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Cebador
Podocitopatías
Jeffrey B. Kopp1, Hans-Joachim Anders2, Katalin Susztak3,4, Manuel A. Podestà5, Giuseppe
Remuzzi6, Friedhelm Hildebrandt7,8 y Paola Romagnani9,10 ÿ Resumen | Las podocitopatías son

enfermedades renales en las que la lesión directa o indirecta de los podocitos provoca proteinuria o
síndrome nefrótico. En niños y adultos jóvenes, las variantes genéticas en más de 50 genes
expresados en podocitos, los genes sindrómicos no específicos de podocitos y las fenocopias con otras
anomalías genéticas subyacentes causan podocitopatías asociadas con síndrome nefrótico resistente a
esteroides o proteinuria grave. Es probable que una variedad de variantes genéticas contribuyan al desarrollo
de la enfermedad. Entre los genes con herencia no mendeliana, las variantes en APOL1 tienen el tamaño del
efecto más grande. Además de las variantes genéticas, los desencadenantes ambientales, como los factores
inmunológicos, relacionados con infecciones, tóxicos y hemodinámicos y la obesidad, también son causas
importantes de lesión de los podocitos y, con frecuencia, se combinan para causar diversos grados de
proteinuria en niños y adultos. Las manifestaciones típicas en la biopsia renal son lesiones de cambios
mínimos y lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria. El tratamiento estándar para las podocitopatías
primarias que se manifiestan con lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria incluye glucocorticoides
y otros fármacos inmunosupresores; los individuos que no responden con una resolución de la proteinuria
tienen un mal pronóstico renal. Los antagonistas del sistema renina-angiotensina ayudan a controlar la
proteinuria y retardan la progresión de la fibrosis. El manejo sintomático puede incluir el uso de diuréticos,
estatinas, profilaxis de infecciones y anticoagulación. Este manual analiza un cambio de paradigma de la
estratificación de pacientes basada en los hallazgos de la biopsia renal hacia el manejo personalizado basado
en datos clínicos, morfológicos y genéticos, así como en la comprensión fisiopatológica.

Enfermedad renal crónica
(ERC). Anomalías en la estructura
o función renal (composición de
la orina o alteración de la función
excretora) que duran >3 meses;
la progresión se basa en la
degeneración acumulativa de las
nefronas, las unidades funcionales
independientes del riñón.
Barrera de filtración glomerular
Partes de la nefrona en las que
tiene lugar el proceso de filtración
de la sangre y se forma el filtrado
primario; Los podocitos y sus
procesos podológicos interdigitados,
conectados por el diafragma de
hendidura, son componentes
esenciales de la barrera de filtración
selectiva por tamaño y carga
selectiva en el glomérulo.
ÿ e-mail: paola.romagnani@
unifi.it
La mayoría de las enfermedades subyacentes a la enfermedad renal
crónica (ERC) se presentan con proteinuria, es decir, pérdida de
proteínas plasmáticas en la orina. Las enfermedades renales
proteinúricas se pueden dividir en formas glomerulares o no
glomerulares, dependiendo de si la pérdida de proteínas ocurre a
través de la barrera de filtración glomerular o es el resultado de una
reabsorción insuficiente de proteínas filtradas por el túbulo proximal1 .
La proteinuria glomerular se define por un predominio de albúmina
mientras que, en formas no glomerulares, la albúmina es solo un
componente menor.
La proteinuria y los síntomas relacionados con la proteinuria son
la única o la principal presentación clínica de las enfermedades que
afectan a los podocitos, que son células del glomérulo altamente
especializadas 'similares a un pulpo' que actúan como parte del filtro2–4 .particular la respuesta a la terapia inmunosupresora2,4,6 . Por
Las causas de la lesión de los podocitos incluyen todas las formas de
glomerulonefritis por complejos inmunitarios que generan patrones
histopatológicos distintos; por ejemplo, la localización subepitelial de
los inmunocomplejos en la nefropatía membranosa causa lesión
directa de los podocitos y proteinuria masiva.
Por el contrario, las lesiones podocitarias sin depósito de
inmunocomplejos producen diferentes patrones histopatológicos de
se presenta temprano en la vida y se caracteriza por expansión de la
matriz mesangial e hipertrofia de podocitos5 ; cambios mínimos
(también conocidos como enfermedad de cambios mínimos), que
están predominantemente presentes en niños y se denominan así
debido a una aparente escasez de anomalías histopatológicas que
solo pueden visualizarse mediante análisis ultraestructurales5,6 ;
lesiones de glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS), que
implica lesiones escleróticas evidentes en segmentos de glomérulos4 ;
y glomerulopatía colapsante, que se presenta como colapso de los
capilares glomerulares e hiperplasia de las células epiteliales
parietales que migran al penacho para dar la apariencia de
'pseudolunas'4,5 . La estratificación de los pacientes con estas
lesiones histológicas se ha complementado con criterios clínicos, en
ejemplo, la mayoría de los pacientes con cambios mínimos que
responden a los esteroides tienen un pronóstico favorable6 pero, para
aquellos resistentes a los esteroides, la información de la biopsia
renal se queda corta para permitir adecuadamente una predicción
personalizada del pronóstico y la selección de tratamientos óptimos
dirigidos a la causa específica de proteinuria.

https://doi.org/10.1038/
lesión evidentes en la biopsia, de los que se pueden distinguir cuatro Aumentar el conocimiento sobre las causas monogenéticas de
s41572-020-0196-7 tipos: esclerosis mesangial difusa (DMS), que proteinuria o síndrome nefrótico como

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PREPARACIONES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2020) 6:68 1

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Direcciones de los autores
1
Sección de Enfermedades Renales, Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y
Renales (NIDDK), NIH, Bethesda, MD, EE. UU.
2 División de Nefrología, Departamento de Medicina IV, Hospital Universitario, LMU Munich, Munich, Alemania.
3
Departamento de Medicina, Facultad de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania, Filadelfia,
PA, EE. UU.
4
Departamento de Genética, Facultad de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania, Filadelfia,
PA, EE. UU.
5
Departamento de Ciencias de la Salud, Università degli Studi di Milano, Milán, Italia.
6 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, Bérgamo, Italia.
7 División de Nefrología Pediátrica, Boston Children's Hospital, Boston, MA, EE. UU.
8
Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE. UU.
9
Departamento de Ciencias Biomédicas Clínicas y Experimentales “Mario Serio”, Universidad
de Florencia, Florencia, Italia.
10 Unidad de Nefrología, Hospital Infantil Anna Meyer, Florencia, Italia.
El diagnóstico ha revelado que las lesiones histomorfológicas de
DMS, cambios mínimos, GEFS o glomerulopatía colapsante son
lesiones inespecíficas y representan diferentes patrones de lesión
de podocitos en lugar de definir una causa de enfermedad única o
un diagnóstico que implicaría una terapia específica. De hecho,
todos estos patrones patológicos pueden estar asociados con la
misma enfermedad genética o el mismo patrón patológico puede
estar asociado con muchas enfermedades genéticas o respuestas
al tratamiento diferentes2–4 .
Por ello, se ha vuelto importante renombrar a esta familia de
enfermedades como 'podocitopatías'3,5,7 , lo que objetivos.
cumple varios
Esta
clasificación localiza la lesión del podocito e implica un objetivo
celular para la terapia. La clasificación también ayuda a superar la
noción obsoleta de que el DMS, los cambios mínimos, la GEFS o la
glomerulopatía colapsante son "enfermedades" o definen un
diagnóstico. Finalmente, este enfoque impulsa un estudio de
diagnóstico para identificar el desencadenante o desencadenantes
causales de la lesión de los podocitos y para definir el pronóstico y
el tratamiento individualizados.
En este manual, presentamos una reevaluación conceptual del
conocimiento en evolución sobre las podocitopatías, generalmente
denominadas DMS, cambios mínimos, GEFS y glomerulopatía
colapsante en los informes de biopsias renales.
La literatura a menudo se refiere a estas lesiones como si fueran
diagnósticos definitivos, pero no lo son. La combinación de
proteinuria y la presencia de cualquiera de estas lesiones en la
biopsia renal define la lesión podocitaria como un mecanismo
subyacente unificador que puede resultar de numerosas causas y
factores de riesgo diferentes, cada uno de los cuales define un
Síndrome nefrótico diagnóstico diferente y, posiblemente, un tratamiento específico.
Síndrome clínico definido por Como tal, el intento conceptual de este Manual es alejarse de la
edema simétrico,
visión tradicional que consideraba las lesiones tisulares como
hipoalbuminemia, hiperlipidemia
diagnósticos y utiliza el término 'podocitopatías'.
y proteinuria > 3 g al día,
causado por lesión podocitaria Este enfoque requiere un trabajo de diagnóstico para identificar el
(de cualquier causa) y que proceso de la enfermedad subyacente y/o los factores de riesgo que
conduce a alteraciones graves producen las constelaciones clínicas e histológicas inespecíficas.
de la barrera de filtración
Nuestro objetivo es facilitar la comprensión, la evaluación clínica y
glomerular.
el manejo eficaz de estos trastornos. No discutimos la lesión de los
Enfermedad renal en etapa podocitos secundaria a trastornos sistémicos, como diabetes,
terminal (ESKD). Cuando la glomerulonefritis por complejos inmunes, gammapatías monoclonales, GEFS y ERC que las poblaciones europeas15, y esta disparidad se
pérdida de nefronas durante la
amiloidosis o enfermedades de almacenamiento metabólico, en
enfermedad renal crónica alcanza
detalle, ya que estas son entidades de enfermedades sistémicas
el punto en que ya no se puede
mantener la homeostasis, se presenta definidas que necesitan otros enfoques de tratamiento específicos
como insuficiencia renal (uremia). de la enfermedad (Cuadro 1) .
2 | ID de cita del artículo: (2020) 6:68
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Epidemiología
Prevalencia Se
carece de datos epidemiológicos fiables para las podocitopatías. El
diagnóstico anatomopatológico se basa en la biopsia renal y muchos
pacientes, en particular niños y personas en entornos de bajos
recursos, no se someten a una biopsia.
Esta realidad introduce un sesgo hacia los casos resistentes a
esteroides y subestima la incidencia de lesiones de cambios
mínimos en niños. Los registros internacionales de biopsia informan
GEFS o lesiones con cambios mínimos; los dos subtipos más raros
(DMS y glomerulopatía colapsante) suelen estar incluidos entre los
GEFS en registros internacionales (Fig. 1). A pesar de esta
limitación, la prevalencia de las podocitopatías, tanto en relación
con otras enfermedades glomerulares como en términos absolutos,
parece estar aumentando en todo el mundo y son los principales
contribuyentes a la enfermedad renal terminal (IRT)4 . Este aumento
de la prevalencia se debe en parte al mayor número de diagnósticos
debido a la mayor disponibilidad mundial de biopsias renales y
exámenes anatomopatológicos4 y en parte al aumento de la
prevalencia de factores de riesgo de lesión de los podocitos8 . Sin
embargo, los datos disponibles pueden subestimar la prevalencia
de las podocitopatías. De hecho, el síndrome nefrótico idiopático en
niños (0 a 18 años de edad) tiene una prevalencia de 10 a 50 casos
por 100 000 habitantes en todo el mundo6 y se asocia más
comúnmente con cambios mínimos, aunque, en la mayoría de estos
casos, el patrón de lesión patológica no se establece mediante
biopsia renal6 . El síndrome nefrótico idiopático en niños tiene
predominio masculino con una proporción de 3:1, por razones
desconocidas, y es una pregunta de investigación interesante, cuya
respuesta podría conducir a conocimientos patogénicos6 . A nivel
mundial y considerando todos los grupos de edad, la GFS es la
lesión más común (Fig. 1), representando el 10-40% de todas las
biopsias, excepto en Asia, donde la nefropatía por IgA es prevalente9 .
Factores de
riesgo Las podocitopatías pueden tener una sola causa, con
frecuencia en las muchas formas monogenéticas que se manifiestan
temprano en la vida (consulte la Tabla complementaria 1) o en las
formas que surgen de un solo factor de riesgo ambiental.
Alternativamente, las citopatías podológicas pueden tener una
combinación de múltiples factores de riesgo genéticos y/o
ambientales que causan lesiones en los podocitos, actuando en
conjunto para alcanzar un efecto de umbral para el desarrollo de proteinuria.
Genes de susceptibilidad. Los estudios de asociación del genoma
completo han identificado varios genes de susceptibilidad asociados
con las podocitopatías10–14. Aparentemente, estas variantes
genéticas no pueden causar una podocitopatía per se, pero
representan factores de riesgo importantes en presencia de un "segundo golpe".
La asociación mejor estudiada es con APOL1 (que codifica la
apolipoproteína L1), que involucra mutaciones que cambian
proteínas (alelos G1 y G2) que tienen un efecto inusualmente
grande para las variantes genéticas comunes. Las personas con
ascendencia subsahariana, y en particular ascendencia de África
occidental, tienen un riesgo de 3 a 5 veces mayor de lesiones de
explica en gran medida por estas variantes genéticas de
APOL116,17. La frecuencia de los alelos de riesgo APOL1 (variantes
G1 y G2 combinadas) es ~35 % entre los afroamericanos, 26 % en
las poblaciones de África central
www.nature.com/nrdp
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y ~50% en poblaciones de África occidental18. El efecto protector mejorado
Tasa de filtración glomerular
(TFG). El parámetro central de la
de estas variantes genéticas contra la enfermedad del sueño africana causada
función renal excretora que se puede por Trypanosoma brucei rho desiense y Trypanosoma brucei gambiense
medir con precisión como el probablemente explica su frecuencia alélica sorprendentemente alta en estas
aclaramiento de los trazadores inyectados
poblaciones16. En áreas de África con una alta frecuencia de alelos de riesgo
con el tiempo o se puede estimar
de una serie de estudios clínicos y APOL1, la prevalencia de ERC alcanza el 16%19.
parámetros de laboratorio,
incluyendo creatinina y Los alelos APOL1 de alto riesgo en los receptores de trasplantes de
cistatina C. riñón están relacionados con una supervivencia más corta del aloinjerto y una
tasa de filtración glomerular (TFG) estimada posterior a la donación más baja20. borramiento del proceso del pie (FPE), el patrón morfológico más temprano
Tensión de cizallamiento de podocitos
El gradiente de presión
Los estudios con animales transgénicos en ratones y moscas indican que la
hidrostática a través de la barrera de expresión de cualquiera de las variantes de riesgo de APOL1 es suficiente
filtración glomerular que
para inducir GEFS, glomeruloesclerosis global y ERC; en estos modelos, la
los podocitos deben resistir para
gravedad de la enfermedad aumenta con el aumento de los niveles de
evitar el desprendimiento y la pérdida en
la orina expresión de APOL121,22. En estudios clínicos, las manifestaciones de la
biopsia renal de la enfermedad renal asociada a APOL1 incluyen lesiones de
GEFS, glomerulopatía colapsante y esclerosis global del glomérulo focal
inespecífica (que afecta a todo el penacho glomerular) con
arterionetroesclerosis23, similar a la observada en el envejecimiento y en los
llamados pacientes hipertensos. nefropatía24,25.
De hecho, la podocitopatía APOL1 es una de las principales causas entre los
afroamericanos de lo que antes se denominaba ERC hipertensiva26,27 .
Caja 1 | Enfermedades sistémicas con lesión de podocitos
Nefropatía diabética La
diabetes mellitus de larga duración y mal controlada puede causar nefropatía diabética con
macroproteinuria como manifestación de la lesión de los podocitos. Aunque la hiperglucemia, la alteración
de la señalización del receptor de insulina, la toxicidad del producto final de la glicación avanzada y la
inflamación glomerular pueden afectar directamente la función de los podocitos, los ensayos clínicos han
demostrado que los factores hemodinámicos que promueven la hiperfiltración glomerular de una sola
nefrona representan el mecanismo patogénico central de la nefropatía diabética.
El bloqueo dual del cotransportador de sodio/glucosa 2 y el sistema renina-angiotensina
y el control de la glucosa pueden controlar dicha hiperfiltración.
Glomerulonefritis por complejos inmunitarios Los
depósitos de complejos inmunitarios glomerulares resultan de respuestas inmunitarias adaptativas
dirigidas contra organismos infecciosos, autoantígenos circulantes o autoantígenos dentro del glomérulo.
Los complejos inmunes que activan el sistema del complemento causan lesión glomerular. Cuando los
complejos inmunitarios dirigidos a los antígenos de los podocitos (por ejemplo, en la glomerulonefritis
membranosa) causan lesiones en los podocitos, en particular proteinuria grave, el tratamiento se dirige a
controlar la inmunidad adaptativa aberrante con inmunosupresión.
Glomerulonefritis fibrilar La
glomerulonefritis fibrilar implica depósitos glomerulares de inmunoglobulinas y fibrillas de DNAJB9,
una proteína de la vía de respuesta a proteínas desplegadas. Dichos depósitos causan daño podocitario
indirecto.
Gammapatías monoclonales y amiloidosis de cadena ligera amiloide Los clones
de células plasmáticas que producen inmunoglobulinas aberrantes o cadenas ligeras pueden afectar
a los riñones de muchas maneras diferentes. Algunas de estas proteínas forman agregados de amiloide,
que se depositan en los glomérulos y provocan una lesión podocitaria indirecta. Otros forman cristales,
fibrillas, gránulos o microtúbulos que se depositan cerca o dentro de los podocitos. El objetivo del
tratamiento es suprimir el clon de células plasmáticas en la médula ósea responsable de su producción.
Amiloidosis por amiloide A
Las formas crónicas de inflamación sistémica, por ejemplo, en síndromes febriles hereditarios o
autoinmunidad prolongada, pueden provocar la agregación y el depósito de amiloide A sérico en diversos
tejidos, incluido el riñón. Los depósitos glomerulares pueden causar daño podocitario indirecto y síndrome
nefrótico.
Enfermedades de almacenamiento metabólico y depósitos de pigmento
relacionados con fármacos La deficiencia genética de ÿ-galactosidasa en la enfermedad de Fabry
provoca la acumulación intracelular de globotriaosilceramida. En los podocitos, estos depósitos provocan
daños asociados a proteinuria y glomeruloesclerosis. La enfermedad por almacenamiento de glucógeno
o la exposición prolongada a fármacos como la hidroxicloroquina pueden tener efectos similares.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PREPARACIONES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2020) 6:68
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Obesidad y diabetes. Las condiciones de aumento de la TFG de una sola
nefrona y, por lo tanto, aumento de la tensión de cizallamiento de los podocitos
confieren un mayor riesgo de desarrollar una podocitopatía.
La creciente prevalencia mundial de la obesidad contribuye al aumento de la
prevalencia de las podocitopatías, así como a servir como un factor que
acelera la progresión de la ERC8 .
La obesidad se asocia con un aumento sustancial de la masa corporal que
causa hiperfiltración de una sola nefrona, que a su vez provoca hipertrofia de
podocitos y tensión de cizallamiento de podocitos28. La obesidad impulsa el
de lesión de podocitos y las lesiones subsiguientes de GEFS29–32. La
regresión de la proteinuria después de la cirugía bariátrica sugiere que las
primeras etapas de este proceso son reversibles30. Aunque la progresión
suele ser lenta, la ERC se desarrolla en el 10-33 % de las personas con ERC
relacionada con la obesidad30,32 . Asimismo, la diabetes mellitus se asocia
con hiperfiltración glomerular33.
El aumento de la TFG está impulsado por una mayor reabsorción de glucosa
y sodio en el túbulo proximal, mediada por los cotransportadores de sodio/
glucosa (SGLT) que conducen a una reducción de la resistencia arteriolar
aferente y a un aumento de la TFG de una sola nefrona a través de la
inhibición de la retroalimentación loglomerular del túbulo34. El aumento de la
TFG en las nefronas remanentes individuales promueve el estrés de los
podocitos que impulsa la FPE y el desprendimiento de los mismos, lo que
lleva a la macroalbuminuria que acelera la disminución de la función renal en
la diabetes de larga evolución y mal controlada34. Por lo tanto, incluso el
inicio reciente de la diabetes puede promover la proteinuria y la pérdida de
podocitos, mientras que la "nefropatía diabética" puede tardar varios años en
desarrollarse.
Baja masa de nefronas y pérdida de nefronas. Condiciones como la
hipoplasia renal congénita, la agenesia unilateral y la nefropatía por reflujo
predisponen a la podocitopatía con proteinuria, hipertensión y lesiones
secundarias de la GEFS en la biopsia (llamadas secundarias, porque el
podocitos no se ve afectado de forma primaria sino que se lesiona por
factores externos).
Los estudios quirúrgicos en roedores y humanos sugieren que la pérdida de
>75% de la masa renal (nefronas) presenta el mayor riesgo de desarrollar
proteinuria, glomeruloesclerosis y, en algunos casos, pérdida progresiva de
la función renal35.
Los donantes vivos de riñón o los pacientes que pierden el 50 % de su masa
renal tienen un mayor riesgo de proteinuria e hipertensión, pero rara vez
desarrollan ERC progresiva, lo que sugiere que, para la mayoría de las
personas sanas, una reducción del 50 % de la masa renal no es suficiente
para desencadenar una ERC progresiva. lesión por hiperfiltración36. Del
mismo modo, la baja dotación de nefronas debida al bajo peso al nacer y al
parto prematuro se asocian con lesiones de la ERC y la GEFS en la biopsia,
lo que sugiere una podocitopatía adaptativa37. El mismo proceso opera en
todas las formas de CKD ya que la pérdida de nefronas aumenta la TFG de
una sola nefrona en las nefronas remanentes. Como el envejecimiento
también se asocia con la pérdida de nefronas, las lesiones de la GEFS
adaptativa también pueden ocurrir a una edad más avanzada. La enfermedad
de células falciformes38, la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa, la enfermedad
por almacenamiento de glucógeno tipo I, la enfermedad de von Gierke39, la
cardiopatía cianótica40, la disautonomía familiar y la hipertrofia muscular
extrema (más comúnmente asociadas con la musculación)41 se asocian con
podocitopatía en condiciones en las que la presión glomerular de una sola
nefrona y la tasa de filtración, así como la tensión de cizallamiento de los
podocitos, aumentan, lo que en última instancia provoca la pérdida de
nefronas.
3
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Mecanismos/fisiopatología Los y esfuerzo cortante (Fig. 3). La pérdida de podocitos después de

Hiperfiltración Una
tasa de filtración glomerular total
(TFG) elevada se denomina
hiperfiltración e implica
hiperfiltración de cada nefrona;
sin embargo, la TFG total reducida
implica una hiperfiltración
compensatoria de las nefronas
remanentes, como un mecanismo
central para la progresión de la
enfermedad renal crónica al promover
el estrés de cizallamiento de los
podocitos, el desprendimiento de los
podocitos y la glomeruloesclerosis
segmentaria focal adaptativa.
podocitos son células epiteliales diferenciadas terminalmente,
cuyas prolongaciones primarias y secundarias se extienden para
envolver la membrana basal de los capilares glomerulares en el
glomérulo7,25,42 (Fig. 2). Los podocitos poseen procesos
podológicos primarios, secundarios y terciarios, todos los cuales
contienen un extenso citoesqueleto de actina y se interdigitan con
los procesos podológicos de los podocitos adyacentes. El espacio
de ~ 200 nm entre los procesos del pie adyacentes se cubre con el
diafragma de hendidura trilaminar, que sirve como un filtro selectivo
de tamaño de ~ 60 kDa. La barrera es selectiva tanto para el
tamaño molecular como para la carga eléctrica, esta última
propiedad la confieren las cargas aniónicas que retardan el paso
de las proteínas aniónicas. Incluso en el glomérulo sano, los
podocitos deben soportar el estrés circunferencial
una lesión aumenta el estrés mecánico sobre los podocitos restantes.
El borramiento, desprendimiento y pérdida de
podocitos La simplificación del proceso del pie y la FPE son los
patrones morfológicos más tempranos de lesión de podocitos y
pueden asociarse con proteinuria masiva incluso sin pérdida de
podocitos. Las lesiones incidentes pueden inducir FPE, lo que hace
que los podocitos se parezcan a los podocitos inmaduros del riñón
en desarrollo a nivel ultraestructural42. La reorganización del
citoesqueleto de actina juega un papel clave en FPE43. Por lo
general, se observa un desequilibrio funcional entre los reguladores
clave del citoesqueleto de actina, como la familia Rho de GTPasas
pequeñas, incluidas RhoA, CDC42 y RAC1, y puede provocar
FPE44,45. actividad RAC1

Prevalencia (MCL)
0–10
11–20
21–30
31–40
Informacion no disponible

Predominio
(lesiones de la GEFS)
0–10
11–20
21–30
31–40
Informacion no disponible

Figura 1 | Prevalencia mundial de podocitosis. un | Prevalencia mundial de podocitopatía con lesiones de cambios mínimos
(MCL). segundo | Prevalencia mundial de podocitopatía con lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS).
Los datos se expresan como porcentaje del total de biopsias renales y se obtuvieron de registros internacionales8,9,254–262.

4 | ID de cita del artículo: (2020) 6:68 www.nature.com/nrdp

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Renal Macula Células

nervio densa yuxtaglomerulares
Sección transversal
Arteriola arteriola
glomérulo aferente eferente

PEC

Riñón
capilar
glomerular

Podocito

nefrona
túbulo
contorneado proximal GBM proceso de pie
diafragma de hendidura

Sección longitudinal

Pie cuerpo de podocitos

Fenestración proceso

Figura 2 | Estructura de la nefrona, el glomérulo y la barrera de filtración. El riñón se compone de unidades funcionales,
nefronas, cada una de las cuales está formada por un glomérulo y un túbulo. En humanos sanos, el número promedio de
nefronas es ~1 millón (rango de 250 000 a <2,5 millones). El glomérulo está compuesto por un penacho de capilares cubiertos
por células epiteliales viscerales (los podocitos) y rodeados por una cápsula revestida en la superficie interna por células
epiteliales parietales (PEC). Esta última población celular contiene progenitores de podocitos, que son móviles y se diferencian
progresivamente en podocitos en la región cercana al polo vascular del glomérulo. El polo vascular del glomérulo incluye las
arteriolas aferente y eferente (sección transversal). La capa más externa está compuesta por podocitos que se adhieren a la
membrana basal glomerular (GBM) y se interdigitan (sección longitudinal), con el diafragma de hendidura que abarca cada
espacio entre pares de pies. La capa más interna está constituida por células endoteliales fenestradas.

Presión oncótica
La presión resultante
de la diferencia dentro del
líquido extracelular entre el
contenido proteico del plasma y
el líquido intersticial.
promueve la formación de una red de actina ramificada como la presente
en el podocito lamellipodia43. La actividad de RhoA favorece la polimerización generada por la albúmina en el espacio de Bowman aumenta la tensión de
de actina y la formación de haces de actina43. Un equilibrio finamente
ajustado entre RAC1 activo y RhoA activo parece mantener la morfología y
función normales del proceso del pie43.
Aunque la FPE es potencialmente reversible, el desprendimiento o la
muerte de los podocitos implica una pérdida irreversible de los mismos46,47.
De hecho, los podocitos vivos y muertos aparecen en la orina de pacientes
con trastornos glomerulares45, lo que se cree que ocurre a través de un
aumento sustancial en las fuerzas mecánicas de filtración de fluidos, lo que
lleva a la expansión del penacho glomerular oa la fragilidad de los podocitos.
Los factores genéticos, metabólicos, tóxicos o inflamatorios, como el
aumento de la expresión de NOTCH y WNT/ÿ-catenina por los podocitos,
promueven la desdiferenciación de los podocitos y protegen a las células de
la muerte celular en condiciones de lesión; sin embargo, a medida que las
células se desdiferencian a una etapa de desarrollo anterior, se produce la
pérdida concomitante de marcadores como la nefrina y la podocina, lo que
conduce a defectos funcionales48.
También se cree que estos defectos contribuyen al desprendimiento y
pérdida de podocitos49 (Fig. 4).
Las mismas fuerzas mecánicas que desencadenan la aparición de una
podocitopatía también aceleran el crecimiento glomerular establecido.
herida46,47. En primer lugar, el arrastre fluido de la presión oncótica
cizallamiento en los podocitos y la hiperfiltración46,47,49 (Fig. 3).
En segundo lugar, la pérdida de nefronas durante la progresión de la ERC
y el envejecimiento normal reduce la superficie de filtración glomerular
total, lo que aumenta la filtración y la tensión de cizallamiento vertical de los
podocitos al nivel de la nefrona única46,47. En tercer lugar, las nefronas
remanentes experimentan un aumento de tamaño (hipertrofia) para
compensar la disminución de la superficie de filtración relacionada con la
pérdida de nefronas, que tiene el potencial de conducir a una hipertrofia
podocitaria desadaptativa. Además, la pérdida de podocitos reduce la
densidad de podocitos en el penacho glomerular, un proceso que da como
resultado un aumento de las fuerzas de tensión horizontales en los podocitos
restantes46,47. La capacidad hipertrófica de los podocitos es limitada; los
podocitos hipertróficos también pueden ser incapaces de mantener una
estructura normal del proceso del pie, lo que aumenta la tensión de
cizallamiento local50, lo que desencadena un mayor desprendimiento de
podocitos51.
Los podocitos son células posmitóticas y, aunque pueden replicar el
ADN, no pueden completar la citocinesis25.
Cuando se pierden podocitos, un subconjunto de células epiteliales parietales
a lo largo de la cápsula de Bowman, que son progenitores de podocitos
residentes, pueden suministrar nuevos podocitos52–56.
Sin embargo, la regeneración es frecuentemente ineficiente o puede

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a PEC proceso de pie Podocito b Borramiento de pie de podocitos

VEGF espacio VEGF

urinario 1
3

2
Vascular
1
2 espacio

GBM

Albúmina

Células
endoteliales

Célula mesangial

Figura 3 | Estrés mecánico podocitario. un | En condiciones normales, varios tipos aumento de la presión de filtración a nivel de los glomérulos individuales. Como
de estrés físico están presentes en el glomérulo46,47. El gradiente de presión compensación, el estrés podocitario horizontal (1) aumenta a medida que el número de
hidrostática a través del capilar glomerular y el espacio de Bowman (urinario) fuera del podocitos permanece constante. Tal estiramiento de los podocitos finalmente conduce
capilar crea una tensión circunferencial en los procesos del pie de los podocitos (1). La al compromiso de la barrera de filtración, al desprendimiento y pérdida de podocitos y
filtración de fluidos a través del glomérulo genera un esfuerzo cortante en las caras a la proteinuria. La proteinuria también aumenta la presión oncótica que actúa sobre
laterales de los procesos del pie (2). los podocitos (2), ya que la proteína en el espacio de Bowman aumenta aún más la
El flujo de filtrado lateralmente a través del cuerpo celular de los podocitos en el cantidad de líquido que pasa la barrera de filtración, lo que define la filtración de nefrona
espacio de Bowman confiere tensión de cizallamiento (3). El factor de crecimiento única. Este mecanismo es común a la mayoría de las formas de enfermedad renal
endotelial vascular (VEGF) derivado de podocitos actúa sobre las células endoteliales crónica progresiva, a medida que disminuye la superficie de filtración glomerular efectiva total.
intravasculares y es necesario para mantener la barrera de filtración glomerular y La hiperfiltración está presente de manera temprana en algunas formas de enfermedad
mantener las proteínas séricas como la albúmina dentro de la vasculatura (4). segundo glomerular crónica, incluida la diabetes mellitus. GBM, membrana basal glomerular;
PEC, célula
| Numerosas condiciones médicas aumentan la carga de filtración a los riñones, lo que se traduce en epitelial parietal.

conducir cicatrización focal. De hecho, la proliferación, migración
y diferenciación de las células epiteliales parietales hacia el
linaje de podocitos están estrechamente reguladas temporal y
espacialmente. La quimiocina CXCL12 normalmente es
producida constitutivamente por podocitos sanos y sirve como
un mecanismo de retroalimentación de podocitos a progenitores
para mantener los progenitores de podocitos locales en un
estado inactivo y suprimir su capacidad intrínseca para generar
nuevos podocitos53. Después de la pérdida de podocitos, la
expresión reducida de CXCL12 promueve la activación de
NOTCH en las células epiteliales parietales, lo que impulsa su
proliferación y migración hacia el glomérulo. La pérdida de
podocitos también permite el paso del retinol circulante a través
de la barrera de filtración glomerular dañada, que se transforma
en el espacio de Bowman en ácido retinoico; éste actúa como
un potente inductor de la diferenciación de las células epiteliales
parietales en podocitos56,57. Además, las células epiteliales
parietales activadas sintetizan ácido retinoico para
autopromocionar su diferenciación en podocitos56,57. El ácido
retinoico induce la regulación negativa del gen NOTCH, la
detención del ciclo celular y la regulación positiva de los
marcadores de podocitos en las células epiteliales
parietales56,57 . Sin embargo, con proteinuria de alto grado, el
ácido retinoico es secuestrado por la albúmina en el espacio de
Bowman58 y se altera la diferenciación de las células epiteliales
parietales en podocitos. La ausencia de APOL1 también
promueve la quiescencia de las células epiteliales parietales; el
microARN miR-193a suprime la traducción de APOL159. Bajo
condiciones de estrés mecánico60, deterioro del eje APOL1-miR-193a
los (por
genesejemplo, en aquellos
o la expresión persistente de NOTCH61, las células epiteliales
parietales activadas no pueden diferenciarse correctamente en
podocitos y contribuyen a la formación de lesiones hiperplásicas
y lesiones fibrosas, incluida la GEFS58,62, al sintetizar y liberar
matriz extracelular63 (Fig. 4).
Curiosamente, las nefronas superficiales y corticales medias
conservan una potente capacidad de regeneración de podocitos,
lo que puede explicar por qué las nefronas yuxtamedulares son
particularmente susceptibles a la glomeruloesclerosis53.
Lesión de los
podocitos Además de las asociaciones con un bajo número de
nefronas y un aumento de la masa corporal, la lesión de los
podocitos puede resultar de factores genéticos, inmunológicos,
infecciosos (por ejemplo, infección por el virus de la hepatitis C
(VHC)) y tóxicos (por ejemplo, de varios medicamentos y
metales). causas La prevalencia de estos síndromes difiere a lo
largo de la vida y diferentes factores contribuyentes (y con
diferentes contribuciones relativas) pueden ocurrir en
combinación para alcanzar un umbral de lesión y pérdida de podocitos.
Causas genéticas. Las técnicas de secuenciación de próxima
generación han facilitado en gran medida la identificación de
ÿ50 genes causales en las podocitopatías hereditarias (Tabla
complementaria 1). Además, la secuenciación del ADN ha
revelado mutaciones en genes inesperados64,65 y ha ampliado
los fenotipos extrarrenales asociados con mutaciones en genes
de podocitos. Por ejemplo, estos enfoques han identificado que
expresados en los con el genotipo
podocitos G1 o G2)59
también

6 | ID de cita del artículo: (2020) 6:68 www.nature.com/nrdp

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Trastornos sindrómicos
Enfermedades genéticas con
manifestaciones en diferentes
sistemas de órganos debido a la
expresión del gen mutado en
diversos tejidos.
como genes expresados en otros tejidos en el contexto de trastornos
sindrómicos se ven afectados. Además, se han descrito en adultos
muchas variantes de efecto pequeño, en su mayoría no codificantes,
que confieren susceptibilidad a las podocitopatías.
Hasta la fecha se han identificado más de 50 genes mutados en
podocopatías hereditarias, que incluyen genes expresados en podocitos
(Fig. 5). El descubrimiento de estos genes como causas monogenéticas
del síndrome nefrótico resistente a esteroides (SRNS) ha demostrado
que ciertas proteínas son críticas para la función glomerular. Por
ejemplo, la identificación de mutaciones en NPHS1 (que codifica nefrina)
y NPHS2 (que codifica podocina) demostró el papel central del diafragma
de hendidura en la función glomerular. La identificación de mutaciones
en ACTN4 (que codifica la ÿ-actina 4) y ANLN (que codifica la anillina)
enfatizó la importancia del citoesqueleto de actina de los podocitos en
la fisiología y fisiopatología renal64,66–69. Un subgrupo raro de
pacientes que portan mutaciones en genes que codifican GTPasas
pequeñas similares a Rho son, al menos parcialmente, sensibles a la
inmunosupresión, lo que sugiere que los glucocorticoides también
pueden afectar directamente la función de los podocitos70. También
existen casos raros de síndrome nefrótico sensible a esteroides (SSNS)
con aparente transmisión mendeliana, pero se desconoce el gen o los
genes involucrados71. El descubrimiento de mutaciones recesivas en
genes que participan en la biosíntesis de la coenzima Q10 (a saber,
COQ2, COQ6 y ADCK4) ilustra la oportunidad de un "enfoque de
medicina personalizada" para podocitopatías específicas, ya que estos
pacientes pueden responder a la suplementación oral con coenzima
Q1072,73 . Por lo tanto, la disponibilidad de terapias efectivas para
varias enfermedades genéticas de los podocitos respaldan la idea de
que el descubrimiento genético puede permitir la medicina personalizada.
En el contexto de un trastorno sindrómico que involucra múltiples
órganos, las variantes patogénicas en genes expresados en otros
tejidos también pueden causar podocitopatías74 (Tabla complementaria
1). Por ejemplo, el síndrome de Alport, la enfermedad de Dent y la
enfermedad de Fabry pueden presentarse como podocitopatías, a
veces con manifestaciones extrarrenales mínimas o ausentes, y pueden
manifestar lesiones aisladas de GEFS como un patrón de lesión64. A
menudo, existe un fenotipo extrarrenal en un órgano que expresa el
gen afectado, por ejemplo, la sordera neurosensorial en el síndrome de
Alport, debido a mutaciones en los genes que codifican el colágeno75.
Sin embargo, el SRNS o la proteinuria aislada, incluso en rango
nefrótico, en ocasiones puede ser el único signo clínico evidente de
estos trastornos, al menos en el momento de presentación65.
Factores inmunológicos y solubles. La eficacia de los glucocorticoides
y otros fármacos inmunosupresores en muchas podocitopatías para las
que no se puede determinar una causa genética sugiere un papel
central del sistema inmunitario en la patogenia de estos trastornos;
también se han demostrado los efectos directos de estos agentes sobre
podocitos en cultivo76 , por lo que también es posible un efecto local
no inmunológico. Varios estudios de asociación del genoma completo
han revelado que HLA-DR y HLA-DQ son los loci de susceptibilidad
más fuertes para SSNS infantil en varias poblaciones11–14. Estas
características, junto con la ausencia de depósito de inmunocomplejos
y la remisión espontánea de la proteinuria después de la infección por
sarampión, originaron originalmente

Respuesta de reparación

Sano Pérdida de podocitos

• Ácido retinoico •
Vitamina D •
miR-193a

Formación de cicatrices

PEC ECM
• Proteinuria • • NOTCH
Podocito Estrés mecánico • • Interferón •
Podocito hipertrófico CXCL12 APOL1

Fig. 4 |Consecuencias de la pérdida de podocitos. Después de una lesión, puede ocurrir una pérdida de podocitos que puede desencadenar dos
respuestas. Primero, los podocitos restantes se adaptan aumentando su tamaño para cubrir la membrana basal glomerular recién desnudada (hipertrofia
de podocitos). En segundo lugar, las células epiteliales parietales (PEC) a lo largo de la cápsula de Bowman, que incluyen una población de progenitores
de podocitos residentes, suministran nuevos podocitos después de la lesión y la pérdida. Estos mecanismos contribuyen a la recuperación funcional de los
podocitos y reducen la proteinuria después de una lesión, pero pueden ser ineficaces o volverse desadaptativos. De hecho, los podocitos hipertróficos
pueden ser incapaces de mantener una estructura normal del proceso del pie, lo que lleva a un mayor aumento de la tensión de cizallamiento local que
desencadena un mayor desprendimiento de los podocitos. Además, la diferenciación de las PEC en podocitos puede verse obstaculizada por el estrés
mecánico y la proteinuria, lo que conduce a una regeneración ineficiente de los podocitos y a la formación de cicatrices. MEC, matriz extracelular.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PREPARACIONES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2020) 6:68 7

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Recesivo Biosíntesis de CoQ10

NUP107 Nucleoporinas
Dominante proceso de pie Núcleo
Sin mutaciones conocidas NUP85
mitocondria
WT1
NUP133
Metabolismo S1P
COQ8B COQ6 COQ2
LMX1B
PDSS2 MTTL1 SGPL1 NUP93

SMARCAL1 NUP205

XPO5

lisosoma
modificación de ARNt
SCARB2
OSGEP

TP53RK regulación de actina

TPRKB
Unión a la actina ARHGAP24 MAGI2
LAGE3
Membrana hendida ARHGDIA TNS2
MYO1E FAT1
WDR73 DLC1
CRB2 KANK1, KANK2,
MYH9 KANK4
ANLN TRPC6 ITSN2
PTPRO CD2AP NPHS1
ACTN4
INF2 AVIL NPHS1 ITSN1
EMP2 V NPHS2 RHOA, RAC1 y
PAG T PLCE1 DGKE CDC42
ITSN2
CUBNO ITGA3 ITGB4

CORDERO2
GBM

integrina y laminina
Células endoteliales

Figura 5 | Enfermedades monogenéticas y SRNS. La identificación de las causas de un solo gen del síndrome nefrótico resistente a
los esteroides (SRNS) colocó al podocito en el centro de la patogénesis del SRNS porque la mayoría de los genes implicados se expresan
en los podocitos. Los procesos del pie se interdigitan con los de los podocitos vecinos, formando la membrana de hendidura glomerular,
que es fundamental para el filtrado y la retención de proteínas en el torrente sanguíneo. Su integridad se pierde en el síndrome nefrótico. Las
proteínas codificadas por genes que, si mutan, causan SRNS monogénico se localizan en sitios subcelulares específicos de podocitos
representados aquí. CoQ10, coenzima Q10; GBM, membrana basal glomerular; P, paxilina; T, talín; V, vilín. Adaptado con permiso de la ref.
263, Prensa de la Universidad de Oxford.

a la consideración de estas formas como enfermedades mediadas por inmunodeficiencia congénita con defectos severos de las células T
células T77. Los primeros estudios propusieron un factor de permeabilidad reguladoras84.

glomerular de 60–160 kDa liberado de células T aisladas de un paciente La evidencia de remisión persistente de la proteinuria después del
con síndrome nefrótico y lesiones de cambios mínimos6 . tratamiento con rituximab u ofatumumab85,86, los cuales reducen las

En un modelo de rata, este factor indujo proteinuria y FPE células B, despertó un interés renovado en el papel de las células B en
terciaria de los podocitos, pero la proteína causante no se ha identificado estos trastornos. Sin embargo, estos agentes pueden tener efectos
de manera concluyente6 . independientes de sus efectos sobre las células B.
Posteriormente, se han descrito alteraciones en los subconjuntos de Se ha informado que rituximab estabiliza el citoesqueleto de actina de los
células T circulantes y en los perfiles de citocinas en pacientes con podocitos a través de su unión a un epítopo de reacción cruzada de la
podocitosis, lo que sugiere un cambio hacia un perfil de citocinas T helper esfingomielina fosfodiesterasa similar al ácido 3b (SMPDL3b)87.
2 con un posible papel para la IL-4 o la IL-13 como factores de permeabilidad Ofatumumab también fue eficaz en el síndrome nefrótico resistente a
circulantes78–80. rituximab88; se desconoce si también se une a SMPDL3b88. la IL-4
De hecho, los linfocitos T CD4+ y CD8+ periféricos en niños con SSNS derivada de células B promueve la proteinuria en ratones89; sin embargo,

expresan IL-13, una citoquina que puede, tras una sobreexpresión
experimental, inducir una podocitopatía en ratas81. El número de linfocitos
T reguladores (aquellos que suprimen las respuestas inmunitarias) también
se reduce en pacientes con podocitopatías en comparación con controles
sanos y tiende a normalizarse cuando se consigue la remisión de la
proteinuria79,82,83. Consistentemente, los trastornos renales, incluida la
podocitopatía con un patrón de lesión de cambios mínimos y SSNS, se
informan en el 20% de las personas con desregulación inmunitaria,
poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al X (IPEX), un síndrome
poco frecuente.
no se han informado estudios en humanos, por lo que aún no se ha
establecido su relevancia para la proteinuria en humanos.
La inmunoadsorción extracorpórea selectiva induce la remisión de las
recaídas del síndrome nefrótico, lo que sugiere que el factor responsable
de la proteinuria podría ser una inmunoglobulina o podría unirse a
inmunoglobulinas90.
Las células B también pueden actuar como células presentadoras de
antígenos y su agotamiento también puede modificar la función de las
células T en pacientes con síndrome nefrótico dependiente de esteroides (SDNS)91.
En un subgrupo de pacientes, IgM hiposialilada en la superficie

8 | ID de cita del artículo: (2020) 6:68 www.nature.com/nrdp

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Catástrofe mitótica Un tipo
de muerte celular que ocurre durante
la mitosis, como resultado del daño
del ADN o de la formación del huso
alterado y relacionado con la falla del
punto de control.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PREPARACIONES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2020) 6:68
de células T predispone a los pacientes a la dependencia de
esteroides92; rituximab puede revertir este fenómeno y mejorar los
resultados. Además, las células B pueden contribuir a la lesión de
los podocito por otros mecanismos; Las células B específicas de
antígeno activadas pueden inducir FPE y proteinuria a través de la
liberación local de IL-4 in vivo89.
Otras observaciones sugieren un papel para los factores de
permeabilidad circulantes en pacientes con podocopatías primarias.
Primero, algunos pacientes experimentan una recaída del síndrome
nefrótico inmediatamente después del trasplante de riñón, pero entran
en remisión después del intercambio de plasma93.
En segundo lugar, los riñones con cambios mínimos de donantes
fallecidos pueden sufrir una remisión de la proteinuria después del
trasplante a un receptor no proteinúrico94. Se han propuesto al
menos tres candidatos a factores de permeabilidad circulantes: la
citoquina 1 similar a la cardiotrofina, el receptor del activador del
plasminógeno de la uroquinasa soluble (suPAR) y el anti-CD40
IgG95. Según los informes, los niveles séricos de suPAR son más
altos en pacientes con GEFS que en aquellos con otras formas de
enfermedad renal proteinúrica como la nefropatía membranosa96,97,
aunque numerosos estudios posteriores han atribuido este hallazgo
a diferencias en la TFG98. Un estudio informó de la proteína 4
relacionada con la angiopoyetina (ANGPTL4), una glicoproteína
secretada sensible a los glucocorticoides, como un factor de
permeabilidad circulante en lesiones de cambios mínimos99, pero
esto no fue confirmado por otros estudios100. En general, ninguno
de los factores de permeabilidad propuestos provoca efectos
proteinúricos consistentes in vitro o in vivo y se necesitan más
pruebas de estas interesantes hipótesis, incluso en grandes cohortes
que abarquen pacientes con GEFS y controles de enfermedades
glomerulares y no glomerulares98.
Agentes infecciosos. Las infecciones virales son causas frecuentes
de podocitopatías, especialmente con un patrón lesional de
glomerulopatía colapsante101. La infección por VIH puede causar
una podocitopatía característica con síndrome nefrótico y progresión
rápida de la enfermedad. Histológicamente, la nefropatía asociada al
VIH se presenta como una combinación de glomerulopatía colapsante
y enfermedad tubular intersticial marcada, incluida la dilatación tubular
microquística102. Otros pacientes que son VIH positivos desarrollan
lesiones de GEFS sin características de colapso102. Ambas formas
de enfermedad glomerular están asociadas con el estado de alto
riesgo de APOL1, y el 72 % de los afroamericanos con estos
trastornos portan dos alelos de riesgo de APOL1102. Además, el VIH
infecta podocitos in vivo y provoca citotoxicidad102. La respuesta
inmune antiviral mediada por interferón tipo 1 asociada promueve la
transcripción del gen APOL1, induciendo vías de muerte celular
inflamatoria21; además, promueve aún más la muerte de podocitos
por catástrofe mitótica103.
La prevalencia mundial estimada de la ERC relacionada con el VIH
es del 6 al 12 % de las personas seropositivas104. La ERC
relacionada con el VIH es particularmente prevalente en el África
subsahariana, donde la alta prevalencia tanto de la infección por
VIH1 no controlada como de los alelos de riesgo de APOL1
predisponen a la ERC y a una progresión rápida a ESKD105.
La infección crónica por el VHC también causa varios trastornos
glomerulares mediados por el sistema inmunitario, incluida la
podocitosis con lesiones de GEFS106,107. Aunque los mecanismos
patogénicos no están claros, se plantea la hipótesis de que, de
manera similar al VIH, el VHC daña directamente a los podocitos, lo que lleva a
con FPE, lesiones GEFS o colapso.
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glomeruloesclerosis107. La eliminación del VHC con medicamentos
antivirales puede eliminar el virus de >95 % de las personas con
infección crónica por el VHC y mejorar el resultado al reducir la
proteinuria y prevenir o retrasar la ERC106.
La podocitopatía con FSGS y la glomerulopatía colapsante
también pueden ocurrir como consecuencia de la infección infantil
común con parvovirus B19 (refs. 108, 109), con evidencia de ADN
de parvovirus B19 en tejido renal109.
Sin embargo, solo unos pocos individuos infectados desarrollan
lesiones de GEFS y se desconocen los factores que predisponen a
la lesión glomerular. El aclaramiento del virus se puede asociar a una
mejora de la proteinuria108.
El virus de Epstein-Barr, la infección por citomegalovirus y el SARS-
CoV-2 (el virus que causa la COVID-19)110 también provocan
podocitopatía101. El SARS-CoV-2 puede infectar directamente a los
podocitos o dañarlos indirectamente al promover la secreción de
citoquinas, causando proteinuria con la característica patológica de
una glomerulopatía colapsante110. Otros patógenos que pueden
desencadenar podocitosis son Borrelia spp.111, el plasmodium
Schistosoma mansoni y los nematodos filariales4 .
Inhibición de VEGF relacionada con el embarazo. Los cambios
fisiológicos renales característicos del embarazo incluyen aumento
del flujo sanguíneo renal y aumento de la filtración glomerular.
Los factores que se oponen a las acciones de los factores tróficos
de los podocitos pueden causar lesiones y desprendimiento de los
mismos. Por ejemplo, el factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF)112 expresado en los podocitos actúa de forma paracrina y
autocrina para proteger los podocitos113. La preeclampsia es un
trastorno del embarazo caracterizado por la aparición de hipertensión
y, a menudo, se manifiesta con uria alta en proteínas. Los niveles
plasmáticos elevados de tirosina quinasa 1 similar a FMS soluble
(sFLT1), producidos por la placenta hipóxica, antagonizan la acción
de VEGF y causan pérdida de podocitos y proteinuria113. En estas
pacientes, una podocitopatía puede resultar de la combinación del
antagonismo de VEGF y la hiperfiltración glomerular relacionada con
el embarazo, particularmente cuando se asocia con un aumento de
peso excesivo, diabetes o un embarazo múltiple, todo lo cual aumenta
la hiperfiltración glomerular113. En otros contextos, el tratamiento
con agentes anti-VEGF o anti-receptor de VEGF, que se utilizan
comúnmente para prevenir la proliferación vascular en tumores y
enfermedades de la retina, puede causar proteinuria e hipertensión114
y se asocian con microangiopatía trombótica renal y con podocopatías,
principalmente lesiones de cambios mínimos y glomerulopatía
colapsante115.
drogas Ciertos fármacos pueden causar podocitopatías a través de
efectos tóxicos directos4 . La terapia con interferón puede asociarse
con el desarrollo de glomerulopatía colapsante; de hecho, IFNÿ
promueve la muerte de podocitos e IFNÿ inhibe la migración de
progenitores de podocitos. Además, el interferón inhibe la
diferenciación de progenitores de podocitos en podocitos6,116.
Finalmente, el interferón es un potente estímulo para la expresión del
gen APOL1, lo que provoca daño en los podocitos en individuos con
dos alelos de riesgo de APOL1117.
La terapia con bisfosfonatos, que se utiliza para tratar la pérdida
de densidad ósea, rara vez se asocia con una podocitopatía tóxica y
se presenta histológicamente como lesiones de cambios mínimos
9
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Escenario de sobrellenado
Síndrome nefrótico asociado a
edema secundario a balance de
sodio positivo, principalmente por
retención de sodio; los pacientes
presentan hipervolemia intravascular
(hipertensión) e hipervolemia
intersticial (edema).
Lesión renal aguda
(IRA). Disminución abrupta de
la función renal, que resulta en la
retención de urea y otros
productos de desecho
nitrogenados en la sangre y en el
Desregulación del volumen
extracelular y electrolitos.
10 | ID de cita del artículo:
glomerulopatía116; los mecanismos moleculares siguen siendo
oscuros. La terapia con litio para tratar afecciones como los
trastornos bipolares rara vez causa proteinuria y cambios mínimos
o lesiones de GEFS, que pueden resolverse semanas después de
suspender el fármaco118; sin embargo, el mecanismo es
controvertido119,120. El sirolimus, la doxorrubicina y la daunomicina
pueden causar cada uno una podocitopatía con lesiones de GEFS
al inducir directamente la muerte de los podocitos121–123 . La
doxorrubicina, que se usa como quimioterapia contra el cáncer en
humanos, es una toxina de podocitos que se usa ampliamente para
inducir lesiones en los podocitos en ratones; promueve la catástrofe
mitótica en los podocitos, con el consiguiente desprendimiento,
seguido de lesiones de la GFS124. Como ya se ha mencionado, los
antagonistas de VEGF provocan una podocitopatía habitualmente transitoria114.
podocitopatías asociadas a procesos inflamatorios126.
Manifestaciones clínicas La
proteinuria sustancial, con al menos el 50% de la proteína siendo
albúmina, es la característica definitoria de las podocitopatías. La
magnitud de la excreción urinaria de proteínas define un espectro
de condiciones con grados crecientes de severidad: proteinuria
subnefrótica, proteinuria en rango nefrótico y síndrome nefrótico
(Tabla 1). Además, la lesión y pérdida de podocitos puede contribuir
a una serie de otras manifestaciones clínicas, como edema e
hiperlipidemia, y aumentar el riesgo de infección.
Tabla 1 | Definiciones clínicas
Condición Adultos
proteinuria Proteinuria de 300 a 3400 mg por día o
proporción de proteína urinaria a creatinina
<300 mg/g (o <300 mg/mmol)
Proteinuria en rango Proteinuria de ÿ 3,5 g por día o proporción de
nefrótico proteína urinaria a creatinina ÿ 3000 mg/g (o ÿ 300
mg/mmol) con albúmina sérica normal
Síndrome nefrótico Proteinuria ÿ3,5 g por día o cociente proteína urinaria/
creatinina ÿ3.000 mg/g (o ÿ300 mg/mmol) con
edema, albúmina sérica <3,0 g/dl e
hipercolesterolemia
remisión parcial Proteinuria de 0,3 a 3,5 g por día o
proporción de proteína urinaria a creatinina de
300 a 3500 mg/g (o 30 a 350 mg/mmol) con una
disminución >50 % desde el inicio y función renal
estable
Remisión completa Proteinuria de <0,3 g por día o proporción de
proteína urinaria a creatinina de <300 mg/g (o <30
mg/mmol), función renal estable y albúmina sérica
normal
Recaída Proteinuria de >3,5 g por día o proporción de
proteína urinaria a creatinina de >3500 mg/g (o >350
mg/mmol) después de lograr la remisión
Síndrome nefrótico con Dos o más recaídas dentro de los 6 meses (o >4
recaídas frecuentes recaídas dentro de los 12 meses)
Síndrome nefrótico Dos o más recaídas durante o dentro de los 14 días
dependiente de esteroides posteriores a la finalización de la terapia con esteroides
Resistente a los esteroides Fracaso para lograr la remisión después del
síndrome nefrótico 16 semanasdefiniciones
de terapia con
soncorticosteroides
de Kidney Disease
Las
Improving Global Outcomes (KDIGO)241 para adultos y de la Asociación Internacional de Nefrología Pediátrica242 para niños, a menos que se indique
lo contrario. a Las recomendaciones y definiciones varían ligeramente entre las diferentes directrices.
(2020) 6:68
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Hipoalbuminemia. Cuando la cantidad de albúmina perdida en la
orina excede la capacidad del hígado para reponer las pérdidas, el
nivel de albúmina plasmática disminuye. La prevalencia de
hipoalbuminemia varía incluso entre pacientes con el mismo
trastorno genético65 por razones que se desconocen. Un factor
puede ser una variabilidad en la capacidad del túbulo proximal para
catabolizar la albúmina, devolviendo los aminoácidos a la
circulación125. Tampoco está claro por qué el hígado, que
normalmente produce ~15 g por día de proteína en un adulto, es
incapaz de compensar la pérdida de proteína de 4 a 6 g por día en
algunos pacientes pero no en otros. Una hipótesis es que la
expresión de TNF e IL-1 puede suprimir la síntesis de albúmina
hepática y contribuir a la hipoalbuminemia, al menos en las
Edema. Dos factores principales contribuyen al desarrollo del
edema. Primero, la reabsorción de sodio en los túbulos renales está
influenciada por proteinuria y proteasuria ( escenario de
sobrellenado)127,128; estos pacientes son más propensos a
presentar hipertensión arterial como signo de hipervolemia128. En
adultos, el inicio de la proteinuria suele ser gradual y provoca una
caída paralela de la presión oncótica en el plasma y en el intersticio
renal, de modo que se producen cambios sustanciales en el volumen
extracelular y lesión renal aguda .
Niños
Proporción urinaria de proteína a creatinina > 0,2 o
proteinuria > 100 mg/m2 por día o ÿ 4 mg/m2 por hora o
tira reactiva de orina positiva149
Proporción de proteína urinaria a creatinina ÿ 200 mg/mmol (2
mg/mg) en la primera micción de la mañana o muestra de orina
de 24 horas ÿ 1000 mg/m2 por día correspondiente a 3+ o 4+
por tira reactiva de orina o ÿ 40 mg/m2 por hora
Proporción de proteína urinaria a creatinina ÿ200 mg/mmol (2
mg/mg) en la primera micción de la mañana o muestra de orina
de 24 horas ÿ1,000 mg/m2 por día correspondiente a 3+ o 4+
por tira reactiva de orina e hipoalbuminemia (albúmina sérica de
<30 g /l) o edema cuando el nivel de albúmina sérica no está
disponible
Relación proteína urinaria/creatinina > 20 mg/mmol pero < 200
mg/mmol y, si está disponible, albúmina sérica ÿ 30 g/l
Proporción de proteína urinaria a creatinina ÿ20 mg/mmol (0,2
mg/mg) o tira reactiva negativa o traza en 3 o
más ocasiones consecutivas
Proporción de proteína urinaria a creatinina de ÿ200 mg/mmol (2
mg/mg) en una muestra de orina de la primera mañana o ÿ3+
proteína en tira reactiva de orina durante 3 días consecutivos
Dos o más recaídas dentro de los 6 meses (o >4
recaídas dentro de los 12 meses)
Dos recaídas consecutivas durante la terapia con corticosteroides
o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción de la terapia
Fracaso en lograr la remisión después de 4 a 6 semanas
de terapia con corticosteroidesa
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Escenario de relleno insuficiente
Síndrome nefrótico asociado con
edema secundario a una caída
rápida de la presión oncótica
sanguínea con cambios de
volumen en los compartimentos
intersticiales; los pacientes
presentan hipovolemia intravascular
y edema intersticial.
Sistema renina-angiotensina
Sistema hormonal que regula
la presión arterial, el volumen
y el equilibrio electrolítico, y la
resistencia vascular sistémica.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PREPARACIONES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2020) 6:68
(AKI) no suelen ocurrir. En adultos, el edema se desarrolla a partir
de un balance de sodio positivo a través de una mayor retención de
sodio en el riñón. En los niños, el inicio agudo de proteinuria masiva
generalmente se desarrolla junto con hipoalbuminemia severa (a
menudo <1 g/dl) sin una gota equivalente de albúmina en los tejidos
intersticiales de todo el cuerpo; esto conduce a un cambio de líquido
del plasma al intersticio relativamente hiperoncótico129.
Un cambio de volumen extracelular es el segundo factor que
contribuye al edema y está asociado con un estado hipovolémico
(escenario de llenado insuficiente). En algunos casos, la hipovolemia
puede presentarse como un shock, con hipotensión, taquicardia,
vasoconstricción periférica, oliguria (incluyendo LRA) y elevaciones
compensatorias de renina y aldosterona plasmáticas130. La
hipovolemia intravascular, a pesar del exceso de sodio corporal
total, puede ser mantenida por terapia diurética, sepsis o diarrea131.
El edema intersticial, la lesión tubular isquémica y el uso de AINE,
diuréticos y un inhibidor del sistema renina-angiotensina (RASi)
pueden contribuir a la LRA en estos pacientes127.
Tromboembolismo. Los pacientes con síndrome nefrótico, aunque
asintomáticos, presentan un estado de hipercoagulabilidad132
relacionado con multitud de factores. Estos factores incluyen las
pérdidas urinarias de anticoagulantes endógenos, como la
antitrombina III, el plasminógeno, la proteína C y la proteína S, así
como el aumento de la activación plaquetaria, la hiperfibrinemia, la
inhibición de la activación del plasminógeno por el inhibidor del
activador del plasminógeno tipo 1 (PAI1) y la presencia de niveles
altos de -restos de fibrinógeno de peso molecular en la circulación133. Diagnóstico, cribado y prevención El abordaje
La salida de solución salina de los capilares glomerulares al espacio
urinario, debido a la reducción de la presión oncótica del plasma,
promueve la hemoconcentración en la circulación posglomerular,
que se agrava con la terapia diurética. Es probable que todos estos
factores contribuyan a la tendencia a formar trombos, particularmente
en la vena renal134.
Hiperlipidemia. Marcadas elevaciones en los niveles plasmáticos
de colesterol, LDL, triglicéridos y lipoproteína A a menudo ocurren
en el síndrome nefrótico135. La disminución de la presión oncótica
del plasma probablemente estimula la síntesis de lipoproteínas
hepáticas, lo que produce hipercolesterolemia135.
Los niveles de colesterol HDL suelen ser normales o reducidos en
el síndrome nefrótico y, a menudo, hay una disminución pronunciada
de la fracción HDL2 cardioprotectora135.
El síndrome nefrótico puede manifestar niveles elevados de
apolipoproteínas B, C-II y E, que se asocian con partículas VLDL y
LDL; por otro lado, los niveles de las principales apolipoproteínas
asociadas a las HDL (apolipoproteínas AI y A-II) suelen ser
normales136.
ANGPTL4 contribuye a un circuito de retroalimentación impulsado
por la hipoalbuminemia y las concentraciones de ácidos grasos
libres que promueven la hipertrigliceridemia137. En conjunto, estos
cambios en los perfiles de lípidos y lipoproteínas aumentan el riesgo
de tromboembolismo, aterosclerosis prematura y enfermedad renal
progresiva135.
Anemia. Los pacientes con síndrome nefrótico persistente pueden
desarrollar anemia por pérdidas urinarias de hierro, transferrina,
eritropoyetina, transcobalamina y otros metales como el cobre138.
0123456789();
Cebador
Alteraciones endocrinas. Debido a la pérdida de tiroglobulina en
la orina, los niveles de hormona tiroidea (T4 y T3 totales) pueden
ser bajos, con concentraciones séricas normales de T4 y T3 libres y
de tirotropina (hormona estimulante de la tiroides) y, como resultado,
los pacientes suelen estar clínicamente sanos. esteroide. Las
concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D y calcitriol total
también pueden reducirse, pero las concentraciones de calcitriol
libre funcionalmente relevantes suelen ser normales139. La
hipocalcemia es común debido a la buminemia hipoal; esto no afecta
la concentración de calcio ionizado fisiológicamente importante. Por
estas razones, la terapia de reemplazo de vitamina D no se
recomienda de forma rutinaria para estos pacientes.
Infecciones. Los pacientes con síndrome nefrótico, en particular
los niños, tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones
bacterianas graves, como neumonía, empiema y peritonitis140. La
sepsis, la meningitis y la celulitis son otras infecciones graves que
pueden presentarse en niños con síndrome nefrótico141. La
bacteriuria es frecuente140,141. El mayor riesgo de infección está
relacionado con pérdidas renales de IgG que conducen a
hipogammaglobulinemia, niveles reducidos de los factores alternativos
del complemento B y D perdidos en la orina y el uso de terapia
inmunosupresora, todo lo cual promueve un estado de
inmunodeficiencia adquirida. La pérdida de factores opsonizantes
puede aumentar específicamente la susceptibilidad a la infección
bacteriana encapsulada, en particular a las infecciones neumocócicas
que son potencialmente letales142,143.
de los pacientes con proteinuria importante o síndrome nefrótico
puede ser diferente según los recursos disponibles, lo que puede
limitar la capacidad de realizar un diagnóstico tisular y su tratamiento
(Cuadro 2).
Es importante destacar que diferentes factores de riesgo y/o causas
de podocitopatías pueden presentarse en determinadas fases de la
vida o asociarse preferentemente con un determinado sexo o etnia.
Los factores de riesgo se combinan frecuentemente en un mismo
paciente y la constelación individual determina la aparición de
proteinuria y su gravedad (Fig. 6). Reconocer la probabilidad de
estas causas o factores de riesgo a lo largo de la vida puede ayudar
a mejorar la precisión del diagnóstico.
Características clínicas y evaluación inicial En
los niños, las podocitopatías se presentan con frecuencia con edema
periorbitario y/o periférico debido a la hipoalbuminemia y al exceso
de solución salina. Con menos frecuencia, la proteinuria se descubre
en un análisis de orina de rutina. Debe tenerse en cuenta que una
tira reactiva positiva para proteínas en un análisis de orina aleatorio
(definido como ÿ1 en la prueba con tira reactiva) será positiva en el
5-10% de los niños y adolescentes en edad escolar normal. Sin
embargo, solo el 0,1 % de estos niños tendrá proteinuria
persistente144, definida como la detección repetida en al menos dos
exámenes durante un período de > 3 meses, y solo estos niños
deben considerarse como posibles portadores de podocitopatía. Los
pacientes con sordera o con características sindrómicas deben
someterse a fenotipado para otras manifestaciones de un síndrome
específico y, cuando se observa proteinuria, deben derivarse a un
nefrólogo pediátrico. Un paciente cuidadoso y antecedentes
familiares de enfermedades renales o manifestaciones extrarrenales,
particularmente problemas visuales o auditivos,
11
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Cebador
Caja 2 | Variación global en diagnóstico y manejo
Evaluación clínica
Aunque el resultado de una tira reactiva urinaria puede ser suficiente para diagnosticar el síndrome
nefrótico en un paciente con edema masivo, el diagnóstico puede pasarse por alto fácilmente en pacientes
con edema leve o ausente que no requiere un análisis de orina. La falta de acceso a las pruebas del VIH
hace perder la oportunidad de diagnosticar la infección por el VIH e instituir la terapia antirretroviral. El
hecho de no identificar la masa baja de nefronas o la hiperfiltración de una sola nefrona como causa de
la proteinuria y la lesión de los podocitos, como sucede con frecuencia cuando los pacientes se clasifican
solo por lesiones histopatológicas, puede exponer a los pacientes a terapias inmunosupresoras
innecesarias e ineficaces.
Patología
Para los niños con síndrome nefrótico idiopático, la terapia estándar con esteroides o ciclosporina estará
disponible en la mayoría de los entornos. Sin embargo, en adultos, el diagnóstico diferencial se basa en
los hallazgos de la biopsia renal; muchas partes del mundo no brindan acceso rutinario a la biopsia renal
debido al costo y la falta de patólogos renales bien capacitados. A veces, las muestras de biopsia se
envían desde países de bajos ingresos a instituciones asociadas en el extranjero, pero el tiempo de
respuesta sigue siendo un problema. Si la infraestructura para el procesamiento de tejidos y el escaneo
de portaobjetos está disponible, la revisión de portaobjetos en línea puede ser una opción para obtener
una lectura de patología experta con un tiempo de respuesta aceptable. La falta de acceso a la tinción de
inmunoglobulinas dificulta el diagnóstico de nefropatía IgA, nefropatía membranosa o enfermedades
inmunológicas sistémicas que requieren un manejo diferente al de las podocitopatías. La falta de acceso
a la microscopía electrónica compromete el diagnóstico de ciertos trastornos glomerulares, incluida la
nefropatía membranosa y el síndrome de Alport.
Evaluación genética La
falta de acceso a las pruebas genéticas probablemente pasa por alto el diagnóstico de más de 50
causas genéticas de GEFS de alta penetrancia y puede exponer a los pacientes a terapias
inmunosupresoras innecesarias o ineficaces. Por lo tanto, no se dispone de asesoramiento familiar y
pueden pasarse por alto trastornos genéticos con manifestaciones sistémicas. De hecho, las pruebas
genéticas como tecnología clave para la atención personalizada de pacientes con podocitosis son
demasiado dinámicas para mantener una disponibilidad y calidad equivalentes en todo el mundo.
Actualmente, pocos centros altamente especializados definen regularmente nuevos estándares en
términos de hardware de secuenciación y análisis de datos, lo que implica que muchos centros operen
con diferentes algoritmos de diagnóstico. A nivel mundial, estas modernas herramientas de diagnóstico
no son accesibles para la mayoría de los pacientes en países de bajos y medianos ingresos por razones
de disponibilidad local o costos. Dadas las contribuciones de los factores genéticos al pronóstico en
ciertas regiones del mundo y el riesgo de progresión a la enfermedad renal en etapa terminal, se justifica
que ciertos diagnósticos estén disponibles a través de la concienciación entre los encargados de
formular políticas locales, a través de iniciativas filantrópicas o a través de redes de investigación.
Tratamiento y terapias de reemplazo renal El costo
puede limitar el acceso a inhibidores de la calcineurina, micofenolato mofetilo y rituximab como terapias
para la GEFS primaria. No todos los pacientes tendrán acceso a diálisis o trasplante renal. La falta de
acceso a la terapia de reemplazo renal o al trasplante de riñón resultará en una muerte prematura.
es importante y debe impulsar la evaluación de una podocitopatía
sindrómica64,65,67,145 .
Por el contrario, en adultos, tanto la proteinuria subnefrótica como
la de rango nefrótico (Tabla 1) pueden ser hallazgos incidentales en
un análisis de orina de rutina, ya que los adultos desarrollan síndrome
nefrótico manifiesto con menos frecuencia. En estos pacientes, es
importante para la evaluación clínica inicial investigar las posibles
causas de las podocitopatías, como la exposición a fármacos y
toxinas, características sindrómicas, índice de masa corporal elevado,
signos y síntomas de infecciones virales y bacterianas, trastornos
autoinmunitarios y malignidad.
La ecografía renal puede identificar un tamaño renal reducido, masas
o malformaciones renales, o enfermedad quística, que más
típicamente se presentan con proteinuria no nefrótica29,50 y son más
prevalentes en adultos que en niños. Por otro lado, la aparición de un
Anasarca
síndrome nefrótico con edema marcado y, en ocasiones , anasarca,
Hinchazón general de todo el
trombosis venosa o infecciones, debe impulsar la investigación de
cuerpo que puede ocurrir cuando
los tejidos del cuerpo retienen una podocitopatía de origen inmunológico o genético.
demasiado líquido.
12 | ID de cita del artículo: (2020) 6:68
0123456789();
origen146,147. El balance de sodio positivo y la hipertensión suelen
estar presentes en pacientes con podocitopatías146.
Biopsia de riñón. En niños con proteinuria no nefrótica persistente,
la decisión sobre si se procede a la biopsia renal y cuándo es
controvertida148. Muchos expertos recomiendan una estrecha
vigilancia de la presión arterial, la excreción de proteínas y la TFG en
niños con una excreción urinaria de proteínas <500 mg/m2 al día; si
alguno de estos parámetros muestra evidencia de enfermedad
progresiva, se puede justificar una biopsia renal149. Los análisis
retrospectivos sugieren que los niños con proteinuria subnefrótica y
una relación proteína/creatinina urinaria de ÿ0,5 g/g pueden tener una
podocitopatía, típicamente expresada como lesiones de GEFS150
(Fig. 7). Por el contrario, en pacientes con un cociente proteína/
creatinina en orina <0,5 g/g, el riesgo de lesiones de GEFS en la
biopsia es bajo150,151. El DMS muestra un patrón histológico de
pequeños glomérulos esclerosados que tienen un número reducido
de asas capilares con podocitos a menudo prominentes que revisten
el penacho (Fig. 7) y, a veces, se diagnostica en niños pequeños con
podocitosis genética5 .
Inicialmente, no se realiza biopsia en niños con síndrome nefrótico
aislado que carece de otras características porque el 75-80% de las
podocitopatías con cambios mínimos responden a la terapia estándar
con esteroides con remisión completa6,152. Además, la respuesta al
tratamiento esteroideo inicial es mejor predictor del pronóstico a largo
plazo que los resultados de la biopsia renal renal6,152. En ese
10-20% de los niños con síndrome nefrótico idiopático que no
responden a los esteroides, una biopsia de riñón muestra lesiones
con cambios mínimos (Fig. 7) en el 25% y lesiones de GEFS en la
mayoría de los demás6,152.
Dado que el diagnóstico diferencial de las nefropatías
proteinúricas en adultos es amplio, la biopsia renal generalmente se
realiza en todos los adultos que presentan proteinuria en rango
nefrótico para guiar el manejo y proporcionar un pronóstico. Los
hallazgos comunes de biopsia que sugieren una podocitopatía
incluyen lesiones de cambios mínimos, lesiones de GEFS y
glomerulopatía colapsante (Fig. 7). Las podocitopatías se pueden
distinguir de otras enfermedades glomerulares con base en el aspecto
al microscopio óptico y la tinción de inmunoglobulinas; la microscopía
electrónica proporciona información adicional sobre la extensión de
la FPE y las anomalías de la membrana basal glomerular. Un
diagnóstico diferencial detallado del tipo de podocitopatía puede
requerir antecedentes familiares, pruebas serológicas y exámenes de
imagen, así como, en algunos casos, análisis genéticos.
Prueba genética. Las pruebas genéticas son muy recomendables
en todos los niños o adultos jóvenes (<30 años de edad) que no
responden a un curso de glucocorticoides (Fig. 8) porque, en estos
individuos, la posibilidad de hacer un diagnóstico molecular de un
trastorno genético puede llegar al 30-60%65,67,68.
La proporción de pacientes recién diagnosticados con podocitopatías
genéticas disminuye con la edad de inicio.
No obstante, las mutaciones patogénicas ocurren en el 14-21 % de
los adultos con trastornos glomerulares resistentes a los esteroides
y, por lo tanto, se justifican las pruebas genéticas en adultos con
proteinuria resistente al tratamiento68,153,154 (Fig. 9). Los
antecedentes familiares de enfermedad renal y las características
sindrómicas también deberían desencadenar pruebas genéticas155.
Secuenciación de última generación con filtrado computacional para un panel de todo
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genes que causan podocitopatías más genes de colágeno tiene una
tasa de diagnóstico de ~30%64,65,67,68,145.
Las variantes genéticas en >50 genes nucleares y mitocondriales
se han asociado con GEFS y la mayoría de los casos son resistentes a
la terapia con esteroides65,67,156 . Los patrones de herencia incluyen
herencia autosómica recesiva, autosómica dominante y ligada al sexo.
Las causas genéticas de la FSGS se pueden identificar mediante
pruebas de panel de genes, que implican la resecuenciación de un
conjunto limitado de genes en los que se sabe que las mutaciones
causan una podocitopatía. Los paneles de genes pueden diferir según
la edad de aparición de la podocitopatía. Este enfoque tiene las ventajas
de ser relativamente rápido, requiere un formulario de consentimiento
bastante simple y tiene resultados que a menudo puede transmitir un
nefrólogo. Alternativamente, la secuenciación del exoma completo
produce una gran cantidad de datos, incluso sobre variantes novedosas
en genes asociados con podocopatías y variantes novedosas en genes
no asociados previamente con podocitopatías. Ampliar el análisis para
otros síndromes genéticos informados que ocasionalmente se presentan
con SRNS aislado (es decir, como fenocopias de citopatías podo)
puede duplicar la tasa de diagnóstico al 60%65.
En estos pacientes, la reevaluación del paciente y su familia ante la
indicación de estudio genético es obligatoria para establecer el
diagnóstico correcto65. Por lo tanto, la secuenciación del exoma
completo es ahora la primera opción en todos los centros donde este
análisis es posible para un caso aislado o el primer
caso en una familia. Sin embargo, la interpretación correcta de variantes
de significado clínico desconocido o en genes inesperados sigue siendo
un desafío y es necesario asesorar a los pacientes sobre la posibilidad
de diagnósticos genéticos no relacionados con la enfermedad renal.
Se justifica un enfoque diferente para los afroamericanos con GEFS
en la biopsia renal, ya que el 72 % de estos individuos tienen dos
copias de los alelos de riesgo renal APOL1.
Para estas personas, tiene sentido proceder directamente a la prueba
APOL1 para los alelos variantes G1 y G2.
Manejo La ERC
progresiva es infrecuente en niños o adultos con lesiones de cambios
mínimos6,152 pero es común entre aquellos con podocitopatía,
proteinuria persistente y lesiones de GEFS157. La respuesta a los
glucocorticoides es fundamental para definir los subgrupos de
pacientes158 y el pronóstico156, ya que aquellos que logran la remisión
(75–92 % con lesiones de cambios mínimos146,159 y 47–66 % en
aquellos con lesiones de GEFS160) no suelen desarrollar ERT161. Por
el contrario, la resistencia a los esteroides es el predictor independiente
más fuerte de la disminución de la función renal, con una supervivencia
renal del 30 % a los 10 años del diagnóstico. La proteinuria masiva, el
deterioro de la función renal y la fibrosis intersticial con atrofia tubular
en la biopsia renal también se asocian con la progresión a ESKD162,163.
El pronóstico de los pacientes con

Infancia y niñez Edad adulta mayor edad

Mutaciones en genes de podocitos

Mutaciones en genes sindrómicos (incluidos los colágenos)

Terapia con interferón, litio y otras quimioterapias

Causas

Infecciones por VIH, VHC y parvovirus B19

Inhibición de VEGF

Citocinas TH2 , número reducido de células Treg , aumento de la actividad de

las células B u otros factores circulantes

Obesidad severa y diabetes mellitus

Baja masa de nefronas

Factores
riesgo
de
Pérdida de nefronas

Variantes de susceptibilidad

Factores genéticos Factores inmunológicos y/o solubles Inhibición de VEGF

Estrés adaptativo de los podocitos Agentes infecciosos toxinas

Figura 6 | Causas y factores de riesgo subyacentes a las podocitopatías a lo largo de la vida. La edad y el sexo del paciente se asocian con
una mayor probabilidad de presentar diferentes tipos de podocitosis relacionados con diferentes causas o factores de riesgo que, con frecuencia,
pueden incluso combinarse en un mismo paciente. Por ejemplo, las causas genéticas son más frecuentes en niños y adultos jóvenes, mientras
que las causas inmunológicas son más frecuentes en niños varones. Por otra parte, las podocitopatías relacionadas con la inhibición del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) se observan durante la preeclampsia y, por tanto, son más prevalentes en mujeres embarazadas. Los
principales factores de riesgo para el desarrollo de una podocitopatía, como el aumento de la tasa de filtración glomerular de una sola nefrona por
obesidad o diabetes, se observan con mayor frecuencia en pacientes adultos de mediana edad, mientras que una baja dotación de masa de
nefronas puede causar una podocitopatía durante la adolescencia o la edad adulta temprana. . Finalmente, un gen de susceptibilidad, como
APOL1, prevalece en pacientes adultos negros. VHC, virus de la hepatitis C; TH, T ayudante; Célula Treg, célula T reguladora.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PREPARACIONES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2020) 6:68 13

0123456789();
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a b C d mi

5ÿm

Figura 7 | Patología de las podocitosis. un | El patrón de lesión de la esclerosis y albergan menos progenitores de podocitos, lo que explica por qué la GEFS se
mesangial difusa ocurre solo en niños pequeños y generalmente se asocia con inicia y se observa con mayor frecuencia en los glomérulos yuxtamedulares53.
síndrome nefrótico grave. El glomérulo muestra esclerosis mesangial difusa (flecha) Las variantes perihiliares y celulares comparten un pronóstico intermedio y la
con consolidación mesangial prominente, cierre de las asas capilares y podocitos primera se asocia a causas desadaptativas (secundarias)265. La tinción segmentaria
inmaduros prominentes suprayacentes. Tinción con ácido peryódico de Schiff; gruesa para IgM y C3 puede ocurrir con lesiones mínimas o GEFS.
aumento ×400. segundo | El patrón de lesión de cambios mínimos al microscopio En la microscopía electrónica, el borramiento limitado con podocitos estrechos es
óptico muestra un glomérulo normal. Tinción con hematoxilina y eosina; aumento frecuente en la podocitopatía desadaptativa con lesiones secundarias de GEFS197,
×200. do | En microscopía electrónica, es visible el borramiento del proceso del piemientras que el borramiento difuso del podal es típico de las podocitopatías
de la enfermedad de cambios mínimos (flechas). Las lesiones de cambio mínimo primarias y la podocitopatía relacionada con virus o fármacos266–268.
generalmente se asocian con el síndrome nefrótico sensible a los esteroides, pero tinción tricrómica de Masson; aumento ×200. mi | El patrón de lesión de la
también se pueden asociar con proteinuria aislada o, en raras ocasiones, con el glomerulopatía colapsante es menos común y generalmente se asocia con síndrome
síndrome nefrótico resistente a los esteroides, particularmente en las primeras nefrótico resistente a esteroides grave. Tradicionalmente, la glomerulopatía
fases de la enfermedad. re | El patrón de lesión de la glomeruloesclerosis focal y colapsante se ha asociado con personas de ascendencia africana y una tasa rápida
segmentaria (GEFS) se asocia con diversas presentaciones clínicas, pero con de progresión a enfermedad renal terminal, mientras que las lesiones de la punta
mayor frecuencia con proteinuria aislada o síndrome nefrótico resistente a (que son el resultado de la proliferación de células epiteliales parietales en el polo
esteroides. Las lesiones de la GEFS (flecha) se han distinguido en cinco subtipos, urinario) se asocian con etnia blanca, una puntuación histológica baja en la
pero la falta de precisión para predecir una causa específica de la enfermedad o el presentación y una mejor respuesta a la terapia. El colapso del penacho es evidente
resultado limita su relevancia clínica264. Además, particularmente en la GEFS por las líneas negras circulares (capilares) y la pérdida del espacio urinario (flechas).
tinción de aplata
desadaptativa, las lesiones suelen comenzar en las nefronas yuxtamedulares, que son sensibles con metenamina
los cambios de Jones; aumento ×200.
hemodinámicos.

la podocitopatía genética generalmente es pobre, con >50% de los
pacientes que desarrollan ESKD dentro de los 5 años del diagnóstico;
los pacientes que carecen de una causa genética de la enfermedad
tienen un mejor pronóstico, especialmente cuando responden al
tratamiento inmunosupresor65,164. En las podocitopatías sindrómicas,
el pronóstico general también se ve afectado por las manifestaciones
extrarrenales; el pronóstico refleja el del trastorno subyacente65.
Recientemente, un nuevo subconjunto de pacientes ha cuestionado el
concepto de que las citopatías podo con una causa genética definida
tienen un mal pronóstico. Por ejemplo, las variantes patogénicas de
CUBN C-terminal, aunque se asocian con GEFS en la biopsia, se
caracterizan por albuminuria y TFG normal en grandes cohortes
basadas en la población, incluso en ausencia de respuesta a los
tratamientos inmunosupresores y a los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina165.
Las pautas actuales se basan en evidencia de ensayos clínicos y
se adhieren a un concepto de 'uno para todos'. Sin embargo, cada vez
es más evidente que, más allá del tratamiento inicial con esteroides,
una proporción importante de pacientes con podocitopatías necesita
un abordaje personalizado para evitar la toxicidad por medicamentos
innecesarios y aplicar tratamientos específicos64,65,72,73,164,166.
Dado que la medicina personalizada para las podocitopatías ha estado
en desarrollo recientemente, primero describiremos el enfoque
tradicional.
Proteinuria no nefrótica Los niños
y adultos con proteinuria no nefrótica persistente se tratan con RASi
y restricción de sal157, que suelen ser eficaces incluso en pacientes
con podocitosis desadaptativa con lesiones de GEFS167.
Un diurético tiazídico en dosis bajas (como la hidroclorotiazida)
potenciará el efecto antiproteinúrico
de estas terapias y puede ser tolerado incluso en pacientes normotensos.
Tales podocitosis secundarias requieren tratamiento del trastorno
subyacente siempre que esté disponible (FiGs 8,9).
Síndrome nefrótico de nueva aparición
La terapia con esteroides orales durante al menos 2-3 meses
generalmente se inicia con síndrome nefrótico de nueva aparición sin
confirmación histológica por biopsia renal en niños y adolescentes, en
pacientes sin hipertensión, hematuria macroscópica o elevación
marcada de la creatinina sérica, en pacientes con niveles de
complemento normales, y en pacientes sin síntomas extrarrenales168.
Aproximadamente el 80-90 % de los pacientes experimentarán una
remisión completa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del
tratamiento169, pero algunos centros también administran tres pulsos
intravenosos de metilpredni solona en días alternos en este punto169.
Los pacientes que no experimentan una remisión completa (y quizás
aquellos con solo una remisión parcial modesta) se clasifican como
pacientes con SNRE y requieren una biopsia renal y pruebas genéticas
inmediatas170,171. Solo el 30 % de los niños con SSNS mantienen la
remisión, el 10-20 % tendrá menos de cuatro recaídas y el resto tendrá
recaídas frecuentes (síndrome nefrótico con recaídas frecuentes,
FRNS) o recaerá mientras recibe una reducción gradual de esteroides
(SDNS). Las dosis y la duración del tratamiento son personalizadas
para cada niño ya que el comportamiento clínico y la respuesta a los
esteroides son heterogéneos (FiG. 8).
En adultos, la biopsia renal en el momento de la presentación y
la identificación de la causa subyacente de la podocitopatía son
esenciales para guiar el tratamiento (Fig. 9).
En los casos en los que no se pueda identificar una causa específica,
los glucocorticoides representan el tratamiento de primera elección157.

14 | ID de cita del artículo: (2020) 6:68 www.nature.com/nrdp

0123456789();
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Los regímenes recomendados158 se derivan de ensayos pediátricos, ya
que solo se dispone de pocos estudios con el poder estadístico adecuado
en adultos172–174. La respuesta a la terapia suele ser más lenta en
adultos que en niños, lo que justifica ciclos prolongados de esteroides
antes de definir el fracaso del tratamiento.
El micofenolato de mofetilo (un inmunosupresor) combinado con esteroides
en dosis bajas puede inducir la remisión de la enfermedad en pacientes
con podocitosis en adultos a tasas comparables con la terapia
estándar175,176 , lo que posiblemente alivie el riesgo de efectos adversos
relacionados con los esteroides, como diabetes e hipertensión, en pacientes
de alto riesgo. pacientes La disminución gradual de los fármacos
inmunosupresores durante 6 meses es una medida ampliamente aceptada
para reducir el riesgo de recaída177.
SDNS y FRNS
Aproximadamente el 80 % de los niños que responden a los esteroides y
el 70 % de los pacientes adultos178,179 experimentan una o más recaídas,
que normalmente siguen siendo sensibles a los esteroides180,181.
Sin embargo, muchos pacientes se vuelven dependientes de esteroides146
o experimentan recaídas frecuentes182 (Tabla 1) después del tratamiento
discontinuación. El riesgo de recaída es mayor en niños menores de 5
años al inicio, por razones desconocidas.
Casi todos los niños con FRNS experimentan una disminución progresiva
en el número de recaídas con el tiempo y muchos finalmente entran en
remisión sostenida o incluso permanente160,183. Los datos limitados de
resultados a largo plazo en adultos sugieren que los pacientes que tienen
recaídas frecuentes o SDNS durante la infancia corren el riesgo de
experimentar recaídas en la edad adulta y efectos adversos de los
medicamentos183–185 ( Tabla 2). La función renal se mantiene normal en
la edad adulta siempre que los pacientes respondan al tratamiento y las
secuelas a largo plazo generalmente están relacionadas con los efectos
adversos de la medicación184,185.
Se han utilizado varios regímenes de glucocorticoides para tratar FRNS
y SDNS186,187. Las recaídas frecuentes generalmente requieren un ajuste
de la dosis de esteroides por encima del umbral individual. La dosificación
de esteroides en días alternos (en niños) y los agentes ahorradores de
esteroides se usan comúnmente para evitar la toxicidad de esteroides a
largo plazo. Estos agentes incluyen fármacos inmunosupresores como los
inhibidores de la calcineurina.

Proteinuria subnefrótica persistente Proteinuria nefrótica o síndrome nefrótico

Tratar con RASi Si hipertenso, Tratar con esteroides (4 semanas)

hematuria, niveles
bajos de complemento,
Positividad de
Remisión sin ANA, síntomas Sin remisión o remisión parcial Remisión completa
remisión sistémicos o aumento de sCr
o

Seguimiento progresión Biopsia de riñón Curso completo de esteroides y seguimiento.

Inmunotinción de Ig negativa y DMS, FSGS, MC o glomerulopatía colapsante en LM Otros Recaídas Sin recaída
diagnósticos frecuentesa o Recaída rarab
dependencia
Pruebas genéticas ampliadas e inicio de tratamiento con CNI y RASi de esteroides

Gen identificado y Genéticamente Ningún Esteroides

sin respuesta incierto o gen identificado y/o tratar y
inesperado respuesta a CNI en consecuencia reducción
Personalizar Detener CNI y
manejo basado evaluar familiares
en lesión Continuar CNI
Reevaluar al Considere CNI,
genética
Diagnóstico genético paciente por rituximab o
confirmado causas genéticas. Ningún gen identificado MMF Seguimiento Seguimiento

Figura 8 | Diagnóstico y manejo de pacientes pediátricos con proteinuria
o síndrome nefrótico. En niños con podocitopatías, la proteinuria subnefrótica
persistente de >0,5 g por día se trata con un inhibidor del sistema renina-
angiotensina (RASi), titulado al máximo. Los pacientes son seguidos
longitudinalmente. Si la proteinuria se asocia con otros síntomas, como
hipertensión, se requiere una biopsia renal para excluir otros trastornos
glomerulares, que se tratan en consecuencia. La duración y frecuencia del
seguimiento se determina para cada paciente en función de la función renal y
la proteinuria residual pero, como mínimo, se debe realizar una evaluación
anual incluso en pacientes con remisión completa prolongada y función renal
normal. Los pacientes pediátricos con proteinuria en rango nefrótico idiopático
o síndrome nefrótico se tratan con esteroides, cuya respuesta define el manejo
posterior. Los pacientes resistentes a los esteroides deben someterse a una
biopsia y pruebas genéticas; el tratamiento con agentes inmunosupresores de
segunda línea puede iniciarse mientras se esperan los resultados de las
pruebas genéticas y debe continuarse solo si estas pruebas
son poco reveladores. El diagnóstico genético incierto o inesperado debe
confirmarse con una reevaluación del paciente y su familia. Cuando se
establece un diagnóstico genético, el manejo debe personalizarse en función
del gen identificado. Por el contrario, los pacientes pediátricos con proteinuria
en rango nefrótico o síndrome nefrótico que logran una remisión completa o
parcial deben ser seguidos y tratados nuevamente con esteroides en caso de
recaída. Los agentes inmunosupresores ahorradores de esteroides deben
considerarse solo para pacientes con recaídas frecuentes y dependientes de
esteroides. Basado en las pautas de Kidney Disease Improving Global
Outcomes (KDIGO)241 y la Asociación Internacional de Nefrología
Pediátrica242, actualizado y modificado en base a la literatura reciente. ANA,
anticuerpo antinuclear; CNI, inhibidor de calcineurina; DMS, glomeruloesclerosis
difusa; GFS, glomeruloesclerosis segmentaria focal; Ig, inmunoglobulina; LM,
microscopía óptica; MC, cambios mínimos (con borramiento del proceso del
pie); MMF, micofenolato mofetilo; sCr, creatinina sérica. a ÿ2 recaídas
meses en
o ÿ4
6
recaídas en 12 meses. b <2 recaídas en 6 meses o <4 recaídas en 12 meses.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PREPARACIONES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2020) 6:68 15

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Proteinuria subnefrótica, proteinuria nefrótica o síndrome nefrótico

Biopsia renal, análisis de sangre e imágenes renales

GFS, MC o glomerulopatía colapsante Otros

diagnósticos

Excluir formas desadaptativas y otras causas secundarias (pruebas genéticas si se sospecha)

tratar
en consecuencia

Proteinuria subnefrótica Proteinuria nefrótica o síndrome nefrótico

Tratar con RASi Tratar con esteroides y RASi

Seguimiento
sin remisión Remisión completa o parcial

Pruebas genéticas extendidas Curso completo de esteroides y seguimiento.

Gen identificado Genéticamente Ningún Recaídas Sin recaída

incierto o gen identificado frecuentesa o Recaída rarab
inesperado dependencia
Personalizar No
de esteroides
el manejo en inmunosupresión y Esteroides
Considerar
función de la evaluar familiares
CNI o FMM y
lesión genética
Considerar reducción

Fenotipado Seguimiento
Diagnóstico genético Ningún
confirmado inverso gen identificado con CNI, rituximab o MMF Seguimiento

Figura 9 | Diagnóstico y manejo de adultos con proteinuria o síndrome nefrótico. La biopsia renal, los exámenes de laboratorio
y las imágenes renales (y, potencialmente, las pruebas genéticas) excluyen otros trastornos glomerulares y descartan etiologías
secundarias de las podocitopatías, que se tratan según la causa. La proteinuria subnefrótica generalmente se trata con un inhibidor
del sistema renina-angiotensina (RASi), titulado al máximo; los pacientes son seguidos longitudinalmente en función de la función
renal y la proteinuria residual; se debe realizar una evaluación anual incluso en pacientes con remisión completa prolongada y función
renal normal. Los pacientes con proteinuria en rango nefrótico idiopático y síndrome nefrótico se tratan con un curso de esteroides y
con RASi. La respuesta a los esteroides define el manejo posterior: los pacientes resistentes a los esteroides deben someterse a
pruebas genéticas y el tratamiento con agentes inmunosupresores de segunda línea debe considerarse solo si estas pruebas no son
reveladoras. Cuando se determina un diagnóstico genético, el manejo debe dirigirse al gen identificado. Por el contrario, los pacientes
que logran una remisión completa o parcial deben ser objeto de seguimiento y volver a tratarse con esteroides en caso de recaída.
Los agentes inmunosupresores ahorradores de esteroides deben considerarse solo para pacientes con recaídas frecuentes y
dependientes de esteroides. Basado en las pautas para mejorar los resultados globales de la enfermedad renal (KDIGO)241,
actualizadas y modificadas en base a la literatura reciente. CNI, inhibidor de calcineurina; GFS, glomeruloesclerosis segmentaria focal;
MC, cambios mínimos (con borramiento del proceso del pie); MMF, micofenolato mofetilo. a ÿ2 recaídas en 6 meses o ÿ4 recaídas en 12 meses.
b
<2 recaídas en 6 meses o <4 recaídas en 12 meses.

(ciclosporina o tacrolimus), rituximab, levamisol y ciclofosfamida.
Los inhibidores de la calcineurina se eligen con frecuencia como
agentes ahorradores de esteroides en base a la evidencia de
ensayos pequeños188 a pesar de las tasas de recaída de hasta
el 75% después de la interrupción. Estos eventos a menudo
conducen a cursos de tratamiento prolongados, lo que representa
un riesgo considerable de nefrotoxicidad inducida por inhibidores
de la calcineurina (Tabla 2). Un número cada vez mayor de
estudios sugiere fuertemente que el rituximab puede reducir
efectivamente el número de recaídas en SDNS y FRNS85,86,
minimizando la dosis de esteroides, pero pueden ocurrir recaídas
después de suspender el rituximab.
Evidencia de baja calidad respalda el uso de agentes
alquilantes como la ciclofosfamida en las podocopatías SDNS y
FRNS para reducir la dosis acumulada de esteroides146 , pero
estos regímenes se han ido reduciendo progresivamente .
abandonados en los países desarrollados debido a su perfil de
seguridad desfavorable (Tabla 2). En pacientes pediátricos, el
micofenolato mofetilo parece tan efectivo como el levamisol189
pero no tanto como la ciclosporina para lograr la remisión190–
192, aunque la evidencia aún es limitada157. Además, en niños
con síndrome nefrótico parecen ser necesarias dosis de
micofenolato mofetilo superiores a las utilizadas en los
trasplantados renales para alcanzar la remisión192. Se ha utilizado
la hormona adrenocorticotrópica, pero su eficacia es controvertida
porque los estudios arrojaron resultados contradictorios193,194 .
Finalmente, en un número muy pequeño de casos, los pacientes
que inicialmente eran sensibles a los esteroides se vuelven
resistentes a los esteroides, pero por lo general pueden ser
tratados con éxito con terapias inmunosupresoras alternativas195.
Sin embargo, estos pacientes tienen un mayor riesgo de ESKD195.

16 | ID de cita del artículo: (2020) 6:68 www.nature.com/nrdp

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SRNS control de la hiperfiltración glomerular con un RASi y mediante la

La resistencia a los esteroides se define como la falta de remisión
completa a pesar de la dosis completa de esteroides durante un
período de tiempo adecuado (Figuras 8, 9). La detección de
mutaciones genéticas debe realizarse en todos los niños, así como
en los adultos con SRNS, antes de considerar terapias
inmunosupresoras adicionales, ya que rara vez son efectivas en
las podocitopatías con una causa genética. Sin embargo, dado que
los resultados de las pruebas genéticas tardan al menos 4 a 6
semanas en estar disponibles, puede ser apropiado iniciar una
terapia de segunda línea en pacientes seleccionados en el ínterin.
En los pacientes en los que se identifica una mutación genética, los
tratamientos inmunosupresores generalmente pueden suspenderse
y los regímenes antiproteinúricos con un RASi se convierten en el
pilar de la terapia para atenuar la progresión de la ERC.
Aproximadamente el 60 % de los pacientes resistentes a los
esteroides pueden responder a la ciclosporina o al tacrolimus en
dosis moderadas con una reducción de la proteinuria y una
progresión más lenta o detenida de la ERC196. En estos pacientes
no suele encontrarse una causa genética65,67,156 . Como la
recaída es frecuente tras la retirada de estos fármacos196, se
aconseja prolongar el tratamiento 1-3 años tras alcanzar la remisión157.
El micofenolato mofetilo solo logra la remisión en menos de la mitad
de los pacientes197,198 pero su uso como tratamiento de
mantenimiento podría reducir la dosis del inhibidor de la calcineurina
y limitar la nefrotoxicidad199. Por lo tanto, el micofenolato de
mofetilo en combinación con inhibidores de la calcineurina puede
ser un enfoque de rescate. El informe inicial de la eficacia de
abatacept en el tratamiento de SRNS182 fue cuestionado por
estudios posteriores200,201 y el efecto de otras terapias como
rituximab202 y adalimumab (dirigido a TNF)203 parece ser limitado,
especialmente en pacientes adultos.
En lugar de inmunosupresión, SRNS requiere riguroso
reducción de la sal en la dieta. Recientemente, sparsentan, un
antagonista dual del receptor de endotelina tipo A (ETA) y
angiotensina I tipo 1, mostró un fuerte efecto antiproteinúrico en un
ensayo clínico de fase II en comparación con la monoterapia con el
bloqueador del receptor de angiotensina irbesartan204. En las
podocitopatías secundarias, el manejo se enfoca en tratar el
trastorno subyacente.
Tratamiento personalizado
Las pruebas genéticas identifican el diagnóstico subyacente del
SNRE en hasta un 30-60% de los niños y adultos jóvenes, y
algunos de estos pacientes pueden beneficiarse al evitar terapias
inmunosupresoras innecesarias y al recibir tratamientos
específicos65. Por ejemplo, los pacientes con mutaciones
patogenéticas en la biosíntesis de la coenzima Q10 (COQ2, COQ6
y ADCK4) pueden responder a la suplementación oral con coenzima
Q1072,73,166 . Los pacientes con mutaciones patogénicas en los
genes del colágeno se benefician del diagnóstico precoz y la
administración de un RASi, evitando los inhibidores de la
calcineurina para prevenir la progresión de la ERC154,205. Los
pacientes con enfermedad de Dent deben recibir tratamiento para
evitar el retraso del crecimiento y los cálculos renales64,65,206. De
manera similar, los pacientes con enfermedad de Fabry o cistinosis
probablemente se beneficiarán de un tratamiento temprano, con
terapia de reemplazo enzimático o terapia de depleción de
cisteamina, respectivamente65,207. Los pacientes con mutaciones
patogenéticas en el exón 8 o 9 de WT1 se beneficiarán de la
detección periódica del tumor de Wilms y algunos pueden someterse
a una nefrectomía profiláctica208. Además, algunos pacientes con
proteinuria moderada pueden beneficiarse de las pruebas genéticas.
Por ejemplo, el reconocimiento temprano de pacientes con variantes
patogénicas de CUBN C-terminal es de suma importancia ya que tienden a tener u

Tabla 2 | Posibles eventos adversos asociados con el tratamiento inmunosupresor

Tratamiento Posibles efectos adversos Medidas para reducir la toxicidad

esteroides Cataratas233; ganancia excesiva de peso, obesidad o Terapia en días alternos o dosis baja (<1 mg) siempre
rasgos cushingoides243; supresión del eje hipotálamo- que sea posible234
pituitario-suprarrenal244 ; alteraciones del
comportamiento (como hiperactividad o depresión);
hipertensión243; osteopenia243; deterioro del crecimiento
de la estatura (en niños) 232

Ciclosporina Nefrotoxicidad229,230,245,246; hiperlipidemia; El nivel mínimo en sangre no debe exceder los 200 ng/ml
hipertricosis; hipertrofia de las encías (ref. 247); una vez lograda la remisión, disminuir la dosis a
<5mg/kg (ref. 248)
Tacrolimus Nefrotoxicidad249; Intolerante a la glucosa; dolor Si es posible, apunte a concentraciones mínimas más
de cabeza; convulsiones bajas (3–5 ng/ml)250

Micofenolato mofetilo
Rituximab
Trastornos gastrointestinales (dolor abdominal y
diarrea); anomalías hematológicas e infecciones;
efectos teratogénicos
Reacciones relacionadas con la perfusión; leucopenia y/o
hipogammaglobulinemia; neutropenia; hepatitis inducida
por reactivación del virus de la hepatitis B; leucoencefalopatía
multifocal progresiva; fibrosis pulmonar
Seguimiento del área objetivo bajo la curva (>45
ÿg·h·ml)251; recomendar anticoncepción en mujeres en
edad fértil252
Si se sospecha anafilaxia, suspenda el
tratamiento; control regular del hemograma completo;
recomendar la administración de G-CSF y antibióticos si
ocurre neutropenia severa con infección; interrumpir el
tratamiento

Levamisol neutropenia; vasculitis; síntomas similares a la gripe Monitoreo regular de hemograma completo; suspender el
tratamiento si se presenta neutropenia o vasculitis

Ciclofosfamida Neutropenia e infección253; toxicidad gonadal; malignidad; alopecia; Interrumpa el tratamiento si el recuento de leucocitos
cistitis hemorrágica desciende <3000/mm3 (hasta que aumente el recuento);
la dosis diaria máxima y la dosis acumulada no deben
exceder los 2,5 mg/kg y los 300 mg/kg, respectivamente

G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; WBC, glóbulo blanco.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PREPARACIONES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2020) 6:68 17

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Cushingoid presenta
aumento de peso, hipertensión,
estrías cutáneas rubrae y
hematomas fáciles.
18 | ID de cita del artículo:
tratamiento165. Esto subraya la necesidad de personalizar el
diagnóstico de los distintos tipos de podocitopatías debido a las
importantes implicaciones en el pronóstico y tratamiento.
Complicaciones
El síndrome nefrótico requiere tratamiento adicional para los
síntomas y para prevenir complicaciones.
Edema. Los pacientes son tratados inicialmente con diuréticos
de asa y restricción dietética de sodio a ~2 g por día y son
monitoreados de cerca para detectar signos clínicos de hipovolemia209.
La mayoría de los pacientes requieren dosis altas de diuréticos
debido a la hipoalbuminemia, el volumen extracelular expandido
(mayor volumen de distribución del fármaco) y una tasa más lenta
de entrega a las células diana dentro del riñón210.
Los diuréticos tiazídicos o, alternativamente, la triamtereno
211
acetazolamida212 pueden combinarse con diuréticos de asa en
pacientes con edema refractario. Dado que la proteasuria activa
el canal de sodio epitelial sensible a la amilorida, la amilorida
también puede ser útil213,214.
Dislipidemia. La hiperlipidemia es problemática en pacientes
con proteinuria nefrótica ya que aumenta el riesgo de pérdida
progresiva de la función renal y enfermedad cardiovascular135.
Las estatinas son el tratamiento de elección si la hiperlipemia
persiste tras el tratamiento de la enfermedad renal subyacente
con terapia inmunosupresora y/o un RASi135,215. Las
interacciones farmacológicas, por ejemplo, con los inhibidores del
citocromo P3A4 como la ciclosporina, aumentan los niveles
plasmáticos de estatinas y requieren adaptaciones de la dosis de
las estatinas. Los inhibidores de la proproteína convertasa
subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) pueden tener un papel cuando
las estatinas son insuficientes o no se toleran, pero estos agentes
actualmente son muy costosos135.
Tromboembolismo. Los adultos con síndrome nefrótico tienen
una alta incidencia (10-40%) de trombosis arterial y venosa,
particularmente trombosis venosa profunda y venosa renal, que
en algunos casos conduce a embolia pulmonar216.
Por el contrario, las trombosis arteriales y venosas se informan
en solo el 2-3% de los niños con síndrome nefrótico, aunque esto
puede ser una subestimación porque muchos episodios son
asintomáticos217. La trombosis venosa, en particular de la vena
renal, venas profundas de las piernas, vena cava inferior y vena
cerebral, explica la mayoría de los casos217. Las trombosis de
las arterias pulmonar, femoral, ilíaca, cerebral y meníngea son
menos frecuentes218. Los adultos y los lactantes con síndrome
nefrótico congénito tienen un mayor riesgo de trombosis de la
vena renal, pero esta complicación es rara en los niños218. La
embolia pulmonar debe sospecharse en pacientes con síntomas
pulmonares o cardiovasculares y puede confirmarse mediante
gammagrafía con radioisótopos219.
La anticoagulación profiláctica con anticoagulantes orales se
recomienda sólo después del primer episodio tromboembólico o
cuando la concentración de albúmina es < 2 g/dl, el fibrinógeno
> 6 g/l o la antitrombina III < 70 % de lo normal, y se mantiene
mientras persistan estas alteraciones. persistir220.
Infecciones. Para prevenir las infecciones neumocócicas, los
niños con síndrome nefrótico deben recibir 1 o 2 dosis de la
vacuna antineumocócica conjugada 13-valente (PCV13) antes
de la polisacárido 23-valente (PPSV23).
(2020) 6:68
0123456789();
vacuna antineumocócica, si no se ha inmunizado previamente.
La varicela también puede causar una morbimortalidad importante
en estos pacientes221. Los adultos con proteinuria nefrótica que
no hayan sido inmunizados previamente deben recibir ambas
vacunas antineumocócicas, con PCV13 seguida 8 semanas
después por PPSV23.
Aunque en el pasado se ha desaconsejado el uso de vacunas
con virus vivos atenuados en niños que reciben terapia
inmunosupresora, un estudio prospectivo reciente sugirió que se
pueden administrar de manera segura dos dosis de la vacuna
contra la varicela a niños con un recuento de células T CD4+
>500/mm3 , una formación normal de blastos de
linfocitos en respuesta a la fitohemaglutinina (para evaluar las
respuestas inmunitarias mediadas por células) y niveles séricos
de IgG >300 mg/dl (ref. 222).
o Se deben seguir las pautas específicas del centro sobre la
vacunación contra la influenza. En general, las vacunas presentan
un riesgo mínimo de recaída del síndrome nefrótico; además, la
protección obtenida supera con creces este riesgo222.
Recidiva tras el trasplante Hasta
un tercio de los pacientes con lesiones de la GEFS en la biopsia
que se someten a un trasplante renal presentan síndrome
nefrótico recurrente en el aloinjerto223. La característica clínica
predictiva más sólida de recaída en pacientes que se someten a
un trasplante de riñón es una respuesta previa a esteroides o
fármacos inmunosupresores para el síndrome nefrótico que
causó la ESKD223. Este hallazgo sugiere que la podocitopatía
está relacionada con uno o varios factores inmunológicos o
circulantes. Una edad más joven en el momento del diagnóstico,
la hipoalbuminemia grave y la rápida progresión a ESKD (por
ejemplo, dentro de los 3 años del diagnóstico) también son más
comunes en pacientes que experimentan recurrencia después
del trasplante. La apolipoproteína A-Ib, una forma de alto peso
molecular de la apolipoproteína AI, se propuso recientemente
como un posible biomarcador para las formas recurrentes de
podocitopatías después del trasplante de riñón224. Típicamente,
las recaídas ocurren en las primeras 2 semanas después del
trasplante renal y, a menudo, responden al tratamiento combinado
con plasmaféresis, rituximab e inmunosupresión intensificada,
aunque la respuesta puede ser transitoria225,226. Las recidivas
postrasplante son excepcionales en aquellos con diagnóstico
genético definitivo o con formas de podocitopatías relacionadas
con aumento del FG de una sola nefrona o baja masa de
nefrona226,227.
Calidad de vida
Los síntomas del síndrome nefrótico y la naturaleza recidivante
de la mayoría de las podocitopatías comprometen en gran medida
la calidad de vida de los pacientes y sus familias. En general, los
cuestionarios informados por los pacientes identifican el edema
como el síntoma que más afecta negativamente a la calidad de
vida228. Ciertos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar
eventos adversos relacionados con el fármaco relacionados con
la dosis y la duración de la exposición229,230. En pacientes
dependientes de esteroides, los efectos adversos de los esteroides
ocurren con frecuencia con la exposición a largo plazo (es decir,
dosis de prednisona de >5 mg por día durante ÿ3 meses)231.
Estos eventos adversos incluyen cataratas, retraso en el
crecimiento de los niños, obesidad, rasgos cushingoides,
osteoporosis y trastornos psicológicos232,233 . En adolescentes,
estrías rojas (estrías) inducidas por esteroides e hipertricosis relacionada con ci
www.nature.com/nrdp
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(crecimiento del cabello) puede afectar en gran medida la confianza en
uno mismo y el estado de ánimo234. Las intervenciones de medicina
estética y el apoyo psicológico pueden mejorar estos impactos psicosociales. un diagnóstico genético puede generar nuevas preguntas para las
En pacientes multirresistentes, la nefrotoxicidad por el uso prolongado
de inhibidores de la calcineurina puede contribuir a la progresión de la
ERC y la ESKD229.
Para los pacientes con ERT, la diálisis (diálisis peritoneal, hemodiálisis
en el centro o hemodiálisis domiciliaria) afecta negativamente la calidad
de vida235. Sin embargo, cuando los pacientes alcanzan ESKD, el
edema y otros síntomas del síndrome nefrótico suelen mejorar debido a
que las pérdidas de proteínas urinarias disminuyen y finalmente cesan
con oligoanuria progresiva.
El trasplante renal puede mejorar la calidad de vida y la longevidad de
estos pacientes164,236. Sin embargo, la recurrencia del síndrome
nefrótico tras el trasplante es un factor de riesgo importante para la
pérdida del injerto y la necesidad de volver a diálisis223, con un
importante efecto negativo sobre la calidad de vida y aumentando la
necesidad de apoyo psicológico.
Perspectivas
El concepto de 'podocitopatías' reemplazando a DMS, FSGS, cambios
mínimos y glomerulopatía colapsante como entidades clínicas se basa
en la investigación y seguirá evolucionando. De hecho, con los avances
recientes en nuestra comprensión de los mecanismos moleculares y
celulares, ahora es el momento de pasar de las entidades de proteinuria
definidas histológicamente a identificar y tratar la podocitopatía de cada
paciente. Cada podocitopatía surge de alguna combinación de factores
genéticos, epigenéticos, transcripcionales, proteómicos, fisiológicos,
metabólicos, inmunológicos, virales y, posiblemente, psicológicos, y
quizás otros factores que aún no apreciamos.
Mecanismos El
conocimiento sobre la base genética de la enfermedad glomerular está
evolucionando rápidamente y ha generado nuevas oportunidades y
nuevos desafíos para médicos y pacientes.
El contacto estrecho entre clínicos y genetistas no está disponible en
todas partes ni las evaluaciones genéticas son siempre asequibles. Estas
limitaciones implican que los pacientes con SRNS no están siendo
tratados de manera óptima en todas las regiones y pueden tener que
viajar distancias más largas para llegar a un centro especializado. El
acceso a los genetistas es importante, por ejemplo, cuando se trata de
interpretar la relevancia clínica de los resultados de las pruebas genéticas,
incluidas las muchas "variantes de significado desconocido". El
conocimiento cada vez mayor de la genética humana claramente ha
dado lugar a la necesidad de que los nefrólogos o nefrogenetistas
orientados genéticamente, al igual que los nefropatologos, sigan los
últimos avances en datos e interpretación en un campo altamente
dinámico. Iniciativas como ClinGen y ClinVar, iniciativas financiadas por
los NIH de EE. UU. dedicadas a construir un recurso central, pueden
definir la relevancia clínica de genes y variantes para su uso en medicina
e investigación de precisión y harán que el acceso a la información
genética esté más fácil y ampliamente disponible.
Diagnóstico
La promesa de un diagnóstico y manejo personalizados pone en tela de
juicio varios aspectos de las clasificaciones tradicionales de
enfermedades basadas en la morfología y el manejo de pacientes basado
en guías. Prueba genética
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PREPARACIONES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2020) 6:68
0123456789();
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puede proporcionar un diagnóstico molecular preciso y proteger al
paciente de tratamientos inmunosupresores innecesarios. Sin embargo,
familias, incluso si se debe evaluar a otros miembros de la familia. Los
beneficios de las pruebas genéticas incluyen la oportunidad de un
diagnóstico temprano a través de la detección y la selección de la terapia
óptima. Los riesgos incluyen la ansiedad por los resultados de las
pruebas, el acceso al seguro médico en algunos países y la posibilidad
de recibir información inesperada sobre las relaciones biológicas entre
los miembros de la familia.
Debe respetarse el derecho universal a no saber, especialmente para los
miembros de la familia clínicamente no afectados.
Big data
Necesitamos comprender mejor las enfermedades nefróticas primarias a
nivel molecular, celular y clínico, abordando los síntomas, signos y
efectos sobre la función física y el bienestar psicosocial en un enfoque
holístico. En la última década, se han dedicado muchos recursos a estos
temas, incluidos los esfuerzos de investigadores y pacientes, para
responder preguntas que aún no han sido abordadas satisfactoriamente
por estudios de un solo centro. La Red de Estudio del Síndrome Nefrótico
(NEPTUNE) reúne a investigadores de toda América del Norte para
inscribir a niños y adultos con síndrome nefrótico, que actualmente
suman más de 500 pacientes, en un estudio de historia natural a largo
plazo que abarca aspectos clínicos, genéticos, transcripcionales,
proteómicos y metabolómicos. enfoques para comprender la patogénesis,
permitir la prueba de nuevas terapias y determinar las estrategias óptimas
de tratamiento237. El consorcio Cure Glomerulopathy (CureGN) reúne a
investigadores de 70 sitios, predominantemente en los Estados Unidos,
así como en Canadá y Europa, con el mandato de inscribir a 2400 niños
y adultos con enfermedades glomerulares prevalentes, incluidos cambios
mínimos, GEFS, nefropatía membranosa y nefropatía por IgA, para
estudios prospectivos de historia natural238. Ambos estudios servirán
como plataformas valiosas para desarrollar nuevos conocimientos, traer
nuevos investigadores al campo del síndrome nefrótico y brindar
capacitación a la próxima generación de investigadores.
En Europa, se fundó la Red Europea de Referencia de Enfermedades
Renales Raras (ERKNet), una red virtual que involucra a proveedores de
atención médica de toda Europa cofinanciada por la Comisión Europea,
con el objetivo de facilitar el debate sobre enfermedades y afecciones
renales complejas o raras que requieren un tratamiento altamente
especializado, conocimientos y recursos concentrados. ERKnet ha
facilitado el intercambio de información entre nefrólogos en Europa y
permite la revisión de diagnósticos y tratamientos de pacientes por parte
de paneles asesores virtuales de especialistas médicos en diferentes
disciplinas, utilizando una plataforma dedicada y herramientas de
telemedicina.
Las empresas farmacéuticas y biotecnológicas han mostrado un
interés creciente en el desarrollo de nuevas terapias para los trastornos
de los podocitos y serán la fuente principal del desarrollo de terapias
innovadoras. Las agencias gubernamentales de financiamiento son
socios esenciales. Las organizaciones de pacientes tienen un papel
importante, ya que están muy motivadas por las necesidades médicas no
satisfechas y son firmes defensoras de la relevancia de los resultados
orientados al paciente; juegan papeles esenciales y formales en el
NEPTUNO y
19
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Tabla 3 | Ensayos clínicos de nuevos fármacos en podocitopatías

Número NCT Medicamento Mecanismo de acción Estado Fase Población Terminación

NCT03970122 GFB-887 Receptor de potencial transitorio inhibidor del canal 5 Fase I completada voluntarios abril 2020
sanos

NCT03598036 Voclosporina Inhibidor de calcineurina de alta potencia y estabilidad Reclutamiento Fase II FSGS diciembre 2020

NCT03649152 Inhibidor del receptor 2 de quimiocinas CC de propagermanio Activo, no GEFS Fase II junio 2020
reclutando

NCT03422510 CXA-10 Antiinflamatorio y antifibrótico Reclutamiento Fase II FSGS abril 2021

NCT03448692 PF-06730512 Antagonista de SLIT2 Reclutamiento Fase II FSGS enero 2023

NCT02921789 Bleselumab Anticuerpo anti-CD40 humano Activo, no GEFS Fase II abril 2021
reclutando

NCT03703908 CCX140-B Inhibidor del receptor 2 de quimiocinas CC Reclutamiento Fase II FSGS marzo 2021

NCT03536754 CCX140-B Inhibidor del receptor 2 de quimiocinas CC Activo, no GEFS Fase II marzo 2020
reclutando

NCT04009668 Adalimumab Anticuerpo anti-TNF humano Reclutamiento Fase II FSGS, MC enero 2021

NCT02592798 Abatacept inhibidor de células T Completada Fase II FSGS, MC enero 2020

NCT03366337 Bardoxolona Activador del factor relacionado con el factor Completada Fase II FSGS enero 2019
eritroide 2 nuclear e inhibidor de NF-ÿB

NCT03493685 Esparsentán Antagonista dual de los receptores de endotelina tipo A y Reclutamiento Fase III FSGS diciembre 2022
angiotensina II tipo 1

NCT04340362 VX-147 antagonista de APOL1 Reclutamiento Fase II APOL1- FSGS mayo 2021
asociado

NCT02585804 Dapagliflozina inhibidor de SGLT2 Completada Fase IV FSGS abril 2017

NCT02639260 N-acetilo precursor del ácido siálico Completada Fase I FSGS junio 2018
manosamina

Los ensayos se seleccionaron utilizando, como palabras clave, FSGS, MC, enfermedad de cambios mínimos, DMS y glomerulopatía colapsante. Solo se incluyeron los
ensayos que se completaron en los últimos 3 años o que aún no se completaron. La búsqueda en Clinicaltrials.gov se realizó el 12 de junio de 2020. DMS, esclerosis
mesangial difusa; GFS, glomeruloesclerosis segmentaria focal; MC, cambios mínimos; SGLT, cotransportador sodio/glucosa.

Estudios de CureGN mencionados anteriormente. En nefrología,
grupos de pacientes, incluido NephCure, el Fondo Estadounidense
del Riñón, la Organización Nacional de Enfermedades Raras, la
Fundación Nacional del Riñón, la Fundación Holandesa del Riñón,
la Federación para cada Enfermedad Genética Renal, la
Asociación de Síndrome Nefrótico de Italia, y la fundación sin
fines de lucro La Nuova Speranza, han servido como embajadores
poderosos y convincentes, fuentes de financiamiento para la
investigación y patrocinadores de reuniones científicas que
estimulan el intercambio y las colaboraciones internacionales.
Manejo Dado el
valor de rituximab como tratamiento en SSNS y podocitopatías
inmunomediadas, se están considerando otros fármacos dirigidos
a CD20 o células B. Ofatumumab es un depletor de células B
CD20+ más potente y puede reemplazar a rituximab en pacientes
con hipersensibilidad al fármaco88,239. Otro agente, belimumab
(que se dirige al factor activador de células B), es una terapia de
mantenimiento establecida en el lupus eritematoso sistémico y
reduce la proteinuria en la nefritis lúpica240 y podría controlar la
actividad de las células B también en otras formas de síndrome
nefrótico.
Muchos intentos de encontrar nuevos tratamientos para las
podocopatías más allá de los fármacos inmunosupresores
tradicionales no han tenido éxito. Un posible factor contribuyente
es el hecho de que los pacientes en ensayos clínicos fueron
estratificados en base a patrones patológicos inespecíficos; en
realidad, estas personas probablemente tenían diversos trastornos y Para evitar efectos no deseados en otros nichos de células progenitoras, tal
enfoques terapéuticos específicos potencialmente requeridos.
Los ensayos exitosos posiblemente requerirán la selección de
agentes que se dirijan a vías moleculares específicas que se
demuestre que están alteradas en la podocitopatía subyacente,
con la inscripción de solo aquellos pacientes que manifiesten
alteraciones en estas vías. Todavía no tenemos todas las
herramientas necesarias para hacer tales selecciones, pero
algunos enfoques para la selección incluyen estudios genéticos,
perfiles de transcripción renal y perfiles transcripcionales de células individuales
Es alentador que se estén realizando varios ensayos clínicos para podocopatías
(Tabla 3).
Otra alta prioridad es desarrollar terapias específicas dirigidas
a los podocitos para protegerlos de lesiones, desprendimientos y
pérdidas. Estas estrategias incluyen la terapia con células madre
para trastornos genéticos, el uso de células genéticamente
modificadas, células madre pluripotentes inducidas, terapias con
ARN de interferencia pequeño y otros enfoques, aunque ninguno
ha alcanzado el dominio de las podocitopatías clínicas.
Curiosamente, un estudio reciente informó que la reducción de la
expresión de APOL1 utilizando oligonucleótidos antisentido mejoró
significativamente la enfermedad renal en un modelo animal
transgénico de podocitopatía por APOL1117.
Otra área prometedora es la promoción de la regeneración
celular. El descubrimiento de que los podocitos perdidos son
potencialmente reemplazables a partir de un grupo de células
progenitoras locales dentro de las células epiteliales parietales
genera nuevas esperanzas para estimular ese sistema de forma
terapéutica, especialmente en las podocitopatías no genéticas53,62.

20 | ID de cita del artículo: (2020) 6:68 www.nature.com/nrdp

0123456789();
Machine Translated by Google
el objetivo farmacológico apropiado debe ser específico para los
progenitores de podocitos. Actualmente se desconoce si tales
tratamientos aumentarían el riesgo de cáncer de riñón y será una
consideración importante.
En conclusión, esta es una era emocionante para la investigación
y la atención clínica de la podocitopatía. Las nuevas terapias para
retrasar y posiblemente detener la progresión de la lesión de los
podocitos se encuentran en ensayos clínicos y, en el futuro, terapias para estimular
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RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PREPARACIONES PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2020) 6:68
la regeneración de podocitos puede estar disponible. La energía
renovada de los pacientes y las organizaciones de pacientes, los
investigadores académicos, las empresas farmacéuticas y de
biotecnología y las agencias gubernamentales está estimulando la
colaboración para desarrollar terapias novedosas, seguras y eficaces
para los pacientes con podocitosis.
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Agradecimientos JBK
recibió el apoyo del Programa de Investigación Intramural NIDDK, NIH,
Bethesda, MD (proyecto ZO1 DK043308). KS cuenta con el apoyo de las
subvenciones NIDDK R01DK076077, R01 DK087635 y DP3 DK108220. H.-
JA recibió el apoyo de Deutsche Forschungsgemeinschaft (AN372/24-1). FH
fue apoyado por el NIH a través de la subvención RO1-DK076683.
Este trabajo fue apoyado por el Consejo Europeo de Investigación bajo el
Consolidator Grant RENOIR to PR (ERC 2014-CoG, grant number 648274).
Los autores agradecen a AM
Buccoliero, Meyer Children's Hospital y Fiammetta Ravaglia, Florencia, Italia,
por su ayuda con las imágenes histopatológicas.
Contribuciones de autor
Introducción (JBK, H.-JA, KS y PR); Epidemiología (PR); Mecanismos/
fisiopatología (JBK, H.-JA, KS, FH y PR); Diagnóstico, cribado y prevención
(JBK, H.-JA, MAP, GR, FH y PR); Gestión (JBK, H.-JA, MAP, GR, FH y PR);
Calidad de vida (H.-JA y PR); Outlook (JBK, H.-JA, KS y PR); Resumen de
la Cartilla (PR). JBK y H.-JA contribuyeron por igual.
Conflicto de intereses FH
es cofundador y miembro del consejo asesor científico de Goldfinch-Bio. Los
demás autores declaran no tener intereses contrapuestos.
Información de revisión por
pares Nature Reviews Disease Primers agradece a A. Bagga, K. Iijima, Moin
Saleem y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por
pares de este trabajo.
Nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Información complementaria La
información complementaria está disponible para este documento en https://
doi.org/10.1038/s41572-020-0196-7.
Enlaces relacionados
The American Kidney Fund: https://www.kidneyfund.org/ ClinGen:
https://clinicalgenome.org La Fundación Neerlandesa del Riñón:
https://nierstichting.nl Red europea de referencia de enfermedades
renales raras: https://www.erknet.org/ La Federación para cada
Enfermedad Genética Renal:
http://federg.org
Fundación sin ánimo de lucro La Nuova Speranza:
http://www.lanuovasperanza.org La Fundación
Nacional del Riñón: https://www.kidney.org La Organización
Nacional de Enfermedades Raras: https://rarediseases.org/
NephCure: https://nephcure.org/ La Asociación de Síndrome
Nefrótico, Italia: http://www.asnit.org
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www.nature.com/nrdp