Tema 3- Conformación tridimensional de proteínas: niveles estructurales.

Tipos de enlace y fuerzas que estabilizan estas estructuras.

Las proteínas son los componentes celulares más abundantes y son

fundamentales puesto que constituyen los instrumentos moleculares mediante
los cuales se expresa la información genética, desempeñando multitud de
funciones todas ellas esenciales.

Las proteínas están constituidas por aminoácidos unidos por enlaces peptídicos
(entre el grupo α-carboxilo de un aminoácido y el grupo α-amino de otro
aminoácido) formando secuencias lineales específicas que determinan la
estructura y función de las proteínas. Las proteínas pueden contener una sola
cadena polipeptídica (proteínas monoméricas) o varias cadenas polipeptídicas
(proteínas oligoméricas) denominadas subunidades o protómeros.

Niveles estructurales

Para el estudio de la estructura de las proteínas se consideran cuatro niveles

estructurales o grados de organización con distinta complejidad:

- Estructura primaria. Se refiere al esqueleto covalente de la cadena.

Conocer la estructura primaria de una proteína supone conocer su
secuencia de aminoácidos (orden en el que están unidos comenzando por
el extremo amino terminal hasta el extremo carboxilo terminal) y la
localización de los puentes disulfuro entre cisteínas si existe alguno. La
estructura primaria está estabilizada por los enlaces peptídicos cuyas
características se estudiaron en el tema 2.
- Estructura secundaria. Se refiere a las relaciones en el espacio
(estéricas) de los aminoácidos que están próximos en la secuencia. Está
estabilizada por enlaces de hidrógeno que se establecen entre los átomos
de oxígeno del grupo carbonilo y el hidrógeno del grupo amino que
participan en los enlaces peptídicos.
- Estructura terciaria. Se refiere a las relaciones estéricas de los
aminoácidos que están muy distanciados en la secuencia, pero próximos
 en el espacio debido al plegamiento de la cadena. Está estabilizada por
interacciones entre las cadenas laterales de los aminoácidos.
- Estructura cuaternaria. Las proteínas que contienen más de una cadena
polipeptídica presentan este cuarto nivel de organización que se refiere a
la disposición en el espacio de las cadenas individuales.

Ver las imágenes del Tema 3 en el Campus Virtual.

Estructura secundaria

Debido a la libertad de giro alrededor de los enlaces que se encuentran a cada

lado de los enlaces peptídicos, las cadenas polipeptídicas se pliegan en el
espacio adoptando formas muy diversas. El ángulo de giro Ψ (psi) corresponde
al enlace Cα – CO y el ángulo Φ (fi) corresponde al enlace NH – Cα. Estos
ángulos pueden oscilar entre +180º y -180º. Ramachandran estudió que
combinaciones de Ψ y Φ son posibles y cuales no lo son debido a impedimentos
estéricos. El diagrama de Ramachandran muestra las distintas zonas de
estabilidad y los valores de Ψ y Φ característicos de estructuras secundarias de
tipo regular como: hélice α dextrógira, hélice α levógira, lámina β paralela, lámina
β antiparalela, hélice de colágeno y hélice 310 que se estudiarán en este tema
(ver las imágenes del Tema 3 en el Campus Virtual).

Estructuras secundarias de tipo regular y fuerzas que las estabilizan

- Hélice α
Fue propuesta por Pauling y Corey en 1951. En esta estructura la cadena
se dispone de manera helicoidal formando un cilindro en el que la cadena
está estrechamente arrollada. La cadena principal ocupa la parte interior
del cilindro y los grupos R se disponen hacia el exterior. Los planos
peptídicos permanecen casi paralelos al eje de la hélice de forma que se
establecen enlaces de hidrógeno intracatenarios y paralelos al eje entre
el grupo CO de cada aminoácido (n) y el grupo NH del aminoácido
localizado cuatro residuos más adelante en la cadena principal (n+4), es
decir, el aminoácido 1 con el 5, el 2 con el 6, el 3 con el 7, etc. En esta
 estructura, cada aminoácido se relaciona con el siguiente por una rotación
de 100 º y un desplazamiento a lo largo del eje de 1.5 Å (ángstroms). Este
desplazamiento que separa un aminoácido del siguiente se denomina
distancia axial, traslación o ascenso por residuo. Cada vuelta completa de
la hélice α contiene 3.6 aminoácidos y tiene una altura (paso de rosca) de
5.4 Å. El sentido de giro de la hélice puede ser dextrógiro (sentido agujas
del reloj) o levógiro (sentido contrario a las agujas del reloj). Todas las
hélices α que se encuentran en las proteínas son dextrógiras y formadas
por L-aminoácidos. Los aminoácidos pueden favorecer, inestabilizar o
interrumpir la estructura en hélice α dependiendo del volumen y la carga
de su cadena lateral R (ver las imágenes del Tema 3 en el Campus
Virtual).
La estructura en hélice α es característica de las proteínas fibrosas α-
queratinas, presentes en el pelo, la lana, las uñas y la piel, ricas en
cisteína y en puentes disulfuro. En estas proteínas la estructura α-
helicoidal se mantiene a lo largo de toda la cadena y pueden sufrir
estiramiento de la cadena en presencia de calor húmedo (α-queratinas de
la lana) dependiendo del contenido en puentes disulfuro.
La estructura en hélice α también es muy frecuente en proteínas
globulares que pueden presentar numerosas regiones de su cadena en
esta disposición. En la hemoglobina y la mioglobina la hélice α es el motivo
estructural predominante. Sin embargo, otras proteínas como la enzima
digestiva quimotripsina, no contiene ninguna región en disposición de
hélice α.

- Lámina β
En esta estructura, propuesta por Pauling y Corey en el mismo año que
propusieron la hélice α (1951), la cadena está casi completamente
extendida (en vez de estar estrechamente arrollada como en la hélice α)
y presenta una distancia axial de 3.5 Å (1.5 Å en la hélice α). La estructura
β laminar está estabilizada por enlaces de hidrógeno entre el grupo CO y
el grupo NH de aminoácidos localizados en segmentos de la misma
cadena o de varias cadenas, que pueden estar orientados de forma
paralela (lámina β paralela) o antiparalela (lámina β antiparalela). Los
 diferentes átomos de la cadena principal están contenidos en planos que
describen una lámina plegada y los grupos R se encuentran en los
vértices de estos pliegues hacia ambos lados de la lámina (ver las
imágenes del Tema 3 en el Campus Virtual). La estructura β laminar es
característica de las proteínas fibrosas β queratinas, en las que esta
estructura se mantiene a lo largo de toda la molécula. A diferencia de las
α-queratinas, las β queratinas no contienen cisteína ni se estiran por calor
húmedo, pero son ricas en aminoácidos de cadena lateral pequeña (Gly,
Ala y Ser). Las β queratinas se encuentran en las fibras hiladas por las
arañas y los gusanos de seda y en las escamas, las garras y los picos de
reptiles y aves. La fibroína de la seda está constituida por haces de
láminas β antiparalelas y presenta numerosas secuencias --(Ser-Gly-Ala-
Gly)n--. De esta forma los grupos R de las Gly se colocan a un lado de la
lámina y los R de Ser y Ala al otro lado, lo que permite el apilamiento de
las láminas que se mantienen unidas por interacciones de Van der Waals
entre las cadenas R (ver las imágenes del Tema 3 en el Campus Virtual).
Las proteínas globulares también pueden presentar zonas en las que su
estructura secundaria es de tipo β laminar.

- Hélice de colágeno
El colágeno es la proteína más abundante en la mayoría de los
vertebrados y es el principal componente de la piel, los tendones y los
huesos. Es una proteína fibrosa extracelular de unos 3000 Å de longitud
y 15 Å de diámetro. Contiene tres cadenas polipeptídicas de unos 1000
aminoácidos en forma de hélices levógiras que se asocian para formar
una triple hélice dextrógira. La molécula contiene un 33% de glicocola,
prolina, hidroxiprolina e hidroxilisina. La glicocola aparece siempre en las
cadenas de colágeno cada tres aminoácidos, presentando con
regularidad la secuencia --glicocola- prolina-hidroxiprolina--. Cada cadena
individual de la hélice de colágeno se diferencia de la hélice α en que es
una hélice muy abierta y retorcida debido a la rigidez de los anillos de
prolina e hidroxiprolina (anillos de pirrolidina) que se mantienen alejados
en el espacio. Las cadenas individuales están estabilizadas por la
repulsión estérica de los anillos de pirrolidina. La distancia axial en la
 hélice de colágeno es 3.12 Å (1.5 Å en la hélice α) y una vuelta completa
contiene 3 aminoácidos. Los planos peptídicos se colocan
perpendiculares al eje de la hélice por lo que los grupos CO y NH pueden
formar enlaces de hidrógeno perpendiculares al eje de la hélice con los
grupos NH y CO de otras cadenas. Por tanto, en el colágeno se
establecen enlaces intercatenarios perpendiculares al eje de la hélice, a
diferencia de los enlaces de hidrógeno intracatenarios paralelos al eje de
la hélice α. De esta forma se asocian tres cadenas formando una
superhélice dextrógira estabilizada por estos enlaces de hidrógeno
intercatenarios. En la estabilización de la triple hélice también son
importantes enlaces de hidrógeno en los que participan los grupos
hidroxilo (OH) de las hidroxiprolinas. La hidroxilación de la prolina requiere
vitamina C, cuya deficiencia puede conducir a la enfermedad denominada
“escorbuto” debida a la inestabilidad de las fibras de colágeno que
conduce a lesiones dermatológicas y fragilidad de los vasos sanguíneos.
En la molécula de colágeno también se forman enlaces covalentes entre
las cadenas laterales de las hidroxilisinas. En el interior de la triple hélice
siempre se encuentra Gly, que aparece en cada cadena cada tres
residuos, debido a que es el único aminoácido que, por su pequeño
tamaño, puede ocupar esa posición interna. Las moléculas de colágeno
(triple hélice) se asocian a su vez de forma escalonada con un
desplazamiento de ¼ de su longitud formando fibras de colágeno
estabilizadas por enlaces de hidrógeno y enlaces covalentes entre las
lisinas (ver las imágenes del Tema 3 en el Campus Virtual).

- Giros  y hélice 310

Los giros  son elementos estructurales muy frecuentes en las proteínas
globulares que permiten el cambio brusco de dirección de la cadena
polipeptídica (180 º). Lo característico de los giros  es la formación de un
enlace de hidrógeno entre el CO de un aminoácido que ocupa la posición
“n” y el NH de otro que se encuentra en la posición “n+3” (ver las imágenes
del Tema 3 en el Campus Virtual). Estos giros conectan a menudo
segmentos de láminas β antiparalelas.
 La hélice 310 se forma por la repetición sucesiva de giros . Presenta 3
aminoácidos por vuelta y está estabilizada por enlaces de hidrógeno entre
el CO de un aminoácido que ocupa la posición “n” y el NH de otro que se
encuentra en la posición “n+3”. Cuando se establecen estos enlaces de
hidrógeno se forman a modo de anillos constituidos por 10 átomos, de ahí
el nombre de esta hélice.

Estructuras supersecundarias y dominios

Las estructuras supersecundarias y los dominios son niveles de organización

intermedios entre la estructura secundaria y la estructura terciaria.

Una estructura supersecundaria consiste en la agrupación de estructuras

secundarias, por ejemplo: unidad , meandro , barril , etc.

Un dominio es una unidad globular compacta bien definida y con una función
específica, por ejemplo: dominios variables y constantes de las inmunoglobulinas
(ver las imágenes del Tema 3 en el Campus Virtual).

Estructura terciaria

Las proteínas solubles en medio acuoso se pliegan en estructuras globulares

compactas quedando los residuos apolares en el interior, no expuestos al medio.
La estructura terciaria de una proteína globular consiste en la conformación
tridimensional que resulta del plegamiento de la cadena, haciendo posible que
aminoácidos muy alejados en la secuencia se encuentren muy próximos en el
espacio. Este plegamiento está dirigido por la tendencia de los residuos
hidrofóbicos a ser excluidos del agua, colocándose en el interior de la estructura.
Esta tendencia se denomina “efecto hidrofóbico”. Además de este efecto
hidrofóbico, las fuerzas que estabilizan la estructura terciaria son interacciones
entre las cadenas laterales de aminoácidos de distintos tipos: enlaces iónicos
entre grupos R de aminoácidos polares con cargas opuestas (también
denominados puentes salinos o interacciones electrostáticas), enlaces de
hidrógeno entre grupos R de aminoácidos polares sin carga, fuerzas de Van der
Waals, puentes disulfuro entre los grupos R de dos cisteínas (ver las imágenes
del Tema 3 en el Campus Virtual). También pueden participar iones metálicos
para entrelazar internamente las proteínas.

Estructura cuaternaria

En las proteínas globulares que contienen más de una cadena polipeptídica

existe un cuarto nivel de complejidad denominado estructura cuaternaria. Se
refiere a la disposición de las cadenas individuales en el espacio y a la forma en
que interaccionan. Esta estructura está estabilizada por los mismos tipos de
fuerzas que estabilizan la estructura terciaria. Estas proteínas reciben el nombre
de oligoméricas y cada una de sus cadenas se denomina subunidad o
protómero.

Estructura nativa

La estructura nativa de una proteína es la conformación tridimensional con

actividad biológica. Esta estructura se adquiere una vez que se ha sintetizado la
proteína y a través de un proceso específico de plegamiento que es espontáneo
y secuencial y que va a estar dirigido fundamentalmente por el efecto hidrofóbico.

La pérdida de la estructura nativa se denomina “desnaturalización” y supone la

pérdida de la función biológica. Este proceso puede ser reversible o irreversible,
según como se produzca. La desnaturalización de las proteínas se puede
producir por cambios bruscos de pH, por calentamiento o por agentes
desnaturalizantes (urea, cloruro de guanidinio, detergentes como el SDS).