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Quimiosfera 301 (2022) 134764

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Adaptación humana al arsénico en bolivianos residentes en los Andes

´ b
Jéssica De Loma a, Mario Vicente Carina
C
, Noemí Tirado , Franz Ascuia ,* , María Vahter ,
d a
mi
jacques gardon , M. Schlebuschb ,f,g , Karin Broberg
a
Instituto de Medicina Ambiental, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suecia
b
Evolución Humana, Departamento de Biología de Organismos, Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia
C
Instituto de Genética, Universidad Mayor de San Andrés, La Paz, Bolivia
d
Programa de Salud Familiar Comunitaria e Intercultural, Ministerio de Salud Bolivia, La Paz, Bolivia
mi
Hydrosciences Montpellier, Universit´e de Montpellier, Institut de Recherche pour le D´eveloppement, Centre National de la Recherche Scientifique, Montpellier, Francia
F
Paleo-Research Institute, Universidad de Johannesburgo, PO Box 524, Auckland Park, 2006, Sudáfrica
gramo

SciLifeLab Uppsala, Suecia

DESTACAR GRÁFICAMENTE ABSTRACTO

• La adaptación al arsénico ha ocurrido en las

poblaciones indígenas andinas. • Los bolivianos
tenían una alta frecuencia de variantes genéticas
vinculadas al metabolismo eficiente del arsénico. •
Tenían fuertes señales de selección positiva cerca de

AS3MT (enzima de metilación de arsénico). • Se

identificaron variantes genéticas candidatas vinculadas
a la expresión diferencial de AS3MT .

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Editor de manejo: A. Gies Históricamente, los seres humanos que viven en la Cordillera de los Andes han estado expuestos al arsénico de fuentes naturales, incluida el agua
potable. La metilación enzimática del arsénico permite que el cuerpo humano lo excrete de manera más eficiente.
Palabras clave: La adaptación a ambientes con alto contenido de arsénico a través de una mayor metilación y excreción de arsénico se informó por primera vez en
Selección
mujeres indígenas en los Andes argentinos, pero aún no está claro si la adaptación al arsénico es un fenómeno general en las poblaciones nativas
Tóxico
de las montañas de los Andes. Por lo tanto, evaluamos si la adaptación al arsénico ha ocurrido en los Andes bolivianos mediante el estudio de grupos
AS3MT
indígenas que pertenecen a las etnias Aymara-Quechua y Uru y han vivido en los Andes bolivianos durante generaciones. Nuestros métodos de
Tolerancia
genética de poblaciones, que incluyen escaneos de selección de todo el genoma basados en patrones de desequilibrio de ligamiento y diferencias
Agua potable
Evolución de frecuencia de alelos, en combinación con análisis de asociación de genotipo-fenotipo y secuenciación del genoma completo y dirigido, detectaron
firmas de selección positiva cerca del gen que codifica la arsenito metiltransferasa (AS3MT ), el principal

Abreviaturas: AS3MT, arsenito metiltransferasa; DMA, ácido dimetilarsínico; hg19, compilación del genoma de referencia humano versión 37; HPLC, cromatografía líquida de alta resolución; HPLC-HG-ICP-MS,
cromatografía líquida de alta resolución en línea con generación de hidruros y espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente; iAs, arsénico inorgánico [As(III) más As(V)]; iHS: puntuación integrada de
haplotipos; IQR: rango intercuartílico; LD, desequilibrio de ligamiento; LSBL, longitud de rama específica de locus; MAF, frecuencia de alelos menores; MMA, ácido monometilarsónico; SAC, San Antonio de los Cobres;
SNP, polimorfismo de un solo nucleótido; U–As, arsénico urinario (suma de las concentraciones de iAs, MMA y DMA); XP-EHH, homocigosidad de haplotipo extendido entre poblaciones.

* Autor correspondiente. Instituto de Medicina Ambiental, Unidad de Metales y Salud, Karolinska Institutet, Box 210, 17177, Estocolmo, Suecia.
Dirección de correo electrónico: karin.broberg@ki.se (K. Broberg).

https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2022.134764 Recibido el 11 de
febrero de 2022; Recibido en forma revisada el 22 de abril de 2022; Aceptado el 25 de abril de 2022 Disponible en línea el 28
de abril de 2022
0045-6535/© 2022 Los autores. Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
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J. De Loma et al. Quimiosfera 301 (2022) 134764

enzima metilante de arsénico. Esta fue una de las señales de selección más fuertes (señales del 0,5 % superior a través de la longitud de la
rama específica del locus y las pruebas extendidas de homocigosidad de haplotipos) a nivel de todo el genoma en los grupos de estudio bolivianos.
Encontramos un gran bloque de haplotipos de 676 kb en la región AS3MT e identificamos variantes funcionales candidatas para su posterior
análisis. Además, nuestros análisis revelaron asociaciones entre las variantes de AS3MT y la fracción de arsénico monometilado en la orina y
mostraron que los grupos de estudio bolivianos tenían la frecuencia más alta de alelos asociados con un metabolismo de arsénico más eficiente
informado hasta ahora. Nuestros datos respaldan la idea de que la exposición al arsénico ha sido un impulsor de la adaptación humana para
tolerar el arsénico a través de una desintoxicación de arsénico más eficiente en diferentes poblaciones andinas.

1. Introducción
El arsénico es un elemento ubicuo en el lecho rocoso volcánico de la Cordillera de los
Andes. Este elemento tóxico se filtra naturalmente de las rocas a las fuentes de agua
potable para los habitantes de estas regiones. El arsénico inorgánico (iAs) es un tóxico
potente clasificado como carcinógeno del grupo 1 asociado con múltiples tipos de cáncer
(IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, 2012), así como
con resultados no cancerosos como las enfermedades cardiovasculares ( Chen et al.,
2013; Khan et al., 2020) y diabetes (Brauner et al., 2014; Grau-Perez et al., 2017). La
¨
exposición prenatal o en los primeros años de vida a iAs se hamorbilidad
asociadoinfantil
con una(Rahman
mayor et
al., 2011; Smith et al., 2013) y mortalidad (Rahman et al., 2010; Shih et al., 2017; Smith et
al. , 2012).
´
Las etnias uru que viven en comunidades alrededor del lago Poopó en el altiplano boliviano
han estado expuestas de forma crónica al arsénico (media actual de 65 ÿg/L de arsénico
en la orina) principalmente a través del agua potable (De Loma et al., 2019). También
encontramos que estas mujeres bolivianas tenían una metilación de arsénico eficiente (De
Loma et al., 2019), similar a las mujeres de los Andes argentinos (Vahter et al., 1995). Este
grupo de estudio boliviano, por lo tanto, ofrece una buena oportunidad para evaluar si la
selección para el metabolismo eficiente del arsénico es un fenómeno general en las
poblaciones nativas de la Cordillera de los Andes. Este es el estudio más completo hasta
el momento sobre la adaptación humana al arsénico y las variantes genéticas que lo
impulsan. Las poblaciones bolivianas de estudio no han sido evaluadas antes en relación
con la adaptación al arsénico y cabe señalar que los Uru apenas han sido descritos en la
literatura científica.

En humanos, iAs se metaboliza principalmente en el hígado mediante una serie de

pasos de reducción y metilación. Los metabolitos metilados, ácido monometilarsónico
(MMA) y ácido dimetilarsínico (DMA), se eliminan en la orina en combinación con algunos
iAs restantes no metilados (Vahter, 2002). Las concentraciones relativas de los metabolitos
de arsénico en la orina a menudo se usan como un índice de la eficiencia de metilación del
arsénico (Vahter, 2002). La mayoría de las poblaciones humanas descritas en la literatura
presentan en promedio 10 a 30 % de iAs, 10 a 20 % de MMA y 60 a 80 % de DMA en la
orina (Vahter y Concha, 2001). Esta variabilidad en la forma en que los humanos metilan el
arsénico influye en la susceptibilidad a la toxicidad por arsénico: las personas con un % de
MMA más alto en la orina y un % de DMA más bajo tienen un mayor riesgo de toxicidad por
arsénico (Lindberg et al., 2008b; Pu et al., 2007; Steinmaus et al. al., 2010; Tseng et al.,
2005).
La principal enzima que metaboliza el arsénico es la arsenito metil transferasa
(AS3MT), que utiliza grupos metilo del metabolismo de un carbono (Lin et al., 2002; Pierce
et al., 2012; Schlebusch et al., 2015). Se ha demostrado que las variantes en AS3MT
modifican la metilación del arsénico (Antonelli et al., 2014; Balakrishnan et al., 2017;
Delgado et al., 2021; Engstrom et al., 2011; Pierce et al., 2012). Además de las variantes
¨
de AS3MT , otros factores
incluyen
que el
sesexo
sabe(Lindberg
que influyen
et al.,
en2008a),
la metilación
el tabaquismo
del arsénico
(Hopenhayn-
en adultos
Rich et al., 1996), el embarazo (Gardner et al., 2011) y factores nutricionales. directamente
relacionados con el metabolismo de un carbono, como el folato y la cobalamina (Howe et
al., 2014).
Previamente, se describió un metabolismo de arsénico único y eficiente (es decir, bajo
% de MMA y alto % de DMA en la orina) en un grupo de mujeres indígenas que vivían en
el pueblo andino norteño argentino de San Antonio de los Cobres (SAC) y pueblos
aledaños, que tienen concentraciones elevadas de arsénico en el agua potable (Vahter et
al., 1995). Un estudio posterior en mujeres de la misma área encontró que el metabolismo
eficiente del arsénico se asoció con una alta frecuencia de un haplotipo "protector", con
firmas de selección positiva cerca de AS3MT (Schlebusch et al., 2013, 2015). Esta fue la
primera descripción de la adaptación genética a la exposición de iAs en humanos. Desde
entonces, otros estudios de Chile y Argentina (Apata et al., 2017; Eichstaedt et al., 2015)
han identificado grupos de estudio con altas frecuencias de presuntos haplotipos protectores
de AS3MT. Sin embargo, ninguno de estos estudios evaluó si los haplotipos AS3MT o las
variantes genéticas estaban asociados con los fenotipos del metabolismo del arsénico.
Además, no se han identificado las variantes genéticas del haplotipo protector que impulsan
la metilación eficiente del arsénico.
2. Materiales y métodos
2.1. grupos de estudio bolivianos
Los aimaras y los quechuas son los principales grupos indígenas de las tierras altas
de Bolivia en los Andes, mientras que en esta región viven muchos menos individuos uru.
Para este estudio, incluimos a 187 personas: 155 mujeres aymara-quechua y 27 uru, y 5
hombres uru para aumentar el tamaño de la muestra de este grupo de estudio (diagrama
de flujo del estudio en la Figura 1 complementaria). El reclutamiento, la exposición al
arsénico, el consumo de agua y el muestreo de orina y sangre de las mujeres se han
descrito en otros lugares (De Loma et al., 2019); los hombres fueron reclutados y
muestreados como se describe para los otros participantes del estudio. El reclutamiento se
realizó entre 2015 y 2017 en diez pueblos alrededor del lago Poopo, ubicado en la parte
´
sur del Altiplano boliviano (3700 m sobre el nivel del mar).
La mayoría de los participantes del estudio eran mujeres, ya que los hombres a menudo
estaban fuera de casa para trabajar. Inicialmente excluimos a los familiares de primer grado
según la información del cuestionario. La etnia de los participantes se basó en su lugar de
nacimiento, complementada con la residencia de sus padres y abuelos, según fue informado
durante las entrevistas. Reclutamos participantes de todas las comunidades uru alrededor
´
del lago Poopo y de varias comunidades aymara y quechua. Las etnias aymara y quechua
son bastante similares desde el punto de vista genético (Batai y Williams, 2014; Lindo et
al., 2018) y los dos grupos cohabitan, especialmente alrededor del lago Poopo.
´
Por lo tanto, los participantes del
estudio de estas dos etnias se consideraron como un grupo de estudio. En contraste, las
´
comunidades Uru alrededor del lago Poopo, específicamente de ascendencia Uru-Murato,
han estado
históricamente aisladas de otras comunidades en esa región (de la Barra Saavedra et al.,
2011), y se sabe muy poco sobre su origen genético ( Sandoval et al., 2013).
Este estudio fue aprobado por el Comité Nacional de Bio´etica (Bolivia) y el Comité
Regional de Ética del Karolinska Institutet (Suecia). Se obtuvo el consentimiento informado
oral y escrito de todos los participantes.
2.2. grupo de estudio argentino

Para comparar los diferentes grupos de estudio de las poblaciones indígenas de los
Andes, incluimos un subconjunto de mujeres (aquellas para las que teníamos suficiente
Nuestro artículo reciente describió que las mujeres de las etnias aymara-quechua y ADN disponible) de los Andes argentinos (n = 53, véase la Figura complementaria 1)
analizadas previamente en el estudio realizado por Schlebusch

2
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J. De Loma et al.
et al. (2015). Estas mujeres fueron reclutadas durante 2008 en San Antonio de los Cobres
(SAC) ubicado a 3800 m sobre el nivel del mar en los Andes del norte argentino. Durante las
entrevistas, se preguntó a los participantes si eran originarios del área alrededor de SAC y
dónde habían vivido sus padres y abuelos. Se evitó preguntar directamente sobre la etnia, ya
que era un tema delicado en esta región al momento del reclutamiento. Con base en
investigaciones posteriores en la misma región, las mujeres se identificaron como pertenecientes
principalmente a la comunidad Kolla (Harari et al., 2015). Dado que los participantes no
identificaron sus antecedentes etnográficos en el momento del reclutamiento, nos referimos a
este grupo de estudio en función de su ubicación geográfica (es decir, SAC). Se obtuvo el
consentimiento informado oral y escrito de todos los participantes. Este estudio fue aprobado
por la Comisión Provincial de Ética del Ministerio de Salud de Salta
´ se mantuvieron familiares dentro de los grupos de estudio andinos para ayudar a la estimación
´
(Argentina) y el Comité Regional de Ética del Karolinska Institutet (Suecia).
2.3. Genotipado de todo el genoma
Para el presente estudio, se realizó un genotipado de todo el genoma en el ADN de
individuos de los Andes bolivianos. Se obtuvieron muestras de sangre venosa del brazo con
agujas de extracción de sangre BD Vacutainer Eclipse (Becton Dickinson, EE. UU.) en tubos
EDTA (Vacuette, Greiner Bio, Austria). El ADN se extrajo de muestras de sangre entera con el
EZN
A. Mini kit de ADN en sangre (Omega Bio-tek, EE. UU.). El genotipado de todo el genoma se
realizó en la plataforma tecnológica SNP&SEQ en Uppsala, Suecia, en la matriz Illumina
Infinium Omni5Exome SNP. Esta matriz de BeadChip cubre más de 4,3 millones de variantes
del genoma completo hasta el 1 % de la frecuencia de alelos menores (MAF), además de
nuevas variantes exónicas funcionales. Los datos se alinearon con la compilación del genoma
de referencia humano, versión 37 (hg19).
Mediante el uso de PLINK v1.90 (Chang et al., 2015), filtramos para un umbral de falta de
genotipo del 5 % para polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), umbral de falta de genotipo
del 15 % para individuos, indeles y duplicados.
Además, se eliminaron los SNP A/T y C/G para evitar problemas de hebra al fusionarse para
comparar conjuntos de datos. Solo se incluyeron SNP autosómicos.
2.4. Análisis de la estructura de la población
Para los análisis de la estructura de la población, incluidos los componentes principales y
los análisis de conglomerados, los datos de los grupos de estudio bolivianos (n = 187) se
fusionaron con los datos de (i) poblaciones sudamericanas informadas por Barbieri et al. (2019)
(n = 174); (ii) poblaciones de ascendencia nativa americana de América del Norte, Central y
del Sur, así como ibéricos (IBS) y yoruba (YRI) del Proyecto 1000 Genomas (n = 312) de un
conjunto de datos publicado previamente reunido por Lazaridis et al. (2014); y (iii) la población
SAC (n = 120) de Schlebusch et al. (2015). Debido a la inmigración principalmente africana y
europea a lo largo del tiempo en América del Sur, esperábamos una posible mezcla con
grupos de población africanos (representados por YRI) y europeos (representados por IBS) y,
por lo tanto, se incluyeron en los análisis de componentes principales (PCA) para la estimación
de mezcla. Usamos un filtro de equilibrio de Hardy-Weinberg (valor p <
0,001) para tener en cuenta los errores de genotipado en los conjuntos de datos de Bolivia
(4763 SNP excluidos) y SAC (4017 SNP excluidos). Se excluyeron los familiares de primer
grado (n = 13 de la SAC, 7 aymara-quechua y 8 uru), según lo determinado con el software
KING v2.1.4 (Manichaikul et al., 2010) . En total, se analizaron 236.127 SNP autosómicos de
765 individuos. Además, podamos los SNP en alto desequilibrio de ligamiento (LD, plink
-indep- pairwise 200 25 0.4), lo que resultó en 120, 384 SNP autosómicos.
El análisis de componentes principales se realizó utilizando el programa smartpca incluido
en EIGENSOFT (Patterson et al., 2006; Price et al., 2006).
Las fracciones de la mezcla se infirieron usando ADMIXTURE (Alexander et al., 2009) y se
inspeccionaron visualmente con PONG (Behr et al., 2016). Las relaciones filogenéticas se
infirieron utilizando el software basado en máxima verosimilitud TreeMix v.1.12 (Pickrell y
Prichard, 2012). Consulte el archivo de material complementario para obtener una descripción
más detallada del método.
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2.5. Exploraciones de selección
2.5.1. Fusión con conjuntos de datos comparativos
Fusionamos los datos de los grupos de estudio bolivianos (n = 187) con datos de
poblaciones del Proyecto 1000 Genomas (norte de Europa, CEU, n = 80; chinos Han, CHB, n
= 80; colombianos, CLM , norte =
69; mexicanos, MXL, n = 52; peruanos, PEL, n = 55; puertorriqueños, PUR, n = 76; y yoruba,
YRI, n = 80). También los fusionamos con datos genéticos de SAC (n = 120), genotipados con
Illumina HumanOmni 5 M BeadChip que cubre 4,3 millones de variantes, como se describe en
Schlebusch et al. (2015) para ayudar durante el paso de fase de haplotipo. La fase de
haplotipos se refiere a la asignación de cada alelo al cromosoma materno o paterno. Para ello,
estadística de los haplotipos. Utilizamos un filtro de equilibrio de Hardy-Weinberg (valor p <
0,001) para cada subpoblación a fin de identificar los SNP con posibles errores de genotipado.
Sin embargo, para evitar la eliminación de posibles candidatos de selección, que se espera
que estén fuera de equilibrio, excluimos solo aquellos SNP que estaban fuera del equilibrio de
Hardy-Weinberg en las cuatro poblaciones comparativas del Proyecto 1000 Genomas de
América del Sur, aquellos fuera del equilibrio común a Aymara-Quechua y Uru, y los fuera de
equilibrio comunes a Aymara-Quechua y SAC. En total, se mantuvieron en esta etapa 1.451.199
SNP autosómicos de 799 individuos (incluidos familiares de primer y segundo grado).
2.5.2. Fases de haplotipos y estado ancestral
Los haplotipos se escalonaron usando fastPHASE (v1.4.0) con un inicio aleatorio para 25
iteraciones y 25 grupos. Una vez que los haplotipos fueron escalonados, para evitar introducir
sesgos debido a la sobrerrepresentación de los genotipos familiares durante los escaneos de
selección, excluimos a los familiares de primer y segundo grado (n = 30 de SAC, 12 Aymara-
Quechua y 12 Uru) identificados con KING, lo que resultó en un total de 90 individuos de la
SAC, 143 aymara-quechua y 20 uru. Para calcular el estado ancestral de cada alelo, usamos
como grupos externos las versiones alineadas con hg19 de los genomas de referencia del
chimpancé, el gorila y el orangután, como se describe en Schlebusch et al.
(2015). Para cada SNP, un alelo se definió como ancestral si estaba presente en tres de los
genomas del grupo externo. Luego, el conjunto de datos se filtró en función de esta información,
y solo se retuvieron los SNP que eran iguales en los tres grupos externos, ya que su estado
ancestral era seguro.
2.5.3. Cálculo de iHS y XP-EHH La puntuación
integrada de haplotipos (iHS; Voight et al., 2006) y la homocigosidad extendida de
haplotipos entre poblaciones (XP-EHH; Sabeti et al., 2007) son dos estadísticas que se utilizan
para detectar la selección positiva en el genoma . Ambas pruebas se basan en el hecho de
que la homocigosis extendida de haplotipos surge cuando las frecuencias alélicas aumentan
más rápido que la velocidad a la que la recombinación puede descomponerlas (Sabeti et al.,
2002).
XP-EHH detecta alelos que están cerca de la fijación en una población en comparación con
otra población. Comparamos los grupos de estudio bolivianos (aymara-quechua y uru por
separado) con peruanos de Lima.
También se realizaron las mismas pruebas comparando los grupos de estudio bolivianos con
los chinos Han (datos no mostrados). Los cálculos de iHS y XP-EHH se realizaron utilizando
el paquete R rehh (Gautier y Vitalis, 2012), con una distancia máxima entre dos SNP de 200
000 pb para evitar señales espurias en regiones genómicas con baja densidad de SNP.
2.5.4. Cálculo de longitud de rama específica de locus
La prueba de longitud de rama específica de locus (LSBL) se basa en los valores del
índice de fijación (FST) que identifican los SNP que difieren en las frecuencias alélicas entre
tres poblaciones (Shriver et al., 2004). Utilizando la ecuación de Weir y Cock erham, las
distancias FST miden la diferenciación entre poblaciones en función de la heterocigosidad de
cada posición SNP. Las distancias FST por pares entre aymara-quechua o uru, peruanos de
Lima y chinos han se calcularon con PLINK.
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J. De Loma et al.
2.5.5. Señales de exploración de
selección Las señales de exploración de selección se identificaron promediando el -log 10
(valor p) de iHS, así como los valores XP-EHH y LSBL, en una ventana deslizante de diez SNP
para eliminar el efecto de valores atípicos individuales (Nelson et al. ., 2013; Vicente et al., 2019).
Para evaluar si las señales de selección en AS3MT eran relevantes a una escala de genoma
completo para los grupos de estudio aymara-quechua y uru de forma independiente, evaluamos
el 0,5 % de los SNP seleccionados principales obtenidos con cada prueba de selección positiva
y grupo de estudio, y los anotamos para genes con el conjunto de herramientas Ensembl Variant
Effect Predictor (VEP) (McLaren et al., 2016). Buscamos genes que estuvieran dentro de los 10
kb a cada lado del SNP de entrada para investigar los posibles efectos reguladores distantes de
los SNP, y verificamos si AS3MT estaba en la lista superior de genes seleccionados.
2.6. Haplotipo protector asociado con el metabolismo eficiente del arsénico
Un porcentaje más alto de MMA en la orina, que refleja una metilación menos eficiente del
iAs absorbido, está asociado con un mayor riesgo de efectos en la salud relacionados con el
arsénico (Lindberg et al., 2008b; Steinmaus et al., 2006). Por lo tanto, un % de MMA más bajo y
un % de DMA más alto en la orina indican una metilación eficiente de iAs a DMA. Un haplotipo de
52 SNP que rodean a AS3MT que se asoció significativamente con un bajo % de MMA en la orina
("haplotipo protector") se identificó previamente en SAC (Schlebusch et al., 2015).
En el estudio actual, algunos de los 52 SNP se filtraron del conjunto de datos porque usamos
diferentes configuraciones de filtrado en el presente estudio en comparación con Schlebusch et
al. (2015), y debido a la fusión de conjuntos de datos genotipados con diferentes matrices. De los
52 SNP, 35 se incluyeron en el conjunto de datos de matriz de SNP de Bolivia (ubicados en el
intervalo chr10: 104315215–10: 104852121, hg19; 537 kb de longitud). Estos 35 SNP se
distribuyeron a lo largo de todo el haplotipo protector. Con base en estos 35 SNP, calculamos la
frecuencia de haplotipos que coinciden con el haplotipo protector putativo en los grupos de
estudio bolivianos aymara-quechua (n = 143) y uru (n = 20), y en el grupo de estudio SAC (n =
90) , después de excluir a los familiares de primer y segundo grado (ver apartado 2.5).
Finalmente, los haplotipos se trazaron en R para los tres grupos de estudio andinos por separado
usando los alelos protectores identificados en SAC como referencia, es decir, alelos asociados
con un % de MMA más bajo en la orina.
2.7. Asociaciones genotipo-fenotipo
Las concentraciones de metabolitos de iAs en orina en los grupos de estudio bolivianos se
midieron mediante cromatografía líquida de alta resolución en línea con generación de hidruros y
espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (HPLC-HG-ICP-MS) como se
describió anteriormente (De Loma et al., 2019). ). Para estimar la exposición a iAs, utilizamos la
suma de las concentraciones de metabolitos de arsénico en la orina. El arsénico urinario se
ajustó a la osmolalidad promedio para corregir las variaciones en la dilución de la orina. La
eficiencia del metabolismo del arsénico se evaluó mediante las fracciones de metabolitos de iAs
en la orina (es decir, fenotipos en este contexto), presentados como porcentaje de la suma total
de metabolitos (%iAs, %MMA y %DMA).
La concentración de iAs se calculó como la suma de las concentraciones de As(III) y As(V).
Las asociaciones entre los 35 SNP que constituyen el haplotipo protector y los fenotipos de
eficiencia del metabolismo del arsénico se evaluaron utilizando modelos de regresión lineal
multivariable para los grupos de estudio bolivianos combinados (n = 163, de los cuales 143 eran
aymara-quechua y 20 uru; familiares excluidos según KING ). Estos modelos se ajustaron por
edad, sexo y concentración de arsénico en orina para facilitar la comparación con estudios
previos (Balakrishnan et al., 2017; Pierce et al., 2012). También ajustamos los modelos por
etnicidad, ya que combinamos ambos grupos de estudio bolivianos para aumentar el tamaño de
la muestra. Además, las asociaciones de todo el genoma se realizaron con el paquete R
GenABEL (versión 1.8), como se describe en el archivo de material complementario.
4
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2.8. PacBio secuenciación dirigida de una región dentro del haplotipo protector
Para identificar qué SNP dentro del haplotipo protector están impulsando potencialmente la
adaptación al arsénico en las poblaciones andinas de Bolivia y Argentina, secuenciamos ±2,5 kb
del SNP superior (rs486955 ubicado en chr10:104546284, hg19) asociado con un % más bajo de
MMA en SAC (Schlebusch et al., 2015). Se incluyó un subconjunto de 96 individuos de los grupos
de estudio de Argentina y Bolivia en la secuenciación dirigida: 53 de SAC (muestras para las que
teníamos suficiente ADN), 24 aymara-quechua (12 con el % de MMA más bajo y 12 con el más
alto), y 19 Uru (muestras para las que teníamos suficiente ADN). Primero realizamos una PCR
de largo alcance (amplicón de 4,8 kb) con cebadores de HPLC de fusión con código de barras
individual como se describe en el archivo de material complementario. El amplicón de cada
individuo tenía dos códigos de barras únicos que permitían agrupar todas las muestras de forma
equimolar. Utilizando el sistema Sequel I de Pacific Bio Sciences con tecnología de molécula
única en tiempo real (SMRT), se obtuvieron lecturas largas en la Infraestructura genómica
nacional/Centro del genoma de Uppsala, Suecia. El análisis de datos de estas lecturas HiFi
obtenidas se describe en el archivo de material complementario.
2.9. Secuenciación del genoma completo
Para explorar más a fondo si había variantes genéticas significativas no incluidas en la matriz
SNP predefinida y no cubiertas por la secuenciación dirigida, realizamos la secuenciación del
genoma completo. Dado que la adaptación al arsénico se identificó por primera vez en SAC,
seleccionamos a 12 mujeres del grupo SAC (de las cuales 11 también fueron seleccionadas para
la secuenciación PacBio) para la secuenciación del genoma completo. Las 12 mujeres fueron
seleccionadas en base a sus haplotipos protectores, definidos con los datos de la matriz SNP: 4
mujeres que eran homocigotas para el haplotipo protector, 4 con un haplotipo protector y un
haplotipo mixto, y 4 con un haplotipo no protector y un haplotipo haplotipo mixto o ambos mixtos.
Un haplotipo mixto aquí se refiere al haplotipo protector formado por alelos asociados con un %
de MMA más bajo y un % de MMA más alto (consulte la Sección 2.6). Las bibliotecas de
secuenciación, la generación de grupos y la secuenciación de extremos emparejados de 150
ciclos con celda de flujo S4 y el sistema NovaSeq 6000 (Illumina, EE. UU.) se realizaron en el
Centro Nacional de Infraestructura Genómica/Uppsala Genome. Se encuentra una descripción
más detallada del procesamiento de los resultados en el archivo de material complementario.
3. Resultados
3.1. Señales de selección cerca de AS3MT en poblaciones bolivianas
Las características generales de los grupos de estudio bolivianos se describen en el Cuadro
1. Los grupos de estudio aymara-quechua y uru están actualmente expuestos a niveles moderados
de arsénico (concentraciones medianas de arsénico en orina de 72 y 61 ÿg/L, respectivamente).
Genotipamos 187 individuos de ascendencia aymara-quechua y uru para aproximadamente 4,5
millones de SNP de todo el genoma de una matriz de SNP predefinida. Con base en el análisis
de componentes principales, los grupos de estudio bolivianos se agruparon con otras poblaciones
andinas previamente evaluadas por Lazaridis et al. (2014) y Schlebusch et al. (2015) (Figura 1A).
Después de considerar la mezcla africana y europea en el componente principal (CP) 1 y CP2,
respectivamente (Figura 3 complementaria), el CP3 separa los grupos centroamericanos de los
sudamericanos, mientras que el CP4 puede indicar una diferenciación de los grupos andinos de
los grupos amazónicos con el Uru y Karitiana/Surui definiendo los extremos (Fig. 1A). Además,
los resultados de TreeMix sugieren que el aymara-quechua y el uru pertenecen a un clado que
representa a las poblaciones costeras y andinas, distintas de los grupos de la Amazonía. Estos
resultados corroboran nuestros resultados de PCA (Figura 4 complementaria). Se identificó poca
ascendencia europea en los grupos de estudio bolivianos, y su ascendencia africana fue
insignificante (Fig. 1B). Otras poblaciones aymaras y quechuas reunidas previamente en Lazaridis
et al. (2014) tenían patrones de ascendencia similares a los Aymara-Quechua
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Tabla 1 fuertemente asociado con el % de MMA fue rs17115100 (chr10:104591393, hg19), donde el
Características de los individuos bolivianos incluidos en el estudio (n = 163). % de MMA medio fue del 7,7 % para las portadoras de TT, del 8,9 % para las portadoras de
Mediana (RIC)
a
b p-valor TG y del 8,9 % para las de GG (coeficiente B = 0,89, valor p = 0,02). Ningún SNP dentro del
haplotipo protector se asoció significativamente con %iAs o % DMA, pero los genotipos
aimara-quechua uru
asociados con un % de MMA significativamente más bajo se asociaron en general con un
Número de participantes 143 20 N/A
%iAs más bajo y un %DMA más alto (Tablas complementarias 1 y 3).
Sexo (femenino) 100 % 75 % N/A

Años de edad) 36 (29–47) 60 34 (27–47) 69 0.266

Peso corporal (kg) iAs (53–68) 13 (58–77) 13 0.018 Los diez SNP asociados con %MMA se distribuyeron dentro del haplotipo protector. El
(%) (8,6–17) 7,8 (8,8–18) 6,6 0.718 SNP superior rs17115100 (38 kb aguas arriba de AS3MT) se encuentra 45 kb aguas abajo
AMM (%) (6,3–9,7) 79 (74– (5,7–8,1) 79 (74– 0.046
del SNP superior identificado en SAC (rs486955) en Schlebusch et al. (2015) (Figura
DMA (%) 83) 72 (48–132) 85) 61 (43–88) 0.677
C 0.090
complementaria 6). Las frecuencias de alelos menores (MAF; alelo menor designado como
U–As (ÿg/L) 3,5 % d 5,5 %
Tabaquismo (sí) N/A el alelo menos frecuente en los grupos de estudio) de los SNP que constituyen el haplotipo
protector se informan en la Tabla complementaria 4. El alelo T de rs17115100, asociado con
Abreviaturas: DMA, ácido dimetilarsínico; iAs, arsénico inorgánico; IQR: rango intercuartílico;
un porcentaje más bajo de MMA en la orina, estaba presente con una frecuencia mucho más
MMA, ácido monometilarsónico; U–As, arsénico urinario (suma de las concentraciones de
alta en los grupos de estudio bolivianos (75% para aymara-quechua y 90% para uru) en
iAs, MMA y DMA).
a comparación con otras poblaciones en el Proyecto 1000 Genomas (peruanos: 41%, chinos
Rango intercuartílico (RIC) presentado como percentil 25 y 75. Valor p
b
para la prueba de suma de rangos de Wilcoxon (Mann-Whitney). han: 35%, yoruba: 4%; suplemento Figura 7). Además, el alelo C de rs486955, el SNP
C
Suma de las concentraciones urinarias del metabolito iAs ajustadas para la osmolalidad principal asociado con un % de MMA más bajo en SAC, mostró una alta frecuencia en los
urinaria promedio (727 mOsm/kg) del grupo de estudio total como se describe en De Loma grupos de estudio bolivianos (aymara-quechua: 73 %, uru: 82 %, peruanos: 41 %, han chino:
et al. (2019). 47 %, yoruba: 26 %; figura complementaria 7).
d
Dos participantes no informaron sus hábitos de fumar. De los que informaron sobre su
hábito de fumar (n = 18), solo uno era fumador.

participantes de este estudio (Fig. 1B).
Para estudiar si la selección positiva influyó en los rasgos genómicos relacionados con
el metabolismo del arsénico en los dos grupos de estudio bolivianos, utilizamos tres métodos
de escaneo de selección: dos basados en la longitud del haplotipo (iHS y XP-EHH) y uno
basado en la diferenciación de la población por pares en cada locus dado. (LSBL). Para
minimizar la detección de valores atípicos de SNP únicos espurios, calculamos los valores p
promedio para iHS y los valores promedio de XP-EHH y LSBL en todo el genoma mediante
el envejecimiento promedio de la ventana deslizante. Para cada método de escaneo de
selección y grupo de estudio, nos enfocamos en los principales SNP candidatos al 0,5 %.
Posteriormente, identificamos genes dentro de 10 kb a cada lado de cada SNP superior.
Luego evaluamos si AS3MT estaba incluido en los principales genes seleccionados. De
hecho, AS3MT estuvo entre el 0,5 % de las principales señales de todo el genoma para las
exploraciones LSBL en ambos grupos de estudio bolivianos y en la exploración XP-EHH del
grupo aymara-quechua. No se encontraron otros genes conocidos relacionados con el
metabolismo del arsénico entre el 0,5% de las principales señales de todo el genoma. Los
escaneos LSBL para los grupos de estudio bolivianos, con peruanos de Lima y chinos Han
como poblaciones comparativas, mostraron picos fuertes cerca de AS3MT (Fig. 2A). Los
resultados de las pruebas de XP-EHH, cuando se utilizaron peruanos de Lima como grupo
comparativo, mostraron una clara elevación de los valores de XP-EHH por encima del
promedio general del genoma alrededor de AS3MT, particularmente para el grupo aymara-
quechua (Fig. 2B). Los resultados de iHS no revelaron señales claras cerca de AS3MT para
ninguno de los grupos de estudio bolivianos (Fig. 2C).
Según la base de datos del portal de expresión génica GTEx, rs17115100 está asociado con
la expresión diferencial de AS3MT en varios tejidos, incluidos el páncreas, la tiroides, la piel,
la hipófisis y el cerebelo, pero no en el hígado, que es el sitio principal de metilación de iAs.
Para explorar si otras regiones genómicas fuera del haplotipo protector también estaban
relacionadas con la eficiencia del metabolismo del arsénico, se realizaron GWAS para cada
fracción de metabolitos de arsénico (% iAs, % MMA y % DMA). No se encontraron picos
significativos en las gráficas de Manhattan para ninguna fracción de metabolitos de arsénico
en los bolivianos en análisis ajustados o no ajustados o al considerar la estructura de la
población y la relación (datos no mostrados).
3.3. Secuenciación para identificar todos los SNPs en las poblaciones andinas
A continuación, evaluamos si había SNP que no estuvieran incluidos en las matrices de
SNP predefinidas que podrían impulsar el bajo % de MMA en los grupos de estudio de Bolivia
y Argentina. Primero secuenciamos una región de 4,8 kb aguas arriba de AS3MT alrededor
del SNP superior (rs486955) que previamente se encontró asociado con el% MMA urinario
en SAC (Schlebusch et al., 2015) para 96 individuos de los grupos de estudio de los Andes
bolivianos y argentinos. Las características de los participantes del estudio de SAC se
presentan en la Tabla complementaria 5. La llamada variante identificó 12 SNP (1014 lecturas
por muestra en promedio; Figura complementaria 8 de MAF calculados con el alelo ancestral
como referencia). Los 12 SNP se han descrito previamente (NCBI dbSNP en https://
fncbi.nlm.nih.gov/snp).

3.2. SNPs asociados con la eficiencia del metabolismo del arsénico en Bolivia
La frecuencia de haplotipos que coincidían exactamente con el haplotipo protector
(formado por alelos asociados con bajo %MMA en orina) fue similar entre SAC (63%) y
Aymara-Quechua (66%), mientras que Uru tuvo una frecuencia mayor (75%) ( Figura
complementaria 5). En Schlebusch et al. (2015), la frecuencia de haplotipos exactamente
coincidentes para SAC fue del 58 %, pero cabe señalar que Schlebusch et al. estudio incluyó
un haplotipo más largo (ver sección 2.6).
Luego investigamos si los SNP que constituyen el haplotipo protector también se
asociaron con el metabolismo eficiente del arsénico en los grupos de estudio bolivianos.
Realizamos un análisis de regresión lineal entre las variantes genéticas que constituyen el
haplotipo protector y cada fracción de metabolitos de arsénico en orina (%iAs, %MMA y
%DMA, como variables continuas) ajustando por edad, sexo, concentración de arsénico en
orina y etnia (Tablas complementarias 1– 3, el alelo menor (efecto) y MAF se describen en la
Tabla complementaria 4). De los 35 SNP que constituyen el haplotipo protector, diez SNP se
asociaron significativamente (valor de p < 0,05) con el % de MMA en la orina (Tabla 2, Fig.
3). El SNP más
Usando estos 12 SNP bialélicos, se encontró un total de cinco haplotipos en los 96 individuos,
dos compartidos entre los tres grupos de estudio andinos (Tabla complementaria 6).
A continuación, realizamos la secuenciación del genoma completo de 12 individuos de
SAC. Nos centramos en una región de 1,5 Mb alrededor del haplotipo protector, en la que se
identificaron 2985 polimorfismos. Correlaciones por pares (r
2
) para estimar LD se calcularon entre el 2985
polimorfismos y mostró un bloque LD más grande que el informado anteriormente entre las
posiciones chr10: 104544753 y chr10: 105221154 (676 kb, figura complementaria 9). En este
bloque, 623 polimorfismos tenían una r 2>
0.8 con rs486955 y, por lo tanto, estaban en LD alto con el SNP superior de las asociaciones
genotipo-fenotipo de SAC. Todos estos 623 polimorfismos estaban presentes en otras
poblaciones del Proyecto 1000 Genomas; por lo tanto, los grupos de estudio andinos no
presentan polimorfismos únicos en esta región genómica.
De todas las variantes genéticas dentro de la región de 1.5 Mb, excluimos polimorfismos
que i) estaban presentes en poblaciones de ascendencia africana (YRI), donde no se ha
encontrado un haplotipo protector (Schlebusch et al., 2015); ii) tenían un MAF por debajo de
0,4 en peruanos de Lima, para seleccionar alelos

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Fig. 1. Estructura poblacional de los grupos de estudio bolivianos en un contexto latinoamericano. A) El análisis de componentes principales (PC) confirmó su proximidad genética con
otras comunidades andinas. B) El análisis de conglomerados promedio indicó una mezcla europea muy limitada en los grupos de estudio bolivianos con ascendencia africana insignificante.
Las poblaciones comparativas se codificaron por colores según la ubicación geográfica. (Para la interpretación de las referencias al color en la leyenda de esta figura, se remite al lector
a la versión web de este artículo).

con mayor diferencia de frecuencia entre SAC y peruanos, ya que (indel y SNP) permanecieron (Tabla complementaria 7). Curiosamente,
encontramos evidencia de selección al comparar con estos individuos; y aunque estos polimorfismos se extendieron en el bloque de haplotipos, la
iii) no tenía indicios de efectos reguladores de genes según la predicción mayoría se ha relacionado con la regulación de la expresión AS3MT en
de la base de datos (Ensembl y Genome Browser). Sólo siete polimorfismos bases de datos de código abierto. Basado en el portal de expresión génica GTEx

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Fig. 2. Gráficos de exploración de selección ampliados en AS3MT (marcados con líneas verticales rojas). Los resultados, los promedios de todo el genoma (líneas continuas azules) y los SNP superiores
al 0,5 % (líneas discontinuas azules) se basaron en valores promediados utilizando ventanas de diez SNP en todo el genoma. A) Se identificaron picos bien definidos cerca de AS3MT en ambos grupos
de estudio bolivianos utilizando el método de longitud de rama específica de locus (LSBL) con poblaciones PEL (peruanos) y CHB (chinos Han) como grupos comparativos. B) Los SNP cercanos a
AS3MT se encontraban entre el 0,5 % superior seleccionado para aymara-quechua cuando se utilizó la prueba de homocigosidad de haplotipos extendidos de población cruzada (XP-EHH) en
comparación con PEL. C) No hubo señales claras basadas en las puntuaciones integradas de haplotipos (iHS). (Para la interpretación de las referencias al color en la leyenda de esta figura, se remite
al lector a la versión web de este artículo).

Tabla 2
Principales SNP dentro del haplotipo protector asociado con el % de MMA en orina del grupo de estudio boliviano (n = 163) según modelos de regresión lineal ajustados por edad, sexo, concentración
de arsénico en orina y etnia.
a b
ID de SNP cr Posición Alelos AQ MAF MAF U Gene Ubicación B (95% IC) valor p

rs17115100 10 104591393 G/T 0.25 0.10 CYP17A1 intrón 0,89 (0,13, 1,65) 0.021
rs7085104 10 104628873 A/G 0.22 0.10 AS3MT intrón 0,88 (0,10, 1,65) 0.027
rs17884001 10 104661245 CONNECTICUT 0,25 0.10 AS3MT 3ÿ UTR 0,80 (0,04, 1,56) 0.039
rs12221064 10 104677126 CONNECTICUT 0,25 0.10 CNNM2 intrón 0,80 (0,04, 1,56) 0.039
rs17115213 10 104681143 A/G 0.25 0.10 CNNM2 intrón 0,80 (0,04, 1,56) 0.039
rs78821730 10 104684544 GEORGIA 0.25 0.10 CNNM2 intrón 0,80 (0,04, 1,56) 0.039
rs11191535 10 104815876 GEORGIA 0.25 0.13 CNNM2 intrón 0,78 (0,02, 1,54) 0.044
C
rs943037 10 104835919 CONNECTICUT 0.25 0.13 CNNM2 intrón 0,28 (0,78, 0,78) 0.044
rs12217501 10 104851889 T/C 0.25 0.13 NT5C2 codificador 0,02, 1,54) 0,78 0.044
rs10786719 10 104637992 A/G 0.22 0.10 AS3MT intrón (0,01, 1,56) 0.049

Abreviaturas: AQ, aimara-quechua; B, estimación del coeficiente; Chr, cromosoma; IC, intervalo de confianza del 95%; MAF: frecuencia de alelos menores (en el grupo de estudio); MMA, ácido
monometilarsónico; SNP, polimorfismo de un solo nucleótido; U, Uru.
a
Basado en hg19.
b
El primer alelo declarado es el alelo menor en el grupo de estudio boliviano utilizado para calcular el MAF y asociado con un mayor % de MMA.
C
Variante sinónima.

base de datos, dos de estos SNP (rs56060736 y rs72846190) están asociados factores, indicó que los 7 polimorfismos estaban ubicados en los sitios de unión
con la expresión diferencial de AS3MT en varios tejidos, incluidos el esófago, del factor de transcripción previstos.
el pulmón, el hipotálamo y la sangre total. Además, la colección JASPAR
CORE de la base de datos de código abierto incluida en Genome Browser, una
pista que representa los sitios de unión predichos para la transcripción.

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Fig. 3. Diagramas de caja de los SNP dentro del haplotipo protector asociado significativamente con el % de MMA en la orina (valor p < 0,05) en los grupos de estudio bolivianos
(aymara quechua y uru combinados).
4. Discusión
Aquí presentamos el estudio más completo hasta el momento sobre la adaptación
humana al arsénico y las variantes genéticas que lo impulsan. Para ello, combinamos
la epidemiología molecular (análisis de genotipo-fenotipo) con la genética de
poblaciones (estructura de población y análisis de selección) para comprender las
interacciones entre genes y medio ambiente en varias poblaciones nativas de los
Andes. Encontramos que las poblaciones nativas de los Andes bolivianos,
previamente descritas con un fenotipo de metabolismo eficiente del arsénico, tenían
signos de selección positiva cerca del gen AS3MT. De hecho, las señales de
selección cerca de AS3MT estuvieron entre las más fuertes a nivel de todo el genoma
en los grupos de estudio bolivianos en comparación con los grupos de Perú y China.
Además, identificamos el haplotipo protector, previamente definido en base a los
SNP asociados con un bajo % de MMA en SAC en orina (Schlebusch et al., 2015),
en los bolivianos, y asociamos los SNP en este haplotipo con % de MMA en orina.
Mediante el uso de varias técnicas de genotipado, incluida la secuenciación del
genoma completo, pudimos identificar candidatos de variantes genéticas funcionales
que pueden estar impulsando este metabolismo más eficiente del arsénico. Podemos,
con base en nuestros resultados, sacar conclusiones generales con respecto a la
adaptación al arsénico, a saber, la selección para el metabolismo eficiente del
arsénico es un fenómeno general en las poblaciones nativas de las montañas de los
Andes. Esto proporciona nuevos conocimientos sobre cómo los humanos han
evolucionado para manejar tóxicos fuertes en el medio ambiente, así como nuevos
conocimientos sobre biomarcadores de susceptibilidad a este elemento.
Desde la primera descripción de la adaptación del arsénico en humanos (Schle
Busch et al., 2015), se ha identificado selección para AS3MT en grupos de estudio
de Argentina, Chile, Perú y Bolivia (Apata et al., 2017; Eichstaedt et al., 2015;
Jacovas et al., 2018), pero en comparación con nuestro estudio, estos estudios
tenían datos genéticos menos densos, menos métodos de escaneo de selección y
ninguna caracterización de la exposición al arsénico o la eficiencia metabólica de los
participantes. Apata et al. (2017) encontraron que la frecuencia de cuatro alelos
AS3MT previamente asociados con un % de MMA más bajo fue mayor en una
población históricamente expuesta a altas concentraciones de arsénico a través del
agua potable en el desierto de Atacama en el norte de Chile que en poblaciones
expuestas a concentraciones más bajas de arsénico. Los autores sugirieron que esta
diferencia en la frecuencia de haplotipos se debió a la adaptación a la exposición al
arsénico; sin embargo, nunca se probó la selección natural. Un estudio
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Al explorar signos de selección positiva en relación con vivir a gran altura en
poblaciones indígenas de América del Sur, incluidos los aymaras de Bolivia y los
quechuas de Perú, se identificó a AS3MT entre los principales genes seleccionados
(Jacovas et al., 2018). El estudio de Eichstaedt et al. (2015) incluyeron individuos
con ascendencia indígena del noroeste de Argentina, incluidos 16 individuos de
SAC, lo que respalda los hallazgos anteriores de Schlebusch et al. (2015).
Curiosamente, el estudio de Eichstaedt et al. (2015) no reveló ninguna firma selectiva
al usar pruebas basadas en haplotipos (iHS y XP-EHH), pero sí al usar pruebas
basadas en la frecuencia de alelos (PBS, o estadística de rama de población, que
es comparable a LSBL en nuestro estudio) .
El hecho de que se obtengan hallazgos más sólidos con la prueba basada en
frecuencias alélicas (es decir, LSBL) indica que la selección podría haber actuado
sobre la variación genética permanente ya presente antes de que las poblaciones
estuvieran expuestas a concentraciones elevadas de arsénico, en lugar de ser
resultado de nuevas mutaciones ( que sería preferentemente detectado por iHS y
XP-EHH). Esto está en línea con nuestros hallazgos previos de que el haplotipo
protector también estaba presente en las poblaciones de Asia oriental, aunque en
mucha menor medida que en las poblaciones andinas (Schlebusch et al., 2015), y
en este estudio también está respaldado por la falta de SNP únicos cerca de AS3MT
en las poblaciones andinas cuando se usa la secuenciación de próxima generación.
Aunque pudimos medir la exposición actual al arsénico, no sabemos qué
concentraciones de arsénico en el agua potable se necesitan para la adaptación, y
cabe señalar que se desconocen los niveles históricos de exposición al arsénico. Sin
embargo, los niveles actuales de arsénico son de moderados a altos, y existen
fuentes de agua que presumiblemente han sido utilizadas para beber agua con
niveles de arsénico mucho más altos. Por ejemplo, en el río SAC encontramos
concentraciones de arsénico en torno a los 1000 ÿg/L (Concha et al., 2010), mientras
que en aguas termales de Argentina (Vahter et al., 1995) y Bolivia (Morteani et al.,
2014 ) contienen varios miligramos de arsénico por litro de agua.
La selección para el metabolismo eficiente del arsénico puede haber ocurrido
por diferentes mecanismos, como por ejemplo, por una mayor morbilidad en la vida
temprana (Rahman et al ., 2011; Smith et al., 2013) y mortalidad (Rahman et al.,
2010; Shih et al. ., 2017; Smith et al., 2012); o a través de los efectos adversos del
arsénico más adelante en la vida, como hepatotoxicidad, enfermedad cardiovascular
y deterioro de la función pulmonar (Frediani et al., 2018; Kuo et al., 2017; Sobel et al., 2021;
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Zhao et al., 2021), lo que puede resultar en una reproducción reducida. Como el
arsénico causa múltiples efectos adversos para la salud tanto en niños como en
adultos, las personas que portan el haplotipo de metilación de arsénico más eficiente
y, por lo tanto, pueden metabolizar el arsénico más rápido y con niveles más bajos de reactivos.
los metabolitos pueden tener una ventaja selectiva en ambientes con alto contenido
de arsénico.
En nuestro trabajo anterior que caracterizó la eficiencia del metabolismo del
arsénico en estas mujeres bolivianas, encontramos que la etnicidad predecía el
fenotipo del metabolismo del arsénico: las mujeres uru tenían una metilación del
arsénico más eficiente que las mujeres aymara-quechua, según lo definido por un
bajo % de MMA en la orina (De Loma et al., 2019). El hecho de que el grupo de
estudio uru tuviera una frecuencia aún mayor del haplotipo protector que el grupo
aymara-quechua podría explicar por qué las mujeres con ascendencia uru parecían
más eficientes en la metilación del arsénico. El asentamiento de poblaciones humanas
en esta región se remonta aproximadamente a 10.000 años, como lo demuestran los
resultados de la datación por carbono 14 del carbón encontrado en campamentos de
grupos móviles de cazadores (Núnez ˜ et al., 2002). En la tradición
comunidades
oral, las
Uru afirman
haber sido las primeras en establecerse en los Andes e hipotéticamente pueden haber
estado en contacto con niveles más altos de arsénico durante un período más largo,
lo que resultó en una mayor frecuencia del haplotipo protector. Urus también ha
estado más aislado que Aymara y Quechua (de la Barra Saavedra et al., 2011) lo que
podría resultar en haplotipos más largos. Por lo tanto, evaluamos el nivel de
homocigosis, sin embargo, encontramos solo un bajo número de regiones homocigotas
largas (> 8 Mb) en los grupos andinos (incluidos los uru), lo que implica una endogamia
reciente limitada. Sin embargo, es difícil determinar con absoluta certeza qué impulsa
los cambios en las frecuencias de haplotipos. No encontramos señales GWAS
significativas para las fracciones de metabolitos de arsénico en los grupos de estudio
bolivianos, lo que probablemente se deba a la baja diversidad genética del locus
AS3MT en los bolivianos.
El haplotipo protector, formado por SNP asociados con un porcentaje más bajo
de MMA en orina y en LD fuerte, cubre una región de 500 kb cuando se utilizan los
datos de matriz de SNP. Este bloque LD incluye varios genes como WBP1L,
CYP17A1, AS3MT, CNNM2 y NT5C2. Un bloque largo de haplotipos en la misma
región alrededor de AS3MT (374 kb) se ha asociado con una metilación eficiente del
arsénico en un grupo de estudio de México (Gomez-Rubio et al., 2010). Mediante el
uso de la secuenciación del genoma completo, identificamos un bloque LD de 676 kb
en el grupo de estudio argentino; este bloque es mayor que el identificado mediante
matrices SNP predefinidas. Destacamos una lista de posibles variantes genéticas
funcionales en la población andina de Argentina. Las siete variantes identificadas no
codifican, pero pueden afectar la expresión de AS3MT y los genes circundantes, como
lo demostró un estudio anterior para los haplotipos AS3MT, pero para los cuales aún
no se han identificado las variantes causales (Engstrom et al., 2013). Lo mismo es
¨
cierto para el SNP líder (rs17115100) en los análisis deen
asociación
el grupo de
genotipo-fenotipo
estudio
boliviano. Hipotéticamente, un alelo que resulte en una mayor expresión de AS3MT
en el hígado podría conducir a mayores niveles de proteína de AS3MT y, por lo tanto,
a una mayor capacidad de metilación del arsénico.
Las variantes funcionales candidatas no se han relacionado con el metabolismo del
arsénico en estudios anteriores, y es necesario realizar más análisis moleculares, por
ejemplo, de la expresión de AS3MT en el tejido hepático in situ para aclarar cuáles de
estas variantes genéticas son causales de una metilación del arsénico más eficiente,
y además, cómo estos SNP influyen en la expresión de otros genes en el haplotipo y
fenotipos vinculados a estos
genes
Finalmente, aunque estos individuos indígenas de los Andes generalmente tienen
una metilación eficiente del arsénico en parte debido a su composición genética, esto
no los exime de verse afectados por la toxicidad relacionada con el arsénico. Aunque
no se han informado signos de hiperqueratosis o cambios en la pigmentación de la
piel en las mujeres de SAC (Concha et al., 1998; Vahter et al., 1995), se han
encontrado asociaciones entre la exposición al arsénico y varios biomarcadores de
efectos relacionados con la genotoxicidad y el estrés oxidativo . encontrado para
aquellos individuos con arsénico más bajo
eficiencia de metilación (Ameer et al., 2016; Li et al., 2012). Además, la exposición al
arsénico se asoció con cambios en los niveles de proteína urinaria en el grupo de
estudio boliviano (De Loma et al., 2020). Por esta razón,
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Quimiosfera 301 (2022) 134764
Se requieren más esfuerzos para reducir la exposición al arsénico en estas áreas,
como encontrar pozos de agua alternativos con concentraciones muy bajas o sin
arsénico.
5. Conclusiones
En general, nuestro estudio respalda la idea de que las poblaciones indígenas de
los Andes se han adaptado al arsénico a través de una metilación eficiente del
arsénico producida por la selección positiva de la variación genética permanente. Se
requieren estudios adicionales para confirmar qué SNP son las variantes genéticas
causales que impulsan la metilación de arsénico notablemente eficiente de los
miembros de estas poblaciones andinas, y para caracterizar aún más en qué medida
contribuyen otros factores genéticos y ambientales.
Fondos
Este trabajo fue apoyado por el laboratorio HydroSciences (IRD-Universidad de
¨
Montpellier, Francia), Eric Philip Sorensens Stiftelse (Suecia), el Consejo Sueco de
Investigación (2016–05799 y 2017–01239), Karolinska Institutet (Suecia), el Instituto
Internacional Sueco Agencia de Cooperación para el Desarrollo, y el Instituto de
Genética de la Uni versidad Mayor de San Andrés (Bolivia). Además, CS fue financiado
por el Consejo Europeo de Investigación (ERC StG AfricanNeo, subvención no.
759933). La Plataforma Tecnológica SNP&SEQ y el Centro del Genoma de Uppsala
cuentan con el respaldo del Consejo Sueco de Investigación para Infraestructuras y
el Laboratorio de Ciencia para la Vida (Suecia). La plataforma tecnológica SNP&SEQ
también cuenta con el respaldo de la Fundación Knut y Alice Wallenberg.
Contribuciones de autor
Jessica De Loma: Curación de datos, análisis formal, investigación, administración
de proyectos, visualización, roles/escritura: borrador original, redacción: revisión y
edición. M´ ario Vicente: Curación de datos, Análisis formal, Visualización, Roles/
Redacción – borrador original, Redacción – revisión y edición. Noemi Tirado:
Investigación, Recursos, Roles/Redacción – borrador original, Redacción – revisión y
edición. Franz Ascui: Investigación, Roles/Escritura – borrador original, Escritura –
revisión y edición. Marie Vahter: Investigación, Supervisión, Roles/Redacción: borrador
original, Redacción: revisión y edición. Jacques Gardon: Investigación, Roles/Escritura
– borrador original, Escritura – revisión y edición. Carina M. Schlebusch: Adquisición
de fondos, Metodología, Recursos, Software, Supervisión, Roles/ Redacción: borrador
original, Redacción: revisión y edición. Karin Broberg: Conceptualización, Adquisición
de fondos, Investigación, Metodología, Recursos, Supervisión, Roles/Redacción –
borrador original.
Declaración de competencia de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia ni
relaciones personales conocidas que pudieran haber influido en el trabajo informado
en este documento.
Expresiones de gratitud
Agradecemos calurosamente a todos los participantes que formaron parte de este
estudio. También nos gustaría agradecer al Servicio Departamental de Salud de Oruro
(SEDES), el programa de Salud Familiar Comunitaria e Intercultural (SAFCI), así
como a los equipos de trabajo de campo y trabajadores en los centros de salud
locales en Argentina y Bolivia por ayudar durante el reclutamiento. Agradecemos a
Gabriela Concha por su contribución durante el reclutamiento en Argentina, a Michael
Levi por medir los metabolitos de arsénico, a Chiara Barbieri por compartir sus datos
antes de
¨ la publicación, a Yanjun Zan y Orjan Carlborg por sus conocimientos sobre
las asociaciones
extracción
genotipo-fenotipo.
de ADN. Seyaagradece
Helena Korres
el apoyo
de de
Paula
Vincent
por su
van
ayuda
Hoefcon
como
la
parte de la Infraestructura Nacional de Bioinformática de Suecia (NBIS). los
Machine Translated by Google

J. De Loma et al. Quimiosfera 301 (2022) 134764

el genotipado y la secuenciación fueron realizados por SNP&SEQ
Technol ogy Platform en Uppsala. Reconocemos el apoyo de la
Infraestructura Genómica Nacional/Centro del Genoma de Uppsala por
ayudar con la secuenciación paralela masiva y la infraestructura
computacional. Los cálculos se realizaron con recursos proporcionados
por la Infraestructura Nacional Sueca para la Computación (SNIC) a
través del Centro Multidisciplinario de Ciencias Computacionales Avanzadas de Uppsala
la eficiencia se centra en un gran grupo de desequilibrio de ligamiento en el cromosoma 10.
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