Dao Oxidativo y Antioxidantes

Paralosorganismosaerobioseloxgenoesuncompuestoese ncial, sinembargo,sureduccinsecuencialdentrodelasclulasco nduce alaformacindelasllamadasespeciesreactivasdeoxgeno ,que sonensumayoraradicaleslibres.Unradicallibreesunamol cula ountomoquepresentaunelectrnnoapareado,raznpor la cual son sumamente reactivos. Al formarse pueden interactuar rpidamenteconmolculasorgnicastalescomoprotenas,l pidos, carbohidratos,einclusoconelADN,provocandoenellasdiv ersas alteraciones estructurales, que conducen a alteraciones de tipo funcional, y de esta manera la fisiologa de las clulas y por consecuencialadelosorganismos,seveafectada.Elestudiod elos radicales libres ha permitido relacionarlos directamente con el desarrollodediversasenfermedades detiponeurodegenerativo (Alzhaimer,Huntington,Parkinson),conlacarcinognesi s,ycon elenvejecimiento.Paralelamentealestudiodelosradicalesli bres,el estudiodelosantioxidantesconstituyeactualmenteuntem ade investigacinsumamenteimportante,yaquesehaconside rado queelconocimientodelosmecanismosdeaccindeestasmol culas podrapermitir,enalgnmomento,lautilizacindelaslla madas terapiasantioxidantes,paradisminuirlosefectosbiolgico sdelos radicaleslibres. DAO OXIDATIVO Eloxgenoesuncompuestoesencialenelmetabolismodetodos losorganismosaerobios,yaqueparticipaendiversasreaccion es deoxidacin,incluyendolarespiracin.Duranteestosproces os eloxgenomolecularsereduce,dandoorigenalasllamadasespeci es reactivasdeoxgeno,lasqueensumayorasonradicaleslibres. Unradicallibreesunaespeciequmica(molculaotomo) quepresentaalmenosunelectrnnoapareado.Lamayorade losradicaleslibressonenextremoreactivosytiendenaasociars e apareandoelelectrnlibre. Losradicalesderivadosdeloxgeno sonaltamentetxicosysoncapacesdereaccionarcondiversa s molculasorgnicas, mecanismo a travs del cual provocan daoanivelcelularytisular,conlaconsiguientealteracind e sufuncin. Recientementese les ha implicado en

diversos padecimientoscomolacarcinognesis,elenvejecimientoycon desordenesdetiponeurolgicocomolaepilepsia,laenfermed ad deHuntingtonyelmaldeParkinson. Losradicaleslibressepuedenformarenelinteriordelas clulas como producto de sus actividades fisiolgicas normalesoapartirdeprocesoscomolahipoxia,enlaque seobservaunaumentoenlaformacinderadicaleslibres, quepuedeninducirlipoperoxidacinenlamembranadelas clulasdelcerebroyconestoalteracionesenlafuncindel mismo. Losradicaleslibrespuedengenerarsetambinapartirdefuentes exgenas,comolasradiacionesionizante,ultravioleta,lavisi ble o trmica, drogas antitumorales, algunos productos qumicos carcinognicos, agentes contaminantes, pesticidas y humo del cigarro;tambindiversosmedicamentospuedeninducirla liberacin de radicales libres, como el acetaminofn,la neomicina,lapolimixinaB,lakanamicina,lagentamicinayel cloramfenicol. Lasconsecuenciasdelasreaccionesdelosradicaleslibrescon diferentesmaterialescelularespuedensermuyvariadas. Los objetivos celulares frecuentemente atacados son: elADN, los lpidosmembranales,ascomoprotenasycarbohidratos.Aniv el de organelos, seha observado quelas mitocondrias son sumamentesensiblesalapresinoxidativa,loquesereflejaen cantidades elevadas de oxidacin en lpidos y protenas, y en mutacionesdelADNmitocondrial. DAOALADN EldaoprovocadoaniveldelADNporlosradicaleslibrespuede generar mutaciones somticas, que llevaran a la sntesis de protenas defectuosas,y posiblementea la generacin de transformacionesmalignas. Uno de los componentes de la molcula de ADN que es susceptibleaserdaadoporradicaleslibresesladesoxirribos a,laquealoxidarsepuedeinducirelrompimientodelenlace entreesteazcaryelgrupofosfatodelsiguientenucletido, mecanismo medianteel cual se forman rompimientos de cadenasencilla,losquesonreparadospormediodelasenzima s correspondientes.Cuandograncantidadderadicaleshidroxi lo atacanunaparterestringidadelamolculadeADN,seforman numerosos rompimientos de cadena sencilla, que por su cercanapodranconduciralaformacinderompimientosd e cadenadoble,losqueprovocandaopermanentealmateria l gentico.Lareactividaddelradicalhidroxilo hacialos diferentestomosdehidrgeno dela desoxirribosa vara considerablemente,siendoloscarbonos 4y5lossitios primarios deataque,yaqueenla molculadeADN son los

que quedanms expuestos. Los radicales hidroxilo tienen la capacidad de reaccionar tambinconlasbasesnitrogenadasdelADN.Eltipo predominante de alteracin que puede observarse a este nivel son las substituciones,aunque tambin es frecuenteobservar delecionesyconmenorfrecuenciainserciones.Sehavistoquel as substitucionesfrecuentementeinvolucranalparguaninacitocina, conelquelosradicaleshidroxiloyeloxgenosimplereacciona n directamente.Lasmutacionesseconcentranenregionesespecfic as del ADN, que se denominan puntos calientes,lo que indica queestnrelacionadasconlassecuenciasdebasespricasypi rimdicas.

oxgenocomprendenosololacapturadeestosintermediari os agresivos, sino tambin la prevencin de su formacin, la inhibicindesupropagacinylareparacindelaslesiones. Laprimeralneadedefensadelorganismocontralosradicales libreseslaprevencin,estoimplicalaaccindeprocedimien tos quebloqueansuformacin,comoseralapresenciadeprote nas queseunenametales(enparticularhierroycobre)loquecontro laeficientementelalipoperoxidacinylafragmentacindel ADN, yaquedeestamaneraseevitalaparticipacindeestosmetales en lasreaccionesdondeseproducenlasdiferentesespeciesreacti vas deoxgeno. Losantioxidantesnoenzimticosseunenalosradicaleslibres , ylostransfierendesitiosdondepuedenprovocargravesda os (p. ej. las membranas) a compartimentos celulares donde sus efectosseanmenosdrsticos(p.ej.elcitoplasma), obien,los transformanenradicalesmenosagresivos.Ejemplosdeestet ipo de antioxidantes son: -tocoferol(vitamina E), caroteno, ascorbato(vitaminaC),glutatin,urato,bilirrubinayflavono ides entreotros.LavitaminaE,el carotenoylavitaminaCsonlos nicosnutrientesesencialesqueatrapandirectamenteradic ales libres.LavitaminaCessolubleenaguayseubicaenelcitoplas ma celular,mientrasquelavitaminaEyel carotenosonsolubles enlpidos. Otros ejemplos de antioxidantes no enzimticos son la poliaminaespermina,lacoenzimaQylosflavonoides,laprim era seencuentranormalmenteenconcentracionesmilimolarese nel ncleoyparticipadirectamentecomoatrapadorderadicalesli bres, actuando como el mayor compuesto natural ubicado intracelularmenteyqueescapazdeprotegeralADNdelataq ue de los radicales libres.La coenzima Q funciona como un antioxidantealtamenteeficienteenlasmembranascelulare sen queseencuentra.Losflavonoidesporsuparteactancomo inhibidoresdelalipoperoxidacin,ademsdepoderinteract uar directamenteconlasespeciesreactivasdeoxgenoycomoage ntes quelantesparaionesdivalentes. Conrespectoalosantioxidantesenzimticossepuedesealar queenlasclulassepresentantressistemasprincipalesdeenzi mas antioxidativas:lassuperxidodismutasas,lacatalasaylasglut atin peroxidasas. Lassuperxidodismutasa(SOD)catalizanelcambio delradicalsuperxidoaperxidodehidrgeno.Ladismutaci

DAOALIPIDOSMEMBRANALES Laoxidacindeloslpidosmembranalesprovocaalteracionese n lapermeabilidad,olaprdidadelaintegridaddelamembrana plasmtica y la de los organelos celulares. Con respecto a la permeabilidadseafectatantoeltransportepasivocomoelactiv o alalterarselasinterrelacionesdefluidezdeloslpidosqueforma n lasmembranasbiolgicas. Loscidosgrasospoliinsaturados,quepredominantemente se ubican en las membranas celulares, son particularmente susceptiblesalataquedelosradicaleslibres.Cuandolosradical es hidroxiloseformancercadelamembranasoncapacesdeextrae r tomos de hidrgeno de los fosfolpidos quela componen, despusdeestareaccin aunqueelhidroxilo original seha inactivado, seforma un radical lipdico, elquedespusdeun rearreglo,puedereaccionarconel oxgenoparaoriginarelradicalperoxilo(R-OO),estepuede reaccionarconotroscidosgrasosdelamembrana,formand o msradicaleslipdicos,mientraslmismosetransforma en hidroperxido(R-OOH),elqueenpresenciadevarios complejosmetlicospuededescomponerseenmsradicale s, incluyendoentreellosal radical hidroxilo,lo queprovoca un fenmenodeexpansindeldao,enelqueseconsideraquela peroxidacinsehapropagado. ANTIOXIDANTES Lasclulaspresentanmecanismosdeproteccin,demanera que losradicaleslibresderivadosdelaactivacindeloxgenopue den sertransformadosaproductosmenostxicosonotxicos.L a proteccindelasclulascontralosradicaleslibresderivados del

nes una reaccin en la que dos molculas de sustrato idnticas tienen destinos diferentes, en este caso una molcula de superxidoseoxidaylaotrasereduce: Lacatalasaesunaenzimadeampliadistribucin,queconsist e decuatrosubunidadesproteicas,cadaunaconungrupohem o unidoasusitioactivo.Secaracterizaademsporpresentarun a tasa de renovacin extraordinariamente elevada (>40 000 molculasporsegundo).Suactividadselocalizabsicament een losperoxisomas,endondecatalizalaconversindeperxido de hidrgeno,enaguayoxgenomolecularenmuchostejidos. Laglutatin-peroxidasa(GP)esunaenzimaqueutilizacomo cofactoralselenio,yquesehaencontradoenelcitoplasmaylas mitocondriasdelostejidosanimales.Catalizalareaccinatrav s delacualelglutatinreducido(GSH)reaccionaconperxido s para transformarlos enaguayalcohol.Duranteelprocesoel glutatinesoxidado(GSSG),paraposteriormenteserregresad o asuestadooriginal,porlaenzimaglutatinreductasa. Laimportanciadelainteraccindelasdiferentesespecies reactivasdeoxgenoconmolculasbiolgicascomoelAD N, los lpidos, las protenas y los carbohidratos, setraduceen alteraciones de la estructura, o en la fragmentacin de las biomolculas,loqueestrelacionadoconlasmodificacione sde lafisiologacelular,yporconsecuencia,delosorganismos de queformanparte.Porloanteriorseestanalizandoelpapeld e lasespeciesreactivasdeoxgeno eneldesarrollo dediversos padecimientos,ylaactividaddelosagentesantioxidantes,c omo mediospotencialesparacontrolarlosefectosdelosradical es libres, sobre todo ante la posibilidad de implementar las terapiasantioxidantes.