REVISIÓN

Utilidad de los estudios genéticos y de neuroimagen en

el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Parkinson
A. Rojo a, C. Corbella b

UTILIDAD DE LOS ESTUDIOS GENÉTICOS Y DE NEUROIMAGEN EN

EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Resumen. Introducción. El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP) se realiza habitualmente sobre la base de criterios
clínicos. Actualmente existen pruebas genéticas y de neuroimagen que pueden contribuir al estudio de esta enfermedad. Obje-
tivos. Revisar los avances recientes en estudios genéticos y en técnicas de neuroimagen aplicadas en EP, así como sus limita-
ciones, analizar los motivos de realización de dichas pruebas y discutir su trascendencia en la práctica clínica habitual, inclu-
yendo una serie de reflexiones éticas. Desarrollo. El listado de alteraciones genéticas asociadas a EP se encuentra en amplia-
ción y revisión continua, y se han definido ya al menos alteraciones patogénicas en 10 genes. Las mutaciones más frecuentes
en nuestro medio se encuentran en el gen parkina (PARK2) y en el gen LRKK2 (PARK8). Son mutaciones con penetrancia no
elevada y de expresión clínica variable. Imágenes obtenidas por resonancia magnética, tomografía computarizada por emi-
sión de fotón simple, tomografía por emisión de positrones o mediante ecografía craneal aportan datos que pueden ayudar al
diagnóstico de la EP y a la diferenciación de otras enfermedades, pero ninguna técnica es totalmente específica y existen dis-
cordancias clinicorradiológicas. Conclusiones. La detección de mutaciones no permite establecer una clara diferenciación
pronóstica ni una distinta actitud terapéutica. Aún no esta claramente establecido el valor de las técnicas de neuroimagen en
fases muy precoces y en casos dudosos. Se debate el hecho de que establecer un diagnóstico en fases muy precoces consiga en
la actualidad algún beneficio para el paciente. Convendría intentar diferenciar qué pruebas se realizan con propósito clínico
y cuáles con fines investigadores para poder proceder de la manera más adecuada. [REV NEUROL 2009; 48: 482-8]
Palabras clave. Diagnóstico. Enfermedad de Parkinson. Ética. Genética. Resonancia. SPECT.

INTRODUCCIÓN ESTUDIOS GENÉTICOS

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad
neurodegenerativa más frecuente. Han ocurrido recientemente
múltiples avances en el descubrimiento de nuevos genes impli-
cados en su etiopatogénesis, así como en técnicas de neuroima-
gen aplicables al diagnóstico y a la diferenciación entre diferen-
tes parkinsonismos. En la clínica habitual, cada vez es más fre-
cuente la realización de estas pruebas.
Los neurólogos frecuentemente nos planteamos en nuestra
práctica habitual la necesidad de solicitar un estudio genético o
una prueba de neuroimagen a personas afectas de EP. Muchas
veces son los mismos afectados o sus familiares quienes las soli-
citan. Tenemos nuevas técnicas accesibles, aunque costosas, y,
en ocasiones, dudamos acerca de su verdadera trascendencia y
repercusión en la clínica. Nos enfrentamos al diagnóstico de una
enfermedad para la que actualmente no existe un tratamiento
preventivo, pero para la cual ya hay algunas evidencias de efica-
cia de terapias neuroprotectoras que pueden modificar su curso
evolutivo y que esperamos que en un futuro breve se confirmen.
El objetivo del presente trabajo es revisar los avances recien-
tes en estudios genéticos y en técnicas de neuroimagen aplica-
das en la EP, analizar los motivos de realización de dichas prue-
bas y discutir su trascendencia en la práctica clínica habitual.
Aceptado tras revisión externa: 21.01.09.
a chos pacientes tienen o han tenido algún familiar también afec-
Servicio de Neurología. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares,
Madrid. b Servicio de Radiología. Hospital Mútua de Terrassa. Terrassa, Bar-
celona, España.
Correspondencia: Dra. Ana Rojo Sebastián. Diciembre, 28C. E-28022 Ma-
drid. E-mail: anarojosebastian@gmail.com
Trabajo presentado en el I Congreso Iberoamericano de Enfermedad de Par-
kinson, celebrado en Buenos Aires, Argentina, en octubre de 2007.
© 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Estudio genético es cualquier análisis de ADN, ARN, cromoso-
mas, proteínas o ciertos metabolitos realizados para detectar al-
teraciones relativas a un trastorno hereditario. Son pruebas que
se encuentran en constante innovación y que suelen realizarse
en laboratorios especializados. Pueden informar sobre un diag-
nóstico, una predicción de futuro, una predisposición, un estado
de portador y también realizarse de forma prenatal o preimplan-
tacional con fines eugenésicos. Sus resultados tienen no sólo
implicaciones para el sujeto, sino también para su familia, y
pueden formar parte de un consejo genético.
Pero, ¿es la EP un trastorno hereditario? La EP es un trastor-
no neurodegenerativo sobre el que en la actualidad no se ha es-
tablecido un agente único causal. Hace relativamente pocos
años se especulaba sobre los diferentes agentes etiológicos am-
bientales, pero en poco tiempo han cobrado mucha mayor aten-
ción los factores genéticos. Posiblemente, la mayoría de casos
son resultado de la interacción de causas múltiples (genéticas y
ambientales) que actualmente no podemos determinar. Se han
descrito multitud de factores de riesgo y protectores genéticos
(nucleares o mitocondriales), epigenéticos (factores que, sin per-
tenecer a la cadena del ADN, también se heredan) y ambienta-
les, que, junto con el envejecimiento, pueden contribuir a que
una persona desarrolle o no a lo largo de su vida EP.
Aunque el porcentaje es variable en las distintas series, mu-
tado de EP. Eso hace pensar en el posible papel de la genética en
esa EP familiar, aunque, verdaderamente, la coincidencia puede
deberse a que las familias muchas veces pueden compartir de-
terminada exposición a un mismo factor ambiental o simple-
mente a una coincidencia debida al azar. De hecho, en ocasio-
nes, al estudiar familiares de personas afectas de EP genética
que desarrollaban datos de parkinsonismo y realizar el estudio

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 GENÉTICA Y NEUROIMAGEN EN PARKINSON

Tabla I. Distintas formas monogénicas de enfermedad de Parkinson. son patogénicas y ocho, recu-
rrentes [8], y actualmente se
Modo de herencia Acrónimo Proteína alterada Funciones alteradas puede afirmar que la mutación
Autosómico PARK2 Ubiquitinligasa Degradación proteica, estrés oxidativo G22019S en el gen de la dardari-
recesivo y disfunción mitocondrial na es la más frecuente asociada
a la EP. En estos últimos años se
PARK6 PTEN induced kinase Alteración mitocondrial
han realizado 39 estudios de pre-
PARK7 Chaperona-like Respuesta celular al estrés oxidativo, valencia de mutaciones de
(regula la actividad alteración de la síntesis de dopamina PARK8 en 21 países de cuatro
de la tirosinhidroxilasa)
continentes y, aunque la metodo-
PARK9 ATPasa lisosomal Disfunción energética logía es diferente, se han obser-
vado importantes diferencias. La
Autosómico PARK1 α-sinucleína Maduración de las vesículas presinápticas,
dominante regulación de la liberación de neuro- máxima frecuencia se encontró
transmisores, acetilación de histonas en árabes, en un 41% de EP es-
PARK5 Hidrolasa Alteración de la formación
porádica [8] y en un 42% de EP
ubiquitincarboxiterminal de monómeros de ubiquitina familiar en Turquía [9]. Es fre-
cuente también en judíos aske-
PARK8 Cinasa rica en leucina de
un sustrato desconocido
nazíes (20%) [10] y menor en el
sudoeste de Europa (6%). En Es-
PARK13 Proteasa Alteración de la morfología paña, las cifras sitúan la preva-
y la función mitocondrial
lencia de mutaciones en un 8%
Otras Nurr 1 Desarrollo de las neuronas dopaminérgicas en el País Vasco, un 5% en Astu-
rias y menor de un 4% en Cata-
ADN polimerasa Replicación del ADN mitocondrial
luña [11,12]. La prevalencia es
menor en Norteamérica, norte de
Europa y Asia [13]. No hay da-
genético se pudo comprobar que no portaban la mutación (feno- tos de África ni de Sudamérica, y existe muy poca información
copias) [1]. sobre afroamericanos.
El que la EP sea un caso único en la familia no indica que Además de la elevada frecuencia, la relevancia del papel de
forzosamente no se deba a una alteración genética. Puede que la LRKK2 radica en que las mutaciones producen un cuadro de ‘EP
historia familiar se desconozca, que los antecesores hayan falle- típica’, de inicio en edades medias y que responde a levodopa
cido prematuramente, que la familia tenga pocos miembros o (aunque se ha postulado una mayor incidencia de alteraciones
haya habido adopciones o falsas paternidades. También puede comportamentales). La penetrancia de estas mutaciones en LRRK2
que no se hayan diagnosticado de forma adecuada, que la enfer- es baja, aunque no del todo conocida. Se estima que puede osci-
medad se haya manifestado clínicamente diferente en el otro fa- lar entre un 24 y un 30% a los 80 años [14].
miliar (expresividad variable de las mutaciones) o que sea una Además de analizar genes implicados en las formas mono-
EP genética causada por una mutación de novo. génicas de EP, se están estudiando los factores genéticos de
El listado de localización de alteraciones genéticas asocia- riesgo y protectores frente a la EP y el posible papel de esos ge-
das a la EP se encuentra en ampliación y revisión continua [2,3] nes ya establecidos como causantes de formas familiares de EP
(Tabla I). En global, cabe destacar que en la EP ninguna muta- en la etiopatogenia de la ‘EP común’; por ejemplo, si la presen-
ción tiene una penetrancia alta y que la expresividad es variable cia de una mutación patogénica recesiva en un único alelo con-
(la misma mutación incluso en miembros de la misma familia diciona un riesgo. Un reciente estudio no demostró una mayor
puede asociarse a fenotipos clínicos muy diferentes), y que en frecuencia de una mutación en el gen parkina en afectados de EP
formas de inicio temprano y con historia familiar la probabili- que en controles [15], pero sí parece que la variación G2385R
dad de encontrar mutaciones es más elevada [4] . en LRRK2 es un factor de riesgo en la ‘EP común’ en chinos
Algunas de las alteraciones genéticas asociadas a la EP se [16]. También se han encontrado duplicaciones en el gen de si-
han encontrado en muy pocas familias, como la recientemente nucleína en la EP esporádica [17].
ligada al denominado PARK13 [5], pero otras son frecuentes. Estudios muy prometedores analizan las interacciones ge-
Muchas producen un cuadro de parkinsonismo atípico o juve- neticoambientales [18], como los datos en modelos en roedores
nil. Pueden ser heredadas de forma dominante (PARK1/4, 5 y 8) sin el gen parkina, en los que se observa que la susceptibilidad a
o recesiva (PARK2, 6, 7 y 9). Las más frecuentes en nuestro me- una neurotoxina como la rotenona está incrementada [19]. En
dio son las asociadas a mutaciones en el gen de la parkina humanos también se ha descrito que la variante CYP2D6 del ci-
(PARK2) (hasta en un 38% de las formas familiares recesivas en tocromo p450 influye en el daño por exposición a pesticidas y
España [6] en aproximadamente un 15% de las formas fami- tabaco [18], y que variantes en el gen NOS 2A (oxidasa óxido
liares) y, sobre todo, la más recientemente descrita en el gen nítrico) confieren una susceptibilidad diferente al tabaco [20].
LRKK2 (dardarina; PARK8), que se encuentra mutada aproxi-
madamente en un 10% de las formas familiares y en un 6% de
las formas esporádicas. ESTUDIOS DE NEUROIMAGEN
Esta alteración asociada a PARK8 se identificó en el año Las técnicas de neuroimagen estructural y funcional que se han
2004 [7]. El gen esta compuesto de 51 exones y ya se han des- empleado para estudiar la EP son variadas [21,22]. Habitual-
crito 50 variantes en 10 de esos exones. De ellas, se cree que 16 mente, el diagnóstico de EP se sigue emitiendo sobre la base de

REV NEUROL 2009; 48 (9): 482-488 483

A. ROJO, ET AL

los datos clínicos, y se ha establecido claramente una Tabla II. Datos de imagen por resonancia magnética y enfermedad de Parkinson.
alta sensibilidad y especificidad en estudios de correla-
ción con datos anatomopatológicos, sobre todo cuando Resonancia magnética convencional
el diagnóstico se produce en unidades especializadas [23]. Enfermedad de Parkinson
Los múltiples estudios por resonancia magnética
(RM) convencional publicados han establecido diferen- Depósitos de hierro en la SNpc, pérdida de hiperseñal
tes patrones que permiten ayudar a establecer el diag- Pérdida de volumen en la SNpc
nóstico diferencial de la EP frente a otros parkinsonis-
mos degenerativos –parálisis supranuclear progresiva Atrofia multisistémica
(PSP), degeneración corticobasal, atrofia multisistémi- Atrofia y aumento de la hiposeñal en el putamen
ca (AMS), etc.– (Tabla II). En las imágenes por RM en
la EP pueden observarse una serie de cambios, aunque Margen posterolateral hiperintenso por gliosis
no son específicos. Se pueden observar cambios asocia- SNpc normal
dos al depósito de hierro en la sustancia negra que se
visualizan mejor en secuencias con TR largo (eco de Degeneración de fibras pontinas, hiperseñal en cruz
espín, eco T2 y ecogradiente T2) realizadas con alto Parálisis supranuclear progresiva
campo. Para valorar la presencia o no de atrofia, las
nuevas secuencias 3D volumétricas son más sensibles. Atrofia del mesencéfalo
En condiciones normales, la pars compacta de la sus- Atrofia y cambio de señal de colículos
tancia negra (SNpc) muestra una hiperseñal en T2 que
se encuentra limitada lateralmente por la pars reticula- Atrofia frontal
ta y medialmente por el núcleo rojo, el cual se observa Gliosis de la sustancia gris periacueductal
hipointenso en T2. Ya en la juventud puede observarse
una hipointensidad relativa del globo pálido. Esa hi- Degeneración corticobasal
pointensidad de los ganglios basales se incrementa con Atrofia cortical asimétrica frontoparietal
la edad, y llega a afectar al putamen y al caudado en
edades avanzadas [24]. Análisis volumétrico Atrofia cortical en atrofia multisistémica
En la EP puede observarse un menor volumen rela- Pedúnculo cerebeloso superior disminuido
tivo de la SNpc, que pierde su hiperseñal normal. Pue- en la parálisis supranuclear progresiva
den observarse dentro de ella focos parcheados de hi-
Espectroscopia Disminución del cociente acetilaspartato/creatina en la
perseñal que corresponden a gliosis y los cambios de por resonancia protuberancia y el putamen en la atrofia multisistémica
señal debidos al depósito de hierro. Estos cambios se
aprecian mejor en secuencias de inversión-recupera- Inversion recovery ratio Sustancia negra pequeña e irregular en la zona lateral
ción (sustancia negra más pequeña e irregular en la re- Diffusion weighted Coeficiente de difusión aparente mayor en el putamen
gión lateral) y parecen ayudar a diferenciar la EP de en la atrofia multisistémica, y mayor en el putamen,
controles [25]. caudado y pálido en la parálisis supranuclear progresiva
La aplicación de nuevas técnicas por RM (Tabla II) Tensor diffusion Incremento de trace en el putamen
podrá aportar nuevas características diferenciales entre y en el pálido en la atrofia multisistémica
los parkinsonismos degenerativos, como las secuencias Menor fracción de anisotropía en la sustancia
diffusion weighted, que reflejan la limitación de las mo- negra en la enfermedad de Parkinson
léculas de agua por los tractos mielínicos (anisotropía
de difusión). Esta técnica se ha mostrado eficaz en dis- Magnetización transfer Menor en en el putamen, pálido y tálamo
en la parálisis supranuclear progresiva
criminar PSP de EP [26]. En las secuencias tensor dif-
fusion, se valora la movilidad del agua en axones, vasos Menor en el puente, pedúnculo cerebeloso medio,
putamen y giro precentral en la atrofia multisistémica
y células gliales, y permite visualizar vías. En la EP se
ha descrito una menor fracción de anisotropía en la sus- SNpc: sustancia negra pars compacta.
tancia negra [27]. En imágenes por transferencia de
magnetización hay datos diferenciales de la PSP y de la
AMS [28].
Hay también muchos datos del distinto comportamiento Existen muchos datos de técnicas de imagen obtenidas por
funcional de diferentes áreas cerebrales mediante RM [21]. Se tomografía computarizada por emisión de fotón simple (SPECT)
han realizado estudios antes y tras la administración de levodo- o tomografía por emisión de positrones (PET) tras la introduc-
pa u otras terapias, tras realización de distintas tareas motoras ción de diferentes sustancias ligadas a determinados isótopos,
manuales u orofofaciales o de activación mediante tareas cog- como 99Tc, 123I, 201Tl y 132Xe para SPECT, u 11C, 13N , 15O y 18F
nitivas. También aportan interesantes datos funcionales sobre la para PET). Son múltiples los radiotrazadores empleados en es-
diferente captación en determinadas áreas tras realizar modifi- tudiar la EP, y cada uno mide uno o más aspectos de la funcio-
caciones farmacológicas (metilfenidato, cocaína, anfetamina...) nalidad del sistema dopaminérgico u otros sistemas neurotrans-
o tras estimulación magnética transcraneal. Por ejemplo, se ha misores [29] (Tabla III). El transportador de dopamina (DA)
observado una falta de activación del área motora suplementa- constituye un buen lugar de monitorización del estado presináp-
ria posterior, del cíngulo anterior y del córtex prefrontal dorso- tico de la vía nigroestriatal, y son múltiples los estudios con di-
lateral en la EP. ferentes radioligandos empleados para su valoración, bien mar-

484 REV NEUROL 2009; 48 (9): 482-488

 GENÉTICA Y NEUROIMAGEN EN PARKINSON

Tabla III. Resumen de diferentes marcadores empleados en técnicas de neuroimagen fun- dos los planteamientos surgidos tras la demos-
cional por SPECT o PET en la enfermedad de Parkinson. tración de esta evidencia. Un reciente estudio
18 no realizado en el seno de un ensayo clínico ha
Metabólicos generales F deoxiglucosa PET
revisado los datos del seguimiento de 155 afec-
99
Tc HMPAO SPECT tos con captación normal en el 123I FP-CIT
99 SPECT. Tras un período medio de 2,4 años, en
Tc ECD SPECT
146 de ellos (97%) se planteó que el diagnóstico
11
Sistema dopaminérgico presináptico C FE-CIT PET inicial había sido erróneo y se había cambiado
transportador de dopamina al de parkinsonismo no degenerativo o temblor
11
F FP-CIT PET
[36]. Los hallazgos radiológicos en las formas
99
Tc trodat PET genéticas de EP son similares a los de la enfer-
medad esporádica [37-40]. Quizás la única sal-
123
I β-CIT SPECT
vedad se encuentra en el parkinsonismo asocia-
123
Sistema dopaminérgico presináptico: I ioflupano SPECT do a mutaciones en parkina, donde los datos son
dopadecarboxilasa más heterogéneos [34,37-40].
123
I FP-CIT SPECT
Los resultados de los análisis de correlación
18
Sistema dopaminérgico presináptico: F DOPA PET entre la captación y la gravedad del cuadro clíni-
transportador de vesículas co son controvertidos. Tampoco todos los resul-
Sistema dopaminérgico postsináptico: 11
C tetrabenacina PET tados de estudios longitudinales muestran una
receptores DA2 similar evolución de la alteración radiológica
123
I-2-espiperona SPECT con el tiempo. No es clara su aportación en
Otros marcadores del 11
C raclopride PET cuanto a la valoración de la eficacia de terapias.
sistema dopaminérgico Por ejemplo, se ha objetivado mejoría de capta-
123
I IBZM SPECT ción sin mejoría clínica y empeoramiento de la
Otros marcadores de distintos sistemas 11
C WAY 5 HT1a, temblor captación en pacientes que, sin embargo, clíni-
neurotransmisores y datos clínicos relacionados camente habían mejorado. Un ejemplo de estas
11
con la enfermedad de Parkinson y marcadores C CRTI 32 NA, depresión discordancias clinicorradiológicas (en este caso,
en investigación sobre etiopatogenia 11 con la captación de 18F DOPA PET) se encontró
C Pittsburgh amiloide, deterioro cognitivo
en el estudio a largo plazo de pacientes someti-
11
C diprenorfina NK1, discinesias dos a infusión intracraneal del factor neurotrófi-
11
C verapamilo, alteración de la BHE co derivado de las células gliales [41].
Analizando todos los datos aportados por
11 18
C-(R) PK11195, microglía activada F DOPA PET, 11C dihidrotetrabenacina PET,
BHE: barrera hematoencefálica; PET: tomografía por emisión de positrones; SPECT: tomografía
123
I β-CIT SPECT y 18F deoxiglucosa PET, un
computarizada por emisión de fotón simple. estudio consensuado por múltiples autores con-
cluye que ninguno de ellos puede considerarse
actualmente biomarcador de la EP [42].
cados con 123I o 99Tc para SPECT, bien con 11C , 18F, 15O o 13N Recientemente se han publicado también muchos estudios
para PET [30-33]. de ecografía transcraneal en los que en los afectados de EP se
En global, estas pruebas aportan datos de que el sistema do- detecta una hiperecogenicidad en el mesencéfalo, sobre todo
paminérgico presináptico está alterado en la mayoría de parkin- en el lado contralateral al hemicuerpo más afecto. Es una ima-
sonismos degenerativos, y de que, mientras que en la EP la gen que puede observarse de forma muy precoz, porque inclu-
marcación de receptores de DA es normal, se encuentra dismi- so se ha detectado en portadores asintomáticos de mutaciones
nuida en la AMS y en la PSP. Las técnicas que marcan el siste- en parkina. Corresponde probablemente a depósitos de hierro,
ma dopaminérgico son muy sensibles, detectan la disminución pero no se incrementa según pasa el tiempo, por lo que no pa-
de la captación de forma muy precoz, incluso antes del inicio rece constituir un buen marcador de progresión [43]. Un estu-
de la clínica en portadores de mutaciones en alfa sinucleína dio apunta que también es válido para diferenciar la EP de la
[34]. La combinación de la realización de dos estudios, uno que AMS [44]. Desgraciadamente, estudios más recientes le restan
valora el sistema presináptico y otro el postisnáptico, incremen- especificidad, porque también se ha observado la alteración en
ta la certeza diagnóstica [35]. La técnica mas implantada en Es- un 13% de controles y en un 40% de depresivos [45]. Los estu-
paña es el 123I-ioflupano-CIT SPECT (DaT-SCAN ®), en la que dios publicados se han realizado con diferentes metodologías y
se mide la unión al transportador de DA de forma sujetiva o formas de análisis, en diferentes poblaciones de afectos de EP
bien cuantificada. Los datos de la ficha técnica del producto (en cuanto a edad, etnia, geografía, clínica…) y comparados
afirman que posee un 97,5% de sensibilidad para diferenciar con distintos grupos control. Deberían realizarse siempre co-
EP, AMS o PSP (disminución de la captación) de controles, rrecciones con la imagen estructural para obviar los cambios
temblor esencial, parkinsonismo psicógeno, farmacológico o explicables por la atrofia. Además, se ha observado que la cap-
vascular, donde la captación es normal. No todo parece tan cla- tación obtenida mediante técnicas funcionales puede cambiar
ro. De hecho, son múltiples los casos de personas afectadas de tras modificaciones farmacológicas o incluso ante determina-
EP en los que se ha objetivado una captación normal. Esas per- dos estados emocionales difícilmente cuantificables, como ba-
sonas han recibido el apelativo de SWEDD (subject without jo efecto placebo [46]. Aún están pendientes resultados de aná-
evidence of dopaminergic degeneration) [36]. Son controverti- lisis coste-eficacia.

REV NEUROL 2009; 48 (9): 482-488 485

A. ROJO, ET AL

En conjunto, no existe ninguna prueba de neuro- Tabla IV. Parkinsonismos con tratamiento etiológico y/o potencialmente reversibles:
imagen totalmente específica para el diagnóstico de la pruebas que habitualmente ofrecen el diagnóstico de estas entidades.
EP.
Enfermedad cerebrovascular RM convencional

Hidrocefalia RM convencional
CONCLUSIONES
Enfermedad de Wilson RM convencional, test genéticos
Una vez revisada la multitud de test genéticos y de
neuroimagen aplicables en personas afectadas de EP, Neurodegeneración con acúmulo de hierro RM convencional, test genéticos
planteamos cuál puede ser su utilidad. Usualmente, (enfermedad de Hallervorden-Spatz)
podemos solicitarlos para ayudar a establecer un diag- Neuroferritinopatía, aceruloplasminemia
nóstico en fases iniciales o para diferenciarlo de otras
entidades que cursen con temblor o parkinsonismo Parkinsonismo psicógeno RM convencional, test genéticos
[47,48]. Como ya se ha mencionado, otras aplicacio- Parkinsonismo por fármacos
nes de determinadas pruebas de neuroimagen funcio-
nal han sido valorar su capacidad para evaluar la pro- Metabolopatías (aciduria glutárica, RM convencional, test genéticos
fucosidosis, síndrome de Gaucher...)
gresión o la respuesta a determinados tratamientos.
Para diagnosticar la EP, usualmente, se emplean Encefalomiopatías mitocondriales RM convencional, test genéticos
criterios clínicos [23,49]. Existe un porcentaje de erro-
Calcificaciones de los ganglios basales RM convencional, test genéticos
res diagnósticos que se minimizan cuando éste se esta-
blece por un experto en trastornos del movimiento, en RM: resonancia magnética.
el que las cifras de error son menores al 10% [23].
El diagnóstico puede ser dificultoso en fases muy
precoces de la enfermedad, y es entonces cuando requerimos la tington o de demencia frontotemporal. En algunos de estos ca-
realización de pruebas confirmatorias. Hay que tener en cuenta sos, puede ser útil emplear otros estudios genéticos diferentes a
que las cifras aportadas de sensibilidad y especificidad de mu- los de la EP. Tras un metaanálisis de 185 estudios realizados con
chas pruebas funcionales se basan en estudios realizados en ca- SPECT empleado para el diagnóstico de EP, en el que única-
sos típicos de EP frente a controles sanos, y que la verdadera mente se seleccionaron como de calidad 32 de ellos, se conclu-
aportación de estas pruebas en casos verdaderamente dudosos o yó que la mayor potencia estadística para establecer un diagnós-
muy precoces es en la actualidad desconocida. Cabe plantearse tico diferencial que se ofrece es con el temblor esencial [50],
también, atendiendo a principios éticos, si establecer un diag- pero, posiblemente, muchos de ellos se podrían haber diagnos-
nóstico en fases muy precoces, cuando la clínica aún no es evi- ticado basándose sólo en los datos clínicos.
dente, tiene en la actualidad algún beneficio para el paciente o Otra posible utilidad práctica sería la de evitar tratamientos
sólo nos esforzamos en solicitar el test movidos por una curiosi- innecesarios, pero cabe plantearse si, ante un síndrome rígido
dad que no tiene en cuenta el posible efecto perjudicial que pue- hipocinético y pese a una imagen funcional normal, no debe en-
de suponer en la persona y que podría verse satisfecha dejando sayarse levodopa o un agonista dopaminérgico. Posiblemente
únicamente transcurrir el tiempo. En algunos casos, la confir- todos estos estudios genéticos y de neuroimagen comiencen a
mación diagnóstica sí que puede ser beneficiosa, al evitar la reali- emplearse para seleccionar subgrupos de pacientes para deter-
zación de otras pruebas innecesarias y eliminar la angustia pro- minadas investigaciones y se deba considerar a las personas
vocada por la incertidumbre. portadoras de mutaciones una población exquisita para el estu-
El principal objetivo práctico hoy en día supone descartar la dio de biomarcadores y de terapias neuroprotectoras. La utili-
presencia de parkinsonismos con un tratamiento etiológico y/o dad puede también variar en función de quién estime su realiza-
potencialmente reversibles. Como de sobra es conocido, mu- ción: el médico, el paciente o su familia, o el investigador que
chas de estas entidades pueden diagnosticarse a través de imá- trabaja en profundizar en los conocimientos etiopatogénicos o
genes por resonancia convencional o mediante otros test genéti- en encontrar un tratamiento neuroprotector.
cos diferentes a los de la EP (Tabla IV). De la lectura de esta ta- Las personas y los familiares de afectados de EP están inte-
bla puede interpretarse que la realización de una prueba de ima- resados en conocer la posible implicación de la genética en su
gen funcional con un marcador del sistema dopaminérgico pue- enfermedad. Una encuesta realizada en Alemania destaca que
de ser la única herramienta para apoyar el diagnóstico de un un 70% de las personas se realizaría un estudio genético, ale-
parkinsonismo psicógeno o inducido por fármacos. gando principalmente razones familiares o conyugales. Su deci-
También puede ser de interés establecer el diagnóstico dife- sión era independiente de las distintas variables sociodemográ-
rencial con otros parkinsonismos degenerativos, como la AMS, ficas y asociadas a la enfermedad [51]. Tras una inesperada alta
la PSP o la degeneración corticobasal, no por que exista una frecuencia de detección de mutaciones en LRKK2 en judíos as-
clara diferenciación actual en la actitud terapéutica, sino por es- kenazíes en Israel, se planteó mediante carta a 554 personas si
tablecer un diferente pronóstico. En este caso, las pruebas que deseaban conocer o no su condición genética. Un 40% afirmó
más apoyo pueden ofrecer son, como ya se ha mencionado, la que deseaba conocerlo. Como variables asociadas a esta res-
RM o las técnicas de SPECT/PET con marcaje del sistema dopa- puesta afirmativa, encontraron una edad joven y una menor du-
minérgico postsináptico, ya que las imágenes obtenidas me- ración de la enfermedad [52]. Muchas veces las personas perte-
diante marcadores presinápticos son muy similares. También necientes a familias en las que hay casos de personas afectadas
puede plantearse la diferenciación de casos inusuales de disto- de EP sufren una inquietud por conocer sobre sí mismos o sobre
nía que responde a levodopa u otras distonías con parkinsonis- su descendencia, y se plantea que la realización de una prueba
mo asociado, así como de casos atípicos de enfermedad de Hun- genética puede ayudar a mejorar su incertidumbre y ansiedad.

486 REV NEUROL 2009; 48 (9): 482-488


En una respuesta global, sabemos que tienen un mayor riesgo
de sufrir EP que el resto de la población, que su riesgo acumu-
lativo es de un 3-7%, y que en la actualidad no hay una actitud
que conozcamos que pueda ayudar a prevenirla. Antes de proce-
der al planteamiento de la realización de un estudio genético,
deberían plantearse los aspectos éticos, legales, sociales, cultu-
rales y religiosos particulares del caso, y asegurarse de la priva-
cidad, la confidencialidad y el respeto a la elección del pacien-
te, dado que los resultados pueden conllevar decisiones vitales y
reproductivas muy importantes. Asimismo, debe contemplarse
la posible extensión de información a otros miembros de la fa-
milia y sopesarse el riesgo de que un estudio genético pueda
aportar información no deseada (como, por ejemplo, una falsa
paternidad) o producir una discriminación en el ámbito laboral
o en la obtención de seguros.
El consejo genético en EP es complejo. El sustrato genético
es múltiple, relativamente reciente y en continua ampliación. La
penetrancia de las mutaciones no se conoce del todo. Actual-
mente no existen unas normas generales, y el consejo genético
debe aplicarse de forma individualizada y sin olvidar la siempre
beneficiosa regla del ‘primum nil nocere’ [2,3,53].
En el caso del médico que los solicita con objetivos diag-
nósticos, ya se han comentado las limitaciones actuales. Segu-
ramente el planteamiento debería ser distinto ante un paciente
con una enfermedad de inicio juvenil o ante uno en que comien-
za en la senectud, ante una persona con una marcada historia fa-
miliar de EP, si la enfermedad comienza presentando signos o
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GENÉTICA Y NEUROIMAGEN EN PARKINSON
síntomas atípicos que puedan sugerir otro diagnóstico, o ante
personas que no muestran una adecuada tolerancia o respuesta a
la medicación. Casos en los cuales puede ser también de mucha
utilidad la objetividad es ante personas que no aceptan el diag-
nóstico o ante litigios legales.
Una propuesta podría ser que, antes de plantear la realización
de una prueba a un paciente, pensar si lo que realizamos es un test
clínico o un test de investigación.
Cuando los resultados tienen un propósito diagnóstico, pre-
ventivo o terapéutico, hablamos de estudios clínicos. Un estudio
de investigación es aquél que no tiene una aplicación clínica in-
mediata, y se realiza para comprender la enfermedad y contri-
buir a avanzar y desarrollar estudios clínicos. En este caso, ge-
neralmente los resultados no deberían conocerse por el paciente
o su familia, debe asegurarse la libertad, la confidencialidad y
valorarse la implicación emocional. Debería obtenerse, tras ase-
gurar la adecuada interpretación de la información, un consenti-
miento y establecer un compromiso de ofrecimiento futuro de
revelación de resultados en caso de tener éstos una repercusión
clínica.
Lo que parece obvio es que la realización de todas estas prue-
bas ha aportado grandes adelantos sobre los mecanismos etio-
patogénicos implicados en la EP (Tabla I), ha permitido el desa-
rrollo de modelos transgénicos y la investigación de diferentes
dianas terapéuticas. Proseguir con estos estudios permitirá re-
solver muchas de las incógnitas que se han mencionado y en-
contrar la terapia definitiva deseada para la EP.
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THE VALUE OF GENETIC AND NEUROIMAGING STUDIES IN

THE DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF PARKINSON’S DISEASE
Summary. Introduction. Parkinson’s disease (PD) is usually diagnosed on the basis of clinical criteria. Today there are genetic
and neuroimaging tests that can make a valuable contribution to the study of this disease. Aims. To review the recent advances
in genetic studies and in neuroimaging techniques applied to PD, as well as looking at their shortcomings, and to analyse the
reasons for conducting such tests and to discuss their importance in everyday clinical practice, including a series of
reflections on ethical issues. Development. The list of genetic disorders associated with PD is continually being extended and
reviewed, and pathological alterations have been defined in at least 10 genes. The most frequent mutations in our setting are
to be found in the parkin gene (PARK2) and in the LRKK2 gene (PARK8). These mutations have a penetrance that is not very
high and their clinical expression is variable. Images obtained by nuclear resonance, single-photon emission tomography,
positron emission tomography or by cranial sonography provide data that can help in the diagnosis of PD and to differentiate
it from other diseases. None of the techniques is wholly specific, however, and there are clinico-radiological disagreements.
Conclusions. The detection of mutations does not allow a clear prognostic differentiation or a distinct therapeutic attitude to
be established. The value of neuroimaging techniques in very early phases and in dubious cases is still not altogether clear.
Whether establishing a diagnosis in very early phases currently offers the patient any benefits is subject to debate. It would be
advisable to attempt to distinguish between tests that are carried out for clinical reasons and those which are conducted for
research purposes so as to be able to proceed in the most suitable manner. [REV NEUROL 2009; 48: 482-8]
Key words. Diagnosis. Ethics. Genetics. Parkinson’s disease. Resonance. SPECT.

488 REV NEUROL 2009; 48 (9): 482-488