TFM - Microbiota y Cáncer Colorrectal - Julio Madrigal

TRABAJO DE FINAL DE MÁSTER
EFECTO DE LA NUTRICIÓN Y
SUPLEMENTACIÓN EN LA
MICROBIOTA EN CÁNCER
COLORRECTAL
Memoria que presenta el Doctor en Biología

Julio Madrigal Matute con DNI 16597359F
Máster en Coaching Nutricional y Sanitario ICNS-UCAM
Junio, 2021
Para los que creen que se pueden hacer las cosas de otra forma.
5
“El maleficio hispánico ha sido deshecho; muy
duradero y cerril habrá de ser un gobierno inculto
para que deje perecer en su país esa vegetación
intelectual que ya se propaga, y se perpetuará por
sí misma si se cuida y estimula.”
Julio Rey Pastor [(Logroño (España) 1888 –

Buenos Aires (Argentina) 1962].
7
Agradecimientos
Esta sección es la más importante de este trabajo. Sin toda las personas que le
apoyan a uno cada día, sería imposible haber llegado hasta el día de hoy, donde le
voy a poner, por fin, el punto y seguido a este trabajo. A la vez, espero que nadie
necesite esta sección para sentir mi agradecimiento, puesto que eso debería ser
capaz de expresarlo en el día a día.
Sin embargo, a todos nos gusta leer unas palabras en las que se nos reconozca
aquellos actos que hacemos, especialmente por aquellos que uno no espera nada a
cambio.
Así que, al fin y al cabo, esta sección va llena de agradecimiento para mi familia
riojana, la eldense, la neoyorquina, la madrileña… Hemos pasado unos meses duros
en los que ha salido lo mejor y lo peor de cada uno de nosotros. Sin embargo, sentir
que siempre puedo dejarme caer en vuestra red pase lo que pase, es una sensación
que me permite afrontar los desafíos que se abren ante nosotros cada día. Este
trabajo, y lo que representa, es uno de esos grandes retos que hemos afrontado y
que, espero, sigamos desarrollando poco a poco.
Gracias a mi compañera de proyecto, a todos los niveles, por abrir nuevos caminos
que no todo el mundo comprende, pero con los que disfrutamos a diario.
Gracias mamá por todo, como siempre, aunque no te lo diga tantas veces como te
lo mereces.
Gracias a todas las personas, que se merecerían de verdad las páginas centrales de
cualquier trabajo que escriba, y que hacéis que merezca la pena seguir exprimiendo
esta vida.
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ÍNDICE
Abreviaturas ............................................................................................................. 13
Resumen .................................................................................................................. 15
Summary .................................................................................................................. 17
1. Justificación .......................................................................................................... 19
2. Introducción .......................................................................................................... 20
2.1. Cáncer colorrectal (CRC) ...................................................................... 20
2.2. Microbiota intestinal .............................................................................. 22
2.3. Alimentación y microbiota intestinal ...................................................... 26
2.4. Probióticos ............................................................................................ 27
2.5. Prebióticos ............................................................................................ 28
2.6. Simbióticos ........................................................................................... 29
2.7. Tratamientos oncológicos y microbiota en CRC ................................... 30
Efecto de la cirugía en la microbiota ................................................................ 33
3. Objetivo del trabajo .............................................................................................. 34
4. Materiales y Métodos ........................................................................................... 35
4.1. Búsqueda sistemática ............................................................................... 35
4.2. Criterios de inclusión ................................................................................. 36
5. Resultados de la búsqueda bibliográfica .............................................................. 37
6. Discusión .............................................................................................................. 49
Probióticos ....................................................................................................... 49
Prebióticos ....................................................................................................... 51
Simbióticos ...................................................................................................... 52
Nutrición saludable como fuente de pre y probióticos...................................... 53
Limitaciones de los estudios en modelos animales ......................................... 54
Ensayos clínicos randomizados en humanos .................................................. 56
Conflictos de interés en algunos estudios analizados...................................... 59
7. Conclusiones ........................................................................................................ 61
8. Bibliografía ........................................................................................................... 62
11
Abreviaturas
6-Br 6-bromoisatin
ALT Aminotransferase alanine
AOM Azoxymethane
APC Adenomatous polyposis coli
BAX BCL2 Associated X, Apoptosis Regulator
BCL-2 B-cell lymphoma 2
BCL-XL B-cell lymphoma-extra large
Bik BCL2 Interacting Killer
BMI Body mass index
CCL C-C Motif Chemokine Ligand
CD Cluster of differentiation
CDKN1A Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1A
CEA Carcinoembryonic antigen
c-MYC Protooncogene MYC, transcription factor bHLH
COX-2 Cyclooxygenase-2
CRC Colorectal cancer
CRP C reactive protein
CSF Colony-Stimulating Factor
CTL Cytotoxic T-Lymphocyte
CTLA-4 Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4
CTNNB1 Beta catenin 1
CXCL C-X-C Motif Chemokine Ligand
CYP Cytochrome P450 Family
DCs Dendritic cells
DHM 1,2-dimethyl hydrazine
DNMT1 DNA Methyltransferase 1
DSS Dextran sodium sulfate
EGFR Epidermal growth factor receptor
EPA Eicosapentanoic acid
F4/80 EGF-like module-containing mucin-like hormone receptor-like 1
FOXP3 Forkhead box P3
GM-CSF Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor
GPR43 G protein-coupled receptor 43
GR Glucocorticoid Receptor
GSTM Glutathione S-Transferase Mu 1
H2S Hydrogen sulfur
HDAC Histone Deacetylase
HFD High fat diet
HLADR Major Histocompatibility Complex, Class II, DR Alpha
hMLH1 Human mutL homolog 1
IFN-γ Interferon gamma
Ig Immunoglobulin
IκB-α Nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor,
alpha
IκK Inhibitor Of Nuclear Factor Kappa B Kinase
IL Interleukin
iNOS Inducible nitric oxide synthase
JAM1 F11Receptor
Ki67 Proliferation marker Ki-67
KC Keratinocytes-derived chemokine
LFD Low fat diet
13
LPC Lisophosphatidylcholine
LPE Lisophosphatidiletanolamine
LPS Lipopolysaccharide
MGMT O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase
MHC Main histocompatibility complex
MIN Multiple intestinal neoplasia
MMR DNA mismatch repair
MPO Myeloperoxidase
MSH MutS Homolog
MSI Microsatellite instability
MUC2 Mucin-2
NE Marine extract
NF-κB Nuclear factor kappa b
P21 CDKN1A cyclin-dependent kinase inhibitor 1A
P27 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B
P53 Tumoral protein p53
PAH Polycyclic aromatic hydrocarbons
pAKT Protein kinase B, PKB
PCNA Proliferation cellular nuclear antigen
PD-1 Programmed cell death protein 1
PDL-1 Programmed cell death ligand protein 1
PGE2 Prostaglandin E2
PMS2 PMS1 Homolog 2, Mismatch Repair System Component
PPARγ peroxisome proliferator activated receptor gamma
p-P65 Phosphorylated form of NF-κB, protooncogene RELA subunit
PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses
p-STAT3 Phosphorylated form of
Signal Transducer and Activator of Transcription-3
PYY Peptide tyrosine
RNS Reactive nitrogen species
ROS Reactive oxygen species
SCFA Short chain fatty acids
SLC5A8 Solute Carrier Family 5 Member 8
SULT Sulfotransferase Family
TFF3 Trefoil factor
TGF-β Transforming growth factor beta
TGFβR2 Transforming growth factor beta receptor 2
TLR Toll like receptor
TNF-α Tumor necrosis factor alfa
Treg Regulatory T cells
TYMS Thymidylate Synthetase
ZO-1 Zonula occludens-1
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Resumen
El cáncer colorrectal es uno de los tipos de cáncer con mayor incidencia y mortalidad
a nivel mundial. En su etiología encontamos diferentes factores, entre ellos, genéticos
y ambientales. Los factores modificables o ambientales pueden ser la causa del 60%
del riesgo de desarrollar este tipo de cáncer. Por tanto hay un gran interés en intentar
definir qué se puede mejorar en nuestros hábitos de vida para poder disminuir este
riesgo y, una vez desarrollado, mejorar la eficacia de los tratamientos, reducir sus
efectos secundarios y el riesgo de recidiva posterior. Un factor relacionado
directamente con los hábitos de vida es la micriobiota intestinal. Este ecosistema de
microorganismos tiene un papel fundamental en el riesgo de desarrollar este tipo de
cáncer y en la mejora de la respuesta antitumoral mediante la modulación del sistema
inmune y la producción de ácidos grasos de cadena corta. Como consecuencia,
numerosas estrategias se han usado en búsqueda de una microbiota intestinal que
consiga prevenir el desarrollo de cáncer, mejorar la eficacia del tratamiento y disminuir
los efectos secundario. La literatura científica es cada día más abundante en este
campo y por ello se requieren análisis sistemáticos y metaanálisis de los estudios
publicados de forma que se puedan obtener pautas concretas que puedan ayudar a
los pacientes.
En este estudio he realizado un análisis sistemático de la literatura con el objetivo de
dilucidar si la modificación de la microbiota mediante el uso de pre-, pro-, simbióticos
y/o cambios nutricionales puede resultar en beneficios para pacientes diagnosticados
de cáncer colorrectal.
El análisis pormenorizado de los estudios publicados muestra que algunos
prebióticos, como la inulina o el almidón resistente, probióticos centrados en cepas
lácticas productoras de ácidos grasos de cadena corta y, fundamentalmente, una
nutrición saludable basada en el consumo de productos vegetales sin procesar,
pueden ser estrategias recomendables para pacientes diagnosticados con cáncer
colorrectal. Esta recomendación siempre debe ser realizada tras un análisis
personalizado del caso y seguimiento por un profesional formado en la materia.
Palabras clave: cáncer, colorrectal, nutrición, dieta, probiótico, prebiótico,

simbiótico, inmunoterapia, sistema inmune
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Summary
Colorectal cancer is one of the top contributors to the global burden of cancer
incidence and mortality. Genetic and environmental factors are behind its etiology.
Modifiable or environmental factors can be the cause of up to 60% of the risk of
developing this type of cancer. Hence, there is a growing interest in finely define what
can be improved in our lifestyle to reduce this risk, improve the effectiveness of
treatments, reduce side effects and the risk of recurrence. One of the elements directly
related to lifestyle is gut microbiota. This microbial ecosystem has a vital role in the
CRC prevention and antitumoral response through modulation of the immune system
and production of short-chain fatty acids. Numerous approaches have been used to
identify the healthy microbiota that can reduce the risk of cancer development, improve
treatment efficacy, and reduce side effects.
Scientific literature in this subject is growing exponentially and, therefore, systematic
reviews and meta-analysis are required to ensure that appropriate recommendations
are given to patients.
This work aimed to perform a systematic analysis of the published literature to
elucidate whether microbiota modulation through pre-, pro-, synbiotic treatment and/or
nutritional intervention can be beneficial for patients diagnosed with colorectal cancer.
Detailed analysis of published studies shows that some prebiotics, such as inulin and
resistant starch, probiotics mainly represented by lactic strains producers of short-
chain fatty acids and, essentially, healthy nutrition based on the consumption of
unprocessed plant products, can be instrumental approaches for patients diagnosed
with colorectal cancer. This advice should always be individually tailored and followed
up by a healthcare professional with expertise in the field.
Keywords: cancer, colorectal, nutrition, diet, probiotic, prebiotic, synbiotic,

immunotherapy, immune system.
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Modulación de la microbiota en cáncer colorrectal
1. Justificación
El cáncer colorrectal (CRC) es el tercer tipo de tumor maligno con mayor número de
casos diagnosticados y la segunda causa de mortalidad a nivel global (Fig. 1).(1) Es
Figura 1. Incidencia y número de personas fallecidas a nivel mundial para cada tipo de cáncer. Extraído de Globocan 2020.(2)
un tipo de cáncer con una etiología heterogénea multifactorial. Entre los diferentes
factores causales, tanto genéticos como ambientales, destacan los relacionados con
la occidentalización del estilo de vida. Estos incluyen, fundamentalmente, falta de
ejercicio físico, obesidad, tabaco, alcohol y dietas ricas en productos ultraprocesados
y carne roja(3-7). Así la incidencia de este tipo de cáncer está aumentando en los
países en vías de desarrollo que están adoptando el estilo de vida occidental.(1) En
este sentido, los factores relacionados con los hábitos de vida, fundamentalmente la
nutrición, pueden estar detrás de hasta el 60% del riesgo de desarrollar CRC.(1) Sin
embargo, en las unidades oncológicas y en la investigación básica y traslacional se le
ha prestado tradicionalmente escasa atención.(8, 9) Afortunadamente, este grave
desajuste existente entre la importancia de los hábitos de vida en el CRC frente a la
importancia que se le otorga a nivel sanitario parece ir disminuyendo. Uno de los
factores relacionados directamente con los hábitos de vida y el riesgo de desarrollar
CRC es la microbiota, en particular la intestinal. En los últimos años existe un creciente
interés por estudiar el papel de la nutrición, los pre- y probióticos en la microbiota
intestinal y su impacto en la efectividad de los tratamientos y la modulación de sus
efectos secundarios.(10, 11) No obstante, para poder trasladar la investigación
publicada a los pacientes es esencial recopilar los estudios disponibles de forma
sistemática para evaluar el grado de fortaleza del conocimiento existente.
19
TFM Julio Madrigal Matute
2. Introducción
2.1. Cáncer colorrectal (CRC)
El CRC es una enfermedad con un importante componente genético, unida a una

influencia clave de nuestros hábitos de vida. Aproximadamente un 10-20% de los
diagnósticos tiene historia familiar.(12) Basado en estudios familiares y de gemelos,
la heredabilidad se estima en un rango que va desde un 12 a un 35%.(13, 14). Aunque
se han elaborado numerosos estudios de asociación de genoma completo
identificando genes que aumentan la susceptibilidad a desarrollar CRC,(15) muchos
factores de riesgo siguen siendo aún desconocidos. Sin embargo, existe un 5-7% de
pacientes cuyo cáncer de colon tiene un origen genético perfectamente definido.(16)
Los síndromes hereditarios de CRC pueden subdividirse en aquellos asociados a
poliposis o sin poliposis (Síndrome de Lynch y CRC familiar).(17) Dentro de los
factores de riesgo también podemos encontrar el desarrollo de enfermedad
inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Chron y colitis ulcerosa. Estas
patologías aumentan significativamente las posibilidades de desarrollar CRC, siendo
altamente dependiente de factores ambientales y nutricionales.(18) Precisamente, las
diferencias geográficas en su incidencia están influenciadas por diferentes tipos de
riesgo como los genéticos, y fundamentalmente los ambientales y nutricionales.(19)
Dentro de las conductas que aumentan el riesgo de desarrollar CRC encontramos el
tabaco,(3) la obesidad,(4) los alimentos y bebidas ultraprocesadas (5) y el consumo
de carne roja y carne roja procesada.(6) En el lado opuesto, hay una fuerte evidencia
científica de que el ejercicio, el consumo de cereales integrales, fibra y calcio
disminuyen el riesgo de desarrollar CRC.(7)
No es de extrañar que los factores ambientales tengan tanta influencia en el riesgo
de desarrollar cáncer de colon, ya que el epitelio intestinal es uno de los tejidos con
mayor tasa de renovación de nuestro organismo y está en contacto directo continuo
con nutrientes, tóxicos de los alimentos y la microbiota.(20) De hecho, uno de los
factores de riesgo más reconocidos asociados al desarrollo de CRC es la
contaminación de los alimentos por hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) y
acrilamida.(21, 22) Esta contaminación puede producirse a través del tabaco,
ahumados, cocinado a altas temperaturas, brasas o el procesado industrial de los
20
alimentos.(21) Algunos PAH, como el benzo(a)pireno, están categorizados como

carcinógeno humano (categoría 1)(23) y están claramente asociados con el riesgo de
desarrollo de CRC.(24, 25)
Etiología
Dentro de los cambios metabólicos que preceden al desarrollo de cáncer, se

encuentra el daño celular crónico debido a un aumento patológico de las especies
reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS y RNS), el daño en el DNA y la inflamación
crónica.(17) La inflamación provoca la liberación al intestino de citoquinas
proinflamatorias para intentar regenerar el tejido dañado. En determinadas
situaciones, favorecidas por factores genéticos y/o ambientales, esta inflamación se
cronifica formando un bucle positivo de retroalimentación que facilita el desarrollo
tumoral.(26) Generalmente, los tumores de colon se inician con la transformación de
células madre y células epiteliales que residen en la base de las criptas colónicas.
Estas células sufren un daño crónico por inflamación, estrés oxidativo y/o mutaciones
genéticas que evoluciona hacia una lesión premaligna o pólipo.(27) Estos pólipos
siguen dos rutas principales de diferenciación hacia la malignidad; el tipo adenoma-
carcinoma (70-90%) y la serrada (10-20%). Además se ha descrito otra ruta, no
asociada a poliposis, con menor incidencia, que se caracteriza por la inestabilidad en
los microsatélites (MSI) (2-7%).(28) Aunque se producen múltiples cambios genéticos
y epigenéticos en la evolución de estos pólipos hasta la malignidad, a grandes rasgos
la ruta adenoma-carcinoma está fundamentalmente relacionada con la inestabilidad
cromosomal como resultado de la inactivación del gen Adenomatous polyposis coli
(APC). APC es un gen supresor de tumores y su inactivación provoca el aumento de
la expresión de β-catenina, defectos en la división celular y la malignización
celular.(28-30) A nivel citológico estas lesiones se caracterizan por ser proliferaciones
de células epiteliales. Por su parte la ruta serrada se caracteriza por la alta metilación
de las islas CpG. Esta metilación ocurre frecuentemente en zonas reguladoras de
expresión génica. Cuando estos cambios epigenéticos ocurren en genes supresores
de tumores, puede resultar en la transformación maligna celular y se consideran
claves en el origen de numerosos tipos de cáncer. La hipermetilación de las islas CpG
se ha observado en genes que regulan el ciclo celular, como p16INK4a o p15INK4b,
o en genes implicados en la reparación del DNA como el human mutL homolog 1
(hMLH1) o el O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT), particularmente
21
importantes estos últimos en este fenotipo de cáncer colorrectal.(31) El aspecto de

estas células da lugar al nombre de “serrada”, ya que fenotípicamente incluye a un
grupo heterogéneo de lesiones que tienen como característica común su aspecto de
dientes de sierra. Finalmente, el grupo MSI se caracteriza por ser un fenotipo
hipermutador debido a la inactivación de genes de reparación del DNA, como por
ejemplo hMLH1, MutS Homolog 2 (MSH2), MSH6 o PMS1 Homolog 2 o Mismatch
Repair System Component (PMS2), entre otros. Esta inactivación puede tener origen
germinal, como el Síndrome de Lynch, o bien inactivación somática a través de
mecanismos como la hipermetilación de las islas CpG. Esto es especialmente
frecuente en el gen hMLH1, como se ha mencionado también para el fenotipo serrado.
El resultado del mal funcionamiento de las enzimas encargadas de la reparación del
DNA, es la acumulación de mutaciones en unas zonas pequeñas y repetitivas del DNA
llamadas microsatélites. La acumulación de mutaciones en genes como el
transforming growth factor beta receptor 2 (TGF-βR2) provoca su inactivación y la falta
de respuesta a transforming growth factor beta (TGF-β), cuya correcta señalización
inhibe la proliferación del epitelio colónico.(32) A nivel citológico suelen tener aspecto
mucinoso o de anillo.(32, 33) El proceso hasta el desarrollo de un tumor maligno se
estima en unos 10-15 años de media.(17)
2.2. Microbiota intestinal
El microbioma incluye a todo tipo de microorganismos asociados al hospedador,

interaccionando de forma compleja y que suelen encontrarse en las zonas de las
barreras epiteliales. El microbioma incluye a las bacterias, arqueas, virus eucariotas y
bacteriófagos, hongos y la meiofauna (gusanos helmínticos y protozoos unicelulares)
(34). Se adquiere al nacer por transmisión vertical y se modula a lo largo de nuestra
vida debido a factores ambientales.(11)
El tracto digestivo humano es un ecosistema complejo donde conviven
aproximadamente unas 3.8x1013 bacterias, mientras que las últimas estimaciones
calculan el número de células en el cuerpo humano en 3x1013.(35) Es decir, tenemos
más bacterias conviviendo con nosotros que células forman nuestro cuerpo. La
microbiota es un nicho dinámico que está implicado en el mantenimiento de la salud
y en el origen y desarrollo de numerosas enfermedades.(36) En el tracto colorrectal
existen distintos microecosistemas originados por las diferentes características físicas,
22
fisiológicas y químicas que dan lugar a varios subnichos de microbiota,(37) aunque la

mayoría de las especies tienen presencia a lo largo de todo el tracto.(38)
La microbiota modula de forma clave diferentes componentes de la fisiología y la
homeostasis del sistema inmune.(36) Los mecanismos a través de los cuales la
microbiota modula la respuesta inmunitaria pueden ser variados. Entre ellos destaca
la estimulación de la respuesta de los linfocitos T, a través de la expresión de epítopos
bacterianos o su reacción cruzada con epítopos tumorales. También modula la
respuesta frente a los tumores mediante señalización a través de receptores
específicos que promueven la respuesta inflamatoria e inmune. Finalmente, otro de
los mecanismos más importantes llevados a cabo por la microbiota es la síntesis de
metabolitos, como los ácidos grasos de cadena corta (SCFA), que provocan una
respuesta local y sistémica en el organismo hospedador.(11)
Pero ¿cuál es la composición ideal de la microbiota para estar sano? Es una
pregunta que no es sencilla de responder, a pesar de que numerosos estudios han
intentado llegar a ella.(39, 40) Analizando un panel de metabolitos en el que se
comparan las heces de personas sanas frente a pacientes con CRC, se observó que
el mejor marcador para discernir entre un paciente sano y un paciente con CRC es,
fundamentalmente, la disminución en el paciente con CRC de los niveles de ciertos
SCFA, en particular el acetato y el butirato.(41). Este efecto protector de los SCFA
frente al CRC puede deberse a su capacidad para disminuir la inflamación y modular
la respuesta inmune.(42) Además los SCFA inhiben la proliferación y promueven la
apoptosis en colonocitos neoplásicos.(43)
Los SCFA tienen un papel fundamental en el mantenimiento de la salud intestinal y
en la prevención del desarrollo de numerosas patologías.(44) Son producidos por
muchas bacterias del tracto intestinal, especialmente las bacteria acido-lácticas y las
bifidobacterias. Los transportadores de SCFA y sus receptores son los puentes de
comunicación entre la microbiota y las células de nuestro intestino.(45) Se ha
demostrado que el butirato disminuye la inflamación intestinal mediante la regulación
de las uniones oclusivas epiteliales.(46) Las uniones oclusivas son esenciales para
mantener la integridad de la barrera intestinal y de la mucosa ayudando en la
homeostasis de los iones, nutrientes y el agua.(47) Las uniones oclusivas están
formadas por un complejo multiproteico creando una capa selectiva-permeable entre
23
células epiteliales adyacentes. Esta capa interacciona para su regulación con la

microbiota, nutrientes, fluidos intestinales, y células nerviosas e inmunes.(47)
Entre las bacterias productoras de SCFA, y en particular el butirato, están las del
género Butyricicoccus que podría proteger frente a la colitis en pacientes con
síndrome de intestino irritable, ya que estas bacterias se encuentran disminuidas en
dicho síndrome.(48) Asimismo, otras bacterias pertenecientes al filo Firmicutes como
Eubacterium rectale, Ruminococcus albus, R. callidus, R. bromii y F. prausnitzii son
de 5 a 10 veces más abundantes en sujetos sanos que en personas con enfermedad
de Crohn.(49) La disminución de especies como Bacteroides fragilis y B. vulgatus, se
asocia a niveles reducidos de ácido butírico y propiónico y aumento de marcadores
inflamatorios.(50) Por su parte, Akkermansia muciniphila, uno de los componentes
más abundantes de la microbiota intestinal, se encuentra disminuida en personas
obesas,(51, 52) con colitis ulcerosa(53) y CCR.(54) A. muciniphila fermenta
fundamentalmente mucinas, de ahí su nombre, además de otros mono y polisacáridos
dando lugar a diversos SCFA.(55)
Por tanto, una respuesta a la pregunta ¿cuál es la composición ideal de la
microbiota para estar sano? podría ser que, en general, aquellas bacterias que
producen SCFA, como el acetato y en particular el butirato, suelen relacionarse con
perfiles más saludables de la microbiota. Por estas razones los SCFA se están
probando como terapia frente al CRC.(56)
Disbiosis
Los cambios patológicos en la composición de la microbiota, o disbiosis, están

relacionados con el origen de diversos tipos de tumores debido, en parte, a la
modulación de la inmunidad tumoral.(57) Entre estos tipos de tumores aparece de
forma destacada el CRC.(58) La disbiosis se define como cambios en la composición
de la microbiota que llevan a un desequilibrio homeostático en favor de las especies
patógenas.(59) Los pacientes con CRC suelen caracterizarse por una disminución de
la microbiota beneficiosa y un aumento en los microorganismos oportunistas
patógenos.(40)
Este desequilibrio patogénico puede tener variados orígenes. Una causa frecuente
de disbiosis, generalmente minusvalorada, se deriva de un uso intensivo de
antibióticos.(60) Un caso paradójico es el de los pacientes que se someten a un
trasplante de células madre. Estos deben tratarse con antibióticos para que el
24
procedimiento puede realizarse con mayores garantías de éxito. Sin embargo, existe
una paradoja bajo la que los pacientes en los que más se reduce la flora intestinal
tienen mayor riesgo de infecciones.(61, 62) Así, la pérdida de diversidad en la
microbiota tras el trasplante de células madre está asociada con un aumento en la
mortalidad.(63, 64)
La inflamación intestinal crónica y la disrupción del epitelio, dos de los factores de
riesgo más importantes para el desarrollo del CRC, están relacionadas con la infección
por patógenos oportunistas, o disbiosis, en el intestino.(39, 65) Muchas de las
especies patógenas identificadas en diferentes estudios asociadas al desarrollo de
CRC pertenecen al grupo de bacterias productoras de sulfuro de hidrógeno (H2S).
Estas bacterias pueden oxidar los SCFA, disminuyendo sus niveles a nivel local.(66)
El H2S es altamente tóxico para los colonocitos, produce daños en el epitelio intestinal,
promueve la inflamación, produce cambios metabólicos, especialmente mediante la
oxidación del butirato, y resulta en el desarrollo de CRC.(67, 68) El H2S es, además,
rápidamente absorbido por la mucosa,(69) lo que puede perturbar el equilibrio entre
proliferación y apoptosis(70, 71) y producir daño en el DNA.(72) Así, al analizar las
heces de personas con alto riesgo de desarrollar una recidiva de CRC, se observó
que tenían mayores concentraciones de H2S.(73) Otros estudios corroboran estos
datos al hallar un incremento en Fusobacterium spp., y más específicamente
Fusobacterium nucleatum, una especie productora de H2S, en tejido tumoral
colónico.(74, 75) F. nucleatum, además, promueve la aparición tumoral, su
proliferación celular y la adquisición de quimiorresistencia en CRC, favoreciendo la
inflamación y autofagia como mecanismo citoprotector del tumor.(76, 77)
A nivel de filo se han descrito cambios en la microbiota en pacientes con CRC
asociados con mayor abundancia de Proteobacteria y Verrucomicrobia.(78) A nivel de
especies asociadas al desarrollo del CRC se encuentran Bacteroides fragilis,
Escherichia coli, Peptostreptococcus spp., Enterococcus faecalis, Streptococcus
bovis, o Porphyromonas spp.(40, 75, 79-81) Por ejemplo, B. fragilis y E. coli tienen un
papel clave en el desarrollo de CRC familiar. En pacientes con poliposis adenomatosa
se originan áreas en la mucosa colónica donde se acumulan B. fragilis y E. coli
produciendo el aumento local de oncotoxinas, toxina de B. fragilis y colibactina
respectivamente.(82) Estas oncotoxinas, cuando se transfieren al colon de ratones,
aumentan el crecimiento de tumores colónicos y su mortalidad.(82) Además los
25
niveles de B. fragilis aumentan en pacientes con diarrea, siendo la diarrea crónica un

factor de riesgo importante para el desarrollo de CRC.(83) Por su parte,
Peptostreptococcus anaerobius modula la inmunidad tumoral, promoviendo una
inflamación crónica que acaba acelerando el desarrollo del CRC.(84)
Sin embargo, puede que no sea tan sencillo discernir qué bacteria en concreto es o
no beneficiosa. En general, parece que puede ser contexto-dependiente y que una de
las características fundamentales de una microbiota saludable sea su proporción
microbiota beneficiosa/perjudicial y/o su diversidad.
2.3. Alimentación y microbiota intestinal
Debido a la importancia de la microbiota en la salud y en el origen de enfermedades

como el CRC, existe mucho interés en saber cómo modificar la flora para poder tener
una mejor capacidad homeostática. La principal forma de interacción sobre la que
podemos actuar de forma directa con nuestra microbiota es a través de los alimentos
que ingerimos. ¿Tiene alguna influencia nuestra alimentación en la composición
de nuestra microbiota? La respuesta es sí, y es lo bastante importante como para
que una alimentación sana sea el pilar fundamental en el adecuado mantenimiento de
nuestra microbiota.(85)
Un estudio hecho con gemelos mono-, dicigóticos y sus madres muestra que, si bien
existe un núcleo de microbiota común, estados patológicos como una malnutrición que
da lugar a obesidad, genera un cambio significativo en la microbiota. Estos cambios
resultan en una menor diversidad y modificaciones en la expresión de genes y rutas
metabólicas.(85) En esta línea, se ha demostrado que una dieta “occidental”, es capaz
de alterar la microbiota en periodos tan cortos como 1-3 días, y que además, estos
cambios pueden ser reversibles.(86, 87) Esta dieta occidental, es la base de la
alimentación de gran parte de la población mundial, y se caracteriza por un alto
contenido en productos ultraprocesados, grasas saturadas y azúcares añadidos,
asociado a un menor consumo de productos de origen vegetal.(7) Estos resultado nos
muestran que una dieta saludable puede mejorar nuestra microbiota de forma más
rápida que, probablemente, cualquier otra intervención terapéutica. De hecho, la
adherencia a una dieta mediterránea ha mostrado tener un resultado beneficioso en
la modulación de la microbiota. La dieta mediterránea, por su parte, se basa en
alimentos de origen vegetal, como frutas, verduras, frutos secos, semillas, legumbres,
26
cereales integrales, aceite de oliva, pescado azul, productos mínimamente

procesados y bajo consumo de lácteos o carne roja.(88) Se encontró que las personas
que siguen este tipo de alimentación tienen mayores niveles de SCFA, Prevotella y
Firmicutes que degradan fibras vegetales. Además de una alta proporción
bifidobacterias/E. coli y mejores hábitos gastrointestinales.(89) Por tanto, es probable
que parte de los efectos saludables de este patrón alimentario sean debidos a su
efecto en nuestra flora comensal.
Los beneficios de ciertos patrones alimenticios sobre la salud, como el consumo de
fibra, llevan siendo evaluados desde hace décadas. Sin embargo, los mecanismos a
través de los cuales la fibra disminuye la incidencia de CRC no son del todo conocidos.
Generalmente se postulan dos mecanismos que pueden ser complementarios: por un
lado, la fibra puede facilitar el tránsito gastrointestinal disminuyendo el contacto entre
las sustancias procancerígenas y el epitelio intestinal. Por otro lado, las bacterias del
intestino pueden fermentar la fibra produciendo SCFA.(90) Para intentar diseccionar
estos mecanismos se realizó un estudio utilizando un modelo de ratón en el que se
“sembró” una microbiota representativa humana (gnobiótico). Se comprobó que una
dieta baja en fibra provoca el sobrecrecimiento de especies bacterianas que producen
la degradación del mucus que recubre la barrera intestinal. De esta forma, esta barrera
es más permeable a los organismos patógenos, facilitando el desarrollo de colitis.(91)
Es interesante resaltar que estos resultados pueden ser dependientes del contexto.
Así, en este modelo, de ratón con una dieta baja en fibra, se promovía el
sobrecrecimiento de B. caccae y A. muciniphila, siendo estas dos especies las
responsables de la degradación del mucus intestinal. Sin embargo, en otros muchos
modelos, A. muciniphila se ha considerado como una bacteria beneficiosa para la
salud intestinal.(53)
La importancia de la nutrición suele verse minusvalorada en la mayoría de los
campos científicos y médicos; sin embargo, los datos disponibles muestran que es
una herramienta clave en la modificación de la microbiota.
2.4. Probióticos
Los probióticos se definen como “aquellos microorganismos vivos que,

administrados en la cantidad adecuada, confieren un beneficio para la salud”.(92) Los
beneficios mostrados científicamente son variados y van desde el mantenimiento de
27
la homeostasis intestinal, pasando por la prevención de la diarrea, del síndrome de

intestino irritable o del estreñimiento, entre otros.(93) Además, numerosos estudios
in vitro,(94) preclínicos(95-97) y clínicos(98) han mostrado que los probióticos pueden
tener efectos beneficiosos, específicamente en casos de CRC.
Los probióticos ejercen su acción beneficiosa mediante la modificación de la
microbiota intestinal, mejora del microambiente y la barrera intestinal, secretando
metabolitos anticancerígenos y reduciendo la inflamación.(99) Además, los
probióticos tienen un relación íntima con el sistema inmune, sobre todo a través de la
homeostasis de las uniones celulares epiteliales y la modulación de los linfocitos T y
células dendríticas.(54, 100) A nivel de ejemplo, Butyricicoccus pullicaecorum reduce
la enteritis necrótica y la abundancia de patógenos en el ciego e íleo en pollos de
corral.(101) Asimismo, su administración promueve el buen funcionamiento de la
barrera intestinal epitelial y disminuye la colitis en modelos preclínicos.(48) Uno de los
probióticos más utilizados es A. muciniphila, que ha demostrado en numerosos
estudios su papel beneficioso en el mantenimiento de la salud y su efecto terapéutico
en diversas enfermedades. En este sentido, se ha usado en modelos preclínicos de
colitis crónica, donde mejoró los parámetros inflamatorios y el daño en el colon.(102)
Por otra parte, las bacterias lácticas han sido frecuentemente utilizadas debido a su
beneficio para la salud, contribuyendo a inhibir el desarrollo de patógenos(103) y su
efecto inmunomodulador.(104) El tratamiento con L. salivary y L. fermemtum en
combinación con L. acidophilus es capaz de reducir la proliferación de células de CRC
en modelos experimentales.(105, 106) Por otro lado, la administración oral de 21
cepas diferentes de Lachnospiraceae atenuó la inflamación colorrectal y mejoró la
composición de la microbiota en modelos preclínicos.(107)
Sin embargo, un metaanálisis que evaluó el papel de los probióticos en pacientes
con cáncer no consiguió encontrar un claro resultado beneficioso a nivel global,
excepto en la reducción del grado de diarrea, en el movimiento intestinal y la
necesidad de antidiarreicos. Síntomas, todos ellos, clave en los pacientes
oncológicos, especialmente durante la fase de tratamiento hospitalario.(10)
2.5. Prebióticos
La definición de prebiótico ha evolucionado de forma paralela a las sucesivas

investigaciones realizadas. Inicialmente se definían los prebióticos como sustancias
28
compuestas por polisacáridos, derivadas de alimentos, que producían su efecto en el

tracto gastrointestinal. Se solía acuñar como prebióticos a aquellos compuestos que
beneficiaban a la microbiota intestinal, promoviendo el crecimiento de
probióticos.(108, 109) En 2017, un panel de expertos redefinió el término prebiótico
como “cualquier sustancia que es utilizada selectivamente por el organismo receptor
y le confiere un beneficio en su salud”.(108) Dentro de los prebióticos más estudiados
se encuentran la inulina. La inulina forma parte de un grupo de fibra alimentaria que
se conocen como los fructanos tipo-inulina. Estos compuestos se encuentran en
numerosos alimentos como el ajo, alcachofa, cebolla o los espárragos.(110) Los
fructanos tipo inulina resisten a la digestión en el intestino delgado y son fermentados
en el colon, donde se acaban transformando en ácido láctico y SCFA, mejorando la
salud intestinal.(111, 112) Se ha observado que la inulina incrementa los niveles de
bacterias protectoras frente al CRC como Bifidobacteria,(113) Bacteroides(114) y
Akkermansia muciniphila(115) en modelos murinos. También se ha examinado en
numerosos estudios el papel del almidón resistente como prebiótico. El almidón
resistente lo forma un grupo de carbohidratos que resisten la digestión de la amilasa
pancreática en el intestino delgado. Así este tipo de almidón llega hasta el colon donde
son fermentados por la microbiota produciendo numerosos efectos saludables, entre
ellos la regulación de las deposiciones y la disminución del pH colónico.(116)
Numerosos alimentos contienen almidón resistente como los cereales, verduras,
legumbres, semillas y algunos frutos secos.(117, 118) Su papel como prebiótico se ha
estudiado en numerosas patologías y sus beneficios también se han sugerido en el
campo del cáncer, en particular en CRC.(117)
Estudios recientes están utilizando prebióticos como base para la síntesis de dianas
terapéuticas dirigidas al tratamiento del cáncer por su papel prometedor en este
campo.(119)
2.6. Simbióticos
Al igual que para los pro- y prebióticos, para la combinación cooperativa de ambos,
los simbióticos, también existe una definición consensuada por el mismo panel de
expertos.(120) Así, los simbióticos se definen como “una mezcla que incluye
microorganismos vivos y sustratos, que usados selectivamente por el organismo
hospedador confiere un beneficio en la salud al hospedador”.(120) Dentro de los
29
simbióticos se distinguen aquellos denominados cooperativos, en los que probiótico y

prebiótico se administran juntos y actúan independientemente contribuyendo al
beneficio en la salud; mientras que un simbiótico sinérgico es aquel en el que el
probiótico usa como sustrato el prebiótico administrado conjuntamente.(120) El uso
de simbióticos es cada vez más frecuente en la literatura biomédica, como método
para potenciar los efectos de los pro- y prebióticos usados de forma aislada. Así, por
ejemplo, la combinación de Bifidobacterium animalis subsp. Lactis con un almidón
resistente, produjo en un estudio una disminución en el número e incidencia de
neoplasias en el colon. Es interesante resaltar que, por sí solo, el probiótico
(Bifidobacterium animalis subsp. Lactis) no ejerció un efecto significativo, y fue, la
combinación de ambos lo que produjo la protección frente al desarrollo de cáncer a
través, en parte, del aumento en la producción de SCFA.(121)
Por tanto, parece muy prometedor que los simbióticos podrán ejercer un papel más
efectivo que los pre- y probióticos de forma aislada.
2.7. Tratamientos oncológicos y microbiota en CRC
Los avances tecnológicos y las nuevas terapias han incrementado de forma notable
la esperanza de vida de los pacientes con CRC.(17) Sin embargo, los pacientes de
CRC suelen mostrar respuestas particularmente bajas a los tratamientos
hospitalarios.(122) Por este motivo se están dedicando numerosas líneas de
investigación para poder entender mejor los mecanismos subyacentes a esta falta de
respuesta a tratamientos como la inmunoterapia.
Las primeras pruebas de que la microbiota modula de forma clave la respuesta
inmune del organismo a los tratamientos oncológicos vino de la mano de un estudio
pionero en el que se demostraba que la flora microbiana y, en particular, el
lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram negativas, aumentaban la activación de
las células dendríticas y los linfocitos TCD8+. De esta forma promovían la regresión
tumoral tras el tratamiento con radioterapia. Por el contrario, el uso de antibióticos, la
inhibición de LPS y su señalización, disminuían de forma significativa el efecto del
tratamiento radioterápico.(123) Numerosos estudios han corroborado estos datos,
mostrando que las terapias disminuyen su eficacia en ratones axénicos (sin flora
microbiana) o tratados con antibióticos.(124-127) Un estudio clave para este campo
de estudio mostró que ratones genéticamente idénticos de dos empresas
30
suministradoras distintas, respondían de forma desigual al mismo tratamiento

oncológico, debido a diferencias en la microbiota.(128)
Aunque se ha estudiado el papel de la microbiota en los diferentes tratamientos
oncológicos como radioterapia(123), quimioterapia(125), cirugía(129) e
inmunoterapia(126, 127), es en esta última donde más estudios se han realizado. Esto
puede deberse, por un lado a su papel prometedor en el tratamiento contra el cáncer
y, por otro, al papel clave de la microbiota en la modulación de la respuesta inmune.
Inmunoterapia
Lamentablemente, gran parte de los pacientes con CRC no responden bien a la

inmunoterapia. Se sabe que la efectividad de algunos tratamientos depende, en gran
medida, de la genética y/o fenotipo del cáncer de cada persona.(122) Sin embargo,
hay un porcentaje mayoritario de pacientes con CRC para los que no se conoce la
causa de su falta de respuesta. Existen diversas estrategias terapéuticas enfocadas a
los inhibidores de los puntos de control, como anticuerpos anti-CTLA4 y anti-PD-
1/PDL-1. Estas terapias se usan de forma prometedora en numerosos tipos de
tumores mediante la inducción de la inmunidad por los linfocitos T.(130) Así, los anti-
PD-1 pembrolizumab y nivolumab son efectivos en pacientes con metástasis cuyos
tumores son deficientes en las enzimas del sistema de reparación por apareamiento
erróneo de la división DNA (dMMR) y que tienen una alta inestabilidad en los
microsatélites (MSI-H).(122) Para el tratamiento de tumores dMMR-MSI-H refractarios
se usa pembrolizumab y nivolumab combinado con un anti-CTLA4, ipilimumab. Sin
embargo, en tumores que tienen activas las enzimas que reparan el DNA y una baja
inestabilidad de microsatélites, que suman el 85% del total, estas terapias tienden a
ser inefectivas.(122)
Por tanto, existe un gran interés en buscar métodos que permitan mejorar la eficacia
de estas terapias en el CRC, y la combinación de inmunoterapia con la modulación de
la microbiota es uno de los campos más atractivos.(11, 131) Esta teoría se ve
refrendada por una gran cantidad de datos que muestran que el uso de antibióticos
disminuye de forma dramática la respuesta a la inmuno- y/o quimioterapia. (11, 127,
131-133) Sin embargo, no es infrecuente que a los pacientes oncológicos no se les
mencione este hecho antes de recibir tratamiento hospitalario y acaben recibiendo
antibióticos de amplio espectro por diversas razones, no siendo siempre estrictamente
necesario.
31
Conocer de forma exacta cuál es la composición ideal para mejorar la eficacia de los
tratamientos con inmunoterapia no es tarea sencilla. Es probable, como se ha
mencionado anteriormente, que la clave esté en aumentar el porcentaje de bacterias
que aportan beneficios a la salud y disminuir las que son nocivas.(134) En esta línea,
ratones a los que se les ha trasplantado microbiota de pacientes con CRC muestran
tras el tratamiento con anti-PD-1, una disminución en la respuesta antitumoral en CRC
y menor supervivencia, frente a aquellos a los que se les trasplanta microbiota de
controles sanos(131) Dentro de las bacterias que pueden resultar beneficiosas para
mejorar la inmunoterapia se encuentran: Clostridiales, Ruminococcacae, Enterococci,
Collinsella, Alistipes, Faecalibacterium spp., A. muciniphila, B. fragilis, Eubacterium
linosum o Bifidobacteria.(11) En esta línea, cuando se analiza la microbiota de
pacientes con melanoma en tratamiento con inhibidores de PD-1, se observa que
aquellos que responden al tratamiento tienen mayor cantidad de Ruminococcaceae y
una diversidad incrementada en la microbiota.(135) Esta mayor diversidad en la
microbiota resulta en una mejor inmunidad sistémica y respuesta antitumoral. Estos
resultados se vieron refrendados en ratones a los que se les inoculó microbiota de
pacientes respondedores frente a no respondedores.(135) En pacientes con tumores
epiteliales (carcinoma de pulmón de célula no microcítica, carcinoma renal y urotelial)
en tratamiento con anti-PD-1, los respondedores tenían niveles más altos de A.
muciniphila.(127) Además, la suplementación con A. muciniphila a ratones después
de haberles trasplantado las heces de pacientes no respondedores, restauró la
eficacia de la inmunoterapia mediada por anti-PD-1.(127). Este estudio fue un gran
pilar en el que se sustenta la idea de que el uso de las heces de pacientes
respondedores puede ser una aproximación terapéutica muy efectiva en el caso de
pacientes resistentes a los tratamientos inmunoterápicos.(136, 137) Las diferentes
técnicas van desde el trasplante fecal, con el que se están ya realizando ensayos
clínicos,(136, 137) hasta el uso de “infusiones” fecales(138). En este sentido, dos
trabajos publicados en el mismo número de la revista Science en febrero de 2021,
muestran que el trasplante fecal de pacientes con melanoma que respondieron al
tratamiento anti-PD-1 a pacientes refractarios a ese mismo tratamiento, llevó a un
beneficio clínico prolongado en 6 de 15 pacientes en el primer trabajo(136) y a 3
pacientes de 10 en el segundo, incluyendo 2 respuestas completas y una parcial.(137)
32
Por tanto, el estudio de la microbiota en el tratamiento del paciente oncológico,

especialmente en el de CRC, cuyos tratamientos no alcanzan la efectividad de otros
tipos de cáncer, es esencial.
Efecto de la cirugía en la microbiota
La cirugía colorrectal en humanos persigue la eliminación total del tumor más un

perímetro de seguridad. Cuando se consigue esta cirugía de bordes limpios, las
probabilidades de recidiva disminuyen considerablemente.(139) Sin embargo, es
frecuente que aparezcan recidivas locales, hasta en un 15%, cuyo origen parece estar
ligado a la biología del tumor primario y/o a la siembra del lecho tumoral durante la
cirugía.(140-142) Gran parte de los tumores recidivan en el lugar de la anastomosis,
debido a que la herida no esté cerrada completamente, a la inherente porosidad de la
zona unida, a una incorrecta cicatrización y/o, a la presencia de organismos
colagenolíticos que aumentan su porosidad.(143, 144) En este sentido, la dieta alta
en grasas aumenta la producción de tumores colorrectales en modelos preclínicos de
anastomosis.(129). Este mecanismo va ligado a la sobreproducción de organismos
colagenolíticos en la zona de la sutura. Estos datos se han visto reflejados en
humanos, en los que se ha observado que análisis fecales previos a la operación
muestran que las personas obesas responden aumentando los microorganismos
colagenolíticos tras la toma de antibióticos. Por el contrario, las personas con
normopeso disminuyen los niveles de estos microorganismos.(129)
Por tanto, para aumentar las posibilidades de éxito de la cirugía en CRC y evitar
recidivas, es clave una microbiota saludable baja en microorganismos colagenolíticos.
33
3. Objetivo del trabajo
El objetivo general de este trabajo es examinar los estudios publicados sobre la

modificación de la microbiota en CRC.
Los objetivos específicos de este trabajo es evaluar el impacto de la modulación de
la microbiota en pacientes de CRC mediante el uso de:
1) probióticos
2) prebióticos
3) simbióticos
4) cambios nutricionales
De esta forma se pretende analizar el uso potencial de estas aproximaciones para
modular la microbiota en pacientes de CRC.
34
4. Materiales y Métodos
4.1. Búsqueda sistemática
La definición de la estrategia de búsqueda se realizó entre el 15 de Enero y el 15 de

Febrero de 2021. La búsqueda y filtrado en la base de datos Pubmed tuvo lugar en
dos etapas, el 16 de Febrero de 2021 y el 24 de Abril de 2021, para poder encontrar
los últimos artículos publicados hasta el momento. El idioma utilizado para la
búsqueda y filtrado de las publicaciones fue el inglés. El análisis pormenorizado de las
publicaciones seleccionadas se realizó desde el 16 de Febrero hasta el 31 de Mayo
de 2021.
La estrategia de búsqueda incluyó seis tipos de términos: (1) enfermedad objetivo
del estudio; (2) tipo de cáncer; (3) microbiota y disbiosis; (4) tratamiento oncológico,
(5) uso de nutrición y/o suplementación con pro-, pre y simbióticos y (6) artículos
originales.
Para intentar ampliar la búsqueda se añadieron asteriscos al final de las palabras. Las
palabras claves se combinaron usando los operadores booleanos “AND”, “OR” y
“NOT”. La estrategia de búsqueda se encuentra detallada en la Tabla 1.
Operador
Campo Palabras clave
boleano
Título (Cancer* OR carcino* OR tumor* OR tumour* OR onco*) AND
Título/Abstract (OR colon* OR colorect*) AND
Título/Abstract (microbi* OR dysbi*) AND
(chemo* OR immuno* OR car-t* OR radio* OR surgery* OR

Título/Abstract AND
therapy* OR
Título/Abstract (nutrition* OR diet* OR food* OR probio* OR prebio* OR synbio*) NOT
(Biography OR Comment OR Duplicate publication OR Editorial

OR Guideline OR Interview OR News OR Personal Narrative OR
Tipo de publicación
Published Erratum OR Retracted Publication OR Retraction of
Publication OR Meta-Analysis OR Review OR Systematic Review)
Al usar las palabras/prefijos con un asterisco la búsqueda se abre más, debido a que hace la búsqueda incluyendo los plurales y sufijos.
Tabla 1. Detalle de la estrategia de búsqueda en Pubmed usada para este trabajo.
35
Los resultados de los diferentes niveles de la búsqueda se encuentran en los

archivos suplementarios adjuntados.
4.2. Criterios de inclusión
Fueron seleccionados solo artículos originales. Publicaciones tipo biografías,

comentarios, publicaciones duplicadas, editoriales, guías, entrevistas, noticias,
narrativas personales, erratas, retracciones, revisiones, revisiones sistemáticas y
metaanálisis fueron excluidos. En un siguiente nivel de cribado, sólo artículos
publicados en inglés que poseían resultados mecanísticos y con resultados, al menos
in vivo, fueron seleccionados mediante el análisis del abstract.
Las publicaciones que cumplieron los criterios fueron descargadas y revisadas.
36
5. Resultados de la búsqueda bibliográfica
La figura 2 muestra el diagrama de flujo de la búsqueda y el proceso de selección.

Este diagrama se ha realizado adaptando el trabajo a las guías para búsqueda
sistemáticas recomendadas por Preferred Reporting Items for Systematic Reviews
and Meta-Analyses (PRISMA).(145) La búsqueda en Pubmed dio 202 resultados. Los
artículos se examinaron para comprobar si cumplían los criterios de elección. Como
resultado del primer filtrado, un total de 108 artículos fueron seleccionados. Tras
aplicar el siguiente filtrado sobre el tipo de resultados quedaron un total de 62 artículos
para su análisis. De estos 62 estudios, 11 incluían ensayos clínicos en humanos.
Figura 2. Diagrama de flujo de la búsqueda y proceso de selección.
En la tabla 2 se muestran las características de los estudios incluidos. Los estudios

están ordenados según fecha de publicación, de más reciente a más antiguo. De esta
forma se intenta evitar cualquier tipo de sesgo. Se muestra el tipo de intervención que
se realiza, tipo de cáncer, estudio, impacto en la microbiota, cuál es el mecanismo
propuesto por los autores y su impacto en el desarrollo del cáncer. El
aumento/activación se ha indicado como (↑) y la reducción/inhibición como (↓).
Finalmente, la última columna incluye un criterio más subjetivo, como es el de la
calidad de los datos analizados en una escala que va desde muy baja a muy alta. Este
criterio se ha valorado en función del diseño experimental, análisis estadístico y
fortaleza de los mecanismos demostrados.
37
Tipo de Impacto en la Efecto en el Calidad

Intervención Tipo de estudio Mecanismo Ref
cáncer microbiota tumor científica
↓ PCNA, ↓ número y
Ratones ↑ diversidad de la
pSTAT3, tamaño de
Probiótico: CRC macho 6- flora y ↑ de Blautia,
pAKT. ↓ tumores. ↓
Lactobacillus asociado a C57BL/6NCrSl Akkermansia, (146) Baja
CD68+ y puntuación
rhamnosus M9 colitis c tratados con Lactobacillus y
CD163+ en la inflamatoria
AOM y DSS Bifidobacterium
subserosa y fibrótica
↓ Desulfovibrio y
Ruminococcaceae y
↑ de
Mejora en la
Bacteroides,
barrera
Ruminiclostridium_6,
intestinal y
Holde
mantenimiento
manella,
de peso
Clostridium_sensu_
corporal. ↓ IL-
Comida stricto_1,
6 y TNF-α. ↑ ↓ número y
funcional: Ratones Allobaculum y
CRC en la tamaño de
extracto de 55 BALB/c macho Parasutterella. ↓ de
asociado a proporción de tumores. ↑ (147) Media
alimentos tratados AOM deuteroporfirina
colitis células T supervivenci
diferentes y DSS IX, citrulina, y
totales, a
mezclados diferuloilputrescina y
CD3+CD4+,
↑ de ácido
CD3+CD8+, y
acético, ascórbico,
células T
palmítico, quínico,
CD4+
ursocólico,
productoras
aminoácidos
de IFN-γ.
ramificados,
rosmaridifenol y
escillirosidina
↓ expresión de
↓ el número
β-catenina,
↑ en bacterias de
Ki67, IL-6,
productoras de adenomas
Prebiótico: C57BL/6 WT TNF-α y MPO.
CRC butirato de 1-3 mm
Extracto macho ↓ la infiltración
asociado a (Allobaculum, de forma (148) Baja
alimenticio: tratados con de células
colitis Roseburia y dosis
Mentol AOM y DSS inmunes en el
Intestinimonas) y ↑ dependiente
bazo, ↑
butirato fecal y las escalas
IL10 en el
de daño.
colon distal
↑ Ruminiclostridium
y ↑ ácido acético
↓ IL-6, IL-17, y
Probiótico: Carcinogé BALB/c WT fecal* y ácidos
PCNA en
Lactobacillus nesis de macho cortos de cadena No muestran Muy
homogenados (149)
paracasei colon tratados con corta* (*grupos de cambios baja
colónicos
DTA81 temprana DHM comparación mal
realizados)
↑IL4, IL-10 IL-

6, IL-17, TNF-
Carcinogé BALB/c WT α, IFN-γ, c-
Probiótico:
nesis de macho ↑ Romboutsia y MYC y P-53 No muestran Muy
Lactobacillus (149)
colon tratados con Turicibacter en cambios baja
rhamnosus
temprana DHM homogenados
colónicos
↑
supervivenci
a, ↓
diámetro de
↓ IL-1, IL-
tumores y
Prebiótico: C57BL/6 WT ↑ Campylobacter, 6 y TNF-α
CRC porcentaje
Extracto tratados con Bifidobacterium y circulante y en
asociado a peso/longitu (150) Media
alimenticio: HFD, AOM y Lactobacillus. ↓ E. tejido colónico
colitis d del
evodiamina DSS faecalis y E. coli ↓ p-STAT3 y
intestino. ↓
p-P65
puntuación
patológica y
proliferación,
↑ apoptosis
38
↓
proliferación,
Pacientes con
↑ E. faecalis y E. p-STAT3 y
CRC que se
coli ↓ p-P65 tras
iban a someter
Campylobacter, ↑ pSTAT3 en incubación
Prebiótico: a
Bifidobacterium y biopsias con
Extracto Pacientes colonoscopias
Lactobacillus en cancerígenas evodiamina (150) Media
alimenticio: con CRC vs pacientes
CRC. ↑ Endotoxina vs en líneas
evodiamina sanos sin
y ácido láctico D en paratumorales celulares de
ningún tipo de
CRC cáncer de
enfermedad
colon HCT-
colorrectal
116 y SW-
480
↓ volumen y
tamaño
↓ IL-6, TNF-α,
medio de los
C57BL/6 WT IL-17, IL-23 y
Probiótico: CRC tumores. ↓
macho IL-1β y ↑ IFN-γ Media-
Lactobacillus asociado a NR puntuación (151)
tratados con en tejido baja
bulgaricus colitis severidad
AOM y DSS intestinal sano
patológica y
y tumoral
↑ longitud
del colon
↓ infiltración,
BALB/cByJNar
Probiótico: CRC sangrado
l macho ↑ SLC5A8 y
Butyricicoccus asociado a NR anal y (152) Baja
tratados con GPR43
pullicaecorum colitis niveles de
DHM
CEA
↑ la
efectividad
de la
capecitabina
y el
diclofenaco,
↑ iso-butirato,
↓ tamaño
Modelo ↑ Muribaculaceae, butirato, iso-
Simbiótico: tumor 74%
subcutáne Bacteroides, valerato,
Clostridium /en
oy CT26luc y Mucispirillum, propionato,
butyricum y combinación (119) Muy alta
ortotópico ApcMin+/- Alloprevotella, valerato, iso-
prebiótico con
de cáncer Lachnospiraceae, y hexanoato, y
dextrano diclofenaco,
de colon Ruminococcaceae hexanoato, ↓
mientras
disbiosis
que el
diclofenaco
solo 11%,
invasión
abdominal, ↑
apoptosis
↓ tamaño,
Prebiótico: ICR WT número de
CRC ↑Lachnospiraceae y
Extracto macho adenomas
asociado a ↓ Bacteroidales y ↑ caspasa 3 (138) Media
alimenticio: tratados con colorrectales
colitis Rikenellaceae
Fucoxantina AOM y DSS y tumores
totales
Ratones
↑ diversidad, ↑
hembra
Lactobacillaceae,
C57BL/6 WT
Bifidobacteriaceae,
inyectados
Modelo Erysipelotrichaceae,
con células ↑ infiltración ↓ el volumen
subcutáne Ruminococcaceae,
MC38. Con tumoral de y tamaño
Prebiótico: o, Faecalibacterium, y
microbiota TCD4+, tumoral (131) Alta
Pectina singénico Holdemania. ↑
humanizada TCD8+ y
de cáncer porcentaje
de personas TCD8+IFNγ+
de colon Firmicutes/Bacteroid
sanas o
etes.
pacientes,
↑ de acetato y
tratamiento
butirato.
con anti-PD-1
Pacientes Ensayo
Prebiótico: con alto randomizado
↑ Firmicutes y
Salvado de riesgo de doble-ciego NR NR (153) Media
Lactobacillus
arroz desarrollar controlado por
CRC placebo
39
(placebo = 19,
tratamiento =
20). Placebo =
arroz en polvo,
tratamiento
salvado de
arroz. 30 g
cada 24h,
durante 24
semanas.
↑ necrosis, ↓
proliferación,
y ↑ apoptosis
tumoral.
Ratonas
↑
hembra
reclutamiento ↓ volumen y
Modelo BALB/c
de CTL y ↓ peso
subcutáne inyectadas ↑ diversidad y
Probiótico: Treg. ↑ IFN-γ tumoral y ↑
o, subcutáneame Akkermansia,
Akkermansia e IL-2 en el de (154) Alta
singénico nte con Allstipes y
muciniphila tumor y ↑ supervivenci
de cáncer células CT26 Lactobacillus
TNF-α en a
de colon en
suero, junto a
combinación o
↓ TGF-β. La
no con IL-2
proteína Amuc
realiza el
efecto a través
de TLR2
Simbiótico: ↓ TNF-α, IFN-
Lactobacillus γ, IL-1β, IL-6,
gasseri 505 iNOS y COX-
(LG) y extracto ↑ Lactobacillus, 2. ↑ IL-4 e IL- ↓ incidencia
C57BL/6 WT
de hoja de CRC Bifidobacterium, y 10. ↑ MUC2, de tumores
macho
Cudrania asociado a Akkermansia TFF3 y ZO-1. y displasia. ↑ (109) Media
tratados con
tricuspidata colitis asociado a ↑ SCFA ↑ p53, p21, y longitud
AOM y DSS
(CT) en leche y ↓ Staphylococcus Bax. ↓ Bcl-2 y colon
fermentada Bcl-xL. ↓ β-
que se llamó Catenina, NF-
FCT κB y ↑ IκB-α
↑ TCD8
citotóxicos en
Probiótico:
nódulos ↓ puntuación
Akkermansia
C57BL/6 WT mesentéricos. de
muciniphila o CRC
macho ↑ TCD8-TNF- malignidad, Media-
su proteína asociado a NR (54)
tratados con α+ y ↓ TCD8- formación baja
específica de colitis
AOM y DSS PD-1+. ↓ de tumores
membrana
TCD8 y Ki67 y el área
Amuc_1100
en colon
Probiótico:
Lactobacillus
plantarum ↓
VD23 proliferación,
Lactobacillus volumen y
plantarum C28 número total
Lactobacillus Carcinogé Ratas Wistar de tumores.
plantarum nesis de macho ↑ (155)
NR ↑IL-18 Baja
MS18 colon tratados con longitud de
Lactobacillus temprana DHM del colon
salivarius MS3 (resultados
Lactobacillus no
salivarius MS6 significativos
Lactobacillus )
salivarius
MS16
Cáncer de
↑ de la
colon Inulina
expresión en
Prebiótico: trasplanta Ratones provoca ↓
↑ Clostridium clúster DCs de las (156)
Mucina e do (MC- singénicos volumen de Alta
XIVa MHC class I y
inulina 38) C57BL/6 tumores.
MHC class II
subcutáne Mucina =
amente
40
Prebiótico:
Cáncer de Sugieren un ↑
Chitosán y ↓ volumen
colon de SCFA y de
pectinas de de tumores
trasplanta infiltración de
cítricos de Ratones ↑ Lachnospiraceae en
do (MC- TCD4+ y
bajo peso C57BL/6 (Clostridiales) y combinación (157) Baja
38) TCD8+ en el
molecular hembras diversidad con
subcutáne tumor, pero no
encapsulando inhibidores
amente son
antocianinas de PD-L1.
significativos
de arándano
↑ linfocitos
Th1 (CD3 +
CD4 + IFN-γ+)
y macrófagos
M1 (CD11b +
F4/80 +
CD86+) en los
nódulos
mesentéricos
linfoides.
En
combinación
↓ de
con anti
Probiótico tumores y
CTLA-4 ↑
inactivado: BALB/C tendencia
TCD8+
Lisados de CRC macho hacia una ↑
efector
Lactobacillus asociado a singénicos ↓ Proteobacteria supervivenci (100) Media
de memoria
acidophilus colitis tratados con a combinado
(CD44 + CD8
(Phylum AOM y DSS con
+ CD62L+), ↓
Firmicutes) inhibidores
Treg (CD4 +
de CTLA-4
CD25 +
Foxp3+) y
macrófagos
M2
(F4/80 +
CD206+) en el
microambiente
del tumor.
Además de ↑
IL-2 en
nódulos y
plasma e IFN-
γ en plasma
Probiótico:
Lactobacillus
acidophilus,
Lactobacillus
casei,
Lactobacillus
Estudio clínico
plantarum,
randomizado ↓ número de
Lactobacillus Adenocarc
con 78 complicacio
rhamnosus, inoma Muy
pacientes con NR NR nes (98)
Bifidobacteriu colorrectal baja
carcinoma asociadas a
m estadio III
colorrectal con la cirugía
lactis,
cirugía
Bifidobacteriu
m bifidum,
Bifidobacteriu
m breve,
Streptococcus
thermophilus
↑ en el hígado,
Ratones pero no en el
Prebiótico: ApcMin/+ tumor, de
CRC
Antocianidinas Inoculados enzimas de ↓ número de Muy
asociado a NR (158)
envueltas o no con fase I CYP1A1 tumores baja
disbiosis
en exosomas. Bacteroides y CYP1B1 y ↓
fragilis de las
enzimas de
41
fase II GSTM1
y SULT1
↑ Turicibacter,
C57BL/6 WT Bacteroides,
Prebiótico: CRC hembras Bacteroidaceae, ↓ niveles
↓ incidencia
Canmei asociado a tratadas con Faecalibaculum, séricos de IL- (159) Baja
de tumores
formula colitis AOM y DSS y Erysipelatoclostridiu 17 y NF-κB
HFD my
Staphylococcus
Dieta occidental = ↑
E. faecalis. Dieta
occidental asociada
↑ formación
a tumores ↑ Proteus,
tumores con
Akkermansia y
dieta
Ratones Trabulsiella. ↓ en
Dieta occidental y
Modelo de BALB/c macho Bacteroides,
occidental, E. faecalis. ↑
recidiva de inoculados Roseburia y
antibióticos y NR metástasis a (129) Alta
CRC tras con CT26 tras Ruminococcus.
Enterococcus distancia
cirugía resección y Inoculación con E.
faecalis. con dieta
anastomosis faecalis = ↑ Proteus,
occidental
Enterococcus,
(no
Trabulsiella
significativo)
Akkermansia y
Clostridium y ↓
Roseburia
↓ pérdida de
Probiótico:
peso, pH ↓ criptas
Lactobacillus
Carcinogé Ratas Wistar fecal, aberrantes
rhamnosus,
nesis de macho transaminasas intestinales,
Lactobacillus ↑ bacterias lácticas (160) Media
colon tratados con hepáticas y especialmen
plantarum y
temprana DHM normalización te con L.
Pediococcus
de enzimas rhamnosus.
pentosaceus
fecales
Cambio de
macrófagos
M1 a M2.
Reversión de
la expresión,
de la
proporción E-
cadherina/N-
Prebiótico:
cadherina y ↓
Polisacáridos Prevenció
↑ bacterias de la
de n de
Ratones productoras de señalización ↓ número de
Ganoderma cáncer de Media-
macho SCFA y ↓ de oncológica. ↑ pólipos y el (161)
lucidum y colon de baja
ApcMin+/- bacterias reductoras señalización tamaño
saponina de origen
de azufre de los
Gynostemma genético
Gprotein
pentaphyllum
coupled-
receptors
debido a la
modulación en
la expresión
de histone
deacetylases,
PYY y PPARγ
↑ diversidad. ↑
Akkermansia, ↓ frecuencia
C57BL/6 WT
Prebiótico CRC Butyricicoccus, tumoral,
hembras ↓ IL-6, IL-22,
α- asociado a Clostridium y tamaño y el (162) Baja
tratadas con TNF-𝛼𝛼, e IL-1𝛽𝛽
ketoglutarato colitis Ruminococcus. ↓ estadio.
AOM y DSS
Escherichia y
Enterococcus.
Extracto 6-Br =↓
6-Br =↓
alimentario: C57BL/6 WT proliferación
número de
molusco CRC macho tumoral. NE =
NR criptas (163) Alta
Muricidae: genotóxico tratados con ↓ proliferación
aberrantes y
1) extracto AOM y ↑ apoptosis
tumores.
marino (NE) en las criptas
42
2) metabolito NE = ↓
del extracto 6- número de
bromoisatina tumores
(6-Br)
Dieta:
- baja en
grasas (LFD)
- alta en
grasas (HFD)
- mezcla de MD ↑
una de ellas apoptosis en
con MD ↓
MD mejora la HFD, y sobre
mediterránea incidencia
A/J WT macho disbiosis con una todo en LFD.
CRC en HFD,
(MD). Siendo genotóxico
tratados con HFD, sin embargo la MD ↑ ácido
pero
(164) Media
esta una AOM empeora con una eicosapentaen
especialmen
mezcla de ω-3 LFD oico (EPA),
te en LFD
ácidos grasos especialmente
polinsaturados en el LFD
(PUFA), ácido
eicosapentaen
oico y
polifenoles
Pacientes
Precirugía = ↑
con CRC
Estudio clínico Precirugía = ↑ IgG, IgM y
Prebiótico: que
doble ciego Bifidobacterium y transferrina.
fructooligosac requieran
randomizado Enterococcus, ↓ Poscirugía = ↑
áridos, cirugía
con 140 Bacteroides. IgG,
xylooligosacári radical Media-
pacientes con Poscirugía = ↑ TCD3+CD8+ NR (165)
dos, (pericirugí baja.
CRC (control Bifidobacterium y (linfocitos T
polidextrosa, y a: pre y
= 70; Escherichia- citotóxicos/sup
dextrina poscirugía
prebióticos = Shigella, ↓ resores) y
resistente son
70) Enterococcus CD19+
analizados
(linfocitos B)
)
↑ Alloprebotella,
Citrobacter,
Prevotellaceae_UC
G-001, Roseburia,
Thalassospira,
Erysipelatoclostridiu
my
Lachnospiraceae_U
CG-006. ↓
Desulfovibrio,
Ratonas
Modelo Anaerotruncus,
hembra
Probiótico: subcutáne Mucispirillum,
BALB/c
Bifidobacteriu o, Odoribacter. = volumen
inyectadas NR (133) Baja
my singénico y Escherichia- tumoral
subcutáneame
Lactobacillus de cáncer Shigella.
nte con
de colon ↑
células CT26
Bacteroides_chinchil
lae y Helicobacter_
Ganmani. ↓
Escherichia coli,
Lachnospiraceae_
bacterium_COE1,
Bacteroides
vulgatus y
Lachnospiraceae_
bacterium_10-1
↑ propionato. ↑
diversidad de la
Ratas macho flora,
Prebiótico:
Rattus antinflamatorias:
Galacto- CRC ↓ número y
norvegicus Bifidobacterium, ↑ longitud del Media-
oligosacáridos asociado a volumen de (166)
F344 tratados Bacteroidaceae, ciego baja.
derivados de colitis pólipos
con AOM y Prevotellaceae,
la lactulosa
DSS Acidaminococcacea
e,
Bifidobacteriaceae,
43
Peptococcaceae,
Oscillospiraceae y ↓
de proinflamatorias:
Lachnospiraceae,
Eubacteriaceae,
Acholeplasmatacea
e y porcentaje
Firmicutes/Bacteroid
etes
Simbiótico:
Maltodextrina
como placebo
y tratamiento
con
Simbioflora® Estudio clínico
(6g de Pacientes prospectivo ↓ niveles
fructooligosac con CRC doble ciego plasmáticos
3 muertes
árido, más que van a randomizado, de IL6 y CRP.
en el grupo
Lactobacillus ser controlado con ↓ infecciones
control y
acidophilus tratados placebo NR poscirugía, (167) Baja
ninguno en
NCFM, con (placebo; n = uso de
el
Lactobacillus cirugía. 36. antibióticos y
tratamiento
rhamnosus Estadios I- Tratamiento; n estancia
HN001, III = 37) hospitalaria.
Lactobacillus
casei LPC-37
y
Bifidobacteriu
m lactis
HN019).
Ratonas
macho BALB/c
inyectados
subcutáneame ↓ severidad
Modelo
Probiótico: nte con diarrea y
subcutáne
Lactobacillus células CT26 y mucositis. ↓
o, ↑ Firmicutes y
casei variety tratados con células Sin cambios (168) Baja
singénico Bacteroidetes
rhamnosus FOLFOX (5- apoptóticas,
de cáncer
(Lcr35) fluorouracilo, NF-κB y BAX.
de colon
leucovorina, y ↓ TNF-α e IL6.
Lactobacillus
casei
oxaliplatino).
Probióticos:
↓ colitis, ↓
Lactobacillus
niveles
acidophilus , ↑ Lactobacillus,
C57BL/6 WT circulatorios
Lactobacillus CRC Bifidobacterium, ↓ incidencia
macho de RANTES y Muy
rhamnosus y asociado a Allobaculum, y número de (169)
tratados con Eotaxina; ↓ p- baja
Bifidobacteriu colitis Clostridium XI y tumores
AOM y DSS IKK
m Clostridium X III
y TNF-α con ↑
bifidum
IL-10
Ratones
macho CD2F1 Mejora de
Modelo inyectados diversos
subcutáne subcutáneame parámetros
Probiótico: ↓ masa
o, cáncer nte con C26 relacionados Media-
Faecalibacteri NR tumoral, no (170)
de colon (entiendo que con la barrera baja.
um prausnitzii significativo
con se refieren a intestinal, pero
caquexia las CT26, no
aunque no se significativos
especifica)
↑ SFRP2
↑ Eubacterium
Extracto provoca la ↓
rectale,
alimentario: C57BL/6 WT de DNMT1 y
CRC Faecalibacterium
Extracto de macho p-STAT3. ↓ número de
asociado a prausnitzii y (171) Baja
antocianinas tratadas con Además de ↓ tumores
colitis Lactobacillus.
de moras AOM y DSS IL-1β, IL-6, Il-
↓ Desulfovibrio y
negras. 10, COX-2 y
Enterococcus spp
TNF-α.
44
Ratas macho
Extracto
Rattus Mejor
alimentario: CRC
norvegicus ↓ Bilophila capacidad ↓ número de
Antocianinas asociado a (172) Baja
F344 tratados wadsworthia reductora del tumores
extraídas de colitis
con AOM y plasma
fresas y moras
DSS
↑ tamaño del
colon. ↓ IL-1β,
IL-6, COX-2 y
C57BL/6 WT ↑ Lactobacillus. ↓
CRC TNF-α, ↓ número y
Probiótico: macho Desulfovibrio,
asociado a además de la volumen de (173) Media
Bifico tratados con Mucispirillum, y
colitis producción de tumores
AOM y DSS Odoribacter
PGE2. ↓ Cxcl1,
Cxcl2, Cxcl3,
Cxcl5 y Ccl7.
↑ tamaño del
colon. ↓
toxicidad
↑ Sphingobacteriia,
hepática y
Gammaproteobacter
renal. ↓
ICR WT ia, ↓
uniones BaP-
Prebiótico: CRC macho Ruminococcaceae y hiperplasias,
7,8- Muy
polimetoxiflavo asociado a tratados con Blautia. ↓ Bacilli, adenoma y (174)
dihydrodiol- baja
nas colitis benzo[a]pyren Parabacteroide, adenocarcin
9,10-epoxide-
o y DSS Lactobacillus omas
DNA. ↓ genes
Ruminis (sin análisis
de
estadístico)
inflamación,
metástasis y ↑
antioxidantes
↓ volumen y
FVB/N WT ↑ Lactobacillus,
Prebiótico: número de
CRC hembra Fusobacterium,
Galato de tumores y Muy
asociado a tratadas con Ruminococcus, ↓ NR (175)
epigalocatecin lesiones baja
colitis benzo[a]pyren Bacteroides,
a (EGCG) precanceríg
o y DSS Anaerotruncus
enas
↓ volumen,
C57BL/6 WT
Probiótico: CRC número de
hembra
Lactobacillus asociado a ↑ Lactobacillus zeae ↓ Ki67. ↑ Bik tumores y (176) Baja
tratadas con
casei BL23 colitis malignidad
AOM y DSS
histológica
↓ zona tumoral
Hdc-/- BALB/c KC, IL22, IL6,
Probiótico: CRC
macho TNF-α, IL-1-α. ↓ número de Media-
Lactobacillus asociado a NR (177)
tratados con ↓ suero KC, tumores alta
reuteri colitis
AOM y DSS IL22, IL6. ↓
CD11b+Gr-1+
Extracto A/J macho ↓ número de
CRC
alimentario: tratados con tumores y
asociado a Mejora la disbiosis NR (178) Baja
Ginseng AOM y DSS y malignidad
colitis
americano HFD histológica
Ensayo clínico
Simbiótico:
21 controles
Bifidobacteriu CRC
sanos
m estadio I-
(colonoscopia) ↑ Firmicutes,
lactis Bl-04, III que van Muy
, 15 pacientes Clostridiales spp y NR NR (179)
Lactobacillus a baja
con CRC (8 Faecalibacterium
acidophilus someterse
sin
NCFM e a cirugía
intervención, 7
inulina
probiótico)
Estudio clínico
↑ metabolismo
Pacientes randomizado
de
Extracto de CRC (control; n =
carbohidratos,
alimentario: que han 10;
NR lípidos, NR (180) Baja
Salvado de sido 30g/día de
aminoácidos,
arroz sometidos salvado de
cofactores y
a cirugía. arroz; n = 9)
vitaminas
45
ICR WT ↓ NF-κB,
Prebiótico: CRC
macho ↑ Clostridiales spp y PCNA. ↑ ↓ número de Muy
Boswellia asociado a (181)
tratados con ↓ Bacteroidales longitud del tumores baja
serrata colitis
AOM y DSS colon
Pacientes ↓ CD44 y
Extracto
con CRC Estudio clínico CTNNB1 en
alimentario:
cuyo randomizado. tejido sano
Extracto de
tumor Control adyacente y
granada con NR NR (182) Baja
pudiera (n=10), PE tumoral. ↓
alto contenido
ser (n=35) CDKN1A,
en
eliminado EGFR y TYMS
elagintanina
por cirugía en tumoral.
Probiótico:
VSL#3, está
compuesto
por:
Lactobacillus
plantarum,
Lactobacillus
delbrueckii
subsp.
BALB/c WT
Bulgaricus, Metformina
macho
Lactobacillus y
CRC tratados con Metformina +
paracasei, metformina+
asociado a AOM y DSS NR VSL#3 = ↓ (183) Baja
Lactobacillus VSL#3 = ↓
colitis con dieta Ki67, F4/80
acidophilus, número de
occidental y
Bifidobacteriu tumores
metformina.
m breve,
Bifidobacteriu
m longum,
Bifidobacteriu
m infantis y
Streptococcus
salivarius
subsp.
Thermophilus.
Almidón
Extracto ↑ Parabacteroides,
resistente =
alimentario y Ratas macho Barnesiella,
↑ GPR43. ↓ ↓ número de
prebiótico: CRC Sprague- Ruminococcus,
COX-2, NF- tumores y
Extracto de té asociado a Dawley Marvinbryantia y (184) Baja
kB, TNF-α y formación
verde (EGCG) colitis tratados con Bifidobacterium. ↑
IL-1β de
y almidón AOM y DSS acetato, butirato y
adenocarcin
resistente propionato.
omas
Pacientes
con CRC
que
Estudio clínico
hubieran
randomizado
Probiótico: sido
Placebo peri-
Bifidobacteriu sometidos
cirugía (n=11), ↑ Enterococcus y ↓
m longum, previamen
probiótico Peptostreptococcus, Media
Lactobacillus te a una NR NR (185)
(n=11). Comamonas, baja
acidophilus y cirugía
Pacientes Fusobacterium
Enterococcus radical y
sanos
faecalis que fueran
controles
a
(n=11)
someterse
a otra
cirugía
Pacientes
con CRC
Estudio clínico
cuyo
Extracto doble ciego
tumor
alimentario: randomizado
pudiera
Extracto de Control
ser Modulación de Media
granada con (n=11), NR NR (186)
eliminado miRNAs baja
alto contenido extracto de
por cirugía
en granada #1
y con
elagintanina (n=19) y #2
cirugía
(n=16)
programad
a
46
Pacientes
con CRC
Probiótico:
cuyo
Enterococcus
tumor ↓ infecciones
faecalis T110, Estudio clínico
pudiera incisionales y
Clostridium Control
ser menor
butyricum (n=81), NR NR (187) Baja
eliminado inflamación
TO‑A y probiótico
por cirugía aguda tras
Bacillus (n=75)
y con cirugía
mesentericus
cirugía
programad
a
↓ en orina de
sulfato y
glucurónido de
cresol, sulfato
indoxil y fenil
sulfato. ↓
colon e hígado
de IL6. ↓ ALT
Prevenció
y amilasa. ↑
Extracto n de Ratones
LPE 18:0, LPC ↓ volumen y
alimentario: cáncer de macho
NR 18:0, ácido número de (188) Media
Nuez colon de C57BL/6J WT
azaleico, tumores
moscada origen y ApcMin+/-
sebácico,
genético
palmitolcarniti
na y
oleocarnitina.
↑ expresión
genes
metabolismo
lipídico en
colon e hígado
Prevenció
n de
Ratones
Extracto cáncer de ↓ IL-1α, IL-1β,
macho ↓ volumen y
alimentario: colon de IL6, TNF-α, G-
ApcMin+/- con NR número de (189) Baja
Ginseng origen CSF y GM-
dieta alta en tumores
americano genético CSF
grasa
con dieta
occidental
↑ histona 3 y ↓
actividad
Modelo Ratones ↓ grado
HDAC. ↑
Prebiótico: gnobiótico BALB/C (sin histológico,
niveles de Fas
Fructooligosac de CRC definir sexo) NR volumen y (90) Muy alta
y caspasa 3
árido/inulina asociado a tratados con número de
activa. ↓ de
colitis AOM y DSS tumores
p21, p27 y Ki-
67
Probiótico:
VSL#3, está
compuesto
por:
Lactobacillus
plantarum,
Lactobacillus
delbrueckii ↑
Modelo
subsp. penetrancia,
gnobiótico ↓ Verrucomicrobia y
Bulgaricus, 129/SvEv invasividad,
de CRC ↑ Proteobacteria en
Lactobacillus deficientes en ↓ Clostridium grado
asociado a la mucosa. ↓ (190) Alta
paracasei, IL10 tratados en la mucosa histológico,
colitis e Bacteroidetes en las
Lactobacillus con AOM volumen y
inflamació heces
acidophilus, número de
n
Bifidobacteriu tumores
m breve,
Bifidobacteriu
m longum,
Bifidobacteriu
m infantis y
Streptococcus
salivarius
47
subsp.
Thermophilus.
Pacientes
con CRC
Probiótico: cuyo
Estudio clínico
Bifidobacteriu tumor ↑ IgG y sIga
randomizado
m longum, pudiera ↑ preoperatorio del en suero. ↓ ↓ incidencia
Placebo
Lactobacillus ser porcentaje endotoxinas, de Media
(n=30), (191)
acidophilus eliminado Bifidobacterium/E. ácido D- infecciones baja
probiótico
y por cirugía coli láctico, IL-6 y poscirugía
preoperatorio
Enterococcus y con CRP
(n=30)
faecalis cirugía
programad
a
Prebiótico: Ratas macho
CRC
Extracto de Fisher 344 ↓ TLR4 y ↓ criptas Muy
asociado a NR (192)
cebada tratados con COX2 aberrantes baja
colitis
germinada AOM
Pacientes
con CRC
cuyo Estudio clínico
Probiótico:
tumor randomizado ↑ diversidad. ↑
Lactobacillus
pudiera doble ciego. Bifidobacterium y
plantarum, ↑ claudina1,
ser Placebo Lactobacilli. ↓ Media
Lactobacillus JAM1 y NR (193)
eliminado (n=50), Enterobacteriaceae, baja
acidophilus y ocludina
por cirugía probiótico Pseudomonas y
Bifidobacteriu
y con perioperatorio Candida
m longum
cirugía (n=50)
programad
a
Estudio clínico
randomizado
Pacientes
doble ciego.
con CRC
Placebo
cuyo ↑ CD3, CD4,
(n=10),
Probiótico: tumor CD8 y
mezcla de
Bifidobacteriu pudiera linfocitos naive
probiótico a La1 = ↑ La1 en
m longum ser y de memoria.
dosis de 107 mucosa y heces. ↓ NR (194) Baja
(BB536) y eliminado ↓ marcadores
(n=11) y Enterobacteriaceae
Lactobacillus por cirugía CD83-123,
mezcla de
johnsonii (La1) y con CD83-HLADR,
probiótico a
cirugía y CD83-11c
dosis de109
programad
(n=11).
a
Tratamiento
pericirugía
Estudio clínico
randomizado
doble ciego
con
Prebiótico
tratamientos
(almidón Sim cambios
Estudio en cruzados.
resistente) en amonio
sujetos Sujetos sanos,
probiótico Simbiótico = ↑ fecal, SCFA o
sanos n = 17,
(Bifidobacteriu Lachnospiraceae citoquinas NR (195) Media
para durante 16
m lactis) o la spp circulantes.
prevenció semanas, 4
combinación Sin cambios
n de CRC semana por
de ambos epiteliales.
brazo
(simbiótico)
(placebo,
prebiótico,
probiótico y
simbiótico).
Tabla 2. Resumen de los resultados de los artículos analizados. *NR – No reportado. Ref = Referencias
48
6. Discusión
El campo de la microbiota y el cáncer, en particular el colorrectal, es un tema que

genera atrae gran interés, tal y como se puede comprobar por el alto número de
publicaciones en Pubmed. Por desgracia, gran parte de ellas tienen una calidad
científica baja o muy baja, lo que añade gran cantidad de ruido al intentar realizar un
análisis sistemático del asunto. Por ello, tras analizar parte de los resultados decidí
incorporar la medida de “calidad científica”. De esta forma he buscado dar más peso
a aquellos estudios cuyas conclusiones tenían una base científica robusta en sus
datos. Partiendo de la base que la valoración de la calidad de un estudio es un
parámetro subjetivo, es ciertamente inevitable un porcentaje de subjetividad cuando
el análisis de un tema lo realiza una persona. Sin embargo, mi objetivo con esta
evaluación ha sido únicamente aportar mi conocimiento científico al objetivo de este
trabajo, como es intentar sacar alguna conclusión que pueda servir de utilidad a los
pacientes diagnosticados de CRC.
Probióticos
Una de la combinaciones más frecuentes para el estudio del CRC hallada en la

literatura es la de Lactobacillus y Bifidobacterium. En diferentes trabajos, la
preinoculación de Lactobacillus acidophilus o un cóctel aprobado para su uso
comercial en China, llamado Bifico, que se compone de Bifidobacterium longum,
Lactobacillus acidophilus, y Enterococcus faecalis, redujo el crecimiento tumoral de
colon en modelos preclínicos.(173, 196) El tratamiento con Bifico provocó, además,
una disminución de Desulfovibrio, Mucispirillum y Odoribacter, asociado a un
enriquecimiento en Lactobacillus.(173) Sin embargo, otro estudio reportó que una
combinación de Bifidobacterium y Lactobacillus no era capaz de mejorar el tratamiento
con 5-FU, a pesar de mejorar la composición de la flora.(133) Este resultado es muy
interesante, ya que la ciencia actual no suele fomentar la publicación de resultados
negativos. Reportar resultados negativos impulsaría el avance más rápido y de forma
más segura de muchas disciplinas científicas.
La mezcla de tres cepas diferentes de Lactobacillus y una de Bifidobacterium fue
capaz de disminuir la incidencia y número de tumores en un modelo preclínico de CRC
asociado a colitis.(169) El VSL#3 es un probiótico comercial, que contiene mezcla de
49
diferentes cepas de Lactobacillus, Bifidobacterium y Streptotcoccus. El tratamiento

con VSL#3 y metformina es capaz de disminuir la formación de tumores colónicos, a
través de una menor proliferación celular e infiltración de macrófagos, en un modelo
murino con dieta occidental(183) Sin embargo, el VSL#3 por sí solo no es capaz de
proteger frente al desarrollo de tumores colónicos en otros estudios.(183, 190) De
hecho, en un modelo de colitis asociado a CRC e inflamación, el VSL#3 aumenta las
lesiones macroscópicas, además de la invasividad y grado histológico de las
mismas,(190) por lo que es importante no recetar probióticos sin base científica.
Asimismo, el género Lactobacillus por separado es, probablemente, el más
analizado como probiótico en CRC. Un estudio realizado con Lactobacillus casei en
un modelo de CRC asociado a colitis, combinado con FOLFOX, mostró mejora en
diversos parámetros inflamatorios y de la flora. Sin embargo, no mostró mejora a nivel
del desarrollo tumoral.(168) En este estudio, FOLFOX aumenta la apoptosis en las
células epiteliales intestinales, mientras que el probiótico revierte esa situación.(168)
Es difícil valorar el efecto de un determinado tratamiento en un modelo animal (como
discutiré más adelante), pero es más complicado, si cabe, en modelos que usan
inyecciones de células tumorales en localizaciones diferentes (heterotópicas) como es
el caso de este estudio.(168) Otro estudio con la cepa L. casei BL23 mostró una
inhibición total de la incidencia de tumores colorrectales en ratones. Este mecanismo
podría estar asociado al aumento de expresión de Bik, gen proapoptótico, y
disminución de Ki67.(176) También la cepa Lactobacillus reuteri puede disminuir los
tumores del colon gracias a la producción de histamina, que se asocia a una
disminución de marcadores inflamatorios tanto a nivel local como sistémico.(177)
Otro probiótico de los más estudiados es Akkermansia muciniphila. Diversos
estudios avalan su posible uso en pacientes con CRC. Estudios preclínicos han
mostrado que su uso tiene más efecto que la terapia con IL-2 frente a modelos de
CRC. Mientras que la combinación de ambos resultó significativamente más efectiva
en la reducción del volumen tumoral y el aumento de la supervivencia. (154) Su acción
parece estar relacionado con una proteína de membrana denominada Amuc, que es
reconocida por el Toll-like receptor 2 (TLR2). Los mecanismos celulares y efectos
inmunes mediados por TLR2 provocan un aumento en la eficacia de la terapia inmune
por IL-2.(154)
50
La caquexia es uno de los principales problemas asociados al cáncer. Se caracteriza

por pérdida de peso, atrofia muscular, pérdida de tejido graso, falta de apetito e
inflamación sistémica. Suele ir asociada a las fases terminales del proceso oncológico.
Este proceso es de máximo interés en el tratamiento del cáncer y, aunque los estudios
son escasos, también se ha evaluado el papel de los probióticos en caquexia. Así en
un modelo preclínico, el uso de Faecalibacterium prausnitzii consiguió mejorar algunos
parámetros, aunque no de forma significativa.(170)
Prebióticos
Muchos de los prebióticos usados en la literatura de CRC son oligo- y polisacáridos.

Entre ellos, la pectina es un prebiótico prometedor. Actualmente la pectina se usa en
numerosos aditivos alimentarios, por lo que su estudio es de gran interés.(159) Es el
metabolito fundamental de las paredes de las plantas, y su fermentación sirve como
fuente de energía para números microorganismos, produciendo metabolitos con
función beneficiosa para nuestro organismo.(131, 197) De hecho se ha observado que
puede ser beneficiosa frente a varios tipos de tumores como CRC, cáncer de mama y
de próstata.(198) Su efecto parece estar mediado a través del aumento de diferentes
bacterias productoras de SCFA y en particular de acetato, y la mejora en la respuesta
inmune a través de los TCD8+ productores de IFN-γ. Además, un trasplante de
microbiota fecal de pacientes refractarios a PD-1 mostró mayor respuesta antitumoral
en ratones tratados con PD-1 y pectina.(131)
Galacto-oligosacáridos derivados de la lactulosa, y principalmente la lactosa, han
sido probados en modelos preclínicos obteniendo resultados prometedores a nivel de
disminución del desarrollo tumoral y modulación de la microbiota.(166) Otros
oligosacáridos muy estudiados son los fructooligosacáridos/inulina y la mucina. (90,
156, 179) La inulina ha mostrado reducir el volumen de tumores de colon trasplantados
subcutáneamente, aunque la mucina no provocó ningún cambio significativo.(156) En
otro estudio, se reportó que la inulina provocó una fuerte inhibición en el desarrollo
tumoral a través de la modificación de la microbiota y la producción de butirato.(90)
En este trabajo se diseccionan las rutas que provocan este efecto, hallando que el
butirato es absorbido, pero no es oxidado debido al efecto Warburg de las células
cancerígenas. (199) Sin embargo, los colonocitos sanos sí usan el butirato como
fuente principal de energía.(200) En las células tumorales, el butirato se acumula en
51
el interior celular donde inhibe la actividad de las deacetilasas de histonas,

disminuyendo así la proliferación y aumentando la apoptosis.(90)
Estudios con compuestos derivados de la piel de cítricos, como las
polimetoxiflavonas, han mostrado efectos positivos en la prevención del desarrollo de
CRC. Sin embargo, mecanismos como la autofagia, que los autores subrayan como
posibles vías efectoras de estos compuestos, están analizados incorrectamente por
lo que serían necesarios estudios de mayor calidad para poder extraer conclusiones
válidas.(174) Otros prebióticos, como el extracto de té verde (EGCG), han mostrado
disminuir los tumores colónicos, pero son estudios de baja calidad científica por las
razones ya mencionadas. De hecho, en un modelo en ratas de cáncer asociado a
colitis en el que se usó el EGCG y almidón resistente se observó que el EGCG no tuvo
ningún efecto. Solo el almidón resistente era capaz de disminuir la formación de
tumores colónicos a través de un cambio en la flora microbiana, aumentando la
producción de SCFA y disminuyendo la inflamación.(184)
Otro prebiótico analizado es el extracto de cebada germinada. Este extracto fue capaz
de disminuir el número de criptas aberrantes, efecto asociado a una disminución de
marcadores inflamatorios.(192)
Existe un gran interés por parte de los científicos en Asia, pero en particular, en
China, por demostrar los efectos de las diferentes aproximaciones terapéuticas de la
medicina tradicional a través de la microbiota.(147, 148) Por ejemplo, la fórmula
Canmei contiene hierbas denominadas Mume sieb y Marci Hieronymi, cuyos
ingredientes activos, más de 41, incluyen DL-arginina, L-tirosina, L(-)-carnitina,
adenina, guanina o ácido ambrósico. Esta fórmula mostró disminuir la incidencia de
tumores colónicos, mediante la disminución de la inflamación y la mejora de la
disbiosis.(159) Otro estudio realizado con un extracto de resina de Boswellia serrata
también ha demostrado en modelos preclínicos su capacidad para disminuir la
formación de tumores colónicos.(181) Muchos de estos estudios muestran resultados
muy positivos para la inhibición del desarrollo de CRC. Sin embargo, en general,
tienen una calidad baja debido a la falta de datos mecanísticos y estadística robusta,
por lo que no permiten extraer conclusiones fiables.
Simbióticos
Una de las propuestas más interesantes de la literatura es la posibilidad de usar

simbióticos como opciones terapéuticas que posibiliten una mayor eficacia de los
52
tratamientos disponibles. En esta línea, se ha observado que el uso de C. butyricum,

rodeado con dextrano y unido a capecitabina o diclofenaco, puede aumentar la
eficacia de estos quimioterápicos en más de 5 veces. Este simbiótico disminuye la
invasividad del tumor y promueve, además, una microbiota más saludable y diversa
unida a una mayor producción de SCFA.(119) Este trabajo es muy interesante de cara
a estudios clínicos, ya que tanto el dextrano como C. butyricum han sido aprobados
para su uso en aplicaciones alimentarias y no mostraron ningún efecto secundario
reseñable.(119) Otro simbiótico estudiado es la combinación de Lactobacillus gasseri
505 (LG) y extracto de hoja de Cudrania tricuspidata (CT) en leche fermentada. Este
simbiótico demostró reducir la incidencia de tumores y su malignidad en un modelo de
colitis asociado a CRC.(109)
Nutrición saludable como fuente de pre y probióticos
Parece claro que muchos de los pro-, pre- y simbióticos podrían obtenerse de forma
natural a través de una dieta saludable. Prebióticos se han aislado de hongos,(161)
frutas,(171, 174) lácteos(166), arroz(153) o del té verde(161) y probióticos de pieles
de frutas,(160), lácteos,(151) o productos fermentados (109), por nombrar solo
algunos de ellos. De hecho, en muchos estudios es difícil trazar una línea que defina
qué es un prebiótico o un extracto alimentario.
Desde niños, una nutrición saludable es la mejor forma de tener una flora intestinal
adecuada. Así, se ha visto que reducir la toma de leche materna aumenta
considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades gastrointestinales como la
enfermedad de Chron y colitis ulcerosa, debido a una flora inadecuada.(201)
Es interesante resaltar que se ha comprobado que una dieta alta en fibra soluble no
es capaz de revertir la erosión del mucus intestinal que provoca una dieta sin fibra.
Sin embargo, la misma dieta pero con alto contenido en fibra vegetal intacta, no fue
capaz de modificar de forma positiva la flora intestinal, sino disminuir la degradación
del mucus, fortaleciendo la barrera intestinal.(91) Datos que subrayan la importancia
de los alimentos de origen vegetal no procesados.
Las antocianinas son unos compuestos presentes en numerosos alimentos
generalmente considerados como saludables, por ejemplo el té, café, cacao o frutas
rojas.(202) En este sentido, se ha visto que las antocianinas de las moras pueden
disminuir la incidencia de CRC, a través de una menor inflamación local y la mejora
de la microbiota.(171)
53
Otros alimento con resultados interesantes es el extracto marino de ciertos moluscos

que pueden tener efectos anticancerígenos, aunque en altas dosis podrían presentar
hepatotoxicidad.(163) Sin embargo, mediante técnicas de análisis metabolómico,
podemos discernir aquellos compuestos que generan la hepatotoxicidad frente a
aquellos que son tóxicos para las células tumorales, abriendo las puertas a la nutrición
de precisión.(163, 203) También se han estudiado productos derivados de las algas
como la fucoxantina, un carotenoide presente en altos niveles en el wakame (Undaria
pinnatifida). El uso de fucoxantina dio lugar a una disminución en del número de
adenocarcinomas y tumores totales, y esto fue asociado a un aumento en la cantidad
de Lachnospiraceae.(138)
Asimismo, las especias han atraído tradicionalmente gran interés por sus
propiedades saludables. La nuez moscada es capaz de disminuir el desarrollo de
tumores de origen genético APC mediante la modulación del metabolismo de la flora
microbiana y la mejora del metabolismo lipídico.(188)
En la medicina tradicional china también se usan numerosos extractos alimenticios,
entre los que podemos encontrar el ginseng americano. El uso de este compuesto en
un modelo murino previno la aparición de tumores y mejoró la disbiosis inducida por
diferentes modelos murinos de CRC y dieta alta en grasa.(178, 189)
Si pasamos de alimentos específicos a patrones alimentarios, la dieta mediterránea
ha mostrado tener efectos muy beneficiosos a múltiples niveles. En particular en
estudios en humanos se ha mostrado su efecto positivo en la prevención de ciertos
tipos de cáncer como el de mama.(204) En el caso de CRC, hay estudios
epidemiológicos que muestran que la adherencia a este patrón nutricional disminuye
su incidencia hasta un 11%.(205) Asimismo, se ha estudiado el efecto de mezclar una
dieta mediterránea con otros tipos de dietas (dieta baja en grasa o alta en grasa tipo
occidental) en modelos de cáncer asociado a colitis. Es muy interesante subrayar que
el consumo de dieta mediterránea, independientemente del dieta con la que se
mezclara, disminuye la incidencia de tumores, y mejora la microbiota, especialmente
cuando era acompañada de una dieta alta en grasas.(164)
Limitaciones de los estudios en modelos animales
Una de las limitaciones de algunos de estos estudios es la validez de su uso en la

traslación a la fisiopatología del CRC en humanos. Por ello es importante analizar los
diferentes modelos preclínicos más comúnmente usados.
54
La 1,2-dimetilhidrazina (DHM) y sus derivados son poderosos agentes alquilantes de

DNA.(206) Son los carcinógenos más utilizados en numerosos modelos de CRC, ya
que provocan una incidencia del 60% de aparición de adenomas y adenocarcinomas
en modelos murinos.(207, 208) El azoximetano (AOM) es un derivado de la DHM y
es, probablemente, el compuesto más utilizado en modelos animales de CRC
actualmente. Los tumores inducidos con AOM no suelen mostrar invasión de las
mucosas en ratones, aunque sí en ratas.(209) Por el contrario, la apariencia
microscópica de los tumores de bajo y alto grado originados por el tratamiento por
AOM muestran muchas similitudes con los adenomas y adenocarcinomas colónicos
humanos.(209) Otra de las dificultades que surgen con los modelos animales es la
inconsistencia en el desarrollo de metástasis. Sin embargo, el modelo inducido por
AOM es aquel que mejor reproduce este evento clave del desarrollo del cáncer.(209)
Otro ejemplo de la limitación de algunos modelos usados es el tratamiento con AOM
y dextrano sulfato de sodio (DSS),(210) un polímero proinflamatorio.(211) Este modelo
trata de recapitular la fisiopatología del cáncer de colon derivado de la enfermedad
inflamatoria intestinal. Muestra características esenciales del cáncer asociado a colitis,
como es la localización distal de tumores y los adenocarcinomas invasivos.(211)
Aunque en humanos este tipo de etiología podría representar sólo el 1-2% de los
casos de CRC, para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal supone
hasta un 15% de la mortalidad.(212, 213)
También es frecuente el modelo de inyección subcutánea de células cancerígenas,
como la inyección de células MC38(131) Este tipo celular es de origen murino,
derivado de un adenocarcinoma de colon de una cepa de ratón C57BL6.(214) Este
modelo presenta ventajas como su sencillez y que el hospedador tenga el sistema
inmune intacto, ya que se pueden usar en ratones con un fondo genético idéntico
(singénico, en ratones C57BL6). Sin embargo, también presentan varias limitaciones.
Entre ellas está el hecho de que las células son de origen murino y que su inyección
no se realiza generalmente en el colon, sino en otras zonas del cuerpo, perdiendo de
esta forma características esenciales del microambiente específico del tumor.(214) En
este sentido, se ha visto que existen profundas diferencias dependiendo de la
localización de los tumores. De hecho los modelos ortotópicos (que tienen lugar en la
zona habitual del cuerpo) de células MC38 que se implantan en el colon tienen un
comportamiento más similar a la fisiopatología humana del CRC.(215) También es de
55
uso común el modelo singénico de inyección subcutánea de células de carcinoma de

colon murino CT26.(119, 129, 133, 154, 168) Este modelo presenta similares ventajas
y limitaciones al de MC38. Las células CT26 tiene su origen en ratones BALB/C y por
ello se usa en esta cepa para modelos singénicos.(214)
Por su parte, el modelo de APCmin/+ fue el primer modelo germinal desarrollado para
estudiar el cáncer de colon, por lo que frecuentemente se usa como ejemplo para la
comparación de nuevos modelos.(216) La abreviatura min deriva de multiple intestinal
neoplasia (Min). En consecuencia, este modelo desarrolla tumores a lo largo de todo
el intestino. Principalmente adenomas con desarrollo ocasional de adenocarcinomas.
Sin embargo, no suele desarrollar metástasis, por lo que no recapitula un aspecto
esencial del CRC.(217, 218)
Por tanto, no existe un modelo perfecto que recapitule la fisiopatología del CRC en
humanos paso a paso, pero la evidencia muestra que estos modelos preclínicos son
esenciales para entender el CRC a nivel molecular y celular y facilitar el desarrollo de
nuevas terapias.
Ensayos clínicos randomizados en humanos
Dentro del nivel más alto de evidencia científica están los ensayos clínicos. Dentro
de este grupo destacan aquellos realizados con cepas lácticas. Entre ellos, un estudio
realizado con 78 pacientes analizó el papel de los probióticos para la disminución de
los efectos secundarios tras la cirugía de CRC. Como criterios de inclusión eran
necesarios un diagnóstico de los pacientes CRC de tipo adenomatosos en estadio III
y que se les fuera someter a cirugía. El grupo de probióticos recibió durante casi un
año tratamiento posoperatorio con una mezcla de diferentes cepas de Lactobacillus,
Bifidobacterium y Streptococcus thermophilus. La conclusión más importante de este
estudio fue que el tratamiento con probióticos disminuyó los efectos secundarios más
frecuentes derivados de la cirugía, siendo significativo para íleo paralítico. Sin
embargo, como limitaciones de este estudio se pueden subrayar el bajo número de
sujetos incluidos, la aparente falta de doble ciego, placebo activo y un análisis
estadístico poco robusto.(98) Un probiótico compuesto por Bifidobacterium longum,
Lactobacillus acidophilus y Enterococcus faecalis se probó en pacientes con CRC que
iban a ser sometidos a cirugía. Se demostró que, además de mejorar la diversidad de
la flora microbiana, era capaz de disminuir más de 5 veces los niveles de
56
Fusobacterium, una bacteria asociada al desarrollo de CRC.(185) Además, su uso

disminuye las infecciones posoperatorias.(191) Otra mezcla de probióticos similar
compuesta por Lactobacillus Plantarum, Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium
longum reduce el riesgo de infección posoperatoria y mejora la barrera epitelial
intestinal, resultando en una menor incidencia de diarrea, dolor abdominal y
fiebre.(193) En un estudio en el que se utilizó una mezcla de Bifidobacterium longum
(BB536) y Lactobacillus johnsonii (La1) se mostró que solo esta última (La1) colonizó
el intestino, reduciendo la cantidad de microorganismos patógenos y reduciendo la
inflamación colónica en pacientes con CRC que iban a ser sometidos a cirugía. Este
resultado muestra un dato importante, como es que por añadir más probióticos el
efecto no va a ser mayor y es importante estudiar cada cepa de forma individual y su
combinación antes de poder ser recomendada a los pacientes.(194)
Una mezcla de probióticos compuesta por Enterococcus, Clostridium y Bacillus se
usó en pacientes que iban a ser sometidos a cirugía de CRC para discernir si su
consumo podía mejorar los efectos nocivos derivados de la cirugía. Se comprobó que
su uso periquirúrgico podía reducir de forma significativa las infecciones incisionales
y disminuir la respuesta inflamatoria aguda a la cirugía. (187) Sin embargo, en este
estudio no se realizó una randomización y los pacientes se incluyeron en un grupo
(control) u otro (probiótico) por fecha de cirugía, siendo la del grupo control (2009-
2011) anterior a la del probiótico (2011-2013). Este hecho no permite concluir con
claridad el efecto del probiótico, debido a que durante esos dos años pueden haber
cambiado múltiples factores, entre ellos mayor experiencia del equipo de cirugía o
mejores medios técnicos. En este sentido, los autores describen que un mayor número
de laparotomías fue realizado en el grupo de probiótico, y que realizar o no
laparotomía es un factor clave relacionado con el resultado de la cirugía.(187)
En lo que respecta a prebióticos, uno con gran utilidad por su uso comercial es el
salvado de arroz. Numerosos estudios muestran el beneficio del consumo de cereales
integrales en la prevención del CRC.(7) En el caso del salvado de arroz, diversos
fitoquímicos de su composición se han asociado a una posible disminución del riesgo
de desarrollar cáncer, y en particular CRC.(219) Su consumo aumenta los niveles de
Firmicutes y Lactobacillus(153) y produce numerosas modificaciones metabólicas que
podrían estar relacionadas con la disminución en el riesgo de desarrollar CRC.(180)
57
En otro ensayo clínico con prebióticos en pacientes con CRC, se usó una mezcla de
diferentes oligosacáridos no digeribles durante los 7 días previos a que fueran
sometidos a cirugía radical para extirpar el tumor. Una fortaleza de este estudio es
que ambos grupos recibieron la misma alimentación (provista por el hospital) en los 7
días previos y en la poscirugía (nutrición parenteral). La cirugía disminuyó en ambos
grupos la diversidad de la microbiota, subrayando el impacto de estas intervenciones
en la salud intestinal. Es interesante resaltar que un análisis de componentes
principales de la diversidad de la flora fue capaz de identificar, de forma inequívoca,
muestras de los pacientes posoperatorios que habían recibido prebióticos. Además,
el uso de estos prebióticos mejoró la función inmune sistémica, confirmando el efecto
positivo que la microbiota puede tener en la respuesta inmunitaria. Una limitación
importante de este estudio es que en la randomización no se especificaba el estadio
o tipo de tumor.(165)
Los simbióticos también se han analizado en ensayos clínicos randomizados. Un
simbiótico denominado comercialmente simbioflora®, que contiene
fructooligosacáridos, 3 cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium lactis mostró
resultados prometedores en pacientes con CRC a los que se les somete a cirugía. El
uso de este simbiótico disminuyó la inflamación, las infecciones posoperatorias y la
mortalidad. Aunque en este último caso no fue de forma significativa, sí es llamativa,
ya que 3 personas fallecieron en el grupo control y ninguna en el tratamiento.(167) Sin
embargo, es un estudio pequeño con pacientes con cáncer en diferentes estadios, por
lo que hay que tomar los datos con cautela. En otro estudio se usó una mezcla de
cepas de Bifidobacterium, Lactobacillus e inulina en pacientes con estadios de I a III
que iban a someterse a cirugía, y ese tratamiento resultó en una mejor en composición
de la flora microbiana, especialmente la flora productora de SCFA. Sin embargo, en
este estudio no se define la randomización ciega de los pacientes ni existe un placebo,
por lo que los datos deben ser analizados con precaución.(179) Finalmente, se realizó
un estudio clínico randomizado en 20 sujetos sanos con brazos retrocruzados con el
objetivo de prevenir el CRC. Este estudio de 4 semanas de duración por intervención
(intercambiándose cada 4 semanas a otro brazo hasta completar cada grupo los 4) se
hizo con 4 ramas diferentes; placebo, Bifidobacterium lactis, almidón resistente y su
combinación. En este estudio se observó que en sujetos sanos la combinación de
Bifidobacterium lactis y almidón resistente es capaz de aumentar los niveles de
58
Lachnospiraceae spp. Sin embargo el resto de parámetros analizados como la masa,

pH o amonio de las heces, SCFA, citoquinas circulantes o marcadores de la salud
epitelial colónica, no resultaron modificados.(195)
El consumo de extractos alimentarios ha sido analizado en diferentes ensayos
clínicos. Por ejemplo, el uso de extracto de granada la administración en pacientes
sometidos a resección quirúrgica del tumor. Se demostró que el extracto de granada,
produce cambios significativos en la expresión de numerosos genes y microRNAs
relacionados con el desarrollo tumoral. Estos resultados subrayan el papel crucial que
tiene la alimentación en la modificación de la expresión genética y, por tanto, en la
etiología de las enfermedades.(182, 186)
Conflictos de interés en algunos estudios analizados
Otras limitaciones de los estudios, no menos importantes que las ya mencionadas

anteriormente, son las relacionadas con los conflictos de interés. Algunos estudios
usan cepas de probióticos que portan el mismo nombre que el autor sénior del
estudio.(220) Por ejemplo dos estudios con Lactobacillus salivarius Ren, han
mostrado efectos muy beneficiosos en, al menos, dos tipos de cáncer (colorrectal y
oral) en sendos estudios dirigidos por el Dr. Ren. (220, 221) En dos de esos estudios
no existe un texto sobre conflicto de interés (106, 221) y, en otro, se describe que no
existen conflictos de interés.(222) Este caso no es único, habiendo encontrado
numerosos casos en la literatura relacionada con este tema.(223)
Otro tipo de conflicto de interés que aparece frecuentemente es el de las industrias
que patrocinan estudios sobre alimentos de sus propias empresas. En un estudio,
revisado en este trabajo, se investiga el efecto del enriquecimiento de salchichas con
antocianinas derivadas de fresas y moras. Estas salchichas se denominan salchichas
funcionales.(172) En el estudio se demuestra que este tipo de carne procesada
enriquecida con compuestos vegetales disminuye el número de tumores y algunos
tipos de bacterias patógenas, frente las no enriquecidas. Es interesante destacar que
el mismo artículo menciona que el consumo de estas carnes se ha asociado con un
aumento de la incidencia de CRC.(7) Las salchichas se modifican ad hoc para este
estudio, eliminando gran cantidad de compuestos que se saben aumentan el riesgo
de cáncer, como las nitrosaminas o algunos tipos de grasas.(224) Aun con estas
modificaciones, el consumo de las salchichas control (modificadas, pero no
enriquecidas en fitoquímicos) empeora numerosos parámetros de las ratas en
59
comparación con una dieta vegetariana, como, por ejemplo, el peso del ciego, o
cambios marcados en la microbiota Los autores se sorprenden de que las salchichas
control no aumenten la incidencia de CRC y lo atribuyen a estas modificaciones y la
adición de compuestos como el ajo o la pimienta. Es interesante que la conclusión del
estudio sea que el consumo de carne procesada funcional puede ayudar a reducir el
CRC en países con alto consumo de carne roja procesada que provoca un aumento
de la disbiosis y el CRC. Analizando el estudio en profundidad, creo que la conclusión
que los datos permiten extraer es que las antocianinas vegetales pueden mejorar
numerosos parámetros asociados al CRC asociado a colitis y que el consumo de
carne procesada los empeora. Sin embargo, los autores, dos de los cuales pertenecen
a la empresa fabricante de las salchichas, declaran no tener ningún conflicto de
interés, aunque son los que proveen y comercializan las salchichas analizadas.(172)
60
7. Conclusiones
Podemos resumir las conclusiones de este trabajo respecto a la modificación de la

microbiota en el paciente con CRC de la siguiente manera son:
1) El uso de antibióticos constituye uno de los mayores factores deletéreos para
el pronóstico de la eficacia de los tratamientos, debido a su efecto nocivo en la
microbiota.
2) Prebióticos como la inulina o el almidón resistente pueden favorecer el desarrollo
de una microbiota saludable.
3) Probióticos, fundamentalmente basados en cepas lácticas productoras de
SCFA, muestran un perfil favorable en estudios preclínicos y clínicos. Sin embargo,
no todas las cepas resultan igual de favorables, por lo que no se recomienda su
consumo a los pacientes sin un estudio individualizado del paciente y el probiótico.
4) Una nutrición saludable y variada, compuesta fundamentalmente por alimentos
de origen vegetal no procesados, parece ser una de las mejores fuentes para tener
una microbiota con capacidad homeostática.
Finalmente, tras el análisis pormenorizado la bibliografía, en una persona sana, no

se observa la necesidad de indicar la toma de compuestos pre, pro o simbióticos en
adición a una dieta saludable. Sin embargo, los pacientes con CRC suelen presentar
una severa disbiosis debido a su propia enfermedad, al tratamiento antibiótico de
amplio espectro antes de la cirugía, o incluso la cirugía per se. En estos pacientes,
aparte de una dieta saludable, o si esta no pudiera ser establecida, la toma de pre,
pro y/o simbióticos cuidadosamente elegidos podrían ser beneficiosos para recuperar
de una forma más efectiva una microbiota beneficiosa y favorecer la eficacia de los
tratamientos hospitalarios.
61
8. Bibliografía
1. Keum N, Giovannucci E. Global burden of colorectal cancer: emerging trends,

risk factors and prevention strategies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
2019;16(12):713-32.
2. IARC. International Agency for Research on Cancer. Globocan 2020: Cancer
Today [Available from: https://gco.iarc.fr/today/home.
3. Botteri E, Iodice S, Bagnardi V, Raimondi S, Lowenfels AB, Maisonneuve P.
Smoking and colorectal cancer: a meta-analysis. JAMA. 2008;300(23):2765-78.
4. Laiyemo AO. The risk of colonic adenomas and colonic cancer in obesity. Best
Pract Res Clin Gastroenterol. 2014;28(4):655-63.
5. Romaguera D, Fernandez-Barres S, Gracia-Lavedan E, Vendrell E, Azpiri M,
Ruiz-Moreno E, et al. Consumption of ultra-processed foods and drinks and colorectal,
breast, and prostate cancer. Clin Nutr. 2021;40(4):1537-45.
6. Chan DS, Lau R, Aune D, Vieira R, Greenwood DC, Kampman E, et al. Red
and processed meat and colorectal cancer incidence: meta-analysis of prospective
studies. PLoS One. 2011;6(6):e20456.
7. WCRF and AICR. Diet, Nutrition, Physical Activity and Cancer: a Global
Perspective (the Third Expert Report) 2018 [Available from:
https://www.wcrf.org/sites/default/files/Summary-of-Third-Expert-Report-2018.pdf.
8. San Mauro I, Micó V, Romero E, Bodega P, González E. Consejo nutricional en
paciente oncológico. Nutrición clínica y dietética hospitalaria. 2013;33(3):52-7.
9. Madrigal-Matute J. EVIDENCIA CIENTÍFICA PARA LA IMPLANTACIÓN DE
UN PROYECTO DE NUTRICIÓN PERSONALIZADA EN PACIENTES
ONCOLÓGICOS: UNIVERSIDAD DEL PAÍS VASCO / EUSKAL HERRIKO
UNIBERTSITATEA; 2020.
10. Redman MG, Ward EJ, Phillips RS. The efficacy and safety of probiotics in
people with cancer: a systematic review. Ann Oncol. 2014;25(10):1919-29.
11. Zitvogel L, Ma Y, Raoult D, Kroemer G, Gajewski TF. The microbiome in cancer
immunotherapy: Diagnostic tools and therapeutic strategies. Science.
2018;359(6382):1366-70.
62
12. Henrikson NB, Webber EM, Goddard KA, Scrol A, Piper M, Williams MS, et al.
Family history and the natural history of colorectal cancer: systematic review. Genet
Med. 2015;17(9):702-12.
13. Czene K, Lichtenstein P, Hemminki K. Environmental and heritable causes of
cancer among 9.6 million individuals in the Swedish Family-Cancer Database. Int J
Cancer. 2002;99(2):260-6.
14. Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, Iliadou A, Kaprio J, Koskenvuo M, et
al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer--analyses of cohorts
of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. 2000;343(2):78-85.
15. Jiao S, Peters U, Berndt S, Brenner H, Butterbach K, Caan BJ, et al. Estimating
the heritability of colorectal cancer. Hum Mol Genet. 2014;23(14):3898-905.
16. Syngal S, Brand RE, Church JM, Giardiello FM, Hampel HL, Burt RW, et al.
ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal
cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015;110(2):223-62; quiz 63.
17. Dekker E, Tanis PJ, Vleugels JLA, Kasi PM, Wallace MB. Colorectal cancer.
Lancet. 2019;394(10207):1467-80.
18. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A. Gut microbiota in
the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Clin J Gastroenterol. 2018;11(1):1-
10.
19. Murphy N, Moreno V, Hughes DJ, Vodicka L, Vodicka P, Aglago EK, et al.
Lifestyle and dietary environmental factors in colorectal cancer susceptibility. Mol
Aspects Med. 2019;69:2-9.
20. Crosnier C, Stamataki D, Lewis J. Organizing cell renewal in the intestine: stem
cells, signals and combinatorial control. Nat Rev Genet. 2006;7(5):349-59.
21. Some Non-heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons and Some Related
Exposures. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans.
Lyon (FR): International Agency for Research on Cancer; 2010. (IARC Monographs
on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, No. 92.)2010 [Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK321716/.
22. Mottram DS, Wedzicha BL, Dodson AT. Acrylamide is formed in the Maillard
reaction. Nature. 2002;419(6906):448-9.
23. BENZO[a]PYRENE IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic
Risks to Humans. Chemical Agents and Related Occupations. Lyon (FR): International
63
Agency for Research on Cancer; 2012. (IARC Monographs on the Evaluation of

Carcinogenic Risks to Humans, No. 100F.) 2012 [Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK304415/.
24. Diggs DL, Huderson AC, Harris KL, Myers JN, Banks LD, Rekhadevi PV, et al.
Polycyclic aromatic hydrocarbons and digestive tract cancers: a perspective. J Environ
Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2011;29(4):324-57.
25. Tabatabaei SM, Heyworth JS, Knuiman MW, Fritschi L. Dietary benzo[a]pyrene
intake from meat and the risk of colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2010;19(12):3182-4.
26. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002;420(6917):860-
7.
27. Medema JP. Cancer stem cells: the challenges ahead. Nat Cell Biol.
2013;15(4):338-44.
28. Cancer Genome Atlas N. Comprehensive molecular characterization of human
colon and rectal cancer. Nature. 2012;487(7407):330-7.
29. Abal M, Obrador-Hevia A, Janssen KP, Casadome L, Menendez M, Carpentier
S, et al. APC inactivation associates with abnormal mitosis completion and
concomitant BUB1B/MAD2L1 up-regulation. Gastroenterology. 2007;132(7):2448-58.
30. Morin PJ, Sparks AB, Korinek V, Barker N, Clevers H, Vogelstein B, et al.
Activation of beta-catenin-Tcf signaling in colon cancer by mutations in beta-catenin or
APC. Science. 1997;275(5307):1787-90.
31. Esteller M. CpG island hypermethylation and tumor suppressor genes: a
booming present, a brighter future. Oncogene. 2002;21(35):5427-40.
32. Markowitz S, Wang J, Myeroff L, Parsons R, Sun L, Lutterbaugh J, et al.
Inactivation of the type II TGF-beta receptor in colon cancer cells with microsatellite
instability. Science. 1995;268(5215):1336-8.
33. Boland CR, Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer.
Gastroenterology. 2010;138(6):2073-87 e3.
34. Stappenbeck TS, Virgin HW. Accounting for reciprocal host-microbiome
interactions in experimental science. Nature. 2016;534(7606):191-9.
35. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and
Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016;14(8):e1002533.
64
36. Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J.

2017;474(11):1823-36.
37. Macfarlane GT, Gibson GR, Cummings JH. Comparison of fermentation
reactions in different regions of the human colon. J Appl Bacteriol. 1992;72(1):57-64.
38. Nava GM, Carbonero F, Croix JA, Greenberg E, Gaskins HR. Abundance and
diversity of mucosa-associated hydrogenotrophic microbes in the healthy human
colon. ISME J. 2012;6(1):57-70.
39. Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, Power SE, O'Connor EM, Cusack S, et al.
Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature.
2012;488(7410):178-84.
40. Wang T, Cai G, Qiu Y, Fei N, Zhang M, Pang X, et al. Structural segregation of
gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers. ISME J.
2012;6(2):320-9.
41. Lin Y, Ma C, Liu C, Wang Z, Yang J, Liu X, et al. NMR-based fecal metabolomics
fingerprinting as predictors of earlier diagnosis in patients with colorectal cancer.
Oncotarget. 2016;7(20):29454-64.
42. Chen J, Vitetta L. Inflammation-Modulating Effect of Butyrate in the Prevention
of Colon Cancer by Dietary Fiber. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):e541-e4.
43. Zeng H, Safratowich BD, Wang TTY, Hamlin SK, Johnson LK. Butyrate Inhibits
Deoxycholic-Acid-Resistant Colonic Cell Proliferation via Cell Cycle Arrest and
Apoptosis: A Potential Pathway Linking Dietary Fiber to Cancer Prevention. Mol Nutr
Food Res. 2020;64(8):e1901014.
44. Tan J, McKenzie C, Potamitis M, Thorburn AN, Mackay CR, Macia L. The role
of short-chain fatty acids in health and disease. Adv Immunol. 2014;121:91-119.
45. Ganapathy V, Thangaraju M, Prasad PD, Martin PM, Singh N. Transporters and
receptors for short-chain fatty acids as the molecular link between colonic bacteria and
the host. Curr Opin Pharmacol. 2013;13(6):869-74.
46. Zhao Y, Chen F, Wu W, Sun M, Bilotta AJ, Yao S, et al. GPR43 mediates
microbiota metabolite SCFA regulation of antimicrobial peptide expression in intestinal
epithelial cells via activation of mTOR and STAT3. Mucosal Immunol. 2018;11(3):752-
62.
47. Madara JL, Pappenheimer JR. Structural basis for physiological regulation of
paracellular pathways in intestinal epithelia. J Membr Biol. 1987;100(2):149-64.
65
48. Eeckhaut V, Machiels K, Perrier C, Romero C, Maes S, Flahou B, et al.

Butyricicoccus pullicaecorum in inflammatory bowel disease. Gut. 2013;62(12):1745-
52.
49. Kang S, Denman SE, Morrison M, Yu Z, Dore J, Leclerc M, et al. Dysbiosis of
fecal microbiota in Crohn's disease patients as revealed by a custom phylogenetic
microarray. Inflamm Bowel Dis. 2010;16(12):2034-42.
50. Takaishi H, Matsuki T, Nakazawa A, Takada T, Kado S, Asahara T, et al.
Imbalance in intestinal microflora constitution could be involved in the pathogenesis of
inflammatory bowel disease. Int J Med Microbiol. 2008;298(5-6):463-72.
51. Karlsson CL, Onnerfalt J, Xu J, Molin G, Ahrne S, Thorngren-Jerneck K. The
microbiota of the gut in preschool children with normal and excessive body weight.
Obesity (Silver Spring). 2012;20(11):2257-61.
52. Crovesy L, Masterson D, Rosado EL. Profile of the gut microbiota of adults with
obesity: a systematic review. Eur J Clin Nutr. 2020;74(9):1251-62.
53. Vigsnaes LK, Brynskov J, Steenholdt C, Wilcks A, Licht TR. Gram-negative
bacteria account for main differences between faecal microbiota from patients with
ulcerative colitis and healthy controls. Benef Microbes. 2012;3(4):287-97.
54. Wang L, Tang L, Feng Y, Zhao S, Han M, Zhang C, et al. A purified membrane
protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium blunts colitis
associated tumourigenesis by modulation of CD8(+) T cells in mice. Gut.
2020;69(11):1988-97.
55. Ottman N, Davids M, Suarez-Diez M, Boeren S, Schaap PJ, Martins Dos Santos
VAP, et al. Genome-Scale Model and Omics Analysis of Metabolic Capacities of
Akkermansia muciniphila Reveal a Preferential Mucin-Degrading Lifestyle. Appl
Environ Microbiol. 2017;83(18).
56. Wang G, Yu Y, Wang YZ, Wang JJ, Guan R, Sun Y, et al. Role of SCFAs in gut
microbiome and glycolysis for colorectal cancer therapy. J Cell Physiol.
2019;234(10):17023-49.
57. Wong SH, Yu J. Gut microbiota in colorectal cancer: mechanisms of action and
clinical applications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(11):690-704.
58. Peters BA, Dominianni C, Shapiro JA, Church TR, Wu J, Miller G, et al. The gut
microbiota in conventional and serrated precursors of colorectal cancer. Microbiome.
2016;4(1):69.
66
59. Petersen C, Round JL. Defining dysbiosis and its influence on host immunity
and disease. Cell Microbiol. 2014;16(7):1024-33.
60. Dethlefsen L, Huse S, Sogin ML, Relman DA. The pervasive effects of an
antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing.
PLoS Biol. 2008;6(11):e280.
61. Pamer EG. Resurrecting the intestinal microbiota to combat antibiotic-resistant
pathogens. Science. 2016;352(6285):535-8.
62. Taur Y, Xavier JB, Lipuma L, Ubeda C, Goldberg J, Gobourne A, et al. Intestinal
domination and the risk of bacteremia in patients undergoing allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2012;55(7):905-14.
63. Pamer EG, Taur Y, Jenq R, van den Brink MRM. Impact of the Intestinal
Microbiota on Infections and Survival Following Hematopoietic Stem Cell
Transplantation. Blood. 2014;124(21):SCI-48-SCI-.
64. Taur Y, Coyte K, Schluter J, Robilotti E, Figueroa C, Gjonbalaj M, et al.
Reconstitution of the gut microbiota of antibiotic-treated patients by autologous fecal
microbiota transplant. Sci Transl Med. 2018;10(460).
65. Henao-Mejia J, Elinav E, Jin C, Hao L, Mehal WZ, Strowig T, et al.
Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity.
Nature. 2012;482(7384):179-85.
66. Newton DF, Cummings JH, Macfarlane S, Macfarlane GT. Growth of a human
intestinal Desulfovibrio desulfuricans in continuous cultures containing defined
populations of saccharolytic and amino acid fermenting bacteria. J Appl Microbiol.
1998;85(2):372-80.
67. Carbonero F, Benefiel AC, Gaskins HR. Contributions of the microbial hydrogen
economy to colonic homeostasis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9(9):504-18.
68. Roediger WE, Duncan A, Kapaniris O, Millard S. Reducing sulfur compounds of
the colon impair colonocyte nutrition: implications for ulcerative colitis.
Gastroenterology. 1993;104(3):802-9.
69. Suarez F, Furne J, Springfield J, Levitt M. Production and elimination of sulfur-
containing gases in the rat colon. Am J Physiol. 1998;274(4):G727-33.
70. Cai WJ, Wang MJ, Ju LH, Wang C, Zhu YC. Hydrogen sulfide induces human
colon cancer cell proliferation: role of Akt, ERK and p21. Cell Biol Int. 2010;34(6):565-
72.
67
71. Deplancke B, Gaskins HR. Hydrogen sulfide induces serum-independent cell

cycle entry in nontransformed rat intestinal epithelial cells. FASEB J.
2003;17(10):1310-2.
72. Attene-Ramos MS, Wagner ED, Plewa MJ, Gaskins HR. Evidence that
hydrogen sulfide is a genotoxic agent. Mol Cancer Res. 2006;4(1):9-14.
73. Kanazawa K, Konishi F, Mitsuoka T, Terada A, Itoh K, Narushima S, et al.
Factors influencing the development of sigmoid colon cancer. Bacteriologic and
biochemical studies. Cancer. 1996;77(8 Suppl):1701-6.
74. Kostic AD, Gevers D, Pedamallu CS, Michaud M, Duke F, Earl AM, et al.
Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma.
Genome Res. 2012;22(2):292-8.
75. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J, et
al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma.
Genome Res. 2012;22(2):299-306.
76. Yang Y, Weng W, Peng J, Hong L, Yang L, Toiyama Y, et al. Fusobacterium
nucleatum Increases Proliferation of Colorectal Cancer Cells and Tumor Development
in Mice by Activating Toll-Like Receptor 4 Signaling to Nuclear Factor-kappaB, and
Up-regulating Expression of MicroRNA-21. Gastroenterology. 2017;152(4):851-66
e24.
77. Yu T, Guo F, Yu Y, Sun T, Ma D, Han J, et al. Fusobacterium nucleatum
Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell.
2017;170(3):548-63 e16.
78. Campisciano G, de Manzini N, Delbue S, Cason C, Cosola D, Basile G, et al.
The Obesity-Related Gut Bacterial and Viral Dysbiosis Can Impact the Risk of Colon
Cancer Development. Microorganisms. 2020;8(3).
79. Feng Q, Liang S, Jia H, Stadlmayr A, Tang L, Lan Z, et al. Gut microbiome
development along the colorectal adenoma-carcinoma sequence. Nat Commun.
2015;6:6528.
80. Arthur JC, Perez-Chanona E, Muhlbauer M, Tomkovich S, Uronis JM, Fan TJ,
et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science.
2012;338(6103):120-3.
81. Garrett WS. The gut microbiota and colon cancer. Science.
2019;364(6446):1133-5.
68
82. Dejea CM, Fathi P, Craig JM, Boleij A, Taddese R, Geis AL, et al. Patients with
familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic
bacteria. Science. 2018;359(6375):592-7.
83. Zhang G, Svenungsson B, Karnell A, Weintraub A. Prevalence of
enterotoxigenic Bacteroides fragilis in adult patients with diarrhea and healthy controls.
Clin Infect Dis. 1999;29(3):590-4.
84. Long X, Wong CC, Tong L, Chu ESH, Ho Szeto C, Go MYY, et al.
Peptostreptococcus anaerobius promotes colorectal carcinogenesis and modulates
tumour immunity. Nat Microbiol. 2019;4(12):2319-30.
85. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, Ley RE, et
al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457(7228):480-4.
86. Turnbaugh PJ, Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, Knight R, Gordon JI. The effect
of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized
gnotobiotic mice. Sci Transl Med. 2009;1(6):6ra14.
87. Carmody RN, Gerber GK, Luevano JM, Jr., Gatti DM, Somes L, Svenson KL, et
al. Diet dominates host genotype in shaping the murine gut microbiota. Cell Host
Microbe. 2015;17(1):72-84.
88. Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, Covas MI, Corella D, Aros F, et al. Primary
Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with
Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34.
89. De Filippis F, Pellegrini N, Vannini L, Jeffery IB, La Storia A, Laghi L, et al. High-
level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and
associated metabolome. Gut. 2016;65(11):1812-21.
90. Donohoe DR, Holley D, Collins LB, Montgomery SA, Whitmore AC, Hillhouse
A, et al. A gnotobiotic mouse model demonstrates that dietary fiber protects against
colorectal tumorigenesis in a microbiota- and butyrate-dependent manner. Cancer
Discov. 2014;4(12):1387-97.
91. Desai MS, Seekatz AM, Koropatkin NM, Kamada N, Hickey CA, Wolter M, et al.
A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and
Enhances Pathogen Susceptibility. Cell. 2016;167(5):1339-53 e21.
92. Halmos EP, Power VA, Shepherd SJ, Gibson PR, Muir JG. A diet low in
FODMAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Gastroenterology.
2014;146(1):67-75 e5.
69
93. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotics and
prebiotics in intestinal health and disease: from biology to the clinic. Nat Rev
Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605-16.
94. Nami Y, Haghshenas B, Haghshenas M, Abdullah N, Yari Khosroushahi A. The
Prophylactic Effect of Probiotic Enterococcus lactis IW5 against Different Human
Cancer Cells. Front Microbiol. 2015;6:1317.
95. Kaeid Sharaf L, Shukla G. Probiotics (Lactobacillus acidophilus and
Lactobacillus rhamnosus GG) in Conjunction with Celecoxib (selective COX-2
inhibitor) Modulated DMH-Induced Early Experimental Colon Carcinogenesis. Nutr
Cancer. 2018;70(6):946-55.
96. Sharaf LK, Sharma M, Chandel D, Shukla G. Prophylactic intervention of
probiotics (L.acidophilus, L.rhamnosus GG) and celecoxib modulate Bax-mediated
apoptosis in 1,2-dimethylhydrazine-induced experimental colon carcinogenesis. BMC
Cancer. 2018;18(1):1111.
97. Li J, Sung CY, Lee N, Ni Y, Pihlajamaki J, Panagiotou G, et al. Probiotics
modulated gut microbiota suppresses hepatocellular carcinoma growth in mice. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2016;113(9):E1306-15.
98. Bajramagic S, Hodzic E, Mulabdic A, Holjan S, Smajlovic SV, Rovcanin A.
Usage of Probiotics and its Clinical Significance at Surgically Treated Patients Sufferig
from Colorectal Carcinoma. Med Arch. 2019;73(5):316-20.
99. Azcarate-Peril MA, Sikes M, Bruno-Barcena JM. The intestinal microbiota,
gastrointestinal environment and colorectal cancer: a putative role for probiotics in
prevention of colorectal cancer? Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2011;301(3):G401-24.
100. Zhuo Q, Yu B, Zhou J, Zhang J, Zhang R, Xie J, et al. Lysates of Lactobacillus
acidophilus combined with CTLA-4-blocking antibodies enhance antitumor immunity in
a mouse colon cancer model. Sci Rep. 2019;9(1):20128.
101. Eeckhaut V, Wang J, Van Parys A, Haesebrouck F, Joossens M, Falony G, et
al. The Probiotic Butyricicoccus pullicaecorum Reduces Feed Conversion and Protects
from Potentially Harmful Intestinal Microorganisms and Necrotic Enteritis in Broilers.
Front Microbiol. 2016;7:1416.
70
102. Zhai R, Xue X, Zhang L, Yang X, Zhao L, Zhang C. Strain-Specific Anti-

inflammatory Properties of Two Akkermansia muciniphila Strains on Chronic Colitis in
Mice. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:239.
103. Montalban-Lopez M, Sanchez-Hidalgo M, Valdivia E, Martinez-Bueno M,
Maqueda M. Are bacteriocins underexploited? Novel applications for old
antimicrobials. Curr Pharm Biotechnol. 2011;12(8):1205-20.
104. Paolillo R, Romano Carratelli C, Sorrentino S, Mazzola N, Rizzo A.
Immunomodulatory effects of Lactobacillus plantarum on human colon cancer cells.
Int Immunopharmacol. 2009;9(11):1265-71.
105. Kahouli I, Malhotra M, Westfall S, Alaoui-Jamali MA, Prakash S. Design and
validation of an orally administrated active L. fermentum-L. acidophilus probiotic
formulation using colorectal cancer Apc (Min/+) mouse model. Appl Microbiol
Biotechnol. 2017;101(5):1999-2019.
106. Zhu J, Zhu C, Ge S, Zhang M, Jiang L, Cui J, et al. Lactobacillus salivarius Ren
prevent the early colorectal carcinogenesis in 1, 2-dimethylhydrazine-induced rat
model. J Appl Microbiol. 2014;117(1):208-16.
107. Chen L, Wilson JE, Koenigsknecht MJ, Chou WC, Montgomery SA, Truax AD,
et al. NLRP12 attenuates colon inflammation by maintaining colonic microbial diversity
and promoting protective commensal bacterial growth. Nat Immunol. 2017;18(5):541-
51.
108. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, Prescott SL, Reimer RA, Salminen SJ, et
al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics
and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(8):491-502.
109. Oh NS, Lee JY, Kim YT, Kim SH, Lee JH. Cancer-protective effect of a synbiotic
combination between Lactobacillus gasseri 505 and a Cudrania tricuspidata leaf
extract on colitis-associated colorectal cancer. Gut Microbes. 2020;12(1):1785803.
110. van Loo J, Coussement P, de Leenheer L, Hoebregs H, Smits G. On the
presence of inulin and oligofructose as natural ingredients in the western diet. Crit Rev
Food Sci Nutr. 1995;35(6):525-52.
111. Roberfroid MB, Van Loo JA, Gibson GR. The bifidogenic nature of chicory inulin
and its hydrolysis products. J Nutr. 1998;128(1):11-9.
71
112. Campbell JM, Fahey GC, Jr., Wolf BW. Selected indigestible oligosaccharides
affect large bowel mass, cecal and fecal short-chain fatty acids, pH and microflora in
rats. J Nutr. 1997;127(1):130-6.
113. Fehlbaum S, Prudence K, Kieboom J, Heerikhuisen M, van den Broek T,
Schuren FHJ, et al. In Vitro Fermentation of Selected Prebiotics and Their Effects on
the Composition and Activity of the Adult Gut Microbiota. Int J Mol Sci. 2018;19(10).
114. Li K, Zhang L, Xue J, Yang X, Dong X, Sha L, et al. Dietary inulin alleviates
diverse stages of type 2 diabetes mellitus via anti-inflammation and modulating gut
microbiota in db/db mice. Food Funct. 2019;10(4):1915-27.
115. Everard A, Belzer C, Geurts L, Ouwerkerk JP, Druart C, Bindels LB, et al. Cross-
talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced
obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(22):9066-71.
116. Sharma A, Yadav BS, Ritika. Resistant Starch: Physiological Roles and Food
Applications. Food Reviews International. 2008;24(2):193-234.
117. Fuentes-Zaragoza E, Sánchez-Zapata E, Sendra E, Sayas E, Navarro C,
Fernández-López J, et al. Resistant starch as prebiotic: A review. Starch - Stärke.
2011;63(7):406-15.
118. Faraj A, Vasanthan T, Hoover R. The effect of extrusion cooking on resistant
starch formation in waxy and regular barley flours. Food Research International.
2004;37(5):517-25.
119. Zheng DW, Li RQ, An JX, Xie TQ, Han ZY, Xu R, et al. Prebiotics-Encapsulated
Probiotic Spores Regulate Gut Microbiota and Suppress Colon Cancer. Adv Mater.
2020;32(45):e2004529.
120. Swanson KS, Gibson GR, Hutkins R, Reimer RA, Reid G, Verbeke K, et al. The
International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus
statement on the definition and scope of synbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
2020;17(11):687-701.
121. Le Leu RK, Hu Y, Brown IL, Woodman RJ, Young GP. Synbiotic intervention of
Bifidobacterium lactis and resistant starch protects against colorectal cancer
development in rats. Carcinogenesis. 2010;31(2):246-51.
122. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al.
Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential. Nat Rev
72
123. Paulos CM, Wrzesinski C, Kaiser A, Hinrichs CS, Chieppa M, Cassard L, et al.
Microbial translocation augments the function of adoptively transferred self/tumor-
specific CD8+ T cells via TLR4 signaling. J Clin Invest. 2007;117(8):2197-204.
124. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, et al.
Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor
microenvironment. Science. 2013;342(6161):967-70.
125. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D, et al. The
intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide.
Science. 2013;342(6161):971-6.
126. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al.
Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science.
2015;350(6264):1079-84.
127. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillere R, et al. Gut
microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial
tumors. Science. 2018;359(6371):91-7.
128. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et
al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-
L1 efficacy. Science. 2015;350(6264):1084-9.
129. Gaines S, van Praagh JB, Williamson AJ, Jacobson RA, Hyoju S, Zaborin A, et
al. Western Diet Promotes Intestinal Colonization by Collagenolytic Microbes and
Promotes Tumor Formation After Colorectal Surgery. Gastroenterology.
2020;158(4):958-70 e2.
130. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer–immune set
point. Nature. 2017;541(7637):321-30.
131. Zhang SL, Mao YQ, Zhang ZY, Li ZM, Kong CY, Chen HL, et al. Pectin
supplement significantly enhanced the anti-PD-1 efficacy in tumor-bearing mice
humanized with gut microbiota from patients with colorectal cancer. Theranostics.
2021;11(9):4155-70.
132. Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, Urus H, Patel A, Mineo T, et al. Association
of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint
Inhibitor Therapy in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774-8.
73
133. Yuan L, Zhang S, Li H, Yang F, Mushtaq N, Ullah S, et al. The influence of gut
microbiota dysbiosis to the efficacy of 5-Fluorouracil treatment on colorectal cancer.
Biomed Pharmacother. 2018;108:184-93.
134. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre ML, et al. The
commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma
patients. Science. 2018;359(6371):104-8.
135. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV,
et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma
patients. Science. 2018;359(6371):97-103.
136. Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, Rodrigues RR, Chauvin JM, Morrison RM,
et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in
melanoma patients. Science. 2021;371(6529):595-602.
137. Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, et al.
Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory
melanoma patients. Science. 2021;371(6529):602-9.
138. Terasaki M, Uehara O, Ogasa S, Sano T, Kubota A, Kojma H, et al. Alteration
of fecal microbiota by fucoxanthin results in prevention of colorectal cancer in
AOM/DSS-treated mice. Carcinogenesis. 2020.
139. Alberda WJ, Verhoef C, Schipper ME, Nuyttens JJ, Rothbarth J, de Wilt JH, et
al. The Importance of a Minimal Tumor-Free Resection Margin in Locally Recurrent
Rectal Cancer. Dis Colon Rectum. 2015;58(7):677-85.
140. Manfredi S, Bouvier AM, Lepage C, Hatem C, Dancourt V, Faivre J. Incidence
and patterns of recurrence after resection for cure of colonic cancer in a well defined
population. Br J Surg. 2006;93(9):1115-22.
141. Naxerova K, Reiter JG, Brachtel E, Lennerz JK, van de Wetering M, Rowan A,
et al. Origins of lymphatic and distant metastases in human colorectal cancer. Science.
2017;357(6346):55-60.
142. Fermor B, Umpleby HC, Lever JV, Symes MO, Williamson RC. Proliferative and
metastatic potential of exfoliated colorectal cancer cells. J Natl Cancer Inst.
1986;76(2):347-9.
143. Shogan BD, Belogortseva N, Luong PM, Zaborin A, Lax S, Bethel C, et al.
Collagen degradation and MMP9 activation by Enterococcus faecalis contribute to
intestinal anastomotic leak. Sci Transl Med. 2015;7(286):286ra68.
74
144. Mirnezami A, Mirnezami R, Chandrakumaran K, Sasapu K, Sagar P, Finan P.

Increased local recurrence and reduced survival from colorectal cancer following
anastomotic leak: systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2011;253(5):890-
9.
145. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Group P. Preferred reporting items
for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med.
2009;6(7):e1000097.
146. Xu H, Hiraishi K, Kurahara LH, Nakano-Narusawa Y, Li X, Hu Y, et al. Inhibitory
Effects of Breast Milk-Derived Lactobacillus rhamnosus Probio-M9 on Colitis-
Associated Carcinogenesis by Restoration of the Gut Microbiota in a Mouse Model.
Nutrients. 2021;13(4).
147. Zhang J, Chen Z, Lu Y, Tu D, Zou F, Lin S, et al. A Functional Food Inhibits
Azoxymethane/Dextran Sulfate Sodium-Induced Inflammatory Colorectal Cancer in
Mice. Onco Targets Ther. 2021;14:1465-77.
148. Luo L, Yan J, Chen B, Luo Y, Liu L, Sun Z, et al. The effect of menthol
supplement diet on colitis-induced colon tumorigenesis and intestinal microbiota. Am
J Transl Res. 2021;13(1):38-56.
149. da Silva Duarte V, Dos Santos Cruz BC, Tarrah A, Sousa Dias R, de Paula Dias
Moreira L, Lemos Junior WJF, et al. Chemoprevention of DMH-Induced Early Colon
Carcinogenesis in Male BALB/c Mice by Administration of Lactobacillus Paracasei
DTA81. Microorganisms. 2020;8(12).
150. Zhu LQ, Zhang L, Zhang J, Chang GL, Liu G, Yu DD, et al. Evodiamine inhibits
high-fat diet-induced colitis-associated cancer in mice through regulating the gut
microbiota. J Integr Med. 2021;19(1):56-65.
151. Silveira DSC, Veronez LC, Lopes-Junior LC, Anatriello E, Brunaldi MO, Pereira-
da-Silva G. Lactobacillus bulgaricus inhibits colitis-associated cancer via a negative
regulation of intestinal inflammation in azoxymethane/dextran sodium sulfate model.
World J Gastroenterol. 2020;26(43):6782-94.
152. Chang SC, Shen MH, Liu CY, Pu CM, Hu JM, Huang CJ. A gut butyrate-
producing bacterium Butyricicoccus pullicaecorum regulates short-chain fatty acid
transporter and receptor to reduce the progression of 1,2-dimethylhydrazine-
associated colorectal cancer. Oncol Lett. 2020;20(6):327.
75
153. So WKW, Chan JYW, Law BMH, Choi KC, Ching JYL, Chan KL, et al. Effects
of a Rice Bran Dietary Intervention on the Composition of the Intestinal Microbiota of
Adults with a High Risk of Colorectal Cancer: A Pilot Randomised-Controlled Trial.
Nutrients. 2021;13(2).
154. Shi L, Sheng J, Chen G, Zhu P, Shi C, Li B, et al. Combining IL-2-based
immunotherapy with commensal probiotics produces enhanced antitumor immune
response and tumor clearance. J Immunother Cancer. 2020;8(2).
155. Hradicka P, Beal J, Kassayova M, Foey A, Demeckova V. A Novel Lactic Acid
Bacteria Mixture: Macrophage-Targeted Prophylactic Intervention in Colorectal Cancer
Management. Microorganisms. 2020;8(3).
156. Li Y, Elmen L, Segota I, Xian Y, Tinoco R, Feng Y, et al. Prebiotic-Induced Anti-
tumor Immunity Attenuates Tumor Growth. Cell Rep. 2020;30(6):1753-66 e6.
157. Liu X, Wang L, Jing N, Jiang G, Liu Z. Biostimulating Gut Microbiome with
Bilberry Anthocyanin Combo to Enhance Anti-PD-L1 Efficiency against Murine Colon
Cancer. Microorganisms. 2020;8(2).
158. Mudd AM, Gu T, Munagala R, Jeyabalan J, Egilmez NK, Gupta RC.
Chemoprevention of Colorectal Cancer by Anthocyanidins and Mitigation of Metabolic
Shifts Induced by Dysbiosis of the Gut Microbiome. Cancer Prev Res (Phila).
2020;13(1):41-52.
159. Zhang H, Hui D, Li Y, Xiong G, Fu X. Canmei Formula Reduces Colitis-
Associated Colorectal Carcinogenesis in Mice by Modulating the Composition of Gut
Microbiota. Front Oncol. 2019;9:1149.
160. Chandel D, Sharma M, Chawla V, Sachdeva N, Shukla G. Isolation,
characterization and identification of antigenotoxic and anticancerous indigenous
probiotics and their prophylactic potential in experimental colon carcinogenesis. Sci
Rep. 2019;9(1):14769.
161. Khan I, Huang G, Li XA, Liao W, Leong WK, Xia W, et al. Mushroom
polysaccharides and jiaogulan saponins exert cancer preventive effects by shaping the
gut microbiota and microenvironment in Apc(Min/+) mice. Pharmacol Res.
2019;148:104448.
162. Li S, Fu C, Zhao Y, He J. Intervention with alpha-Ketoglutarate Ameliorates
Colitis-Related Colorectal Carcinoma via Modulation of the Gut Microbiome. Biomed
Res Int. 2019;2019:8020785.
76
163. Rudd DA, Benkendorff K, Chahal C, Guinan T, Gustafsson OJR, Esmaeelian B,

et al. Mapping insoluble indole metabolites in the gastrointestinal environment of a
murine colorectal cancer model using desorption/ionisation on porous silicon imaging.
Sci Rep. 2019;9(1):12342.
164. Piazzi G, Prossomariti A, Baldassarre M, Montagna C, Vitaglione P, Fogliano
V, et al. A Mediterranean Diet Mix Has Chemopreventive Effects in a Murine Model of
Colorectal Cancer Modulating Apoptosis and the Gut Microbiota. Front Oncol.
2019;9:140.
165. Xie X, He Y, Li H, Yu D, Na L, Sun T, et al. Effects of prebiotics on immunologic
indicators and intestinal microbiota structure in perioperative colorectal cancer
patients. Nutrition. 2019;61:132-42.
166. Fernandez J, Moreno FJ, Olano A, Clemente A, Villar CJ, Lombo F. A Galacto-
Oligosaccharides Preparation Derived From Lactulose Protects Against Colorectal
Cancer Development in an Animal Model. Front Microbiol. 2018;9:2004.
167. Polakowski CB, Kato M, Preti VB, Schieferdecker MEM, Ligocki Campos AC.
Impact of the preoperative use of synbiotics in colorectal cancer patients: A
prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrition.
2019;58:40-6.
168. Chang CW, Liu CY, Lee HC, Huang YH, Li LH, Chiau JC, et al. Lactobacillus
casei Variety rhamnosus Probiotic Preventively Attenuates 5-Fluorouracil/Oxaliplatin-
Induced Intestinal Injury in a Syngeneic Colorectal Cancer Model. Front Microbiol.
2018;9:983.
169. Mendes MCS, Paulino DS, Brambilla SR, Camargo JA, Persinoti GF,
Carvalheira JBC. Microbiota modification by probiotic supplementation reduces colitis
associated colon cancer in mice. World J Gastroenterol. 2018;24(18):1995-2008.
170. Bindels LB, Neyrinck AM, Loumaye A, Catry E, Walgrave H, Cherbuy C, et al.
Increased gut permeability in cancer cachexia: mechanisms and clinical relevance.
Oncotarget. 2018;9(26):18224-38.
171. Chen L, Jiang B, Zhong C, Guo J, Zhang L, Mu T, et al. Chemoprevention of
colorectal cancer by black raspberry anthocyanins involved the modulation of gut
microbiota and SFRP2 demethylation. Carcinogenesis. 2018;39(3):471-81.
77
172. Fernandez J, Garcia L, Monte J, Villar CJ, Lombo F. Functional Anthocyanin-

Rich Sausages Diminish Colorectal Cancer in an Animal Model and Reduce Pro-
Inflammatory Bacteria in the Intestinal Microbiota. Genes (Basel). 2018;9(3).
173. Song H, Wang W, Shen B, Jia H, Hou Z, Chen P, et al. Pretreatment with
probiotic Bifico ameliorates colitis-associated cancer in mice: Transcriptome and gut
flora profiling. Cancer Sci. 2018;109(3):666-77.
174. Wu JC, Tsai ML, Lai CS, Lo CY, Ho CT, Wang YJ, et al. Polymethoxyflavones
prevent benzo[a]pyrene/dextran sodium sulfate-induced colorectal carcinogenesis
through modulating xenobiotic metabolism and ameliorate autophagic defect in ICR
mice. Int J Cancer. 2018;142(8):1689-701.
175. Wang X, Ye T, Chen WJ, Lv Y, Hao Z, Chen J, et al. Structural shift of gut
microbiota during chemo-preventive effects of epigallocatechin gallate on colorectal
carcinogenesis in mice. World J Gastroenterol. 2017;23(46):8128-39.
176. Jacouton E, Chain F, Sokol H, Langella P, Bermudez-Humaran LG. Probiotic
Strain Lactobacillus casei BL23 Prevents Colitis-Associated Colorectal Cancer. Front
Immunol. 2017;8:1553.
177. Gao C, Ganesh BP, Shi Z, Shah RR, Fultz R, Major A, et al. Gut Microbe-
Mediated Suppression of Inflammation-Associated Colon Carcinogenesis by Luminal
Histamine Production. Am J Pathol. 2017;187(10):2323-36.
178. Wang CZ, Huang WH, Zhang CF, Wan JY, Wang Y, Yu C, et al. Role of
intestinal microbiome in American ginseng-mediated colon cancer prevention in high
fat diet-fed AOM/DSS mice [corrected]. Clin Transl Oncol. 2018;20(3):302-12.
179. Hibberd AA, Lyra A, Ouwehand AC, Rolny P, Lindegren H, Cedgard L, et al.
Intestinal microbiota is altered in patients with colon cancer and modified by probiotic
intervention. BMJ Open Gastroenterol. 2017;4(1):e000145.
180. Brown DG, Borresen EC, Brown RJ, Ryan EP. Heat-stabilised rice bran
consumption by colorectal cancer survivors modulates stool metabolite profiles and
metabolic networks: a randomised controlled trial. Br J Nutr. 2017;117(9):1244-56.
181. Chou YC, Suh JH, Wang Y, Pahwa M, Badmaev V, Ho CT, et al. Boswellia
serrata resin extract alleviates azoxymethane (AOM)/dextran sodium sulfate (DSS)-
induced colon tumorigenesis. Mol Nutr Food Res. 2017;61(9).
182. Nunez-Sanchez MA, Gonzalez-Sarrias A, Garcia-Villalba R, Monedero-Saiz T,
Garcia-Talavera NV, Gomez-Sanchez MB, et al. Gene expression changes in colon
78
tissues from colorectal cancer patients following the intake of an ellagitannin-

containing pomegranate extract: a randomized clinical trial. J Nutr Biochem.
2017;42:126-33.
183. Chung EJ, Do EJ, Kim SY, Cho EA, Kim DH, Pak S, et al. Combination of
metformin and VSL#3 additively suppresses western-style diet induced colon cancer
in mice. Eur J Pharmacol. 2017;794:1-7.
184. Hu Y, Le Leu RK, Christophersen CT, Somashekar R, Conlon MA, Meng XQ,
et al. Manipulation of the gut microbiota using resistant starch is associated with
protection against colitis-associated colorectal cancer in rats. Carcinogenesis.
2016;37(4):366-75.
185. Gao Z, Guo B, Gao R, Zhu Q, Wu W, Qin H. Probiotics modify human intestinal
mucosa-associated microbiota in patients with colorectal cancer. Mol Med Rep.
2015;12(4):6119-27.
186. Nunez-Sanchez MA, Davalos A, Gonzalez-Sarrias A, Casas-Agustench P,
Visioli F, Monedero-Saiz T, et al. MicroRNAs expression in normal and malignant colon
tissues as biomarkers of colorectal cancer and in response to pomegranate extracts
consumption: Critical issues to discern between modulatory effects and potential
artefacts. Mol Nutr Food Res. 2015;59(10):1973-86.
187. Aisu N, Tanimura S, Yamashita Y, Yamashita K, Maki K, Yoshida Y, et al.
Impact of perioperative probiotic treatment for surgical site infections in patients with
colorectal cancer. Exp Ther Med. 2015;10(3):966-72.
188. Li F, Yang XW, Krausz KW, Nichols RG, Xu W, Patterson AD, et al. Modulation
of colon cancer by nutmeg. J Proteome Res. 2015;14(4):1937-46.
189. Yu C, Wen XD, Zhang Z, Zhang CF, Wu X, He X, et al. American ginseng
significantly reduced the progression of high-fat-diet-enhanced colon carcinogenesis
in Apc (Min/+) mice. J Ginseng Res. 2015;39(3):230-7.
190. Arthur JC, Gharaibeh RZ, Uronis JM, Perez-Chanona E, Sha W, Tomkovich S,
et al. VSL#3 probiotic modifies mucosal microbial composition but does not reduce
colitis-associated colorectal cancer. Sci Rep. 2013;3:2868.
191. Zhang JW, Du P, Gao J, Yang BR, Fang WJ, Ying CM. Preoperative probiotics
decrease postoperative infectious complications of colorectal cancer. Am J Med Sci.
2012;343(3):199-205.
79
192. Fukuda M, Komiyama Y, Mitsuyama K, Andoh A, Aoyama T, Matsumoto Y, et

al. Prebiotic treatment reduced preneoplastic lesions through the downregulation of toll
like receptor 4 in a chemo-induced carcinogenic model. J Clin Biochem Nutr.
2011;49(1):57-61.
193. Liu Z, Qin H, Yang Z, Xia Y, Liu W, Yang J, et al. Randomised clinical trial: the
effects of perioperative probiotic treatment on barrier function and post-operative
infectious complications in colorectal cancer surgery - a double-blind study. Aliment
Pharmacol Ther. 2011;33(1):50-63.
194. Gianotti L, Morelli L, Galbiati F, Rocchetti S, Coppola S, Beneduce A, et al. A
randomized double-blind trial on perioperative administration of probiotics in colorectal
cancer patients. World J Gastroenterol. 2010;16(2):167-75.
195. Worthley DL, Le Leu RK, Whitehall VL, Conlon M, Christophersen C,
Belobrajdic D, et al. A human, double-blind, placebo-controlled, crossover trial of
prebiotic, probiotic, and synbiotic supplementation: effects on luminal, inflammatory,
epigenetic, and epithelial biomarkers of colorectal cancer. Am J Clin Nutr.
2009;90(3):578-86.
196. Chen CC, Lin WC, Kong MS, Shi HN, Walker WA, Lin CY, et al. Oral inoculation
of probiotics Lactobacillus acidophilus NCFM suppresses tumour growth both in
segmental orthotopic colon cancer and extra-intestinal tissue. Br J Nutr.
2012;107(11):1623-34.
197. Annunziata G, Maisto M, Schisano C, Ciampaglia R, Narciso V, Hassan STS,
et al. Effect of Grape Pomace Polyphenols With or Without Pectin on TMAO Serum
Levels Assessed by LC/MS-Based Assay: A Preliminary Clinical Study on
Overweight/Obese Subjects. Front Pharmacol. 2019;10:575.
198. Glinsky VV, Raz A. Modified citrus pectin anti-metastatic properties: one bullet,
multiple targets. Carbohydr Res. 2009;344(14):1788-91.
199. Warburg O. On the origin of cancer cells. Science. 1956;123(3191):309-14.
200. Roediger WE. Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the colonic
mucosa in man. Gut. 1980;21(9):793-8.
201. Xu L, Lochhead P, Ko Y, Claggett B, Leong RW, Ananthakrishnan AN.
Systematic review with meta-analysis: breastfeeding and the risk of Crohn's disease
and ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(9):780-9.
80
202. Khoo HE, Azlan A, Tang ST, Lim SM. Anthocyanidins and anthocyanins:
colored pigments as food, pharmaceutical ingredients, and the potential health
benefits. Food Nutr Res. 2017;61(1):1361779.
203. Reglero C, Reglero G. Precision Nutrition and Cancer Relapse Prevention: A
Systematic Literature Review. Nutrients. 2019;11(11).
204. Toledo E, Salas-Salvado J, Donat-Vargas C, Buil-Cosiales P, Estruch R, Ros
E, et al. Mediterranean Diet and Invasive Breast Cancer Risk Among Women at High
Cardiovascular Risk in the PREDIMED Trial: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern
Med. 2015;175(11):1752-60.
205. Bamia C, Lagiou P, Buckland G, Grioni S, Agnoli C, Taylor AJ, et al.
Mediterranean diet and colorectal cancer risk: results from a European cohort. Eur J
Epidemiol. 2013;28(4):317-28.
206. "PubChem Compound Summary for CID 1322, 1,2-Dimethylhydrazine" National
Center for Biotechnology Information [Available from:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/1_2-Dimethylhydrazine.
207. Reddy BS. Animal Models for Colon Cancer Chemoprevention. In: Bertino JR,
editor. Encyclopedia of Cancer (Second Edition). New York: Academic Press; 2002. p.
49-55.
208. Corpet DE, Pierre F. Point: From animal models to prevention of colon cancer.
Systematic review of chemoprevention in min mice and choice of the model system.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(5):391-400.
209. Boivin GP, Washington K, Yang K, Ward JM, Pretlow TP, Russell R, et al.
Pathology of mouse models of intestinal cancer: consensus report and
recommendations. Gastroenterology. 2003;124(3):762-77.
210. Tanaka T, Kohno H, Suzuki R, Yamada Y, Sugie S, Mori H. A novel
inflammation-related mouse colon carcinogenesis model induced by azoxymethane
and dextran sodium sulfate. Cancer Sci. 2003;94(11):965-73.
211. De Robertis M, Massi E, Poeta ML, Carotti S, Morini S, Cecchetelli L, et al. The
AOM/DSS murine model for the study of colon carcinogenesis: From pathways to
diagnosis and therapy studies. J Carcinog. 2011;10:9.
212. Keller DS, Windsor A, Cohen R, Chand M. Colorectal cancer in inflammatory
bowel disease: review of the evidence. Tech Coloproctol. 2019;23(1):3-13.
81
213. Jess T, Rungoe C, Peyrin-Biroulet L. Risk of colorectal cancer in patients with

ulcerative colitis: a meta-analysis of population-based cohort studies. Clin
214. McIntyre RE, Buczacki SJ, Arends MJ, Adams DJ. Mouse models of colorectal
cancer as preclinical models. Bioessays. 2015;37(8):909-20.
215. Zhao X, Li L, Starr TK, Subramanian S. Tumor location impacts immune
response in mouse models of colon cancer. Oncotarget. 2017;8(33):54775-87.
216. Moser AR, Pitot HC, Dove WF. A dominant mutation that predisposes to multiple
intestinal neoplasia in the mouse. Science. 1990;247(4940):322-4.
217. Moser AR, Dove WF, Roth KA, Gordon JI. The Min (multiple intestinal
neoplasia) mutation: its effect on gut epithelial cell differentiation and interaction with a
modifier system. J Cell Biol. 1992;116(6):1517-26.
218. Halberg RB, Katzung DS, Hoff PD, Moser AR, Cole CE, Lubet RA, et al.
Tumorigenesis in the multiple intestinal neoplasia mouse: redundancy of negative
regulators and specificity of modifiers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(7):3461-6.
219. Henderson AJ, Ollila CA, Kumar A, Borresen EC, Raina K, Agarwal R, et al.
Chemopreventive properties of dietary rice bran: current status and future prospects.
Adv Nutr. 2012;3(5):643-53.
220. Zhang M, Fan X, Fang B, Zhu C, Zhu J, Ren F. Effects of Lactobacillus salivarius
Ren on cancer prevention and intestinal microbiota in 1, 2-dimethylhydrazine-induced
rat model. J Microbiol. 2015;53(6):398-405.
221. Zhang M, Qiao X, Zhao L, Jiang L, Ren F. Lactobacillus salivarius REN
counteracted unfavorable 4-nitroquinoline-1-oxide-induced changes in colonic
microflora of rats. J Microbiol. 2011;49(6):877-83.
222. Zhang M, Wang F, Jiang L, Liu R, Zhang L, Lei X, et al. Lactobacillus salivarius
REN inhibits rat oral cancer induced by 4-nitroquioline 1-oxide. Cancer Prev Res
(Phila). 2013;6(7):686-94.
223. Zhang Y, Ma C, Zhao J, Xu H, Hou Q, Zhang H. Lactobacillus casei Zhang and
vitamin K2 prevent intestinal tumorigenesis in mice via adiponectin-elevated different
signaling pathways. Oncotarget. 2017;8(15):24719-27.
224. Santarelli RL, Pierre F, Corpet DE. Processed Meat and Colorectal Cancer: A
Review of Epidemiologic and Experimental Evidence. Nutrition and Cancer.
2008;60(2):131-44.
82

TFM - Microbiota y Cáncer Colorrectal - Julio Madrigal

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TRABAJO DE FINAL DE MÁSTER

Memoria que presenta el Doctor en Biología

Máster en Coaching Nutricional y Sanitario ICNS-UCAM

Julio Rey Pastor [(Logroño (España) 1888 –

Palabras clave: cáncer, colorrectal, nutrición, dieta, probiótico, prebiótico,

Keywords: cancer, colorectal, nutrition, diet, probiotic, prebiotic, synbiotic,

2.1. Cáncer colorrectal (CRC)

El CRC es una enfermedad con un importante componente genético, unida a una

alimentos.(21) Algunos PAH, como el benzo(a)pireno, están categorizados como

Dentro de los cambios metabólicos que preceden al desarrollo de cáncer, se

importantes estos últimos en este fenotipo de cáncer colorrectal.(31) El aspecto de

2.2. Microbiota intestinal

El microbioma incluye a todo tipo de microorganismos asociados al hospedador,

fisiológicas y químicas que dan lugar a varios subnichos de microbiota,(37) aunque la

células epiteliales adyacentes. Esta capa interacciona para su regulación con la

Los cambios patológicos en la composición de la microbiota, o disbiosis, están

niveles de B. fragilis aumentan en pacientes con diarrea, siendo la diarrea crónica un

2.3. Alimentación y microbiota intestinal

Debido a la importancia de la microbiota en la salud y en el origen de enfermedades

cereales integrales, aceite de oliva, pescado azul, productos mínimamente

Los probióticos se definen como “aquellos microorganismos vivos que,

la homeostasis intestinal, pasando por la prevención de la diarrea, del síndrome de

La definición de prebiótico ha evolucionado de forma paralela a las sucesivas

compuestas por polisacáridos, derivadas de alimentos, que producían su efecto en el

simbióticos se distinguen aquellos denominados cooperativos, en los que probiótico y

2.7. Tratamientos oncológicos y microbiota en CRC

suministradoras distintas, respondían de forma desigual al mismo tratamiento

Lamentablemente, gran parte de los pacientes con CRC no responden bien a la

Por tanto, el estudio de la microbiota en el tratamiento del paciente oncológico,

Efecto de la cirugía en la microbiota

La cirugía colorrectal en humanos persigue la eliminación total del tumor más un

3. Objetivo del trabajo

El objetivo general de este trabajo es examinar los estudios publicados sobre la

4.1. Búsqueda sistemática

La definición de la estrategia de búsqueda se realizó entre el 15 de Enero y el 15 de

Título (Cancer* OR carcino* OR tumor* OR tumour* OR onco*) AND

Título/Abstract (OR colon* OR colorect*) AND

Título/Abstract (microbi* OR dysbi*) AND

(chemo* OR immuno* OR car-t* OR radio* OR surgery* OR

Título/Abstract (nutrition* OR diet* OR food* OR probio* OR prebio* OR synbio*) NOT

(Biography OR Comment OR Duplicate publication OR Editorial

Los resultados de los diferentes niveles de la búsqueda se encuentran en los

4.2. Criterios de inclusión

Fueron seleccionados solo artículos originales. Publicaciones tipo biografías,

5. Resultados de la búsqueda bibliográfica

La figura 2 muestra el diagrama de flujo de la búsqueda y el proceso de selección.

Figura 2. Diagrama de flujo de la búsqueda y proceso de selección.

En la tabla 2 se muestran las características de los estudios incluidos. Los estudios

Tipo de Impacto en la Efecto en el Calidad

↑IL4, IL-10 IL-

El campo de la microbiota y el cáncer, en particular el colorrectal, es un tema que

Una de la combinaciones más frecuentes para el estudio del CRC hallada en la

diferentes cepas de Lactobacillus, Bifidobacterium y Streptotcoccus. El tratamiento

La caquexia es uno de los principales problemas asociados al cáncer. Se caracteriza

Muchos de los prebióticos usados en la literatura de CRC son oligo- y polisacáridos.

el interior celular donde inhibe la actividad de las deacetilasas de histonas,

Una de las propuestas más interesantes de la literatura es la posibilidad de usar

tratamientos disponibles. En esta línea, se ha observado que el uso de C. butyricum,

Nutrición saludable como fuente de pre y probióticos

Otros alimento con resultados interesantes es el extracto marino de ciertos moluscos

Limitaciones de los estudios en modelos animales

Una de las limitaciones de algunos de estos estudios es la validez de su uso en la

La 1,2-dimetilhidrazina (DHM) y sus derivados son poderosos agentes alquilantes de