MACRLIDOS Los macrlidos son antibiticos naturales, semisintticos y sintticos que ocupan un lugar destacado en el tratamiento de infecciones causadas

por bacterias intracelulares. Integran este grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y roxitromicina. Origen y estructura qumica
En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina, que es el antibitico tipo del grupo. A partir de otras especies de Streptomyces se obtuvieron otros macrlidos. Los nuevos macrlidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son derivados semisintticos de la eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran la penetracin tisular y amplan el espectro de actividad. La estructura qumica de todos los macrlidos se compone de un anillo lactnico macrocclico unido por un enlace glucosdico a diversos desoxiazcares aminados. Se clasifican segn el nmero de tomos de carbono presentes en el anillo lactnico. Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el anillo lactona, mientras que azitromicina es una mlecula de 15 carbonos, tambin conocida como azilido.

Mecanismo de accin
Actan inhibiendo la sntesis proteica de los microorganismos sensibles, al unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas de clulas de mamferos. Interfieren con la unin de otros antibiticos como cloranfenicol y clindamicina. Al igual que otros antibiticos que inhiben la sntesis proteica son generalmente bacteriostticos. Sin embargo pueden ser bactericidas dependiendo del microorganismo, de las concentraciones del antibitico y del tiempo de exposicin. Se concentran dentro de macrfagos y polimorfonucleares, lo que resulta favorable para el tratamiento de infecciones producidas por patgenos intracelulares. Todos los frmacos de esta familia producen un efecto post-antibitico prolongado. No se recomiendan para infecciones bacterimicas por sus escasos niveles en sangre.

Mecanismo de resistencia
Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos:

1. Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en 2. 3. 4.

enterobacterias y Pseudomonas spp. Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la pared de bacterias gram negativas. Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser de origen plasmdico. Inactivacin de la droga., mediante enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo lactnico. Descrita en bacilos gramnegativos, Alteracin en el sitio de unin del antibitico: El cambio de un solo aminocido a nivel de la protena blanco del ribosoma determina una disminucin de la afinidad para eritromicina y a menudo tambin para otros macrlidos y lincosaminas Este tipo de resistencia se debe a una mutacin y ha sido demostrado en S. pyogenes, S.aureus y Campylobacter spp. La resistencia denominada MLS se debe a alteraciones en el RNA y afecta tanto a macrlidos, lincosamidas y streptograminas. Puede ser constitutiva (toda

la poblacin la expresa) o inducible, se expresa al exponer a las bacterias a concentraciones subinhibitorias de la droga. ERITROMICINA

Farmacocintica
Se absorbe bien por va digestiva, lo que mejora con el ayuno. Difunde fcilmente hacia la mayora de los tejidos. La concentracin en lquido asctico y pleural es de 50% de la alcanzada en plasma. Sin embargo las concentraciones en lquido sinovial y LCR son escasas en ausencia de inflamacin. Atraviesa la barrera placentaria y est presente en la leche materna donde alcanza concentraciones que son aproximadamente 50% de la plasmtica. Se excreta en forma activa por la bilis donde alcanza concentraciones mayores a las plasmticas. Aunque sufre reabsorcin intestinal se elimina mayoritariamente por las heces. Entre 2 %- 5% de una dosis oral y entre 15% - 20% de una dosis i.v. se elimina en forma activa por orina, principalmente por filtracin glomerular. La vida media es de 1,4 horas y los niveles en plasma se mantienen hasta 6 horas. En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su posologa. No se elimina significativamente por hemodilisis ni dilisis peritoneal, por lo cual no es necesario administrar una dosis adicional.

Espectro de actividad
Posee actividad elevada frente a Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae. A pesar de la aparicin de resistencia de estos grmenes en los ltimos aos, es un antibitico de alternativa en pacientes alrgicos a penicilina. Su actividad frente a otros gram positivos es variable. S. aureus meticilino-resistente usualmente es resistente a eritromicina y muchas cepas de S.aureus meticilino sensible, por lo que en general no son de primera lnea para tratar infecciones estafilocccicas severas. Son resistentes un alto porcentaje de S. epidermidis, Enterococcus spp. y alrededor de 20% de Clostridium spp. y cocos anaerobios. Tienen actividad frente a algunos bacilos gram negativos: M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella pertussis, Haemophilus ducrey y Campylobacter jejuni. Tambin es activa frente a Treponema pallidum y Gardnerella vaginalis, aunque no es apropiada para tratar las vaginosis bacterianas porque se inactivara en el medio cido de la vagina. H. influenzae tienen un alto nivel de resistencia. Tiene buena actividad frente a grmenes de crecimiento intracelular o poco sensibles a otros antibiticos: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Ureaplasma urealyticum y algunas ricketsias.

Usos clnicos y dosis recomendadas

-Infecciones respiratorias: Eritromicina es la droga de eleccin para tratar infecciones causadas por bacterias intracelulares como: neumonias por M. pneumoniae, Legionella pneumophila, , Chlamydia spp.; conjuntivitis por Chlamydia trachomatis, Bartonella henselae (agente de angiomatosis bacilar). Tos convulsa: Eritromicina es til al inicio de la infeccion por Bordetella pertussis y para la profilaxis de nios expuestos no vacunados.

-Otitis media y faringitis: Es til en infecciones estreptoccicas y causadas por

Arcanobacterium haemoliticum en pacientes alrgicos a la penicilina. Puede utilizarse para tratamiento de otitis media aunque habitualmente se prefieren otros macrlidos. - Infecciones de piel y partes blandas: causadas por S. pyogenes, cepas de S. aureus sensibles y C. tetani en pacientes alrgicos a penicilina

- Infecciones gastrointestinales: Se usa en el tratamiento de la gastroenteritis por C. jejuni, aunque no parece alterar el curso clnico de la enfermedad si el tratamiento se inicia 4 das despus del inicio de los sntomas. - Infecciones genitales: Por ejemplo infeccin por N. gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum o Chlamydia trachomatis. En todos los casos azitromicina presenta actividad comparable o mejor. Es una alternativa de tratamiento en las embarazadas con enfermedad inflamatoria plvica. Esta droga atraviesa la placenta y puede encontrarse en la leche materna, aunque no se han descrito efectos teratognicos No se aconseja para el tratamiento de la sfilis, especialmente en embarazadas porque se han observado fracasos teraputicos. La dosis oral recomendada es de 250mg a 1 g c/6 horas. La dosis i.v. es de 500 mg a 1 g. c/6 horas, pero su uso por esta va est limitado por la frecuencia con que causa flebitis.

Efectos adversos
La eritromicina, al igual que los otros macrlidos, es relativamente atxica. Algunos efectos adversos se relacionan con determinada presentacin de la droga por ejemplo estearato o etilsuccinato. Las reacciones adversas ms frecuentes de la eritromicina son los trastornos digestivos. Cuando se emplea por v.o. a altas dosis o por infusin i.v. rpida puede producir nuseas, vmitos, anorexia, meteorismo, dolor epigstrico y diarreas. En personas jvenes cuando se les administra una dosis elevada de eritromicina i.v., el dolor epigstrico puede ser muy intenso y simular una pancreatitis aguda. Con el tratamiento i.v. tambin se ha descrito sordera, que es ms frecuente en ancianos o pacientes con insuficiencia renal y reversible al suspender la medicacin. Con la administracin i.v. se ha reportado taquicardia ventricular y alargamiento del intervalo QT. Su administracin i.v., incluso diluida, puede causar tromboflebitis. El efecto secundario ms notable por su gravedad es la hepatitis colesttica. La enfermedad comienza 10 a 20 das despus de iniciado el tratamiento y se caracteriza por: nuseas, vmitos, calambres abdominales, ictericia, fiebre, leucocitosis y aumento del nivel de las transaminasas. Revierte con la suspensin del tratamiento aunque se han descrito casos fatales.

Interacciones medicamentosas
La eritromicina inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, al interactuar en el citocromo P450 donde son metabolizadas estas drogas. De esta manera la eritromicina puede aumentar los niveles sanguneos de teofilina, warfarina, astemizol, terfenadina, bromocriptina, carbamazepina y ciclosporina. Antagoniza los efectos del cloranfenicol y la clindamicina. CLARITROMICINA

Farmacocintica
La claritromicina es ms estable en medio cido que eritromicina, siendo el macrlido de mejor absorcin digestiva, lo que aumenta la biodisponibilidad oral, que es de 50%. Cuando se administra con alimentos su absorcin aumenta un 25%. Se distribuye bien en tejidos y fluidos corporales. Alcanza concentraciones tisulares 2 a 20 veces mayores que las sricas. Penetra y se concentra en los macrfagos alveolares y polimorfonucleares. Altas concentraciones de claritromicina y azitromicina persisten en el tejido pulmonar por ms de 24 horas luego de la ltima dosis. Se metaboliza en el hgado por el sistema del citocromo P450 dando

lugar a un metabolito activo: 14 hidroxiclaritromicina.. Treinta a 40% de la dosis oral se excreta por la orina en situacin incambiada o como metabolito activo. El resto se elimina por la bilis. Su vida media es de 4 a 5 horas. En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina < 30 ml/min.) la dosis debera disminuirse. No es necesario cambiar la dosis en casos de insuficiencia heptica moderada si la funcin renal es normal. En casos de disfuncin heptica severa no se debe usar, por la inadecuada produccin del metabolito activo por parte del hgado.

Espectro de actividad
Es 2 a 4 veces ms activa que la eritromicina frente a especies de Staphylococcus meticilino sensible y Streptococcus spp. S. pneumoniae con sensibilidad disminuida o resistente a penicilina puede ser resistente a claritromicina y otros macrlidos. Claritromicina es inactiva frente a S. aureus meticilino-resistente. Streptococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes a eritromicina, tambin lo son a claritromicina y azitromicina. La mayor parte de bacterias gram negativas (enterobacterias y Pseudomonas) son resistentes a claritromicina. Es ms activa que eritromicina frente a H. influenzae aunque estn en aumento las cepas resistentes. Tambin es activa frente a M. catarrhalis. Su mayor actividad la muestra contra Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae y Chlamydia pneumoniae. Es ms activo que otros macrlidos frente a micobacterias distintas de M. tuberculosis Tiene gran actividad frente a Helicobacter pylori , aunque debe usarse con otros frmacos porque la erradicacin es incompleta. Tambin posee actividad frente a Toxoplasma gondii (en combinacin con pirimetamina) y Borrelia burgdorferi. In vitro claritromicina es activa frente a agentes que causan enfermedades de transmisin sexual: C. trachomatis, N. gonorrhoeae y Ureaplasma urealyticum. Claritromicina tiene actividad in vitro frente a M. leprae, con efecto bactericida en modelos animales.

Uso clnico y dosis recomendadas

- Es til para tratar infecciones respiratorias: faringitis, otitis media, sinusitis, exacerbacin de bronquitis crnica, bronquitis aguda si la sospecha etiolgica es Mycoplasma o una bacteria sensible; neumona aguda comunitaria leve o cuando se piensa que el agente causal es un germen atpico. En neumonas graves se usa asociada a otros antibiticos. - Puede emplearse en infecciones cutneas leves o moderadas por S. pyogenes o S. aureus, en pacientes alrgicos a otras drogas o en los que se ha documentados la sensibilidad. - En lcera pptica relacionada a H. pylori, se recomienda claritromicina asociada a omeprazol (o bismuto) ms amoxicilina (o tetraciclina + metronidazol), por 14 das. - Infecciones por Mycobacterias: Claritromicina representa un importante avance en el tratamiento de estas infecciones. Para el tratamiento de la micobacteriosis por M. avium-intracellulare, la claritromicina mostr ser eficaz cuando se asoci a una o ms de las siguientes drogas: etambutol, clofacimina, ciprofloxacina, amikacina, rifabutina. Tambin ha sido eficaz para tratar otras micobacteriosis. Tambin es empleada en infecciones causadas por M. chelonae, M. marinum, M. leprae y M. tuberculosis multirresistente.

- Profilaxias de infeccion por complejo Mycobacterium avium en pacientes con SIDA - Asociada a pirimetamina es un plan de alternativa para el tratamiento de la toxoplasmosis. - Tambin se la utiliza para tratar de angiomatosis bacilar, enfermedad de Lyme, y cryptosporidiosis. Se administra a la dosis de 250 a 500 mg 2 veces al da, por 7 a 21 das.

Efectos adversos
La claritromicina causa ocasionalmente nuseas, diarreas, dolor abdominal y cefalea, aunque es mejor tolerada que la eritromicina. Los infectados por VIH pueden presentar signos de mayor toxicidad, en particular dolor abdominal, vmitos, erupcin, aumento del nivel de transaminasas y leucopenia. A diferencia de eritromicina y azitromicina no debe indicarse a pacientes embarazadas

Interacciones
Puede interferir en la absorcin de zidovudina. Al inhibir el sistema del citocromo P450, puede aumentar los niveles de teofilina, carbamazepina y de otros frmacos que interactan con eritromicina. AZITROMICINA

Farmacocintica
Es ms estable que eritromicina en el medio cido gstrico. Cuando se administra con alimentos disminuye su biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes o 2 horas despus de los alimentos. Al igual que claritromicina es lipoflica y tiene excelente distribucin. La azitromicina tiene una penetracin tisular lenta, con una vida media larga (ms de 60 horas). Alcanza concentraciones tisulares altas y eficaces incluso cuando el nivel srico es menor a la CIM de microorganismos susceptibles. Tambin se concentra en macrfagos y polimorfonucleares. Como su actividad persiste puede administrarse en ciclos teraputicos breves de 3 a 5 das. El frmaco se elimina principalmente por el intestino en forma incambiada. La eliminacin urinaria de la droga incambiada es menor. Azitromicina difiere de la claritromicina en que no interacta con el sistema del citocromo P450. No es necesario hacer adaptaciones de las dosis en caso de disfuncin renal o heptica.

Espectro de actividad
Es el macrlido ms activo frente a H. influenzae. Es ms activo que la eritromicina frente a especies de Mycoplasma, Chlamydia, Moraxella, Legionella, Neisseria y Bordetella. Es menos activo que eritromicina frente a grmenes gram positivos como especies de Streptococcus y Staphylococcus. S. aureus meticilino-resistente y S. epidermidis tienden a ser resistentes a azitromicina. Aunque S. pneumoniae suele ser sensible a los macrlidos, las cepas de sensibilidad disminuida o resistentes a penicilina es probable que sean resistentes a los macrlidos. La sensibilidad de S. viridans es variable. Enterococcus spp. es resistente a los macrlidos. Tambin es eficaz contra M. catarrhalis y algunos patgenos entricos: E. coli, Salmonella spp., Yersinia enterocolitica y Shigella spp.; a diferencia de eritomicina

y claritromicina que no son activas frente a estos ltimos. Es ms activo que eritromicina y claritromicina frente a Campylobacter jejuni, y menos que claritromicina frente a H. pylori. In vitro tiene actividad contra M. hominis, Cryptosporidium y Pneumocystis carinii.

Uso clnico y dosis recomendadas

El uso de azitromicina est indicado en: - Infecciones respiratorias: sinusitis, otitis, exacerbaciones agudas de bronquitis crnica, bronquitis agudas, neumonas agudas comunitarias leves o moderadas. Es una alternativa para alrgicos a la penicilina que padecen infecciones causadas por S. pyogenes o S. agalactiae. Es especialmente eficaz para tratar neumonas por: Mycoplasma, C. pneumoniae, C. psitacci y Legionella. - Es til para tratar enfermedades de transmisin sexual: causadas por Chlamydia trachomatis, H. ducrey y U. urealitycum. Es uno de los antibiticos recomendados para tratar infecciones gonoccicas no complicadas (cervicitis, uretritis, rectitis y faringitis). Otros lo excluyen de las guas teraputicas por la mala tolerancia y mayor costo . - Es eficaz para tratar infecciones gastrointestinales por Campylobacter spp. - La azitromicina puede usarse para tratar infecciones de piel y partes blandas. - Es un frmaco prometedor en infecciones menos frecuentes como angiomatosis bacilar, toxoplasmosis (en combinacin con pirimetamina), Cryptosporidium spp.y M. avium. La dosis recomendada es de 500 mg el primer da seguido de 250 mg por 4 das ms. Tambin pueden administrarse 500 mg/d por 3 das. La uretritis no gonoccica puede tratarse con 1 g. en dosis nica.

Efectos

adversos

La azitromicina puede causar intolerancia gastrointestinal similar a la claritromicina. Ocasionalmente produce cefalea y mareos. Tambin se han observado erupciones, ictericia colesttica y anomalas en las pruebas de funcin heptica.

Interacciones
Estudios clnicos en humanos no han mostrado interaccin con las drogas que interactan con los macrlidos mencionados anteriormente. ROXITROMICINA Es estable en medio cido y se absorbe bien por va digestiva. Tiene una biodisponibilidad de 70% y una vida media de 12 horas, lo que permite administrarla 1 o 2 veces diarias. Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la mayora de los microorganismos, con excepcin de Legionella, ante la que presenta el doble de actividad. Es una alternativa para tratar empricamente las neumonas adquiridas en la comunidad, ocasionadas por patgenos tpicos y atpicos. La dosis habitual es de 150 mg administrados 2 veces en el da o 300 mg/da.

ESPIRAMICINA Se absorbe bien y la presencia de alimentos no modifica su biodisponibilidad. Tiene una vida media de 5,5 horas. Posee mayor actividad que otros macrlidos frente a T. gondii. Se usa para la profilaxis de la transmisin vertical de la toxoplasmosis cuando la madre adquiere la infeccin aguda en el curso del embarazo. No cura al feto infectado pero reduce el riesgo de transmisin a 50%. Es un antibitico de alternativa de otros macrlidos en infecciones comunitarias del tracto respiratorias inferior. La dosis es de 3 MUI (1 g.) por v.o., en 3 dosis/da.

Macrlidos disponibles en nuestro medio Eritromicina: estearato de

eritromicina en tabletas de 250 mg, etilsuccinato de eritromicina en comprimidos de 500 mg y granulado. Claritromicina: comprimidos de 250 y 500 mg, ampollas de 500 mg y granulado. Azitromicina: suspensin y comprimidos de 250 y 500 mg. Espiramicina: comprimidos de 3 millones de UI Roxitromicina: comprimidos de 100, 150 y 300 mg.