CEBADOR

Cáncer de mama
Nadia Harbeck1 *, Frédérique Penault-Llorca2, Javier Cortes3,4, Michael Gnant5,
Nehmat Houssami6, Philip Poortmans7,8, Kathryn Ruddy9, Janice Tsang10y Fatima
Cardoso11

Resumen | El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en mujeres en todo el mundo y es curable en
aproximadamente 70 a 80% de las pacientes con enfermedad no metastásica en estadio temprano. El cáncer de mama
avanzado con organometástasis a distancia se considera incurable con las terapias disponibles en la actualidad. A nivel
molecular, el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea; Las características moleculares incluyen la activación del
receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, codificado porERBB2), activación
de receptores hormonales (receptor de estrógeno y receptor de progesterona) y / o BRCAmutaciones.
Las estrategias de tratamiento difieren según el subtipo tomolecular. El manejo del cáncer de mama es
multidisciplinario; incluye enfoques de terapia locorregional (cirugía y radioterapia) y sistémica. Las terapias
sistémicas incluyen terapia endocrina para la enfermedad con receptores hormonales positivos, quimioterapia,
terapia anti-HER2 para la enfermedad con HER2 positivo, agentes estabilizadores óseos, inhibidores de poli (ADP-
ribosa) polimerasa paraBRCAportadores de mutaciones y, recientemente, inmunoterapia. Los conceptos
terapéuticos futuros en el cáncer de mama tienen como objetivo la individualización de la terapia, así como la
reducción y escalada del tratamiento en función de la biología tumoral y la respuesta temprana a la terapia.
Además de nuevas innovaciones en el tratamiento, el acceso equitativo a nivel mundial a los avances terapéuticos
sigue siendo el desafío global en la atención del cáncer de mama para el futuro.

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en
mujeres y es una enfermedad heterogénea a nivel molecular.
Durante los últimos 10 a 15 años, los conceptos de tratamiento
han evolucionado para tener en cuenta esta heterogeneidad, con
énfasis en terapias más dirigidas biológicamente y una reducción
del tratamiento para reducir los efectos adversos del
tratamiento. A pesar de la heterogeneidad molecular inherente,
que es un principio impulsor de los tratamientos modernos,
algunas características como el impacto de la carga tumoral
locorregional o los patrones metastásicos se comparten e
influyen en la terapia. El cáncer de mama temprano, es decir, el
cáncer que está contenido en la mama o que solo se ha
diseminado a los ganglios linfáticos axilares, se considera
curable. Las mejoras en la terapia multimodal han conducido a
mayores posibilidades de curación en ~ 70 a 80% de los
pacientes. Por el contrario, La enfermedad avanzada
(metastásica) no se considera curable con las opciones
terapéuticas disponibles actualmente. Sin embargo, el cáncer de
mama avanzado es una enfermedad tratable, para la cual los
principales objetivos de la terapia son prolongar la supervivencia
y controlar los síntomas con baja toxicidad asociada al
tratamiento para mantener o mejorar la calidad de vida (es decir,
una mejor esperanza de vida ajustada por calidad).
Los dos pilares principales del tratamiento del cáncer de mama
* Email: nadia.harbeck @
med.uni-muenchen.de son el tratamiento locorregional y la terapia sistémica; las
Las alteraciones que impulsan la carcinogénesis mamaria son muchas
y se han desarrollado varias clasificaciones para agrupar los tumores
en consecuencia. La clasificación intrínseca de Perou y Sorlie1,
reportado en 2000, distinguió cuatro subtipos de cáncer de mama:
luminal A y luminal B (que expresa el receptor de estrógeno (ER)),
receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) de
tipo basal y enriquecido (sin expresión de ER). Esta clasificación
cambió el manejo clínico del cáncer de mama de estar basado en la
carga tumoral a enfoques centrados en la biología. Actualmente, la
práctica clínica suele utilizar una clasificación sustituta de cinco
subtipos sobre la base de características histológicas y moleculares (
Higo. 1). Los tumores expresan
El RE y / o el receptor de progesterona (PR) se consideran cánceres de
mama con receptores hormonales positivos, mientras que los tumores
que no expresan RE, PR o HER2 son cáncer de mama triple negativo
(TNBC). Es importante destacar que el tratamiento por parte de un
equipo multidisciplinario especializado mejora la supervivencia y la
calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama temprano y
metastásico, al igual que el tratamiento de acuerdo con las pautas de
alta calidad. El establecimiento de centros especializados en cáncer de
mama es una de las principales prioridades en todo el mundo y cuenta
con el apoyo del Parlamento Europeo.2.
Dado que el cáncer de mama es un problema mundial, es necesario
hacer un gran énfasis en la disminución de las disparidades mundiales en el

https://doi.org/10.1038/ características histológicas y moleculares del cáncer de mama influyen acceso al diagnóstico, el tratamiento multimodal y los medicamentos

s41572-019-0111-2 en gran medida en las decisiones de tratamiento. El molecular nuevos. En esta cartilla, proporcionamos lo último en tecnología

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información sobre biología, diagnóstico y tratamiento del
cáncer de mama temprano y metastásico, enfatizando la
necesidad de un manejo multidisciplinario de esta
heterogénea enfermedad.
Epidemiología
Demografía, incidencia y mortalidad
En 2018, se estima que 2,1 millones de mujeres fueron diagnosticadas
recientemente con cáncer de mama, aproximadamente un nuevo caso
diagnosticado cada 18 segundos; Adicionalmente,
626,679 mujeres con cáncer de mama murieron3. Lo global
La incidencia de cáncer de mama ha aumentado con aumentos
anuales del 3,1%, comenzando con 641.000 casos en 1980 y
aumentando a> 1,6 millones en 2010 (árbitro.4); esta tendencia
es probable que continúe. De hecho, la carga mundial de cáncer en las
mujeres está aumentando en países independientemente del nivel de
ingresos, debido al crecimiento de la población y al envejecimiento de
la población. La población femenina representa el 49,5% de la
población mundial y constituyen una mayor proporción de la
población> 60 años. Además, la epidemiología del cáncer de mama
avanzado es una prioridad de investigación ya que, en la mayoría de
los países, se desconoce el número de pacientes con enfermedad
avanzada; Los registros de cáncer en su mayoría rastrean el
diagnóstico y las muertes, pero no las recaídas. Un estudio estimó
que, en 2017, aproximadamente 160.000 pacientes viven con cáncer
de mama en estadio avanzado solo en los Estados Unidos.5.
Las tasas de muerte también varían entre los subtipos de cáncer
de mama con enfermedad HER2 positiva asociada con una tasa
de muerte más alta, seguidas por los subtipos de TNBC, luminal
A y luminal B6.
La incidencia varía en todo el mundo, con mayor incidencia
en las regiones de ingresos altos (92 por 100.000 en América del
Norte) que en las regiones de ingresos más bajos (27 por
100.000 en África central y Asia oriental).7,8. Estos patrones reflejan
tanto los factores de riesgo como la disponibilidad y utilidad de la
mamografía (y, por tanto, los cánceres de mama detectados); la
incidencia más alta de cáncer de mama se encuentra en América del
Norte, Australia, Nueva Zelanda y Europa septentrional y occidental.
Además, en los países de ingresos altos, el cáncer de mama a menudo
se diagnostica en una etapa temprana y el pronóstico suele ser bueno.
Sin embargo, en los países de ingresos bajos y medios, el cáncer de
mama a menudo se diagnostica en una etapa posterior y, en
consecuencia, se asocia con una supervivencia más precaria.9- hecho
que se refleja en las estadísticas de mortalidad. La mortalidad por
cáncer de mama suele ser mayor en
Direcciones de los autores
1LMUMunich, Hospital Universitario, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro de
Mama y Centro Integral de Cáncer (CCLMU), Munich, Alemania.
2 Departamento de Patología y Biopatología, Centro Integral del Cáncer Jean Perrin, UMR
INSERM1240, Universidad Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, Francia.
3 Instituto de Oncología IOB, Grupo Quironsalud, Madrid y Barcelona, España.
4Vall d´Instituto de Oncología H́ebron, Barcelona, España.
5 ComprehensiveCancer Center, Medical University of Vienna, Viena, Austria.
6Escuela de Salud Pública de Sydney, Facultad de Medicina y Salud, Universidad de Sydney,
Sydney, Australia.
7Departamento de Oncología Radiológica, Institut Curie, París, Francia.
8 Université PSL, París, Francia.
9Departamento de Oncología, MayoClinic, Rochester, MN, EE. UU.
10 HongKongBreastOncologyGroup, TheUniversity of HongKong, HongKong, China.
11 Unidad de Mama, Centro Clínico Champalimaud / Fundación Champalimaud, Lisboa,
Portugal.
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muchos países de ingresos bajos y medianos, como los del África
subsahariana10 y países asiáticos en desarrollo11, a pesar de su
menor incidencia, por presentación tardía, etapa tardía en el
momento del diagnóstico y acceso limitado al tratamiento.
Varios estudios también han demostrado que el cáncer de mama
se presenta antes en las mujeres asiáticas (típicamente de 40 a
50 años de edad) que en sus contrapartes occidentales
(típicamente de 60 a 70 años de edad).12-17. Además, los pacientes
en los países en desarrollo que son diagnosticados con cáncer de
mama son ~ 10 años más jóvenes que los de los países desarrollados.
La proporción de pacientes jóvenes (<35 años) varía desde ~ 10% en
los países desarrollados hasta un 25% en los países asiáticos en
desarrollo.15. La biología del tumor también varía según la etnia, lo que
tiene implicaciones en la diferencia en la mortalidad.17. Por ejemplo,
africano
y las mujeres afroamericanas tenían las tasas más altas de TNBC
en comparación con cualquier otro grupo étnico. También tenían
tasas más altas de enfermedad metastásica y las tasas más altas
de grado pobremente diferenciado o indiferenciado entre todos
los subtipos, todos los cuales están asociados con una menor
supervivencia.18. Además, el cáncer de mama metastásico
representa el 9% de los diagnósticos entre las mujeres negras no
hispanas en comparación con el 5-6% de los diagnósticos en
otros grupos étnicos. Con respecto a las ganancias de
supervivencia en pacientes con enfermedad avanzada durante
los años 1975-2013, la supervivencia por causa específica a 5
años de las mujeres blancas no hispanas fue más alta que la de
otros grupos étnicos, particularmente las mujeres negras no
hispanas (19-37% en comparación con el 16-26%)19,20. Este patrón
es multifactorial e involucra predisposición genética, estilo de
vida y otros factores ambientales.
Predisposición genética
Aproximadamente el 10% de los cánceres de mama se heredan y
se asocian con antecedentes familiares21, aunque esto varía
con frecuencia por etnia y entre países en el contexto de aparición temprana,
bilateral y / o TNBC. Las personas con un familiar de primer grado que tuvo
cáncer de mama tienen un riesgo relativo (RR) elevado de 3 de cáncer de
mama de aparición temprana (antes de los 35 años de edad)22. Sin embargo,
una familia
Los antecedentes de cáncer de mama se asocian con un riesgo individual
"errático" de cáncer de mama compuesto por diferentes variables, incluido el
tamaño de la familia y factores ambientales. Para determinar el riesgo de la
familia, se han desarrollado modelos como el puntaje de antecedentes
familiares23.
Mutaciones en dos genes supresores de tumores de alta
penetrancia, BRCA1 (17q21) y BRCA2 (13q13), cuyas proteínas
intervienen en la reparación del ADN a través de la reparación
homóloga.24, muestran un patrón de herencia autosómico
dominante (pérdida de función> sentido erróneo). BRCA1 yBRCA2
Las mutaciones están asociadas con un riesgo acumulado promedio de
desarrollar cáncer de mama a la edad de 80 años del 72% y 69%,
respectivamente.25; el riesgo relativo de cáncer de mama en los hombres (Caja
1) albergando BRCA2 mutaciones es
6%26,27. Más de 2000 BRCA las alteraciones genéticas han
(mutaciones y grandes reordenamientos), pero solo unos pocos se
han encontrado repetidamente en familias no relacionadas, por
ejemplo, mutaciones fundadoras en familias judías asquenazíes (
BRCA1 185delAGor BRCA2 6174delT)
o familias islandesas (BRCA2 999del5). La prevalencia de
BRCA1 y BRCA2 mutaciones varía entre grupos étnicos,
siendo menor en el grupo asiático (0,5%) y mayor
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en el grupo Ashkenazi (10,2%) en un estudio nacional de EE. UU.28 proyectado — más allá BRCA1 y BRCA2—para determinar
. Línea germinal BRCA Las pruebas ahora se realizarán como un el riesgo de cáncer de mama hereditario34-36, e incluir CAJERO AUTOMÁTICO,

diagnóstico complementario en pacientes con cáncer de mama
metastásico.29dada la disponibilidad de inhibidores de la poli
(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), que prolongan la supervivencia
libre de progresión (SLP) y mejoran la calidad de vida30,31, como
terapia dirigida para BRCAportadores de mutaciones
en el cáncer de mama metastásico HER2 negativo32,33.
Se ha demostrado que varios síndromes relacionados con mutaciones de la
línea germinal de genes implicados en la reparación del ADN y el mantenimiento de
la integridad genómica están relacionados, en menor grado, con el riesgo de cáncer
de mama heredado (Mesa 1). Próximo-
La secuenciación de generaciones ha permitido que los paneles de genes sean
CHEK2, PALB2, PTEN, STK11 y TP53 (árbitro.37).
Estilo de vida y otros factores ambientales
Las diferencias en los patrones epidemiológicos del cáncer de mama
entre países se ven agravadas por factores culturales, factores de
estilo de vida y campañas nacionales de concienciación. El aumento en
la incidencia de cáncer de mama entre 1980 y finales de la década de
1990 probablemente se deba a cambios en los factores reproductivos,
con una edad materna avanzada para el primer embarazo y un
aumento en la conciencia y la detección por mamografía.38,39. Se han
ofrecido varias explicaciones como por qué

Tejido adiposo Subtipos histológicos

Tejido conectivo graso
Preinvasiva Invasor
Costilla

Músculo Carcinoma ductal in situ (DCIS) Carcinoma ductal sin tipo

Músculo intercostal • Se propaga a través de conductos y especial (NST)
Lóbulo distorsiona la arquitectura de los • Se desarrolla a partir de DCIS; fibroso
Lumen
DuConnecticut conductos; puede progresar a cáncer respuesta para producir una masa;
Luminal invasivo; unilateral metastatiza a través de los linfáticos
epitelial y sangre
Carcinoma lobulillar in situ (CLIS)
célula
• No distorsiona ductal Carcinoma lobulillar (ILC)
arquitectura; puede ser • Células tumorales aisladas (CDH1
bilateral mutaciones) mínima fibrosa
Pezón
• Factor de riesgo en lugar respuesta; metastatiza
Recogiendo d uct Basal de precursor preferentemente a través de vísceras
Areola célula mioepitelial

Como basal Claudin- Enriquecido con HER2 Luminal B Luminal A

TP53 bajo HER2 amplificación; PI3KCAmutaciones (40%); ESR1 Activación de ERS1,
mutaciones; En gran parte GRB7 amplificación; mutaciones (30 a 40%)a; ERBB2 y GATA3, FOXA1, XBP1;
genético triple- PIK3CAmutaciones; ERBB3 mutaciones; NST, micropapilar NST, tubular cribiforme
Intrínseco inestabilidad; negativo; TOPO2 y / o MI C e histología lobulillar atípica y lobulillar clásico
subtipos BRCA metaplástico amplificación; NST, histología
(PAM50) mutaciones; lobulillar pleiomórfico
como medular y micropapilar
histología histología
mal
diferenciado NormalB

Triple negativo Enriquecido con HER2 Luminal similar a B HER2 + Luminal B-like HER2– Luminal similar a A
ER–, PR–, HER2–; Alto (no luminal) ER + pero ER más baja ER + pero expresión de Fuertemente ER + y PR +;
grado; alto índice Ki67; ER–, PR–, HER2 +; y expresión de relaciones públicas ER y PR menor que HER2–; baja proliferación
Histología NST; especial Alto grado; alto índice que luminal similar a A; en luminal similar a A; HER2–; tarifas; típicamente bajo
Sustituto
tipo histología Ki67; Histología NST; HER2 +; grado superior grado superior alto índice calificación; bajo índice Ki67;
intrínseco
(metaplásico, adenoide enfermedad agresiva alto índice Ki67; NST Ki67; GES de alto riesgo; GES de bajo riesgo; NST,
subtipos
quístico, medular pero responde a y pleiomórfico; NST, micropapilar y cribiforme tubular
y secretora); pobre terapias dirigidas; responde al objetivo pleiomórfico lobulillar y lobulillar clásico
pronóstico excepto por intermedio terapias; pronóstico histología; pronóstico histología; bien
algunos tipos especiales pronóstico intermedio intermedio pronóstico

10-15% 13-15% 10-20% 60–70%

Proliferación

Alto grado

Genes de tipo basal Expresión ER

Grado bajo
Expresión de HER2

Fig. 1 | Cáncer de mama.Todos los cánceres de mama surgen en las unidades lobulares del conducto
terminal (la unidad funcional de la mama) del conducto colector. Las características histológicas y
moleculares tienen importantes implicaciones para la terapia, y se han desarrollado varias clasificaciones
sobre la base de las características moleculares e histológicas. Los subtipos histológicos descritos aquí
(arriba a la derecha) son los subtipos más frecuentes de cáncer de mama; el carcinoma ductal (ahora
denominado "tipo no especial" (NST)) y el carcinoma lobulillar son las lesiones invasivas; su
contrapartes preinvasivas son el carcinoma ductal in situ y el carcinoma lobulillar in situ
(o neoplasia lobulillar), respectivamente. Los subtipos intrínsecos de Perouand
Sorlie1 se basan en una firma de expresión de 50 genes (PAM50)321. El sustituto
Los subtipos intrínsecos se utilizan típicamente clínicamente y se basan en la expresión
histológica e inmunohistoquímica de proteínas clave: receptor de estrógeno (ER), receptor de
progesterona (PR), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y el
marcador de proliferación Ki67. Los tumores que expresan ER y / o PR se denominan
"receptores de hormonas positivos"; los tumores que no expresan ER, PR y HER2 se denominan
"triple negativo". La ubicación relativa de las cajas se alinea con las características (por ejemplo,
proliferación y grado) en verde.-, negativo; +, positivo. GES, firma de expresión génica.aESR1
mutaciones inducidas por la terapia dirigida al inhibidor de la aromatasa. BArtefacto;
expresión de los componentes normales de la mama debido a la baja celularidad del tumor.

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Recuadro 1 | Cáncer de mama en hombres
La mama masculina es un órgano rudimentario que se limita a conductos en el área retroaerolar, que expresan el receptor
de estrógenos (RE), el receptor de progesterona (PR) y el receptor de andrógenos (AR). Pueden producirse lesiones
benignas y malignas que se presentan como bultos retroaerolares, aunque el cáncer de mama masculino es raro: <1% de
todos los cánceres de mama ocurren en hombres y <0,5% de las muertes en hombres pueden atribuirse al cáncer de
mama. El riesgo de por vida de cáncer de mama en los hombres es de 1 de cada 833 en comparación con 1 de cada 10
para las mujeres. De los hombres afectados, el 20% tiene antecedentes familiares de cáncer de primer grado; 4-14% de los
casos en hombres se atribuyen a la línea germinal
BRCA2mutaciones y existe una probabilidad del 60 al 76% de BRCA2mutación en familias con al menos un
varón afectado. El síndrome de Klinefelter genera un riesgo relativo de 30 a 50 de cáncer de mama masculino
(debido a los estrógenos circulantes elevados); El 5% de los hombres con cáncer de mama tienen este
síndrome. Otros factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama en los hombres incluyen niveles
elevados de estrógenos (desequilibrio de estrógeno y testosterona), cirrosis hepática, cáncer de próstata,
edad, obesidad y tabaquismo. En las personas que se someten a una reasignación de género de hombre a
mujer, la estimulación hormonal puede promover el desarrollo del cáncer de mama.303. Clínicamente, los
hombres con cáncer de mama se presentan a una edad más avanzada (60 a 70 años) y en un estadio más
avanzado que las mujeres con cáncer de mama. Carcinoma ductal invasivo
(Higo. 1) es el subtipo más frecuente, mientras que el carcinoma lobulillar invasivo es extremadamente raro
en comparación con el cáncer de mama femenino; El carcinoma papilar es el segundo tipo histológico más
frecuente. En términos de los subtipos intrínsecos (Higo. 1),>El 90% de los cánceres de mama masculinos son
luminal A o luminal B; El cáncer de mama positivo y triple negativo del receptor 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano (HER2) es extremadamente raro en los hombres304. AR es
a menudo sobreexpresado en cáncer de mama masculino305,306. Las vías de expresión de los genes luminales
también son predominantes; La activación del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) y
las vías de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3KCA) son posibles dianas terapéuticas que se explorarán en el
futuro.307. El pronóstico es similar al de las mujeres con cáncer de mama en diferentes etapas, aunque la
supervivencia general es peor porque los pacientes masculinos con cáncer de mama a menudo son mayores,
tienen más comorbilidades y tienen una esperanza de vida más baja.304,308. Tratos
se extrapolan en gran medida del cáncer de mama femenino, debido a la escasez de datos
disponibles. Dado que la gran mayoría de los cánceres de mama en los hombres son cánceres
luminales, la terapia más importante es la terapia endocrina.308,309. En el contexto de adyuvantes, el
tamoxifeno (que se une al RE e inhibe) es el estándar de atención y los inhibidores de la aromatasa
no deben usarse solos (ya que estos se asocian con una peor supervivencia). En casos de
contraindicación absoluta para el uso de tamoxifeno, se puede considerar una combinación de un
inhibidor de la aromatasa y un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante, aunque
este enfoque se asocia con una mayor toxicidad.308-310. Las recomendaciones para la quimioterapia
adyuvante y la radioterapia son similares a las de las mujeres con cáncer de mama luminal
temprano, al igual que las recomendaciones para el tratamiento del cáncer de mama avanzado.308-310.
El embarazo precoz y los altos niveles de estropeo durante el embarazo
reducen el riesgo de cáncer de mama. Los mecanismos propuestos incluyen
la alteración de la sensibilidad de la glándula mamaria a exposiciones
hormonales posteriores.40; Reducción del número de células madre o
progenitoras y, en consecuencia, eliminación de objetivos de transformación
maligna.41; y
cambios en los patrones de expresión génica que resultan en
una menor proliferación y una mayor diferenciación42. Otro riesgo
Los factores del cáncer de mama incluyen la menarquia precoz, la falta de
lactancia materna y la menopausia de aparición tardía.
Se ha estimado que ~ 20% de los cánceres de mama en todo el mundo
se pueden atribuir a factores de riesgo modificables, como la obesidad, la
inactividad física y el consumo de alcohol, lo que ofrece la posibilidad de
reducir la carga de la enfermedad al promover un estilo de vida saludable.43.
Por ejemplo, cada 10 g (~ 1 bebida) de alcohol consumido diariamente por
una mujer adulta dará lugar a un aumento del 7-10% en el riesgo de cáncer
de mama; esta asociación se observa tanto en mujeres premenopáusicas
como posmenopáusicas44-46. Además, se ha estudiado la influencia de la
obesidad central en el riesgo y la supervivencia del cáncer de mama; La
evidencia actual sugiere un efecto adverso más fuerte de la obesidad sobre
el riesgo de cáncer de mama y la supervivencia en mujeres de ascendencia
asiática que en mujeres blancas no hispanas en los Estados Unidos y Europa.
47. Para
Mujeres afroamericanas e hispanas no blancas, la
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La fuerza de las asociaciones parece ser comparable con la de las
mujeres blancas no hispanas, particularmente cuando se tiene
en cuenta el subtipo y el estado menopáusico.48. Central
La obesidad parece tener una mayor influencia en el riesgo de cáncer de
mama en las mujeres afroamericanas que la adiposidad general medida por
el índice de masa corporal (IMC).47.
Actualmente, el 18% de las mujeres premenopáusicas en los
Estados Unidos tienen un IMC y una densidad mamaria elevados y
pueden beneficiarse de las modificaciones del estilo de vida que
implican la pérdida de peso y el ejercicio.49. Sin embargo, este beneficio
no se limita a las mujeres premenopáusicas, especialmente cuando se
está estudiando la población asiática con cáncer de mama. Por
ejemplo, se observó que las mujeres asiáticas posmenopáusicas cuyo
IMC aumentó ≥5,0 tenían una probabilidad significativamente mayor
de desarrollar cáncer de mama que aquellas con un IMC estable
(definido como un cambio en el IMC de ± 2,5). Además, las mujeres
posmenopáusicas con una circunferencia abdominal ≥90 cm tenían
una probabilidad significativamente mayor de desarrollar cáncer de
mama que aquellas con una circunferencia abdominal <70 cm.50. Entre
Las mujeres posmenopáusicas con IMC ≥20, aquellas con hemoglobina glucosilada
(HbA1c) alta (≥6,5) tenían más probabilidades de desarrollar cáncer de mama que
aquellas con HbA1c baja (<5,5). Por lo tanto, la incidencia de cáncer de mama, la
obesidad y el aumento del IMC se asocian en mujeres asiáticas posmenopáusicas.50.
La posibilidad de que el uso de anticonceptivos hormonales pueda
aumentar el riesgo de cáncer de mama se ha planteado durante
muchos años.51. Dos artículos recientes mostraron un aumento
estadísticamente significativo en el cáncer de mama con el uso de
anticonceptivos hormonales, incluso formulaciones contemporáneas
de dosis perdidas.52,53. Por lo tanto, es posible que se necesite
asesoramiento para alentar a las mujeres en edad fértil a adoptar
hábitos de estilo de vida que puedan reducir el riesgo de cáncer.
Supervivientes
En 2018, aproximadamente 6,8 millones de mujeres en todo el
mundo sobrevivieron al cáncer de mama después de haber sido
diagnosticadas en los 5 años anteriores.3. Desafortunadamente, y
debido a que la mayoría de los registros de cáncer solo registran
la incidencia y la mortalidad, pero no la fecha de la recaída, se
desconoce cuántas de estas 6,8 millones de mujeres viven con
enfermedad metastásica y cuántas son sobrevivientes sin cáncer.
Satisfacer las necesidades médicas y psicosociales a largo plazo
de los supervivientes en los países de ingresos bajos y medianos
es particularmente difícil debido a los recursos limitados; estos
problemas están atrayendo la atención mundial.54. Los problemas
emergentes incluyen, entre otros, efectos adversos comunes
durante períodos prolongados después del tratamiento del
cáncer, pérdida de fuerza, disfunción sexual, salud ósea y
problemas de salud física y mental.55-59.
Mecanismos / fisiopatología
Se desconoce el mecanismo exacto por el que se inicia el cáncer de
mama; sin embargo, se ha realizado un gran esfuerzo para
caracterizar molecularmente el cáncer de mama y delinear su
formación y progresión. En el nivel de la célula de origen, el modelo de
evolución clonal (en el que se acumulan las mutaciones, se producen
cambios epigenéticos en las células tumorales y las células 'más aptas'
sobreviven) y el modelo de células madre cancerosas (en el que solo
las células cancerosas precursoras inician y mantienen la progresión)
son Ambos implicados y complicados aún más por el hecho de que las
células madre del cáncer también pueden evolucionar de manera
clonal.60. A nivel morfológico, existe un continuo
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 Pr imer

de lesiones y modificaciones genéticas de glándulas normales a
cáncer (Higo. 1). A nivel molecular, existe evidencia que muestra
que el cáncer de mama evoluciona a lo largo de dos vías
moleculares divergentes de progresión, principalmente
relacionadas con la expresión del RE, y el grado y la proliferación
tumoral (descritos en la clasificación intrínseca). Además, la
identificación de genes de susceptibilidad al cáncer de mama ha
arrojado luz sobre algunos aspectos de la patogénesis del cáncer
de mama tanto esporádico como hereditario.
La primera vía: la vía similar a un grado bajo
- se caracteriza por una ganancia de 1q, una pérdida de 16q, poco frecuente
amplificación de 17q12 y una firma de expresión génica
(GES) con una mayoría de genes asociados al fenotipo ER,
cariotipos diploides o casi diploides y bajo grado tumoral. El
grupo luminal A y, en cierta medida, el grupo luminal B entran en
esta vía. La segunda vía, la vía similar a un grado alto, se
caracteriza por la pérdida de 13q, ganancia de la región
cromosómica 11q13, amplificación de 17q12 (que contieneERBB2,
que codifica HER2) y una firma de expresión de genes
implicados en el ciclo celular y la proliferación celular61.
Los tumores compuestos de grado intermedio a alto, incluidos
los tumores positivos para HER2 y el TNBC, se clasifican en
este camino62.

Cuadro 1 | Los síndromes hereditarios de cáncer de mama más frecuentes

Síndrome o gen clavea Características de la mutación Penetrancia Predominio Tipos de cáncer de mama

BRCA1síndrome de cáncer BRCA1; mutaciones: manchas no calientes; Riesgo acumulativo de • Dominante autosómico, • AdenocarcinomaNST
de mama hereditario, y supresor de tumores; Reparación de ADN de cáncer de mama a los 3 en 1.000 • Tipo medular
BRCA1síndrome de cáncer de rupturas de ADN de doble cadena 70 años del 65%; muy • Raro • Metaplásico
mama de mama y ovario alta penetrancia • Riesgo relativo medio 11,4 • Triple negativo
• 80% basal
• Femenino y masculino
BRCA2 síndrome de cáncer BRCA2; mutaciones: manchas no calientes; Riesgo acumulado de cáncer de • Dominante autosómico, • Adenocarcinoma
de mama hereditario, y supresor de tumores; Reparación de ADN de mama a los 70 años del 45%; 7 en 1.000 • Fenotipo no diferenciado
BRCA2síndrome de cáncer de rupturas de ADN de doble cadena alta penetración • Raro • Femenino y masculino
mama de mama y ovario • Riesgo relativo medio 11,7
Síndrome de Li Fraumeni TP53; mutaciones: manchas no calientes; Riesgo acumulativo de • Dominante autosómico, • Tumores filoides
y como Li Fraumeni BRCA2, Genes de Fanconi, MMR también cáncer de mama a la edad 1 en 20.000-1 en 5.000 • AdenocarcinomaNST
síndrome mutado supresor de tumores, control 60 años del 50%; muy • Muy raro • 80% HER2 + mujeres
del ciclo celular, reparación del ADN, alta penetrancia • Riesgo relativo medio 10,5
apoptosis y replicación del ADN

PALB2 PALB2mutaciones de la línea germinal Riesgo acumulado de cáncer de • Dominante autosómico • AdenocarcinomaNST
monoalélica; si es bialélico: anemia de mama en la vida de una • Riesgo relativo medio 5,3 • Clase no diferenciada
Fanconi; Reparación de ADN de persona del 33 al 58%; • Páncreas, ovario
rupturas de ADN de doble hebra penetrancia moderada a alta

CHEK2 COMPROBAR 2mutaciones Riesgo acumulativo de mama • Dominante autosómico • AdenocarcinomaNST

(CHEK2 * 1100delCcáncer más frecuente en la vida de una persona • Riesgo relativo promedio 2,26 para • ERpositividad varía
de 470C> Tor I157Thrmissense 20-30%; moderado a bajo mujeres y 3,13 para hombres según el tipo de
variantes); quinasa del punto de control del penetrancia • Mayor en casos de antecedentes mutaciones
ciclo celular, reparación del ADN, BRCA1 y familiares • Femenino y masculino
p53 activados • Las variantes de sentido erróneo confieren • Riesgo de cáncer colorrectal
un riesgo menor329
enCHEK2 * 1100delC
portadores de mutaciones

Ataxia telangiectasia CAJERO AUTOMÁTICO; mutaciones: manchas no calientes; Riesgo acumulativo de mama • Autosómica recesiva, • AdenocarcinomaNST
homocigotos más afectados que el cáncer en la vida de una persona 1–2,5 en 100 000 • Clase no diferenciada
heterocigotos; Respuesta al daño del del 20%; bajo a moderado • Común
ADN de la proteína quinasa a través penetrancia • Riesgo relativo medio 2,8
de p53, BRCA1 y CHECK2
caminos
Síndrome de Cowden PTEN; mutaciones de la línea germinal, Riesgo acumulativo de • Dominante autosómico, • AdenocarcinomaNST
variantes y epimutaciones; cáncer de mama en uno 1 en 250.000 • Clase no diferenciada
supresor de tumores, vía vida útil del 85%; • Riesgo relativo medio del 25% • Femenino y masculino
PIK3CA penetrancia muy alta • Muy raro • Lesiones benignas de la mama
Síndrome de cáncer gástrico Línea germinalCDH1;mutaciones: Riesgo acumulativo de cáncer de • Dominante autosómico, • Lobulillar invasivo
difuso hereditario manchas no calientes; invasión celular mama en la vida de una persona <0,1 en 100 000 carcinoma
supresor y adhesión célula-célula 42-60%; alta penetración • Riesgo relativo medio de 6,6 • Mujer
Síndrome de Peutz-Jegher STK11; mutaciones: manchas no Riesgo acumulado de cáncer • Dominante autosómico • AdenocarcinomaNST
calientes; gen supresor de tumores, de mama a los 60 años de 32 • Insuficiente datatodeterminar • Clase no diferenciada
regulación del ciclo celular y poptosis a 54%; alta penetración promediorelativerriesgo

Neurofibromatosis NF1mutaciones de la línea germinal; Riesgo acumulado de cáncer de mama • Dominante autosómico, • AdenocarcinomaNST
supresor de tumores y en la vida de una persona del 17%; bajo 1 a 5 entre 10.000 • Mayor prevalencia
regulación negativa de la vía de a moderado • Riesgo relativo medio de 2,6 de metaplástico
señalización RAS penetrancia330 carcinoma331
• Femenino y masculino
+ , positivo; ER, receptor de estrógenos; HER2, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; NST, ningún tipo especial (también conocido como carcinoma ductal invasivo). Datos de
reFs34-36,332,333. aEl síndrome de Lynch también puede estar asociado con una mayor frecuencia de cáncer de mama, pero el vínculo no está claro.

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2019) 5:66 5

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Pr imer

Alteraciones moleculares ya sea globalmente hipometilado (que conduce a la activación de genes,

Los genes mutados y / o amplificados con mayor frecuencia en las aumento de oncogenes e inestabilidad cromosómica) o, con menos
células tumorales son TP53 (41% de los tumores), PIK3CA frecuencia, focalmente (locus específico) hipermetilado (que conduce a la

(30%),MI C (20%), PTEN (dieciséis%), CCND1 (dieciséis%), ERBB2 represión de genes e inestabilidad genética debido al silenciamiento de los

(13%), FGFR1 (11%) y GATA3 (10%), como se informó en una serie de genes de reparación del ADN). Otros mecanismos epigenéticos implican
cánceres de mama tempranos63 (Higo. 2). Estos genes modificaciones de la cola de histonas por metilación del ADN, que inducen

codifican moduladores del ciclo celular que están reprimidos (por ejemplo, cambios en la estructura de la cromatina para silenciar la expresión génica y

p53) o activados (por ejemplo, ciclinaD1), manteniendo la proliferación y / o la remodelación nucleosómica. Estos cambios son reversibles, están

inhibiendo la apoptosis, inhibiendo las vías oncogénicas que están activadas mediados por enzimas y son potencialmente dianables.66. Para examen-

(MYC, HER2 y FGFR1) o inhibiendo los elementos que están ya no reprimido

(PTEN). La mayoría de las mutaciones que afectan a 100 supuestos
impulsores del cáncer de mama son extremadamente raras.64, por lo tanto, la
mayoría de los cánceres de mama son causados por múltiples mutaciones
de baja penetración que actúan de forma acumulativa. Los tumores
luminales A tienen una alta prevalencia de
PIK3CA mutaciones (49%), mientras que una alta prevalencia de
TP53 Las mutaciones son un sello distintivo de los tumores de
tipo basal (84%). Para TNBC, diferentes controladores
moleculares subrayan sus subtipos (Caja 2). En la etapa
metastásica, alteraciones predictivas específicas, como PIK3CAlas
mutaciones pueden detectarse fácilmente de forma no invasiva
en el plasma en el ADN tumoral circulante en lugar de en la
biopsia del tumor; sin embargo, dependiendo de la tecnología
utilizada, el nivel de sensibilidad puede variarsesenta y cinco.
Las alteraciones epigenéticas están implicadas en la carcinogénesis y
progresión de la mama. En el cáncer de mama, los genes pueden
Por ejemplo, en líneas celulares de cáncer de mama de tipo luminal,
inhibición de la histona desacetilasa con inhibidores específicos como
vorinostat67 o chidamida68 puede revertir la resistencia a la terapia
endocrina mediante la inhibición de la vía de resistencia impulsada
por la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
Recientemente, un ensayo de fase III en cáncer de mama luminal
metastásico mostró la superioridad de un tratamiento que combina la
quidamida con terapia endocrina (es decir, el inhibidor de la
aromatasa exemestano) frente al exemestano solo.69.
Receptores de hormonas. Los principales factores de riesgo del
cáncer de mama esporádico están relacionados con la exposición a
hormonas. El estrógeno es claramente un promotor del cáncer de
mama, a través de su unión al RE ubicado en el núcleo (codificado por
ESR1), que es un factor de transcripción activado por ligando. Las
hormonas estimulan el desarrollo de los senos durante la pubertad,
los ciclos menstruales y el embarazo (el único período en el que

NOTCH1 NOTCH2 FGFR1 FGFR2 IGF2R

EGFR ERBB2 ERBB3 ERBB4 REUNIÓ EQUIPO

NOTCH3 NOTCH4 FGFR3 FGFR4 IGF1R

GRB7
CDH1 Citoplasma
GRB2 INPP5D

SOS1 INPP4B PIK3R1

MAP3K1 NF1 E2F1
PIK3CA
E2F3
HRAS
AKT1
MAP2K4 NRAS KRAS PIP2 PIP3 PDK1 MTOR
AKT2 AKT3

BRAF PTEN
MAPK8
RAF1 ARAF

Línea germinal
MDM2 CDKN2A CDKN2B CDKN2C CDKN2D
mutaciones MEK1
CDK4 CDK6 CDK2
Cajero automático MEK2
MDM4 TP53 CCND1 CCND2 CCND3 CCNE1 CCNE2
BRCA1
ERK1
BRCA2
ERK2 CDKN1A CDKN1B RB1

Núcleo

Crecimiento,
ESR1 PGR Arkansas
40% 40% proliferación,
pérdida
0 ganar angiogénesis,
GATA3 FOXA1 XBP1 MI C RARA supervivencia y
Muestras metabolismo
alterado KMT2C MLL4 KDM5A SETD2 ARID1A TOP2A

Fig. 2 | Mutaciones moleculares en cáncer de mama. Los datos del Atlas del genoma del cáncer sobre el número de copias de ADN del tumor
de mama y las mutaciones somáticas se utilizaron para identificar la frecuencia de cada alteración genética en 792 pacientes con cáncer de
mama (todos los subtipos).322. Cada gen se sombrea de acuerdo con la frecuencia general de alteración. El naranja indica un alto nivel de
amplificación y / o probables mutaciones de ganancia de función; el azul representa deleciones homocigotas y / o probables mutaciones con
pérdida de función. Figura adaptada deárbitro.323, SpringerNatureLimited.

6 | ID de cita del artículo: (2019) 5:66 www.nature.com/nrdp

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 Pr imer

aunque no se ha identificado ningún ligando específico para

Recuadro 2 | Clasificación molecular del cáncer de mama triple negativo
HER2. La señalización de HER2 activa la proliferación,
Los ensayos de expresión génica han identificado seis subtipos moleculares de cáncer de mama triple negativo (TNBC) supervivencia celular, metástasis y adhesión a través de
diferentes (clasificación de Lehman). Estos son de tipo basal 1 (BL1), de tipo basal 2 (BL2), de tipo mesenquimatoso (M), de
diferentes vías como la vía RAS y la vía fosfoinositido 3-
tipo mesenquimal / de tallo (MSL), inmunomodulador (IM) y receptor de andrógenos luminal (LAR). BL1 tiene un altoTP53
quinasa (PI3K) -proteína quinasa B (AKT)-proteína quinasa
tasa de mutación (92%), alteraciones en genes implicados en los mecanismos de reparación del ADN (como BRCA1,
activada por mitógenos (MAPK). La selección de HER2 ha
BRCA2, TP53
demostrado ser eficaz en los cánceres de mama HER2
yRB1) y una firma genética del ciclo celular311. BL2 tiene firmas de genes del ciclo celular,
sobreexpresión de genes de señalización del factor de crecimiento y sobreexpresión de genes de positivos que se definen por la sobreexpresión de proteínas
diferenciación mioepitelial. Los subtipos de MSL de Mand están enriquecidos por genes que o la amplificación de genes (ver más adelante, Manejo).
codifican reguladores de la motilidad celular, invasión y diferenciación mesenquimatosa, pero el
subtipo de MSL está enriquecido de forma única por los genes que codifican reguladores de la Compromiso inmunológico
transición y tallo epitelio-mesenquimatoso. El subtipo Claudin-low de la clasificación intrínseca El cáncer de mama se desarrolla en un microambiente
(Higo. 1) está compuesto principalmente por los subtipos M y MSL312. La MSL también comparte complejo que comprende varios tipos de células benignas y
numerosos genes implicados en la regulación de la respuesta inmune con el subtipo IM. Finalmente,
la matriz extracelular (que proporciona apoyo mecánico al
LAR se caracteriza por una mayor carga mutacional con sobreexpresión de genes que codifican la
tumor y permite la interacción celular de forma paracrina).
diferenciación luminal mamaria, sobreexpresión de los reguladores de la vía de señalización del
El tipo de célula más abundante son los fibroblastos
receptor de andrógenos (AR) y aumento de mutaciones enPI3KCA (55%), AKT1 (13%)
asociados al cáncer, pero el microambiente del cáncer de
yCDH1 (13%) genes311. Esta clasificación se ha refinado en cuatro grupos: BL1
(inmunoactivado), BL2 (inmunosuprimido), M (incluida la mayoría de los MSL) y LAR313, con mama también contiene células de linaje leucocitario
implicaciones para la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante. Combinando análisis de (incluidos linfocitos, macrófagos y células estromales
perfiles de ARN y ADN, se ha informado una clasificación similar de TNBC (clasificación de derivadas de mieloides), la mayoría de las cuales participan
Burstein), dividida en cuatro subtipos distintos. Estos subtipos son LAR, mesenquimatoso en la respuesta inmunitaria (Higo. 3)73. La inmunogenicidad
(MES), inmunosuprimido de tipo basal (BLIS) e inmunoactivado de tipo basal (BLIA).314. Cada del cáncer de mama varía entre los subtipos moleculares,
subtipo tiene dianas terapéuticas específicas (por ejemplo, el subtipo LAR puede dirigirse a siendo más alta en los tumores positivos para TNBC y HER2
través de la AR y la proteinmucina de la superficie celular) y un pronóstico diferente (por y más baja en los subtipos luminal A y luminal B74,75. Es más,
ejemplo, el subtipo BLIA se asocia con un mejor pronóstico que BLIS). A pesar de estos
La respuesta al tratamiento neoadyuvante y el pronóstico
múltiples esfuerzos, todavía no existe un ensayo de diagnóstico establecido para la
del cáncer de mama están influenciados positivamente por
clasificación de TNBC en la práctica habitual.
la cantidad de linfocitos que infiltran el tumor, lo que refleja
la intensidad de la respuesta inmune dentro del lecho
el órgano es funcional). Durante los ciclos menstruales, un tumoral.76,77.
desequilibrio entre el estrógeno y la progesterona aumenta la El microambiente inmunológico influye en el desarrollo y la progresión
proliferación celular y puede causar la acumulación de daños en del cáncer de mama de acuerdo con los principios de vigilancia inmunitaria y
el ADN. Con la repetición del proceso en cada ciclo, puede ocurrir de edición inmunitaria. En la fase inicial de la carcinogénesis, el
un proceso de reparación defectuoso, lo que lleva a mutaciones microambiente inmunológico ejerce una acción principalmente antitumoral,
en las células premalignas y luego en las malignas. En esta etapa, a través del medio de citocinas derivadas de las células T CD8 + y CD4 +
el estrógeno estimula el crecimiento de estas células y la activadas. Por el contrario, una vez que un tumor se vuelve invasivo, la
proliferación de células estromales que apoyan el desarrollo del composición de las células del microambiente, incluidos los fibroblastos
cáncer. Cuando se activa por la unión de ligandos, el RE puede asociados con el cáncer y el contenido de citocinas, promueve el tumor, es
modular la expresión génica al interactuar con los elementos de "pirateado" por las células del cáncer de mama.78-80.
respuesta a los estrógenos ubicados en la región promotora de
genes específicos. Las señales extracelulares también pueden
estimular la expresión y activación del RE en ausencia de Biología tumoral y enfermedad metastásica
estrógeno.70. Además, la sala de emergencias La clasificación intrínseca (Higo. 1) influye en el perfil
También puede interactuar directamente con proteínas, como los receptores del factor de (momento, sitios) de la enfermedad metastásica. Los tumores luminales A tienden a

crecimiento, para mejorar la expresión génica relacionada con la proliferación y supervivencia recaer tarde (después de 5 años de la primera presentación) y tienen un tropismo

celular.71. Por lo tanto, las drogas que bloquean para los huesos y los ganglios linfáticos (al igual que los tumores luminales B, HER2

los efectos del estrógeno en la glándula mamaria, como el tamoxifeno, o los negativos). Los TNBC son propensos a las recurrencias tempranas (dentro de los 2-3

medicamentos que bloquean la producción de estrógeno, como los inhibidores de la años de la primera presentación) y tienden a formar metástasis viscerales

aromatasa, tienen funciones importantes en el tratamiento del cáncer de mama (pulmones) y cerebrales. Desde la era de la terapia dirigida anti-HER2, los cánceres

sensible a las hormonas. A medida que el estrógeno interactúa con los huesos, los de mama positivos para HER2 muestran un mejor pronóstico, pero escapan a la

inhibidores de la aromatasa también pueden causar osteoporosis (como lo hace la terapia a través de metástasis cerebrales.81.

menopausia). Por el contrario, el tamoxifeno tiene efectos similares al estrógeno en

el hueso, lo que previene la osteoporosis.72. Los cánceres de mama que se diagnostican como metastásicos en la

primera presentación (de novo) representan del 25 al 28% de los cánceres de

mama metastásicos5,82. Su proporción varía con la edad en el momento del

HER2. ERBB2 se amplifica en 13-15% de los cánceres de mama, provocando diagnóstico desde el 5,1% para las mujeres <40 años hasta
una activación de la vía HER2. HER2 es, con el receptor del factor de 34,3% si tiene> 75 años (datos de Francia83). La verdad
crecimiento epidérmico (HER1), HER3 y HER4, un miembro de la familia del número de cánceres de mama metastásicos X años después de la inicial

factor de crecimiento epidérmico humano. Estas proteínas comprenden un La presentación, en sitios y / u órganos fuera del área del tumor de mama

dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembrana y un inicial local y los ganglios regionales (incluidos los ganglios linfáticos

dominio catalítico intracelular de tirosina quinasa. La activación de HER2 se ipsilaterales infraclaviculares y supraclaviculares), depende de varios

produce a través de la dimerización después de la unión del ligando, factores, incluida la edad, la presencia de detección masiva, la calidad de

tratamiento local inicial

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2019) 5:66 7

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Pro-tumor Antitumoral

coste y flete

Célula tumoral
TGFβ
TGFβ Fas
CCL22 PISTA B

VEGF RANKL
FasL
GAL9
MMP PD-L1
MHC I
Célula T +Foxreg
P3 SENDERO Preforina
TCR
CTLA-4 CXCL16 Granzima B
PD-1

MDSC CD4 + CD8 +

NOS2 Célula T 1 célula T
H

Arginasa
HAGO Célula T NK

Célula NK

TAM Reclutamiento de células

H
T2

CD4 +
Célula T 2
H TNFα TNF
IL-10 IL-2 IL-12
IFNγ IL-18
Inducción de células T IFNγ
reg
MHC I

APC
IL-10 IFNγ
IL-12 MHC II

Fig. 3 | Diafonía inmune en cáncer de mama. La reacción inmune al cáncer de mama se inicia por los neoantígenos expresados por las células tumorales,
codificados por genes alterados y presentados por las células presentadoras de antígeno (APC) en las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad
de clase I (MHC I) o MHC II. La presentación de neoantígenos resulta en la inactivación de CD8 + (citotóxico) y CD4 + (ayudante) células T. Las células T CD8 +
son las principales células efectoras de la respuesta inmunitaria antitumoral; su activación (principalmente a través del receptor de la célula T (TCR)) da como
resultado la liberación de las moléculas citolíticas que actúan y la granzima B,
que inducen directamente la lisis de las células tumorales. La acción antitumoral de CD8 +Las células T se amplifican por las citocinas secretadas
CD4 + Células T, a saber, IFNγ, IL-2 y factor de necrosis tumoral (TNF). ActivadoCD8 +Las células T también regulan la expresión de Fas
ligando (FasL) y ligando inductor de poptosis relacionado con TNF (TRAIL; también conocido como TNFSF10) en su membrana, que inducen vías apoptóticas
para matar células tumorales. Las células cancerosas provocan una respuesta inmune innata, que comprende células asesinas naturales (NK) y NKT que son
capaces de matar directamente las células tumorales. Las células malignas pueden suprimir la respuesta inmune al expresar reguladores de puntos de control
inmunitarios (por ejemplo, proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y células programadas).
death1 ligand1 (PD-L1)), que está sobreregulado por las células T efectoras como consecuencia de la exposición crónica a antígenos tumorales (agotamiento de las células T). La respuesta

inmunitaria antitumoral reducida mediante moléculas de punto de control inmunitario reguladas positivamente

establece un microambiente proto-tumoral, que se enriquece aún más mediante el reclutamiento de células inmunosupresoras,
T regulatorio (Treg) células y células estromales derivadas de mieloides (MDSC). Treg células, que inhiben la activación de CD4 + y CD8 +
Las células T son inducidas por macrófagos asociados a tumores (TAM) y por fibroblastos secretados por tumores y asociados a cáncer.
(CAF) -factores secretados, como factor de crecimiento transformador-β (TGFβ). Además, TAM y Treg las células inhiben las APC a través de IL-10
secreción, induciendo un estado tolerogénico de APC. Los MDSC son reclutados al lecho tumoral por factores secretados por el tumor,
inhiben el tráfico de células T hacia la célula tumoral e inhiben la activación de las células T efectoras regulando al alza la expresión de
2,3-indolamindioxigenasa (IDO) y darginasa, enzimas implicadas en el agotamiento de nutrientes de las células T. El secreto de la
El microambiente protumoral, que contiene factores que estimulan la angiogénesis y la invasión (como el factor de crecimiento
vascular-endotelial (VEGF) y las matrices metaloproteinasas (MMP)) también contribuyen al escape y propagación inmunitarios del
tumor. CCL22, ligando de quimiocina CC22; CXCL16, ligando de quimiocina CXC16; NOS, óxido nítrico sintasa; PD-1, celda programada
death1; RANKL, receptor activador del factor nuclearκLigando B (RANGO); TH1 celda, celda tipo 1 Thelper. Adaptado deárbitro.75,
CC-BY-4.0https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

y acceso a medicamentos e innovaciones (como radioterapia de
precisión para metástasis cerebrales o acceso a ensayos clínicos)5,
82. En los países occidentales, la proporción de pacientes que
experimentan recidiva metastásica es probablemente de 20 a
30%. La recurrencia y la supervivencia libre de enfermedad (SSE)
para prevenir la recurrencia metastásica (como la aspirina y la
metformina), los resultados hasta ahora no son concluyentes.
Evolución tumormolecular
La mayoría (~ 80%) de las alteraciones impulsoras del cáncer de mama

se miden después de completar el tratamiento inicial. primario se conservan en los sitios metastásicos. Sin embargo, diferentes

Las características tumorales que conducen a metástasis en sitios metastásicos pueden albergar mutaciones 'privadas' (incluidos nuevos

el cáncer de mama no se conocen bien. Además, aunque algunos impulsores), lo que da como resultado una diversificación subclonal y

investigadores están intentando encontrar intervenciones discrepancias entre

8 | ID de cita del artículo: (2019) 5:66 www.nature.com/nrdp

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la biología de los cánceres de mama en diferentes sitios metastásicos dentro de un
paciente individual. Estas alteraciones se producen tardíamente y algunas son
posteriores a la presión del tratamiento; por ejemplo,ESR1 las mutaciones pueden
surgir después del tratamiento con inhibidores de la aromatasa (que se dirige a la
síntesis de estrógenos), mientras que otras pueden ser precursores metastásicos
"verdaderos". De hecho, las mutaciones deESR1 que afectan el
Los dominios de unión al ligando se detectan en el tejido metastásico
o en el plasma en 23 a 40% de las mujeres con cáncer de mama que
progresan después de un tratamiento previo exitoso con inhibidores
de la aromatasa. Este fenómeno de resistencia adquirida no parece
influir en la sensibilidad al fulvestrant (un degradador selectivo del RE),
pero sí afecta la sensibilidad a los inhibidores de la aromatasa y
depende del tipo de mutación observada (por ejemplo, la mutación
D538G es peor que la Y537S).84. Durante el desarrollo metastásico, los
diferentes depósitos exhiben vías evolutivas lineales, paralelas o
policlonales desde el tumor primario, mostrando diferente evolución
genética y epigenética. Este proceso es muy complejo y aún no se
comprende bien85.
La biopsia líquida con una evaluación de los perfiles de ADN del tumor
circulante puede reflejar la heterogeneidad clonal, pero este enfoque
puede carecer de sensibilidad.86.
a B
C D
Fig. 4 | Imágenes de cáncer de mama. Mujer apostmenopáusica de 53 años, sin antecedentes
familiares y sin hallazgos clínicos, se realizó un cribado mamario de rutina con mamografía, que
detectó una lesión en la mama derecha (panel a, vista cráneo-caudal (izquierda) y vista oblicua
mediolateral (derecha)). Las imágenes también se adquirieron con tomosíntesis digital de mama,
que mostró una pequeña lesión espiculada en el cuadrante inferior interno (panelB, vista oblicua
mediolateral). La lesión fue investigada con ultrasonografía (panelC), y la biopsia confirmó una
onhistología de carcinoma ductal invasivo. La resonancia magnética mostró la masa espiculada
realzada (panelD). El tumor se indica dentro de las líneas discontinuas en cada panel.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2019) 5:66
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Pr imer
La diversificación subclonal puede explicar las discrepancias
observadas entre los cánceres de mama primarios y el cáncer de
mama metastásico para la expresión de ER (discordancia ~ 20%),
PR (discordancia ~ 33%) y HER2 (discordancia ~ 8%). Estos
objetivos moleculares se pierden con más frecuencia que los
recién adquiridos (por ejemplo, el 13% de los tumores primarios
positivos para HER2 generan metástasis negativas para HER2
mientras que solo el 5% de los tumores primarios negativos para
HER2 generan metástasis positivas para HER2)87,
que afecta las estrategias de tratamiento.
Diagnóstico, cribado y prevención
Poner en pantalla
Population screening aims at finding early disease for
which there is effective treatment, using a test that is
non-invasive, accurate and acceptable to end-users.
Population screening for breast cancer usingmammog-
raphy is a secondary prevention strategy aimed at
detecting the disease at an early stage to enable effec-
tive treatment. Collectively, mammography (low-dose X-
ray imaging of the breasts; Fig. 4) randomized con-
trolled trials have provided high-level evidence that population
screening significantly reduces mortality from breast cancer by a
relative risk of 20% for those invited to screening88. Efficacy
ofmammography screen- ing is age-dependent and is most evident in
women 50–69 years of age, with weaker evidence of benefit in those
outside this range89. Los estudios observacionales realizados en la
práctica de detección en el mundo real proporcionan evidencia similar
sobre el beneficio de la detección con mamografía a los ensayos
controlados aleatorios, aunque las estimaciones del efecto son
heterogéneas90,91. Dado que la proyección
mejora la detección temprana del cáncer de mama, un beneficio
esperado es una reducción en el tratamiento más intensivo, por
ejemplo, tasas de mastectomía más bajas. Sin embargo, los estudios a
nivel de población han mostrado informes contradictorios con
respecto al efecto del cribado en el tratamiento.92,93.
El cribado por mamografía se ha implementado en la mayoría de
los sistemas de salud desarrollados (por ejemplo, en los Estados
Unidos, el Reino Unido, Europa y Australia), aunque la organización de
los servicios de cribado y la aceptación (participación) de las mujeres
varían considerablemente. entre países94. Los países del sudeste
asiático implementaron el cribado por mamografía más tarde que los
países europeos y varios países asiáticos tienen solo programas de
cribado parciales94. Naciones con límites
Los recursos citados (por ejemplo, países del África
subsahariana y del este de África), donde las mujeres a
menudo presentan cánceres más avanzados, no han
implementado el cribado mamográfico y esto refleja la
infraestructura de servicios de salud generalmente limitada.
Hay un debate en curso sobre si los daños asociados con la
mamografía superan su beneficio potencial para reducir las muertes
por cáncer de mama, con diferentes recomendaciones sobre la
detección de la población por parte de varias agencias (Caja 3). El daño
más frecuente de la mamografía es el recuerdo de falsos positivos,
que varía según la intensidad de la detección y el entorno de atención
de la salud.91,95. El sobrediagnóstico, un 'exceso' epidemiológicamente
probado de cáncer de mama detectado mediante exámenes de
detección que no habría surgido clínicamente en la vida del individuo,
es inherente y metodológicamente desafiante.
9
Pr imer
cuantificar, y es el daño más grave de la detección porque
probablemente conduciría a un tratamiento excesivo88,90,91,95,96.
Las mujeres tienen un riesgo más alto de cáncer de mama que el riesgo
promedio (población) debido a mutaciones genéticas predisponentes (Mesa 1) Por lo
general, se recomienda que se realicen exámenes de detección adaptados al riesgo,
que pueden incluir exámenes de detección más frecuentes y / o el uso de
tecnologías distintas de la mamografía. Agregar resonancia magnética a la
mamografía aumenta la sensibilidad de detección en mujeres conBRCA1 y / o BRCA2
muta-
ciones y es el enfoque de cribado recomendado para
BRCA portadoras de mutaciones y mujeres con un riesgo de por vida
sustancialmente mayor de cáncer de mama97-99. Sin emabargo,
La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer
informa que no se ha demostrado que esto mejore los puntos
finales de mortalidad.90. Uso de imágenes complementarias,
como ecografía, resonancia magnética y tomosíntesis digital de
mama (mamografía casi 3D), para evaluar a mujeres con alta
densidad de tejido mamario.100,101 (mamas heterogénea o
marcadamente densas), en las que hay una gran cantidad de
tejido glandular en la mamografía, aumenta la detección del
cáncer de mama100 pero no ha sido evaluado para resultados de
mortalidad90. Las tecnologías emergentes como la tomosíntesis,
la mamografía con contraste y las imágenes gamma muestran
tasas de detección de cáncer mejoradas en los estudios
observacionales cuando se agregan a la mamografía, pero la
evidencia es sólida solo para la tomosíntesis.102, haciendo esto
la candidata más probable para un cribado de cáncer de mama en el futuro.
En la actualidad, no hay evidencia convincente de que estas nuevas
tecnologías mejoren el beneficio de detección por encima del que se logra
con la mamografía sola.90. Auto-mama
no se ha demostrado que el examen reduzca la mortalidad por
cáncer de mama ni detecte cánceres de intervalo entre
exámenes de detección90.
Recuadro 3 | Recomendaciones sobre cribado poblacional
Recomendaciones de cribado por mamografía poblacional (para mujeres con riesgo promedioa)
difieren entre países y agencias, lo que refleja la falta de consenso persistente sobre la magnitud del
beneficio (reducción de la mortalidad) y los daños (en particular, el alcance del sobrediagnóstico), y
cómo estos resultados se equilibran en general y en grupos de edad específicos. Esto se ejemplifica
en recomendaciones seleccionadas:
• El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. Recomienda la detección cada 2 años
para las mujeres de 50 a 74 años, y enfatiza las decisiones individualizadas para aquellas de 40
a 49 años que tienen en cuenta los valores de la mujer.315
• Las pautas canadienses apoyan las decisiones compartidas, no recomiendan la detección para las
mujeres de 40 a 49 años y recomiendan la detección cada 2 a 3 años para las mujeres de 50 a 69
años.316
• La AmericanCancer Society recomienda un examen anual para las mujeres de 40 a 54 años y una
transición a un examen cada 2 años para las mujeres de edad≥55 años (con la oportunidad de
continuar con el cribado anual)317
• La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer informa que existe evidencia
suficiente de que el cribado confiere beneficios en mujeres de 50 a 74 años (pero evidencia
limitada en el grupo de edad de 40 a 49 años) y que existe evidencia suficiente de que la
mamografía detecta cánceres de mama que nunca se habrían diagnosticado o diagnosticado.
nunca hubiera causado daño si las mujeres no hubieran sido examinadas (sobrediagnóstico)90
• Las recomendaciones europeas especifican la mamografía a través de programas de cribado
organizados cada 2-3 años en mujeres de 45 a 74 años (y sugieren que no se realice un cribado
anual).318
aLas mujeres con riesgo promedio no tienen un cáncer de mama preexistente o un diagnóstico previo de una
lesión mamaria de alto riesgo (como la hiperplasia ductal atípica) y no albergan una mutación genética que
aumente el riesgo (como BRCA1 o BRCA2mutaciones u otros síndromes de cáncer de mama familiar).
10 | ID de cita del artículo: (2019) 5:66
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Diagnóstico
Las mujeres que experimentan síntomas en los senos o cambios
en los senos, como un bulto, dolor localizado, síntomas en los
pezones o cambios en la piel, requieren una evaluación de
diagnóstico adecuada, al igual que las mujeres que son retiradas
para más pruebas debido a una mamografía de detección
positiva. El diagnóstico de cáncer de mama se basa en una
prueba triple que comprende examen clínico, imágenes
(generalmente mamografía y / o ecografía) y biopsia con aguja.103.
La evaluación implica la realización de los elementos adecuados
de la prueba triple, teniendo en cuenta las características y
presentación de los pacientes, y debe realizarse antes de iniciar
el tratamiento. Una evaluación adecuada ayuda a discriminar con
precisión entre las que tienen cáncer de mama y las que tienen
afecciones benignas (como fibroadenoma) o cambios mamarios
normales, y puede tranquilizarse o tratarse de forma segura con
un seguimiento, lo que evita la necesidad de una intervención
quirúrgica.
La ecografía se utiliza casi universalmente para evaluar los síntomas
localizados, como una modalidad de imagen inicial en mujeres jóvenes, para
identificar y caracterizar anomalías detectadas en la pantalla y,
preferentemente, para la biopsia percutánea guiada por imágenes. La
ecografía mamaria también se puede utilizar para caracterizar y realizar una
biopsia de los ganglios linfáticos axilares en mujeres con sospecha de cáncer
de mama.104. La evaluación por imágenes también incluye resonancia
magnética para indicaciones clínicas específicas, como en mujeres para las
que las pruebas de imágenes convencionales han sido equívocas,
inconclusas o discordantes, para evaluar mujeres con implantes mamarios y
para evaluar mujeres con metástasis ganglionares axilares pero no
detectables (ocultas) tumor de mama99,105.
La resonancia magnética preoperatoria también se usa selectivamente para
estadificar la enfermedad recién diagnosticada, pero esta es una práctica
debatida dada la evidencia limitada sobre si mejora los resultados clínicos de
un paciente105. Sin embargo, se recomienda la resonancia magnética para la
evaluación preoperatoria de cánceres lobulillares invasivos recién
diagnosticados.99.
Informe patológico
Se recomienda encarecidamente el uso de un informe patológico sinóptico
estandarizado con una lista de verificación.106. Para una invasión
carcinoma vivo, el informe anatomopatológico debe
proporcionar detalles sobre el histotipo del tumor (según la
clasificación de la OMS), el grado histológico, el estado del
receptor hormonal y HER2, el tamaño del tumor y la afectación
de los ganglios linfáticos; En la cirugía, la pieza quirúrgica se
utiliza para proporcionar información sobre la invasión vascular
peritumoral y el estado de los márgenes quirúrgicos (Caja 4). Estos
datos son indispensables para una gestión óptima del paciente.
Clasificación de histotipo de la OMS. Según las últimas
edición de la clasificación de la OMS, los carcinomas de mama se
dividen en 19 subtipos principales diferentes, incluidos los
carcinomas invasivos de ningún tipo especial (70-75%; también
conocidos como no especificados de otra manera (anteriormente
carcinoma ductal)), carcinomas lobulillares (10-14 %) y los otros
carcinomas de tipo especial (incluidos 17 histotipos raros
diferentes y sus subclasificadores)107 (Higo. 5). Lata de mama
cer de 'ningún tipo especial' es un carcinoma que no encaja en
un histotipo específico. Algunos de los tipos especiales (como
tubular, cribiforme y mucinoso), si tienen una pureza mínima del
90% (es decir, sin histología mixta o <10% de otra
www.nature.com/nrdp

Recuadro 4 | El informe de patología del cáncer de mama
• Tipo histológico según la clasificación actual de la OMS107
• Grado histológico según el sistema Scarff-Bloom-Richardson modificado por Elston y
Elston108
• Émbolos peritumorales vasculares o linfáticosa
• Estado del receptor hormonal (receptor de estrógeno (RE) y receptor de progesterona)
• Estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)
• Márgenes de escisión (mm)a
• Tamaño del tumor, tumores únicos o múltiples
• Carcinoma ductal in situ tipo de componente, grado y porcentaje
• Estado de los ganglios linfáticos
• Estadio patológico según el sistema TNM de la Unión Internacional para el Control del
Cáncer122
• Puntuación Ki67 según las directrices del grupo internacional B
aInformación obtenida en la resección quirúrgica. BParticularmente relevante para los cánceres de mama ER-positivos,
HER2-negativos.
subtipo) - tienen muy buen pronóstico. Por otro lado,
algunos otros tipos especiales (como el carcinoma
lobulillar pleiomórfico, el carcinoma metaplásico de alto
grado y el carcinoma micropapilar) se asocian con el
peor resultado clínico. Otro caso especial es el cáncer de
mama inflamatorio, una forma rara y agresiva
caracterizada por células malignas que bloquean los
vasos linfáticos de la piel de la mama (Caja 5).
Grado histológico. La evaluación del grado histológico
se realiza de acuerdo con el sistema Scarff-Bloom-
Richardson modificado por Elston y Ellis.108 y se basa en
tres características tumorales: la proporción de células
cancerosas que están en formación de túbulos, anisocariosis (la
variación del tamaño y la forma del núcleo entre las células) y el
número de mitosis (divisiones celulares). Cada característica se
califica con un sistema de tres niveles y la calificación final (G1,
G2 o G3) se determina sumando las calificaciones individuales. El
grado del tumor refleja la agresividad potencial del cáncer de
mama y es un factor pronóstico importante.
Biomarcadores teranósticos. Determinación de la ER,
El estado de PR y HER2 es obligatorio para todas las pacientes con
cáncer de mama invasivo. Estos marcadores están reconocidos por
directrices internacionales.109-111 como factores predictivos
indispensables para la toma de decisiones sobre la terapia invasiva del
cáncer de mama. En el momento del diagnóstico, se analizan de forma
rutinaria mediante inmunohistoquímica en las muestras de tejido
embebidas en parafina fijadas con formalina obtenidas de biopsias
centrales prequirúrgicas.
Cualquier tinción nuclear (independientemente de la intensidad de la
señal) en> 1% de las células tumorales invasoras se considera receptor de
hormonas positivo (ER y / o PR) por la Sociedad Estadounidense de
Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio de Patólogos Estadounidenses. (GORRA)
112. Algunos países, como
como Francia, no respalda estas directrices y considera el 10% como
un valor de corte más relevante para la determinación de la
sensibilidad hormonal. Según ASCO y CAP, el estado de HER2 puede
ser positivo, negativo o equívoco según la evaluación de uno o dos
enfoques técnicos.113.
La inmunohistoquímica, la hibridación in situ fluorescente o la
hibridación in situ cromogénica es actualmente
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2019) 5:66
0123456789 ();
Pr imer
recomendado en la práctica habitual; Debido a su disponibilidad
y rentabilidad, la inmunohistoquímica es la opción preferida para
la evaluación del estado de HER2 en todo el mundo. El estado
positivo para HER2 se caracteriza por una fuerte tinción
inmunohistoquímica completa de la membrana o por una
amplificación deERBB2 detectado mediante un método de
hibridación in situ (hibridación cromogénica in situ o hibridación
fluorescente in situ) en ≥10% de las células tumorales invasoras.
Se puede considerar la repetición de la prueba de la pieza
quirúrgica si los resultados parecen no coincidir con otros
hallazgos histopatológicos.
Ki67 se usa ampliamente para determinar la proliferación y
predice la quimiosensibilidad. Sin embargo, Ki67 es relevante solo
para cánceres de mama ER-positivos, HER2-negativos. Como los
cánceres de mama HER2 positivos y los TNBC (con algunas
excepciones) requieren quimioterapia, Ki67 no aporta ningún
beneficio a la toma de decisiones sobre la terapia en estos subtipos.
Además, la determinación de Ki67 no está estandarizada ni se
recomienda en general.114. Lo mas
El valor de corte ampliamente utilizado es el 20% de núcleos teñidos
en células tumorales invasoras; una fracción de <15% de núcleos
teñidos, cualquiera que sea la intensidad, se considera de baja
proliferación y> 30% se considera de alta proliferación.
Finalmente, dado que TNBC no expresa ER, PR o HER2, la
toma de decisiones sobre el tratamiento es más difícil. Sin
embargo, los estudios de expresión genética han
identificado subtipos de TNBC (Caja 2), que pueden tener
implicaciones pronósticas y terapéuticas, aunque aún no se
ha evaluado su utilidad clínica.
Invasión vascular y márgenes quirúrgicos. Histología,
grado, ER, PR y HER2 se evalúan de forma rutinaria en las
muestras de biopsia prequirúrgica. El tipo y grado del tumor
se reevalúan sistemáticamente en la muestra quirúrgica, al
igual que los biomarcadores predictivos si discrepan con las
características histopatológicas.
La invasión vascular peritumoral está altamente correlacionada con
metástasis en los ganglios linfáticos y recidivas locales.115.
Un margen tumoral positivo cuando se extirpa el tumor (es decir, las
células cancerosas que se extienden más allá del borde), que se
observa como un margen de 0 mm, o 'tinta sobre el tumor', confiere
un impacto significativo en la recurrencia local después de la cirugía
de conservación.116. La suficiencia de un margen tumoral sin tinta en el
cáncer de mama invasivo está respaldada por la mayoría de las pautas
y el margen para el carcinoma ductal in situ es de 2 mm sin células
anormales alrededor de la muestra.117-121. El informe
Debe especificar el estado de los márgenes: libres o que
contienen células malignas, la distancia al margen más cercano y
su naturaleza (in situ o invasiva). Los márgenes quirúrgicos no
libres requieren una intervención quirúrgica adicional.
Estado de los ganglios linfáticos y estadio patológico. La patología
ogist evalúa muestras de ganglios linfáticos de un procedimiento
de biopsia de ganglio linfático centinela o de una disección axilar
completa. Una biopsia de ganglio linfático centinela es precisa
para evaluar el estado de los ganglios axilares en la enfermedad
clínica con ganglios negativos (es decir, no palpable y no visible
en la imagen) y evita el aclaramiento axilar innecesario con la
morbilidad asociada (como el linfedema). En el procedimiento de
biopsia, todo el ganglio debe examinarse en profundidad
mediante cortes seriados para maximizar su valor predictivo. El
sistema de estadificación más utilizado
11
 Pr imer
Generalmente ER +, HER2-, como luminal

Pleiomórfico lobulillar Clásico lobulillar (12%) Micropapilar (3-6%) Mucinoso (~ 2%) Carcinoma de células altas
(<2%) con polaridad inversa (<0,1%)
PIK3CA y MAP3K1
ERBB2 amplificación (25%) mutaciones (45%); Triple negativo (60%;
GATA3 mutaciones (27%) expresión ER débil y
CDH1 mutaciones (85%); PIK3CA, AKT1 o PTEN focal en 40%);
alteraciones (50%); ERBB2 y ERBB3 mutaciones (8.5%) Linfofílico IDH2 mutaciones (84%);
PIK3CAmutaciones (67%)
Generalmente ER-, HER2-, como basal

Metaplástico (0,2-5%)
TP53 mutaciones (70%);
PIK3CAmutaciones (> 50%);
Activación de la vía WNT
Quística adenoide (<1%) Adenocarcinoma con Secretoria (~ 1%) Apocrino (~ 1%)
estroma rico en linfoides
Falta de TP53 y PIK3CA (<1%) NTRK3 – ETV6 fusión PI3KCA o PTEN
mutaciones; alteraciones de mutaciones (> 60%); ERBB2
MI B o MYBL, incluso TP53 mutaciones (87%); amplificación (30%);
MYB – NFIB fusión (60%) BRCA inactivado (> 50%) receptor de andrógenos

Claudin-bajo activación (90%);

apocrino molecular

Histotipo (frecuencia) Características moleculares (ocurrencia) Otras características

Fig. 5 | Tipos histológicos y alteraciones moleculares del cáncer de mama. La clasificación de la OMS reconoce diferentes subtipos
de cáncer de mama invasivo, algunos de los cuales se muestran aquí, que albergan alteraciones moleculares específicas.107.
Por ejemplo, los carcinomas lobulillares y sus precursores (neoplasia lobulillar) albergan CDH1mutaciones que conducen a la pérdida
patognomónica de la expresión de E-cadherina por inmunohistoquímica (85% de los casos)324,325. Ellos también albergan PIK3CA,
PTEN, AKT1, ERBB2 yERBB3mutaciones y ganancias en el número de copias enESR1. Los carcinomas secretores albergan una translocación
específica t (12; 15) que conduce a un gen de fusión.NTRK3 – ETV6 (árbitro.326), mientras que el carcinoma adenoide quístico se caracteriza por t (6;
9) y el gen de fusiónMYB – NFIB327. La comprensión de estas características puede ayudar en el diseño de terapias personalizadas para subtipos
histológicos particulares.324. ER, receptor de estrógenos; HER2, receptor 2 del factor de crecimiento cutáneo humano. Imagen de un carcinoma
de células altas con polaridad inversa cortesía de G. MacGrogan, Institut Bergognié, Francia.

El carcinoma de mama es el sistema TNM publicado por el Comité Conjunto tomar decisiones sobre el control de la enfermedad local, así
Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) y la Unión para el Control como determinar el valor de la terapia sistémica.
Internacional del Cáncer (UICC). Este sistema proporciona información sobre

la extensión del cáncer en el sitio primario (tumor o T), en los ganglios
linfáticos regionales (ganglios o N) y la diseminación a sitios metastásicos
distantes (metástasis o M). El tamaño del tumor se evalúa
microscópicamente midiendo el diámetro más grande. En el caso de
tumores multicéntricos122, el foco tumoral más grande es la referencia para la
evaluación de T (no se permite ninguna adición). No se requieren técnicas
especiales de clasificación y, por lo tanto, se puede recopilar información
comparable a lo largo del tiempo y en diferentes lugares. T, N y M se
combinan para crear cinco estadios (estadios 0-IV) que resumen la
información sobre la extensión de la enfermedad regional (tamaño del
tumor, invasión de la piel o de la pared torácica y compromiso ganglionar) y
metástasis en sitios distantes. Junto con la evaluación clínica (c) y patológica
(p), los prefijos también se pueden utilizar en el informe de patología para
indicar una terapia sistémica previa.
(y) o recidiva locorregional (r). Las metástasis generalmente se
detectan por imágenes y luego pueden verificarse mediante biopsia.
Para pacientes individuales, esta información es importante para
Pronóstico
Los factores pronósticos clásicos incluyen la edad, el estadio, el grado
del tumor, el tipo de tumor y el estado linfovascular. El cáncer de
mama antes de los 35 años es raro (<5% de las pacientes),
potencialmente más agresivo y asociado con mayor frecuencia al
cáncer de mama hereditario. Los pacientes geriátricos con cáncer de
mama (> 75 años de edad) experimentan un 17% más de mortalidad
específica por enfermedad que los pacientes más jóvenes123.
Con el alcance del cribado mamográfico, la etapa en el momento del
diagnóstico ha disminuido y, concomitantemente, la historia natural
del cáncer de mama ha cambiado; el pronóstico, por lo tanto, se basa
en la biología del tumor (tipo histológico, grado, invasión linfovascular
y estado del marcador teranóstico). Para los cánceres de mama ER-
negativos, HER2-negativos y para los cánceres de mama HER2-
positivos, la presencia de linfocitos que infiltran el tumor se asocia con
un buen pronóstico124. Como los cánceres de mama HER2 positivos y
los TNBC generalmente se tratan con quimioterapia con o sin terapia
dirigida (ver más abajo,

12 | ID de cita del artículo: (2019) 5:66 www.nature.com/nrdp

0123456789 ();

Management), los linfocitos que infiltran el tumor también
representan biomarcadores predictivos de la respuesta al tratamiento.
Con el propósito de pronosticar y tomar decisiones sobre el
tratamiento, se han desarrollado varios sistemas de puntuación,
como ¡Auxiliar! En línea, el índice de pronóstico de Nottingham125
y PREDECIR126. Estos validados
Los algoritmos proporcionan buenas estimaciones generales del
pronóstico del paciente y pueden ayudar a discutir las opciones
de terapia con los pacientes. Sin embargo, no reflejan con
precisión todos los subgrupos de pacientes específicos o
subtipos de biología tumoral.127 y no se puede utilizar como el
único criterio para las decisiones de tratamiento en pacientes
individuales. Los subtipos intrínsecos sustitutos son los criterios
más importantes para las decisiones de tratamiento (Higo. 1).
Cuatro subtipos de cáncer de mama son clínicamente valiosos e
implican distintos enfoques de tratamiento110,128. Los tumores de
tipo luminal A generalmente se presentan con características de
bajo riesgo como bajo grado, alta expresión de ER y PR, baja
proliferación y un GES de bajo riesgo. Por el contrario, el grupo
de tipo luminal B expresa ER pero no (o en menor grado) PR, y
muestra GES de alto grado o alta proliferación y alto riesgo. Los
tipos TNBC y no luminal muestran características agresivas como
alto grado, sin expresión de ER, PR y HER2, y alta proliferación.
Los tumores positivos para HER2 muestran con mayor frecuencia
características G2 o G3, expresión baja o ausente de ER y PR, y
proliferación media a alta. El grupo transcriptómico intrínseco
con claudina baja no tiene un biomarcador sustituto y, por lo
tanto, no se utiliza actualmente en la práctica clínica.
Gestión
En el cáncer de mama incipiente sin metástasis, las mujeres con
tumores que se consideran operables se someten a cirugía. Sin
embargo, la mayoría de las mujeres también necesitan alguna forma
de terapia sistémica. Se puede administrar terapia sistémica antes de
la cirugía (neoadyuvante) en mujeres con tumores grandes para
quienes se prefiere reducir la carga tumoral o si la información de
respuesta patológica completa (pCR), que es una ausencia de células
cancerosas en la muestra quirúrgica después del tratamiento, al
tratamiento prequirúrgico tiene valor pronóstico (como en la
enfermedad positiva para HER2 o TNBC129).Además, se puede
administrar terapia sistémica después de la cirugía (adyuvante) si el
resultado quirúrgico o los biomarcadores indican un mayor riesgo de
recurrencia. Para las terapias sistémicas, muchos biomarcadores
Recuadro 5 | Cáncer de mama inflamatorio
El cáncer de mama inflamatorio es un fenotipo de cáncer de mama poco común y en estadio agresivo (estadio T4d) que abarca
aproximadamente el 3% de los tumores de mama recién diagnosticados y se caracteriza por una afectación sustancial de los vasos
linfáticos dérmicos de la piel de la mama. El diagnostico es
clínico con rápida evolución de eritema de novo (enrojecimiento de la piel), 'naranja'
(textura con hoyuelos) y / o mamas hinchadas calientes que afectan al menos a un tercio de la piel de
la mama con o sin una masa mamaria clínica319. Los pacientes deben someterse a una biopsia de piel
para identificar émbolos linfáticos dérmicos que se encuentran en <75% de los casos y biopsias de
tumores en caso de masa identificable.319. Este tipo de cáncer debe diferenciarse del cáncer de mama
inflamatorio secundario (es decir, el desarrollo de cambios cutáneos inflamatorios que imitan el
cáncer de mama inflamatorio primario, ya sea en una mama que ya tenía cáncer o en la pared
torácica después de una amastectomía por cáncer de mama no inflamatorio) y de cáncer de mama
localmente avanzado (es decir, cáncer de mama que se ha extendido a la pared torácica (estadio T4a),
que tiene ulceración, nódulos cutáneos satélites ipsolaterales o edema cutáneo (incluido
peaud'orange; estadio T4b) o ambos (estadio T4c)). El cáncer de mama inflamatorio se asocia con un
índice de masa corporal alto, una edad más joven en el momento del diagnóstico, un grado tumoral
más alto y un estado positivo del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano y / o
receptor de estrógeno negativo y es más frecuente en mujeres norteafricanas o afroamericanas320.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2019) 5:66
0123456789 ();
Pr imer
han sido validados para la toma de decisiones terapéuticas
(Mesa 2). Todas las pacientes con cáncer de mama ER-positivo y / o PR-
positivo, independientemente del estado de HER2, deben recibir
terapia endocrina para bloquear la actividad del ER.
La pregunta principal en el cáncer de mama temprano
luminal (receptor hormonal positivo, HER2 negativo) es qué
pacientes necesitan quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante)
además de la terapia endocrina. En los pacientes hospitalizados
con enfermedad luminal A y con una carga tumoral baja, se debe
omitir la quimioterapia. En general, la recomendación de
quimioterapia en tumores ER positivos y HER2 negativos puede
verse influenciada por la proliferación (expresión de Ki67) y, si
está disponible, los resultados de una GES.
Además de los marcadores inmunohistoquímicos
tradicionales, los paneles GES se utilizan en muchos países
occidentales, si están disponibles y / o se reembolsan, para las
decisiones de quimioterapia en el cáncer de mama temprano ER-
positivo, HER2-negativo. Actualmente, se encuentran disponibles
varios ensayos GES. Las firmas de primera generación
(OncotypeDx y MammaPrint) se realizan en laboratorios
centralizados (propiedad de la empresa). En los tumores con 0 a
3 ganglios linfáticos afectados clasificados como de bajo riesgo
por un GES, se puede evitar agregar quimioterapia a la terapia
endocrina, mientras que los pacientes de alto riesgo deben
recibir quimioterapia. Actualmente, el valor pronóstico de
MammaPrint130y Onco-typeDx131,132 está respaldado por el nivel de
evidencia Ia y su uso está recomendado por varias guías110,128,133,134.
La opinión de consenso es que las pacientes con cáncer de mama
temprano con ER positivo, HER2 negativo con nódulos negativos (que
se considera que tienen un alto riesgo clínico de recaída según los
criterios tradicionales) que tienen una puntuación de riesgo genómico
baja pueden prescindir de forma segura de la quimioterapia
neoadyuvante o adyuvante. . Sin embargo, el uso de MammaPrint y
OncotypeDx en pacientes con 1-3 ganglios linfáticos positivos sigue
siendo controvertido, ya que hasta ahora solo se han informado unos
pocos ensayos prospectivos.130,135; Se esperan los resultados de
RxPONDER (ClinicalTrials.gov NCT01272037).
Los ensayos GES de segunda generación (Prosigna y
Endopredict) se pueden realizar de forma descentralizada en
instrumentos especializados. Estos ensayos tienen un nivel de
evidencia Ib para el pronóstico en pacientes con cáncer de mama
ER-positivo, HER2-negativo tratados con terapia endocrina.136;
el nivel de evidencia más bajo se atribuye únicamente a la validación
retrospectiva. De hecho, los resultados generados a partir del análisis
retrospectivo de ensayos en los que los pacientes solo habían sido tratados
con terapia endocrina deben interpretarse con precaución cuando se aplican
a pacientes con alto riesgo clínico que normalmente requerirían
quimioterapia. Además del riesgo de recaída temprana, estos ensayos
también predicen recurrencias tardías, información que puede usarse para
indicar una terapia endocrina adyuvante prolongada. Por último, los GES no
tienen ningún papel en la toma de decisiones de tratamiento en casos de
riesgo clínico-patológico muy bajo (como pacientes con pT1a-b, pN0, G1 y
enfermedad de ER alta) o si los factores clínico-patológicos apuntan todos en
la misma dirección (que es, hacia enfermedades de bajo riesgo o de alto
riesgo).
Cáncer de mama precoz
La terapia locorregional en el cáncer de mama temprano,
independientemente del subtipo molecular, comprende
cirugía para extirpar el tumor y estadificar la carga tumoral
axilar o extirpar los ganglios linfáticos axilares afectados.
13
Pr imer

La radioterapia posoperatoria y / o las terapias sistémicas
(que pueden incluir terapia endocrina, quimioterapia,
terapia dirigida y agentes modificadores de los huesos)
generalmente se administran según la carga tumoral inicial
y el patrón de expresión molecular del tumor. También se
recomienda la reducción del tamaño del tumor con terapias
sistémicas antes de la cirugía para tumores grandes,
siempre que la misma terapia sistémica también esté
indicada después de la cirugía.Figura 6 resume las estrategias
terapéuticas para el cáncer de mama temprano.
Cirugía. La cirugía del tumor primario sigue siendo la piedra angular
del tratamiento curativo del cáncer de mama. Durante las últimas
décadas, la conservación de la mama se ha convertido en el principal
objetivo quirúrgico.137, sustituyendo la mastectomía, que era el
estándar histórico (Higo. 7). La resección del tumor de mama primario es
el primer paso del tratamiento o el segundo, después de la terapia
sistémica inicial, según el tamaño del tumor, la relación entre el
tamaño del tumor y el tamaño de la mama, la biología del tumor, las
comorbilidades y la elección del paciente.138. Después de neoadyuvante
terapia sistémica, la extensión quirúrgica debe orientarse

Cuadro 2 | Biomarcadores validados para la toma de decisiones terapéuticas

Biomarcador Método y umbral Usar LOE

ER IHC; positivo si≥1% • Esencial para la caracterización del grupo luminal IHC I
• Marcador de mal pronóstico si es negativo
• Marcador predictivo para el tratamiento endocrino
• Obligatorio para prescripción de tratamiento endocrino
PR IHC; positivo si≥1% • Si es negativo, el tumor se clasifica como IHC luminal B I
• Fuerte marcador de pronóstico deficiente si es negativo
• Marcador predictivo para el tratamiento endocrino
HER2 • IHC; positivo si> 10% de tinción • Esencial para caracterizar la enfermedad enriquecida con HER2 (ER negativo) y Yo (IHC)
completa de la membrana (3+) la luz B, HER2 positiva y yo (ISH)
• ISH de sonda única; positivo si HER2 • Marcador de pronóstico
≥6 copias • Marcador predictivo para el tratamiento anti-HER2
• ISH de doble sonda; positivo si HER2 • Obligatorio para la terapia anti-HER2
yCEP17≥2 y ELLA2≥4 copias, o
HER2 yCEP17 <2 yHER2
≥6 copias
Ki67 IHC; no hay consenso final sobre el valor de Ausencia de consenso internacional para la puntuación y el umbral I
corte, pero se consideran valores <10%
Valor pronóstico en tumores ER-positivos, HER2-negativos (tumores I
bajo y> 30% se consideran altosa
primarios y residuos tumorales pos-neoadyuvantes)

Ausencia de valor pronóstico en la enfermedad positiva para HER2 o TNBC I

Subtipos intrínsecos
Primera generación
firmas (MammaPrint
y OncotypeDx)
Segunda generación
firmas (Prosigna
andEndopredict)
PIK3CAmutaciones
Perfil de expresión génica, tecnología
N-Counter
Perfil de expresión génica, RT-PCR
Tecnología N-Counter, RT-PCR
Mutaciones detectadas por PCR o NGS,
inexones 9 o 20 de muestras de biopsia
de cáncer o biopsias líquidas
Predictivo de la respuesta a la terapia endocrina adyuvantea I
Predictivo de la respuesta a la quimioterapia adyuvante Experto
opinión
Si está elevada, la quimioterapia a menudo se prescribe en tumores ER Experto
positivos, HER2 negativos opinión
Parte de la definición de IHC de tumores luminales según la cual cuando Ki67 es bajo, es probable Experto
que el tumor luminal sea alto y cuando Ki67 sea alto, es probable que el tumor luminal B opinión
Pronóstico II y III
Profético; diferentes respuestas a la quimioterapia adyuvante y la I
terapia anti-HER2 según el subtipo
• Pronóstico para tumores ER positivos, HER2 negativos (con 0 a 3 Ia
ganglios linfáticos afectados)
• La quimioterapia está indicada si hay un alto riesgo o una puntuación alta.
• El pronóstico para tumores ER-positivos, HER2-negativos (con 0 a 3 ganglios linfáticos Ib
afectados), incluye el tamaño de T y el estado de N en su puntuación final
• La quimioterapia está indicada si hay un alto riesgo o una puntuación alta.
Marcador predictivo de inhibidores específicos de PI3KCA (como alpelisib) en I a284
el cáncer de mama metastásico luminal A y luminal B

Línea germinalBRCA NGS linfocitos en sangre o en • Marcador predictivo de inhibidores de PARP para el cáncer de mama inmetastásico (basado I a30
mutación células tumorales en pruebas para la enfermedad con HER2 negativo)
• Las mutaciones de la línea germinal implican asesoramiento familiar
• Se está evaluando el impacto predictivo de las mutaciones somáticas
PD-L1 IHC; positivo si expresión en células Predictivo de inmunoterapia con atezolizumab combinado con I a249
inmunes≥1% en muestras tumorales nab-paclitaxel en TNBC
(metastásicas o primarias)
CEP17, sonda 17 de enumeración de cromosomas; ER, receptor de estrógenos; HER2, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; IHC, inmunohistoquímica; ISH, in situ
hibridación; LOE, nivel de evidencia; N, nodo; NGS, secuenciación de próxima generación; PARP, poli (ADP-ribosa) polimerasa; PD-L1, ligando 1 de muerte celular programada
1; PR, receptor de progesterona; RT-PCR, PCR con transcripción inversa; T, tumor; TNBC, cáncer de mama triple negativo. Datos dereFs111,128,225. aSegún las directrices de
International Ki67WorkingGroup114.

14 | ID de cita del artículo: (2019) 5:66 www.nature.com/nrdp

0123456789 ();
 Pr imer

Cáncer de mama precoz

Luminal similar a A Luminal similar a B Triple negativo HER2 +

(ER + y / o PR +, (ER + y / o PR +, (ER–, PR– y HER2–) (tipo luminal o no luminal)
HER2– y HER2– y
baja proliferación) alta proliferación)
Si pT1, pN0 Si ≥T2, N0 o si N +

Se prefiere la quimioterapia en un Se prefiere la quimioterapia en un entorno neoadyuvante

Cirugía con entorno neoadyuvante Secuencia de antraciclina-taxano (o docetaxel y
o sin Secuencia antraciclina-taxano (se carboplatino) más bloqueo dual de HER2
auxiliar puede agregar agente de platino) (trastuzumab y pertuzumab)
radiación
terapia

Alto riesgo de recurrencia

No sí Si no es pCR Si pCR Si no es pCR

Quimioterapia
(neoadyuvante o adyuvante) Quimioterapia Terapia anti-HER2 completa
Endocrino Secuencia de antraciclina-taxano o Quimioterapia Paclitaxel adyuvante durante 1 año
terapia docetaxel y ciclofosfamida (si la carga Auxiliar y trastuzumab Si es HR– o N +, bloqueo doble de HER2;
solo tumoral es baja (pN0-1)) capecitabina por 1 año todos los demás casos, trastuzumab T-DM1

En todos los tumores de tipo luminal: tratamiento endocrino adyuvante (mínimo 5 años; si es de alto riesgo, prolongado hasta 7-10 años)a
• Mujeres premenopáusicas: tamoxifeno; si es de alto riesgo: análogo de GnRH e inhibidor de tamoxifeno o aromatasa
• Mujeres posmenopáusicas: inhibidor de la aromatasa y / o tamoxifeno por adelantado o en secuencia entre sí
• En investigación: inhibidor de CDK4 / 6 más terapia endocrina
En mujeres posmenopáusicas o premenopáusicas que reciben supresión ovárica
• Considere bisfosfonatos adyuvantes

Fig. 6 | Algoritmo para el cáncer de mama temprano.El tratamiento del cáncer de mama temprano se basa en la carga y el subtipo del tumor. Todos los
pacientes con enfermedad positiva para el receptor de estrógeno (RE) reciben terapia endocrina adyuvante después de la cirugía. Si los pacientes tienen un
alto riesgo de recurrencia (por ejemplo, debido a resultados de firma de expresión genética de alto riesgo con 0 a 3 ganglios linfáticos comprometidos, la
afectación de≥4 ganglios linfáticos o un riesgo> 10% de mortalidad específica por cáncer de mama a los 10 años)130, la quimioterapia necesita
ser recomendable bien. En el cáncer de mama temprano triple negativo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)
positivo, la terapia sistémica específica de subtipo neoadyuvante es estándar, seguida de cirugía. En el caso de que no se logre la respuesta
patológica completa (RCp), se puede escalar la terapia sistémica. Los bifosfonatos son una opción de terapia adyuvante adicional para todas las
pacientes posmenopáusicas y premenopáusicas que reciben supresión ovárica; también conservan la densidad ósea. Si está indicado, se puede
administrar radioterapia después de la cirugía. El algoritmo de gestión tiene en cuenta las opciones de terapia registradas basadas en la
evidencia. La disponibilidad y el reembolso de las opciones terapéuticas o diagnósticas individuales pueden diferir regionalmente y requerir
ajustes de los conceptos de tratamiento aquí descritos.-, negativo;
+, positivo; GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas; HR, receptor de hormonas; p, patológico; PR, receptor de progesterona;
N, estado del nodo; T, grado tumoral; T-DM1, ado-trastuzumabemtansina.aUn estudio mostró un beneficio con 15 años de adyuvante
terapia endocrina328.

en las 'nuevas' fronteras tumorales139. Recientemente, la discusión
sobre el ancho de margen óptimo ha llegado a su fin con un consenso
global140,141 que no hay tinta en el tumor es la estrategia quirúrgica
adecuada121. Secciones congeladas, en
que los márgenes de la muestra resecada se evalúan durante el
procedimiento quirúrgico, puede ayudar al cirujano a optimizar
la extensión de la resección142, pero no están disponibles en todas
partes debido a limitaciones de recursos143.
De hecho, la cirugía de conservación de la mama ha sido posible gracias
al uso generalizado de la terapia sistémica neoadyuvante para reducir el
tamaño de los tumores y al desarrollo de técnicas oncoplásticas avanzadas.144
, como el procedimiento de 'bloque redondo'145 (una técnica de
desplazamiento de volumen para la reconstrucción) o la mamoplastia en V146 (
en el cual
se corta una cuña en forma de V alrededor del tumor hasta
la punta del pezón y se 'cierra' el seno). Sin embargo, una
tasa cada vez mayor de las llamadas mastectomías
profilácticas (en las que se extraen mamas `` sanas '' para
este éxito; en general, la mastectomía profiláctica no
mejora la supervivencia general147 en pacientes sin
BRCA mutaciones de la línea germinal. De hecho, en mujeres jóvenes
<40 años de edad, la cirugía de conservación de la mama más la
radioterapia total de la mama produce una supervivencia general
equivalente en comparación con la mastectomía.148. Si mastectomía
Si se requiere oncológicamente, la reconstrucción mamaria se
puede ofrecer como un procedimiento inmediato o diferido
según la situación oncológica y la preferencia de la paciente. Las
técnicas reconstructivas comprenden la cirugía de implantes, así
como la reconstrucción mamaria con tejido autólogo.
Dado que la disección axilar produce una morbilidad
considerable (a pesar de lograr un control locorregional eficaz)149,
Los esfuerzos para reducir la evaluación de los ganglios se han
implementado con éxito en varios ensayos clínicos fundamentales.150.
Biopsia de ganglio centinela, en la que se identifica y extrae
al menos un ganglio linfático centinela (Higo. 7), es asociado
ciado sin o casi ningún riesgo de linfedema del brazo, restricciones de

prevenirlas por temor a la enfermedad) está socavando movilidad del hombro, entumecimiento o tejido axilar

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2019) 5:66 15

0123456789 ();
Pr imer
a B
C D
Fig. 7 | Cirugía conservadora de mama. Estándares quirúrgicos actuales de atención para
La conservación de la cirugía no solo conserva el órgano, sino que también mantiene la autoimagen, la feminidad y
la integridad del paciente en comparación con la mastectomía (panel a; posmastectomía, 8 semanas
después de cirugía). Los factores de selección para la cirugía de conservación de la mama incluyen la relación entre
el tamaño del tumor y el tamaño de la mama, el número de tumores, la biología del tumor y la preferencia del
paciente (después de la información adecuada). Incluso las situaciones quirúrgicas complejas pueden manejarse
con resultados estéticos satisfactorios (panelB; cirugía conservadora de mama por cáncer de mama izquierda, 6
semanas después de la cirugía) con técnicas oncoplásticas modernas. En los casos en los que la mastectomía sea
inevitable (por ejemplo, reducción del estadio insuficiente después de la terapia sistémica neoadyuvante), el
procedimiento debe realizarse (en términos de técnica quirúrgica) con la opción de procedimientos reconstructivos
posteriores en mente; es decir, debe evitarse una `` invasividad '' innecesaria (que afecte al músculo, los vasos
sanguíneos y la piel) siempre que sea oncológicamente segura.
se pueden alcanzar los márgenes. Situaciones en las que la mastectomía con preservación del pezón (panelC; pezón-
mastectomía conservadora de la mama izquierda con reconstrucción inmediata del colgajo de gracilis
musculocutáneo transverso, 8 semanas después de la cirugía con corrección del lado derecho aún pendiente) y
o mastectomía con preservación de la piel (por ejemplo, carcinoma ductal extenso insituor
Cirugía para reducir el riesgo en mujeres con germenBRCAmutaciones), se debe proporcionar al paciente un
asesoramiento completo sobre todas las estrategias disponibles (autóloga o aloplásica, inmediata o retardada,
radical modificada versus mastectomía con preservación de la piel versus mastectomía con preservación del
pezón). d | Otro esfuerzo para reducir los daños potenciales de la cirugía del cáncer de mama incluye la sustitución
de la disección (extirpación) del nodo axilar por una biopsia del ganglio centinela. En esta técnica, se inyecta un
colorante intraoperatorio (y / o un marcador radiactivo antes de la operación) para identificar el ganglio centinela
(flechas) de modo que se pueda identificar y extraer.
síndrome (por el cual se puede desarrollar una densidad de tejido blando
similar a una cuerda en la axila después de la disección)151 y es asociado
ciado con excelentes tasas de recaída locorregional a largo plazo
152. Una multitud de preguntas de investigación clínica sobre
tecnología, estrategias de detección y trazadores, división de
procedimientos en el contexto de la terapia sistémica
neoadyuvante y otras se están debatiendo intensamente en la
actualidad, pero en general todas transmiten el beneficio de la
desescalada quirúrgica a pacientes sin problemas graves.
afectación de la enfermedad ganglionar153.
En el contexto de la terapia neoadyuvante, la biopsia del ganglio
centinela se realiza después de la terapia sistémica para permitir que el
paciente se beneficie de la degradación locorregional del tumor. Si la
'intensificación' de la radioterapia 'compensa' una cirugía axilar menos
invasiva es menos claro y puede, al menos en parte, borrar los beneficios de
la desescalada quirúrgica154. Actualmente, las indicaciones de la biopsia de
ganglio centinela incluyen situaciones posteriores a la terapia sistémica
neoadyuvante.155, pero otras cuestiones quirúrgicas siguen siendo objeto de
debate en este contexto especial.156. Más recientemente, se ha sugerido que
no todos los pacientes con metástasis limitada del ganglio centinela
requieren una disección axilar adicional.145,157.
16 | ID de cita del artículo: (2019) 5:66
0123456789 ();
Radioterapia. La radioterapia posoperatoria mejora la supervivencia general
y sin enfermedad de las pacientes con cáncer de mama temprano con
afectación de los ganglios linfáticos y / o en el marco de la terapia de
conservación de la mama, ya sea mediante la eliminación de las células
tumorales residuales158,159
y / o por la inducción de un efecto abscopal160. La
La reducción proporcional de las recidivas locorregionales con
radioterapia después de la cirugía es, para la mayoría de las
indicaciones, ~ 75%, con una relación dosis-efecto para el control
local.161. Sin embargo, los beneficios en términos de cualquier
recurrencia, incluidas las metástasis a distancia, muestran una
interacción compleja con los factores de riesgo del tumor
primario y la efectividad de la terapia sistémica adyuvante.162.
Sobre la base de los factores de riesgo para el desarrollo de
metástasis a distancia, se puede prescribir un tratamiento sistémico
primario o adyuvante, incluida la terapia endocrina, la quimioterapia y
los tratamientos dirigidos. Estos tratamientos interactúan de manera
positiva con los beneficios de los tratamientos locorregionales como la
radioterapia: para los pacientes con enfermedad de alto riesgo, los
tratamientos sistémicos efectivos disminuirán el riesgo de metástasis
a distancia, aumentando así la importancia de optimizar los
tratamientos locorregionales para obtener resultados definitivos. cura
del cáncer.
La radioterapia moderna de los ganglios linfáticos regionales mejora el
resultado de la enfermedad sin aumentar la mortalidad no relacionada con
el cáncer de mama158,159,163-165. Generalmente,
pacientes con tumores grandes (> 5 cm)166con afectación extensa
de los ganglios linfáticos (> 3 ganglios axilares), o en presencia
de otros factores de riesgo desfavorables, reciba radioterapia
sobre los ganglios linfáticos; sin embargo, no se ha llegado a un
consenso sobre el uso de radioterapia a los ganglios linfáticos en
pacientes de bajo riesgo, incluidos aquellos con 1-3 ganglios
linfáticos axilares afectados162,167,168. El pecho temprano
El metanálisis del Cancer Trialists 'Collaborative Group (EBCTCG)
de los ensayos clínicos que evalúan la radioterapia de los
ganglios linfáticos regionales, como se presentó en el Simposio
sobre el cáncer de mama de San Antonio en diciembre de 2018,
mostró un beneficio estadísticamente significativo para la
mortalidad general y relacionada con el cáncer de mama que fue
mayor en pacientes con ≥4 ganglios linfáticos axilares afectados
169. Por lo tanto, mientras esperamos el resultado del ensayo de
fase III MRC / EORTC (BIG 2–04) SUPREMO170 (que está evaluando
el valor de la irradiación de la pared torácica en pacientes de
riesgo intermedio con cáncer de mama) y optimizar aún más los
aspectos técnicos de la radioterapia171-173, también debemos
explicar la opción de irradiación posmastectomía a pacientes con
enfermedad menos avanzada. Además, varios estudios han
demostrado que la finalización de la cirugía axilar después de
que una biopsia del ganglio centinela confirmara la afectación
ganglionar no mejora el resultado en mujeres con cáncer de
mama temprano en comparación con la irradiación ganglionar
axilar; en cambio, la radioterapia nodal regional puede mejorar
los resultados en pacientes seleccionados y se utiliza cada vez
más en lugar de la cirugía axilar163-165,174.
Para los pacientes con características de bajo riesgo, según el
tamaño del tumor, el grado, la afectación ganglionar, la edad y el
perfil molecular, la radioterapia después de la escisión local ofrece,
para la misma reducción relativa del riesgo, beneficios absolutos más
bajos. Este es especialmente el caso si los tratamientos locales van
seguidos de un tratamiento endocrino adyuvante, lo que reduce aún
más los beneficios absolutos en términos de control local y
supervivencia general.174. Sin embargo, los ensayos que incluyeron un
www.nature.com/nrdp

El brazo de tratamiento que omitió tanto la radioterapia como la terapia
endocrina demostró que las tasas de recurrencia a largo plazo sin ningún
tratamiento posoperatorio eran demasiado altas y que tanto la radiación
como la terapia endocrina redujeron las tasas de recurrencia local en un
grado similar, con un efecto aditivo si ambos tratamientos fueron
combinados175. Aunque
Estos ensayos solo informaron resultados en términos de
recurrencia de la enfermedad y supervivencia, sin una
evaluación de la calidad de vida, y el beneficio derivado de la
terapia endocrina adyuvante para estos pacientes es muy
bajo, los hallazgos reavivaron el debate sobre (la omisión
del) tratamiento en Pacientes de bajo riesgo.
Los pacientes que reciben terapia sistémica primaria
(típicamente aquellos con enfermedad locorregionalmente
avanzada pero cada vez más aquellos con cáncer de mama en
estadio temprano) plantean un desafío clínico para las
indicaciones y prescripción de la radioterapia. Sobre la base de
los resultados de la evaluación retrospectiva de ensayos clínicos
prospectivos176-178, guías clínicas internacionales vigentes166,179
recomiendan que la radioterapia se administre en función de los
factores de riesgo presentes en el diagnóstico inicial, teniendo
en cuenta la respuesta a la terapia sistémica primaria. Hasta que
estén disponibles los resultados de los ensayos prospectivos que
examinan la función de la radioterapia en estos pacientes,
incluidos ALLIANCE A011202 (NCT01901094) y NSABP B-51 /
RTOG1304 (NCT01872975), se recomienda que un oncólogo
radioterapeuta participe en la planificación del tratamiento.
antes del inicio de la terapia sistémica primaria. Este enfoque no
solo optimizará la selección del volumen objetivo y la
prescripción de la dosis, sino que también facilitará la realización
de tomografías computarizadas dedicadas a la radioterapia para
el posterior registro conjunto de imágenes, que es de suma
importancia para administrar radioterapia de precisión después
de la remisión en las imágenes y la cirugía posterior. .
Dosis (%)
107,3
105,0
102,5
100,0
97,5
95,0
92,5
90,0
87,5
85,0
82,5
80,0
77,0
Fig. 8 | Radioterapia para el cáncer de mama. El esquema ilustra la distribución de dosis
modulada por intensidad volumétrica al nivel de la ubicación original del tumor, incluida una
dosis de refuerzo integrada simultánea para un paciente con enfermedad en estadio temprano
que tenía un lecho tumoral primario localizado en la zona media en la mama derecha. El lavado
de color azul representa una dosis equivalente a 50 Gy, prescrita para toda la mama; el lavado
de color rojo representa la dosis equivalente a 10-16 Gy en la zona de alto riesgo en el lecho del
tumor primario. El punto blanco en el medio del lavado de color representa
el clip quirúrgico dejado atrás para guiar la identificación de la ubicación original del tumor. Este
tratamiento generalmente causa reacciones cutáneas leves y temporales y posiblemente conduce al
desarrollo tardío de fibrosis en el sitio del tumor primario que recibió la dosis de refuerzo.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2019) 5:66
0123456789 ();
Pr imer
La reducción de la carga de la radioterapia se puede lograr
por varios medios, comenzando con la adaptación estricta de las
técnicas de radioterapia basadas en el volumen utilizando pautas
de contorneado anatómicamente definidas para mejorar la
cobertura de dosis de los tejidos que conllevan riesgo y, al
mismo tiempo, disminuir el tamaño de la radioterapia.
volúmenes irradiados174,180. Este enfoque facilita una amplia
adaptación de la radioterapia hipofraccionada que acorta la
duración de una serie de radioterapia de típicamente 5 semanas
a ~ 3 semanas usando menos fracciones de dosis, pero
ligeramente más altas, combinadas con una dosis numérica
reducida pero equivalente radiobiológicamente.181-183. Otro
El enfoque para acortar la duración de la serie de radioterapia, reducir los
riesgos de desarrollar fibrosis y reducir los resultados estéticos
desfavorables está aplicando indicaciones más restrictivas para la
administración de dosis de refuerzo al lecho del tumor primario después de
la terapia de conservación de la mama.174,184. Por último, la irradiación parcial
de la mama (acelerada) es ahora un tratamiento aceptado para pacientes
seleccionadas con características de bajo riesgo de recidiva local que no solo
reduce el volumen irradiado, sino que también puede acortar la serie de
radioterapia a 1 o 2 semanas o incluso a una sola administración de dosis
intraoperatoria. durante el procedimiento quirúrgico185,186.
Sin embargo, una cuidadosa evaluación e interpretación187,188
de la literatura es necesario seleccionar la estrategia de radioterapia
más apropiada de la amplia gama de técnicas de tratamiento
disponibles, incluidas las técnicas intraoperatorias que utilizan
electrones189 o fotones de baja energía190
(que tiene una duración de seguimiento informada insuficiente
de 27 meses). Con todas estas optimizaciones de todos los
aspectos de la radioterapia en el cáncer de mama, los efectos
adversos se pueden reducir sin comprometer el resultado (Higo. 8).
Terapia sistémica. Las terapias sistémicas para el cáncer de mama
temprano son altamente efectivas, y la terapia endocrina adyuvante y la
quimioterapia adyuvante pueden disminuir la mortalidad por cáncer de
mama en aproximadamente un tercio independientemente una de la otra.191,
192. Sin embargo, la indicación individual depende del subtipo molecular, la
carga tumoral y el riesgo absoluto de recurrencia. La quimioterapia se puede
administrar antes (neoadyuvante) o después (adyuvante) de la cirugía con
efectos equivalentes sobre los resultados, como se demostró por primera
vez en el ensayo NSABP-B18.193. Aplicación neoadyuvante
Se prefiere esta técnica si se justifica la reducción del tamaño del
tumor para obtener resultados quirúrgicos óptimos o para evaluar la
respuesta del tumor in vivo. En ciertos subtipos (cánceres de mama
positivos para HER2 y TNBC), la administración neoadyuvante se ha
convertido en el estándar de atención ya que el pCR se correlaciona
con el resultado del paciente y la elección de la terapia adyuvante
puede diferir según el estado de pCR.
En el cáncer de mama luminal temprano (es decir, todos los
tumores ER positivos y / o PR positivos), la terapia endocrina
adyuvante es estándar durante al menos 5 años después de la
cirugía. En pacientes premenopáusicas, el tamoxifeno (que se
une a ER e inhibe) es estándar; En pacientes premenopáusicas de
alto riesgo que también recibieron quimioterapia adyuvante, la
adición de supresión ovárica con un análogo de la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH) (que inhibe la producción
estradial) al tamoxifeno mejora la SSE y la supervivencia general
en comparación con el tamoxifeno solo, como lo demuestra el
análisis conjunto de la Ensayos SOFT y TEXT194. A GnRH
análogo más un inhibidor de la aromatasa también mejora
17
Pr imer
18 | ID de cita del artículo:
supervivencia sin recurrencia en comparación con tamoxifeno solo o
en comparación con tamoxifeno más un análogo de GnRH, pero a
expensas de una mayor toxicidad; sin embargo, con respecto a la
supervivencia general, el tamoxifeno más un análogo de GnRH parece
más beneficioso194,195. En mujeres posmenopáusicas con cáncer de
mama luminal temprano, el tamoxifeno y un inhibidor de la
aromatasa son estándar como monoterapias (por adelantado) o en
secuencia. Se debe incluir un inhibidor de la aromatasa en la terapia
endocrina adyuvante para reducir las tasas de recurrencia en
comparación con el tamoxifeno (aunque con un impacto menor en la
supervivencia general). En comparación con el tamoxifeno, 5 años de
un inhibidor de la aromatasa reduce la mortalidad por cáncer de
mama en aproximadamente un 15% (beneficio relativo)196.
La elección definitiva del agente depende del riesgo de recaída, la
tolerabilidad, la salud ósea y la preferencia del paciente.
Después de 5 años de terapia endocrina, las recurrencias
todavía ocurren en pacientes con cáncer de mama luminal
temprano durante al menos 20 años, a una tasa que depende en
gran medida de la carga tumoral inicial.197. La terapia endocrina
adyuvante extendida por hasta 10 años, o incluso 15 años,
brinda resultados favorables para el paciente198. No obstante, la
decisión de un enfoque de este tipo debe tener en cuenta el
riesgo de recaída y la tolerabilidad; La terapia endocrina
adyuvante prolongada es particularmente beneficiosa para los
pacientes con alto riesgo de recaída (es decir, aquellos con
enfermedad con ganglios positivos). Varios ensayos
aleatorizados de fase III han demostrado que los inhibidores de
CDK4 / 6 (que bloquean el ciclo celular) son activos y se han
convertido en la opción de tratamiento preferida en combinación
con la terapia endocrina en el cáncer de mama metastásico con
receptor hormonal positivo y HER2 negativo199-201. En la actualidad,
cuatro grandes ensayos internacionales sobre adyuvantes están
evaluando la adición de un inhibidor de CDK4 / 6 a la terapia
endocrina durante 2 a 3 años en pacientes con cáncer de mama
temprano con HER2 negativo luminal de riesgo intermedio a
alto. PALLAS (NCT02513394) y monarchE (NCT03155997) ya
completaron el reclutamiento; NATALEE (NCT03701334)
yADAPTcycle (EudraCT 2018-003749-40) todavía están reclutando.
En el cáncer de mama temprano con luz HER2 negativa, la
recomendación de quimioterapia además de la terapia endocrina
depende del riesgo individual de recurrencia. En general, si se
estima que el riesgo de recurrencia es> 10% durante 10 años, se
recomienda la quimioterapia. Los regímenes de quimioterapia
estándar incluyen una antraciclina y un taxano que se
administran preferentemente en secuencia con cuidado para
evitar una toxicidad excesiva.202. El 5-fluorouracilo hace
no aumenta la eficacia de una columna vertebral de antraciclina
y ciclofosfamida en el cáncer de mama temprano203. En pacientes
con riesgo clínico intermedio, docetaxel más ciclofosfamida no es
inferior a un régimen secuencial estándar de antraciclina-taxano
135. Sin embargo, en pacientes
con alto riesgo clínico (es decir,> 3 ganglios linfáticos afectados), un régimen
de antraciclina-taxano parece ser superior204. La administración de dosis
densa de quimioterapia (en la que se incrementa la tasa de administración,
en lugar de la dosis total) mejora significativamente la mortalidad
relacionada con el cáncer de mama a 10 años independientemente del
estado del RE y la carga tumoral sin ningún efecto adverso detectable en las
áreas no mamarias. -mortalidad relacionada con el cáncer205. Añadiendo
drogas,
como capecitabina, gemcitabina o bevacizumab, a una
quimioterapia con antraciclina-taxano no mejora los
resultados en el cáncer de mama temprano.
(2019) 5:66
0123456789 ();
En el cáncer de mama inicial positivo para HER2 (es decir,
cáncer de mama inicial positivo para HER2 de tipo luminal y no
luminal), la quimioterapia neoadyuvante junto con la terapia anti-
HER2 se ha convertido en el estándar de atención (al menos en
tumores ≥cT2, cN0 y todo cN +). Se prefiere este enfoque ya que
el logro de pCR se correlaciona con un mejor resultado (SSE y
supervivencia general)129 y terapia adyuvante
Cualquier selección puede estar influenciada por el estado de
pCR. En el contexto neoadyuvante, el bloqueo doble de HER2 con
trastuzumab y pertuzumab junto con quimioterapia mejora las
tasas de RCp y, por lo tanto, se considera estándar.206.
Según los datos del entorno adyuvante, la quimioterapia en el cáncer
de mama temprano positivo para HER2 puede consistir en una
secuencia de antraciclina-taxano o una combinación de docetaxel y
carboplatino junto con terapia anti-HER2 (durante 1 año). El ensayo
KATHERINE demostró por primera vez que el estado de pCR se puede
utilizar para aumentar la terapia anti-HER2 posoperatoria: cambiar de
trastuzumab (un anticuerpo anti-HER2) a T-DM1 (un conjugado de
trastuzumab-emtansina que combina el bloqueo de HER2 con un
citotóxico) en el caso de ausencia de pCR, los resultados mejoraron
significativa y sustancialmente (HR 0,5 para SLE invasiva; IC del 95%:
0,39-0,64,P <0,001)207
y ahora será el nuevo estándar para pacientes sin RCp. En el contexto
adyuvante, el bloqueo doble de HER2 con trastuzumab y pertuzumab
también mejora la SSE en comparación con trastuzumab solo. Después de un
seguimiento a corto plazo, las diferencias absolutas de supervivencia a 3
años son pequeñas y los pacientes con tumores con ganglios positivos o
receptores hormonales negativos parecen beneficiarse más.208. Pacientes
hospitalizados
ya había recibido 1 año de trastuzumab, un año adicional de neratinib
(versus placebo) mejoró la SSE invasiva con el efecto más pronunciado
en la enfermedad con receptor hormonal positivo, HER2 positivo
(HR0,73; IC del 95% 0,57– 0,92, P =0,0083)209. Sin embargo, el valor
adicional de neratinib en el contexto del bloqueo dual adyuvante o T-
DM1 posneoadyuvante no está claro. En pacientes con una carga
tumoral baja, parece posible la desescalada; La administración
adyuvante de paclitaxel y 1 año de trastuzumab se correlaciona con
excelentes resultados en pacientes con tumores positivos para pN0
HER2 de ≤3 cm de tamaño.210,211. Hasta ahora, la duración total de 1 año
de la terapia anti-HER2 sigue siendo el estándar para todos los
pacientes, ya que los datos sobre una duración más corta siguen
siendo controvertidos; el ensayo PERSEPHONE212demostraron la no
inferioridad de 6 meses de trastuzumab en comparación con 12 meses
para los pacientes que recibieron antraciclina-taxano, mientras que
otros estudios, como PHARE213 y VENDIDO214, no han podido demostrar
esta no inferioridad. Una duración superior a 1 año no es más eficaz,
como lo demostró el ensayo HERA215,216.
En el TNBC, la quimioterapia es estándar y normalmente
contiene una antraciclina y un taxano, aunque el docetaxel y la
ciclofosfamida son igualmente eficaces135- al menos en TNBC con
carga de enfermedad limitada - y puede usarse si es necesario
evitar las antraciclinas. Al igual que con el cáncer de mama
temprano HER2 positivo, la quimioterapia se administra
preferentemente en el entorno neoadyuvante. El logro de una
RCp se correlaciona con un mejor resultado (SSE y supervivencia
general)129; un compuesto de platino aumenta las tasas de pCR
independientemente de BRCA estado217. Añadiendo un platino
El compuesto también aumenta la toxicidad (principalmente hematológica),
lo que puede afectar la intensidad adecuada de la dosis de taxano.
www.nature.com/nrdp
 Pr imer

Aún se debate si agregar platino también mejora el resultado
además del pCR, ya que se demostró una ventaja de DFS en el
ensayo GeparSixto, pero no en el ensayo CALGB 40603217,218. En el
caso de la no-PCR, la intensificación del tratamiento con
quimioterapia adyuvante adicional es factible en el cáncer de
mama temprano HER2 negativo, como lo demostró el ensayo
CREATEx; La capecitabina adyuvante adicional mejoró la SSE y la
supervivencia general, siendo el beneficio de supervivencia más
pronunciado en los casos de TNBC219.
biología tumoral o tipo de terapia con bisfosfonatos223. En
mujeres premenopáusicas que recibieron supresión ovárica, el ácido
zoledrónico también mejoró la SSE en el ensayo ABCSG-12195, pero no
hay una ventaja clara para las mujeres premenopáusicas en otros
ensayos como AZURE224 así como en
el EBCTCGmeta-análisis223.
Cáncer de mama avanzado
El cáncer de mama avanzado comprende el cáncer de mama localmente avanzado

Por último, los agentes modificadores de los huesos como los bisfosfonatos o el inoperable, que no se ha diseminado a órganos distantes, y el cáncer de mama

anticuerpo RANK-L denosumab no solo mejoran la densidad mineral ósea y metastásico (estadio IV); los sitios comunes de diseminación son los huesos, los

disminuyen la pérdida ósea relacionada con el tratamiento, sino que también pulmones y el hígado (Higo. 9)225.

pueden mejorar los resultados del paciente. Sin embargo, los datos sobre
denosumab en el cáncer de mama temprano son controvertidos. Aunque es eficaz
para reducir las tasas de fracturas en pacientes posmenopáusicas que reciben
inhibidores de la aromatasa adyuvantes220, su uso también puede mejorar la SSE en
pacientes posmenopáusicas seleccionadas221 pero no en un
Actualmente, es una enfermedad tratable pero prácticamente
incurable, siendo las metástasis la causa de muerte en casi todos
los pacientes y una supervivencia global media de 2-3 años.225.
Los pacientes con cáncer de mama metastásico reciben tratamientos que
tienen como objetivo aliviar sus síntomas y prolongar la esperanza de vida

ajustada por calidad. Generalmente, los tratamientos locales no son el pilar

población de cáncer de mama más general, como lo demuestra
el ensayo negativo de fase III D-CARE222. Por el contrario, un
Metanálisis de EBCTCG (n>18.000) mostraron que los
bisfosfonatos adyuvantes mejoran la SSE, la SSE a distancia y la
mortalidad por cáncer de mama (HR 0,82; IC del 95%: 0,73 a 0,93,
P =0,002) en pacientes posmenopáusicas independientemente de
del tratamiento avanzado del cáncer de mama, pero son muy útiles en
algunas situaciones, como las metástasis cerebrales y óseas. La evaluación
multidisciplinaria de la interacción compleja entre las contribuciones de los
tratamientos sistémicos y locorregionales al resultado final (como la
supervivencia y la toxicidad) finalmente

Cerebro (12,6%) Linfa supraclavicular

• HER2 + (30%) ganglios (1-4%)
• De tipo basal (25%)
• Luminal A (<10%)
Cadena interna mamaria
• Luminal B (10-15%) ganglios linfáticos (10 a 40%)

Ganglios linfáticos axilares Pulmones (36,9%)

(30–50%) • HER2 + (45%)
• Luminal similar a A • De tipo basal (35%)
• Luminal similar a B • Luminal B (30%)
• HER2 + • Luminal A (25%)

Cáncer de mama primario Mama contralateral (6%)

Hígado (40,8%)
Hueso (67%)
• TNBC y HER2 + más
• Luminal B (79%)
frecuentes que luminal
• Luminal A (70%)
• HER2 + (45%)
• HER2 + (60%)
• De tipo basal (35%)
• De tipo basal (40%)
• Luminal A (25%)
• Luminal B (30%)
Metástasis peritoneal (10%)
• Carcinoma lobulillar (hasta el Propagación linfática
40% de las metástasis Propagación hematógena
peritoneales y ováricas) Diseminación directa o linfática

Fig. 9 | Sitios metastásicos comunes en el cáncer de mama. El sitio ganglionar más frecuente son los ganglios linfáticos axilares y la frecuencia
de afectación depende del tamaño del tumor. 10-40% de los cánceres de mama tienen metástasis en la cadena mamaria interna, influenciadas
por la topografía del tumor en la mama (cuadrante interno versus cuadrante externo y el tamaño). Abunda la controversia con respecto al valor
de la estadificación y el tratamiento de los senodos, por ejemplo, si necesitan o no ser tratados quirúrgicamente o por radioterapia. El cáncer de
mama se enfoca en sitios metastásicos distantes de manera diferente según el subtipo molecular de acuerdo con los datos de la base de datos
del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados del Fin de EE.UU. (SEER) (datos de 2010 a 2014, 295 213 pacientes con cáncer de mama
invasivo). La diseminación linfática locorregional es menos frecuente en el cáncer de mama triple negativo (TNBC) que en otros subtipos. Lo
contrario es cierto para las metástasis cerebrales, que son más frecuentes en el TNBC que en los tumores luminales. Además, la enfermedad
metastásica ocurre en diferentes momentos de la historia natural; por ejemplo, los cánceres luminales suelen mostrar una aparición metastásica
tardía (5 a 10 años después del diagnóstico) y es posible una supervivencia prolongada. Por el contrario, los subtipos de tipo basal suelen
metastatizar dentro de los 2 años y las duraciones de supervivencia son prolongadas.
son poco frecuentes. El porcentaje de metástasis en ese sitio se muestra entre paréntesis. +, positivo; HER2, receptor
2 del factor de crecimiento epidérmico humano.árbitro.81.

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Pr imer
20 | ID de cita del artículo:
reducir el riesgo de muerte por metástasis a distancia162.
La enfermedad de novometastásica (que se presenta como metastásica en el
diagnóstico inicial) y la enfermedad metastásica recurrente (que se presenta
después del diagnóstico inicial y el tratamiento del cáncer de mama
temprano) son algo diferentes biológicamente y existen algunas diferencias
en el manejo. La enfermedad recurrente es más agresiva y más resistente a
la terapia, mientras que la enfermedad de novometastásica plantea el
problema de cómo tratar el tumor primario.
Cirugía. En pacientes con cáncer de mama metastásico, la
resección de metástasis sigue siendo controvertida, pero puede
ser una opción para pacientes seleccionadas según el patrón y la
metacronicidad de la enfermedad.226. Aunque la resección de
el tumor primario en el cáncer de mama en estadio IV de novo ha sido
durante mucho tiempo controvertido según una serie retrospectiva
que había sugerido algún beneficio227,228, tres contemporáneos
raros ensayos prospectivos no demostraron ningún beneficio229-
231. Aún así, estos hallazgos pueden no ser ciertos para todos los
pacientes individuales en la era de las terapias sistémicas cada
vez más efectivas.232,233 y, en general, no se recomienda la cirugía
del tumor primario, aunque puede discutirse caso por caso para
pacientes con excelentes respuestas a la terapia sistémica y una
baja carga de enfermedad a distancia.225,234. La cirugía paliativa
también tiene un valor importante en situaciones individuales de
cáncer de mama localmente avanzado para lograr un control
locorregional adecuado, así como una herramienta de
tratamiento frecuente en entornos con recursos limitados.235.
Radioterapia. La radioterapia, que tiene un papel crucial en
el alivio de los síntomas de las metástasis óseas, cerebrales
y de tejidos blandos, entre otros, debe prescribirse con un
enfoque multidisciplinario e individualizado con esquemas
de dosis y fraccionamiento en función de la gravedad de las
lesiones y la esperanza de vida restante.236,237. Para la
mayoría de los pacientes con metástasis óseas, una sola
dosis de 8Gy es suficiente, como se demostró en un gran
ensayo prospectivo aleatorizado.238. Este enfoque
proporciona una reducción suficiente del volumen tumoral para la
restauración de las estructuras normales circundantes invadidas o
comprimidas.
El paradigma de no tratar el tumor primario se está
desafiando cada vez más, particularmente en casos de solo
un número limitado de metástasis (actualmente establecido
en 5). La radioterapia también puede inducir una respuesta
inmunitaria sistémica, que puede actuar sobre células
tumorales vecinas (efecto espectador) o distantes (efecto
abscopal) no irradiadas.239. Un basado en la población
Estudio de USSurveillance, Epidemiology, and EndResults
Program (SEER) (seguimiento medio de 98 meses, n =3,529)
mostró que los 768 pacientes que recibieron radioterapia en
el tumor primario demostraron una mejor supervivencia
general (HR 0,80, P <0,001); incluso después de ajustar por
factores pronósticos, el beneficio de la radioterapia siguió
siendo significativo (HR 0,86,P =0.011)240,241.
Este uso potencialmente importante de la radioterapia en la
enfermedad metastásica ha impulsado nuevas investigaciones
en el campo de la inmunoterapia.242. La mayoría de los tipos de
cáncer de mama son tumores "fríos" inmunes no inflamados que
probablemente no responden a la inmunoterapia. Por lo tanto,
es necesario preparar el microambiente para estimular la
(2019) 5:66
0123456789 ();
respuesta inmune, que se puede lograr con radioterapia,
entre otros. Esto podría ser de interés futuro para todos los
pacientes con enfermedad de alto riesgo.
Terapias sistémicas. Dada la naturaleza en rápida evolución de las terapias
y regímenes sistémicos en este entorno, aquí nos centramos en las terapias
aprobadas. Como en el escenario inicial, la terapia sistémica está guiada por
la biología (Higo. 10); el relativo
La distribución de subtipos en el entorno metastásico es
similar a la del entorno temprano.243. Biopsia y valoración
del estado del receptor (ER y HER2 en particular; PR es menos
relevante en el contexto metastásico) al menos una vez durante
el curso del cáncer de mama avanzado, preferentemente en la
primera metástasis, puede verificar la histología y evaluar los
cambios potenciales en la biología tumoral del tumor primario225.
Los paneles multigénicos aún no han demostrado su utilidad en el
entorno metastásico en ensayos clínicos y son solo herramientas de
investigación.225. Los marcadores tumorales circulantes (de los cuales
el antígeno del cáncer 15-3 (CA 15-3) es el marcador proteico más
importante producido por las células del cáncer de mama) por sí solos
no deben iniciar un cambio en la terapia, y la progresión debe
confirmarse mediante imágenes225.
Para todos los cánceres de mama metastásicos de tipo
luminal, se deben utilizar varias líneas de terapia endocrina hasta
que no se obtenga una respuesta (resistencia endocrina), a
menos que haya una progresión rápida o que surja una crisis
visceral (disfunción orgánica grave).225,244. Para premenopáusicas
pacientes, se requiere supresión o ablación ovárica, además
de otro agente de terapia endocrina (tamoxifeno, un
inhibidor de la aromatasa o fulvestrant (un degradador
selectivo del ER))225,244. Para las pacientes posmenopáusicas,
la terapia endocrina de primera línea puede ser un inhibidor
de la aromatasa, fulvestrant o tamoxifeno, según la terapia
endocrina adyuvante recibida y la duración de la SSE.225,244.
Con el objetivo de retrasar o superar la resistencia endocrina, se han
estudiado y aprobado los inhibidores de CDK4 / 6 (palbociclib, ribociclib y
abemaciclib) y los inhibidores de la diana mecanicista de la rapamicina
(mTOR) (everolimus). Everolimus mejora la SSP en ± 5 meses, pero no la
supervivencia general. Los inhibidores de CDK4 / 6 mejoran sustancialmente
la SSP (± 10 meses en la primera línea y ± 5 meses en la segunda línea). Los
resultados del ensayo de fase III PALOMA3 sugieren que el beneficio de la
SLP puede mantenerse como un beneficio de supervivencia general, pero
este hallazgo no fue estadísticamente significativo.245. El estudio
MONALEESA-7 en pacientes premenopáusicas mostró una prolongación
significativa de la supervivencia global para el uso de primera línea de un
CDK4 / 6 (ribociclib) en combinación con supresión ovárica y un inhibidor de
la aromatasa o tamoxifeno en comparación con la terapia endocrina sola (HR
0,71; 95 % IC, 0,54–0,95,
P =0,00973). A los 42 meses, el 70% de los pacientes seguían
vivos en el grupo de ribociclib en comparación con solo el 46%
en el grupo de control. En vista de la toxicidad cardíaca adicional
con tamoxifeno, el ribociclib solo está aprobado con un inhibidor
de la aromatasa (más GnRH) en este contexto.
Aunque los datos de MONALEESA-7 ahora sugieren una
ventaja de supervivencia en el entorno de primera línea
para la terapia con inhibidores de CDK4 / 6, aún se
desconoce la secuencia óptima de terapias en la
enfermedad metastásica. agotado o si no se obtiene
respuesta con ellos), el uso secuencial de
monoquimioterapia es
www.nature.com/nrdp
 Pr imer

Cáncer de mama avanzado

• Apoyo solidario, paliativo y Tipo luminal Triple negativo HER2 +

psicosocial desde el inicio (ER + y / o PR +, HER2–) (ER–, PR– y HER2–) (tipo luminal o no luminal)

• Evaluar la extensión de la enfermedad,

la biopsia y la evaluación del estado de
ER y HER2

Terapia endocrina con o sin terapia dirigida: se Si la línea germinal Quimioterapia Primera linea

recomiendan múltiples líneas secuenciales BRCAmutaciones • Si> 1% de tinción de células Bloqueo dual
• Mujeres premenopáusicas: supresión ovárica o están presentes inmunitarias PD-L1, nab- (trastuzumab y pertuzumab) y
ablación más otra terapia endocrina paclitaxel más atezolizumab es quimioterapia (para
• Todos los pacientes: tamoxifeno, un inhibidor de la una opción en la primera línea ejemplo, taxano o vinorelbina)
aromatasa o fulvestrant en la primera línea o más allá • El platino es una buena opción
• Inhibidores de PARP
Los inhibidores de CDK4 / 6 más la terapia endocrina tienen buena • Otras recomendaciones
tolerancia y mejoran la SSP (en la primera y segunda líneas) y la • Triple negativo: similar a luminal
primera linea
supervivencia general (en la primera y segunda líneas) cáncer de mama metastásico
• Everolimus más la terapia endocrina mejora la SSP con una • De tipo luminal:
después de endocrino
toxicidad aceptable (más enjuagues bucales con esteroides) en el
segunda línea o más allá terapia
• Eficacia
Segunda linea
comparado con
T-DM1
Si no hay más opciones basadas en terapia endocrina, el platino es
progresión rápida o crisis visceral desconocido

Quimioterapia
• Usar monoterapia secuencial
• Agentes de primera línea preferidos para pacientes tratados previamente con antraciclina y
los taxanos son capecitabina, vinorelbina o eribulina Líneas posteriores

• Es posible la reexposición a antraciclinas o taxanos (si ≥1 año desde la exposición anterior) • Trastuzumab y quimioterapia
• En combinación con un taxano o quimioterapia con capecitabina, el bevacizumab (un • Lapatinib y trastuzumab
anticuerpo anti-VEGF) es una opción en la primera línea. • Lapatinib y capecitabina
• Hay muchas opciones disponibles para líneas posteriores, pero se desconoce la mejor secuencia (menos preferido)

Fig. 10 | Algoritmo para cáncer de mama avanzado.El tratamiento del cáncer de mama avanzado con metástasis a distancia debe basarse en
el subtipo, así como en las características de la enfermedad y las preferencias del paciente. El apoyo de apoyo, paliativo y psicosocial son
cruciales desde el momento del diagnóstico. También son necesarias una biopsia del sitio metastásico y la evaluación del estado del receptor de
estrógeno (RE), del receptor de progesterona (PR) y del receptor 2 del factor de crecimiento humano-epidérmico (HER2), al menos una vez en un
entorno metastásico. La terapia endocrina, con o sin terapia dirigida, es mayoritariamente para la enfermedad de tipo luminal y, a menos que
sea potencialmente mortal, se deben usar varias líneas antes de comenzar la quimioterapia. Cuando se usa quimioterapia, se recomienda la
monoterapia secuencial. Para la enfermedad de triple negativo, la quimioterapia es el tratamiento principal, sin recomendaciones específicas,
excepto que el platino es una de las opciones preferidas. Los tumores triple negativos con células inmunes que expresan el ligando1 de la
muerte programado (PD-L1) pueden ser candidatos para la inmunoterapia de primera línea. Para la enfermedad HER2 positiva, es crucial
continuar bloqueando la vía HER2, con una secuencia de agentes anti-HER2 y quimioterapia; Las combinaciones de terapia endocrina con terapia
anti-HER2 también se pueden usar en enfermedades ER-positivas, HER2-positivas, preferentemente como terapia de mantenimiento.
ForwomenharbouringgermlineBRCAmutaciones, los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) son una opción de terapia adicional. El
algoritmo de gestión tiene en cuenta las opciones terapéuticas registradas basadas en la evidencia. La disponibilidad y el reembolso de las
opciones terapéuticas o de diagnóstico individuales pueden diferir regionalmente y requerir ajustes de los conceptos de tratamiento que se
describen aquí.-, negativo; +, positivo; SLP: supervivencia libre de progresión; T-DM1, ado-trastuzumabemtansina; VEGF, factor de crecimiento
endotelial vascular.

recomendado; La quimioterapia combinada debe reservarse
para situaciones de crisis visceral o enfermedad de progresión
rápida.225. Los agentes de primera línea preferidos para pacientes
tratados previamente con antraciclinas y taxanos adyuvantes son
capecitabina, vinorelbina o eribulina. La terapia de reexposición
con antraciclinas y / o taxanos también puede ser una opción en
pacientes con un intervalo sin tratamiento de ≥ 1 año. En
combinación con quimioterapia con taxanos o capecitabina, el
bevacizumab (un anticuerpo contra el factor de crecimiento
endotelial vascular) es una opción de primera línea que mejora la
perfiles de toxicidad, exposición previa, preferencias de los
pacientes, disponibilidad y costos del país225. También se debe
individualizar la duración de cada régimen y el número de ciclos,
y se debe continuar la quimioterapia hasta la progresión de la
enfermedad o una toxicidad inaceptable. Nuevamente, se
desconoce la secuencia óptima.
Para el cáncer de mama avanzado positivo para HER2 (incluida la
enfermedad con ER positivo y ER negativo, HER2 positivo), los agentes anti-
HER2 deben iniciarse temprano y continuar más allá de la progresión.225,247. En
pacientes previamente

SSP pero no la supervivencia general; está registrado en Europa sin tratamiento con trastuzumab, la opción de primera línea
pero no en Estados Unidos246. Para líneas posteriores de terapia, preferida es el bloqueo doble de HER2 con trastuzumab y
hay muchas opciones disponibles y la decisión debe pertuzumab más quimioterapia (generalmente docetaxel,
individualizarse considerando diferentes paclitaxel, nab-paclitaxel, vinorelbina o capecitabina)225,247.

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2019) 5:66 21

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Pr imer
22 | ID de cita del artículo:
En pacientes previamente expuestos a trastuzumab adyuvante (o
aquellos en países sin acceso a pertuzumab), se puede usar este
régimen o trastuzumab más quimioterapia (generalmente vinorelbina
o un taxano).225. Segundo-
Las opciones de línea incluyen T-DM1, trastuzumab más otro agente
de quimioterapia (generalmente capecitabina, vinorelbina o taxano (si
no se usó previamente), pero también eribulina, antraciclinas
liposomales, platino, gemcitabina o ciclofosfamida metronómica con
metotrexato), o trastuzumab más lapatinib (una tirosina inhibidor de
la cinasa que interrumpe las vías del receptor del factor de crecimiento
epidérmico y HER2)225,247. Las combinaciones de trastuzumab más
quimioterapia son superiores a lapatinib más quimioterapia. Se debe
utilizar monoquimioterapia secuencial.225, aunque se desconoce la
secuencia óptima de todas las opciones disponibles. Para la
enfermedad positiva para HER2, ER-positiva, son posibles
combinaciones de terapia endocrina y agentes anti-HER2 como
tratamiento inicial y como tratamiento de mantenimiento.225,247.
Para TNBC, no existen recomendaciones de quimioterapia
diferentes o específicas para pacientes sin BRCA
mutaciones225,248. Para BRCA-TNBC avanzado asociado, un
platinumagent es la opción preferida. En estos pacientes y en
aquellos conBRCA-cáncer de mama avanzado luminal mutado,
datos recientes han demostrado una mejor SSP y una mejor
calidad de vida con un inhibidor de PARP (olaparib o talazoparib)
en comparación con la monoquimioterapia30,31. En TNBC con> 1%
de muerte celular programada 1 ligando 1 (PD-L1) tinción de
células inmunes, nab-paclitaxel más atezolizumab ha mostrado
una SSP significativamente superior en comparación con nab-
paclitaxel solo en el contexto de primera línea; aunque parece
evidente una ventaja numérica en la supervivencia general (7 a
10 meses) en el subgrupo de tinción de células inmunitarias PD-
L1, aún se esperan los datos finales sobre la supervivencia
general249.
Seguimiento de la respuesta al tratamiento
En el cáncer de mama temprano, las imágenes durante la
quimioterapia neoadyuvante pueden usarse para guiar el tratamiento
personalizado para mejorar las tasas de pCR y la conservación de la
mama tanto en pacientes que responden temprano como en quienes
no responden. El examen clínico y la ecografía se han utilizado en
ensayos clínicos para monitorear el tamaño del tumor antes y durante
la quimioterapia neoadyuvante para informar un cambio en la terapia
durante el régimen. Las imágenes metabólicas y funcionales (PET,
resonancia magnética con contraste dinámico o resonancia magnética
ponderada por difusión) permiten potencialmente una evaluación más
temprana de la respuesta, pero los criterios de respuesta para estas
pruebas aún no están estandarizados250,251. Después de neoadyuvante
quimioterapia, las imágenes pueden identificar pCR y ayudar en la planificación
quirúrgica. La resonancia magnética detecta con precisión la pCR después de la
quimioterapia neoadyuvante252 y mejora la medición
Medición del tamaño del tumor en comparación con la ecografía, la
mamografía y el examen clínico.253. Estudios también
muestran que la PET realizada después de 1 a 2 ciclos de
quimioterapia neoadyuvante también puede predecir la respuesta al
tratamiento en pacientes con cáncer de mama grande operable y
localmente avanzado254.
En el entorno metastásico, se recomienda la obtención de
imágenes del tórax (TC o radiografía), el abdomen (TC o ecografía) y el
hueso (generalmente gammagrafía ósea con radionúclidos).225 por
estadificación previa al tratamiento, aunque la PET o la PET-CT pueden
(2019) 5:66
0123456789 ();
utilizado selectivamente para la puesta en escena o reorganización255. Adicional
Las imágenes de órganos específicos en pacientes con cáncer de mama
metastásico se reservan para la evaluación de los síntomas y para el
seguimiento de la respuesta cuando complementan la evaluación clínica y
las pruebas de laboratorio adecuadas.256.
Sin embargo, hay una escasez de evidencia de buena calidad sobre la efectividad
comparativa de las pruebas por imágenes y una falta de datos sobre el momento y
la frecuencia óptimos de la monitorización y el efecto que la monitorización por
imágenes tiene sobre los resultados de los pacientes.257. Teniendo en cuenta estas
limitaciones, se pueden utilizar imágenes convencionales (TC, gammagrafía ósea o
RM, según el sitio de la metástasis) o PET-TC para monitorizar la respuesta; Se ha
informado que la PET-TC tiene una precisión equivalente o mejor en la detección de
la respuesta al tratamiento en comparación con cada una de las modalidades de
imágenes convencionales257. La PET-TC proporciona información funcional sobre el
metabolismo tumoral y, por lo tanto, puede identificar potencialmente la respuesta
en momentos más tempranos durante el tratamiento que los cambios morfológicos
macroscópicos relativamente tardíos definidos por las imágenes convencionales.257.
Sin embargo, en
En muchos países, el uso de PET-CT es más caro que
otras modalidades de imagen.
Calidad de vida
La individualización del tratamiento es crucial y debe considerar
factores relacionados con el paciente y relacionados con el tumor. La
evaluación de los resultados informados por los pacientes
relacionados con la toxicidad y la calidad de vida se reconoce cada vez
más como un componente importante de la investigación oncológica
para informar la toma de decisiones clínicas individualizadas. La
discusión franca de los objetivos del tratamiento, utilizando un
lenguaje accesible, es fundamental, al igual que los cuidados
psicosociales, de apoyo y paliativos apropiados, desde el diagnóstico
inicial y en todas las etapas del tratamiento. Todos los pacientes
deben ser tratados y tratados por un equipo multidisciplinario.
Muchos tratamientos para el cáncer de mama causan toxicidades
sustanciales que pueden afectar la calidad de vida. Aunque la mayoría de los
datos existentes sobre el manejo de los síntomas y la calidad de vida
provienen de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa
temprana, estudiar y manejar los efectos adversos es particularmente
importante en pacientes con enfermedad metastásica, que generalmente
continúan tomando una terapia sistémica determinada hasta la progresión o
la toxicidad excesiva requiere un cambio. El impacto en la calidad de vida es
una consideración crítica al sopesar los riesgos y beneficios de cualquier
terapia contra el cáncer de mama, pero especialmente para las terapias
paliativas. De hecho, los efectos adversos de las terapias sistémicas son
numerosos para la mayoría de los pacientes. La terapia endocrina con
frecuencia causa sofocos, con regímenes basados en tamoxifeno y
supresión ovárica conocidos por ser inductores de sofocos particularmente
poderosos.258,259.Las estrategias de manejo para los sofocos incluyen
medicamentos (como venlafaxina, inhibidor de la recaptación de serotonina-
norepinefrina y gabapentina GABA, análoga) y técnicas del cuerpo-mente
(como hipnosis y acupuntura)260-262. Aromatasa
Los inhibidores a menudo producen artralgias (dolor en las articulaciones),
que comúnmente se tratan con AINE y ejercicio, pero estas estrategias no
están respaldadas por pruebas sólidas.263.
Los inhibidores de la aromatasa también causan sequedad vaginal y
dispareunia, por lo que los humectantes y lubricantes vaginales han sido los
pilares tradicionales del tratamiento en pacientes con tumores sensibles a
las hormonas, pero novedosos.
www.nature.com/nrdp

Se están estudiando tratamientos como la
dehidroepiandrosterona vaginal.264.
La quimioterapia causa tanto toxicidades agudas (como
náuseas y fatiga) como toxicidades crónicas (como infertilidad,
cardiotoxicidad, neuropatía y disfunción cognitiva). La fatiga
relacionada con el cáncer y la disfunción cognitiva son difíciles de
tratar, pero las náuseas ahora se controlan bien en la mayoría de
los pacientes que utilizan regímenes antieméticos de agentes
múltiples.265. Con respecto a la cardiotoxicidad, el estudio PRADA
mostró que el carvedilol (un receptor adrenérgico no selectivo
utilizado para tratar la insuficiencia cardíaca y la hipertensión)
puede proteger contra reducciones asintomáticas de la fracción
de eyección inducidas por antraciclinas, lo que podría traducirse
en mejoras posteriores en la calidad de vida relacionadas con
función cardiaca266. Además, se ha demostrado definitivamente
que el inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina
duloxetina trata (aunque con un beneficio modesto) la
neuropatía periférica inducida por la quimioterapia267,268, y la
investigación en curso está evaluando métodos para la
prevención de la neuropatía periférica inducida por
quimioterapia (incluida la estimulación táctil, la crioterapia y la
acupuntura).269-271. Con el desarrollo de nuevas terapias dirigidas
para el cáncer de mama (ver más adelante, Outlook), será
importante estudiar sus efectos sobre la calidad de vida y
desarrollar estrategias de manejo para sus síntomas asociados
(por ejemplo, enjuagues bucales con esteroides para la
estomatitis por everolimus). .
Las terapias locales también pueden afectar la calidad de
vida. El uso reducido de la disección axilar completa ha limitado
la incidencia y la gravedad del linfedema en las supervivientes de
cáncer de mama, pero algunas pacientes todavía se ven
afectadas. El riesgo de linfedema aumenta con la obesidad, la
cirugía axilar más extensa, el uso de radioterapia y,
posiblemente, quimioterapia.272,273. La dermatitis y la neumonitis
son otras toxicidades por radiación que limitan la calidad de vida,
y tanto la cirugía como la radioterapia pueden producir fatiga
aguda, dolor crónico y problemas estéticos.274,275.
Cuadro 3 | Medidas validadas de calidad de vida en cáncer de mama
Instrumento Abreviatura
Evaluación funcional HECHO-B
de la terapia del cáncer
- Seno334
Organización Europea para EORTCQLQ-
Investigación y tratamiento C30 y BR23
Cuestionario sobre la calidad
de vida del cáncer — Básico
30 y cáncer de mama
Módulo334,335
Forma cortaSalud SF-36
Encuesta-36337
EuroQol de 5 dimensiones338 EQ-5D
Informado por el paciente PROMIS-10
Resultados de Medición
Sistema de informacion339,340
a "Elementos" se refiere a las preguntas que se le pide a un paciente que responda como parte de la encuesta. BEl "período de memoria" se refiere al período de tiempo
durante el cual se le pide a un paciente que reflexione al responder una pregunta.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2019) 5:66
0123456789 ();
Pr imer
Además de afectar la carga de síntomas, los tratamientos del cáncer de mama
pueden generar una carga económica y psicosocial para las pacientes. La pérdida de
empleo y el costo de la atención pueden ser un desafío económico, y lidiar con un
diagnóstico potencialmente fatal (que incluye depender de amigos y familiares para
ayudar, por ejemplo, con el transporte y las responsabilidades del hogar) puede ser
un desafío emocional. Los ensayos clínicos deben tener en cuenta el efecto de los
nuevos fármacos y estrategias de tratamiento en la calidad de vida mediante la
recopilación de resultados informados por los pacientes mediante instrumentos
validados.
(Mesa 3). Además, se necesita más investigación para identificar
intervenciones de apoyo efectivas tanto durante como después
del tratamiento activo.
panorama
El impresionante aumento de conocimientos en el campo de la
biología molecular y la inmunología ha ayudado a dilucidar las
características moleculares del cáncer y es la base de una plétora
de fármacos futuros. Sin embargo, aunque se han logrado
mejoras importantes en los últimos años en términos de
resultados del cáncer de mama metastásico, se necesitan más y
mejores tratamientos. También sería valiosa la investigación que
proporcione conocimientos biológicos sobre el sobrediagnóstico
como resultado de la detección del cáncer de mama o que
mitigue sus consecuencias mediante enfoques terapéuticos
modificados.91. No obstante, uno de los desafíos globales que
enfrentamos es el acceso limitado al diagnóstico y al tratamiento
asequible y eficaz que genera disparidades en la supervivencia al
cáncer entre países. Como uno de los cánceres más comunes, el
cáncer de mama es un campo de investigación activo. Aquí,
resumimos algunos de los hallazgos emergentes que
probablemente tendrán el mayor impacto en los pacientes. Sin
embargo, hacemos hincapié en que el desafío global más
urgente en el campo del cáncer de mama es garantizar que
todas las pacientes tengan acceso a un diagnóstico estándar de
alta calidad (imágenes y patología) y tratamiento (cirugía,
radiación y terapia sistémica).
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23
Pr imer
24 | ID de cita del artículo:
diagnóstico y se les proporcionan servicios adecuados de
cuidados paliativos y de apoyo.
Cáncer de mama precoz
En el cáncer de mama temprano, la mortalidad específica por cáncer
se ha reducido sustancialmente mediante los conceptos modernos de
terapia multimodal. Actualmente se está evaluando la reducción y
escalada del tratamiento, tanto en terapias locorregionales como
sistémicas. Sin embargo, se requiere una adaptación basada en la
evidencia de los estándares actuales para garantizar que los pacientes
no sean tratados de forma insuficiente mientras se intenta evitar el
tratamiento excesivo. Los ensayos de reducción de la intensidad de la
radioterapia están intentando definir poblaciones con cáncer de
mama temprano luminal A de bajo riesgo, para quienes la
radioterapia después de la cirugía de conservación de la mama puede
no ser necesaria. Los ensayos de desescalada quirúrgica están
examinando el papel de la biopsia del ganglio centinela en la
enfermedad cN0, siempre que se administre la terapia posoperatoria
estándar. El entorno neoadyuvante en el cáncer de mama temprano
ofrece un modelo ideal para las pruebas de respuesta in vivo y la
estratificación del enfoque posoperatorio de acuerdo con pCR. Por
ejemplo, los pacientes con pCR pueden reducir la intensificación de la
terapia adyuvante posoperatoria, mientras que los pacientes sin pCR
son candidatos para una mayor intensificación de la terapia. Con
respecto a la terapia locorregional, el papel de la cirugía en los casos
de respuesta clínica completa (es decir, si puede omitirse por
completo) y el papel de la radioterapia posoperatoria en pacientes que
pasaron de enfermedad con ganglios positivos a ganglios negativos
con Se está investigando la terapia sistémica neoadyuvante (por
ejemplo, el ensayo NSABP-B51 / RTOG1304 antes mencionado). En el
cáncer de mama luminal temprano, terapia de corto plazo antes de la
cirugía y evaluación de la respuesta de proliferación (por ejemplo,276-278.
En el ámbito de los adyuvantes, la disminución de las toxicidades
innecesarias del sobretratamiento sin comprometer el resultado también
será un desafío para los próximos años. Sin embargo, la desventaja del éxito
de las terapias adyuvantes es la alteración sustancial de la enfermedad
metastásica, con patrones de metástasis menos favorables y una
supervivencia post-metástasis más corta.279, lo que aumenta el desafío para el
manejo del cáncer de mama avanzado. Los datos epidemiológicos sugieren
que las terapias sistémicas adyuvantes contemporáneas ejercen presiones
evolutivas sobre los tumores.279 dado
cambios en los patrones metastásicos y disminución de los tiempos de supervivencia
que no se han observado en el cáncer de mama de novometastásico280. Estos
hallazgos epidemiológicos son paralelos a los de los estudios de secuenciación del
genoma completo, que muestran que los cánceres de mama metastásicos tienen
patrones genéticos similares al cáncer de mama primario con un enriquecimiento
específico de subtipo de mutaciones conductoras seleccionadas en las lesiones
metastásicas.281. En los cánceres lobulillares invasivos, el análisis de pares apareados
de tumores primarios y sus metástasis correspondientes también reveló la
adquisición de varias alteraciones genómicas (como mutaciones enCDH1, ESR1,
ARID1A,
ERBB2, GATA3, IGF1R, MAP3K1 y PIK3CA) en un fre-
frecuencia del 5 al 11% en la enfermedad metastásica que podría
estar asociada con la progresión de la enfermedad y el desarrollo
de resistencia endocrina282. Algunas de estas alteraciones, como
(2019) 5:66
0123456789 ();
como ESR1 o PIK3CA, ya se están volviendo relevantes
para elegir terapias dirigidas específicas.
Cáncer de mama avanzado
Próximos fármacos y vías. Estudio preclínico reciente
Los científicos han revelado varias vías dirigibles que pueden optimizar las
terapias disponibles o superar la resistencia a los medicamentos disponibles (
Higo. 11). Por ejemplo, la vía de señalización PI3K – AKT– mTOR es objeto de
intensa investigación en el cáncer de mama. Los inhibidores de Pan-PI3K
demostraron ser demasiado tóxicos y su desarrollo fue reemplazado por
inhibidores específicos de la isoforma de PI3K como alpelisib y taselisib.283. El
alpelisib, un inhibidor de PI3K α-específico, ha sido aprobado por la FDA
sobre la base de la mejoría más prolongada de esta clase de agentes en la
SSA hasta el momento (~ 5 meses de beneficio en la SSP, HR 0,65; IC del 95%:
0,50 a 0,85) en - ER-positivo resistente, HER2-negativo PIK3CA-mutado
cáncer de mama avanzado cuando se combina con fulvestrant, con
toxicidad moderada284. Taselisib, un ahorrador de β
Inhibidor de PI3K, mejora moderadamente la SSP en la misma población
cuando se combina con fulvestrant en pacientes con tipo salvaje y con PI3K-
Tumores mutantes pero con toxicidades clínicamente relevantes.285.
Recientemente, dos estudios de fase II aleatorizados han demostrado que
los inhibidores de AKT pueden ser activos en pacientes con TNBC. Cuando la
vía AKT estaba activa, tanto ipatasertib286 y capivasertib287
mejoró la actividad del paclitaxel. En la fase II del ensayo
FAKTION (NCT01992952)288, capivasertib también
activo en combinación con fulvestrant en el cáncer de mama
metastásico de tipo luminal.
Los fármacos que inhiben las histonas desacetilasas, que
intervienen en la remodelación de la cromatina y la regulación
epigenética, se han convertido en un campo de investigación
muy interesante. De hecho, se está llevando a cabo un ensayo
aleatorizado de fase III de entinostat en combinación con terapia
endocrina en pacientes con cáncer de mama avanzado ER
positivo, HER2 negativo basado en el perfil de actividad y
toxicidad exhibido (NCT02115282).289. Otro ensayo de fase III con
el inhibidor de histona desacetilasa selectivo de subtipo oral
chidamida ya ha mostrado resultados interesantes con una
toxicidad moderada.69.
En el cáncer de mama metastásico HER2 positivo, se están
probando nuevos conjugados anticuerpo-fármaco y anticuerpos
monoclonales en ensayos de fase II / III. DS-8201, un nuevo
fármaco-anticuerpo anti-HER2 conjugado con un inhibidor de la
topoisómera I, ha mostrado una potente actividad in vitro e in
vivo290, y parece ser eficaz en pacientes con cáncer de mama
positivo para HER2 que fueron previamente tratadas con T-DM1 (
árbitro.291) así como en pacientes con cáncer de mama avanzado
con baja expresión de HER2. El margetuximab, un anticuerpo
monoclonal anti-HER2 optimizado para Fc, ha mostrado actividad
preliminar en pacientes fuertemente pretratadas con
trastuzumab en un ensayo de fase I292. La fase III
El ensayo SOPHIA mostró una mejora significativa pero moderada de la SLP
con getuximab frente a trastuzumab y una columna vertebral de
quimioterapia en ambos brazos293. NewHER2-
inhibidores de la tirosina quinasa dirigidos como tucatinib
(particularmente en casos de metástasis cerebrales) y neratinib
(particularmente en casos de cáncer de mama HER2 negativo,
HER2 mutante y HER2 positivo294) también se están desarrollando.
El ensayo de fase III NALA mostró una PFS significativamente
mejorada pero una toxicidad gastrointestinal sustancial para
www.nature.com/nrdp
 Pr imer

Trastuzumab Cetuximab Bevacizumab Rilotumumab shRNA Pembrolizumab

Pertuzumab Panitumumab Nivolumab célula T

T-DM1 Nimotuzumab Atezolizumab

Margetuximab Avelumab
DS-8201 Durvalumab
PD-1 TCR

EGF, TGFα, etc. VEGF HGF IL-6

Citoplasma
HER2 EGFR VEGFR REUNIÓ Receptor de citocinas PD-L1 MHC

Lapatinib Ramucirumab
Neratinib Gefininib Regorafenib Onartuzumab Ruxolitinib JAK2
Tucatinib Erlotinib Apatinib AMG337
Poziotinib
Pirotinib STAT3

Src
PU-H71 HSP90 RAS

Dasatinib PTEN PI3K Alpelisib

RAF
Ipatasertib BEZ235
Capivasertib AKT PDK Taselisib MEK162 MEK1 MEK2

ERK1 ERK2
Everolimus mTOR
Temsirolimus
MAPK

Núcleo
Olaparib Entinostat
Reparación de ADN
PARP1 Talazoparib Chidamida
Veliparib Regulación, crecimiento, vida,
Rucaparib Prosupervivencia y angiogénesis de genes
Trabectedina Daño en el ADN

Fig. 11 | Vías dirigidas emergentes en el cáncer de mama. Diferentes inhibidores de los receptores de membrana han mostrado
actividad en el cáncer de mama, incluidos los anticuerpos monoclonales contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico
humano (HER2), como trastuzumab, margetuximabandpertuzumab; conjugados de anticuerpo-fármaco, como ado-
trastuzumabemtansina (T-DM1); inmunoterapia que bloquea la muerte celular programada1 (PD-1) y / o el ligando1 de muerte celular
programada1 (PD-L1), como atezolizuma ypembrolizumab; o medicamentos que se dirigen a la angiogénesis (como el anticuerpo
monoclonal bevacizumab, que se dirige al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)). Los inhibidores de la tirosina quinasa,
como lapatinib, neratinib o tucatinib, entre otros, han mostrado actividad en cánceres de mama que sobreexpresan HER2. Estos
fármacos pueden bloquear la activación de diferentes vías de señalización como la vía RAS-RAF-proteína quinasa activada por
mitógenos (MAPK) o la vía fosfoinositido3-quinasa (PI3K) -proteína quinasa B (AKT) -objetivo mecánico de la rapamicina (mTOR), que
también puede estar bloqueada con moléculas pequeñas o diferentes. Inhibidores de PI3K; la diafonía entre estas vías es un área de
investigación activa. Además, diferentes inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en pacientes con germina
BRCAEl cáncer de mama asociado a mutaciones ha demostrado una buena actividad. Se desconoce la función de estos agentes en pacientes con mutaciones
somáticas. EGF, factor de crecimiento epidérmico; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; HGF, factor de crecimiento de hepatocitos; MET,
receptor del factor de crecimiento de hepatocitos; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; shRNA, horquilla corta
ARN; TCR, receptor de células T; TGF, factor de crecimiento transformante; VEGFR, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular.

neratinib versus lapatinib en una combinación de
capecitabina en mujeres con cáncer de mama avanzado
postitivo a HER2 pretratado295.
Debido a la heterogeneidad y la ausencia de impulsores
claros, los logros en TNBC quedan muy por detrás de otros
Finalmente, aunque está muy por detrás en el desarrollo clínico en
comparación con otros tipos de tumores, la inmunoterapia se ha
mostrado prometedora con inhibidores de puntos de control
inmunitarios como pembrolizumab.299 o atezolizumab300. Para examen-
Por ejemplo, como se mencionó anteriormente, un primer ensayo de fase III mostró

subtipos. El subtipo de receptor de andrógenos luminal (Caja 2) una PFS ligeramente mejorada y evidencia preliminar de que atezolizumab

comparte características con los tumores clásicos con receptores combinado con nab-paclitaxel puede proporcionar un beneficio de supervivencia

de hormonas de tipo luminal positivo; Se ha demostrado que los general en comparación con el taxano solo en tumores con tinción de células

antiandrógenos son activos en esta población de pacientes.296,297. inmunes de PD-L1 ≥1%249.

Además, en aquellos pacientes con TNBC y BRCA
mutaciones de la línea germinal, dos ensayos de fase III ahora
han demostrado una mejor eficacia y una mejor tolerabilidad y
calidad de vida para los inhibidores de PARP en comparación con
la monoquimioterapia30,31, sobre la base de hallazgos preliminares
anteriores298.
Algunos de los nuevos fármacos basados en la evaluación de
biomarcadores ya han sido aprobados, como la inmunohistoquímica
PD-L1 en TNBC para inmunoterapia.249, BRCA
mutaciones de la línea germinal para inhibidores de PARP30,31 y PIK3CA
mutaciones para inhibidores de PIK3301, mientras que para otros
hay evidencia pero no aprobación específica, como evaluar

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD | ID de cita del artículo: (2019) 5:66 25

0123456789 ();
PAG
r imer

HER2 mutaciones para neratinib302o ESR1 mutación
detección de resistencia a los inhibidores de la aromatasa.
Muchas de estas evaluaciones necesitan más datos para
validar su utilidad clínica y estandarización técnica.
Conclusiones
Se debaten los mejores puntos finales para evaluar las terapias en
entornos avanzados. La investigación debe determinar los puntos
finales compuestos óptimos e incorporar las medidas de resultado
informadas por el paciente. Se necesitan con urgencia herramientas
dedicadas a la calidad de vida para evaluar la enfermedad metastásica.
Además, los mecanismos que subyacen a la resistencia
tumoral y cómo superarla son temas principales de investigación
en curso. Dado que las terapias inducen alteraciones de la
biología tumoral, es necesaria una evaluación continua del
estado de la enfermedad y las vías activas a lo largo del viaje del
cáncer. Las biopsias en serie son muy difíciles de implementar y
la esperanza está en las biopsias líquidas, la imaginología
funcional y las nuevas aplicaciones de la nanotecnología.
Conocer la vía de conducción en cada momento dado permitirá
determinar correctamente la secuencia óptima de terapias, que
en la actualidad se desconoce en gran medida para todos los
subtipos avanzados de cáncer de mama. Nuevas técnicas como
la secuenciación de próxima generación continuarán
proporcionan un conocimiento más profundo de la biología de la
enfermedad avanzada, pero aún no están en juego para
tratamientos individualizados. Además, comprender el tropismo
metastásico de cada tumor puede permitir futuras medidas
preventivas. Nuevos objetivos (Higo. 11) y se necesitan terapias
más eficientes y / o menos tóxicas para lograr el objetivo de la
medicina personalizada / de precisión.
Aparte de los avances científicos, es fundamental una
comprensión más profunda de las necesidades de las pacientes
con cáncer de mama avanzado y un intenso cabildeo por sus
derechos. En este sentido, laAlianza Global ABC se creó y está
luchando activamente por, entre otros, una mejor supervivencia
y calidad de vida, información veraz, acceso a una atención
multidisciplinaria y de alta calidad, acceso temprano a medidas
de apoyo y paliativas, apoyo financiero y capacidad para
mantenerse o regresar al trabajo. El ABCCharter, que es una
evaluación integral de las necesidades del campo del cáncer de
mama avanzado, destaca claramente que aún se necesita mucho
trabajo y que la colaboración intensa entre todas las partes
interesadas involucradas es crucial para mejorar la duración y la
calidad de vida de todos los pacientes y quizás algún día podrá
llegar a una cura para el cáncer de mama avanzado.
Publicado en línea xx xx xxxx

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Este metanálisis nos ayuda a identificar mejor a los
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Agradecimientos
Los autores agradecen a N. Radosevic-Robin (Centro Integral de
Cáncer Jean Perrin, Francia) por su ayuda en la preparación de la Fig.
1. N. Houssami recibe apoyo para la investigación a través de una
Beca de Liderazgo en Investigación del Cáncer de Mama de la
Fundación Nacional del Cáncer de Mama (NBCF, Australia).
KR reconoce la financiación de la investigación del Premio de
Ciencias Clínicas y Traslacionales (CTSA) número de
subvención KL2 TR002379 del Centro Nacional para el Avance
de las Ciencias Traslacionales, un componente de los Institutos
Nacionales de Salud de EE. UU.
Contribuciones de autor
Introducción (todos los autores); Epidemiología (JT);
Mecanismos / fisiopatología (FP-L.); Diagnóstico, cribado y
prevención (N. Houssami); Gestión (N. Harbeck, FC, MG, PP,
JC y N. Houssami); Calidad de vida (KR); Outlook (todos los
autores); Descripción general de la cartilla (N. Harbeck y FC).
Conflicto de intereses
N. Harbeck informa honorarios por conferencias y / o
consultoría de Agendia, Amgen, Astra Zeneca, Celgene,
DaiichiSankyo, Genomic Health, Lilly, MSD, Novartis, Odonate,
Pfizer, Roche, Sandoz / Hexal y Seattle Genetics. FP-L. declara
intereses financieros personales en Abbvie, Agendia,
Astrazeneca, BMS, Genomic Health, Janssen, Lilly, Merck Lifa,
MSD, Myriad, Nanostring, Novartis, Pfizer y Roche; intereses
financieros institucionales en Astrazeneca, BMS, Genomic
Health, MSD, Myriad, Nanostring y Roche; e invitaciones a
congresos de Abbvie, Astrazeneca, BMS, MSD y Roche.
JC ha recibido honorarios de Celgene, Chugai, Eisai, Novartis, Pfizer, Roche y
Samsung; se ha desempeñado como consultor para Astrazeneca, Biothera,
Celgene, Daichii Sankyo, Erytech Pharma, Merus, Polyphor, Roche y Seattle
Genetics; ha recibido financiación para investigación de Ariad, Astrazeneca,
Baxalta GMBH, Bayer, Eisai, Guardant Health, Merch Sharp & Dohme, Pfizer,
Puma y Roche; y tiene acciones en MedSIR. MG reporta honorarios de
Amgen, AstraZeneca, Celgene, Eli Lilly, Medison, Nanostring Technologies,
Novartis y Roche; honorarios de asesoría de Accelsoir; financiación de la
investigación de AstraZeneca, Novartis, Pfizer y Roche; y gastos de viaje de
Amgen, AstraZeneca, Celgene, Eli Lilly, Ipsen, Medison, Novartis y Pfizer. KR
declara la propiedad anterior de las acciones de Merck y Pfizer (octubre de
2016 a febrero de 2018). JT reporta honorarios y funciones de consultoría o
asesoría para AstraZeneca, Astellas, De Novo, Eisai, Foundation Medicine,
Nanostring, Novartis, Pfizer y Roche. FC declara puestos de consultoría para
Amgen, Astellas / Medivation, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai,
Genentech, GE Oncology, GlaxoSmithKl ine, Macrogenics, Medscape, Merck-
Sharp, Merus BV, Mylan, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Pierre- Fabre, prIME
Oncology, Roche, Sanofi, Seattle Genetics y Teva. Los autores restantes
declaran no tener intereses en competencia. Pfizer, Pierre-Fabre, prIME
Oncology, Roche, Sanofi, Seattle Genetics y Teva. Los autores restantes
declaran no tener intereses en competencia. Pfizer, Pierre-Fabre, prIME
Oncology, Roche, Sanofi, Seattle Genetics y Teva. Los autores restantes
declaran no tener intereses en competencia.
Información de revisión por pares
Nature Reviews Cebadores de enfermedades gracias T. Howell, P. Neven,
M. Toi y los otros revisores anónimos por su contribución a la
revisión por pares de este trabajo.
Nota del editor
Springer Nature permanece neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Enlaces relacionados
Alianza ABCGlobal: https://www.abcglobalalliance.org
¡Auxiliar! En línea:www.adjuvantonline.com
Organización europea para la investigación y el tratamiento del
cáncer: https://qol.eortc.org/modules/
euroQol 5-Dimensiones: https://euroqol.org/
Evaluación funcional de la terapia contra el cáncer: http: //www.facit.
org / FACITOrg
Sistema de información de medición de resultados informados
por el paciente: http://www.healthmeasures.net/
exploremeasurement-systems/promis
Encuesta de salud de formulario corto-36: http://www.rand.org/health/
Survey_tools / mos / 36-item-short-form.html
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