16 SECCIÓN I | Introducción
A in de establecer tolerancia, los receptores de antígeno
presentes sobre células B y T en desarrollo deben pasar primero
una prueba de falta de capacidad de respuesta contra estructu-
ras del huésped. Este proceso, que empieza poco después de que
se producen estos receptores generados al azar, se logra mediante
la destrucción o inhibición de cualesquiera células que inadver-
tidamente hayan generado receptores con la capacidad para
dañar al huésped. El mantenimiento exitoso de tolerancia ase-
gura que el huésped siempre sepa la diferencia entre lo propio y lo
no propio (por lo general denominado extraño).
Un replanteamiento reciente de cómo la tolerancia es man-
tenida operativamente se llama la hipótesis del peligro, la cual
sugiere que el sistema inmunitario constantemente evalúa cada
nuevo encuentro más por su potencial para ser peligroso para el
huésped, que en función de si es o no propio; por ejemplo, la
muerte celular puede tener muchas causas, entre ellas procesos
homeostáticos naturales, daño mecánico o infección. Los pri-
meros son una parte normal de los eventos biológicos cotidia-
nos en el organismo y sólo requieren una respuesta de limpieza
para eliminar restos; sin embargo, los dos segundos vienen con
signos de aviso que incluyen la liberación de contenido intracelu-
lar, expresión de proteínas de estrés celular, o productos especíi-
cos para agente patógeno. Estos compuestos de estrés asociados
con agente patógeno o con la célula, a veces denominados seña-
les de peligro, pueden desencadenar la participación de molécu-
las de reconocimiento del huésped especíicas (p. ej., prr) que
emiten una señal a células inmunitarias para que participen
durante estas causas no naturales de muerte celular.
Una consecuencia no intencionada de la autotolerancia robusta
es que el sistema inmunitario a menudo hace caso omiso de células
cancerosas que surgen en el cuerpo, en tanto estas células sigan
expresando estructuras propias que el sistema inmunitario ha
sido entrenado para pasar por alto. La tolerancia disfuncional
está en la raíz de casi todas las enfermedades autoinmunitarias,
que se comentan al inal de este capítulo y con mayor detalle en
el capítulo 16. Como podría imaginar el lector, los fracasos en el
establecimiento de tolerancia o el mantenimiento de la misma
pueden tener resultados clínicos devastadores.
La respuesta inmunitaria está compuesta
de dos extremos interconectados:
inmunidad innata e inmunidad adaptativa
Aunque se hace referencia al “sistema inmunitario”, tiene impor-
tancia apreciar que en realidad hay dos sistemas de inmunidad
interconectados: innata y adaptativa; ambos sistemas colaboran
para proteger el organismo contra invasores extraños. La inmuni-
dad innata incluye mecanismos moleculares y celulares integrados
que son codiicados en la línea germinal y son más primitivos
desde el punto de vista evolutivo, y se dirigen a prevenir infección
o a eliminar con rapidez invasores comunes (capítulo 5); esto
incluye barreras físicas y químicas para la infección, así como los
receptores codiicados por dna que reconocen estructuras quími-
cas comunes de muchos agentes patógenos (véase prr, antes). En
este caso, el resultado es el reconocimiento rápido y la fagocitosis o
destrucción del agente patógeno. La inmunidad innata también
incluye una serie de proteínas séricas preexistentes, denominadas
en conjunto complemento, que se unen a estructuras comunes
asociadas a agente patógeno e inician una cascada de eventos de
marcado y destrucción (capítulo 6). Esa primera línea de defensa
altamente eicaz evita que casi todos los agentes patógenos se esta-
blezcan, o elimina agentes infecciosos en el transcurso de horas
luego del encuentro. Los elementos de reconocimiento del sistema
inmunitario innato son rápidos; algunos ocurren en el transcurso
de segundos tras la rotura de una barrera, pero no son muy especí-
icos y, por consiguiente, son incapaces de distinguir entre diferen-
cias pequeñas en antígenos extraños.
Una segunda forma de inmunidad, conocida como inmuni-
dad adaptativa, está mucho más ainada para diferencias molecu-
lares sutiles. Esta parte del sistema, que se fundamenta en los
linfocitos B y T, tarda más tiempo en activarse, pero es mucho más
especíica para antígeno. Típicamente, hay una respuesta inmuni-
taria adaptativa contra un agente patógeno en el transcurso de
cinco o seis días después de la rotura de la barrera y la exposición
inicial, seguida por una resolución gradual de la infección. La
inmunidad adaptativa es más lenta debido en parte a que menos
células poseen el receptor perfecto para desempeñar el trabajo: los
receptores especíicos para antígeno, generados al azar, se encuen-
tran en las células B y T. También es más lenta porque partes de la
respuesta adaptativa se fundamentan en el encuentro y la “catego-
rización” previos de antígenos, emprendidos por procesos innatos.
Después del encuentro con antígeno, los linfocitos T y B pasan por
selección y proliferación, antes descritas en la teoría de selección
clonal de especiicidad de antígeno. Aunque actúan lentamente,
una vez que estas células B y T han sido seleccionadas y han per-
feccionado su estrategia de ataque, se tornan en formidables opo-
nentes que típicamente pueden resolver la infección.
El extremo adaptativo de la respuesta inmunitaria evoluciona
en tiempo real como reacción a una infección y se adapta (de ahí
el nombre) para reconocer, eliminar y recordar mejor al agente
patógeno invasor. Las respuestas adaptativas comprenden un
sistema de células y señales químicas complejo e interconectado
que se conjuntan para terminar el trabajo iniciado durante la
respuesta inmunitaria innata. El objetivo de todas las vacunas
contra enfermedad infecciosa es desencadenar el desarrollo de
respuestas adaptativas especíicas y duraderas, de modo que el
individuo vacunado estará protegido en el futuro cuando llegue
el agente patógeno real. Este extremo de la inmunidad es dirigido
principalmente por medio de linfocitos B y T después de que
entran en acción sus receptores de reconocimiento de antígeno
generados al azar. La manera en que esos receptores son genera-
dos es una historia fascinante, que se cubre en detalle en el capí-
tulo 7. La mayor parte de este libro se dedica a explicar cómo se
desarrollan estas células hasta la madurez (capítulos 9 y 10) y
después funcionan en el organismo para protegerlo contra infec-
ción (capítulos 11 a 14) o a veces fracasan (capítulos 15 a 19).
El número de páginas que se dedican a comentar las respuestas
adaptativas no debe dar la impresión de que este extremo de la
respuesta inmunitaria es más importante que la inmunidad
innata, o que puede trabajar de manera independiente de esta
última. De hecho, el desarrollo completo de la respuesta adaptativa
depende de vías innatas más tempranas. Las complejidades de sus
interconexiones persisten como un área de estudio intenso. El
Premio Nobel en Fisiología o Medicina de 2011 se otorgó a tres
cientíicos que ayudaron a aclarar estos dos extremos de la res-
puesta: Bruce Beutler y Jules Hofmann, por descubrimientos
relacionados con los eventos de activación importantes para la
inmunidad innata, y Ralph Steinman por su descubrimiento del
papel de las células dendríticas en la activación de la respuesta
inmunitaria adaptativa (cuadro 1-2). Dado que las vías innatas son
las primeras en hacer contacto con los agentes patógenos, las cé-
lulas y moléculas involucradas en este extremo de la respuesta usan
 Perspectiva general del sistema inmunitario
información reunida a partir de su encuentro temprano con el
agente patógeno para ayudar a dirigir el proceso de desarrollo de
inmunidad adaptativa. De este modo, la inmunidad adaptativa
proporciona una segunda, y más completa, línea de defensa, infor-
mada por los esfuerzos emprendidos por el sistema innato. Cabe
hacer notar que algunas infecciones de hecho son eliminadas por
mecanismos inmunitarios innatos solos, en especial las que per-
manecen localizadas y comprenden números muy bajos de inva-
sores extraños bastante benignos (¡piense en todas aquellas
picaduras o mordeduras de insecto o encajamientos de astillas que
hemos recibido a lo largo de la vida y que introducen bacterias
bajo la piel!). En el cuadro 1-4 se comparan las principales carac-
terísticas que distinguen las inmunidades innata y adaptativa.
Aunque en aras de la facilidad de la exposición el sistema inmuni-
tario típicamente se divide en estos dos extremos de la respuesta,
hay considerable superposición de las células y los mecanismos
involucrados en cada uno de estos extremos de la inmunidad.
Para que las inmunidades innata y adaptativa funcionen juntas,
estos dos sistemas deben ser capaces de comunicarse entre sí; esa
comunicación se logra por medio tanto de contacto entre una célula
y otra como mediante mensajeros solubles. Casi todas estas proteí-
nas solubles son moléculas tipo factor de crecimiento conocidas
por el nombre general de citocinas. Las citocinas y los ligandos de
supericie celular pueden unirse con receptores que se encuentran
sobre células que muestran respuesta, y emiten señales hacia estas
células para que desempeñen nuevas funciones, como la síntesis de
otros factores solubles o la diferenciación hacia un nuevo tipo
de célula. Un subgrupo de estas señales solubles se llaman qui-
miocinas porque tienen actividad quimiotáctica, lo que signiica
que pueden reclutar células especíicas hacia el sitio. De esta
manera, las citocinas, quimiocinas y otros factores solubles produ-
cidos por células inmunitarias reclutan células y proteínas solubles
importantes para la erradicación del agente patógeno desde den-
tro del sitio de infección, o les dan instrucciones. Probablemente
todos los seres humanos han sentido esta convergencia en la
forma de tumefacción, aumento local de la temperatura e hiper-
sensibilidad en el sitio de exposición. Estos eventos son una parte
de un proceso de mayor tamaño denominado en conjunto una
respuesta inlamatoria, que se cubre con detalle en el capítulo 15.
Las respuestas inmunitarias adaptativas
típicamente generan memoria
Un atributo de importancia particular, y singular, del extremo
adaptativo de la respuesta inmunitaria es la memoria inmunitaria,
CuADRO 1-4 Comparación de las inmunidades innata y adaptativa
Innata
Tiempo de respuesta Minutos a horas
Especiicidad Limitada y ija
Respuesta a la infección repetida Igual cada vez
Principales componentes Barreras (p. ej., piel); fagocitos;
moléculas de reconocimiento
de patrón
| CAPÍTULO 1 17
Repetición de
la exposición
a antígeno A
respuesta inmunitaria
Magnitud de la
Antígeno A
Adaptativa
Innata
0 14 28 0 14 28
Tiempo, días
Respuesta primaria Respuesta secundaria
Figura 1-8 Las diferencias en las respuestas primaria y se-
cundaria a antígeno inyectado relejan el fenómeno de memoria
inmunitaria. cuando se inyecta un antígeno a un animal, produce una
respuesta de anticuerpos primaria (azul oscuro) de baja magnitud y dura-
ción breve, que alcanza un máximo alrededor de los 10 a 20 días. En
algún momento posterior, una segunda exposición al mismo antígeno
da lugar a una respuesta secundaria que es de mayor magnitud, alcanza
un máximo en menos tiempo (uno a cuatro días) y es más especíica
para antígeno que la respuesta primaria. Las respuestas innatas, que
carecen de un elemento de memoria y ocurren cada vez que se encuen-
tra un antígeno, no cambian, independientemente de la frecuencia con
la cual se ha encontrado este antígeno en el pasado (azul claro).
que es la capacidad del sistema inmunitario para mostrar respuesta
de manera mucho más rápida y con mayor eiciencia durante una
segunda exposición al mismo agente patógeno. A diferencia de
casi cualquier otro sistema biológico, la respuesta inmunitaria
de vertebrados ha adquirido por evolución no sólo la capacidad
para aprender de (adaptarse a) sus encuentros con antígeno
extraño en tiempo real, sino también la capacidad para almacenar
esta información para uso futuro. Durante un primer encuentro
con antígeno extraño, la inmunidad adaptativa pasa por lo que se
denomina una respuesta primaria, durante la cual los linfocitos
clave que se usarán para erradicar al agente patógeno son seleccio-
nados de manera clonal, perfeccionados y alistados para resolver
la infección. Como se mencionó, estas células incorporan mensa-
jes recibidos a partir de los participantes innatos hacia su respuesta
hecha a la medida para el agente patógeno especíico.
Todos los encuentros subsiguientes con el mismo antígeno o
agente patógeno se denominan la respuesta secundaria (igura 1-8).
Adaptativa
Días
Muy diversa; se adapta para mejorar en el transcurso de la
respuesta inmunitaria
Es más rápida y eicaz con cada exposición subsiguiente
Linfocitos T y B; receptores especíicos para antígeno;
anticuerpos
 18 SECCIÓN I | Introducción
fIGuRA DE PERSPECtIvA GENERAL
Colaboración entre las inmunidades innata y adaptativa
en la resolución de una infección
1 P
P
5a
2b
En este esquema muy básico se muestra la secuencia de eventos que
ocurren durante una respuesta inmunitaria; pone de relieve interaccio-
nes entre las inmunidades innata y adaptativa. 1. Se introducen agentes
patógenos en una mucosa o en una solución de continuidad de la piel
(bacterias que entran a la garganta, en este caso), donde son captadas
por células fagocíticas (amarillo). 2a. En esta etapa innata de la res-
puesta, la célula fagocítica pasa por cambios que transportan fragmen-
tos de bacterias hacia un ganglio linfático local para ayudar a activar la
inmunidad adaptativa. 2b. Entre tanto, en el sitio de infección fagocitos
residentes que encuentran antígeno liberan quimiocinas y citocinas
(puntos de color negro) que causan lujo de entrada de líquido y ayu-
dan a reclutar otras células inmunitarias hacia el sitio (inlamación). 3. En
el ganglio linfático, las células T (azul) y B (verde) con especiicidad de
receptor apropiada son seleccionadas de manera clonal cuando sus
Durante una respuesta secundaria, se vuelven a alistar células de
memoria, familiares de los linfocitos B y T inales y más eicientes
entrenados durante la respuesta primaria, para que combatan de
nuevo. Estas células empiezan casi de inmediato y retoman la
defensa exactamente donde la dejaron, y siguen aprendiendo y
mejorando su estrategia de erradicación durante cada encuentro
subsiguiente con el mismo antígeno. Dependiendo del antígeno
en cuestión, las células de memoria pueden permanecer durante
décadas después de la conclusión de la respuesta primaria. Los
linfocitos de memoria proporcionan el medio para respuestas
subsiguientes que son tan rápidas, especíicas para antígeno y
eicaces que cuando el mismo agente patógeno infecta el cuerpo
una segunda vez, el organismo lesivo a menudo es eliminado sin
que haya síntomas. Es la notoria propiedad de memoria que
evita que se contraigan muchas enfermedades una segunda vez.
La memoria inmunitaria albergada por linfocitos B y T residuales
es el fundamento para la vacunación, en la que se utilizan agentes
patógenos atenuados o muertos como una manera segura de “educar”
al sistema inmunitario para prepararlo para ataques posteriores
por agentes patógenos que ponen en peligro la vida.
En la igura de perspectiva general 1-9 se ponen de relieve las
maneras en las cuales las respuestas inmunitarias innata y adap-
1-9
2a Ganglio
linfático
3
P B
B
T
T B
T
4
5b
Memoria
T
N B
receptores de supericie se unen a antígeno que ha entrado al sistema,
y desencadenan la inmunidad adaptativa. 4. La colaboración entre
células T y B, y el encuentro continuo con antígeno ocurren en el gan-
glio linfático, lo que impulsa la proliferación de linfocitos y la diferencia-
ción de los mismos; ello genera células que pueden identiicar de
manera muy especíica al agente patógeno, y erradicarlo. Por ejemplo:
5a. Las células B secretan anticuerpos especíicos para el antígeno, que
viajan hacia el sitio de infección para ayudar a marcar al agente pató-
geno y erradicarlo. 5b. además de las células que destruirán al agente
patógeno aquí, se generan células T y B de memoria en esta respuesta
primaria, y estarán disponibles al inicio de una respuesta secundaria,
que será mucho más rápida y mucho más especíica para antígeno.
(abreviaturas: T, lifoncito T; B, linfocito B; P, fagocito; N, neutróilo, un tipo de
célula inmunitaria.)
tativa funcionan juntas para resolver una infección. En este ejem-
plo, las bacterias rompen el revestimiento mucoso de la garganta,
una barrera cutánea o mucosa, donde son reconocidas y fagoci-
tadas por una célula fagocítica local (paso 1). Como parte del
sistema inmunitario innato, la célula fagocítica libera citocinas y
quimiocinas que atraen otros leucocitos al sitio de infección, lo
que inicia la inlamación (paso 2b). Esa célula fagocítica a con-
tinuación puede viajar a un ganglio linfático local, el tejido donde
se reúnen antígeno y linfocitos, y lleva antígenos bacterianos a
linfocitos B y T (paso 2a). Los linfocitos que tienen receptores
especíicos para el antígeno son seleccionados, activados, y empie-
zan la respuesta inmunitaria adaptativa al proliferar (paso 3). Las
células TH activadas ayudan a activar células B, y la expansión
clonal de ambos tipos de linfocito ocurre en el ganglio linfático
(paso 4). Esto da por resultado muchas células T y B especíicas
para el antígeno; las segundas liberan anticuerpos que pueden
ijarse al intruso y dirigir su destrucción (paso 5a). La respuesta
adaptativa deja células T y B de memoria disponibles para un
encuentro futuro, secundario, con este antígeno (paso 5b). Cabe
hacer notar que la memoria es una capacidad singular que surge
a partir de respuestas adaptativas. La inmunidad innata carece de
un componente de memoria.
 Perspectiva general del sistema inmunitario
A veces, como sucede con algunas vacunas, una ronda de
encuentro con antígeno y adaptación es insuiciente para impar-
tir inmunidad protectora contra el agente patógeno en cuestión.
En muchos de estos casos, puede desarrollarse inmunidad des-
pués de una segunda o incluso una tercera ronda de exposición
a un antígeno. Son estas clases de agentes patógenos las que
hacen necesario el uso de vacunación de refuerzo. Las vacuna-
ciones de refuerzo son nada más que un segundo o tercer epi-
sodio de exposición al antígeno, cada uno de los cuales impulsa
una nueva ronda de eventos adaptativos (respuesta secundaria)
y reinamientos de la población de linfocitos que muestra res-
puesta. El objetivo es perfeccionar estas respuestas hasta un
nivel suiciente para brindar protección contra el agente pató-
geno real en alguna fecha futura.
el bueno, el malo y el feo
del sistema inmunitario
La perspectiva que los autores han presentado hasta ahora des-
cribe la respuesta inmunitaria como un sistema interactivo de
múltiples componentes que siempre protege al huésped contra
invasión por todas las clases de agentes patógenos. Empero,
ocurren fallas de este sistema; pueden ser notorias y a menudo
atraen mucha atención, a pesar del hecho de que en general son
raras. Ciertas situaciones clínicas también plantean desafíos
singulares para el sistema inmunitario, incluso trasplantes de
tejido entre individuos (¡que probablemente no forman parte
de plan evolutivo alguno!) y la aparición de cáncer. En esta
sección se describen brevemente algunos ejemplos de fallas
comunes y desafíos para el desarrollo de respuestas inmunita-
rias saludables. Cada una de estas manifestaciones clínicas se
cubre con mucho mayor detalle en los capítulos que concluyen
este libro (capítulos 15 a 19).
Las respuestas inmunitarias inapropiadas
o disfuncionales pueden dar lugar
a toda una gama de trastornos
La mayor parte de los casos de disfunción o falla inmunitaria
cae en una de las tres categorías amplias que siguen:
• Hipersensibilidad (incluso alergia). Ataques demasiado
acuciosos contra antígenos benignos comunes pero
extraños
• Enfermedad autoinmunitaria. Establecimiento erróneo de
proteínas o tejidos propios como objetivo por células inmu-
nitarias
• Deiciencia inmunitaria. Insuiciencia de la respuesta
inmunitaria para proteger contra agentes infecciosos
A continuación se presenta una breve perspectiva general de
estas situaciones, y algunos ejemplos de cada una. A su nivel más
básico, la disfunción inmunitaria ocurre como resultado de regu-
lación inapropiada que permite que el sistema inmunitario ata-
que algo que no debe atacar, o no ataque algo que debe atacar. Las
hipersensibilidades, incluso alergia, y la enfermedad autoinmuni-
taria son casos de la primera situación, en la cual el sistema
inmunitario ataca un blanco inapropiado. Como resultado, los
| CAPÍTULO 1 19
síntomas pueden manifestarse como inlamación patológica, un
lujo de entrada de células y moléculas inmunitarias que dan lugar
a síntomas perjudiciales, incluso inlamación crónica y destruc-
ción descontrolada de tejido. En contraste, las deiciencias inmu-
nitarias, causadas por un fracaso para desplegar de manera
apropiada la respuesta inmunitaria, por lo general dan lugar a
respuestas inmunitarias debilitadas o desreguladas que pueden
permitir que los agentes patógenos tomen la delantera.
Aquí es un buen momento para mencionar que la respuesta
inmunitaria saludable comprende un acto de equilibrio entre vías
de agresión inmunitaria y de supresión inmunitaria. Si bien los
ataques erróneos (autoinmunidad) o el fracaso para montar una
respuesta (inmunodeiciencia) rara vez no se consideran disfun-
cionales, a veces se olvida considerar la importancia del lado
supresor de la respuesta inmunitaria. Las imperfecciones en el
extremo inhibitorio de la respuesta inmunitaria, presentes como
un freno para equilibrar todos los ataques inmunitarios que el ser
humano inicia constantemente, pueden ser igual de profundas.
De modo que las respuestas inmunitarias sanas deben conside-
rarse un equilibrio delicado; se pasa gran parte del tiempo con un
pie en el pedal del freno y el otro en el acelerador.
Reacciones de hipersensibilidad
Las alergias y el asma son ejemplos de reacciones de hipersensi-
bilidad; ambas se producen por respuestas inmunitarias inapro-
piadas y demasiado activas a antígenos ambientales inocuos
comunes, como polen, alimento o caspa de animales. La posibi-
lidad de que ciertas sustancias induzcan sensibilidad aumen-
tada (hipersensibilidad) más que protección fue reconocida
alrededor de 1902 por Charles Richet, quien intentó inmunizar
perros contra las toxinas de un tipo de medusa; él y su colega
Paul Portier observaron que los perros expuestos a dosis suble-
tales de la toxina reaccionaron casi al instante, y de modo mor-
tal, a un desafío posterior con cantidades incluso diminutas de
la misma toxina. Richet concluyó que una vacunación exitosa
típicamente da lugar a ilaxia (protección), mientras que la ana-
ilaxia (anti-protección) —una sobrerreacción extrema, rápida
y a menudo mortal de la respuesta inmunitaria a algo que ha
encontrado antes— puede producirse en ciertos casos en los
cuales se repite la exposición a antígeno. Richet recibió el Pre-
mio Nobel en 1913 por su descubrimiento de la respuesta ana-
iláctica (cuadro 1-2). El término se usa hoy para describir una
respuesta alérgica grave, que pone en peligro la vida.
Por fortuna, casi ninguna reacción de hipersensibilidad o
alérgica en humanos es rápidamente mortal. Hay varios tipos de
reacciones de hipersensibilidad; algunas se originan por anti-
cuerpos, y otras son el resultado de actividad de células T
(capítulo 15). Con todo, casi todas las respuestas alérgicas o
anailácticas involucran un tipo de anticuerpo llamado inmuno-
globulina E (IgE). La unión de IgE a su antígeno (alergeno)
especíico induce la liberación de sustancias que causan irritación
e inlamación, o la acumulación de células y líquido en el sitio.
Cuando un individuo alérgico queda expuesto a un alergeno, los
síntomas pueden incluir estornudos, sibilancias (igura 1-10), y
diicultad para respirar (asma); dermatitis o erupciones cutáneas
(urticaria) y, en casos más graves, sofocación debido a constric-
ción de las vías respiratorias después de inlamación extrema.
Una fracción importante de los recursos de salud se gasta en
el cuidado de quienes sufren alergias y asma. Un fundamen-
to razonado en particular interesante para explicar el aumento
inesperado de la enfermedad alérgica se llama la hipótesis de la