Tratamiento Antirretroviral de La Infección Por El Virus de La Inmunodeficiencia Humana

Tratamiento antirretroviral
de la infección por el virus de

128 la inmunodeficiencia humana
Athe M.N. Tsibris y Martin S. Hirsch
ESQUEMA DEL CAPÍTULO

DEFINICIÓN • Inhibidores de la transcriptasa inversa (uno de los cuales es la lamivudina o
• El tratamiento de la infección por el virus no análogos de nucleósidos (v. tabla 128.2). la emtricitabina) combinados con un
de la inmunodeficiencia humana (VIH) utiliza • Inhibidores de la proteasa (v. tabla 128.3). inhibidor de la proteasa o un inhibidor
una combinación de al menos tres fármacos • Inhibidores de la integrasa (v. tabla 128.4). de la transferencia de cadenas por la integrasa.
para detener la replicación del virus • El maraviroc y el ibalizumab son los únicos
OBJETIVOS TERAPÉUTICOS
y la progresión de la enfermedad. fármacos dirigidos contra una proteína del
• El objetivo del tratamiento antirretroviral,
huésped.
OPCIONES TERAPÉUTICAS en todos los pacientes, es la supresión duradera
• Inhibidores de la entrada (v. tabla 128.4).
• El tratamiento antirretroviral se dirige contra de la carga viral a niveles indetectables
enzimas específicas del VIH, a las que inhibe. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS mediante análisis comerciales.
• Inhibidores de la transcriptasa inversa • En las pautas de elección generalmente
análogos de nucleósidos y nucleótidos se utilizan dos inhibidores de la transcriptasa
(v. tabla 128.1). inversa análogos de nucleósidos
En junio de 1981, la descripción de cinco casos de inmunodeficiencia adqui- diaria, pero, debido a los efectos secundarios, desde un principio han sido
rida en Estados Unidos condujo a la era moderna en los conocimientos sustituidos por fármacos más modernos con mejores perfiles terapéuticos,
actuales sobre la epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)1. toxicológicos y posológicos. Todos los fármacos de esta clase son análogos
Aunque el VIH se reconoció en la práctica clínica en la década de 1980, de los nucleótidos naturales y casi todos ellos comparten la característica
trabajos recientes han mostrado que el virus puede haberse introducido en común de la ausencia de un grupo 3′-hidroxilo (OH) en su anillo ribosa, que
Estados Unidos, a través de la ciudad de Nueva York, aproximadamente impide la adición de más nucleótidos para alargar la cadena de ADN proviral,
en 19702. Aunque los programas de prevención del VIH y el desarrollo de una cuya síntesis se termina eficazmente de esta forma (fig. 128.2 y tabla 128.1).
vacuna han continuado desde entonces, los rápidos avances alcanzados en el La excepción estructural es el tenofovir, que provoca la terminación de la
desarrollo e implantación del tratamiento antirretroviral (TAR) combinado cadena debido a la ausencia de la estructura intacta de ribosa.
han transformado la asistencia de los pacientes infectados por el VIH. En Los fármacos de esta clase deben ser fosforilados por cinasas intracelu-
los países industrializados, la reducción lograda en la morbimortalidad ha lares a su forma activa trifosfato antes de que puedan inhibir eficientemente
modificado el diagnóstico del VIH desde una sentencia de muerte a una la TI, y todos estos fármacos pueden, en mucho menor grado, inhibir la
enfermedad crónica controlable3. La esperanza de vida de los adultos con un actividad de las polimerasas de ADN celulares normales, principalmente
control adecuado de la infección por el VIH está empezando a aproximarse la polimerasa γ (poli-γ) de ADN mitocondrial (ADNmt). Esta inhibición
a la de las personas no infectadas4. Este éxito en los países desarrollados no de la función y la replicación mitocondrial relacionada con los ITIN es res-
debe empañar la magnitud de la epidemia del VIH en los países en vías de ponsable de algunos efectos adversos específicos de estos fármacos, como
desarrollo, ya que los intentos por exportar estos avances terapéuticos a las la hiperlactatemia, la acidosis láctica, la esteatosis hepática, la neuropatía
naciones en vías de desarrollo y empobrecidas se han topado con obstáculos periférica, la miopatía y la lipoatrofia. Los inhibidores de la TI didesoxinu-
de todo tipo, financieros, organizativos y, en algunos casos, políticos. Desde cleósidos presentan la unión más fuerte y la eliminación exonucleolítica
que la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobara más ineficiente («mecanismo de corrección») de la poli-γ de ADN, lo que
el uso de la zidovudina en 1987, se han desarrollado fármacos antirre- provoca el mayor grado de inhibición de la síntesis del ADNmt mediante la
trovirales frente a las etapas más importantes del ciclo de replicación del terminación de la cadena5-7. El orden de importancia de disfunción mitocon-
VIH: la entrada, la transcripción inversa, la integración y el procesamiento drial asociada a los ITIN es didesoxiinosina > estavudina > zidovudina
proteolítico (fig. 128.1). La mayor parte de los datos clínicos muestran ahora >> lamivudina/emtricitabina = abacavir = tenofovir. La lamivudina, la
la superioridad de los regímenes que contienen un inhibidor de la inte- emtricitabina, el abacavir y el tenofovir son los ITIN que menos se asocian
grasa como tratamiento de elección de la infección por el VIH. Aunque los a efectos adversos farmacológicos debidos a la disfunción mitocondrial.
inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no
análogos de nucleósidos (ITINN) siguen siendo útiles en algunas situaciones Lamivudina/emtricitabina
clínicas, actualmente es menos probable que se utilicen como parte de un La lamivudina [(−)2′,3′-didesoxi-3′-tiacitidina; 3TC] es un análogo de la
régimen terapéutico inicial. El uso clínico del TAR combinado contra el VIH citosina con actividad frente al VIH y al virus de la hepatitis B (VHB). La
requiere que se tenga en cuenta la farmacología, la experiencia y la aparición emtricitabina (2′,3′-didesoxi-5-fluoro-3′-tiacitidina; FTC) está químicamen-
de resistencia a los fármacos antirretrovirales. te relacionada con la lamivudina. Por sus actividades y efectos secundarios
similares, ambos fármacos se comentan a la vez. Sin embargo, no hay que
FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES olvidar que no deben administrarse simultáneamente en la clínica. La lami-
Inhibidores de la transcriptasa inversa vudina y la emtricitabina pueden tomarse con o sin alimentos y requieren
análogos de nucleósidos y nucleótidos reducciones de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Estos fármacos
Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleó- tienen efectos inhibidores mínimos sobre la poli-γ de ADN.
tidos (ITIN) bloquean la polimerasa de ADN dependiente del ARN, la trans- La lamivudina y la emtricitabina forman parte del tratamiento de base de
criptasa inversa (TI), evitando la síntesis del ADN complementario (ADNc) prácticamente todos los regímenes antirretrovirales recomendados en estos
viral a partir del ARN del VIH. Los fármacos que pertenecen a esta clase momentos. La emtricitabina se comercializa en diversas combinaciones de
fueron los primeros antirretrovirales en ser introducidos en la práctica clínica dosis fijas con otros fármacos antirretrovirales, como tenofovir, efavirenz,
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Parte II Síndromes clínicos principales 1740
FIG. 128.1 Ciclo de replicación del VIH. El TAR combinado altera varios procesos virales para suprimir la replicación. Los inhibidores de la fusión blo-
quean la interacción virus-correceptor y las etapas finales de la fusión virus-membrana celular. La transcripción inversa en el citoplasma se inhibe mediante
análogos estructurales de los nucleótidos o nucleósidos naturales. El ADNc viral recién formado se incorpora en los complejos preintegración y es trans-
portado activamente al núcleo. La integrasa viral cataliza el procesamiento citoplasmático del ADN viral y la integración cromosómica (lo que se denomina
transferencia de cadenas). Los inhibidores de la integrasa bloquean la transferencia de la cadena. Una vez que el ADN se ha transcrito y traducido, las
proteasas virales homodiméricas escinden y procesan los polipéptidos en viriones maduros. Los inhibidores de la proteasa hacen que esos viriones no sean
infecciosos. Salen por gemación desde la superficie celular infectada y se liberan, continuando el ciclo. CCR5, motivo C-C del receptor de quimiocinas 5;
CXCR4, motivo C-X-C del receptor de quimiocinas 4.
FIG. 128.2 Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos. En la parte superior se muestran los nucleósidos naturales
(adenosina, guanosina, citosina y timidina). Debajo de cada uno de ellos se presentan los análogos utilizados en el TAR.
rilpivirina y elvitegravir. La lamivudina se comercializa en una formulación La resistencia de alto nivel a lamivudina y emtricitabina, hasta de 1.000
conjunta con abacavir o zidovudina, o con ambos. Las comparaciones entre veces, depende de una mutación puntual en la posición 184 en el gen TI
lamivudina y emtricitabina sugieren que los dos fármacos son clínicamente (M184V). Esta mutación se produce con un coste de adaptación del VIH
equivalentes8. En general, los regímenes cuya base de ITIN es emtricitabina- que provoca una reducción de 0,3 a 0,6 log10 de las concentraciones plas-
tenofovir disoproxilo fumarato (TDF) han funcionado mejor que aquellos máticas del ARN del VIH10,11. Este coste de adaptación es aprovechado
cuya base es zidovudina/lamivudina9. frecuentemente en la clínica al continuar el tratamiento con lamivudina o
La lamivudina y la emtricitabina se toleran bien. Se ha descrito cefalea, náuseas, emtricitabina en pacientes portadores de la mutación M184V, que también
cansancio y neutropenia. Debe tenerse cuidado cuando se suspenda el tratamiento puede hipersensibilizar el VIH a la inhibición por la zidovudina, restaurar
con lamivudina o emtricitabina en pacientes coinfectados por VHB porque se la sensibilidad a la zidovudina en presencia de mutaciones de análogos de
puede producir el rebote de este virus con empeoramiento de la hepatitis. timidina (TAM)12 y retrasar o impedir la aparición de nuevas TAM10.
1741
TABLA 128.1 Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos aprobados

SEMIVIDA
INTRA
Capítulo 128 Tratamiento antirretroviral de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
BIODISPONIBILIDAD SEMIVIDA CELULAR DEL DOSIS EN
FÁRMACO ORAL (%) SÉRICA (h) TRIFOSFATO (h) ELIMINACIÓN ADULTOSa FORMAS POSOLÓGICAS
Zidovudina 64 1,1 3-4 Glucuronidación 300 mg v.o. dos veces Comprimidos de 300 mg
hepática al día Cápsulas de 100 mg
Excreción renal Durante la dilatación Jarabe con 50 mg/5 ml
y el parto, 2 mg/kg Solución para infusión i.v.
i.v. dosis de carga, con 10 mg/ml
seguido por 1 mg/
kg/h hasta que se
pince el cordón
umbilical
Didanosina 40 en ayunas 1,5 25-40 Metabolismo ≥60 kg: 400 mg al día Cápsulas de 125, 200, 250 y 400 mg
celular 25 kg < peso < 60 Sobres con 2 y 4 g de polvo (para
kg: 250 mg al día solución con 20 mg/ml)
Estavudina 86 1,1 3 Excreción renal ≥60 kg: 40 mg Cápsulas de 15, 20, 30 y 40 mg
dos veces al día Solución oral con 1 mg/ml
<60 kg: 30 mg
dos veces al día
Lamivudina 86 2,5 12-18 Excreción renal 300 mg al día o Comprimidos de 100, 150 y 300 mg
150 mg dos veces Solución con 5 y 10 mg/ml
al día
Abacavir 83 1,5 3,3 Carboxilación y 600 mg al día o Comprimidos de 300 mg
glucuronidación 300 mg dos veces Solución con 20 mg/ml
hepática al día
Tenofovir 39 con las comidas 12-14 >11b Excreción renal 300 mg al día Comprimidos de 150, 200, 250
disoproxilo y 300 mg
fumarato (TDF) Polvo para vía oral, 40 mg/g
Emtricitabina 93 8-10 >24 Excreción renal 200 mg al día Cápsulas de 200 mg
Solución: 240 mg Solución con 10 mg/ml
al día
Zidovudina + Un comprimido Comprimidos de 300 mg de
lamivudinac dos veces al día zidovudina/150 mg de lamivudina
Abacavir + Un comprimido al día Comprimidos de 600 mg de
lamivudinac,d abacavir/300 mg de lamivudina
TDF + emtricitabinac Un comprimido al día Comprimidos de 300 mg de
TDF/200 mg de emtricitabina,
250 mg de TDF/167 mg de
emtricitabina, 200 mg de
TDF/133 mg de emtricitabina,
150 mg de TDF/100 mg de
emtricitabina
Zidovudina + Un comprimido Comprimidos de 300 mg
lamivudina + dos veces al día de zidovudina/150 mg de
abacavirc lamivudina/300 mg de abacavir
TDF + emtricitabina Un comprimido Comprimidos de 300 mg
+ efavirenzc al día con de TDF/200 mg de
el estómago vacío emtricitabina/600 mg de efavirenz
TDF + emtricitabina Un comprimido Comprimidos de 300 mg
+ rilpivirinac,d al día con una de TDF/200 mg de
comida emtricitabina/25 mg de rilpivirina
TDF + emtricitabina Un comprimido Comprimidos de 300 mg de TDF/
+ elvitegravir + al día con alimentos 200 mg de emtricitabina/150 mg
cobicistatc de elvitegravir/150 mg de cobicistat
Tenofovir alafenamida Un comprimido Comprimidos de 10 mg
(TAF) + emtricitabina al día con alimentos de TAF/200 mg de
+ elvitegravir + emtricitabina/150 mg de
cobicistat elvitegravir/150 mg de cobicistat
TAF + emtricitabina Un comprimido Comprimidos de 25 mg de
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+ rilpivirina al día con una TAF/200 mg de emtricitabina/25 mg

comida de rilpivirina
TAF + emtricitabina Un comprimido al día Comprimidos de 25 mg de
TAF/200 mg de emtricitabina
Abacavir + Un comprimido al día Comprimidos de 600 mg
lamivudina + de abacavir/300 mg de
dolutegravirc lamivudina/50 mg de dolutegravir
Bictegravir + Un comprimido al día Comprimidos de 50 mg
emtricitabina de bictegravir/200 mg de
+ TAF emtricitabina/25 mg de TAF
a
Para las dosis pediátricas, véase el capítulo 127.
b
Forma difosfato en células activadas.
c
Las propiedades farmacocinéticas son similares a las de los componentes utilizados por separado.
1742
Abacavir M184V aislada no redujo la actividad del abacavir si no iba asociada a más de
El abacavir [(1S,cis)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)]-2 dos TAM37-40. La combinación de M184V con L74V o con K65R disminuyó
-ciclopenteno-1-metanol (ABC)] es un análogo sintético de la guanosina la sensibilidad a abacavir entre cinco y ocho veces. Al igual que sucede con
que se administra por vía oral en dosis de 300 mg dos veces al día o 600 mg los demás ITIN, la resistencia a abacavir de alto nivel acompaña al complejo
Parte II Síndromes clínicos principales
una vez al día. En caso de disfunción hepática leve es necesario reducir la Q151M y a las mutaciones de inserción T69.
dosis a 200 mg dos veces al día; su uso está contraindicado en pacientes con
insuficiencia hepática moderada o grave. Asimismo, su administración con ri Tenofovir
bavirina o ganciclovir aumenta la probabilidad de efectos secundarios El tenofovir es un derivado nucleótido del 5′-monofosfato de adenosina
mitocondriales, hepáticos y pancreáticos. El abacavir no es un sustrato ni que, debido a su escasa biodisponibilidad oral, se comercializa en dos
un inhibidor del complejo enzimático CYP450, puede tomarse con o sin formas de profármaco, tenofovir disoproxilo fumarato (TDF) y tenofo-
alimentos y se metaboliza principalmente por glucuronidación. El abaca vir alafenamida fumarato (TAF). El tenofovir es activo frente al VIH y el
vir se comercializa en combinaciones en dosis fijas con lamivudina y con VHB. El TDF se administra por vía oral en dosis de 300 mg una vez al día
lamivudina y zidovudina. independientemente de la ingesta de alimentos. También se comerciali-
Hasta hace poco tiempo se consideraba generalmente que la combinación za en combinaciones de dosis fijas con emtricitabina y con emtricitabina
de abacavir-lamivudina era una base nucleosídica combinada alternativa asociada a efavirenz, rilpivirina o elvitegravir-cobicistat. El TAF se presenta
en pacientes que no han recibido antirretrovirales con anterioridad. Sin en combinaciones de dosis fija con emtricitabina y con emtricitabina más
embargo, las directrices actuales incluyen algunas combinaciones que con- rilpitivirina, elvitegravir-cobicistat o bictegravir. La dosis de TDF debe
tienen abacavir-lamivudina como regímenes iniciales recomendados13-15. Los reducirse en pacientes con insuficiencia renal; no se recomienda TAF en
resultados del ensayo clínico 5202 del AIDS Clinical Trials Group (ACTG), pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. No es
en el que se comparó TDF-emtricitabina con abacavir-lamivudina, en combi- necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática, aunque no se ha
nación con efavirenz o con atazanavir reforzado con ritonavir (atazanavir/r), estudiado el TAF en pacientes con hepatopatía grave. Después de la ingesta,
demostraron una menor respuesta virológica en los participantes que tenían el TDF o el TAF se hidroliza a tenofovir y después se fosforila e incorpora al
cargas virales iniciales mayores de 100.000 copias/ml y que habían sido asig- ADN del VIH, provocando la terminación de la cadena. La administración
nados de forma aleatoria para recibir abacavir-lamivudina16. En participantes de TAF da lugar a mayores concentraciones intracelulares, y menores
con cargas virales iniciales menores de 100.000 copias/ml, se observaron concentraciones plasmáticas, de tenofovir que el TDF40a. El tenofovir tiene
tiempos similares hasta el fracaso virológico para las bases de ITIN abacavir- una baja afinidad por las polimerasas de ADN celulares, incluida la poli-γ
lamivudina o TDF-emtricitabina cuando se usaron en combinación con de ADNmt. La mayor parte del tenofovir se excreta sin metabolizar por la
efavirenz o atazanavir/r17. El uso de abacavir se asoció a un intervalo más orina a través de la filtración glomerular, aunque el fármaco también se
corto hasta la modificación del régimen cuando se combinó con atazanavir segrega activamente a través del túbulo renal. El tenofovir no es un sus-
reforzado o efavirenz y a un menor tiempo hasta el episodio de seguridad trato ni un inductor de las enzimas del citocromo P-450 (CYP), pero puede
cuando se combinó con efavirenz. En un estudio de diseño similar, aunque reducir las concentraciones de atazanavir. La administración de ritonavir
de menor tamaño, en el que también se comparó abacavir-lamivudina con y atazanavir aumenta la exposición a tenofovir. No debe administrarse
TDF-emtricitabina, combinado con lopinavir reforzado con ritonavir (lopi- tenofovir y didanosina simultáneamente.
navir/r), no se pudieron demostrar diferencias en las respuestas en aquellos En la actualidad, los profármacos del tenofovir se incluyen en muchos
sujetos con cargas virales basales altas18. En un estudio de 48 semanas que regímenes antirretrovirales de primera línea recomendados, y también
incluyó el cribado previo del alelo HLA-B*5701, se demostró una eficacia pueden usarse en pacientes que ya han recibido tratamiento previo y cuyo
virológica superior del TDF-emtricitabina sobre el abacavir-lamivudina virus carece de la mutación K65R. En combinación con lamivudina o emtri-
cuando cualquiera de estas asociaciones se combinaba con efavirenz19. En citabina, el TDF o el TAF se utiliza a menudo en pacientes con coinfección
otro ensayo que incluyó sujetos que nunca habían recibido tratamiento, la por el VIH y el VHB. En general, los regímenes que incluyen una base de
adición de abacavir a un régimen de tres fármacos de zidovudina, lamivudina nucleósidos de TDF o TAF y emtricitabina o lamivudina, junto con un
y efavirenz no mejoró los resultados terapéuticos20. IP reforzado, un ITINN o un inhibidor de la integrasa pueden conseguir
Se han realizado varios estudios para evaluar el cambio de un régimen respuestas terapéuticas duraderas9,41-44. Pero hay excepciones a esta regla.
con base de ITIN para incluir abacavir. La sustitución de la estavudina o zido- Algunos pacientes que reciben profármacos de tenofovir en combinación con
vudina por abacavir o TDF en pacientes con lipoatrofia produjo ganancias emtricitabina (o lamivudina) y nevirapina han presentado fracaso virológico
significativas de la grasa de las extremidades21. En dos estudios donde se han precoz45,46, mientras que algunas combinaciones de tres nucleósidos que
evaluado los efectos del cambio de la base de ITIN que recibía el paciente por incluyen TDF (p. ej., TDF-lamivudina-abacavir y TDF-lamivudina-dida-
tenofovir-emtricitabina o abacavir-lamivudina no se demostraron diferencias nosina) han dado peores resultados que otros regímenes de comparación47.
estadísticamente significativas en cuanto a tasas de fracaso terapéutico, La combinación con triple ITIN de TDF-zidovudina-lamivudina posee
aumento de los lípidos o episodios cardiovasculares con abacavir, pero sí actividad antiviral, pero nunca se ha comparado directamente con otros
una reducción de la densidad mineral ósea (sin aumento de la incidencia de regímenes de uso más habitual48.
fracturas) asociada al tratamiento que contenía tenofovir22,23. Existen ciertas dudas sobre el potencial nefrotóxico acumulado del TDF,
El abacavir es un inhibidor débil de la poli-γ de ADN y presenta pocos dada su similitud estructural con los nucleósidos nefrotóxicos adefovir y
efectos secundarios mitocondriales. El efecto adverso agudo más signifi- cidofovir. En una cohorte observacional, el uso de TDF se asoció a mayor
cativo del abacavir es el síndrome de hipersensibilidad, potencialmente descenso de la función renal que el observado con otros ITIN 49. La dis-
mortal. La presencia de fiebre, dolor abdominal y exantema, normalmen- minución del filtrado glomerular (FG) en pacientes tratados con TDF fue
te en las primeras 2 semanas de tratamiento con abacavir, suele requerir la moderada en los primeros 6 meses de terapia (−14 ml/min/1,73 m2) y
retirada del fármaco. Este síndrome se ha relacionado con la presencia pareció estabilizarse después de 18 meses (descenso del FG de −19 ml/
del alelo HLA-B*5701, que se detecta en un 5-8% de los pacientes de min/1,73 m2), sin una mayor tasa de abandonos del TDF50. El tratamiento
raza blanca infectados por el VIH. La detección de este alelo consiguió con TDF, en combinación con IP reforzados, se asoció a mayor descenso de la
reducir las reacciones de hipersensibilidad diagnosticadas en la clínica función renal que TDF en combinación con ITINN, aunque no siempre está
y confirmadas por el estudio inmunológico, por lo que se recomienda su claro que el descenso observado del FG con TDF tenga importancia clínica51.
determinación antes de la administración de abacavir24. Los pacientes que En estudios extensos más recientes se ha confirmado una asociación entre
son HLA-B*5701 positivos no deberían recibir abacavir. Los datos de un el TDF y la insuficiencia renal; el 50% de los pacientes que llevaban más de
estudio de cohortes de gran tamaño han planteado dudas sobre un aumento 10 años tratados con TDF tenían cifras de FG estimado menores de 90 ml/
de las tasas de infarto de miocardio en los pacientes que toman abacavir25. min/1,73 m2 52,53. Está justificado vigilar la función renal en los pacientes
Posteriormente, se ha confirmado, corroborado débilmente o refutado una tratados con TDF (creatinina sérica, análisis de orina y electrolitos en orina).
asociación entre el abacavir y el riesgo de episodios cardiovasculares, en El TDF también se asocia a disminución de la densidad mineral ósea 54-57,
diversos estudios26-35. Aún no se ha alcanzado un consenso sobre el riesgo aunque las implicaciones clínicas precisas de estos hallazgos aún no están
cardiovascular asociado al abacavir. Por tanto, debería tenerse cautela totalmente dilucidadas. La pérdida ósea asociada a un régimen que contie-
al plantear el tratamiento con abacavir en pacientes con alto riesgo de ne TDF se puede mitigar con suplementos de vitamina D y calcio58. El TAF tiene
enfermedad cardiovascular. una eficacia virológica no inferior y parece tener menos toxicidad renal y
La menor sensibilidad fenotípica y la resistencia al abacavir se pueden ósea que el TDF, observándose menores incrementos de la creatinina sérica,
deber a las mutaciones K65R, L74V, Y115F y M184V del gen RT36. La muta- cambios de la proteinuria y cambio porcentual de la densidad mineral ósea
ción L74V redujo la sensibilidad a abacavir en dos veces; la mutación K65R en la cadera y la columna59. El cambio de TDF a TAF se asoció a manteni-
casi en tres veces y la mutación Y115F en tres veces, mientras que la mutación miento de la supresión virológica con mejoría de la densidad mineral ósea.
1743
Sin embargo, las concentraciones de lípidos en ayunas pueden aumentar con del CYP y se metaboliza principalmente mediante glucuronidación. Se
TAF respecto a lo que se observa con TDF. En los pacientes que cambian sugiere cautela a la hora de utilizar simultáneamente raltegravir e inductores
de la combinación de TDF-citarabina a la de TAF-citarabina, la mediana de de las enzimas de glucuronidación (rifampicina, rifabutina, fenitoína o
colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos aumentó en fenobarbital). Cuando se administra junto con rifampicina, se debe aumentar
aproximadamente 10 mg/dl; los cocientes de colesterol total a lipoproteínas al doble la dosis de raltegravir hasta 800 mg dos veces al día. Los antiácidos
de alta densidad no se modificaron60a. En un periodo de 96 semanas, los que contienen carbonato cálcico se pueden administrar simultáneamente
aumentos respecto a las concentraciones iniciales del colesterol total (29 mg/dl), con raltegravir a una dosis de 400 mg dos veces al día, pero no con 1.200 mg
colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (6 mg/dl) y colesterol una vez al día.
unido a lipoproteínas de baja densidad (17 mg/dl), además de los triglicéri- El raltegravir puede usarse en pacientes infectados por el VIH que ya
dos (19 mg/dl), fueron significativamente mayores en los participantes que han recibido tratamiento previo y se considera una opción terapéutica
recibieron la combinación de dosis fija de TAF, emtricitabina, elvitegravir recomendada por varios paneles de directrices, cuando se administra jun-
y cobicistat que en los que recibieron la combinación de dosis fija de TDF, to con un profármaco de tenofovir (TDF o TAF) y emtricitabina13-15. Los
emtricitabina, elvitegravir y cobicistat60b. resultados combinados de dos estudios de fase III similares demostraron
La resistencia a los profármacos de tenofovir se selecciona mediante una mayor supresión de la carga viral plasmática hasta valores menores de
la mutación K65R y confiere una reducción de la actividad de tenofovir 50 copias/ml a las 48 semanas del tratamiento en pacientes con infección
de dos veces. La vía TAM1 (41L, 210W, 215Y/F) reduce la sensibilidad a crónica tratados previamente que recibieron raltegravir en comparación con
tenofovir en cuatro veces, mientras que la vía TAM2 prácticamente no tiene el placebo, en ambos grupos combinados con un tratamiento de base
efecto sobre la actividad del fármaco61-63. Las mutaciones por inserción en la optimizado68,69. En un estudio de 48 semanas que incluyó sujetos que nunca
posición 69 confieren resistencia de alto nivel a los ITIN, incluido el TDF, habían recibido tratamiento previo, el régimen con raltegravir proporcionó
mientras que el tenofovir conserva una actividad significativa en presencia resultados virológicos no inferiores a los obtenidos con un tratamiento
del complejo Q151M64-66. combinado con efavirenz, con menos efectos secundarios sobre el sistema
nervioso central (SNC); estos beneficios persistieron a lo largo de 5 años de
Inhibidores de la transferencia tratamiento basado en raltegravir70,71.
de cadenas por la integrasa Se puede utilizar un régimen con administración una vez al día de ralte-
Después de la entrada del virus en la célula y la posterior retirada de la gravir, en dos comprimidos de 600 mg, en pacientes infectados por el VIH
cubierta, el ARN del VIH se transcribe inversamente en el citoplasma. El no tratados previamente o en pacientes con el VIH con supresión virológica
ADNc viral se procesa y se transporta hacia el núcleo, donde se produce la que habían recibido un régimen con raltegravir administrado dos veces
integración en el genoma celular como consecuencia de la transferencia de al día. En un estudio de fase III de raltegravir en dosis de 1.200 mg una vez al
la cadena. La integrasa del VIH cataliza el procesamiento del ADNc y la día o raltegravir 400 mg dos veces al día, en ambos casos combinado con
transferencia de la cadena. Los inhibidores de la transferencia de cadenas emtricitabina y TDF coformulados, en 797 pacientes con VIH no tratados
de la integrasa (ITCI; v. fig. 128.3 y tabla 128.2) bloquean la reacción de previamente, se observaron tasas de supresión virológica a las 48 semanas
transferencia de cadenas, inhibiendo la replicación del VIH de los tipos 1 no inferiores en los participantes que recibieron raltegravir en dosis de
y 2 (VIH-1 y VIH-2)67. Los perfiles de seguridad y la mayor eficacia de los 1.200 mg una vez al día71a. Los cambios medios respecto al valor inicial del
regímenes que contienen ITCI se reflejan en la recomendación de uso como recuento de linfocitos T CD4+ y la proporción de acontecimientos adversos
tratamiento de elección en todo el mundo. relacionados con el fármaco fueron similares en ambos grupos. La propor-
ción de participantes con concentración de ARN del VIH-1 menores de
Raltegravir 40 copias/mm3 a las 48 semanas fue del 89 y el 88% en los participantes que
El raltegravir fue el primer fármaco antirretroviral aprobado que inhibe recibieron raltegravir en dosis de 1.200 mg una vez al día o 400 mg dos veces
la actividad catalítica de la integrasa del VIH. El raltegravir se administra al día, respectivamente. En los participantes con concentraciones de ARN
por vía oral en dosis de 400 mg dos veces al día, con o sin alimentos, o en del VIH-1 mayores de 100.000 copias/ml, las tasas de supresión con ralte-
dos comprimidos de 600 mg por vía oral una vez al día. No se recomienda gravir una o dos veces al día fueron similares (87 y 84%, respectivamente).
ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada o con Se produjo resistencia al raltegravir en cuatro participantes (1%) asignados
insuficiencia renal. El raltegravir no induce ni inhibe el complejo enzimático aleatoriamente a raltegravir una vez al día, y en ningún paciente tratado con
FIG. 128.3 Inhibidor de la entrada e inhibidores de la transferencia de cadenas por la integrasa.
1744
TABLA 128.2 Inhibidores de la entrada e inhibidores de la integrasa aprobados

FÁRMACO BIODISPONIBILIDAD (%) SEMIVIDA SÉRICA (h) ELIMINACIÓN DOSIS EN ADULTOSa DISPONIBILIDAD
Enfuvirtida 84 3,8 Catabolismo a los 90 mg por vía subcutánea Viales de 90 mg
aminoácidos dos veces al día de un solo uso
componentes
Maraviroc 33 14-18 Metabolismo hepático 300 mg dos veces al día Comprimidos de 25,
por CYP3A 75, 150 y 300 mg
Solución de 20 mg/ml
Ibalizumab 100 64 Catabolismo Dosis de carga de 2.000 mg i.v., Solución
intracelular después 800 mg i.v. cada de 150 mg/ml
2 semanas
Raltegravir Se desconoce 9 Glucuronidación No tratados previamente: 400 mg Comprimidos
mediada por dos veces al día o 1.200 mg de 400 y 600 mg
UGT1A1 una vez al día Comprimidos
Tratados previamente: 400 mg masticables
dos veces al día de 25 y 100 mg
Paquete de 100 mg
Dolutegravir Se desconoce 14 Glucuronidación Pacientes que no han recibido Comprimidos
mediada por tratamiento o ITCI previamente: de 10, 25 y 50 mg
UGT1A1 50 mg una vez al día
Metabolismo hepático Pacientes que han recibido ITCI
por CYP3A o cuando se coadministra con
inductores de UGT1A/CYP3A:
50 mg dos veces al día
a
Para las dosis pediátricas, véase el capítulo 127. El elvitegravir no está disponible como fármaco individual.
CYP3A, isoenzima 3A del citocromo P-450; ITCI, inhibidor de la transferencia de cadenas de la integrasa; UGT1A1, UDP glucuronosiltransferasa 1A1.
raltegravir dos veces al día; se observó resistencia asociada a la emtricitabina 30 ml/min. El cobicistat inhibe la secreción tubular de creatinina y aumenta
en los cuatro participantes con mutaciones de resistencia al raltegravir. Se la creatinina sérica en 0,1-0,2 mg/dl; el FG no se afecta. No se requieren
observaron tasas de supresión virológica similares y mantenidas después de ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No
96 semanas de seguimiento (81 y 80%, respectivamente). Los resultados se recomienda la coformulación de elvitegravir con TAF en pacientes con
de este estudio difieren de los de un estudio previo de raltegravir a una do insuficiencia hepática grave. Las combinaciones de dosis fija de elvitegravir
sis de 800 mg una vez al día, que le mostró una eficacia virológica inferior pueden alterar las concentraciones de los fármacos que son metabolizados
a la de la administración dos veces al día71b. por las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A.
Se han evaluado dos estrategias de cambio a raltegravir, con resultados Los productos que contienen elvitegravir en dosis fija se consideran
dispares. En un estudio de pacientes con supresión virológica tratados con regímenes de elección por el panel de directrices sobre antirretrovirales del
un régimen de lopinavir/r, los participantes fueron distribuidos de forma Department of Health and Human Services (DHHS) estadounidense para
aleatoria para continuar el tratamiento con IP o cambiar a un régimen de el tratamiento inicial en determinadas situaciones clínicas en pacientes
raltegravir72. El cambio a raltegravir se asoció a mejores perfiles lipídicos, infectados por el VIH14. En dos estudios de fase III se ha demostrado la no in
pero a costa de mayores tasas de fracaso virológico. El cambio a raltegravir fue ferioridad de la coformulación de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y
virológicamente inferior al mantenimiento de un régimen de lopinavir/r. En TDF en comparación con cualquier coformulación de efavirenz, emtrici-
un segundo estudio en el que participaron menos pacientes con fracaso viro- tabina y TDF o con la combinación de atazanavir/r y la coformulación de
lógico previo, el cambio a raltegravir cumplió los criterios de no inferioridad emtricitabina y TDF después de 48 semanas de tratamiento77,78. El elvitegravir
en comparación con la continuación de un régimen basado en IP reforzado73. coformulado con TDF mantuvo su no inferioridad respecto al régimen que
Los efectos adversos que se producen con más frecuencia con el raltegravir contenía atazanavir/r después de 96 semanas79. Las tasas totales de resistencia
que con el placebo son cansancio, nasofaringitis, exantema, infección por herpes a los antirretrovirales fueron similares con los regímenes coformulados que
zóster, elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, contenían elvitegravir o efavirenz; no se observó resistencia medicamentosa
así como aumento de los triglicéridos. También se observan incrementos de en el régimen que contenía atazanavir/r. De los 13 participantes cuyo virus
la creatina cinasa, mialgias y miopatía proximal asociados al uso de raltegra- desarrolló resistencia con la coformulación con elvitegravir, 3 tuvieron
vir74,75. Se han descrito efectos adversos neuropsiquiátricos (p. ej., depresión e resistencia a tres clases y 9 tenían mutaciones de resistencia a elvitegravir
insomnio), aunque se debe estudiar mejor la relación precisa entre el fármaco y emtricitabina (M184I/V). El elvitegravir selecciona la resistencia en las
y el efecto. La resistencia del VIH al raltegravir se confiere por sustituciones de posiciones E92, G140, Q148 y N155 de la integrasa, y no se debe utilizar en
aminoácidos que aparecen cerca de los residuos catalíticos de la integrasa67,68. pacientes con resistencia previa al raltegravir.
Se considera que el raltegravir tiene una barrera genética baja a la resistencia. Se ha evaluado la combinación a dosis fija de elvitegravir, cobicistat,
Ciertas mutaciones puntuales (E92Q, Q148H y N155H) confieren un descenso emtricitabina y TAF como tratamiento inicial en dos estudios de pacientes
de la sensibilidad al fármaco de 5-10 veces y contribuyen al fracaso virológico76. infectados por el VIH y aclaramiento de creatinina mayor de 50 ml/min59.
Los pacientes asignados aleatoriamente a TAF o TDF coformulado con
Elvitegravir elvitegravir, cobicistat y citarabina tuvieron tasas no inferiores de supresión
El elvitegravir es un ITCI que está disponible actualmente solo en forma de virológica. A las 48 semanas, el 92% de los participantes que habían recibido
combinación de dosis fija de 150 mg de elvitegravir, 300 mg de TDF, 200 mg elvitegravir y TAF con formulados y el 90% de los que recibieron elvitegravir
de emtricitabina y 150 mg de cobicistat, o en forma de elvitegravir, cobicistat, y TDF coformulado tenían concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1
emtricitabina y 10 mg de TAF. La absorción del elvitegravir se incrementa menores de 50 copias/ml. Se produjo fracaso virológico con resistencia en
con los alimentos; la combinación de dosis fija se debe tomar una vez al proporciones similares (0,8-0,6%) en los dos grupos. Ocho de 12 pacientes
día con una comida. El cobicistat es un inhibidor de CYP3A sin actividad con resistencia presentaron mutaciones primarias que conferían resistencia
antiviral que se utiliza para aumentar la exposición a elvitegravir, un sustrato a los ITCI, todos desarrollaron M184V y uno fue seleccionado para K65R.
de CYP3A4, y es análogo al refuerzo de los inhibidores de la proteasa con Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, diarrea y cefalea. Una
ritonavir. El refuerzo farmacocinético aumenta la semivida del elvitegravir vez más se vio ausencia de inferioridad la semana 96, pero la semana 144 la
a 9 horas. La combinación de dosis fija de elvitegravir que contiene TDF coformulación de elvitegravir y TAF tuvo una eficacia virológica superior
no debe utilizarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor a la formulación de elvitegravir con TDF (84 y 80%, respectivamente, con
de 70 ml/min y debe interrumpirse cuando dicho aclaramiento sea me concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 <50 copias/ml)60b,79a.
nor de 50 ml/min. La combinación de dosis fija de elvitegravir con TAF no se Los acontecimientos adversos más frecuentes asociados con el elvitegra-
debe utilizar en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de vir coformulado son las náuseas y la diarrea. Se han descrito acontecimientos
1745
adversos neuropsiquiátricos en pacientes tratados con ITCI, entre ellos el dolutegravir. Esta advertencia se basa en la detección de defectos del tubo
elvitegravir79b. Pueden producirse interacciones farmacológicas clínicamente neural en cuatro lactantes nacidos de 426 mujeres en Botsuana; en un futuro
relevantes con la combinación de dosis fija que contiene elvitegravir, y se próximo se esperan los datos de nacimientos adicionales de 500 mujeres que
deben sobre todo a la modulación de CYP3A y CYP2D6 por el cobicistat. utilizaron dolutegravir desde la concepción87j.
Los antiácidos reducen la concentración de cobicistat, mientras que los La mayoría de las principales mutaciones de resistencia a los inhibidores
antagonistas de los receptores de histamina de tipo 2 (H2) y los inhibidores de la integrasa disminuyen la sensibilidad al dolutegravir, incluidas E92Q,
de la bomba de protones no lo hacen; la administración de regímenes que G140S/A y Q148H/R/K. La excepción es Q155H; el virus que contiene
contienen elvitegravir y de antiácidos se debe separar en 2 horas. El elvite- Q155H conserva la sensibilidad in vitro al dolutegravir88. En un estudio de
gravir coformulado está contraindicado en los pacientes que toman lovas- 24 pacientes con virus resistentes a raltegravir, el 75% de los participantes
tatina, simvastatina y rifampicina. que recibieron 50 mg dos veces al día de dolutegravir durante 24 semanas,
con un régimen de base optimizado, lograron unas cifras plasmáticas de
Dolutegravir ARN del VIH-1 menores de 50 copias/ml82. La presencia de más de dos
El dolutegravir es un ITCI que tiene una barrera genética a la resistencia mutaciones de resistencia a ITCI en el momento basal se asoció a fracaso
mayor que el raltegravir y el elvitegravir, no requiere refuerzo farmacológico virológico. Debido a la escasa participación de pacientes y a la duración
y se puede tomar con o sin alimentos80. En pacientes sin tratamiento previo limitada del seguimiento, el uso de dolutegravir en pacientes con mutaciones
con antirretrovirales, el dolutegravir se ha administrado por vía oral en de resistencia a ITCI debe restringirse a los estudios de investigación o a los
dosis de 50 mg una vez al día; una dosis de 50 mg dos veces al día fue pacientes sin otras opciones terapéuticas antirretrovirales, hasta que no se
estudiada en pacientes tratados previamente con resistencia genotípica a publiquen datos de resultados adicionales.
raltegravir81,82. El dolutegravir tiene una semivida de 14 horas, se metaboliza
principalmente por glucuronidación y no inhibe ni induce las isoenzimas Bictegravir
del CYP83. El dolutegravir puede inhibir la secreción tubular de creatinina, El bictegravir es un ITCI que está disponible en combinación de dosis fija de
lo que aumenta las concentraciones séricas de creatinina sin cambios del 50 mg de bictegravir, 200 mg de emtricitabina y 25 mg de TAF. La combina-
filtrado glomerular84. Los cationes polivalentes pueden reducir la absorción ción de dosis fija no requiere refuerzo, y se puede tomar independientemente
del dolutegravir; los regímenes que contienen dolutegravir se deben tomar de los alimentos. El bictegravir tiene una semivida de 18 horas, presenta una
2 horas antes o al menos 6 horas después de los antiácidos o los laxantes elevada unión a las proteínas y es metabolizado mediante glucuronidación
que contienen cationes. El dolutegravir está disponible en comprimidos de y por la isoenzima CYP3A4. Sin embargo, no es inductor ni inhibidor de
10 mg, 25 mg y 50 mg y en una combinación de dosis fija de una toma diaria CYP3A4. El bictegravir inhibe la secreción tubular de creatinina y da lugar
con dolutegravir, abacavir y lamivudina, y se ha coformulado con rilpivirina. a un aumento de la creatinina sérica de aproximadamente 0,1 mg/dl después
Se recomienda la combinación de dolutegravir con abacavir-lamivudina o de 48 semanas de uso; no se ve afectado el FG. La combinación de dosis
un profármaco de tenofovir (TDF o TAF) con emtricitabina como régimen fija que contiene bictegravir no se debe utilizar en pacientes con un aclara-
inicial en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales14,15. miento de creatinina menor de 30 ml/min, ni en pacientes con insuficiencia
Un estudio de fase IIb de determinación de dosis de 50 mg de dolute- hepática grave. No debe utilizarse bictegravir combinado con rifampicina,
gravir con la combinación en dosis fija de 600 mg de abacavir y 300 mg de rifamicinas o dofetilida. El panel de directrices sobre antirretrovirales del
lamivudina demostró su superioridad frente a la combinación en dosis fija DHHS recomienda el bictegravir combinado con emtricitabina y TAF como
de efavirenz, emtricitabina y TDF85. Esta diferencia de respuesta virológica régimen inicial14.
se debió principalmente a que la tasa de abandono del régimen que contenía En dos estudios de fase III se vio la no inferioridad de la combinación
efavirenz fue mucho mayor de lo observado en ensayos anteriores y de lo que de dosis fija de bictegravir, emtricitabina y TAF en comparación con dos
suele suceder en la práctica clínica. Un estudio de fase III en participantes regímenes que contenían dolutegravir. En un estudio que comparó la co
sin tratamiento antirretroviral previo demostró la ausencia de inferioridad formulación bictegravir, emtricitabina y TAF con la combinación de dosis
virológica de un régimen de dolutegravir una vez al día en comparación fija de dolutegravir, abacavir y emtricitabina como tratamiento inicial en
con raltegravir dos veces al día combinado con una base de dos ITIN81. El 629 adultos infectados por el VIH, se observó ausencia de inferioridad de las ta
dolutegravir fue superior al darunavir potenciado con ritonavir (darunavir/r) sas de supresión virológica hasta menos de 50 copias/ml de ARN del VIH-1 a las
cuando se combinó con abacavir y lamivudina o con TDF y emtricitabina86, 48 semanas88a. Menos del 10% de los participantes incluidos eran mujeres.
y cuando se combinó con abacavir y lamivudina, fue superior a un régimen Las proporciones de participantes con concentraciones de ARN del VIH-1
que contenía efavirenz87. El dolutegravir una vez al día se asoció con un menores de 50 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento fueron del
aumento estadísticamente significativo, aunque pequeño, de la creatinina 92,4 y el 93%, respectivamente, en un análisis de intención de tratar, y
sérica (0,1 mg/dl) durante 48 semanas. Se observó la aparición de náuseas, del 99,3 y el 98,6%, respectivamente, en el análisis por protocolo (se excluyeron
cefalea, nasofaringitis y diarrea en proporciones similares de los participantes los pacientes con datos ausentes). No se observó resistencia del VIH-1 a
que recibieron dolutegravir y raltegravir. Un estudio de fase III de partici- ninguna de las dos combinaciones de dosis fija. Se observaron mayores
pantes con infección por el VIH sin tratamiento previo demostró mejores tasas de incidencia de náuseas y de náuseas relacionadas con el fármaco
resultados de eficacia, perfil de seguridad y tiempo hasta lograr la supresión con la combinación de dosis fija de dolutegravir, abacavir y emtricitabina,
viral de un régimen de dolutegravir más abacavir-lamivudina durante 48 se hallazgo que se atribuyó a las mayores tasas, ya observadas previamente, de
manas que con la combinación en dosis fija de efavirenz, tenofovir y lami- náuseas con abacavir en comparación con TDF o TAF. Se vieron aumentos
vudina287; el régimen que contenía dolutegravir mantuvo su superioridad la de la creatinina sérica de 0,1 mg/ml en la semana 48 con ambos regímenes
semana 14487a. En mujeres infectadas por el VIH no tratadas previamente, antirretrovirales.
la combinación de dosis fija de dolutegravir, abacavir y lamivudina tuvo mayor En un estudio que comparó la combinación de dosis fija de bictegravir,
eficacia virológica que un régimen de TDF, emtricitabina y atazanavir/r87b emtricitabina y TAF con dolutegravir y la coformulación de emtricitabina y
Las reacciones adversas más frecuentes al dolutegravir son cefalea e TAF como tratamiento inicial en 645 adultos con infección por el VIH, se
insomnio. En series de casos se ha visto que el dolutegravir se asocia a efectos observaron tasas de no inferioridad de supresión virológica de hasta menos
adversos neuropsiquiátricos, aunque se debe estudiar más el mecanismo de 50 copias de ARN del VIH-1/ml después de 48 semanas de tratamiento88b.
preciso de estos efectos y su relación con el dolutegravir79b,87c-87g. El 12% de la población del estudio eran mujeres. La proporción de partici-
El uso de dolutegravir en el primer trimestre del embarazo se puede pantes con concentraciones de ARN del VIH-1 menores de 50 copias/ml a las
asociar a riesgo de defectos del tubo neural87h-87j. Aunque no se ha establecido 48 semanas fue del 89 y el 93%, respectivamente, en un análisis de intención
una asociación definitiva, y se prevé que se obtengan datos aclaratorios de tratar, y del 99 y el 99,7% en los grupos de bictegravir y dolutegravir,
adicionales, tres paneles de directrices de antirretrovirales del DHHS han respectivamente, en un análisis por protocolo. Aunque la incidencia y la
publicado de forma conjunta recomendaciones temporales sobre el uso de gravedad de los acontecimientos adversos fueron similares en ambos grupos
dolutegravir en pacientes infectadas por el VIH embarazadas o con capaci- de tratamiento, los episodios adversos relacionados con el fármaco en estudio
dad de procrear87j. Se recomienda una prueba de embarazo negativa antes de fueron significativamente menos frecuentes con la combinación de dosis fija
iniciar el dolutegravir. A las personas que actualmente reciban dolutegravir de bictegravir. Ningún participante desarrolló resistencia del VIH-1 surgida
se les debe informar de los posibles riesgos de defectos del tubo neural en durante el tratamiento a ninguno de los regímenes de antirretrovirales.
las primeras 12 semanas tras la concepción. Se recomienda el cambio a un Con ambos regímenes de antirretrovirales se observaron aumentos de la
régimen de TAR que no contenga dolutegravir en las pacientes tratadas creatinina sérica de 0,1 mg/ml en la semana 48.
con dolutegravir que puedan estar en esta ventana de riesgo. Las mujeres También se puede valorar el uso de la combinación de dosis fija que
embarazadas en las que hayan transcurrido 8 semanas o más desde el último contiene bictegravir en pacientes infectados por el VIH con supresión viro-
periodo menstrual pueden utilizar o continuar los regímenes basados en lógica que cambian de régimen. En dos estudios no publicados se evaluó
1746
la seguridad y la eficacia del cambio a una combinación de dosis fija que la posibilidad de que existan interacciones farmacológicas clínicamente
contenía bictegravir desde regímenes formados por dolutegravir, abacavir relevantes es mayor con los ITINN que con los ITIN.
y lamivudina o coformulación de abacavir y lamivudina o coformulación La barrera de resistencia del VIH-1 es baja para los ITINN. Las muta-
de emtricitabina y tenofovir combinado con atazanavir o darunavir. Se ciones puntuales aisladas en la TI pueden inactivar a todos los miembros de
estudió a un total de 1.140 participantes. A las 48 semanas se observaron esta clase, excepto a la etravirina. Ante esta barrera de resistencia tan baja,
tasas similares de supresión virológica continuada en los participantes que los ITINN se utilizan a menudo al comienzo del tratamiento, cuando la
cambiaron a la combinación de dosis fija de bictegravir, emtricitabina y TAF probabilidad de resistencia a estos fármacos es menor y el efecto protector
y en los que mantuvieron el régimen antirretroviral prescrito88c,88d. combinado de los tres fármacos activos es máximo. Las mutaciones de
resistencia frente a los ITINN no afectan a la adaptación viral in vitro, pero
Inhibidores de la transcriptasa inversa se desconoce si tendrán trascendencia clínica89. Sin embargo, la retirada del
no análogos de nucleósidos fármaco en pacientes portadores de mutaciones de resistencia frente a ITINN
Los ITINN se unen a la TI pero, al contrario que los ITIN, lo hacen en un a menudo provoca la pérdida a lo largo del tiempo de virus circulantes con
bolsillo alejado del sitio activo (fig. 128.4 y tabla 128.3). Los ITINN son mutaciones, lo que indica al menos una cierta desventaja adaptativa in vivo.
inhibidores no competitivos que inducen cambios conformacionales en la
TI, con lo que se reduce su actividad. Los ITINN existentes tienen semividas Efavirenz
largas (25-55 horas), no requieren fosforilación y son específicos del VIH-1; El efavirenz es un ITINN que se administra por vía oral en dosis de 600 mg
no muestran actividad frente al VIH-2. El bolsillo de unión de los ITINN en comprimidos una vez al día, normalmente por la noche. El efavirenz
en la TI no es esencial para la función de la enzima, y puede tolerar muta- también se comercializa coformulado con tenofovir y emtricitabina. El
ciones sin que pierda una parte importante de su actividad. Los ITINN se efavirenz se debe tomar con el estómago vacío. Una comida rica en grasas
metabolizan en el hígado y son sustratos de las enzimas del CYP. Por tanto, aumenta la biodisponibilidad y la toxicidad. No se necesita ajuste de dosis
en caso de insuficiencia renal. Este fármaco es un sustrato importante de
CYP2B6 y 3A4, es inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9, 2C19 y
3A4, e inductor de las enzimas CYP2B6 y 3A4. El uso con otros fármacos
que actúen en el sistema del CYP3A4 comporta una alta probabilidad de
interacciones medicamentosas. Todos los IP son sustratos del CYP3A4 y es
necesario ajustar la dosis de cada fármaco en particular14. No hay interaccio-
nes significativas entre el efavirenz y el fluconazol, pero es necesario ajustar
la dosis de efavirenz cuando se administra junto con voriconazol.
El efavirenz es actualmente un fármaco alternativo para los regímenes
antirretrovirales iniciales según algunos paneles de directrices20,54. Se han
visto resultados virológicos mejores con la terapia con efavirenz que con otras
basadas en IP (nelfinavir, indinavir y lopinavir-ritonavir) o en tres ITIN47,90-93.
Los resultados virológicos fueron similares en comparación con un régimen
que contenía atazanavir, elvitegravir o raltegravir70,77-79,94. Sin embargo, un
régimen que contenía efavirenz fue inferior a uno que contenía dolutegravir en
un ensayo comparativo87. Hay preocupación por determinados efectos tóxicos
del efavirenz sobre el SNC, y una posible asociación con tendencia suicida 95.
Al igual que sucede con otros ITINN, el efavirenz puede causar exan-
tema y hepatotoxicidad, si bien con menor frecuencia que la nevirapina.
Los dos principales efectos tóxicos del efavirenz son los efectos adversos
sobre el SNC y la teratogenia. El efavirenz puede causar prolongación del
intervalo QTc, y en pacientes con riesgo elevado de taquicardia ventricular
polimorfa en entorchado (torsade de pointes) se deben valorar antirre-
trovirales alternativos. El uso de efavirenz se ha asociado a defectos del tubo
neural en embriones humanos después de la exposición durante el primer
trimestre, y se han observado defectos de nacimiento en el SNC en primates
no humanos96. Deben valorarse regímenes alternativos en personas activas
sexualmente que no utilicen una anticoncepción eficaz. El efavirenz se
puede iniciar en mujeres que consultan para cuidados prenatales después del
primer trimestre, o se puede mantener en las mujeres que consultan durante
FIG. 128.4 Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de el primer trimestre. En un metaanálisis no se ha observado una asociación
nucleósidos. definitiva entre el uso de efavirenz y los defectos de nacimiento96a.
TABLA 128.3 Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos aprobados

BIODISPONIBILIDAD SEMIVIDA FORMAS
FÁRMACO ORAL (%) SÉRICA (h) ELIMINACIÓN DOSIS EN ADULTOSa POSOLÓGICAS
Nevirapina >90 45 después de Metabolismo hepático 200 mg una vez al día durante Comprimidos de 100, 200
la primera dosis por CYP3A4 y 2B6 14 días, después 200 mg dos y 400 mg
25-30 después veces al día si no aparece Solución con 50 mg/5 ml
de 2 semanas exantema o 400 mg XR al día
Delavirdina 85 5,8 Metabolismo hepático 400 mg cada 8 horas Comprimidos de 100 y 200
por CYP3A4 mg
Efavirenz 40-45 40-55 Metabolismo hepático 600 mg una vez al día Cápsulas de 50 y 200 mg
por CYP2B6 y 3A4 con el estómago vacío Comprimidos de 600 mg
Etravirina Se desconoce 41 ± 20 Metabolismo hepático 200 mg dos veces al día Comprimidos de 25, 100
por CYP3A4, 2C9 después de las comidas y 200 mg
y 2C19
Rilpivirina Se desconoce 50 Metabolismo hepático 25 mg una vez al día Comprimidos de 25 mg
por CYP3A4 con una comida
a
Para las dosis pediátricas, véase el capítulo 127.
CYP, citocromo P-450; XR, liberación extendida.
1747
Hasta el 50% de los pacientes que comienzan un tratamiento con efavi- Inhibidores de la proteasa
renz presentan algún efecto adverso sobre el SNC, aunque habitualmente El VIH utiliza su aspartil proteasa para escindir las poliproteínas Gag y
se atenúa en las primeras semanas de tratamiento y mejora parcialmen- Gag-Pol en sus componentes estructurales y enzimáticos esenciales (TI e
te cuando se administra el fármaco por la noche. Los efectos adversos sobre el integrasa). Existen muchas aspartil proteasas monoméricas humanas (p. ej.,
SNC consisten en sueños vívidos, insomnio, mareos y problemas de concen- renina y pepsina), pero es la estructura homodimérica de las proteasas del
tración. Con menor frecuencia se han descrito alucinaciones, depresión, VIH-1 y VIH-2 la que se une selectivamente al IP, que la inhibe (fig. 128.5 y
ideas autolíticas y psicosis. Se evita usar efavirenz en personas con problemas tabla 128.4). Aunque aún se pueden formar partículas virales en presencia
psiquiátricos previos. Se observó una elevada tasa de tendencia suicida del IP, se tornan no infecciosas. Como clase, los IP se metabolizan en el
en pacientes tratados con efavirenz en los estudios ACTG, aunque esta hígado a través de la isoenzima CYP3A4 del CYP. El ritonavir es un potente
asociación no se vio posteriormente en los análisis de tres extensas cohortes inhibidor del metabolismo mediado por la enzima CYP3A4, una propiedad
observacionales ni en un estudio de cohortes retrospectivo95,96b-96d. que se ha explotado para favorecer el aumento o «reforzar» las concen-
La resistencia a efavirenz se debe habitualmente a la sustitución K103N traciones plasmáticas de otros IP mediante la administración simultánea de
en la TI, pero todas las mutaciones de ITINN en las posiciones 100, 106, dosis subterapéuticas de ritonavir. No obstante, la inhibición de la enzima
181, 188, 190 y 225 anulan la actividad del efavirenz97. La mutación Y181C CYP3A4 puede provocar interacciones farmacológicas con otras clases de
se selecciona en raras ocasiones durante el tratamiento con este fármaco. medicamentos, como inmunodepresores, antiarrítmicos, antimicobacteria-
Los métodos de genotipado estándar comerciales no detectan con fiabilidad nos, otros fármacos antirretrovirales, inhibidores de la hidroximetilglutaril
las mutaciones de resistencia presentes en menos del 20% de la población coenzima A reductasa (estatinas), metadona y anticonceptivos orales. La
viral98. Por tanto, se deben conocer los antecedentes de tratamiento con atorvastatina, la lovastatina, la rosuvastatina y la simvastatina están con-
otros ITINN como parámetro alternativo para orientar la posible presencia traindicadas con los tratamientos antirretrovirales basados en IP, o tienen
de mutaciones principales de resistencia. límites de su posología máxima.
Se pueden presentar interacciones significativas con tratamientos anti- Los IP pueden ser componentes eficaces de los regímenes antirretro-
tuberculosos, en particular con rifampicina, aunque en un estudio de gran virales iniciales, de segunda línea o de rescate, aunque las dislipidemias
tamaño se demostraron resultados virológicos comparables en pacientes pueden suponer un problema al aparecer semanas o meses tras iniciar
que recibieron simultáneamente una terapia con efavirenz y tratamiento la terapia con IP104-107. Los IP también se han implicado en el desarrollo
antituberculoso99. Como la nevirapina, el efavirenz disminuye las concen- de resistencia a la insulina108-111. Aunque algunos IP pueden aumentar el
traciones plasmáticas de metadona y puede precipitar los síntomas de abs- riesgo de resistencia a la insulina y diabetes, es improbable que se trate de
tinencia aguda100. un efecto de clase y, en ciertas situaciones, tiene más que ver con la base
de ITIN del régimen112-118. En recientes estudios de cohortes observacionales
Rilpivirina extensos se ha visto una asociación entre el uso de IP y el aumento del riesgo
La rilpivirina es un ITINN que se administra por vía oral en forma de com- de episodios cardiovasculares26,31. El atazanavir fue una excepción entre
primidos de 25 mg una vez al día con alimentos. También está disponible los IP, y los hombres infectados por el VIH que toman atazanavir pueden
como una combinación de dosis fija con emtricitabina y TDF o TAF. Recien- tener menores tasas de episodios cardiovasculares que los que reciben otros
temente ha habido mucho interés en las combinaciones de dosis fija que regímenes antirretrovirales118a,119. Ciertos datos sugieren la posibilidad de un
contienen rilpivirina por el menor tamaño del comprimido, lo que constituye mayor riesgo de parto prematuro en mujeres embarazadas que reciben
una ventaja para algunos pacientes. No se recomienda ningún ajuste de la un tratamiento antirretroviral basado en IP120.
dosis en los pacientes con insuficiencia renal, incluidos los pacientes que Los IP suelen tener una barrera genética más alta a la resistencia que los
requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal, ni en la insuficiencia hepática de ITINN o los inhibidores de la integrasa, y normalmente requieren varias
leve a moderada. El uso de rilpivirina en pacientes con insuficiencia hepática mutaciones para perder una cantidad importante de su actividad antiviral,
grave no se ha estudiado lo suficiente. La rilpivirina tiene una semivida de aunque hay algunas excepciones (p. ej., saquinavir y nelfinavir). Con la
50 horas y se metaboliza por oxidación hepática mediada por CYP3A4; no mayoría de los IP, una mutación mayor (o primaria) limita la efectividad
se ha descrito ninguna inhibición ni inducción de las isoenzimas del CYP. antiviral y después se producen una o más mutaciones menores (o secun-
La absorción de la rilpivirina se ve influida por el pH gástrico; no deben darias) que, por sí solas, no afectarían en gran medida al fenotipo, pero
administrarse inhibidores de la bomba de protones conjuntamente, y se deben es que pueden mejorar la adaptación viral97. Los IP reforzados con ritonavir
paciar las dosis de los antagonistas de los receptores H2 y los antiácidos. Las seleccionan mutaciones de resistencia basadas en el IP principal y no en el
rifamicinas y el efavirenz disminuyen las concentraciones de rilpivirina, mien- ritonavir a dosis bajas. Los patrones de mutaciones genotípicas asociadas al
tras que los inhibidores de la proteasa y los antifúngicos azólicos aumentan las IP pueden ser particularmente complejos y difíciles de interpretar; el estudio
concentraciones plasmáticas de rilpivirina. Unas concentraciones plasmáticas de la resistencia fenotípica resuelve esas ambigüedades clínicas121. No hay
supraterapéuticas de rilpivirina pueden prolongar el intervalo QTc cardiaco. muchos datos sobre las mutaciones de resistencia a los IP seleccionadas
Dos ensayos aleatorizados de fase III similares demostraron una eficacia durante el tratamiento con IP reforzados en pacientes que nunca han recibido
no inferior de rilpivirina en comparación con efavirenz durante 48-96 sema- tratamiento, principalmente porque este fracasa en estos pacientes por resis-
nas de tratamiento combinada con TDF y emtricitabina101,102. Sin embargo, tencia a la base de ITIN y no al IP reforzado97.
en un análisis agrupado se observaron tasas de respuesta más bajas y tasas Se ha analizado el efecto de la monoterapia con un IP reforzado como
mayores de fracaso virológico en los pacientes que recibieron rilpivirina y forma de limitar los efectos secundarios de los fármacos y los costes del
que tenían cargas virales plasmáticas basales superiores a 100.000 copias/ tratamiento. Por desgracia, esta estrategia consigue tasas menores de supre-
ml o un cumplimiento menor o igual al 95%, respecto a los pacientes que sión viral y provoca la aparición de resistencias en pacientes que nunca han
tomaban efavirenz103. La incidencia de acontecimientos adversos graves fue recibido tratamiento122. También se ha estudiado la monoterapia con un IP
similar para la rilpivirina y el efavirenz, aunque las tasas de interrupción de reforzado como mantenimiento o consolidación para mantener la supresión
la rilpivirina por acontecimientos adversos eran menores, al igual que las viral, demostrándose una eficacia menor que con la terapia combinada123,124.
anomalías de laboratorio de grado 2-4. Las tasas de resistencia farmacológica Por último, tampoco se ha demostrado que la adición de una terapia doble
asociada a fracaso virológico después de 96 semanas fueron más altas con de IP reforzados con ritonavir sea mejor que el abordaje tradicional con un
rilpivirina y era más probable que se acompañasen de mutaciones asociadas único IP reforzado125,126.
a resistencia a ITIN, sobre todo en la posición 184 de la TI (M184I o V). El
Antiretroviral Guidelines Panel del DHHS estadounidense de 2018 reco- Atazanavir reforzado
mienda la combinación en dosis fija de rilpivirina, tenofovir (TDF o TAF) y El atazanavir se puede administrar en una cápsula de 400 mg una vez al día
emtricitabina como uno de los regímenes iniciales en determinadas situa- en pacientes no tratados previamente, o preferiblemente en una cápsula
ciones clínicas en pacientes que no han recibido tratamiento antirretroviral de 300 mg combinada con 100 mg de ritonavir o 150 mg de cobicistat, en
previo y que tienen recuentos de linfocitos T CD4+ mayores de 200 células/ ambos casos una vez al día, independientemente de que los pacientes hayan
mm3 y valores de viremia plasmática menores de 100.000 copias/ml14. o no recibido tratamientos previamente. El atazanavir, tanto reforzado
La mutación más frecuente de resistencia a ITINN asociada a rilpivirina como no reforzado, se debe tomar con alimentos. No hace falta ajustar la
es E138K, una mutación que confiere resistencia a todos los ITINN, incluida dosis por insuficiencia renal en pacientes no tratados previamente, aunque
la etravirina. Las mutaciones de resistencia a ITINN K101E, Y181C y V189I se recomienda no utilizar atazanavir en pacientes en diálisis que han sido
se pueden seleccionar también por el tratamiento con rilpivirina; no se ha tratados previamente. En la insuficiencia hepática moderada se debe reducir
descrito la mutación K103N. Los efectos adversos asociados con el uso de la dosis de atazanavir hasta 300 mg una vez al día, y no se debe utilizar
rilpivirina consisten en trastornos depresivos, cefalea, insomnio y exantema. el fármaco en la insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). El
Este último es mucho menos probable con rilpivirina que con efavirenz103. atazanavir es metabolizado por el CYP3A4 y también puede afectar a los
Parte II Síndromes clínicos principales 1748
FIG. 128.5 Inhibidores de la proteasa.
sustratos de CYP2C8 y de la UDP glucuronosiltransferasa 1A1. Parece que con la combinación de dosis fija que contenía elvitegravir después de 48
la concentración de metadona en estado de equilibrio no se ve afectada por el semanas (87 y 81%, respectivamente)131a. En un estudio de 495 mujeres
atazanavir127. La absorción del atazanavir requiere un pH gástrico bajo; puede con una combinación de dosis fija de dolutegravir, abacavir y lamivudina
haber interacciones con los antiácidos y los antagonistas de los receptores H2. o atazanavir/r más TDF y emtricitabina se vio una supresión virológica
No se debe administrar conjuntamente atazanavir e inhibidores de la bomba significativamente mayor hasta concentraciones de ARN del VIH-1 menores
de protones en pacientes ya tratados previamente14. No se debe administrar de 50 copias/ml a las 48 semanas en el régimen que contenía dolutegravir que
simultáneamente nevirapina con atazanavir, reforzado o no reforzado. con el que contenía atazanavir (82 y 71%, respectivamente)87b. El estudio se
La recomendación para el refuerzo con ritonavir del atazanavir en diseñó para verificar la no inferioridad con un margen de –12%; la diferencia
pacientes no tratados previamente deriva de dos estudios, uno que comparó media de la supresión virológica superior con la combinación de dosis fija
directamente el atazanavir reforzado y no reforzado durante 96 semanas y que contenía dolutegravir fue del 10,5%.
otro que comparó atazanavir/r con lopinavir/r durante 48 semanas41,128. Se Los efectos adversos asociados al atazanavir incluyen náuseas, hiperbili-
observaron tasas de respuesta virológica similares con el atazanavir no refor- rrubinemia con ictericia cutánea y escleral, exantema, colelitiasis y nefrolitia-
zado y reforzado, aunque hubo más fracasos del tratamiento y resistencia sis132-135. El atazanavir tiene menos efecto sobre el colesterol y los triglicéridos
al atazanavir en los participantes que recibieron un régimen que contenía séricos que otros IP, y no se asoció a aumento del riesgo de episodios de
atazanavir no reforzado. Se demostró la no inferioridad de atazanavir/r res- enfermedad cardiovascular119. El refuerzo con ritonavir del atazanavir se
pecto de lopinavir/r durante 48 semanas de tratamiento. Hubo menos casos hace a expensas de más hiperbilirrubinemia y mayor efecto adverso sobre
de dislipidemia y diarrea en los participantes que recibieron atazanavir/r, los perfiles de los lípidos séricos. La principal mutación de resistencia al
aunque este ensayo utilizó una formulación antigua de lopinavir/r que ya atazanavir es la sustitución I50L; I84V también reduce significativamente la
no está disponible. El atazanavir/r tuvo una eficacia antiviral similar al actividad del fármaco. Se producen mutaciones menores en las posicio-
efavirenz cuando se utilizó con la base de ITIN de abacavir y lamivudina o nes 10, 16, 20, 24, 32, 33, 34, 36, 46, 48, 53, 54, 60, 62, 64, 71, 73, 82, 85, 90
TDF y emtricitabina129. Utilizando un criterio de valoración combinado de y 93. En general, la presencia de tres o más de estas mutaciones predice la
eficacia del antiviral y tolerabilidad, el atazanavir/r fue inferior al darunavir/r pérdida de la respuesta virológica al atazanavir136. Para el médico en ejercicio,
y al raltegravir cuando se utilizó combinado con TDF y emtricitabina130. El el método más sencillo puede ser solicitar un fenotipo de resistencia que
atazanavir/r tuvo una eficacia virológica similar cuando se comparó con la integre toda la información genotípica ya mencionada de una manera más
combinación de dosis fija de elvitegravir, cobicistat, TDF y emtricitabina concisa y sencilla.
durante 144 semanas130a. Se vio que el cobicistat, inhibidor del CYP3A,
tenía una eficacia y una tolerabilidad similares a las del ritonavir cuando Darunavir reforzado
se administraba con atazanavir-TDF-emtricitabina131. Recientemente se ha El darunavir es un IP con actividad frente a algunos virus resistentes a IP.
evaluado el atazanavir/r de una manera más específica en mujeres. En un Su eficacia se validó por primera vez cuando se reforzó con ritonavir en
estudio de 575 mujeres que comparó atazanavir/r con elvitegravir refor- pacientes tratados con anterioridad. A partir de otros estudios, también
zado con cobicistat, ambos con TDF-emtricitabina, las tasas de supresión puede considerarse que darunavir/r es un IP de primera línea en pacientes
virológica hasta cargas virales menores de 50 copias/ml fueron superiores que inician el TAR. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insu-
1749
TABLA 128.4 Inhibidores de la proteasa aprobados

BIODISPONIBILIDAD SEMIVIDA FORMAS
FÁRMACO ORAL (%) SÉRICA (h) ELIMINACIÓN DOSIS EN ADULTOSa POSOLÓGICAS
Saquinavir 4 1-2 Metabolismo hepático e 1.000 mg dos veces al día con ritonavir Cápsulas de 200 mg
intestinal por CYP3A4 100 mg dos veces al día Comprimidos de 500 mg
Ritonavir 70 3-5 Metabolismo hepático No se recomienda en monoterapia Cápsulas y comprimidos de
por CYP3A4 y 2D6 100 mg
Solución con 80 mg/ml
Indinavir 60-65 1,8 Metabolismo hepático 800 mg cada 8 horas Cápsulas de 200 y 400 mg
por CYP3A4 Beber ≥1,5 l de agua al día
Nelfinavir 70-80 3,5-5 Metabolismo hepático 1.250 mg dos veces al día o 750 mg Comprimidos
por CYP2C19, cada 8 horas, con las comidas de 250 y 625 mg
CYP3A4 y CYP2D6
Fosamprenavir — 7-11 Metabolismo hepático Nunca han recibido tratamiento: Comprimidos de 700 mg
por CYP3A4 1.400 mg al día con ritonavir 100 o Suspensión con 50 mg/ml
Excreción biliar 200 mg al día, o 700 mg dos veces
al día con ritonavir 100 mg dos veces
al día
Tratados previamente con IP:
700 mg dos veces al día con ritonavir
100 mg dos veces al día
Lopinavir + — 5-6 Metabolismo hepático Dos comprimidos dos veces al día Comprimidos de lopinavir
ritonavir por CYP3A4 100 mg/ritonavir 25 mg,
comprimidos de lopinavir
200 mg/ritonavir 50 mg
Lopinavir/ritonavir, solución
con 80 mg/20 mg por ml
Atazanavir — 7 Metabolismo hepático Nunca han recibido tratamiento: Cápsulas de 100, 150, 200
por CYP3A4 300 mg al día con ritonavir 100 mg y 300 mg
o cobicistat 150 mg una vez al día Paquete de 50 mg
con alimentos
Tratados previamente o con TDF:
300 mg al día con ritonavir
100 mg al día o cobicistat 150 mg
una vez al día, con alimentos
Tipranavir — 5-6 Metabolismo hepático 500 mg dos veces al día con ritonavir Cápsulas de 250 mg
por CYP3A4 200 mg dos veces al día Solución con 100 mg/ml
Darunavir — 15 (con ritonavir) Metabolismo hepático Nunca han recibido tratamiento: Comprimidos de 75, 150,
por CYP3A4 800 mg al día con ritonavir 600 y 800 mg
100 mg una vez al día o cobicistat Suspensión con 100 mg/ml
150 mg una vez al día, con
alimentos
Tratados previamente: 800 mg al
día con ritonavir 100 mg al día o
cobicistat 150 mg una vez al día,
con alimentos; o 600 mg dos veces
al día con ritonavir 100 mg dos
veces al día, con alimentos
a
Para las dosis pediátricas, véase el capítulo 127. Consulte la monografía del producto para las dosis apropiadas cuando se usa ritonavir en dosis bajas para la potenciación
farmacocinética.
CYP, citocromo P-450; IP, inhibidor de la proteasa; TDF, tenofovir disoproxilo fumarato.
ficiencia renal o hepática leve o moderada. No se dispone de datos sobre la por el investigador, con tratamiento de base optimizado en ambos casos139.
administración en caso de insuficiencia renal grave. No se recomienda su A las 48 semanas, una mayor proporción de casos tratados con darunavir/r
uso en la insuficiencia hepática grave. que con el IP de comparación tenía una concentración de ARN del VIH-1
En los pacientes tratados con anterioridad, el darunavir se adminis- de menos de 50 copias/ml (45% frente a 10%). En otro estudio en el que se
tra con las comidas en forma de comprimidos de 600 mg dos veces al día comparó darunavir/r con lopinavir/r en pacientes tratados con anterioridad
con ritonavir (100 mg) o en un comprimido de 800 mg una vez al día con pero no con lopinavir, la administración de darunavir/r fue no inferior a la
100 mg de ritonavir para pacientes sin mutaciones de resistencia genotípica de lopinavir/r para alcanzar una concentración de ARN del VIH-1 en plas-
al darunavir137. En los pacientes que nunca han recibido tratamiento, se ma menor de 400 copias/ml a las 48 semanas140. En los pacientes que nunca
ha estudiado la administración de darunavir/r en dosis de 800 mg/100 mg habían recibido tratamiento, el darunavir/r fue no inferior al lopinavir/r
una vez al día. Se vio que el cobicistat, inhibidor del CYP3A, incrementa después de 48 semanas de tratamiento para alcanzar una concentración de
la concentración de darunavir de manera similar al ritonavir138, y la FDA ARN del VIH-1 menor de 50 copias/ml141. La dosis de darunavir/r analizada
aprobó en 2015 un comprimido con la combinación de dosis fija de daru- en sujetos que nunca habían recibido tratamiento fue de 800 mg/100 mg
navir y cobicistat. El fármaco contiene una estructura sulfa y debe usarse una vez al día, y no de 600 mg/100 mg dos veces al día, como se había
con cautela en pacientes con alergias a las sulfonamidas. El darunavir puede estudiado previamente en los sujetos tratados con anterioridad. Los efectos
usarse junto con atazanavir, efavirenz y etravirina, pero no se recomienda su adversos relacionados con el darunavir consisten en diarrea, náuseas, cefalea
uso con lopinavir/r, saquinavir, lovastatina o simvastatina. y nasofaringitis. El 0,5% de los sujetos incluidos en los estudios clínicos de
En dos estudios aleatorizados de fase IIb (POWER-1 y POWER-2), en darunavir/r tuvo hepatitis aguda. Se han notificado casos de lesión hepática
pacientes tratados previamente que tenían una media de tres mutaciones de y muerte en el seguimiento después de la comercialización. Se evaluó la
resistencia primarias a IP y un cambio de 80 veces o más de la sensibilidad coformulación de darunavir y cobicistat combinada con TAF más emtrici-
a lopinavir respecto al valor basal, se demostró una mayor reducción de la tabina o TDF más emtricitabina, y se vio una tasa de supresión virológica
carga viral y un aumento de los linfocitos CD4 después de 24 semanas de a las 48 horas similar (77 y 84%, respectivamente), aunque baja de acuerdo
terapia en los pacientes tratados con darunavir/r que con un IP seleccionado con los criterios actuales141a.
1750
Los datos genotípicos en el momento de la selección en los estudios en combinación para prevenir la transmisión maternofetal del VIH. Las tasas
POWER indican la existencia de varias mutaciones asociadas al darunavir. de transmisión en Estados Unidos y muchos otros países son menores del 2%
La mutación I50V, que también se selecciona con amprenavir, confiere la en estos momentos, utilizando a menudo regímenes con zidovudina151-163.
mayor resistencia, con un incremento de más de cuatro veces. No obstante, Los efectos adversos más frecuentes de la zidovudina son cefalea y males-
una única mutación de resistencia a darunavir, incluso la mutación tar. Otros efectos secundarios frecuentes son anorexia, náuseas y vómitos.
I50V, no confiere resistencia, y se necesitan dos o más mutaciones para Estos síntomas mejoran durante el primer mes de terapia. La zidovudina
observar resistencia clínicamente relevante. Las mutaciones V11I, I54L, también provoca toxicidades limitantes de la dosis, como anemia y gra-
G73S y L89V confieren menor resistencia, contribuyendo cada una de ellas nulocitopenia. A largo plazo, el principal motivo de preocupación es la
a un incremento de la resistencia menor de dos veces. Las mutaciones V32I, interferencia de la zidovudina con la función normal de la poli-γ de ADNmt.
L33F, I47V, I54M, L76V e I84V provocan un incremento intermedio de dos La acidosis láctica, la esteatosis hepática, la neuropatía periférica, los cambios
a cuatro veces. Preferiblemente, los pacientes tratados con anterioridad no lipodistróficos/lipoatróficos y la miopatía están relacionados con la toxicidad
deben recibir darunavir (o tipranavir) sin obtener previamente un fenotipo mitocondrial asociada a la zidovudina. Los ITIN modernos provocan menos
de resistencia, ya que la exactitud inicial de los algoritmos de genotipificación efectos secundarios y obtienen mejores resultados, por lo que la zidovudina
para predecir la sensibilidad al fármaco puede verse comprometida debido ya no se utiliza con tanta frecuencia como fármaco antirretroviral de pri-
a la escasa experiencia clínica que se tiene con estos IP. mera línea en los países industrializados. No obstante, la combinación de
zidovudina y lamivudina sigue siendo el tratamiento de primera línea en las
Ritonavir mujeres embarazadas infectadas por el VIH.
El ritonavir se comercializó en un primer momento como un IP en sí mismo Se han descrito dos vías de resistencia que explican el fracaso de la zido-
que se administraba en dosis de 600 mg por vía oral dos veces al día. Los efectos vudina (o la estavudina), principalmente cuando se usan en monoterapia
secundarios digestivos, en particular diarrea y náuseas, fueron frecuentes y o en terapia dual en la era previa al TAR de gran actividad. Las TAM se
limitaron la tolerabilidad del fármaco. También se han descrito dislipidemia, acumulan en el gen TI en las posiciones 41, 210 y 215 (vía TAM1) o 67,
vómitos, alteraciones del gusto y parestesias. En la actualidad, el ritonavir se 70 y 219 (vía TAM2). Aunque no conocemos los factores responsables de
utiliza habitualmente en dosis menores (100-200 mg dos veces al día) para la aparición de una vía con respecto a la otra, la vía TAM1 confiere una
inhibir la enzima CYP3A4, mejorar la biodisponibilidad y aumentar la semivida resistencia de alto nivel frente a la zidovudina y una resistencia cruzada
de otros IP. Estas dosis bajas de ritonavir disminuyen, aunque no eliminan mayor frente a otros ITIN que la vía TAM2. En ciertos pacientes se detectan
totalmente, sus efectos secundarios digestivos. El ritonavir inhibe el metabolis- mutaciones de ambas vías y las TAM se van acumulando con el paso del
mo de todos los IP comercializados, pero no se usa junto con nelfinavir. El tiempo, en especial en los pacientes que continúan recibiendo zidovudina
refuerzo con ritonavir mejora la eficacia de los IP y disminuye la aparición de en presencia de un régimen parcialmente supresor o claramente en fracaso.
resistencias a los IP después del fracaso virológico, a costa del aumento de la
incidencia de interacciones medicamentosas de importancia clínica. Estavudina
La estavudina (d4T) es un análogo de la timidina que tiene una actividad
Fármacos utilizados con menos antirretroviral similar a la de la zidovudina, pero con una toxicidad signifi-
frecuencia, o con interés histórico cativa que limita su uso clínico, como neuropatía periférica, hiperlactatemia,
A medida que ha evolucionado el TAR y se han introducido nuevos fárma- acidosis láctica, esteatosis hepática, lipoatrofia y pancreatitis. La estavudina
cos, los medicamentos y regímenes que previamente tenían importancia es un antagonista de la zidovudina y tampoco debe administrarse simultá-
histórica, en la actualidad han sido sustituidos en gran medida por antirre- neamente con didanosina debido a la acidosis láctica potencialmente mortal,
trovirales con mejores perfiles de eficacia y seguridad. A continuación se una complicación que parece predominar en las mujeres154. La estavudina no
presenta un compendio de fármacos con interés histórico, junto con otros ofrece ventajas en cuanto a la evolución virológica con respecto al tenofovir
fármacos aprobados más recientemente pero con una utilidad escasa. y no debe utilizarse como TAR de primera línea54. Sin embargo, se puede
utilizar en los regímenes iniciales en algunos países en vías de desarrollo
debido a la disponibilidad de su coformulación con otros fármacos y a
Inhibidores de la transcriptasa inversa motivos de costes.
análogos de nucleósidos y nucleótidos
(v. fig. 128.2) Didanosina
Zidovudina La didanosina (ddI) es funcionalmente un análogo de la adenosina que se
La zidovudina (ZDV, AZT) es un análogo de la timidina que se administra administra en una formulación con recubrimiento entérico de liberación
por vía oral en comprimidos de 300 mg dos veces al día, aunque lo habitual retardada. La posología se basa en el peso y debe reducirse proporcional-
es su administración en una formulación conjunta con lamivudina, que se mente al aclaramiento de creatinina. No hay recomendaciones específicas
administra dos veces al día. La dosis debe ajustarse en los pacientes con para la dosis en caso de insuficiencia hepática, si bien es preciso vigilar
insuficiencia renal que necesitan diálisis peritoneal, hemodiálisis o hemofil- la posibilidad de efectos secundarios en esta situación. La absorción de
tración venovenosa continua hasta 100 mg cada 8 horas. La zidovudina didanosina disminuye en presencia de alimentos y debe tomarse 30 minutos
puede tomarse con o sin alimentos y su biodisponibilidad oral es de un antes o 2 horas después de las comidas.
64%, en parte debido a la glucuronidación de primer paso en el hígado. La Al igual que sucede con otros didesoxinucleótidos, la didanosina se asocia
zidovudina no es un sustrato ni un inductor del complejo enzimático del a toxicidad mitocondrial. Principalmente provoca neuropatía periférica y
CYP. La semivida plasmática corta y las concentraciones de la zidovudina pancreatitis, y no debe administrarse junto con fármacos que tengan perfiles de
no reflejan con precisión las concentraciones intracelulares más robustas de toxicidad similares, La didanosina se ha asociado a un incremento reversible
las formas fosforiladas de este fármaco. La zidovudina nunca debe adminis- de 1,5 veces el riesgo relativo de infarto de miocardio, incluso después de ajustar
trarse con estavudina (d4T) por el antagonismo existente, demostrado tanto por el riesgo cardiovascular basal25. No obstante, esos datos no pudieron ser
in vitro como in vivo142,143. confirmados en un segundo estudio155. La resistencia a didanosina durante la
Al ser el primer fármaco antirretroviral aprobado en Estados Unidos, monoterapia y la terapia dual se debió principalmente a la mutación L74V en
en 1987, disponemos de una ingente cantidad de datos clínicos sobre los el gen TI. Esta mutación es menos frecuente en la era de la terapia combinada.
resultados de la administración de zidovudina en monoterapia o en terapia La resistencia a didanosina también puede producirse por el complejo de
dual144-148. Desde 1996, su administración se ha evaluado sistemáticamente inserción 69 y el complejo Q151M61. La didanosina también puede seleccionar
en regímenes eficaces de tres fármacos 149. En un estudio se comparó la la mutación distintiva de tenofovir, la K65R, in vitro, aunque se desconoce cuál
eficacia de seis regímenes combinados y se demostró la superioridad de podría ser su significado in vivo156. Las directrices actuales ya no recomiendan
la zidovudina en combinación con lamivudina y efavirenz y se estableció los regímenes basados en didanosina como tratamiento inicial de los pacientes
este régimen con zidovudina como el patrón del TAR inicial en aquellos que no han recibido antirretrovirales previamente, debido en gran parte a las
momentos90. No obstante, desde entonces los regímenes con zidovudina se toxicidades asociadas y a su inferior eficacia virológica13-15.
han visto reemplazados por los que contienen tenofovir como los preferidos
de primera línea, debido a que sus resultados virológicos son mejores y
provocan menos resistencia a los fármacos, así como menos lipoatrofia9,150. Inhibidores de la transcriptasa inversa
Si no se pueden o no se deben utilizar las pautas de elección que contienen no análogos de nucleósidos (v. fig. 128.4)
tenofovir, las recomendaciones de las directrices actuales tampoco suelen Nevirapina
incluir la zidovudina como elección alternativa de la base nucleosídica del La nevirapina se administra por vía oral con o sin alimentos en dosis de
tratamiento13,14. También se ha administrado zidovudina en monoterapia o 200 mg una vez al día durante las primeras 2 semanas y después 200 mg
1751
dos veces al día. La nevirapina induce su propio metabolismo a través de la este estudio, los sujetos que recibieron etravirina tenían una mediana de
enzima CYP3A4, y es necesario aumentar la dosis 2 semanas después para una mutación de resistencia a ITINN a su entrada en el estudio182. En los
mantener las concentraciones plasmáticas adecuadas. No es necesario ajustar sujetos que no habían recibido IP y que tenían mutaciones de resistencia a
la dosis en caso de insuficiencia renal con diálisis, pero no se recomienda ITIN e ITINN basales, un régimen de etravirina fue peor que un régimen
administrar nevirapina en caso de disfunción hepática. La nevirapina es un con cualquier IP, reforzado o no reforzado183. Un régimen con etravirina en
sustrato secundario de las enzimas CYP2B6 y 2D6 y un inhibidor débil de las posología única diaria se asoció a menos efectos secundarios neuropsiquiá-
enzimas CYP1A2, 2D6 y 3A4. También es un sustrato principal e inductor de tricos que el efavirenz durante 48 semanas y a una eficacia antiviral similar,
la enzima CYP3A4 y un inductor potente de la enzima CYP2B6. Por tanto, es aunque el estudio no tenía potencia suficiente para demostrar la ausencia
posible encontrar múltiples interacciones medicamentosas de trascendencia de inferioridad virológica184.
clínica. No deben administrarse antibióticos con actividad antimicobacte- La resistencia a etravirina se asocia hasta a 17 mutaciones diferentes en
riana, como la rifampicina, la rifabutina y la claritromicina, junto con la la TI185, y las más importantes de estas parecen ser las mutaciones de resis-
nevirapina. Se han observado resultados virológicos peores cuando se usa tencia Y181C y G190A, que requieren la presencia de otras mutaciones para
el TAR con nevirapina durante el tratamiento antituberculoso99. La adminis- limitar la actividad de etravirina. La mutación K103N no confiere resistencia
tración de nevirapina disminuye las concentraciones séricas de algunos IP, a etravirina. Los efectos adversos más frecuentes que se ven con etravirina
y también las concentraciones plasmáticas de los anticonceptivos orales y la son exantemas y náuseas. El exantema, que se describe como un eritema
metadona157. Está justificada la revisión de las interacciones medicamentosas o una erupción papular, normalmente comienza en la segunda semana de
caso por caso antes de comenzar un tratamiento con nevirapina. La nevira- tratamiento y persiste una media de 10 días182. Al igual que sucede con otros
pina atraviesa la placenta y se excreta por la leche materna158-160. ITINN, se han descrito reacciones dermatológicas graves.
La nevirapina puede ser un componente eficaz en un régimen antirre-
troviral de tres fármacos161,162, aunque ha perdido su popularidad a favor de
otros ITINN, particularmente el efavirenz, para el TAR inicial, principal- Inhibidores de la proteasa (v. fig. 128.5)
mente por la menor eficacia clínica y el problema que plantean ciertos efectos Saquinavir
secundarios como el exantema, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrosis El saquinavir se administra en dos comprimidos de 500 mg (1.000 mg) junto
hepática163,164. En un estudio realizado con más de 23.000 participantes, se con un comprimido de ritonavir de 100 g, ambos dos veces al día. No se
demostró un mayor riesgo de mortalidad y de enfermedad definitoria de recomienda administrar saquinavir no reforzado. La biodisponibilidad del
SIDA en sujetos que comenzaron un régimen basado en nevirapina, en com- saquinavir mejora con comidas ricas en calorías y grasas, y debe tomarse
paración con efavirenz165. Después de 12 meses de tratamiento combinado, en las 2 horas siguientes a una comida completa. La inhibición de CYP3A4
las personas que recibían nevirapina tenían menores aumentos del recuento por saquinavir y ritonavir provoca interacciones medicamentosas. Por
de linfocitos CD4 y unas tasas mucho mayores de fracaso virológico en ejemplo, no se deben administrar simultáneamente amiodarona, midazo-
comparación con los regímenes de efavirenz, aunque existen discrepancias lam, lovastatina, simvastatina o hipérico. El uso simultáneo de rifampicina
sobre algunas de estas conclusiones166. está contraindicado por su toxicidad hepática, y las concentraciones de los
El riesgo elevado de daño hepático contraindica el uso de nevirapina anticonceptivos orales disminuyen. Antes de utilizar saquinavir reforzado
en dos subgrupos de pacientes: mujeres con recuentos de CD4 mayores de con ritonavir (saquinavir/r) es necesario revisar todos los medicamentos
250 células/mm3 y hombres con recuentos de CD4 mayores de 400 células/ que reciba el paciente.
mm3 167,168. La nevirapina debería evitarse en mujeres gestantes con recuentos Las primeras experiencias clínicas con saquinavir se vieron comprome-
de CD4 mayores de 250 células/mm3 169-172. No obstante, la administración de tidas por la escasa biodisponibilidad de las cápsulas duras149, que mejoró al
dosis únicas de nevirapina se asocia a tasas alarmantes de resistencia a ITINN utilizar la formulación en cápsulas de gel blando, igual que los resultados
en madres y lactantes, y en estos momentos se recomienda el tratamiento clínicos. Esta formulación fue sustituida a su vez por los comprimidos de
combinado para estos casos173-177. En las mujeres expuestas previamente a 500 mg actuales186,187. Se comparó la administración de saquinavir/r dos veces
nevirapina en dosis única, el tratamiento combinado con lopinavir/r es mejor al día con lopinavir/r, ambos en combinación con emtricitabina/TDF, con
que el basado en nevirapina178. resultados virológicos e inmunitarios similares188. Desde la perspectiva de la
La resistencia a nevirapina depende de cualquiera de las mutaciones adherencia del paciente, el lopinavir/r ofrece una menor carga de pastillas,
siguientes de la TI: K103N, V106A/M, Y181C, Y188L y G190A/S. Todas puede tomarse sin alimentos y puede conservarse a más de 34 °C. Asimismo,
estas mutaciones reducen la sensibilidad a la nevirapina 50 veces o más97,179. se ha estudiado la administración de saquinavir/r una vez al día. Esta pauta
La existencia de cualquiera de esas mutaciones reduce la eficacia de este no se recomienda en la actualidad, ya que se han alcanzado concentraciones
fármaco. bajas del fármaco189.
Los efectos adversos más frecuentes del saquinavir/r son náuseas, vómi-
Etravirina tos, diarrea y molestias abdominales. El saquinavir/r puede prolongar los
La etravirina es un ITINN que conserva una cierta actividad en presencia intervalos electrocardiográficos QT y PR y provocar arritmias graves. La
de determinadas mutaciones de resistencia a ITINN. El fármaco actúa como mutación de resistencia principal del saquinavir es la mutación L90M en la
inhibidor alostérico de la TI del VIH-1. proteasa, aunque también se puede seleccionar la mutación G48V. Pueden
La etravirina se administra por vía oral como dos comprimidos de producirse mutaciones menores en las posiciones 10, 24, 54, 62, 71, 73, 77,
100 mg (200 mg) dos veces al día después de una comida. La ingesta sin 82 y 84.
alimentos disminuye la exposición a la etravirina en un 50%. No se requiere
ajuste de la dosis en caso de insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve Indinavir
o moderada. Al igual que sucede con otros ITINN, la etravirina tiene una No se recomienda usar indinavir como TAR inicial, reforzado o no reforzado,
semivida relativamente larga (41 ± 20 horas). Como sustrato e inductor por la carga de pastillas y el riesgo de nefrolitiasis14. El indinavir no reforza-
de la enzima CYP3A4, e inhibidor de otras isoenzimas del CYP, la etra do se administra en dos cápsulas de 400 mg cada 8 horas. El régimen reforzado
virina presenta interacciones medicamentosas importantes. No se puede ad combina dos cápsulas de 400 mg de indinavir con 1-2 cápsulas de 100 mg de
ministrar junto con tipranavir, fosamprenavir o atazanavir. No se debe ritonavir dos veces al día. El indinavir debe tomarse con agua, 1 hora antes
administrar con otro ITINN o con un IP no reforzado, y tampoco con o 2 horas después de una comida. La necesidad de comida no es aplicable al
rifampicina, claritromicina, eritromicina o anticomiciales como la fenitoína indinavir reforzado con ritonavir (indinavir/r). El indinavir tiene una solu-
o la carbamazepina. Su administración no se ha relacionado con riesgo fetal bilidad baja a pH fisiológico y puede cristalizar en el riñón y en la orina190,191,
en estudios de animales, y tampoco hay estudios que definan el riesgo en por lo que los pacientes deben aumentar su ingesta de agua para disminuir
mujeres embarazadas. el riesgo de nefrolitiasis asociado al indinavir/r. La inhibición de la enzima
En dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo CYP3A4 por el indinavir provoca varias interacciones medicamentosas.
con etravirina y darunavir frente a darunavir, ambos con una terapia de Antes de comenzar la administración de ritonavir es obligado revisar los
base optimizada, se demostró una mayor supresión virológica (<50 copias/ medicamentos que recibe el paciente. Los principales efectos adversos del
ml) después de 24 semanas en los sujetos tratados con etravirina y daru- indinavir son nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia no conjugada sin ictericia,
navir180,181. Los sujetos de estos estudios tenían datos genotípicos actuales dolor abdominal, náuseas, piel seca y labios secos. Se ha utilizado este fár-
o pasados con mutaciones de resistencia asociadas a ITINN. No obstante, maco en regímenes combinados con cierto éxito, pero en los últimos años ha
en otro estudio más pequeño, aleatorizado y controlado con placebo en sido sustituido por regímenes con IP menos tóxicos y más tolerables192,193. Las
fase IIb con etravirina frente a placebo más terapia de base optimizada principales mutaciones de resistencia de indinavir seleccionadas durante el
en ambos casos, no se pudo demostrar la reducción significativa de las cargas tratamiento son M46L, V82A y I84V, y pueden aparecer mutaciones menores
virales en los sujetos tratados con etravirina después de 48 semanas. En en las posiciones 10, 20, 24, 32, 36, 54, 71, 73, 76, 77 y 90.
1752
Nelfinavir deben revisar los medicamentos que toma el paciente antes de administrar
En general, no se recomienda usar nelfinavir como tratamiento antiviral ini- lopinavir/r.
cial debido a su menor eficacia viral en relación con otros IP, principalmente La eficacia del lopinavir/r se ha demostrado en regímenes combinados
lopinavir/r y efavirenz. El nelfinavir se administra en dos comprimidos de en pacientes que nunca han recibido tratamiento o que sí lo han recibido.
625 mg (1.250 mg en total) dos veces al día con las comidas. Se metaboliza Se ha usado con frecuencia como IP de comparación en estudios de no
principalmente por las enzimas CYP2C19 y CYP3A4 y no se refuerza con inferioridad de nuevos IP o con nuevas formulaciones196,202. El lopinavir/r
ritonavir. El aumento de la dosis de ritonavir no incrementa necesaria- es mejor que el nelfinavir, mientras que el atazanavir/r, el darunavir/r, el
mente el área bajo la curva del nelfinavir194. La posibilidad de interacciones fosamprenavir/r y el saquinavir/r ofrecen resultados virológicos no inferiores
medicamentosas es importante, al igual que con otros IP, y es necesario en comparación con el lopinavir/r en sujetos que nunca habían recibido
revisar la medicación del paciente antes de administrar este fármaco. La tratamiento previo41,116,141,196,203,204. La supresión virológica con un régimen
supresión viral inducida por nelfinavir, cuando se usa en combinación con de lopinavir/r y dos ITIN se puede mantener durante al menos 7 años205. La
dos ITIN, es peor que la inducida por efavirenz, nevirapina, lopinavir/r y comparación del lopinavir/r o el efavirenz, ambos con dos ITIN, ofreció una
fosamprenavir reforzado con ritonavir (fosamprenavir/r) en pacientes que eficacia virológica mejor que un régimen con efavirenz pero con mayores
no han recibido tratamiento antirretroviral90,195-198. Tampoco se debe usar incrementos del recuento de linfocitos CD4 con el régimen con lopinavir/r91.
en los pacientes tratados previamente con IP199. Los efectos adversos del La resistencia a fármacos asociada en el fracaso virológico fue menor en
nelfinavir consisten en heces sueltas o diarrea, hipercolesterolemia e hiper- sujetos aleatorizados para recibir lopinavir/r.
trigliceridemia. La principal mutación de resistencia del nelfinavir es D30N Los efectos adversos asociados a lopinavir/r son principalmente diges-
y, con menos frecuencia, se selecciona L90M. Pueden producirse mutaciones tivos: diarrea o heces sueltas, náuseas y, con menor frecuencia, vómitos. Se
menores en las posiciones de aminoácidos 10, 36, 46, 71, 77, 82, 84 y 88 en describe hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia en pacientes que toman
el gen de la proteasa. lopinavir/r. La mutación de resistencia mayor del lopinavir/r es la mutación
V82A, aunque también se seleccionan las mutaciones V32I y I47A. La resis-
Fosamprenavir tencia del lopinavir/r requiere la acumulación de múltiples mutaciones, a
El fosamprenavir es el profármaco fosforilado del amprenavir y tiene una menudo seis o más, antes de que el fármaco pierda su efectividad clíni-
biodisponibilidad oral y una eficacia mejores que el amprenavir (que ya no se ca206,207. Es improbable que esto suceda en pacientes que nunca han recibido
comercializa). La carga de pastillas también ha mejorado, pero sigue siendo tratamiento previo y ahora reciben lopinavir/r en una terapia combinada
mayor que con otros IP. Una vez ingerido, el fosamprenavir se convierte a recomendada. Se han demostrado mutaciones menores en las posiciones 10,
amprenavir en el intestino. El fosamprenavir se administra en forma de com- 20, 24, 33, 46, 50 (I50V), 53, 54, 63, 71, 73, 76, 84 y 90. Cuando se encuen-
primidos de 700 mg con un comprimido de 100 mg de ritonavir, ambos dos tran las mutaciones V32I y I47A, junto con mutaciones en la posición 46,
veces al día. También se ha utilizado un régimen de una vez al día de fosam- produce resistencia de alto nivel a lopinavir/r208,209.
prenavir en dosis de 1.400 mg con 100-200 mg de ritonavir. Se prefiere usar el
régimen de dos veces al día. El régimen de una vez al día de fosamprenavir/r Tipranavir
no debe utilizarse en los pacientes tratados previamente con IP. Tampoco se El tipranavir es un IP no peptídico aprobado para pacientes tratados con
recomienda su uso en pacientes que nunca han recibido tratamiento hasta anterioridad que presentan resistencia a otros IP. El fármaco se administra
que se haya demostrado su eficacia en estudios clínicos aleatorizados de un en dosis de 500 mg dos veces al día con 200 mg de ritonavir dos veces al
tamaño suficiente. El fosamprenavir se metaboliza por la enzima CYP3A4 y día, y debe tomarse con una comida rica en grasas. No es necesario ajustar
se excreta por las heces. La posibilidad de interacciones medicamentosas es la dosis en caso de insuficiencia renal o hepática, pero su uso está con-
importante. No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal, traindicado en pacientes con disfunción hepática moderada o grave. Las
pero sí se debe ir reduciendo progresivamente en pacientes con insuficiencia cápsulas de tipranavir son termolábiles y deben mantenerse a temperaturas
hepática. inferiores a 25 °C. Como consecuencia del efecto neto de la inducción de
La primera experiencia clínica con amprenavir demuestra la eficacia la glucoproteína P y la inhibición de la enzima CYP3A4 por tipranavir y
antiviral en regímenes combinados200. Los pacientes tratados con fosam- ritonavir, se producen interacciones medicamentosas complejas, por lo
prenavir/r dos veces al día mostraron reducciones similares de la carga que no se puede administrar junto con rifampicina, varios antiarrítmicos,
viral e incremento de los recuentos de linfocitos CD4, en comparación con lopinavir, saquinavir y amprenavir. Se producen muchas otras interacciones
los tratados con nelfinavir198. El fracaso virológico también fue menor con fo con tipranavir, como por ejemplo el aumento de las concentraciones de
samprenavir/r en comparación con nelfinavir. El régimen con fosam rifabutina y la reducción significativa de las de metadona y anticonceptivos
prenavir/r dos veces al día fue no inferior a uno con lopinavir/r en cuanto orales. Además, el tipranavir provoca daños fetales en los estudios con
a la proporción de pacientes que alcanzaron concentraciones plasmáticas animales, aunque no se han realizado estudios sobre la valoración del riesgo
del ARN del VIH menores de 50 copias/ml, después de 48 semanas de en mujeres embarazadas.
terapia116. Con ambos tratamientos se observaron incrementos similares La eficacia del tipranavir en sujetos tratados que presentan virus resis-
de los lípidos plasmáticos. tentes a IP se demostró en dos estudios aleatorizados, los estudios RESIST-1
Los efectos adversos del fosamprenavir/r son diarrea, hipertrigliceride- y RESIST-2210. Los sujetos incluidos en estos estudios debían tener al menos
mia y exantema. El fosamprenavir contiene una estructura sulfamida que una mutación de resistencia primaria a un IP, pero no podían tener más de
puede explicar el aumento de la incidencia de efectos secundarios dermatoló- tres mutaciones en los codones 33, 82, 84 o 90. Después de 48 semanas, un
gicos en relación con otros IP. Es necesario vigilar a los pacientes con alergia mayor número de sujetos aleatorizados para recibir tipranavir/ritonavir, más
conocida a sulfamidas al inicio del tratamiento con fosamprenavir/r. La un tratamiento de base optimizado, consiguieron cargas virales de menos de
principal mutación de resistencia del fosamprenavir es la I50V y, con menos 50 copias/ml que los sujetos tratados con un IP de comparación reforzado
frecuencia, se selecciona I84V97. La sustitución de valina en la posición 50 con ritonavir (23 y 10%, respectivamente)210. Asimismo, la combinación
seleccionada por fosamprenavir es diferente de la sustitución de leucina en la tipranavir/ritonavir consigue respuestas virológicas mantenidas en pacientes
misma posición por atazanavir (I50L). Estas mutaciones no confieren resis- pediátricos y adolescentes211.
tencia cruzada. Pueden presentarse mutaciones menores en las posiciones El tipranavir se ha asociado a hepatotoxicidad grave y hemorragia intra-
10, 32, 46, 47, 54, 73, 76, 82 y 90. craneal. Treinta de 6.840 pacientes tratados con tipranavir en los estudios
clínicos desarrollaron hemorragias intracraneales. Por este motivo, los pa
Lopinavir/ritonavir cientes con riesgo de hemorragia por un traumatismo, cirugía u otros
El lopinavir solo se comercializa como una coformulación con ritonavir. El problemas médicos (p. ej., hemofilia), o que toman otros fármacos que
metabolismo de primer paso limitaba las concentraciones plasmáticas del aumentan el riesgo de hemorragia, no deben recibir este fármaco. Los efectos
lopinavir/r, mientras que el refuerzo con ritonavir mejoraba muchísimo las adversos más frecuentes que se ven con tipranavir son náuseas y diarrea, en
concentraciones mínimas del fármaco201. La formulación más reciente de parte debido al aumento de la dosis de ritonavir necesario para el refuer-
lopinavir/r es un comprimido termoestable que se administra en forma zo. El tipranavir contiene una estructura sulfamida, pero se desconoce la
de dos comprimidos de lopinavir/r de 200 mg/50 mg, dos veces al día. Este proporción de pacientes con alergia a sulfamidas que presentan reacciones
comprimido puede tomarse con o sin alimentos, si bien la solución de adversas a este fármaco.
lopinavir/r debe tomarse con las comidas. El lopinavir/r también puede
administrarse una vez a día, aunque no en mujeres embarazadas. No se espe- Inhibidores de la entrada
ra que disminuya su eliminación en caso de insuficiencia renal, y se produce La entrada del VIH comparte mecanismos comunes con otros virus carentes
un pequeño incremento de la exposición a lopinavir/r cuando empeora la de cubierta212. Las glucoproteínas de superficie del VIH-1 gp120 y gp41
función hepática. La inhibición de la enzima CYP3A4 es importante, y se median en la unión del virus y la fusión de la membrana con las células diana
1753
FIG. 128.6 Entrada del VIH. La entrada (de izquierda a derecha) requiere el receptor CD4, las glucoproteínas de la cubierta ensambladas en forma
de heterotrímero y un correceptor (en este caso, CCR5). La unión del CD4 a la glucoproteína gp120 expone un tercer bucle hipervariable flexible (V3). El
bucle V3 interactúa con el extremo N-terminal y con un segundo bucle extracelular (ECL2) del CCR5, provocando la liberación de gp41 por un mecanismo
aún desconocido. La gp41 se inserta en la membrana de la célula, se reorganiza y junta los dominios HR1 y HR2 para formar un haz de 6 hélices. Las
membranas del virus y la célula se aproximan en ese momento, facilitando su fusión. CCR5, motivo C-C del receptor de quimiocinas 5; HR1, repetición en
héptada 1; HR2, repetición en héptada 2. (Reimpresa con autorización de Louis B. Henderson, PhD and the Physicians’ Research Network, Inc. See Tsibris
A. Update on CCR5 inhibitors: scientific rationale, clinical evidence, and anticipated uses. http://www.prn.org/images/pdfs/86_tsibris_athe.pdf. Consultado
en diciembre de 2007.)
del huésped (fig. 128.6 y v. tabla 128.2). El producto del gen ENV se traduce mente, no se recomienda su uso en pacientes que nunca han recibido
primero como gp160 y después se escinde intracelularmente en las proteínas tratamiento.
gp120 y gp41. En la membrana viral existe una asociación no covalente de La necesidad de administrar inyecciones dos veces al día, junto con los
una molécula de gp120 con una molécula de gp41213. Tres de esas unidades efectos adversos que las acompañan, ha limitado su uso clínico. Las reac-
se agregan en la superficie de la membrana para formar el heterotrímero ciones en el lugar de la inyección, que consisten en dolor, eritema, nódulos,
gp120/gp41214-216. La asociación de gp120 con gp41 en el trímero atrapa la quistes, induración y prurito, se ven en el 98% de los pacientes tratados.
proteína gp41 en un estado conformacional metaestable, cuya energía puede Asimismo, se han notificado náuseas, diarrea, cansancio e insomnio. La
aprovecharse después para acelerar la velocidad de fusión217. resistencia a enfuvirtida se confiere por las sustituciones de aminoácidos en
La unión de la gp120 con su receptor principal en la superficie celular, la región HR1 de la gp41, principalmente en las posiciones 36, 38, 40 y 4397.
CD4, es el primer paso que conduce a la fusión de la membrana. Después
de la unión del CD4 se produce la unión secuencial del correceptor, aunque Maraviroc
algunas interacciones del CD4 con la gp120 provocan la diseminación ina- El maraviroc es un antagonista del correceptor CCR5 (v. fig. 128.3 y
propiada de la gp120 y la inactivación de la reacción de fusión218. Si la gp120 tabla 128.2). La entrada del VIH requiere que la gp120 viral se una secuen-
no se dispersa, la fusión requiere la unión del motivo CC del receptor de cialmente al CD4 y a un correceptor de superficie, CCR5 o CXCR4. El mara-
quimiocinas 5 (CCR5) o del motivo C-X-C del receptor de quimiocinas 4 viroc es un inhibidor alostérico de la interacción gp120-CCR5 que bloquea
(CXCR4) para continuar219-223. La interacción de la gp120 con el CD4 forma la unión del VIH a las células, con lo que se reduce la replicación del virus.
el lugar de unión del correceptor224. El reconocimiento del correceptor se El maraviroc se administra normalmente en dosis de 300 mg dos veces
define por varios elementos estructurales de la gp120 que incluyen la región al día. El fármaco aún no se ha estudiado suficientemente en pacientes con
hipervariable V1-V2, la lámina de puente (una lámina β antiparalela de disfunción hepática o renal. El maraviroc es un sustrato de la enzima CYP3A,
cuatro hebras que conecta los dominios interior y exterior de la gp120) y, como los IP, por lo que es necesario reducir la dosis a 150 mg dos veces
sobre todo, el bucle hipervariable V3224-227. Según los modelos actuales de al día cuando se administra junto con diversos inhibidores de la CYP3A
entrada del VIH-1, la unión secuencial de la gp120 al CD4 y al correceptor como los IP (con la excepción del tipranavir reforzado con ritonavir), el
provoca la liberación de la gp41 de su conformación metaestable. El dominio ketoconazol o la claritromicina, y aumentarla hasta 600 mg dos veces al
de fusión hidrofóbico N-terminal de la gp41, que ahora queda libre, se día con la administración simultánea de inductores de la CYP3A como el
inserta en la membrana diana217,228,229. Otras dos estructuras triméricas efavirenz, la nevirapina y algunos anticomiciales. En todos los pacientes debe
espirales enrolladas de la gp41, denominadas héptada de repetición 1 (HR1) descartarse el uso de correceptores virales antes de utilizar maraviroc, y este no
y héptada de repetición 2 (HR2), se reorganizan para formar un haz de debe usarse cuando se sospeche la existencia de virus circulantes que
seis hélices que provoca la aproximación de las dos membranas y la fusión utilicen el CXCR4. Se han comercializado análisis fenotípicos y genotípicos
final212. La enfuvirtida es un mimético peptídico de la HR2 de la gp41 que del uso del correceptor, aunque en los principales ensayos clínicos sobre
interfiere en la asociación HR1-HR2, mientras que el maraviroc se une al maraviroc se empleó un análisis fenotípico para determinar el uso de dicho
CCR5, modificando su conformación e impidiendo la unión gp120-CCR5 correceptor. Por tanto, en la práctica clínica rutinaria suele preferirse un
(v. tabla 128.2)230. análisis del tropismo fenotípico.
En Estados Unidos, el maraviroc puede utilizarse tanto en pacientes
Enfuvirtida que han recibido previamente tratamiento como en los que no lo han
La enfuvirtida es un péptido sintético de 36 aminoácidos que se adminis- recibido. En dos ensayos clínicos similares, realizados en sujetos tratados
tra mediante inyección subcutánea en dosis de 90 mg dos veces al día. La previamente infectados por virus que utilizaban el CCR5, se comparó el
localización de la inyección no afecta a la biodisponibilidad. No es necesario maraviroc con placebo, ambos con un tratamiento de base optimizado233,234.
ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática o renal. No se han descrito Después de 48 semanas, una mayor proporción de sujetos tratados con
interacciones medicamentosas de importancia clínica con enfuvirtida. En maraviroc alcanzaron cargas virales plasmáticas menores de 50 copias/ml,
estudios en animales no se demostraron efectos teratogénicos, y no hay es y tuvieron incrementos mayores de linfocitos T CD4+ que los que recibieron
tudios en mujeres embarazadas que permitan valorar el riesgo fetal de placebo. En cuanto a los sujetos que recibieron al menos tres fármacos
este fármaco. activos, se consiguieron proporciones similares con carga viral indetectable
En dos estudios aleatorizados y abiertos similares, realizados con sujetos en los grupos de placebo y de maraviroc. El maraviroc no confiere beneficio
con enfermedad avanzada por el VIH previamente tratados (mediana de virológico en los sujetos con virus duales o mixtos235. En un estudio de 48 se
recuento de CD4 <100 células/µl), se demostró una mayor reducción de la manas con sujetos que nunca habían recibido tratamiento se comparó el
carga viral cuando se añadió enfuvirtida a un régimen de base optimi maraviroc con el efavirenz, en combinación con zidovudina/lamivudina en
zado231,232. El uso de enfuvirtida en los sujetos que nunca han recibido este ambos casos. Los resultados de concentración del ARN del VIH menores
fármaco aumenta el beneficio virológico cuando se usa en combinación con de 50 copias/ml no cumplieron los criterios establecidos para demostrar la
darunavir, tipranavir, maraviroc y raltegravir, lo que subraya el beneficio no inferioridad del maraviroc en este estudio236. Los efectos adversos que se
añadido que se consigue en determinados pacientes cuando se incluyen al producen con maraviroc son tos, fiebre, infección de las vías respiratorias
menos dos fármacos activos en los regímenes de rescate68,139,210,233. Actual- altas, exantema, síntomas osteomusculares, dolor abdominal y mareos.
1754
Asimismo, se apreció un pequeño aumento de cuadros adversos hepáticos,
TABLA 128.5 Cuándo iniciar el tratamiento
principalmente elevación de transaminasas y de bilirrubina.
antirretroviral en adolescentes y adultos
La resistencia viral de alto nivel al maraviroc se produce tras la selección
de ciertas sustituciones de aminoácidos del tercer bucle hipervariable (V3) de Inicio recomendado del tratamiento
la gp120. La variabilidad intrínseca de la secuencia en esta región ha impedi-

Todos los pacientes infectados por el VIH, con independencia del recuento
do identificar las mutaciones de resistencia genotípica. En ensayos clínicos, de CD4
la resistencia genotípica al maraviroc ha sido poco frecuente en comparación
con la selección de variantes minoritarias que utilizan el receptor CXCR4 Afecciones en las que se recomienda el inicio precoz
y que circulan por debajo del límite de detección de los análisis de uso de del tratamiento
correceptor. Por tanto, es el cambio en el uso del correceptor, más que la Infección aguda o reciente por el VIH, o
aparición de una resistencia verdadera, el mecanismo principal de escape Enfermedades definitorias de SIDA, incluida la demencia asociada al VIH
virológico a maraviroc. En los estudios clínicos efectuados hasta la fecha, la y las neoplasias malignas asociadas al SIDA, o
retirada de maraviroc generó una pérdida de virus que utilizan el receptor Embarazo, o
Nefropatía asociada al VIH, o
CXCR4 y la reaparición de poblaciones virales que usan el receptor CCR5. Recuentos de CD4 menores (<200 células/mm3), o
Infecciones oportunistas agudas, o
Ibalizumab ARN del VIH >100.000 copias/ml, o
El ibalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a CD4 e Disminución de CD4 >100 células/mm3/año, o
inhibe los pasos posteriores a la unión en la entrada del VIH-1. No se piensa Coinfección por hepatitis B, o
Coinfección por hepatitis C
que el ibalizumab interfiera con la función normal del receptor CD4, y no
impide la unión de la proteína gp120 del VIH-1 a CD4. El ibalizumab se ARN, ácido ribonucleico; SIDA, síndrome de inmunodeficiencia adquirida;
administra por vía intravenosa en una única dosis de carga de 2 g, seguida VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.
Modificada en parte del Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and
posteriormente de una infusión intravenosa de 800 mg cada 2 semanas. La Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected
experiencia clínica con el ibalizumab es muy escasa en comparación con adults and adolescents. Washington, DC: US Department of Health and Human
otros antirretrovirales. La principal y única evaluación de la seguridad del Services. https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/glchunk/glchunk_11.
ibalizumab procede de un estudio de 40 participantes realizado durante pdf. Consultado el 4 de agosto 2015; y Thompson MA, Aberg JA, Hoy JF, et al.
25 semanas236a. Los participantes habían recibido muchos tratamientos Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2012 recommendations of the
previamente, albergaban VIH-1 multirresistente y en ellos estaba fracasando International Antiviral Society-USA panel. JAMA. 2012;308:387-402.
un régimen antirretroviral de rescate. La carga viral basal y el recuento de
linfocitos CD4 eran de 4,5 log10 copias/ml y 73 linfocitos/mm3, respectiva-
mente. En combinación con un régimen de base optimizado que contenía
al menos un fármaco al que era sensible el virus del participante, el 43% de TAR en el transcurso de la enfermedad se ha desplazado a favor de comenzar
los participantes consiguieron concentraciones de carga viral menores el tratamiento con recuentos de células CD4 más altos250.
de 50 copias/ml después de 25 semanas. Se observó menos respuesta del La mayor parte de las directrices terapéuticas ahora recomienda el TAR
virus con menores recuentos de linfocitos CD4 y mayores cargas virales para todos los pacientes infectados por el VIH, con independencia del
basales. Los efectos adversos más frecuentes que se observaron en este recuento de CD414. El nivel de evidencia que respalda las directrices para
pequeño estudio fueron diarrea, mareo, náuseas y exantema; se produjo iniciar el tratamiento es más fuerte para los recuentos de CD4 menores de
elevación de la creatinina en el 10% de los participantes. Se administró 200 células/mm3. Los pacientes que inician el tratamiento con recuentos
por vía intramuscular otra formulación de ibalizumab que se toleró bien de CD4 de 200-350 células/mm3 tienen menores tasas de mortalidad, infec
y redujo la carga viral en hasta 1,2 log237. El uso del ibalizumab se debe ciones oportunistas, eventos graves no relacionados con el SIDA, así como
restringir a los pacientes con VIH-1 multirresistente en los que fracase un ré mayores tasas de supresión virológica máxima y un aumento del recuento
gimen terapéutico de rescate. de linfocitos CD4241,251-261. Entre 350 y 500 células/mm3, varios estudios de
Otro anticuerpo monoclonal, PRO 140, que se une a CCR5, se ha admi- cohortes y ensayos controlados aleatorizados han demostrado una dis-
nistrado por vía subcutánea a pacientes con infección por el VIH-1 con minución del riesgo de progresión de la enfermedad relacionada con el VIH,
tropismo por CCT5, y se describió que reducía la actividad de carga viral en comparación con los pacientes que iniciaron el tratamiento con recuentos
media en 1,65 log10238. de CD4 menores de 350 células/mm3 262-266.
En un reciente ensayo aleatorizado y controlado de 4.685 participantes
(estudio Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment [START]) se ha
CÓMO INICIAR EL TRATAMIENTO demostrado que el inicio temprano del TAR en pacientes con un recuento
ANTIRRETROVIRAL de linfocitos CD4 mayor de 500 células/mm3 se asoció a reducción de la
Las recomendaciones sobre cuándo iniciar el TAR han variado mucho a progresión de la enfermedad y de la mortalidad en comparación con un
lo largo de los últimos años. La inmensa mayor parte de los datos respalda tratamiento diferido267. En este estudio se asignó aleatoriamente a los pacien-
el inicio del tratamiento en todos los pacientes infectados por el VIH, con tes a iniciar el TAR inmediatamente o a retrasarlo hasta que el recuento de
independencia de los recuentos de CD4. En todos los casos, y a pesar de la linfocitos CD4 disminuyera hasta 350 células/mm3 o hasta que se desarro-
duración de la infección o de haber recibido tratamiento previo, el objetivo llará SIDA. El criterio de valoración principal (aparición de un episodio grave
de la terapia es reducir la carga viral plasmática a menos de 50 copias/ml. relacionado o no con el SIDA) se produjo en 42 participantes del grupo de
Periódicamente se publican y actualizan normas y recomendaciones de tratamiento inmediato y en 96 del grupo de tratamiento diferido (cociente
grupos de expertos, cuyas versiones completas se pueden consultar en de riesgos, 0,43; intervalo de confianza del 95%, 0,30-0,62; p <0,001). La
internet13-15. mayor parte de los criterios de valoración en ambos grupos se produjo
cuando el recuento de linfocitos CD4 era mayor de 500 células/mm3. En un
¿Cuándo se debe comenzar segundo estudio, el ensayo Temprano, se incluyó a 2.056 pacientes de Costa
el tratamiento? de Marfil con recuentos de linfocitos CD4 mayores de 500 células/mm3, y
La decisión de comenzar el TAR en un paciente debe sopesarse respecto a se demostró que el inicio del TAR con recuentos de linfocitos CD4 mayores
la carga y la toxicidad del régimen utilizado y los beneficios del descenso de de 500 células/mm3 reducía el riesgo de infecciones graves y de muerte en
la morbilidad relacionada con el VIH y el aumento de la esperanza de vida un 44% en comparación con el inicio del TAR utilizando las directrices
(tabla 128.5). Aunque los médicos se sienten más cómodos considerando de la Organización Mundial de la Salud vigentes en aquel momento268. En
las consecuencias perjudiciales de la infección por el VIH en términos de conjunto, estos dos ensayos con criterios de valoración clínicos aportan datos
los recuentos de CD4 (p. ej., <50, <200 y >350 células/mm3), se trata convincentes de que el TAR se debe iniciar lo antes posible en casi todos
de un continuo sin una clara delimitación entre el riesgo de progresión a SIDA los pacientes infectados por el VIH una vez que se ha hecho el diagnóstico.
y muerte en el intervalo de CD4 de 650 células/mm3 o más a menos de Si el TAR se debe iniciar lo antes posible, ¿cuánto es demasiado pronto?
50 células/mm3 239-242, y se incluyen las causas de muerte que normalmente Recientemente se ha estudiado el inicio inmediato del TAR después del
no se atribuyen a la propia infección por el VIH243-249. Los riesgos asociados diagnóstico del VIH en entornos con recursos escasos o abundantes. En un
al TAR han disminuido debido a la aparición de combinaciones de fármacos ensayo aleatorizado y controlado de inicio del TAR, sin enmascaramiento, en
más potentes, menores cargas de pastillas que mejoran la adherencia y una única visita en Johannesburgo, Sudáfrica, se incluyó a 377 participantes
medicamentos más modernos con menos efectos secundarios a corto y largo y se demostraron mayores tasas de supresión virológica, definida como
plazo. Por tanto, la relación riesgo-beneficio de iniciar más precozmente el concentraciones de ARN del VIH-1 menores de 400 copias/ml en los
1755
10 meses siguientes a la inclusión en el estudio, en los participantes asignados pastillas para el paciente. Las combinaciones en dosis fijas se han convertido
aleatoriamente a TAR «rápido» en comparación con el inicio estándar del en el pilar de los regímenes terapéuticos iniciales, y se han simplificado las
TAR (64 y 51%, respectivamente)268a. Aproximadamente, el 70% de los opciones disponibles. La mayoría de los regímenes en Estados Unidos estarán
pacientes del grupo de TAR rápido inició el tratamiento el mismo día, y el formados por una base de dos ITIN en combinación con un ITCI.
96% de los participantes del grupo de inicio rápido comenzó en el primer
mes. En un estudio realizado en Haití de 703 participantes de inicio del Base de dos ITIN
TAR el mismo día del diagnóstico se mostraron mayores proporciones de Se comercializan tres combinaciones con dosis fijas de dos ITIN: profármaco
participantes asignados aleatoriamente a TAR el mismo día que recibían del tenofovir (TDF o TAF) más emtricitabina, abacavir más lamivudina y
asistencia y tenían supresión viral mantenida a los 12 meses, en comparación zidovudina más lamivudina. Cuando se plantea si tratar con TAF o con TDF,
con los participantes que iniciaron el TAR en las 3 semanas siguientes al en general el TAF tiene menos toxicidad ósea y renal, mientras que el TDF se
diagnóstico268b. En San Francisco, California, los participantes incluidos en asocia a menores concentraciones de lípidos. La combinación de zidovudina
un programa que ofrecía el inicio del TAR el mismo día del diagnóstico tuvie- y lamivudina, con diferencia la combinación de dos ITIN en dosis fija más
ron tiempos más rápidos hasta la supresión virológica que los participantes utilizada en el pasado, ha sido remplazada por un profármaco de tenofovir
en los que se ofreció el inicio del TAR según las directrices habituales, y la (TDF o TAF) y emtricitabina en el mundo desarrollado como la combinación
mediana del tiempo desde la asistencia hasta el TAR se redujo en un 96% de dos ITIN más utilizada.
(de 27 días a 1 día)268c,268d. Un programa de inclusión rápida de personas En dos estudios se comparó directamente abacavir-lamivudina y TDF-
desfavorecidas desde los puntos de vista económico y social infectadas por emtricitabina, en combinación con lopinavir/r (estudio HEAT), o ambos se
el VIH en Atlanta, Georgia, redujo el tiempo hasta el inicio del TAR y hasta compararon con efavirenz y atazanavir/r (ACTG 5202). En el estudio HEAT,
la supresión del virus268e. Hay cada vez más datos que indican que el inicio una proporción similar de pacientes en ambos grupos de tratamiento alcan-
del TAR el mismo día en el que se diagnostica el VIH es viable, y demuestran zaron cargas virales menores de 50 copias/ml después de 48 semanas, inde-
los beneficios tanto desde el punto de vista individual como poblacional. pendientemente de las cargas virales iniciales18. Sin embargo, en el estudio
El tratamiento de la infección por el VIH en todos los estratos de CD4 ACTG 5202, de mayor tamaño, los sujetos tratados con abacavir-lamivudina
puede ser importante para limitar la transmisión del virus, estrategia deno- con cargas virales basales mayores de 100.000 copias/ml tenían un índice
minada «tratamiento como prevención». En un estudio observacional de de riesgo de fracaso virológico más elevado en comparación con los sujetos
casi 3.400 pacientes heterosexuales infectados por el VIH y sus parejas no que recibieron TDF-emtricitabina, lo que obligó al comité independiente de
infectadas (es decir, parejas serodiscordantes) se demostró una reducción vigilancia de los datos de seguridad a recomendar que se suspendiera este
del 92% de las tasas de transmisión del VIH cuando el miembro de la pareja brazo del estudio16. En consecuencia, debería usarse abacavir-lamivudina
infectado por el virus recibía TAR269. En el estudio HPTN 052, las parejas con cautela en pacientes con cargas virales superiores a 100.000 copias/ml,
heterosexuales serodiscordantes, en las que el miembro infectado por el VIH hasta que se disponga de más datos en esta población. Se observó una eficacia
tenía una mediana de recuento de CD4 de unas 450 células/mm 3, fueron virológica similar en un estudio de abacavir-lamivudina en combinación
asignadas de forma aleatoria para recibir TAR inmediato o diferido, y se con dolutegravir, con independencia de la concentración plasmática de
siguieron de forma prospectiva279. Se observó una reducción del 96% de la ARN del VIH-1 antes del tratamiento87. Asimismo, se han planteado dudas
transmisión del VIH en los participantes que recibieron TAR precoz, que sobre un posible aumento del riesgo cardiovascular en relación con el uso
además tenían un aumento del recuento de CD4 y una disminución de las concomitante de abacavir, aunque se necesitan más datos25,155. Hasta que se
tasas de tuberculosis extrapulmonar. Estos datos fueron los primeros de un disponga de esta información, se aconseja precaución al utilizar abacavir en
ensayo controlado y aleatorizado para demostrar definitivamente tanto pacientes con factores de riesgo cardiaco preexistentes14.
un beneficio personal para los pacientes infectados por el VIH, gracias al inicio Se han estudiado regímenes que contienen un único ITIN en combi-
precoz del TAR, como un beneficio para la salud pública de la reducción de nación con un ITINN y un IP o regímenes con ahorro de ITIN, en general
las tasas de transmisión del virus. con peores resultados. Los sujetos aleatorizados para recibir la combinación
Aunque las directrices de tratamiento ayudan al médico a decidir cuándo ITIN/ITINN/IP suspendieron el tratamiento con mayor frecuencia por
debe recomendar su inicio, la disposición y voluntad del paciente para efectos secundarios que los tratados con un régimen combinado con dos
iniciar un tratamiento, que va a durar toda la vida, son fundamentales, y es ITIN/ITINN o dos ITIN/IP274. Asimismo, un régimen de ahorro de ITIN con
innegable la gran importancia que tiene una adherencia estricta para el éxito efavirenz y lopinavir/r se asoció a más resistencias a fármacos, una mayor
del TAR271-273. Es preferible retrasar el inicio del tratamiento, hasta que se frecuencia de aumento de lípidos y mayores tasas de fracaso virológico en
pueda garantizar un máximo de adherencia, que administrar un tratamiento pacientes con cargas virales mayores de 100.000 copias/ml que un régi-
insuficiente o incompleto. men combinado de dos ITIN-efavirenz o dos ITIN-lopinavir/r91. Un régimen
sin ITIN de raltegravir y darunavir reforzado produjo tasas elevadas de
¿Con qué se debe empezar? fracaso virológico275. Según estos datos, no se recomienda el tratamiento
A la hora de elegir el régimen inicial es necesario considerar varios factores combinado sin una base de dos nucleósidos como TAR inicial, aunque se
virales y del paciente (tabla 128.6), como las enfermedades asociadas (p. ej., siguen realizando ensayos de regímenes sin ITIN.
enfermedades cardiovasculares, renales o psiquiátricas), los posibles efectos
adversos de los fármacos y las interacciones con otros medicamentos que el Tratamiento inicial basado en ITCI, ITINN o IP
paciente pudiera estar recibiendo, el número de comprimidos, el embarazo o Tanto el tratamiento con ITINN como el tratamiento con IP y el basado en
la posibilidad de embarazo, la comodidad, los resultados del estudio de resis- ITCI, en combinación con una base de dos ITIN, suprimen la replicación
tencias, el acceso, el coste y la posible adherencia del paciente. Determinar la del VIH-1 y recuperan los recuentos de linfocitos CD4. El uso de ITINN
sensibilidad a los fármacos del VIH aislado en el paciente es otro paso impor- como tratamiento inicial se ha visto eclipsado en gran medida por el éxito
tante para construir el régimen antirretroviral combinado. A partir de los en el desarrollo de tratamientos combinados más eficaces basados en IP e
resultados obtenidos en el estudio genotípico se puede construir un régimen ITCI. Por lo general, los regímenes basados en inhibidores de la integrasa
en el que se aumente al máximo la probabilidad de supresión virológica a la han demostrado la ausencia de inferioridad (raltegravir y elvitegravir) o la
vez que se reduzcan los efectos adversos, los efectos secundarios y la carga de superioridad (dolutegravir) respecto a algunos regímenes basados en ITINN
o en IP cuando se comparó la tolerabilidad y los resultados virológicos e

inmunológicos. Aunque la elección de un ITINN, de un IP reforzado o
TABLA 128.6 Regímenes antirretrovirales de un ITCI en combinación con dos ITIN como tratamiento inicial debe
para el tratamiento iniciala individualizarse, se prefieren las opciones con ITCI13-15.
REGÍMENES RECOMENDADOS Tratamiento inicial basado en inhibidores
Dolutegravir-abacavir-lamivudinab,c de la integrasa
Dolutegravir + tenofovir (TDF o TAF)-emtricitabinab,c El tratamiento basado en inhibidores de la integrasa representa todos los
Raltegravir + tenofovir (TDF o TAF)/emtricitabina regímenes recomendados actualmente por el panel de directrices sobre
Bictegravir-TAF-emtricitabina
antirretrovirales del DHHS14. El dolutegravir se administra una vez al día,
a
Recomendaciones del panel de directrices sobre antirretrovirales de 2018 mientras que el raltegravir se administra una o dos veces al día; el bictegravir
del Department of Health and Human Services (DHHS) estadounidense14. está coformulado en un comprimido de una toma diaria. Aunque no se ha
b
Solo para pacientes negativos para el antígeno HLA-B*5701.
c
El dolutegravir se puede asociar a riesgo de defectos del tubo neural87h-87j.
comparado directamente el raltegravir con el elvitegravir como tratamiento
En la referencia 14 se pueden ver las recomendaciones del DHHS sobre su uso. inicial en un ensayo clínico, se puede preferir el raltegravir al elvitegravir
TAF, tenofovir alafenamida; TDF, tenofovir disoproxilo fumarato. coformulado a dosis fija en situaciones en las que es importante que haya
1756
menos interacciones farmacológicas, que no sea necesaria la administra- efectos adversos de lopinavir/r y la necesidad de administración dos veces
ción con alimentos y que sea importante que no haya una asociación con al día, pone de relieve el concepto general de que algunos regímenes de dos
tubulopatía renal proximal o inhibición de la secreción de creatinina. Un fármacos pueden ser prometedores como TAR inicial. Se están realizando
estudio ha demostrado la no inferioridad del dolutegravir en comparación estudios para evaluar otras combinaciones de los fármacos, en concreto
con el raltegravir81. dolutegravir más lamivudina y darunavir/r más lamivudina.
Regímenes iniciales con IP Interrupción del tratamiento

En varios ensayos clínicos se ha evaluado qué IP utilizar inicialmente. Se ha estudiado el efecto de la suspensión temporal del TAR, mediante
Se prefiere el darunavir/r en algunas situaciones, siempre que el paciente interrupciones estructuradas o tratamientos intermitentes, en pacientes con in
tolere los efectos secundarios asociados al ritonavir. Se ha demostrado fección por el VIH como estrategia para reducir los efectos secundarios y
que el atazanavir/r, el darunavir/r, el fosamprenavir/r y el saquinavir/r no los costes del tratamiento, disminuir el cansancio por el tratamiento, mejorar
son inferiores al lopinavir/r116,141,203,276. El atazanavir/r tiene menos efectos la calidad de vida y estimular las respuestas inmunitarias específicas frente
secundarios digestivos e induce menos cambios en los perfiles lipídicos que el al VIH o reducir la aparición de virus farmacorresistentes. En muchos de
lopinavir/r, pero se asocia a más hiperbilirrubinemia que otros regímenes, un estos aspectos, la interrupción del tratamiento no ha tenido éxito. Los datos
efecto tóxico que incrementa los abandonos del tratamiento en comparación existentes indican que las interrupciones estructuradas del tratamiento no
con el darunavir/r129,276. El nelfinavir y el indinavir ya no ocupan un lugar aportan beneficios y en un estudio de gran tamaño se demostró el peligro
importante en el tratamiento inicial196,198. potencial de esta estrategia240,279. En otros estudios también se ha llegado a la
conclusión de que suspender el tratamiento tiene efectos perjudiciales sobre
Regímenes alternativos con ITINN la evolución del paciente280-282. Valorada globalmente, la evidencia disponible
Dependiendo de las comorbilidades, en algunas situaciones clínicas se pue- sobre las interrupciones del tratamiento en la infección por el VIH indica que
den preferir regímenes alternativos (p. ej., con efavirenz) a los recomendados, no aportan ningún beneficio y que se pueden provocar daños. Por tanto, no
teniendo en consideración la baja barrera genética a la resistencia de esta se recomiendan como estrategia y su uso se limitará en general al entorno
clase de fármacos. Se prefiere usar el efavirenz frente a la nevirapina en la investigador y en el marco de ensayos clínicos.
mayoría de los pacientes sin tratamiento previo, debido a su menor toxicidad
y, posiblemente, su mayor eficacia. El efavirenz está contraindicado en las
mujeres gestantes o en edad fértil que podrían quedarse embarazadas, y se PRUEBAS DE LABORATORIO
deben usar alternativas al efavirenz, y puede ser preferible la nevirapina. DURANTE EL TRATAMIENTO
De igual modo, algunos médicos prefieren usar nevirapina o rilpivirina en ANTIRRETROVIRAL
los sujetos con trastornos psiquiátricos en lugar de efavirenz, debido a los Los criterios basados en los recuentos de CD4 son los más utilizados para
efectos secundarios neuropsiquiátricos asociados a este último. La rilpivirina determinar cuándo debe iniciarse el TAR. El estudio de resistencia, la tipifi-
puede plantearse en pacientes con cargas virales de ARN del VIH-1 previas cación HLA-B57 y la carga viral son otras pruebas de laboratorio importantes
al tratamiento menores de 100.000 copias/ml y recuentos de linfocitos CD4 que ayudan al médico a diseñar el régimen antirretroviral más eficaz y
mayores de 200 células/mm3. específico para cada caso. Cuando se considere un tratamiento antagonista
del CCR5, es esencial hacer un estudio de tropismo del correceptor. La
vigilancia habitual de la función hepática y renal, así como de los lípidos
Terapias con triple ITIN y cuatro fármacos séricos, la glucosa en ayunas y los parámetros hematológicos, debe realizarse
El tratamiento con tres ITIN se ha comparado con otros regímenes en periódicamente (tabla 128.7).
ensayos clínicos y, en general, no se recomienda. La comparación entre
TDF y efavirenz, combinados ambos con abacavir-lamivudina, dio lugar a
una tasa alta de fracaso virológico en los sujetos que nunca habían recibido Recuentos de linfocitos T CD4
tratamiento con TDF, junto con frecuente aparición de mutaciones de resis- Los linfocitos T CD4 se deben medir cuando se hace el diagnóstico del VIH,
tencia M184V (98% de los sujetos estudiados) y K65R (54%)47. y después se controlan a intervalos. Sin embargo, se ha cuestionado la utili-
No se ha demostrado que los regímenes de cuatro fármacos ofrezcan más dad de una monitorización frecuente (cada 3-4 meses) del recuento de CD4
ventajas que los de tres fármacos. En los primeros estudios, la adición de en el manejo clínico del VIH283. Los pacientes con cargas virales plasmáticas
un IP a un régimen de tres fármacos de dos ITIN más un ITINN no aportó menores de 200 copias/ml y recuentos de CD4 mayores de 300 células/mm3
beneficios90, como tampoco lo hizo la adición de un cuarto fármaco a una tienen más de un 97% de posibilidades de mantener unos recuentos de CD4
terapia con tres fármacos de dos clases. En un estudio aleatorizado y doble duraderos mayores de 200 células/mm3 durante 4 años. Una vez iniciado el
ciego, el tratamiento estándar de tres fármacos (zidovudina-lamivudina- TAR combinado, es razonable esperar que el recuento de linfocitos T CD4
efavirenz) tuvo una eficacia similar a un tratamiento con cuatro fármacos aumente en 50-150 células/mm3 en el primer año y en 50-100 células/mm3
(zidovudina-lamivudina-efavirenz-abacavir), incluso en sujetos con cargas en el segundo año284,285. En los pacientes que inician el tratamiento cuando
virales iniciales superiores a 100.000 copias/ml20. En sujetos con supresión vi los recuentos de linfocitos T CD4 son inferiores a 200 células/mm3, solo una
rológica con un régimen de zidovudina-lamivudina-abacavir, la adición minoría conseguirá recuperar recuentos de CD4 superiores a 500 células/mm3
de TDF o de efavirenz consiguió tasas similares de mantenimiento de la después de 4 años284. Los recuentos de CD4 pueden alcanzar valores con-
supresión virológica, y los fracasos del tratamiento también fueron simi- siderados normales cuando se inicia el tratamiento con recuentos de CD4
lares278. mayores de 350 células/mm3 286. En los pacientes con supresión constante
de la carga viral que han recibido TAR durante dos años o más, las direc-
trices del DHHS recomiendan el estudio anual en los que tienen recuentos
Tratamiento con dos fármacos de linfocitos CD4 de 300-500 células/mm3, y un estudio opcional en los que
Aunque las combinaciones de tres fármacos activos siguen siendo el pilar del tengan recuentos de linfocitos CD4 mayores de 500 células/mm3 14.
TAR, los investigadores han empezado a explorar la utilidad del tratamiento
inicial con dos fármacos en regímenes en investigación. En un estudio
realizado en Francia con 805 participantes no tratados previamente a los que Detección del antígeno HLA-B*5701
se asignó aleatoriamente a raltegravir dos veces al día o una coformulación La detección prospectiva del alelo HLA-B*5701 reduce en gran medida
de TDF y emtricitabina una vez al día, ambos con darunavir/r, se demos- el riesgo de reacción de hipersensibilidad al abacavir, aunque sin llegar a
traron tasas no inferiores de fracaso virológico y clínico con raltegravir más eliminarlo totalmente24,287. Siempre que se valore comenzar la administración
darunavir/r durante 96 semanas en comparación con el régimen de tres de abacavir se debe analizar primero el alelo HLA-B*5701, y no se utilizará
fármacos más estándar de TDF, emtricitabina y darunavir/r278a. Sin embargo, este fármaco cuando el resultado sea positivo. No se recomienda utilizar la
hubo inconvenientes. Los participantes con recuentos de linfocitos CD4 prueba del parche con abacavir.
basales menores de 200 células/mm3 tuvieron más fracasos en el grupo de
dos fármacos, y hubo una tendencia hacia más fracasos en el grupo de dos Vigilancia de la carga viral plasmática
fármacos en los pacientes con cargas virales mayores de 100.000 copias/ml, La vigilancia de la carga viral es necesaria para evaluar la respuesta al TAR y
hallazgo que ya se ha visto en otros estudios que evaluaron darunavir poten- la durabilidad de la supresión virológica. El objetivo de todos los TAR, tanto
ciado con ritonavir y raltegravir275,278b. Una combinación de dos fármacos en pacientes tratados previamente como en los que nunca han sido tratados, en
con lopinavir/r y lamivudina tuvo tasas de supresión virológica no inferiores países en vías de desarrollo o en países industrializados, es la supresión
a las observadas con lopinavir/r y dos ITIN a las 48 semanas 287c. Aunque del ARN del VIH en plasma hasta valores indetectables (<50 copias/ml). La
este régimen no es práctico debido al número de comprimidos, el perfil de carga viral debe medirse antes de comenzar la terapia, entre 2 y 8 semanas
1757
TABLA 128.7 Vigilancia analítica antes y durante el tratamiento antirretroviral

ENTRADA
EN EL INICIOa O
PROGRAMA MODIFICACIÓN 2-8 SEMANAS CADA CADA CADA FRACASO DEL
ASISTENCIAL DEL TAR TRAS TAR 3-6 MESES 6 MESES 12 MESES TRATAMIENTO
Recuento de linfocitos T CD4 ✓ ✓ ✓b ✓c (después ✓
de 2 años)
Carga viral del VIH ✓ ✓ ✓d ✓e ✓e ✓
Estudio de resistencia ✓ ✓f ✓
Estudio de HLA-B*5701 ✓ g
Estudio de tropismo ✓h ✓h
Serología de hepatitis B (HBsAc, ✓ ✓ ✓
HBsAg, HBcAc)i,j,k
Cribado de hepatitis C (Ac o ARN ✓ ✓m
del VHC)l
Bioquímica básican ✓ ✓ ✓ ✓
ALT, AST, bilirrubina total ✓ ✓ ✓ ✓
HC con recuento diferencial ✓ ✓ ✓
Perfil lipídico en ayunaso ✓ ✓ ✓
Glucosa basal o hemoglobina A1c ✓ ✓ ✓p ✓p
Análisis de orinaq ✓ ✓ ✓r ✓
Prueba de embarazo ✓ s
a
Si el TAR se inicia poco después del diagnóstico del VIH y la entrada en el programa asistencial, no es necesario repetir el estudio basal.
b
Durante los primeros 2 años de TAR o si aparece viremia mientras el paciente recibe TAR, o si el recuento de linfocitos T CD4 es menor de 300 células/mm3.
c
Después de 2 años de TAR con supresión continua de la carga viral, medir cada 12 meses si el recuento de linfocitos CD4 es de 300-500 células/mm3; si el recuento
de CD4 es mayor de 500 células/mm3, la monitorización de CD4 es opcional.
d
Si se puede detectar el ARN del VIH a las 2-8 semanas, repetir el estudio cada 4-8 semanas hasta que la carga viral sea menor de 200 copias/ml.
e
En pacientes tratados con TAR, la carga viral suele medirse cada 3-4 meses. Este intervalo se puede alargar hasta una vez cada 6 meses en los pacientes que cumplan
correctamente el tratamiento y tengan recuentos de linfocitos CD4 estables y supresión constante de la carga viral.
f
El estudio de resistencia debe incluir el estudio de resistencia genotípica a medicamentos para detectar mutaciones en los genes de la transcriptasa inversa y la proteasa.
Si hay preocupación clínica por resistencia transmitida a ITCI, se puede incluir el estudio de mutaciones de resistencia a la integrasa.
g
Si se valora el tratamiento con abacavir.
h
Si se valora un antagonista de CCR5, o en caso de fracaso de un régimen que incluye un antagonista de CCR5.
i
Los regímenes de TAR para los pacientes infectados por el VIH y el VHB deben incluir TAF o TDF más lamivudina o emtricitabina.
j
Si hay negatividad de HBsAc, HBsAg y HBcAc, administrar una serie de vacunación contra el VHB.
k
Un resultado positivo aislado de HBcAc es compatible con infección por el VHB resuelta, con pérdida de HBsAc. Valorar el estudio de la carga viral del VHB como
confirmación.
l
El estudio de anticuerpos contra el VHC puede ser inadecuado como cribado de la infección por el VHC contraída en los 6 meses previos, y en la infección por el VHC
de cualquier duración en pacientes con recuentos de linfocitos CD4 menores de 100 células/mm3.
m
Repetir el cribado en pacientes en situación de riesgo: consumidores de drogas inyectadas, HSH, reclusos y personas con exposición percutánea/parenteral a sangre
en entornos no regulados.
n
Concentración sérica de sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, BUN, creatinina, glucosa basal y filtrado glomerular estimado por la concentración de creatinina. Medir
el fósforo sérico en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con regímenes que contengan TAF o TDF.
o
Si la prueba basal es normal, medir cada año; si es limítrofe o anormal, cada 6 meses.
p
Si es normal, medir cada 12 meses. Si es anormal en la última medición, medir cada 3-6 meses.
q
La glucosa y las proteínas urinarias se deben medir antes de iniciar un régimen que contenga TDF o TAF.
r
Si recibe un régimen que contiene TAF o TDF, repetir cada 6 meses. En caso contrario, realizar un análisis de orina anual.
s
En mujeres con capacidad de procrear.
Ac VHC, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C; ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; BUN, nitrógeno ureico sanguíneo; HBcAc, anticuerpo
del núcleo (core) de la hepatitis B; HBsAc, anticuerpo contra el antígeno de superficie de la hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; HC, hemograma completo;
HLA, antígeno leucocitario humano; HSH, hombres que tienen sexo con hombres; ITCI, inhibidor de la transferencia de cadenas de la integrasa; TAF, tenofovir alafenamida
fumarato; TAR, tratamiento antirretroviral; TDF, tenofovir disoproxilo fumarato; VHB, virus de la hepatitis B; VHC, virus de la hepatitis C; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.
Modificada de US Department of Health and Human Services, Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents
in HIV-1-infected adults and adolescents. https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf. Consultado el 13 de abril de 2018.
después, y luego a intervalos de 4-8 semanas hasta que ya no sea detectable. viremia de bajo nivel se refiere en concreto a las concentraciones del ARN
Al cabo de 4 semanas se espera la reducción de al menos 1 log10 de la carga del VIH-1 en plasma detectables y confirmadas menores de 200 copias/ml.
viral, alcanzando cifras inferiores a 50 copias/ml del ARN del VIH a las 16-24 se El inicio del TAR eficaz en los países en vías de desarrollo da lugar a
manas de tratamiento. Se puede observar una cinética de desaparición del unos resultados iniciales que son similares a los que se ven en las naciones
virus más rápida con un tratamiento basado en ITCI, aunque la relevancia desarrolladas291. No obstante, la falta de recursos para vigilar la carga viral
clínica de esto se desconoce87. Se pueden apreciar blips, o incrementos transi- en muchos países complica la estrategia de conseguir y mantener la supre-
torios de la viremia entre 50 y 1.000 copias/ml, en un paciente con carga viral sión virológica duradera con el TAR292,293. Una posible consecuencia de la
previamente suprimida, pero no parecen asociarse a fracaso virológico final y aplicación de criterios basados en los CD4 o en la clínica para orientar las
no es necesario introducir cambios en el tratamiento288,289. En algunos casos, decisiones terapéuticas es la aparición de resistencia a los antirretrovirales en
estos rebrotes pueden ser consecuencia de lapsos temporales de la adherencia los pacientes que, sin saberlo, continúan recibiendo un régimen parcialmente
a los regímenes antirretrovirales290. El verdadero fracaso virológico se define supresor. Se han observado tasas altas de resistencia en algunos países en
como una carga viral persistentemente detectable en un paciente con ARN vías de desarrollo en los que se implantan los programas de TAR sin una
del VIH previamente suprimido, o la incapacidad de conseguir una carga vigilancia frecuente de la carga viral294-297. La acumulación de resistencia
viral indetectable después de 24-48 semanas de tratamiento. Aunque son comporta el riesgo de comprometer regímenes terapéuticos de primera y
muchas las posibles causas del fracaso virológico, una carga viral detectable segunda línea, y es necesario potenciar esfuerzos por controlar de forma coste-
siempre debe motivar un estudio de resistencias frente al VIH. El término efectiva la carga viral de los pacientes infectados por el VIH en todo el mundo.
1758
Estudio de la resistencia a fármacos ser adecuado reemplazar simplemente un fármaco por otro que sea mejor
antirretrovirales tolerado y que tenga una potencia similar.
El fracaso virológico, que es consecuencia de la resistencia a fármacos anti- Las situaciones clínicas que pueden dar pie a un cambio de tratamiento
rretrovirales, es una de las principales causas del fracaso terapéutico298-301. comprenden una mala respuesta virológica precoz al tratamiento, el fracaso
La importancia clínica de la resistencia a los fármacos antirretrovirales se del tratamiento para suprimir el ARN del VIH-1 hasta valores indetectables
demostró no mucho tiempo después de la introducción de los análogos de a los 4-6 meses de tratamiento, la detección mantenida del virus en plasma
nucleósidos 302,303. En estudios posteriores se ha observado el aumento después de la supresión inicial hasta niveles indetectables, un descenso per-
de riesgo de fracaso virológico cuando los pacientes reciben tratamiento con sistente y significativo del recuento de linfocitos T CD4 y deterioro clínico.
fármacos a los que el virus muestra resistencia genotípica o fenotípica304,305. La selección de un régimen nuevo en pacientes con fracaso virológi-
El estudio de la resistencia para la proteasa del VIH y de las mutaciones de la co, inmunológico y clínico debe incluir la consideración de la historia de
TI es coste-efectivo en varias circunstancias clínicas, y actualmente se reco- exposición previa a fármacos antirretrovirales, los patrones de resistencia
mienda su aplicación en el momento del diagnóstico del VIH, antes de a los fármacos actuales, otros fármacos que podrían inducir interacciones
iniciar el tratamiento en mujeres embarazadas y siempre que el régimen de medicamentosas y cada una de las afecciones asociadas. En el nuevo régimen
tratamiento fracase con niveles del ARN del VIH mayores de 1.000 copias/ deben incluirse al menos dos fármacos plenamente activos, y preferiblemente
ml120,306-311. Si es posible, el estudio de resistencia debe hacerse cuando el tres, utilizando idealmente fármacos de al menos una clase. Ante los distintos
paciente aún recibe el régimen fallido. Está menos clara la utilidad del estudio fármacos disponibles, el objetivo del nuevo régimen siempre será suprimir
de resistencia a los inhibidores de la integrasa en pacientes con infección por de forma duradera las concentraciones plasmáticas del ARN del VIH por
el VIH recién diagnosticada. Un reciente estudio de modelado sugirió que, debajo de los límites detectables del método más sensible disponible.
con la actual baja prevalencia de caso base de transmisión del virus resistente
a los inhibidores de la integrasa (aproximadamente, 0,1%), el estudio de CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES
resistencia a la integrasa de los pacientes recién diagnosticados de infección Profilaxis preexposición
por el VIH llevaría a peor evolución clínica y no sería coste-efectivo311a. El TAR se ha estudiado como posible prevención del VIH para poblaciones
Los métodos de resistencia genotípica obtienen la secuencia génica del VIH no infectadas por el virus en situación de riesgo. La eficacia de un gel vaginal
a partir de los aislamientos del paciente e informan de la presencia de muta- de TDF al 1% se ha evaluado en un ensayo controlado aleatorizado de
ciones que confieren la resistencia. Esos métodos se prefieren generalmente en mujeres sudafricanas, donde su uso antes y después de las exposiciones
pacientes que no han recibido tratamiento previo. Por otra parte, las pruebas de potenciales al VIH se asoció con una reducción del 39% de la incidencia
resistencia fenotípica se basan en cultivos de VIH del paciente e informan del VIH314. Se observó una reducción mayor del riesgo en las mujeres con
de cambios de la sensibilidad ante la presencia de ciertos fármacos. Las pruebas un cumplimiento elevado del uso del gel. Un estudio de 2.499 hombres no
fenotípicas son normalmente más caras que las pruebas genotípicas, pero infectados por el VIH y mujeres transexuales que tenían relaciones sexuales
pueden ser útiles para interpretar patrones de resistencia más complejos. con hombres demostró una reducción del riesgo de un 44% de la infección
Los métodos de resistencia fenotípica más frecuentes utilizan una biblioteca por el VIH durante más de 1 año de seguimiento en los participantes asigna-
de genotipos equiparables conocidos y fenotipos estudiados empíricamente dos de forma aleatoria para recibir TDF-emtricitabina por vía oral a diario,
para predecir el fenotipo de un paciente a partir de los resultados conocidos en comparación con placebo315. Esta reducción del riesgo se correlacionaba
del genotipo. Todos los métodos de resistencia tienen sus limitaciones a la estrechamente con el cumplimiento y oscilaba del 73% en los participantes
hora de determinar los resultados ante los antirretrovirales aprobados más con un cumplimento del 90% o mayor al 32% cuando el cumplimiento
recientemente. En este sentido, la experiencia clínica es útil para evaluar el era menor del 50%. En un estudio a gran escala de parejas heterosexuales
número y tipo de mutaciones genotípicas y la magnitud de las veces del cambio serodiscordantes de Kenia y Uganda, se observó que el uso diario de TDF
fenotípico en la sensibilidad del fármaco que tienen trascendencia clínica y que oral reducía la incidencia de la infección por el VIH en un 62% y que el uso
corresponden a la pérdida de actividad in vivo. Los problemas técnicos impiden diario de TDF-emtricitabina la reducía un 73%316. Se han descrito resultados
el éxito del estudio de resistencia cuando las concentraciones plasmáticas del similares en un estudio de 1.200 personas de Botsuana, donde el uso diario
ARN del VIH son menores de 500-1.000 copias/ml. de tenofovir-emtricitabina por vía oral redujo la incidencia del VIH en un
63%317. En general, la profilaxis preexposición (PPrE) reduce el riesgo de
Determinación del uso del correceptor infección por el VIH, y la PPrE a demanda reduce el riesgo de infección
del VIH por el VIH específicamente en hombres que mantienen relaciones sexuales
El análisis de tropismo del correceptor utilizado con mayor frecuencia en los con hombres318,319.
estudios clínicos es una prueba fenotípica que necesita amplificar la secuen- No todos los estudios han demostrado los beneficios de la PPrE. En un
cia de env a partir del ARN del VIH-1 plasmático312. Se ha comercializado un estudio de TDF-emtricitabina por vía oral a diario en mujeres africanas no
análisis genotípico, que puede usarse para determinar el uso del correceptor, se demostró una reducción de las tasas de incidencia del VIH y se asoció con
pero no se ha validado respecto a la evolución clínica, por lo que plantea mayores tasas de efectos secundarios320. En otro estudio de mujeres africanas
más problemas al médico en ejercicio para interpretar sus resultados. En no se demostró una reducción de la incidencia del VIH con el uso de TDF
la actualidad, el Antiretroviral Guidelines Panel del DHHS recomienda el oral o de gel vaginal diario de TDF; el cumplimiento de los fármacos del estu-
análisis fenotípico como análisis de elección para determinar el tropismo. Al dio fue bajo321. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
igual que en el estudio de la resistencia, se necesitan cargas virales mayores han publicado directrices provisionales sobre el uso de la quimioprofilaxis
de 1.000 copias/ml para poder obtener resultados más precisos del estudio de contra el VIH322,323. Estas directrices subrayan que los pacientes en quienes se
uso de correceptores. Los resultados de la prueba que se entregarán al plantee realizar la PPrE deberían tener un riesgo continuo alto (en hombres
médico indicarán si el virus es R5, X4 o dual/mixto. El término dual/mixto con relaciones homosexuales) o muy alto (en heterosexuales) de adquisición
se refiere al hecho de que el método actual del correceptor no permite dis- del VIH. Los sujetos que reciben PPrE deben tratarse con la combinación de
tinguir entre la presencia de un virus que use cualquiera de los receptores dosis fija de TDF-emtricitabina una vez al día. Se debe realizar de forma
para la entrada en el virus (tropismo dual) o poblaciones mixtas de virus periódica una determinación de los anticuerpos del VIH, asesoramiento,
en la muestra del mismo paciente (poblaciones que utilizan los receptores detección de infecciones de transmisión sexual y análisis de creatinina sérica.
CCR5 o CXCR4). Para fines clínicos, esta distinción no es tan importante Actualmente no hay suficientes datos que permitan recomendar regímenes
como saber si la muestra contiene virus X4. Aunque el método fenotípico que contienen TAF para la PPrE.
aprobado en un primer momento detectaba los virus X4 si suponían el
5-10% de las «cuasiespecies» presentes, ahora disponemos de métodos con Profilaxis postexposición
una mejor sensibilidad para detectar virus que utilizan el receptor CXCR4 La exposición al VIH puede darse dentro o fuera del medio sanitario. Para
o virus duales-mixtos313. El cambio en el uso de correceptores representa el el personal sanitario, el riesgo de exposición al VIH es consecuencia de
mecanismo dominante del escape virológico de los antagonistas del receptor, la exposición percutánea o mucosa a los líquidos corporales infectados
más que la aparición de una verdadera resistencia233. por el VIH, principalmente la sangre. La exposición no profesional puede
producirse con cualquier intercambio de fluidos, principalmente la actividad
CAMBIO DE TRATAMIENTO sexual (voluntaria o forzada) o por consumo de drogas por vía intravenosa.
La evaluación clínica, junto a la medición de los niveles de ARN del VIH y La saliva que no contiene sangre conlleva un riesgo insignificante de trans-
los recuentos de linfocitos T CD4, debe utilizarse para evaluar la necesidad misión del VIH324. En el hombre hay pocos datos sobre la profilaxis post
de cambiar de tratamiento. Puede ser necesario cambiar el régimen si el exposición (PPE), así que en muchos casos las decisiones de tratamiento
paciente presenta efectos secundarios o intolerancia al fármaco o es incapaz se basarán en las normas de comités asesores nacionales, en experiencias de
de mantener la adherencia al tratamiento. En esas circunstancias, podría casos clínicos y en las preferencias del paciente.
1759
Exposición profesional al VIH víctimas de agresiones sexuales, pero la aceptación y adherencia a la PPEnp
En estudios prospectivos se ha estimado un riesgo en torno al 0,3 y 0,09% de en este grupo es baja338. La decisión de ofrecer PPEnp cuando no se conoce
transmisión del VIH por exposición percutánea y mucosa, respectivamen- el paciente fuente y, por tanto, se desconoce su posible infección por el VIH,
te325,326. El riesgo de transmisión del VIH aumenta con la intensidad de la debe tomarse de forma individualizada. No suele recomendarse administrar
exposición. Una punción profunda con una aguja hueca que contenga sangre PPE al VIH en caso de atentados u otras masacres339.
con una carga viral alta confiere un riesgo mayor que un corte superficial con
una aguja de sutura en un paciente con carga viral indetectable. No obstante, CONCLUSIONES Y DIRECCIONES
la transmisión puede producirse en ambos casos y es imperativo efectuar una FUTURAS
evaluación inmediata por los servicios de salud laboral. Si se sabe que la per- Se han producido progresos notables desde la instauración del TAR para la
sona de origen es VIH positiva, se considerará administrar PPE326, pero no infección por el VIH a mediados de la década de 1980, que han transformado
se recomendará cuando la fuente es sangre o líquido con un estado del VIH una enfermedad uniformemente mortal en una infección generalmente
desconocido (p. ej., por una aguja desechada en el contenedor para objetos tratable. Los regímenes más modernos ofrecen una mayor comodidad y
afilados). La reducción del riesgo absoluto y relativo de la transmisión del una menor toxicidad que los utilizados con anterioridad, y los datos que
VIH que se consigue con la PPE es desconocida, pero siempre debe comenzar están surgiendo indican que el TAR debería iniciarse a lo largo de la historia
en cuanto sea posible después de la exposición. En estudios en animales se natural de la infección por el VIH antes de lo que se había recomendado
indica que la duración óptima de la PPE puede ser de 4 semanas, aunque la en el pasado.
tolerabilidad de los regímenes puede limitar la adherencia del paciente327-333. Son muchos los retos pendientes que plantea el tratamiento de estos
Debido a los efectos secundarios y a la tolerabilidad, las directrices antiguas pacientes, entre los que se incluyen la adherencia a regímenes complejos, la
recomendaban un abordaje escalonado para los profesionales sanitarios que aparición de cepas de virus resistentes a los fármacos y el desarrollo de compli-
necesitaban PPE, según el cual los casos de exposición más intensa recibían caciones con el tratamiento. La vigilancia estrecha de los pacientes durante el
un tratamiento combinado de tres fármacos, y de dos fármacos cuando la tratamiento sigue siendo esencial, así como el uso de los controles disponibles,
exposición es menos intensa. Sin embargo, con las mejores pautas de admi- como los recuentos de CD4 y las mediciones de la carga viral, para evaluar el
nistración de formulación conjunta y la mayor tolerabilidad de los nuevos éxito o el fracaso del tratamiento. También se están produciendo progresos
fármacos, todos los regímenes de PPE deben contener actualmente al me en la implantación del TAR en los países en vías de desarrollo, aunque los
nos tres fármacos, independientemente de la gravedad de la exposición326. Todos problemas más importantes siguen siendo consecuencia de los costes y de
los regímenes de PPE deben intentar lograr la máxima adherencia (p. ej., la infraestructura necesaria para llevar a cabo los programas sostenibles. A
bajo número de pastillas y sin restricciones alimentarias) con escasos efectos medida que continúa la implantación y la optimización de los programas de
secundarios, y han de tener en cuenta la resistencia a fármacos del VIH en TAR en los países en vías de desarrollo, la determinación de la carga viral y la
el paciente fuente. El retraso que debe imponerse debido a la tipificación vigilancia de las resistencias tendrán cada vez mayor importancia para reducir
HLA-B*5701, antes de utilizar abacavir, impide su inclusión en los regímenes la morbilidad asociada a los regímenes ineficaces o subóptimos.
de PPE. Se aconseja consultar con expertos en TAR en estas circunstancias. Los éxitos del TAR han permitido plantear la posibilidad de la curación
del VIH. La experiencia del «paciente de Berlín», un hombre infectado por
Exposición no profesional al VIH el VIH supuestamente curado después de un trasplante alogénico de células
La profilaxis postexposición no profesional (PPEnp) se recomienda en madre de un donante homocigoto para CCR5-∆32, proporcionó la prueba
pacientes que acuden en las primeras 72 horas a la exposición a líquidos de principio de que el reservorio del VIH podría erradicarse340. Aún sigue
corporales de una persona diagnosticada de infección por el VIH. En esas sin encontrarse la mejor estrategia para la investigación destinada a lograr
circunstancias, la PPEnp debería contemplar un TAR combinado con tres la curación del VIH a una escala más amplia. Los esfuerzos de investigación
fármacos antirretrovirales durante 28 días334. En un estudio no aleatorizado actualmente se centran en métodos de erradicación para evaluar la utilidad
se ha descrito que la seroconversión durante la PPEnp cuando se administra de los fármacos de reversión de la latencia, los anticuerpos ampliamente
por exposiciones voluntarias de tipo sexual o por consumo de drogas por vía neutralizantes y compuestos con novedosos mecanismos de acción, con la
intravenosa ascendía al 1%. La disponibilidad de PPEnp no parece aumentar esperanza de inaugurar una nueva era de tratamientos potentes y selectivos
la conducta de riesgo335-337. Se recomienda administrar profilaxis en las de erradicación.
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saquinavir-ritonavir therapy in patients in whom previous Rep. 2012;61:586-589.

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TABLA 128.1 Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos aprobados

+ rilpivirina al día con una TAF/200 mg de emtricitabina/25 mg

FIG. 128.3 Inhibidor de la entrada e inhibidores de la transferencia de cadenas por la integrasa.

TABLA 128.2 Inhibidores de la entrada e inhibidores de la integrasa aprobados

TABLA 128.3 Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos aprobados

FIG. 128.5 Inhibidores de la proteasa.

TABLA 128.4 Inhibidores de la proteasa aprobados

la gp120. La variabilidad intrínseca de la secuencia en esta región ha impedi-

o en IP cuando se comparó la tolerabilidad y los resultados virológicos e

con el raltegravir81. dolutegravir más lamivudina y darunavir/r más lamivudina.

Regímenes iniciales con IP Interrupción del tratamiento

TABLA 128.7 Vigilancia analítica antes y durante el tratamiento antirretroviral

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+ rilpivirina al día con una TAF/200 mg de emtricitabina/25 mg

FIG. 128.3 Inhibidor de la entrada e inhibidores de la transferencia de cadenas por la integrasa.

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FIG. 128.5 Inhibidores de la proteasa.

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la gp120. La variabilidad intrínseca de la secuencia en esta región ha impedi-

o en IP cuando se comparó la tolerabilidad y los resultados virológicos e

con el raltegravir81. dolutegravir más lamivudina y darunavir/r más lamivudina.

Regímenes iniciales con IP Interrupción del tratamiento

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TABLA 128.2 Inhibidores de la entrada e inhibidores de la integrasa aprobados

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TABLA 128.4 Inhibidores de la proteasa aprobados

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