PEDIATRIA I : SEMINARIO 4

2022

9 MARCH

 Pamela Chávez Coloma

 Lisseth Stefany Becerra Chilón
 Katherine Cristina Huaroto Palomino
 Crisbeth Madison Robles Mendoza
 Yanina Ydrogo Burga
 Joel Carbajal Solis
1
Acción patógena de los virus a nivel intestinal
ROTAVIRUS como modelo de la Diarrea infecciosa viral
I. Introducción
Las enfermedades diarreicas han sido un problema de salud importante a lo largo de la historia
terminando en casos fatales con brotes propagados rápidamente. Un gran estudio de Factores de Riesgo,
en el 2016 estimo que la diarrea fue la tercera causa de muerte entre los niños menores de 5 años en
2015, responsable de unas 330.000 muertes aproximadamente 2 de cada 1000 niños y 30 millones casos
graves. Hoy en día, una proporción considerable de los casos de diarrea pueden ser prevenido por la
inmunización, agua potable, saneamiento, e higiene, sin embargo, a pesar del éxito de intervenciones
como la terapia de rehidratación oral e intravenosa, las enfermedades diarreales siguen siendo una causa
sustancial de mortalidad y morbilidad en todo el mundo, particularmente en niños y adultos Las causas
varían según la edad y ubicación geográfica, entre otros factores Independientemente de la etiología,
siendo el rotavirus el más frecuente.

II. Diarrea: Definición

- Tres o más heces sueltas o líquidas por día, o un paso más frecuente de lo que es normal para el
individuo.
- Volumen de heces de más de 20 gramos/kg/día en bebés y niños pequeños (<10 kg) o más de 200
gramos/día en niños mayores o adolescente.

III. Absorción y secreción intestinal:

El intestino delgado absorbe el 83% de fluidos en el tracto gastrointestinal, llegando a el colon con un
contenido de agua de aproximadamente 90 por ciento y deja el colon como heces, con un contenido de
agua de 65 a 75 por ciento.

- Intestino delgado: La absorción de fluidos principalmente en las vellosidades de las células epiteliales
a través de un transporte activo transepitelial de sodio mediante transportadores de membrana apical
(SGLT1, NHE3 y DRA), y la Na+/K+ ATPase, cloruro pasivo y flujo de agua correspondientes, basolateral.
Mientras que la secreción de fluidos en células epiteliales, principalmente en las encriptas, muestran el
transporte activo de cloruro desde el lado basolateral a través del NKCC y los canales de cloruro apical
(CFTR, CaCC) con el flujo de sodio y agua pasivo correspondiente.

- Intestino grueso: La absorción de fluidos tanto en las criptas como en la superficie de las células
epiteliales muestran el transporte activo transepitelial de sodio a través de transportadores y canales de
membrana apical (eNaC, NHE3 y el transportador de ácidos grasos de cadena corta conducido por sodio
[SMCT]).
La secreción de fluidos principalmente en las criptas de células epiteliales que muestran el transporte
activo de cloruro desde el lado basolateral a través del NKCC y los canales de cloruro apical (CFTR,
CaCC) con el flujo de sodio y agua pasivo correspondiente.

Durante la función normal, la absorción de Na+ y nutrientes impulsan la absorción de fluido, con una
pequeña cantidad basal de secreción de fluido impulsada por electrolito (Cl), permitiendo una reabsorción
eficiente del fluido, lo que lleva a una pérdida de fluido mínima a través de heces. Cuando algún agente
interrumpe el proceso normal de secresion-absorción, ya sea por aumento en la secresion, disminución en
absorción o ambas, se van a dar las manifestaciones clínicas de la diarrea.
2
IV. Rotavirus como modelo de la Diarrea infecciosa viral

1. Estructura del rotavirus

Los rotavirus son virus no envueltos que pertenecen a la familia Reoviridae, se caracterizan porque la
partícula viral infecciosa tiene morfología icosaédrica, semejante a una rueda, al observarla por
microscopía electrónica, de la cual se deriva su nombre. Está compuesto por tres capas proteicas
concéntricas que rodean un genoma conformado por 11 segmentos de ácido ribonucleico (ARN) de doble
cadena. Cada uno de los segmentos de ARN codifica para una proteína, excepto el segmento 11 que
codifica para 2 proteínas (NSP5 y NSP6, en algunas cepas virales). De las 12 proteínas del virus, 6
corresponden a proteínas estructurales y 6 a proteínas no estructurales.

El virión infectivo tiene cerca de 100 nm de diámetro, la capa más interna está conformada por 120 copias
de la proteína VP2, que se encuentra asociada con VP1 (ARN polimerasa dependiente de ARN) y VP3
(Guaniltransferasa y metilasa) protegiendo el genoma del virus e implicadas en la replicación del virus. La
capa intermedia rodea el core del virus y está compuesta por 260 trímeros de VP6 organizados en
pentámeros y hexámeros. VP6 es la proteína estructural más abundante del virus y conforma las
partículas de doble capa (DLPs), que no son infecciosas, pero si son replicativamente activas. Finalmente,
la capa externa está compuesta por los 260 trímeros de la glicoproteína de unión a calcio VP7 y por 60
espículas triméricas de la proteína sensible a proteasas VP4; la combinación de las tres capas forma las
estructuras infecciosas de tres capas denominadas TLPs. Por último, la morfología del virus tiene 132
canales que se agrupan en 3 tipos, dependiendo de la posición que ocupan dentro de la arquitectura del
virus, que juegan un papel muy importante en la entrada del virus y la liberación de los ARN mensajeros
recién formados.

2. Clasificación

Las cepas de rotavirus poseen una alta diversidad genética y antigénica y son clasificadas en tres
diferentes especificidades, grupo, subgrupo y serotipo. Los grupos de rotavirus se identifican basados en
la antigenicidad de la proteína estructural más abundante, VP6. Actualmente son reconocidos 10 grupos
designados con las letras A hasta J; los rotavirus del grupo A, B y C son la causa más común de infección
en los seres humanos y animales, mientras que los grupos D a G sólo han sido identificados en
huéspedes animales. El grupo A es el grupo más común encontrado en las infecciones en humanos, los
cuales se subdividen en tres diferentes genogrupos, basados en características comunes que comparten
con tres cepas prototipo humanas Wa, DS-1 y AU-1. Los epítopes de reacción cruzada presentes en la
proteína VP6 confieren la clasificación de subgrupo y se organizan en los subgrupos I, II, I/II y no I/no II.
Los rotavirus humanos G2 y G8 pertenecen al subgrupo I, mientras que la mayoría de los G1, G3, G4 y

3
G9 humanos pertenecen al subgrupo II, sin embargo, esta clasificación ha caído en desuso. Además, los
rotavirus pueden ser clasificados en serotipos teniendo en cuenta las proteínas de la capa externa VP7 y
VP4. Debido a que los genes que producen estás proteínas se segregan de forma independiente se ha
establecido un sistema dual para determinar los serotipos del virus. Los serotipos G (por glicoproteína)
están relacionados con los epítopes neutralizantes de VP7, mientras que los serotipos P (por sensibilidad
a las proteasas) se correlacionan con el antígeno VP4. Se han descrito hasta el momento 27 serotipos G y
14 serotipos P. Los serotipos G1, G2, G3, G4 y G9 y están relacionados con cerca del 90% de las
infecciones en humanos, mientras que el serotipo P1 representa alrededor del 91% de las cepas
circulantes humanas. Pero no solo la clasificación actual de los rotavirus se centra en reacciones
serológicas, también se han descrito genotipos basados en la secuencia de los segmentos del genoma del
virus. Los serotipos G y su correspondiente genotipo son generalmente equivalentes, mientras que existen
al menos 35 genotipos P que no son siempre equivalentes con los serotipos P; para hacer la clasificación
completa se deben reportar los dos, por lo tanto, los genotipos se designan entre corchetes; por ejemplo,
la cepa Wa se identifica como P1A[8]G1. A pesar de esto, la diversidad de las cepas humanas es limitada:
cerca del 90% de los aislamientos humanos realizados antes de la introducción de las vacunas
corresponden a los tipos G1, G2, G3, G4 y G9 que se combinan preferencialmente con los tipos P1A[8]
(G1, G3, G4, G9) o con P1B[4] (G2). En conclusión, el grupo de trabajo de la clasificación de rotavirus
recomienda la siguiente nomenclatura: primero, el serotipo/genotipo G, “X” si es desconocido, seguido del
serotipo P, y finalmente el genotipo P enmarcado en corchetes. Las asociaciones más comunes en
humanos son G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] y G9P1A[8]

3. Ciclo de replicación del rotavirus

3.1. . Fijación de partícula viral

Es un proceso complejo, en el cual las partículas de triple capa, interactúan mediante la espiga de la
proteína VP4, con receptores de la célula huésped que contienen ácido siálico, o antígenos del grupo
histo-sanguíneos, mediante la subunidad VP8* (1,2).

La fijación inicial es seguida por la interacción de proteínas virales (VP5*, VP8* y VP7) y múltiples
correceptores, en los cuales se incluyen las integrinas (α2β1, α4β1, αvβ, y αxβ2), y la proteína análoga del
choque térmico humano 70 (Hsc70) (1,2).

3.2. Ingreso del virus a la célula

Posterior a la fijación, las partículas de capa triple, pueden ingresar a la célula mediante dos mecanismos:
penetración directa de la membrana celular o endocitosis mediada por receptores (2,3). En ambos casos,
se presenta una permeabilización de la membrana, un desencapsulamiento de la capa externa y la
liberación de partículas de doble capa en el citoplasma (3).

4
 1. Penetración directa de la membrana celular: la capa externa VP4 presenta una digestión
proteolítica, y se fusiona con la membrana celular, con una disrupción parcial de la capa externa
VP7 en el punto de fusión.
2. Endocitosis: las partículas de capa triple se internalizan en las células a través de compartimentos
endosomales; debido a la disminución de calcio en estos compartimentos, se promueve la
liberación de VP7, y se produce un cambio conformacional de VP4, lo cual conlleva a la pérdida la
capa externa antes de ingresar al espacio citosólico.

.3. 3 Síntesis de la hebra codificante ARNm

El inicio de la síntesis de los mensajeros virales se lleva a cabo dentro de las partículas de doble capa, por
medio de la acción de la transcriptasa viral VP1 y la guanililtransferasa VP3, los cuales conforman los
complejos de transcripción. Estos complejos se encuentran en la superficie interna de la capa de VP2
(1,2).

Las partículas de doble capa producen transcritos de ARNcs (+) que se liberan de la partícula a través de
los canales de clase I. Los transcritos sirven para la traducción de proteínas codificadas por virus o como
moldes para la replicación para convertirse en los genomas de ARNdc de la progenie del RV (1).

3.3. Formación del viroplasma

Las proteínas del rotavirus y ARNcs interactúan en cuerpos de inclusión citoplasmática llamado
viroplasmas (2). Para la formación de estos, es necesaria la presencia de dos proteínas no estructurales,
que intervienen en la nucleación: NSP2 y NSP5. La interacción modulada de estas proteínas y la
fosforilación podría controlar la correcta conformación de los viroplasmas (1,4). También contienen otros
componentes como VP1, VP3, VP2 y VP6 (1).

3.4. Ensamblaje, maduración y liberación

Los 11 segmentos de ARNcs son reordenados, e interactúan con las proteínas del núcleo viral formando
complejos de replicación primarios: VP1/VP3/ARNcs que interactúan con VP2 llevando a la formación de
partículas del núcleo. Al ser formadas, son rápidamente transcapsidados por VP6 llevando a la síntesis de
partículas de doble cadena en la periferie del viroplasma (1,2,4). Estas partículas, dejan el viroplasma para
migrar al retículo endoplasmático para su maduración. En este proceso, el NSP4 sirve como un receptor
intracelular que interactúa con VP6 (2). Durante la maduración en el retículo endoplasmático, las
partículas se envuelven transitoriamente, pero tiene una pérdida de envoltura al adquirir la capa externa
constituida por VP4 y VP7 (2,4). La función de la envoltura transitoria no está completamente descrita, una
teoría es que los trímeros VP4 reaccionan primero con VP6 y luego se incorporan en una capa continua
de trímeros VP7 (1).
Finalmente, las partículas de capa triple son liberadas mediante citolisis en células no polarizadas (1); y
en células intestinales, por el polo apical antes de ser destruidas (2).

5
4. Patogénesis y fisiopatología

Los RV infectan principalmente enterocitos maduros en la parte superior de las vellosidades del intestino
delgado de las especies de mamíferos, donde se puede observar vacuolización y pérdida epitelial,
seguida de hiperplasia de las criptas. En los huéspedes inmunocomprometidos, el RV puede replicarse en
el hígado, el sistema biliar y el páncreas y asociarse con atresia biliar y pancreatitis. Un hallazgo
sorprendente (en modelos animales) es el inicio de la diarrea en un momento temprano cuando los
cambios histopatológicos del intestino delgado están ausentes, probablemente debido a la acción
temprana de NSP4 que forma oligómeros de diferente tamaño. La patogenia de la enfermedad por RV es
multifactorial, dependiendo de la edad del huésped, la homología/heterología de la interacción virus-
huésped y los productos genéticos virales particulares (VP3, VP4, VP7, NSP2, NSP3, NSP4).
Los factores del mecanismo de la enfermedad son: mala absorción después de la destrucción del epitelio,
isquemia de las vellosidades, la acción de NSP4, una enterotoxina viral y activación del sistema nervioso
entérico. Recientemente, la patogenia del vómito también ha sido dilucidada por las observaciones de que
el RV puede infectar las células enterocromafines en el intestino y estimular la producción de 5-
hidroxitriptamina (serotonina) que a su vez activa los nervios aferentes vagales y estimula las estructuras
del tronco encefálico que controlan el vómito.
La infección por rotavirus puede resultar en una infección asintomática o sintomática. El resultado de la
infección se ve afectado por factores virales y del huésped. El factor del huésped más prominente que
afecta el resultado clínico de la infección es la edad. Por lo tanto, los recién nacidos infectados con
rotavirus rara vez tienen una enfermedad sintomática; se cree que esta protección está mediada
principalmente por la transferencia transplacentaria de anticuerpos maternos. Las reducciones en estos
anticuerpos coinciden con la edad de máxima susceptibilidad de los bebés a la enfermedad grave inducida
por rotavirus (3 meses a 2 años). El rotavirus puede infectar a adultos, pero la enfermedad sintomática
grave es relativamente poco común y puede resultar de infecciones con una cepa de virus inusual o dosis
extremadamente altas de virus.

La virulencia del virus está relacionada con las propiedades de las proteínas codificadas por un
subconjunto de los 11 genes virales. La virulencia del virus es multigénica y se ha asociado con los genes
3, 4, 5, 9 y 10. La base de la participación de estos genes solo se comprende parcialmente. El gen 3
codifica la enzima de protección que afecta los niveles de replicación del ARN viral; los genes 4 y 9
producen las proteínas de la cápside externa requeridas para iniciar la infección. El gen 5 codifica una
proteína (NSP1) que funciona como un antagonista del interferón. El gen 10 codifica la proteína no
estructural NSP4, que funciona para regular la homeostasis del calcio, la replicación del virus y como
enterotoxina.
6
Mecanismos por los cuales el rotavirus causa diarrea.
1) La infección inicial por el virus provoca la entrada del virus, el desprendimiento, la transcripción, la
traducción de las proteínas virales, la formación de viroplasmas (Vi) y la liberación apical del virus y la
proteína viral. La proteína no estructural (NSP4) y las partículas virales se liberan por una vía secretora no
clásica. La NSP4 intracelular también induce la liberación de Ca2+ de los depósitos internos,
principalmente del retículo endoplásmico, lo que conduce a un aumento del calcio intracelular [Ca2+].
2) La NSP4 interrumpe las uniones estrechas, lo que permite el flujo paracelular de agua y electrolitos.
3) La NSP4 liberada de células previamente infectadas se une a un receptor específico y desencadena
una cascada de señalización a través de la fosfolipasa C (PLC) y la inositol fosfatasa (IP)3 que da como
resultado la liberación de Ca2+ y un aumento de [Ca2+]i. La expresión intracelular de NSP4 aumenta
[Ca2+]i a través de un mecanismo independiente de PLC.
4) La NSP4 puede actuar directamente sobre una célula de la cripta o NSP4 puede estimular el sistema
nervioso entérico (ENS), que a su vez señala un aumento en [Ca2+]i que induce la secreción de Cl−.

5. Respuestas inmunes

a. Respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células específicas del RV

Tras la infección por RV, se provocan respuestas inmunitarias adquiridas, tanto de las células B que
producen anticuerpos dirigidos contra las proteínas específicas del virus, como de las células T que
reconocen los epitopos del RV específicos de las células T en la superficie de las células infectadas en
complejos con antígenos MHC de clase I y II. Muchos anticuerpos dirigidos contra VP7 y VP4 en la
superficie de las partículas de RV son neutralizantes (NAb) in vitro y protectores in vivo. La transferencia
pasiva de células T CD8+ específicas de RV también ha demostrado ser protectora. Es probable que los
anticuerpos específicos contra el RV adquiridos por vía transplacentaria protejan a los recién nacidos de la
infección e interfieran con las respuestas inmunitarias a la vacunación contra el RV.
Mientras que las células T específicas del RV ayudan a eliminar el RV después de la infección primaria,
son las células B de memoria preparadas con el RV las que proporcionan más resistencia a largo plazo.

7
Los anticuerpos humorales potenciados después de infecciones repetidas se dirigen contra epítopos
específicos de serotipo y de reacción cruzada en las moléculas VP4 y VP7, lo que también proporciona
protección heterotípica (Franco et al., 2006). Se encontró que las células dendríticas son necesarias y
suficientes para inducir la activación de las células B después de la infección por RV en ratones (in vivo) y
células inhumanas (in vitro). La protección contra la infección por RV no está completamente
correlacionada con la concentración de NAbs específicos de VP4 y VP7. Tras la infección natural o la
vacunación con RV, los lactantes y los niños pequeños desarrollan anticuerpos contra otras proteínas
estructurales (VP6, VP2) y no estructurales (NSP4).
Sin embargo, también se ha demostrado que los ratones y los pacientes con deficiencia de IgA eliminan el
RV después de la infección, probablemente debido a una inmunidad protectora compensatoria de IgG.

b. Respuesta inmune innata

La infección por RV desencadena inmediatamente varios mecanismos de respuestas inmunitarias innatas

(IIR), que ocurren antes que las respuestas inmunitarias específicas de RV adquiridas, al menos después
de la infección primaria. Muchas IIR parecen ser específicas de la cepa del RV y también específicas del
tipo de célula. En la actualidad no está del todo claro en qué medida las RII tras la infección por RV
modifican la enfermedad. Se ha demostrado que el RV NSP1 es capaz de interactuar con las siguientes
proteínas celulares: interferón (IFN) factores reguladores (IRF) 3 proteína que contiene repetición de
transducina, gen 5 asociado a la diferenciación de melanoma (MDA5)/proteína de señalización antiviral
mitocondrial (MAVS), la proteína p53 supresora de tumores y el factor 2 asociado al receptor de TNF
(TRAF2), a su degradación proteasomal y, por lo tanto, previniendo o regulando a la baja la activación
temprana de una respuesta de IFN.

6. Síntomas clínicos

Las infecciones por RV pueden permanecer asintomáticas o provocar gastroenteritis aguda, con diarrea
leve a severa, vómitos y varios grados de deshidratación. La temperatura corporal está elevada
moderadamente. Los vómitos preceden a la diarrea y duran menos tiempo. Un desequilibrio electrolítico
masivo conduce a menudo a una deshidratación severa. La muerte por RV se debe principalmente a
deshidratación grave e insuficiencia cardiovascular. Se describe también enfermedad crónica por RV Tras
la infección natural o la vacunación, los niños con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) y esto surge
debido a surgen RV con patrones de migración de ARN "inusuales", debido a reordenamientos del
genoma.

7. Diagnóstico:
Diagnóstico de infección por RV es por microscopía electrónica o ELISA y más recientemente por RT-
PCR. De esos procedimientos, ELISA se aplica con mayor frecuencia en el laboratorio de diagnóstico de
rutina (debido a la facilidad de uso y la rapidez en la obtención de un resultado). Sin embargo, la RT-PCR,
que es muy sensible y específica y también adecuado para el genotipado y se ha convertido en el
"estándar de oro”.

8. Diagnóstico Diferencial:
Principales virus a considerar: Calicivirus humanos (norovirus, sapovirus), Astrovirus, Adenovirus
entéricos, Aichi Virus. Muchos de ellos se pueden buscar mediante un ensayo multiplex RT-PCR. Otros
virus que infectan el intestino y permanecen en su mayoría asintomáticos son diferentes enterovirus y, en
inmunocomprometidos, picobirnavirus, citomegalovirus y VIH.

9. Mecanismos de evolución

8
Los RV son muy contagiosos por las siguientes razones: (1) un número bajo de partículas de virus en una
proporción baja de (número de partículas de virus/ unidades infecciosas) es suficiente para infectar
productivamente a un individuo susceptible, (2) las partículas de rotavirus se eliminan en grandes
cantidades en las heces (hasta 1011 partículas/ml) durante la fase aguda de la infección o durante
períodos más prolongados por huéspedes inmunocomprometidos infectados; y (3) las partículas de RV
son muy resistentes a las condiciones ambientales. La transmisión suele ser fecal-oral, el período de
incubación es corto (1-2 días).

La evolución de los RV se ha dilucidado mediante la genotipificación generalizada de RT-PCR en todo el

genoma respaldada por la secuenciación de Cdna. Se identificaron varios mecanismos: 1. Mutaciones
puntuales frecuentes en todos los segmentos de ARN, que ocurren esporádicamente o se acumulan
secuencialmente 2. Reordenamiento del genoma que ocurre en células y organismos individuales
doblemente infectados. (transmisión zoonótica) 3. Reordenamientos del genoma, que consisten en
duplicaciones o deleciones parciales de secuencias NT de segmentos individuales. 4. Recombinación del
genoma verdadero que involucra varios segmentos

10. Genotipificación
A pesar de la gran diversidad genómica y antigénica de los RV, a nivel mundial, solo una pequeña
cantidad de tipos de RV han prevalecido en humanos durante las últimas 3 décadas: RV de los tipos
G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] y, más recientemente, G9P1A[8] y G12P1A[8] han circulado
conjuntamente con alta frecuencia, contribuyendo entre el 80 y el 90 % de todas las infecciones por RV en
América del Norte, Europa y Australia, Por el contrario, en países africanos, asiáticos y
SUDAMERICANOS, otros genotipos como G5, G6 y G8 son más frecuentes. Clasificación genotípica del
rotavirus. Perú 2018-2022* (Hasta la SE 31): Combinaciones genotípicas predominantes, siendo las
combinaciones: G9P[4] (21,2%), G12P[6] (18,5%), G3P[8] (12,6%)

11. Tratamiento:
El tratamiento consiste principalmente en rehidratación (por vía oral o intravenosa) Se han ideado varias
composiciones de sales de rehidratación oral y también se aplican con éxito soluciones a base de arroz.
Terapia de rehidratación oral es considerada uno de los principales adelantos científicos del siglo XX
porque reduce en un 50-60% las hospitalizaciones, reduce en un 40-50% las muertes y es exitosa en 90-
95%. No se recomienda el uso de loperamida, fármacos anticolinérgicos y adsorbentes. Se encontró que
las soluciones orales que contienen altas concentraciones de anticuerpos RV son beneficiosas
terapéuticamente, así como una medida preventiva.

12. Prevención:

Desde el descubrimiento, se busca para desarrollar una vacuna contra el rotavirus. La protección se
puede lograr mediante la transferencia pasiva de productos de respuesta inmunitaria específicos del RV o
mediante vacunación. Las observaciones prospectivas han demostrado que: (1) la infección primaria por
RV ocurrió principalmente durante el primer año de vida y generalmente fue sintomática; (2) las
reinfecciones con RV durante los primeros 2-3 años de vida fueron frecuentes pero rara vez acompañadas
de GEA (3) la protección lograda después de repetidas infecciones naturales se asoció con la presencia
de anticuerpos RV en suero y, más importante, en el intestino (anticuerpos IgA). Por lo tanto, se reconoció
firmemente como prevenible con vacunas.

Inicialmente, se desarrollaron vacunas vivas atenuadas. Sin embargo, fueron Ineficaces o de eficacia
variable en su forma monovalente. En 1998, se desarrolló una Vacuna Tetravalente - Mezcla del RRV
atenuado (G3P7[5]) y de monoreordenamientos que contenían los genes que codifican VP7 de los
genotipos hum. G1, G2 y G4 en el antec. genético de los otros 10 segmentos de ARN de la cepa RRV. La
cual fue eficaz en varios ensayos grandes de fase III. Por, lo que se autorizó y produjo la vacuna con el
nombre de RotaShield. Durante 1998/99 se aplicó como vacunación masiva universal. Sin embargo, se
asoció casos de invaginación intestinal y la CDC y la AAP recomendaron posponerla.

9
Se desarrollaron 2 vacunas posteriores: En 2005: 'ROTARIX®' por Glaxo-SmithKline, también
denominado RV1. Vacuna de rotavirus humano vivo atenuado de un serotipo (monovalente G1P[8]).
Administración oral en una serie de dos dosis, a los 2 y 4 meses de edad. Ensayo clínico de fase III:
altamente eficaz contra la enfermedad grave por la cepa homóloga de RV y también contra cepas
heterólogas como G3P[8], G4P[8] y G2P[4], grado ligeramente menor. Y en 2006 'ROTATEQ®' de Merck,
también denominado RV5 Vacuna de virus vivo que contiene rotavirus reagrupada (reasortant) humano-
bovina de 5 serotipos (pentavalente G1P[5], G2P[5], G3P[5], G4P[5], y G6P[8]) Administración vía oral en
una serie de 3 dosis, a los 2, 4 y 6 meses de edad. Asociación con invaginación intestinal mucho menor.
Ambas recomendadas por la OMS, Sin diferencias,

13. Papel del NSP4 en rotavirus

Desde el descubrimiento de NSP4 en 1996 se han propuesto hipótesis sobre patogenia en la diarrea.
Indujo diarrea en ratones Recién nacidos en ausencia de daño histológico.
Rotavirus  Altera actividades intestinales y simporte de Na junto con el transporte de agua.  Pérdida
masiva de agua.
Especificamente:
Inhibe el simporte de Na y Glucosa, mediado por SGLT1  Hace que se incremente carbohidratos en el
lumen intestinal así como la inhibición de reabsorción de agua.
NSP4 moviliza Ca intracelular (citotoxicidad y muerte celular)  A través de la activación de fosfolipasa C
(PLC) y liberación de inositol trifosfato  Este incremento de Ca hace que libere aminas/péptidos,
citosinas, prostaglandinas y oxido nitroso en los enterocitos  Activación de SNE (sistema nervioso
entérico)  Secreción cloruro.
Activación de fosfolipasa c  Activa proteína quinasa C  Participa en la regulación de barrera
paracelular.

10
V. Referencias:
1. Knipe,D.M.& Howley, P. Fields!Virology (Wolters Kluwer Health, 2013).
2. Franco,M.A. & Greenberg, H.B. Immunity To rotavirus in T cell deficient mice.Virology 238, 169d79 (1997).
3. Crawford, S., Ramani, S., Tate, J., Parashar, U., Svensson, L., Hagbom, M., Estes M. (2017). Rotavirus Infection. Nature
Reviews Disease primers, 3 (17083).
4. Reiner Jr, RC, Graetz, N., Casey, DC, Troeger, C., García, GM, Mosser, JF, … & Hay, SI (2018). Variación en la morbilidad
y mortalidad por diarrea infantil en África, 2000-2015. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra , 379 (12), 1128-1138.
5. World Health Organization. Diarrhoeal disease. 2017. Available at:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs330/en/
6. GBD 2016 Diarrhoeal Disease Collaborators. Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and
aetiologies of diarrhoea in 195 countries: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Infect
Dis. 2018;18(11):1211. Epub 2018 Sep 19.
7. Yeo CJ, Barry K, Gontarek JD, Donowitz M. Na+/H+ exchange mediates meal-stimulated ileal absorption. Surgery.
1994;116(2):388.
8. Vacuna contra RotaviruS Francisco Eduardo Campos Guevara  Sep.2010. Diagnóstico.
9. Boletín Epidemiológico del Perú SE 31-2022 ( del 31 de julio al 6 de agosto del 2022 )
10. Sue E. Crawford,1 Sasirekha Ramani,1 Jacqueline E. Tate. Rotavirus infection. Nat Rev Dis Primers. 2017 Nov 9; 3: 17083.
Obtenido de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5858916/#BX2
11. Harry B. Greenberg, M.D. and Mary K. Estes, Ph.D. Rotaviruses: from pathogenesis to vaccination. Gastroenterology. 2009
May; 136(6): 1939–1951. Obtenido: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC369081
12. U. Desselberger . Rotaviruses. Virus Research 190 (2014) 75–96 . Obtenido de: http://creativecommons.org/licenses/by-
nc-nd/3.0/).

11