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Es un método teorico que permite la forma mas precisa y confiable entre dos moléculas que serian
comúnmente como un receptor y un ligando que pueden ser (proteína-ligando, molecula pequeña y una
proteína o una proteína)

screening: lo que hace este es coger una molecula pequeña y la hace reaccionar a diferentes ligandos y
utilizando un programa se puede determinar cual de ellas puede tener una mayor o una menor afinidad.

Actualmente existe el screening virtual con software especializadios que son mas rapidos y mas baratos

Metodolos basados en ligando: ejemplo tengo una biblioteca de diferentes ligandos pero no se a que
molecula ellos pueden unirse entonces tengo una base de datos de estructuras proteicas y se ingresa el
ligando y ahí se enfrenta en una base de proteínas y asi se indentifica con que proteína interactua

Métodos basados en estructura: es totalmente lo contratrio podemos tener una proteína especifica y
luego tenemos una biblioteca de ligandos para determinar con cual de estos ligandos la proteína
especifrica interactua

Como ven los métodos son parecidos la única diferencia es que tenemos a la mano si es un ligando o una
proteína, para luego realizar el screening virtual.

El modelo molecular nace con el modelo de Fisher, conocido como el modelo de llave y cerradura.

Este modelo dice que para cadas proteína, enzima. Ligando existía un sustrato altamente especifico.

Como ven en el amarillo seria la cerradura este seria la proteína y el naranja seria a llave, encajando en un
evento rigido, esto no es 100% tal cual un método rigido, se sabe que hay un cambio conformacional
producto de la interaccion entre la proteína y el ligando, a esto se le llama como modelo de ajuste
inducido o el modelo de koshland

Como ven en el segundo ejemplo en amarillo con el ajuste e interaccion tiene un cambio conofrmacional
siendo este que la proteína tiene un cambio inducido al unirse con el ligando

Ok, sabiendo esto el objetivo del docking

Objetivo del docking_ es poder que

1 pueda predecir la conformación del ligando ya que el ligando es una molecula altamente flexible al igual
que la proteína entonces este ligando debería tener diferentes conformaciones las cuales una de ellas
podría encajar perfectamente en la proteína

Y como segundo objetivo principal de la técnica del docking molecular es la evaluación de la afinidad de el
ligando y la proteína, ya que este ligando puede encajar en multiples formas en la proteína y lo que hace el
docking evaluar y puntuar cual es la mas optima ( es decir cual de estas conformaciones encajen con
menor energía es decir con una mayor estabilidad.

Entonces tenemos como objetivos

1. Conformaciones del ligando en el sitio activo

2. Clasificar sus conformaciones por puntuación

Entonces como podemos llegar a este objetivo final?

Pues tenemos varios métodos

Docking rigido

Pues este seria como el método que vimos al principio el modelo de Fisher, su conformación interna no
cambia, en este solo cambia la postura y posición en ambas moléculas .

Sirve para resolver problemas simples como ejemplo es que si tengo una cantidad numerosa de ligando y
buscaría cual de ellos encaja perfectamente en una proteína o iversamente la ventaja que tiene es que su
gasto computacional es sencillo y mucho mas rapidos que los otros.
Dockin semi-flexible

En este el receptor en este caso la proteína es un cuerpo rigido, no va a ver cambios conformacionales en
la proteina pero en el ligando si van a existir cambios conformacionales, pues en el programa evalua todas
las posibles conformaciones hasta encontrar la adecuada.

Además de la rotación y traslación como en el docking rigido va a ver un cambio como dije anteriormente
en el ligando y este va a cambiar de longitud en los atomos asi aumentando los grados de libertad para la
afinidad.

Sus ventajas son que, Su tiempo computacional seria medio y calcula mejor el acoplamiento que en el de
cuerpo rigido

Docking flexible

En este tanto la proteína como el ligando son tratados como cuerpos flexibles en este vemos el modelo de
ajuste inducido en todo su explendor.

Como pueden ver en la imagen, en cada una de las imágenes tanto como el azul siendo la proteína y el
amarillo siendo el ligando, hacen cambios conformacionales haciendo cambios inducidos y estos van
variando y rotando para tener una buena afinidad, es altamente preciso pero, su costo computacional es
elevado.

Entonces para llegar a la a obtener el complejo de la proteína y el ligando tenemos que pasar por un
proceso termodinamico que debería ir con una tendencia al equilibrio, a que me refiero con esto es que la
proteína y el ligando debería ser la conformación con mas baja energía libre de entre las moléculas, esto
garantiza que vamos a tener la mejor conformación entre la proteína y el ligando

¿Qué es lo que realiza los métodos de docking?

Emplean modelos o funciones matemáticas que nos permiten calcular la mejor conformación, con la
menor energía libre de ligación(es decir unión).
Métodos

Comenzamos con el método de algoritmo de búsqueda exhaustivos

Estos enumeran las situaciones del problema uno por uno es decir va a buscar por todas las orientaciones
o conformaciones posibes y las va encajando hasta encontrar la de menor energía libre de unión entre
ambos

Se aplican principalmente entre proteína y proteína

Algoritmo de búsqueda de fragmentación

Este hace una denominada fragmentación incremental, se divide el ligando en partes y una a una se
comienzan a encajar cada una en las partes de la proteína.

Como vemos en la imagen el ligando es fragmentado, luego se selecciona cada uno de los fragmentos
pudiéndolos encajar en la proteína y de ahí se van incorporando al interior hasta tenerlo completo.

El primer fragmento puede ser el mas grande o el de mayor interaccion conocida, luego se va agregando
los restantes

Método de monte Carlo

Este es el método más rápido en términos computacionales. Cambia aleatoriamente los grados de libertad
del sistema de búsqueda entre la proteína y el ligando este es uno de los métodos mas rapidos entre los
computacionales pero su punto débil es que no hace un barrido total y se pueda perder durante la
solución, entonces lo que ocurre en el criterio de búsqueda monte carlo es que se introduce un criterio de
aceptación para cada intervención se le da una puntuación y de ahí mira su finalización o sigue con su
búsqueda.

Funciones de puntuación

La importancia de identificar las las posiciones y orientaciones correctas y separararlas de las incorrectas

Para esto no solo basta los algoritmos de búsqueda o tipos de docking si no que temenos
Que analizar las puntuaciones para cada orientación , para esto existe las funciones de puntuación

Las cuales estiman pero no calculan una afinidad de unión de una proteína y el ligando, el docking
molecular te estima una afinidad de unión de ambas moléculas

Entonces la primera puntuación es basada en campos de fuerza

Se aproxima la energía potencial del sistema a través de una combinación de componentes enlazados que
serian los componentes intramoleculares y los no enlazados intermoleculares, entonces que es lo que se
evalua, se evalua las interacciones de van der walls, las interacciones electrostáticas y la torcion de los
angulos de unión en el ligando

La segundas es la empírica

Esta utiliza información de los campos de fuerza pero se unen a estos la información de los puentes de
hidrogeno, desolvatacion, entropía, hidrofobicidad, entre otros , todo esto nos permite identificar la
menor energía de unión entre ambas moléculas

La tercera es búsqueda en conocimiento, esta se basa en información que ya existe en una base de datos
es decir una protenia especifica se une a una cantidad de ligandos ya cargados en su base de datos como el
antes mencionado el virtual screening.

Bueno terminando con las funciones de puntuación podemos decir que

Que el objetivo del docking molecular es la mejor conformación del ligando que permite tener la menor
energía libre de unión entre en ligando y la proteína