1.

- Transformacin de HMG-CoA en mevalonato (reaccin catalizada por la HMG-CoA reductasa, con liberacin de CoA y oxidacin de dos molculas de NADPH). El grupo tioester de HMG-CoA es reducido a un alcohol. Esta enzima es el paso limitante en la sntesis del colesterol.

2.- Transformacin del mevalonato en fosfomevalonato (reaccin catalizada por la mevalonato-5-fosfotransferasa, con hidrlisis de un ATP). El nuevo grupo OH es fosforilado.

3.- Transformacin del fosfomevalonato en 5-fosfomevalonato (reaccin catalizada por la fosfomevalonato cinasa, con hidrlisis de un ATP). El grupos fosfato es convertido en pirofosfato

4.- Transformacin del 5-fosfomevalonato en isopentenil pirofosfato (reaccin catalizada por la pirofosfofosfomevalonato descarboxilasa, con hidrlisis de un ATP y liberacin de CO2). La molcula es descarboxilada y el alcohol resultante es deshidratado.

El equilibrio entre el isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato se lleva a cabo por la isopentenil pirofosfato isomerasa (E en el esquema). Se cree que la reaccin ocurre va reacciones concertadas de protonacin/deprotonacin.

El escualeno se forma a partir de la condensacin de cuatro unidades de isopentenil pirofosfato y dos de dimetilalil pirofosfato. Formando el precursor lineal (C30) del colesterol. El proceso ocurre en tres reacciones catalizadas por dos enzimas.

Figura: representacin de la molcula del escualeno. 1.- La prenil transferasa (farnesil pirofosfato sintasa) cataliza la condensacin de dimetilalil pirofosfato e isopentenil pirofosfato para dar geranil pirofosfato (en reaccin cabeza-cola).

2.- La misma enzima cataliza la condensacin del geranil pirofosfato e isopentenil pirofosfato para dar farnesil pirofosfato (en reaccin cabeza-cola). 3.- La escueleno sintasa condensa dos farnesil pirofosfato para formar escualeno (en reaccin cabeza-cola).

Figura: sntesis del escualeno. El mecanismo cataltico de la prenil transferasa en el cual hace la condensacin es muy interesante, pues se conocen pocas enzimas que catalicen reacciones a travs de un intermediario carbocatin (C+). El mecanismo cataltico de la escueleno sintasa sucede va una compleja reaccin de dos pasos. 1) Insercin del C1 de un farnesil pirofosfato en el doble enlace C2-C3 del segundo, eliminando pirofosfato y formando el preescualeno pirofosfato. 2) Rearreglo y reduccin del preescualeno pirofosfato por NADH formando escualeno.

1.- La escualeno epoxidasa cataliza la oxidacin del escueleno para formar 2,3-oxido escualeno que es un epxido.

2.- La escualeno oxidociclasa convierte el epxido a lanosterol, que es el esterol precursor del colesterol.

La transformacin del lanosterol a colesterol es un proceso de 19 pasos que todava no ha sido explorado a detalle. Este proceso incluye una oxidacin y la prdida de tres grupos metilo, el primero se libera como formato y los otros dos como CO2.

La sntesis de colesterol se regula en general mediante tres vas: 1.- Regulando la actividad de la HMG-CoA reductasa, que cataliza el paso limitante en la sntesis de novo: esta inhibicin de corto plazo puede ser a.competitiva. b.- por efectos alostricos o c.- por modificaciones covalentes (fosforilacin reversible va cAMP). Tambin hay regulacin a largo plazo, regulando la sntesis y degradacin de las enzimas. El camino principal por el cual es regulada la HMG-CoA reductasa es a largo plazo, controlando la cantidad de enzima en la clula. Cuando los niveles de LDL-colesterol o de mevalonato disminuyen, la canditad de HMG-CoA puede aumentar hasta 220 veces (aumenta su sntesis y disminuye su degradacin), cuando los niveles de LDL-colesterol o de mevalonato son regenerados el efecto es el contrario. La HMG-CoA puede ser regulada tambin a corto plazo, mediante fosforilacin reversible (al igual que la glucgeno sintasa, piruvato deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa y otras enzimas). La forma fosforilada es menos activa, esta reaccin es catalizada por la HGM-CoA reductasa cinasa (RK); esta enzima es idntica a la protena cinasa dependiente de AMP (AMPK) que hace la misma reaccin en la acetil-CoA carboxilasa. 2.- Regulando la sntesis de los receptores de LDL (mecanismo similar al de VLDL). El aumento en la concentracin intracelular de colesterol, inhibe la sntesis del receptor de LDL y viceversa. La concentracin srica de lDL depende de la velocidad con que el hgado remueve IDL (apolipoprotenas que se unen especficamente a los receptores de LDL) de la circulacin, lo cual a su vez depende del nmero de receptores para LDL funcionales en la superficie de los hepatocitos. 3.- Regulando la velocidad de esterificacin y por tanto la liberacin. La ACAT es regulada por fosforilaciones reversibles y por control a largo plazo.