Inflamación (clase 12 y 13)

 La inflamación es una respuesta del individuo frente a un agente etiológico (noxa).

Es el mecanismo efector del sistema inmune.
*Cualquier noxa que estimule al sistema inmune tendrá como resultado
inflamación.
 La respuesta depende del agente y de la capacidad de respuesta del tejido.
 Dentro de las manifestaciones clínicas, la inflamación es una de las primeras que
aparece.
*Una enfermedad que también fue vista como una de las primeras manifestaciones
clínicas fue el cáncer.
 Los principales atributos de la inflamación (aguda) son:
-Dolor
-Calor
-Rubor
-Tumor: aumento de volumen.
*Más adelante se vio otro atributo que es la perdida de función (pero no se
considera tan determinante para entender la inflamación).
*El componente histológico que comanda al dolor y rubor es la sangre (respuesta de
los vasos sanguíneos).
*Las inflamaciones crónicas no mantienen los signos anteriormente mencionados,
por eso podemos decir que son signos típicos de inflamaciones agudas.
*Las que se mantienen en crónica es tumor y perdida de función.
*La inflamación aguda ocurre a las horas/días y la crónica es semanas/meses/años.
*No todas las causas de inflamación son infecciones, hay otras cosas.
 Los propósitos de la inflamación son destruir, diluir o aislar al agente etiológico.
*El mecanismo más útil de los tres es aislar ya que no queremos que entre en
contacto con el tejido muerto (este se destruye).
 Si hay una infección, la inflamación lo que hace es defender al hospedero contra la
infección. Como consecuencia de producir una defensa es la activación del sistema
inmune y se puede producir autoinmunidad, daño tisular (si la inflamación es muy
grande) o sepsis (respuesta frente a la septicemia).
 En caso de haber daño tisular el propósito que tiene la inflamación es generar una
respuesta de reparación esto consiste en generar una cicatriz, se puede exacerbar y
como consecuencia se puede tener una fibrosis, metaplasia o crecimiento tumoral.
*La inflamación siempre está ligada a la reparación.
 Si el factor gatillante es estrés y disfunción tisular, lo que hace la inflamación es
adaptarse al estrés y restaurar el estado de homeostasis, esto puede conllevar a al
desarrollo de enfermedades relacionados a la homeostasis y/o inflamatorias.
*Las enfermedades crónicas, especialmente metabólicas, tienen un componente
inflamatorio (este suele ser olvidado cuando se hace tratamientos y no resultan)
 Componentes de la inflamación:
-Inductores: la inflamación siempre parte con un inductor (la noxa).
Para que el inductor puede generar inflamación tienen que haber sensores.
-Sensores: es algo que detecta al inductor (suelen ser las células).
-Mediadores: hacen una comunicación entre la detección hasta los efectores.
-Efectores: reciben a los mediadores para poder generar la respuesta (son células).
*Si falla cualquiera de los componentes no va a ocurrir la inflamación.
*En enfermedades inmunodepresoras se da la falla de los sensores.
*El componente que amplifica la respuesta es el mediador ya que son moléculas.
 Los inductores pueden ser:
-Exógenos: la mayoría se encuentran aquí.
Pueden ser microbianos o no microbianos.
Los agentes microbianos tienen PAMPs y factores de virulencia los cuales serán
detectados por los receptores.
Por otro lado dentro de los no microbianos vemos alergenos, irritantes, cuerpos
extraños.
-Endógenos: generalmente derivan de las células, tejidos, plasma o MEC.
 Sensores son receptores que pueden identificar a un inductor, se requiere de una
interacción molecular.
Por ejemplo tenemos los TNR
Por ejemplo tenemos los TNR, estos detectan los PAMPs y se pueden estar en la
membrana o en el citoplasma.
 Tenemos varios grupos de mediadores:
-Aminas vasoactivas: histamina, serotonina. La primera se encuentra en los
mastocitos (tejido conectivo alrededor de los vasos sanguíneos).
La diferencia entre ambas es que la histamina se encuentra prefabricada (mastocitos
la fabrican), por lo tanto una vez activado el mastocito este libera histamina.
La histamina logra que los vasos sanguíneos que están siendo atacados se dilaten
(llega más sangre) y las paredes se abren (separación células endoteliales y sale
agua).
La serotonina hace los mismo pero debe ser fabricada, por lo tanto se demora más
(horas). Pero al ser fabrica puede ser en mayor cantidad.
Hay mediadores preformados que son más rápidos pero limitados, y también hay
sintetizados que son más lentos pero se pueden ser muchos más por lo tanto
amplifican las respuestas.
*En los vasos pueden ocurrir dos fenómenos, la vasodilatación y vasoconstricción,
la mayoría produce lo primero y algunos lo segundo.
-Péptidos vasoactivos: PDF (producto de degradación de la fibrina) pertenece al
final de la coagulación (cuando ocurre la disolución del coagulo), con esto nos
referimos de que la coagulación es parte de la inflamación (de hecho podemos decir
que primero ocurre la coagulación y después la inflamación).
-Fragmentos del complemento: el sistema de complemento es un mecanismo para la
detección de agentes extraños y la activación del sistema inmune. Esto ocurre por
 medio de reacciones enzimáticas que van fabricando los fragmentos y cada reacción
genera subproductos (por eso hay letras).
C3a y C5a son anafilotoxinas y producen efectos similares a la histamina.
-Mediadores lipídicos: dentro de los eicosanoides se encuentran prostaglandinas
(producen efecto vascular que es la vasodilatación), tromboxanos, prostaciclinas.
Siempre se producen por enzimas.
-Citoquinas inflamatorias: las interleuquinas son producidas por una células para ir
a ejercer a otra.
-Quimioquinas: son moléculas que las células pueden detectar en gradientes de
concentración por lo tanto pueden atraer a otras células.
-Enzimas proteolíticas: producidas por los leucocitos para destruir tejido.
 Los efectores son células y tejido.
En la practica todo lo que se encuentra en el lugar de la inflamación podrá
responder a ella.
 El daño pasa por una inflamación aguda, si el agente/daño persiste se puede pasar a
una crónica, esta siempre es un consecuencia de la inflamación aguda.
Hay enfermedades en las que nunca se ve la fase aguda sino que es directamente
una crónica.
Ambas inflamaciones van a pasar a un proceso de reparación (se repera el daño
tisular) y a veces hay regeneración (el tejido vuelve a ser el que era antes).
 La inflamación aguda se demora en establecerse en un rango de tiempo de horas-
días.
Participan los polimorfos nucleares, generalmente los neutrófilos, esto ya que viven
poco en el tejido (mueren rápidamente).
La destrucción del tejido es autolimitada, es decir se destruye el tejido con el primer
evento pero después se detiene.
Los signos son preminentes, duele mucho
 La inflamación crónica se demora semanas-meses en establecerse.
Predominan los linfocitos y macrófagos.
La destrucción de tejido es severa y progresiva.
Los signos son menos prominentes, suelen ser leves.
*En clínica una enfermedad crónica nunca significa 1 semana.
*Se pueden dar casos en donde se tiene una inflamación crónica reagudizada, aquí
la inflamación empezó aguda paso a crónica y la misma cronicidad le bajo el perfil,
de repente el agente genera un pick de inflamación.
Inflamación aguda
 Va a tener como inductores:
-Infecciones: no todas van a producir inflamación aguda, algunas serán más
comunes en generar una inflamación crónica.
-Necrosis tisular: necrosis puede ocurrir sin infección.
Se puede producir por traumas, agentes químicos, físicos (quemadura), falta de
oxígeno.
 La inflamación por necrosis es autolimitante ya que lo que ocurre es que se muere
un pedazo de tejido y lo único que hay que hacer es deshacerse de él.
-Cuerpos extraños: es un elemento inmunogénico.
Es muy probable que si no lo tratamos puede pasar a ser crónica ya que si no
sacamos el cuerpo el estímulo persiste.
-Reacciones inmunes: hay enfermedades que se entienden como inmunológicas, por
ejemplo una hipersensibilidad que es considerada una respuesta inmune exagerada.
No todas producen inflamación aguda ya que hay enfermedades inmunológicas que
son crónicas.
 Los principales sensores son los macrófagos y mastocitos. Estas son células
residentes (viven en el tejido) para poder actuar de inmediato.
El órgano con mayor cantidad de macrófagos residentes es el pulmón, esto hace que
la llegada de agentes al órgano puede terminar en inflamaciones muy severas.
También las células del tejido puede ser un sensor.
Algunos leucocitos y CPAs también puede ser parte de este grupo.
 Los mediadores son varios, pero los más importantes son:
-TNF
-IL1 y 6
-PGs: lo que hacen es lo mismo que el resto pero más lento porque deben fabricarse.
-Histamina
-Serotonina
 Los efectores son vasos sanguíneos y leucocitos (ocurren en conjunto).
 La inflamación aguda tiene dos fases:
-Vascular: va a tender a ocurrir primero.
Vemos vasodilatación, aumento permeabilidad vascular y activación endotelial para
adhesión de leucocitos (este el puente para la fase celular):
 Vasodilatación: los mediadores que producen vasodilatación son el óxido
nítrico y prostaglandinas. Lo que hacen es aumentar el lumen de los vasos y
con eso la llegada de sangre, esto sirve para enlentecer el flujo y dar tiempo
para sacar agua y leucocitos.
*La salida de líquido hace que la sangre se haga más viscosa, esto ayuda a que el
flujo se haga más lento.
 Aumento permeabilidad vascular: la histamina es el principal mediador del
aumento de permeabilidad, ocurre porque las células endotelial se contrae y
generan espacios entre ellas. Si ese espacio es pequeño sale agua, a medida
que crece pueden salir proteínas (albuminas, fibrina) y en el caso que sea
más grande pueden hasta salir eritrocitos.
*Cuando hablamos de inflamación todo lo que sale del vaso sanguíneo es un
exudado. Lo relacionado a trasudado son transfusiones.
-Celular: parte por un macrófago (sensor) que lo que hace es producir citoquinas.
El vaso tiene leucocitos.
Cuando el leucocito percibe la actividad de las citoquinas este se activa, la principal
respuesta es expresar en la superficie moléculas de adhesión que sirven para unirse
 al endotelio ya que este también se activa (retracción y expresión de moléculas) y
empieza a fabricar la proteína complementaria.
Los leucocitos no saben nadar por lo tanto la única forma de llegar es si esta en un
vaso y hay un flujo que hace que choque con el endotelio (se pueden mover en los
tejidos pero no en líquido).
Cuando se adhiere y encuentra un espacio entre las células endoteliales, no las
rompa a ellas sino que a la lamina basal, y se mete al lugar donde está el macrófago.
*Hay enfermedades de inmunosupresoras donde los neutrófilos no tienen proteínas,
llevan el nombre de enfermedades de deficiencia de adhesión de neutrófilos.
* Predomina una o la otra dependiendo del estímulo y del tejido.
 Cuando se produce fagocitosis el agente queda en una vesícula la cual se fusiona
con un lisosoma, formando un fagolisosoma. En este punto muchas bacterias tienen
como mecanismo de patogenicidad la evasión de la respuesta inmune y una de esas
es impedir la fusión del fagolisosoma, ya que así no son degradadas.
La fusión genera un ambiente con enzimas y la formación de especies reactivas del
oxígeno (radicales libres) y esas degradan lo que sea que este en la vesícula.
*Una enzima que produce radicales libres es la mieloperoxidasa.
 Además de los radicales libres, otro método de son degradación son las trampas
extracelulares de neutrófilos (NETs) es un mecanismo estudiado recientemente para
responder ante infecciones. Lo que hace el neutrófilo es liberar ácidos nucleicos los
cuales atrapan estructuras en el extracelular. Al ser atrapadas es más fácil
identificarlas y fagocitarlas.
Frente a virus los neutrófilos no participan, la respuesta contra ellos es producida
por linfocitos, esto quiero decir que es mediada por la respuesta inmune adaptativa.
La respuesta contra parásitos es producida por eosinófilos.
 En los distintos puntos de la microcirculación ocurre distintas cosas:
-En las arteriolas ocurre la activaciones leucocitaria y parte del aumento de
permeabilidad.
-En los capilares se produce la salida de líquido y algunas células (neutrófilos).
-En la vénula salen linfocitos y macrófagos.
 Los mediadores químicos son de varios tipos.
Todos los tipos son producidos por células del tejido que está siendo afectado.
Pero al mismo tiempo las que son producidas por el hígado nos muestran que todos
los sistemas y cascadas están interconectadas.
*Cuando hay inflamación suficiente para que llegue al hígado, este fabrica varias
proteínas y las libera a la sangre, se les denomina proteínas de fase aguda.
 La cascada más importante es cuando hay inflamación se activan las enzimas
fosfolipasas y uno de sus productos es el ácido araquidónico.
El ácido puede ser degrado por dos enzimas:
-Ciclooxigenasa (COX): genera prostaglandinas.
Otras proteínas que se pueden producir son los tromboxanos, estos generan
vasoconstricción.
También pueden producir prostaciclinas.
 *La aspirina es un inhibidor de la enzima COX-1, por eso uno de sus efectos
adversos es anticoagulante ya que afecta la producción de tromboxanos.
*Los antiinflamatorios no esteroidal bloquean a esta enzima.
-Lipooxigenasa: genera dos tipos de mediadores, los leucotrienos que tienen el
mismo efecto que la histamina pero son más grandes/intensos, y la lipoxina.
*Los corticoides inhiben a las fosfolipasas, por lo tanto inhiben todo lo anterior que
vimos.
 En el tiempo vemos que el efecto de la histamina es muy agudo, ósea ocurre muy
rápido. Como sabemos luego es reemplazada por la serotonina.