HECHOS HISTRICOS DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA Hasta el siglo XIX el empirismo constituy la base del tratamiento de las enfermedades infecciosas.

En el siglo XIX apareci: -L. Pasteur (1822-1898): que descubre el origen bacteriano de algunas infecciones y la capacidad potencial de los microorganismos como agentes teraputicos. -P. Ehrlich (1854-1915): el Salvarsn y el Neosalvarsn sirve para el tratamiento de la sfilis. Tambin introduce el trmino de la quimioterapia y de sus principios. -G. Donnagk (1895-1964): que descubre la sulfonamida. -A. Flemming (1889-1955), H. W. Florence (1898-1969) y G.B. Chain (1906-1979) que descubren las penicilinas. TERMINOLOGA Antibitico: sustancia qumica producida por microorganismos que presenta actividad antibacteriana (origen natural o semisinttico). Quimioterpico: compuesto de sntesis que presenta actividad antibacteriana. Antimicrobiano: trmino genrico que incluye los dos conceptos anteriores: antibitico y quimioterpico. Un compuesto es antimicrobiano cuando: o Es eficaz para eliminar determinados tipos de bacterias. o Lo hace a concentraciones bajas. o No afecta al hospedador. MECANISMO DE ACCIN Las clulas infecciosas pueden ser de procariotas a bacterias y es necesario saber sus caractersticas. Se tiene que saber las diferencias entre la clula infecciosa y la clula infectada. Las bacterias gram positivas tienen una membrana citoplasmtica y pared celular. Las membranas citoplasmticas de las gram negativas son menores, tienen menos espacio plasmtico y menos membrana externa. Tienen unas porinas en la membrana externa por donde pueden entras diferentes frmacos. Los agentes infecciosos tambin pueden ser virus entidades que utilizan la maquinaria de la clula hospedadora para reproducirse, porque por s solo no pueden. Son difciles de eliminar. Tambin hay microorganismos de clulas eucariotas. Son difciles de eliminar. Las clulas cancergenas son todava ms difciles de tratar. El organismo controla las infecciones por tres tipos de reacciones: Reacciones de clase I: participan en el metabolismo basal. Son comunes a todos los microorganismos. Consiste en la formacin de precursor, formacin de ATP... y todos los sustratos bsicos presentes en todos los organismos. Reacciones de clase II: hay cierta selectividad, diferente en cuanto al diferente tipo celular. Ej: cido flico se capta directamente de los alimentos en los mamferos, pero las bacterias lo tienen que sintetizar, inhibiendo la sntesis de cido flico. Reacciones de clase III: es donde hay ms puntos de accin teraputica. Ej: pptidoglicano (pared celular de las bacterias). Los antimicrobianos, en funcin del mecanismo de accin se dividen en: Bactericidas capaz de matar a las bacterias. Son compuestos ms tensioactivos o que inhiben la sntesis de nucletidos o alteran la pared celular.

Bacteriostticos frenan el crecimiento de la bacteria y el propio sistema inmunolgico del hospedador es el encargado de eliminarlo. Son compuestos que inhiben la sntesis de protena. Tambin ser importante la concentracin de frmaco en el sitio de accin y el tipo de frmaco. El tiempo que est presente el frmaco tambin es importante porque nos indica el periodo de actuacin. Si la concentracin o el tiempo de exposicin no son adecuados, se crean resistencias. Tambin hay que considerar la fase de desarrollo de los microorganismos. Esto no se da en los tensioactivos. La localizacin geogrfica tambin es importante. Ej: malaria (paludismo) en funcin de donde se desarrolle hay quimioterpicos que son eficaces y otros que no. La CONCENTRACIN INHIBITORIA MNIMA (CIM) es la concentracin de frmaco que es capaz de inhibir el crecimiento de una colonia bacteriana de 105/ml y en un periodo de tiempo entre las 18-24 h. La CONCENTRACIN BACTERICIDA MNIMA (CBM) es la concentracin de frmaco que es capaz de eliminar una colonia bacteriana de 105/ml en un periodo de tiempo entre las 18-24 h. Estos dos parmetros son orientativos: es importante que la CIM sea pequea, si es grande no tendr inters (nunca daremos Kg y Kg para inhibir una colonia microbiana). Tambin se debe tener en cuenta que este compuesto se debe administrar (se absorbe bien, atraviesan barreras, se une a protena, ...). El ESPECTRO DE ACTIVIDAD es una gama de bacterias sobre los que puede actuar un frmaco. Puede ser de tres tipos: amplio, restringido o intermedio. RESISTENCIA A LOS ANTIBACTERIANOS Se trata de una falta de sensibilidad de un microorganismo frente a un frmaco. Puede ser de dos tipos: -Natural. -Adquirida: es ms importante farmacolgicamente. Se debe al mal uso de los antibiticos, no se dan en las dosis adecuadas ni durante el tiempo adecuado (mnimo 7 das). Las resistencias adquiridas pueden ser debidas a: -Recombinacin cromosmica. -Recombinacin gentica y/o transferencia de plsmidos. -Transferencia de bacterias mutadas entre individuos afectados. Las resistencias comportan el desarrollo de alteraciones bioqumicas que son las verdaderas responsables de las resistencias. Son: -Sntesis de enzimas inactivados del frmaco. Ej: penicilinas, cloramfenicol... -Alteran el lugar de accin del frmaco. Ej: lugar del ribosoma que evita la sntesis proteica de la bacteria, donde acta el frmaco. Estos mecanismos de resistencias, muchas veces afectan a todos los antibiticos de una misma clase resistencia cruzada (se ha creado una resistencia sobre un frmaco determinado, pero se manifiesta sobre todos los otros de la misma clase). BASES PARA LA SELECCIN DE LOS ANTIBITICOS y Siempre se debe elegir antes un bactericida que un bacteriosttico. Y siempre hay que elegir uno de espectro restringido antes que uno de amplio espectro.

La identificacin etiolgica consiste en que mientras se espera el antibiograma, se da un bactericida o bacteriosttico de amplio espectro. y El lugar de infeccin, determina que se deba buscar un frmaco que puede llegar. Ej: meningitis. y La edad hay que vigilarla con los frmacos que afectan la actividad heptica o renal. y Durante el embarazo o lactancia hay que vigilar si el frmaco atraviesa o no la barrera placentaria y si se secreta o no en la leche. y La funcin renal y heptica influye porque hay frmacos que se eliminan por va renal y hay una insuficiencia renal el frmaco no se elimina. y Peculiaridades idiosincrsicas. Ej. Acetiladores lentos o rpidos. y Otros factores: presencia de pus, obstruccin biliar, presencia de microorganismos anaerobios. CRITERIOS PARA LA ASOCIACIN DE ANTIBITICOS Y QUIMIOTERPICOS Cuando se asocian antibiticos, puede pasar diferentes cosas: -Efecto sinrgico. -Efecto aditivo. -Efecto antagnico un antibitico elimina la accin del otro. Se puede dar cuando se utiliza un bacteriosttico y un bactericida al mismo tiempo. El bacteriosttico frena el crecimiento, no se forma la pared y el bactericida no puede actuar. Se hace para: 1. Evitar la aparicin de resistencias. 2. Como terapia inicial en infecciones graves. 3. En infecciones mixtas. 4. Para disminuir la toxicidad de determinados antimicrobianos. 5. Para inducir sinergias. PROFILAXIS Las profilaxis pueden inducir la aparicin de resistencias. Su uso es muy exclusivo. Consiste en: 1. Evitar la infeccin de individuos expuestas a agentes patgenos. 2. Evitar el acceso de microorganismos que infectan una zona del organismo a otras zonas. 3. Evitar la gravedad de procesos agudos en enfermos crnicos. 4. Evitar la infeccin de enfermos de alto riesgo, 5. Evitar recadas en infeccionas graves. 6. Evitar infecciones en determinadas intervenciones quirrgicas.
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SULFAMIDAS Y SULFAMIDAS + TRIMETOPRIM SULFAMIDAS

Se descubrieron en 1938. Fueron los primeros antibiticos usados eficazmente. En el prontosilo (curaba los ratones infectados con Streptococcus) haba un grupo sulfanilamida. Este grupo est en todas las sulfamidas: -Radical amino libre. -Radical sulfamida puede estar unido y depende del radical vara la cintica.

MECANISMO DE ACCIN DE LAS SULFAMIDAS Las bacterias sintetizan cido flico y las sulfamidas actan inhibiendo esta sntesis. Pteridina + PABA cido dihidropteroico cido dihidroflico cido tetrahidroflico. Las sulfamidas son anlogos del PABA compiten con l y no e puede sintetizar el cido flico son bacteriostticas. Las sulfamidas son antibiticos de amplio espectro: gram positivo, gram negativo, Clamydia, Toxoplasma... Los microorganismos ms sensibles son la Clamydiatrichomonatis, Streptococcuspyogenes, Streptococcuspneumonica, Haemophilu sinfluenzae, Nocardia, Actinomices... RESISTENCIAS A LAS SULFAMIDAS Crean muchas resistencias y no se utilizan tanto como debera esperarse. Se producen por mutaciones aleatorias o por transmisin de plsmidos. Son irreversibles y no se pueden controlar. Los mecanismos que tienen son: -Hiperproduccin de PABA. -Produccin de enzimas que inactivan las sulfamidas. -Disminucin de la permeabilidad de la pared bacteriana. -Cambios en enzimas sintetizadores de cido flico. No son resistencias cruzadas. Aparecen muy rpidamente. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LAS SULFAMIDAS Varan en funcin del radical que se una al grupo sulfonilo y elegiremos unas u otras en funcin del problema. Ej: infeccin gastrointestinal no nos interesa que se absorba mucho, pero queremos que est all. Se unen a protenas plasmticas no e distribuye mucho. Buena distribucin. Metabolismo se aaden radicales en el grupo amino para inactivar la sulfamida: lo hacen por acetilacin (no al gas), hidroxilacin, glucoronoconjugacin... Excrecin renal pueden tener efectos txicos a este nivel. REACCIONES ADVERSAS DE LAS SULFAMIDAS -Toxicidad aguda (por dosis inadecuada): y Reacciones de hipersensibilidad. y Lesiones neuronales / hepticas. y Alteraciones hematolgicas. -Toxicidad crnica (ms grave): y Renal Cristaluria: se forman cristales porque cuando se metabolizan se hacen muy insolubles. Podemos encontrar sangre, albmina y/o cristales en la orina. Tenemos que dar agua y tambin ccteles de sulfamidas para que los efectos se

incremente y la solubilidad aumente, porque la solubilidad de cada sulfamida es independiente, no incrementa la insolubilidad (teorema fsico). y Intestinal destruccin de la flora gastrointestinal. Ej: en rumiantes disminuye la produccin de leche, disminuye el hambre, incrementa la diarrea. En gallinas, disminuye la produccin y/o calidad de los huevos. -Interacciones: y Desplazan a hipoglucemiantes orales, anticoagulantes orales, fenitona, metotrexato. y Son desplazadas por salicilatos y fenilbutazona. y Tiene una sinergia con la polimixina. y Antagonismo: penicilina, procana. APLICACIONES TERAPUTICAS DE LAS SULFAMIDAS -Infecciones urinarias. -Nocardiosis. -Infecciones del tracto gastrointestinal. -Otras infecciones (vas respiratorias, otitis). -Son de amplio espectro. SULFONAMIDAS + TRIMETOPRIM Esta combinacin ha hecho que se incremente el uso de sulfamidas. CARACTERSTICAS QUMICAS DEL TRIMETOPRIM + SULFONAMIDA El Trimetoprim pertenece a la familia de las 2,4-diaminopirimidinas.

Asociacin (1: 5) con sulfamidas: sulfametoxcido (cotrimoxazol). Como el trimetoprim es mucho ms liposoluble en sangre, la relacin es 1:20. MECANISMO DE ACCIN DEL TRIMETOPRIM + SULFONAMIDA El trimetroprim inhibe la dihidrofolatoreductasa que transforma el cido dihidroflico (precursor) en cido tetrahidroflico. Como actan a niveles diferentes, las resistencias aparecern ms lentamente o no se producirn. Tambin es un bacteriosttico, pero la asociacin es bactericida. REACCIONES ADVERSAS DEL TRIMETOPRIM + SULFONAMIDA Son menores y menos importantes: -HS cetnico, molestias gstricas. APLICACIONES TERAPUTICAS DEL TRIMETOPRIM + SULFONAMIDA -Infecciones: y Urinarias (cuando los sulfuros sales no van bien). y Respiratorias. y Gastrointestinales. y Meningitis (porque es ms liposoluble). y Mastitis (porque tiene muy buena distribucin).

QUINOLONAS
CARACTERSTICAS QUMICAS DE LAS QUINOLONAS Son antibiticos de sntesis.

El cido Nalidxico era el que se us primero. Se ha modificado aadiendo radicales fluoroquinolonas (cido malidxico con un flor en la posicin 6 y un anillo en la 7). Son antibiticos muy efectivos y con menos resistencias. Las fluoroquinolonas ms utilizadas son: -Ciprofloxacina. -Ofloxacina. MECANISMO DE ACCIN DE LAS QUINOLONAS No est del todo descrito, pero parece ser que actan sobre la sntesis de DNA. Inhiben la DNA-girasa. Son bactericidas. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LAS QUINOLONAS Las fluoroquinolonas se distribuyen bien concentracin plasmtica elevada. Las resistencias se dan muy lentamente. REACCIONES ADVERSAS DE LAS QUINOLONAS No son muy importantes y son inespecficas: y Nuseas, mareos, cefaleas, molestias abdominales, alucinaciones, convulsiones... y No aconsejable el uso en animales jvenes o gestantes. APLICACIONES TERAPUTICAS DE LAS QUINOLONAS Bsicamente sirven para gram negativas y sobretodo en humano. Trata infecciones gastrointestinales y meningitis.

NITROFURANOS
Su uso est restringido. Se usan en infecciones de tracto urinario y como segunda eleccin. El ms importante es la nitrofurantona. El mecanismo de accin no est muy descrito, pero parece ser que podemos romper las hebras del DNA bacterial. Son bactericidas de amplio espectro. Slo se consiguen concentraciones ptimas en la orina. La absorcin y la excrecin es rpida. Las resistencias no son importantes. Las reacciones adversas son poco importantes e inespecficas (nuseas, vmitos, diarrea, irritabilidad, convulsin y reacciones hematolgicas).

ANTIBITICOS B-LACTMICOS
Los antibiticos F-lactmicos son las penicilinas y las cefalosporinas. En el 1928 A. Flemming en el Sant-Mary vio que los Staphylococcus de una placa se haban contaminado con hongos y no crecan los Staphylococcus. Estudi los hongos Penicillium y vio que liberaban penicilina que destrua los Staphylococcus. En las primeras inyecciones ya se dieron resultados espectaculares. En el 1940, la prob en el hombre, pero era muy poco pura (10%). Cada 100 litros de caldo de cultivo daba la dosis de un da. Ya haban Sulfonamidas pero no servan para las heridas purulentas. Se le dieron a un polica y se vio que la penicilina controlaba las infecciones. Los F-lactmicos son compuestos con potente accin antibacteriana. Son bactericidas potentes. Algunos tienen un espectro muy amplio. Algunos compuestos son resistentes a la inactivacin enzimtica bacteriana muchas bacterias tienen la capacidad de sintetizar enzimas especficos para romper los F-lactmicos y cargarse los antibiticos.

Adems, tienen buenas caractersticas farmacocinticas y muy pocos efectos indeseables. Los F-lactmicos son principalmente penicilinas en mayor nmero que las cefalosporinas. Se abusa mucho de las cefalosporinas de ltima generacin. Los dos son Flactmicos y tienen un anillo F-lactmico unido a un anillo pentano o a un grupo hexano. Este ncleo es el cido 6-amino penicilnico. En este grupo central se une una cadena voluminosa, modificaciones de esta cadena lateral varan su accin farmacolgica y las caractersticas farmacocinticas. En la cefalosporina, el ncleo principal es el cido 7-aminocefalospornico. Es diferente porque hay dos cadenas laterales voluminosas. CLASIFICACIN DE LAS PENICILINAS Son grupos muy voluminosos. Dentro de las penicilinas hay 4 grupos diferentes:  Penicilinas naturales slo se usa la penicilina G o bencilpenicilina. El problema que tienen es que no se puede administrar por va oral, slo por va parenteral y tiene una accin muy corta. Se modific y se obtuvo la procanapenicilina o penicilina benzatina que se da por la va IM y tiene una accin ms larga. La penicilina G es muy potente frente a los microorganismos sensibles a su accin (es el frmaco de eleccin). Slo acta sobre gram positivos. Es tan activa sobre gram positivos, que es el frmaco de eleccin. La penicilina V se puede administrar oralmente porque resiste el ataque cido.  Penicilinas resistentes a las F-lactamasas (destruyen todas las penicilinas naturales). Lo hacen mediante radicales voluminosos que evitan que la F-lactamasa llegue al anillo para romperlo. Ej: grupos metoxi METHICILINAM; grupo isoxacilino CLOXACILINA.  Penicilinas de amplio espectro incorporan grupos amino en la cadena lateral. Son la AMPICILINA y la AMOXYCILINA. Son sensibles a las F-lactamasas.  Penicilinas de mayor espectro Ej: CARBENICILINA. Intentan controlar los microorganismos que no se controlan con las dems.

CICLOSPORINA
La estructura bsica es la del cido 7-aminocefalospornico y tiene 2 cadenas laterales voluminosas. Se clasifican por generaciones: 1, 2 y 3 generacin. Todas parten de la cefalosporina C, de la que se coge el anillo bsico para modificarlo. Como mayor sea la generacin, mayor es el precio. Cada generacin amplia ms el espectro. Aparte, quieren ser resistentes a las F-lactamasas. Tendran un efecto muy amplio y resistente a las F-lactamasas. F-LACTMICOS SIN ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA PERO INHIBEN LAS F-LACTAMASAS Son muy tiles porque muchas penicilinas y cefalosporinas son sensibles a las Flactamasas y no se pueden usar. Se administran junto a inhibidores de las F-lactamasas. Hacen una unin irreversible porque es muy estable. Ej: cido CLAVULMICO o SULBACTAM. MECANISMO DE ACCIN DE LOS F-LACTMICOS Son compuestos con potente accin bactericida porque actan alterando la pared bacteriana, sobretodo sobre la capa del pptidoglicano forma una trama fuera de la membrana celular y da rigidez a la pared celular.

Hace que la clula pueda resistir las elevadas presiones interiores. Las penicilinas y cefalosporinas inhiben una parte de la sntesis del pptidoglicano y revientan las clulas por presin. La accin de los antibiticos no es siempre tan sencilla. El antibitico, para actuar sobre la sntesis del pptidoglicano, atraviesa esta pared y acta sobre las protenas fijadoras de penicilina, que se encuentran en la membrana celular y, para que puedan actuar, deben atravesarlo e interaccionar con estas protenas. Ser ms fcil actuar sobre gram positivos que sobre gram negativos porque tienen ms pared y membrana. Hay muchos gram negativos sobre los que no actan las penicilinas porque no pueden atravesar la pared de la bacteria. En la membrana celular, por fuera se forma el pptidoglicano. Esta sntesis es importante para aguantar las presiones. La sntesis de pptidoglicano necesita usar azcares que se sintetizan dentro de la clula. La primera fase sntesis de precursores de N-Acetil Murnico que son hidrosolubles y no pueden atravesar la membrana sin transportador lipdico. Se une a N-acetilmurnico tiene 5 aminocidos enganchados que tienen enlaces cruzados que dan resistencia y fuerza al pptidoglicano. Las penicilinas inhiben la formacin de enlaces cruzados entre las cadenas de aminocidos laterales de estos residuos de azcares. Se deben establecer enlaces cruzados para dar resistencia al pptidoglicano. Las penicilinas acetilan la transpeptidasa y no tiene funcin y, por eso, no da consistencia y se rompe la clula. La importancia de la penicilina, adems, tambin viene dada por otros factores: El frmaco debe atravesar capas lipdicas hasta llegar a su lugar de accin. Suelen ser compuestos bastante hidrosolubles y deben pasar muchas membranas. Hay penicilinas que no actan porque no llegan a atravesar la membrana. Los F-lactmicos son ms activos sobre los gram positivos que sobre los gram negativos. Una vez el antibitico llega a su lugar de accin, la afinidad del F-lactmico tambin ser importante. Normalmente este lugar de fijacin son las protenas fijadoras de penicilina (PBP), que estn en la parte externa de la membrana celular. Los F-lactmicos pueden tener ms o menos afinidad a la hora de unirse. A partir de aqu, la penicilina acetila la transpeptidasa e interfiere la accin de la formacin de pptidoglicano. Las PBP pueden ser de alta o baja eficacia. Un grupo de estas protenas incluye las transpeptidasas. Interacciona con las transpeptidasas. De eso depende la accin de los Flactmicos. RESISTENCIAS A LOS F-LACTMICOS En la penicilina G, al principio, era activa sobre todos los gram positivos. Hoy no acta sobre los Staphylococcusaureus porque sintetiza muchas F-lactamasas que la destruyen. La produccin de las F-lactamasas est controlada genticamente por el cromosoma bacteriano o por un plsmido que se puede transferir de un microorganismo a otro. La capacidad de sntesis de las F-lactamasas se extiende rpidamente. Las b-lactamasas hidrolizan el anillo F-lactmico, que tiene un N, grupo cetona que rompe el anillo y destruyen su capacidad para actuar.

Muchos antibiticos que funcionaban muy bien se han tenido que cambiar. Se solucion mediante inhibidores de las F-lactamasas mediante la unin covalente e irreversible. Muchos antibiticos y penicilinas han recuperado su motilidad. Es el mecanismo de resistencia ms importante. En los microorganismos que no pueden dar F-lactamasas, tienen cambios que hacen que disminuya la permeabilidad de la pared bacteriana, sobretodo en los gram negativos, que hacen que el antibitico deje de tener acceso al lugar de accin. Otras veces hacen cambios de conformacin y la accin de la penicilina se da ms lenta. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LAS PENICILINAS  Penicilinas de origen natural Penicilina G o V. Son compuestos con actividad muy potente frente a los microorganismos gram positivos y con mucha menos actividad sobre los gram negativos. Son destruidos por las F-lactamasas y los ha hecho perder la actividad sobre Staphylococcus.  Penicilinas resistentes a las F-lactamasas CLOXACILINA, METICILINA... tienen una actividad antibacteriana muy parecida a las naturales, pero son menos potentes. Son tiles porque son eficaces frente a los microorganismos productores de F-lactamasas como los Staphylococcus.  Penicilinas de amplio espectro AMOXICILINA, AMPICILINA... Son penicilinas con un mayor espectro de accin. Llegan a los mismos gram positivos, pero tambin actan sobre los gram negativos. Consiguen actuar sobre algunos Proteus, E. Coli, Haemophillus...  Penicilinas de mayor espectro CARBOXIPENICILINAS. Se pueden hacer diferentes subgrupos. Tienen la caracterstica propia de ampliar ms el espectro antibacteriano y tienen actividad frente a las enterobacterias. Llegan a ms Proteus, Pseudomonas... ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LAS CEFALOSPORINAS y Cefalosporinas de 1 generacin son activas sobre los gram positivos y son administradas por va oral. y Cefalosporinas de 2 generacin aumentan ms los gram negativos. Adems, se dan por la va parenteral. y Cefalosporinas de 3 generacin tienen efectos sobre los gram positivos ms reducidos pero no actan frente enterobacterias y un subgrupo tiene actividades importantes frente a las Pseudomonas. y Cefalosporinas de 4 generacin mantienen el espectro de las de 3 generacin y son compuestos resistentes a las F-lactamasas. Hasta este tipo, todas las cefalosporinas eran sensibles a las F-lactamasas. Todas empiezan a nombrarse por cef-. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS F-LACTMICOS La va natural de administracin es la va parenteral. Hoy existen formas orales con una absorcin correcta. Se pueden administrar por la va tpica. Adems, tambin se usan mucho para la va intramamaria. Su administracin no es un problema. Su distribucin llega a lquido pleural, bilis, saliva, lquido sinovial... y tiene problemas para atravesar la barrera hematoenceflica, pero en situaciones de meningitis, consiguen pasar en cantidades suficientes.

Algunas cefalosporinas de 3 generacin atraviesan la barrera hematoenceflica sin problemas y son frmacos de eleccin de meningitis causadas por microorganismos gram negativos. Tambin atraviesan la barrera placentaria pero tienen unos efectos txicos tan bajos que son frmacos de eleccin durante la gestacin. ELIMINACIN DE LOS F-LACTMICOS Los F-lactmicos se eliminan por excrecin renal sin sufrir ninguna alteracin (no son metabolizados). Se da as porque son compuestos bastante hidrosolubles. No tienen una vida larga. DISTRIBUCIN DE LOS F-LACTMICOS Para el hombre es un riesgo que se haya estado tratando un animal con penicilinas y cefalosporinas y se debe controlar muy bien el tiempo de supresin para que no haya ningn resto en la carne o en la leche. Tienen un efecto indeseable que los hace peligrosos y da reacciones alrgicas. Una de las ventajas es que son muy bajas dosis. El efecto indeseable de las penicilinas es que son reacciones de hipersensibilidad y da reacciones alrgicas leves, prurito, urticaria... hasta producir un shock anafilctico grave y la muerte. Si la primera vez que se administra una penicilina, no da ninguna reaccin alrgica, no dar problemas ms tarde. Todo el mundo tiene alimentos contaminados, frutas y verduras en mal estado, quesos... Existen alimentos que son buenos para los hongos que tienen penicilinas. Todos tenemos anticuerpos de penicilinas. Si la primera vez no hay reaccin, es difcil pensar en un shock anafilctico en la segunda. Todos los antibiticos pueden causar diarreas porque en los antibiticos pueden hacer crecer bacterias resistentes. Se ha descrito en alguna penicilina un efecto indeseable en tratamientos largos. En dosis largas de penicilina, se producen abortos y problemas de nerviosismo. Si un individuo es alrgico a la penicilina puede tener reaccin cruzada con las cefalosporina que de hipersensibilidad. Normalmente da lesiones renales por necrosis tubular despus de la administracin prolongada. APLICACIONES TERAPUTICAS DE LOS F-LACTMICOS Los F-lactmicos son el grupo ms importante dentro de la teraputica antiinfecciosa. Adems, son los ms numerosos. Con todo eso, la penicilina G sigue siendo el frmaco de eleccin frente a los microorganismos sensibles. Ej: Meningococcus, Neumococcus, Streptococcus... La penicilina ha tenido altos y bajos por las resistencias, aparicin de los inhibidores de Flactamasas... Sobretodo se usan para tratar mastitis bovinas en animales lactantes y no lactantes mediante la penicilina G y las penicilinas de amplio espectro (Ampicilina). A veces se combina las penicilinas con las cefalosporinas. Tambin se usan para las infecciones respiratorias, seas, en procesos infecciosos urinarios y digestivos. Por la va tpica se usan en quemaduras y heridas porque actan en presencia de pus. Son los frmacos de eleccin en las gestantes.

Las cefalosporinas de 3 generacin son de eleccin en las meningitis gram negativas. En grandes animales, las cefalosporinas no se usan. Se suelen usar ms de lo que se deberan usar.

TETRACICLINAS-FENICOLES
Las tetraciclinas son un grupo de antibiticos de amplio espectro que se aislaron en el 1945 de Streptomycesauresfaciens, dando como compuesto activo la aureomicina. Se aisl en el 1948. Hasta el 1952 no se detect la estructura qumica, que es la Clorotetraciclina. ESTRUCTURA QUMICA DE LAS TETRACICLINAS Tiene 4 anillos. La clorotetraciclina tiene un tomo de cloro. La Oxitetraciclina se aisl de otra cepa. La Cloxidina y la Minociclina son compuestos derivados semisintticos. Son molculas anfotricas. Tiene la parte superior con mucho OH y O y la parte inferior es ms hidrofbica. La parte superior es imprescindible por su actividad antimicrobiana. Modificaciones de esta parte implican la prdida de la actividad antibacteriana. Tiene dos grupos metilos unidos a un grupo amino que es importante por la actividad antibacteriana. Cualquier modificacin o alteracin de estas molculas superiores slo confiere diferencias farmacocinticas. La parte superior implica que sean compuestos quelantes pueden unirse a iones bivalentes y trivalentes (sobretodo Ca2+ y Mg2+). Determina muchas acciones. El Ca y Mg interviene en muchos procesos celulares. Pueden alterar las funciones celulares. Son fotosensibles y pueden dar metabolitos intermediarios altamente reactivos y que afecten a muchos procesos celulares. Son compuestos con espectro de actividad muy amplia: gram positivos y gram negativos. Actan sobre microorganismos aerbicos y anaerbicos (sobretodo aerbicos). Adems, tambin son eficaces frente a determinados protozoos. Como ejemplo de su accin, se usan como antimalricos. Tienen acciones independientes de su actividad antimicrobiana. Tienen acciones sobre la colagenasa que inhiben. Tiene inters porque trata determinados procesos artrticos y de osteoporosis y algunos tipos de neoplasias. Esta inhibicin de la colagenasa es independiente de su actividad antibacteriana grupo dimetilamino. Mantiene la inhibicin de la colagenasa. MECANISMO DE ACCIN DE LAS TETRACICLINAS Las tetraciclinas son compuestos bacteriostticos porque inhiben la sntesis proteica. Para dar lugar a su accin, deben acceder al citoplasma bacteriano y requiere sistemas de transporte. En los gram positivos hay un sistema de transporte activo en la membrana citoplasmtica. En los gram negativos se requieren las porinas para atravesar la membrana externa. En el citoplasma acta sobre la fraccin ribosomal 30s y se une a una protena S7 e interfiere la unin codn-anticodn.

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LAS TETRACICLINAS Con este mecanismo de accin, las bacterias desencadenan mecanismos de defensa (mecanismos de resistencia). Las tetraciclinas dan ms frecuentemente la sntesis por parte de la bacteria de una protena que protege la interaccin entre mRNA y tRNA. Se necesita ms tetraciclina en presencia de ms de esta protena. Esta protena permite que la unin se d y pueda interferir la tetraciclina con el antibitico. Otro mecanismo de resistencia provoca una disminucin del acceso de la tetraciclina al citoplasma por dos mecanismos diferentes: -General puede afectar a otros antibiticos al disminuir el nmero de porinas en la bacteria para evitar que pasen (gram negativas). -Selectivo para las tetraciclinas. En las gram positivas y negativas se ha descrito que en la membrana citoplasmtica existe un sistema de transporte activo que bombea el antibitico al interior, que disminuir. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LAS TETRACICLINAS Se administran por la va tpica, parenteral y oral. Por la va oral tienen una absorcin relativamente buena pero variable. Vara en funcin del compuesto y de la especie. Se debe vigilar que por la va oral da alteraciones importantes de la flora gastrointestinal en caballos y rumiantes. Se distribuyen ampliamente y pueden acumularse en el hgado, bazo, mdula sea, huesos y dientes porque son quelantes. Pasan a la leche y atraviesan la barrera placentaria. Se metabolizan muy poco. Un papel importante es la funcin renal para eliminarla. La DOXICICLINA y la MINOCICLINA son las ms recientes y las que se metabolizan ms. Su eliminacin depende menos de las funciones renales. INTERACCIONES DE LAS TETRACICLINAS Presentan un antagonismo farmacodinmico con los F-lactmicos porque uno es bactericida y bacteriosttico. Los F-lactmicos inhiben la sntesis de pared celular, pero dependen de la fase de estado de la bacteria. y Bicarbonato y antagonistas H2 por absorcin de tetraciclinas. y Induccin de metabolismo por los anticonvulsivantes sobretodo de las semisintticas que se metabolizan. Sobretodo fenobarbital. y Aumento de los niveles plasmticos de digoxina. y Potenciacin de los efectos de los bloqueadores neuromusculares porque las tetraciclinas son quelantes de calcio. EFECTOS INDESEABLES DE LAS TETRACICLINAS A nivel del sistema digestivo: -Nuseas y vmitos. -Alteran la mucosa bucal y farngea. -Alteran la grasa del hgado. A nivel del rin: -Incrementan el contenido de N en la orina. -Sndrome de Lignac-De Toni Farconi por las tetraciclinas caducadas, que son muy txicas: poliuria, aumento de la eliminacin de glucosa en orina, hiperpotasemia, hipofosfatemia. En los dientes y huesos interfiere la formacin. Forma depsitos en los dientes.

En la piel y las mucosas es irritante por extravasacin y produce fotosensibilidad, urticaria. Otros efectos son prdida de peso, leucopenia y trombocitopenia, aumento de la presin intracraneal... USO TERAPUTICO DE LAS TETRACICLINAS Las tetraciclinas por su indicacin teraputica se usan para infecciones respiratorias, digestivas, urinarias... Siempre y cuando se vigile que las posibilidades de riesgo van en funcin de las caractersticas. La oxitetraciclina se usa como promotor del crecimiento.

FENICOLES
Son principalmente sintetizados el CLORANFENICOL y el TIANFENICOL (recientemente). El Cloranfenicol se obtuvo un poco antes que las tetraciclinas. Su eficacia se observ en una plaga de tifus. Es uno de los antibiticos ms eficaz frente a los Rickettsia. Tiene amplio espectro. Entre los pacientes que haban recibido cloranfenicol, algunos murieron por anemia aplstica. El uso de cloranfenicol no se puede hacer de forma amplia y masiva, sino restringida. En determinadas especies est completamente prohibida. En especies determinadas al consumo humano nunca se puede usar. Slo en pequeos animales, aunque frecuentemente tenga efectos indeseables, porque es muy eficaz y de muy bajo coste. Abarca gram positivas y gram negativas. Sobretodo microorganismos aerbicos. No es eficaz contra los microorganismos anaerbicos. Es muy eficaz frente a determinadas cepas de Salmonella. MECANISMO DE ACCIN DE LOS FENICOLES Son bacteriostticos igual que las tetraciclinas. Pueden ser bactericidas en determinadas situaciones. Pueden acceder directamente al interior de la clula y actan a nivel de la fraccin ribosomal 50s, impidiendo que el tRNA pueda ir a su sitio para traducir el mRNA. MECANISMO DE RESISTENCIA FRENTE A LOS FENICOLES Por lo que se refiere a los mecanismos de resistencia en los que se desarrolla, frente al cloranfenicol (porque el otro es muy nuevo) es la inactivacin enzimtica por acetilacin. Tiene lugar a travs de la acetiltransferasa que sintetiza la bacteria. Otro mecanismo caracterstico pero menos frecuente es la bacteria se vuelva impermeable al cloranfenicol. Tambin se puede dar la reduccin del grupo nitro que presenta el cloranfenicol en el anillo bencnico. Es un mecanismo de inactivacin del compuesto por la bacteria. A veces, alteraciones en el lugar de unin del ribosoma. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS FENICOLES Se tolera bien por la administracin oral. En los rumiantes, el cloranfenicol es inactivado por la reduccin del grupo nitro del anillo bencnico. Se distribuye ampliamente. Atraviesa la barrera placentaria y pasa a la leche. Se metaboliza poco (10-15%). EFECTOS INDESEABLES DE LOS FENICOLES y Depresin de la mdula sea leucopenia y trombocitopenia. y Pancitopenia aumenta la morbilidad en tratamientos largos. y Afectacin neurolgica (va tpica y sistmica).

En deficiencias de glucoroniltransferasa produce cianosis, hipotensin y vmitos... Alteraciones digestivas. No se usa en animales destinados al consumo humano. Se usa en animales de compaa con mucho cuidad y por el amplio espectro y bajo coste. y y

AMINOGLUCSIDOS
Son antibiticos bactericidas de amplio o intermedio espectro. El primero que se aisl fue la ESTREPTOMICINA en el 1944. Se aisl de una cepa de Streptomycesgriseus que se localiz en la garganta de un pollo. Es un grupo que tiene bastantes componentes. La NEOMICINA, KANANICINA, GENTAMICINA, TOBRAMICINA son compuestos naturales de diferentes cepas de Streptomyces. Tambin existen derivados sintticos como la AMICACINA. Son compuestos con un margen teraputico muy estrecho. Se debe conocer bien las caractersticas y las limitaciones. ESTRUCTURA QUMICA DE LOS AMINOGLUCSIDOS La estructura qumica determina la actividad microbiolgica. Est formada por un anillo aminococlitol comn en todas. Unido al anillo hay dos azcares unidos por enlaces glucosdicos. Las diferencias suelen ser farmacocinticas. Son sustancias solubles en agua y muy estables a las variaciones de pH. Son sustancias muy bsicas (policatinicas). Su espectro de actividad es eficaz frente a las bacterias gram negativas. Son sensibles slo estas bacterias aerbicas. Por la actividad de estos compuestos, son necesarias condiciones aerbicas. Los microorganismos anaerbicos no tienen un sistema de transporte imprescindible. Los microorganismos facultativos, en ausencia de oxgeno, tampoco son sensibles. El ms sensible y limitante a estos cambios es la Estreptomicina (sobretodo porque tiene muchas resistencias). MECANISMO DE ACCIN DE LOS AMINOGLUCSIDOS Sobretodo es usada como modelo la estreptomicina, que inhibe la sntesis proteica. Por lo tanto, est en contradiccin con estos antibiticos. Presentan una accin bastante rpida y afecta sobretodo a bacterias con tasa de crecimiento elevada. Son bactericidas por un mecanismo desconocido. Se cree que son policationes e interfieren con otros efectos celulares. Son policationes y necesitan un sistema de transporte activo para atravesar la membrana, que slo funciona en condiciones aerbicas. Es un sistema ms efectivo en gram negativas que en gram positivas. En el interior de la bacteria, los aminoglucsidos actan en la fraccin 30s. Algunos tambin sobre la fraccin 50s. Actan sobre la protena S-02, protena que se encuentra en la fraccin 30s, donde se une. Esta unin evita o altera la lectura del mRNA, provocando la disminucin de protenas y sintetizando protenas errneas. En presencia de antibiticos, no se forman los polirribosomas. Cuando hay presencia de aminoglucsidos, el RNA slo puede presentar 1 o 2 aminocidos. Altera la

formacin de los polirribosomas. Los aminoglucsidos tienen efecto sobre los microorganismos. EFICACIA POR FACTORES DE LOS AMINOGLUCSIDOS Hay diferentes factores que determinan la eficacia de los aminoglucsidos: -Concentracin de antibitico fuera de la bacteria. -Bacterias anaerobias no tienen sistemas de transporte activo porque es dependiente de O2. -Pocos efectos en tejidos con baja tensin de oxgeno. -El Ca2+ y Mg2+ compiten por el sitio de unin a la membrana con el frmaco. Si la concentracin exterior de estos iones es elevada, compiten por el transporte dentro de la clula. -pH alcalino facilita el transporte porque son sustancias bsicas. -Sinergismo con los F-lactmicos que dan lugar a las acciones correspondientes. MECANISMO DE RESISTENCIA FRENTE A LOS AMINOGLUCSIDOS Hay diferentes mecanismos de resistencia. Segn sus estructuras qumicas, los anaerbicos son resistentes. Se crea resistencia debido al uso en presencia de anaerobios. y Alteraciones del punto de unin al ribosoma frente a la estreptomicina. Hay bacterias que desarrollan resistencia por una alteracin en el lugar de unin al ribosoma. Casi nunca se usa sola. y Pseudomonaaeruginosa evita el acceso del aminoglucsido dentro de la bacteria. Se da por alteraciones en el sistema de transporte o porque la bacteria aumenta la concentracin exterior de iones divalentes. Estos iones divalentes interfieren el sistema de transporte. y El mecanismo de resistencia ms importante es el de inactivacin enzimtica. La bacteria comienza a sintetizar enzimas transferasas de grupos acetilos, grupos adenilos y grupos fosfatos. Estos enzimas son concentrados por la bacteria cerca de la membrana, por donde entra el aminoglucsido y se inactiva. De los diferentes compuestos, la menos sensible a los mecanismos de resistencia es la AMICACINA. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS AMINOGLUCSIDOS Son compuestos que se administran p.o. o parenteral. Hay que vigilar que si se dan por la va parenteral, tienen una buena biodisponibilidad. Cuando se dan p.o. no se absorbe ni al 10%. Su distribucin se encuentra localizada en el lquido extracelular. No penetra en los tejidos. Los aminoglucsidos pueden acumularse en las clulas epiteliales de los tbulos renales. Pueden conseguirse concentraciones teraputicas en el lquido pleural. No atraviesan la barrera hematoenceflica y en el lquido cefalorraqudeo no se detectan niveles. Muchas veces, en inflamacin de las meninges, el compuesto tiene ms facilidad para llegar. Cuando la mucosa gastrointestinal est inflamada, pueden absorberse muy bien p.o. Se eliminan prcticamente sin metabolizar. Se debe vigilar la funcin renal del paciente, sobretodo en los pacientes con un margen teraputico estrecho. En intoxicaciones, se elimina el exceso por hemodilisis y pleurodilisis. EFECTOS INDESEABLES DE LOS AMINOGLUCSIDOS Son consecuencia de la estructura de policatin.

Ototoxicidad degeneracin de clulas ciliares a nivel coclear y vestibular (odo interno) porque en la perilinfa pueden llegar hasta 6 veces ms concentracin que en el plasma. El equilibrio inico est alterado muy importante. Es reversible en la fase inicial. y Nefrotoxicidad necrosis tubular aguda porque se suelen acumular. Es un efecto reversible pero lento. y Bloqueo neuromuscular disminuye la liberacin de acetilcolina, disminuye la sensibilidad a la acetilcolina y alteraciones de entrada de calcio. La Neomicina es la ms txica y se usa slo por la va tpica. La frecuencia de efectos indeseables de estos compuestos es del 8-9%. Los aminoglucsidos pueden interaccionar con los bloqueadores neuromusculares y se debe vigilar. La Furosemida tambin interacciona con los aminoglucsidos y tiene efectos citotxicos. Puede dar, de tanto en tanto, reacciones alrgicas. Se usan bsicamente para los microorganismos sensibles (gram negativos y algunos gram positivos).
y

MACRLIDOS, LINCOSAMINAS Y POLIPEPTDICOS

Todos son frmacos de segunda eleccin en individuos que presentan alergias a los antibiticos.

MACRLIDOS (ERITROMICINA)
Se encontraron en 1952 en una cepa de Streptomyceseritrecus. A partir de los 70 se intenta hacer modificaciones en la estructura qumica para obtener compuestos con una mejor absorcin p.o. que los macrlidos naturales encontrados hasta ahora. ESTRUCTURA QUMICA DE LOS MACRLIDOS Tienen un anillo voluminoso anillo lactano. En la eritromicina el anillo es de 14 elementos y se unen dos azcares. El resto de macrlidos tienen anillos ms grandes (15-16). Todos son bsicos e hidrosolubles. Los compuestos de semisntesis tienen mejor absorcin oral pero menos eficacia, el que ms se utiliza es la Eritromicina. MECANISMO DE ACCIN DE LOS MACRLIDOS Tiene lugar sobre la subunidad 50 s del ribosoma microbiano. Inhiben la translocacin. El cloramfenicol y las lincosaminas tambin tienen efecto a este nivel los tres nunca se deben administrar juntos. Actan como bactericidas, pero tambin pueden actuar como bacteriostticos. Depender de la sensibilidad del microorganismo, de la concentracin del frmaco y de otros factores menos importantes (estado de crecimiento de la bacteria...). Las bacterias gram positivas acumulan 100 veces ms eritromicina que las gram negativas. La eritromicina puede estar en: -Forma inica penetra con mucha dificultad en la clula. -Forma no inica. En pH bsico, tendr ms efecto porque estarn en forma no ionizada: llegan con ms facilidad al lugar de accin.

El espectro es sobretodo sobre gram positivos, tambin sobre algn gram negativo y no tienen ninguna actividad frente virus, levaduras u hongos. Es parecido a la penicilina G. MECANISMOS DE RESISTENCIA FRENTE A LOS MACRLIDOS Dosis bajas de antibiticos dan lugar a resistencias mucho ms fciles. Si incrementamos la dosis, matamos los sensibles y los resistentes. Modificamos la permeabilidad de la pared y disminuyen el acceso. Modifican las caractersticas del lugar de unin disminuyen la afinidad. Algunos pueden romper el anillo lactona. Algunas bacterias tienen unas vacuolas en las membranas, capaces de expulsar los macrlidos de 14 y 15 elementos, pero no los de 16, que son, por tanto, los que presentan menor resistencias. Hay menos resistencia cruzada entre macrlidos, cloramfenicol y lincosaminas. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS MACRLIDOS Se absorben en el intestino delgado, pero pueden ser degradados por el cido del estmago. Normalmente se administran con cubiertas resistentes a los cidos. Tambin se puede administrar la enteromicina con sales (propionato y esteratol), que la hacen resistente al ataque cido y mejoran su absorcin a nivel del intestino. Los macrlidos de semisntesis son ms resistentes a los cidos, pero eso hace disminuir la actividad sobre las bacterias no sale a cuenta. Tiene buena distribucin. Llega a tener concentraciones importantes en los lquidos (parecidos a los F-lactmicos). Slo atraviesan la barrera hematoenceflica en cantidades suficientes en presencia de meningitis. La eliminacin es por metabolismo y excrecin. Se acumulan mucho en el hgado y se excretan activamente en la bilis. EFECTOS INDESEABLES DE LOS MACRLIDOS Son fundamentalmente de 2 tipos: y Irritantes por va oral provocan diarrea, vmitos y malestar, sobretodo en dosis altas. Si lo administramos por va parenteral, causan necrosis y hemorragias en la zona de administracin. Si administramos IV da tromboflebitis. y Alergias: como la mayora de los antibiticos (prurito, erupciones cutneas, fiebre), pero puede dar reacciones ms graves (hepatitis, ictericia), sobretodo cuando damos sales de estolato (prohibido slo en USA). APLICACIONES TERAPUTICAS DE LOS MACRLIDOS Es un frmaco de segunda eleccin en caso de alergias en los F-lactmicos. En neumonas por Pneumococcus o Staphylococcus. Se ha utilizado mucho la eritromicina en perro para el tratamiento de infecciones secundarias a neumonas, faringitis, infecciones del tracto urinario... OTROS MACRLIDOS y Oleandomicina y Espiramicina se usan en veterinaria y humana. y Tilosina slo en veterinaria. y La oleandomicina se ha asociado mucho a la estreptomicina para el tratamiento de mamitis bovina.

y y

La espiramicina se ha descrito mucho para el tratamiento de la disentera y para infecciones provocadas por Micoplasmas (ej: mastitis). La tilosina se utiliza para tratar l sinusitis (infeccin en pavos). Tambin para mastitis y micoplasmas, en algunas neumonas y en disentera en los cerdos. Tanto en terneros como en cerdos.

LINCOSAMINAS (CLINDAMICINA)
Tienen tambin un anillo monocclico de lactona. La primera fue la Lincomicina. Por modificaciones qumicas se ha encontrado la clindamicina, que es ms eficaz y tiene menos efectos indeseables. Las caractersticas qumicas son que tienen un grupo amino y un azufre sustituyendo en el anillo. MECANISMO DE ACCIN DE LAS LINCOSAMINAS Tambin inhiben la sntesis de protena como los macrlidos. Su espectro de actuacin es frente los mismos microorganismos que los macrlidos. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LAS LINCOSAMINAS Se absorbe bien por va oral, no se degrada por los cidos. Tiene una distribucin amplia. No atraviesan la barrera hematoenceflica nunca (no llega en concentraciones suficientes). Se elimina mayoritariamente por metabolismo heptico. Una pequea cantidad se excreta inalterada en la orina y las heces. EFECTOS INDESEABLES DE LAS LINCOSAMINAS Causa efectos gastrointestinales tpicos de todo antibitico (diarreas, sobretodo por sobreinfeccin de microorganismos resistentes, sobretodo en dosis elevadas y tratamientos largos). Se ha descrito alguna reaccin de hipersensibilidad. USO CLNICO DE LAS LINCOSAMINAS Sobretodo para infecciones de E. Coli en pollo y cerdo. Sobretodo en animales jvenes por la baja toxicidad. Tambin por problemas con Micoplasma y en problemas de disentera en el cerdo.

POLIMIXINAS (POLIMIXINA B)

Se encontr en los 50 del bacilo Polimixa >Polimixina B. Son caras de fabricar por los laboratorios porque son cadenas polipeptdicas con cidos grasos terminales. Son hidrosolubles y estables en pH cido. Son detergentes catinicos. MECANISMO DE ACCIN DE LAS POLIMIXINAS Actan a nivel superficial. Se unen a los fosfolpidos de la membrana dela bacteria. Se incorporan dentro de la membrana, que pierde su estructura y el resultado ms probable es la muerte. Pueden ser bacteriostticos, pero generalmente actan como bactericidas. Como ms fosfolpidos tenga la membrana, ms accin. El calcio consigue evitar que las polimixinas interacten con la membrana antagoniza su accin.

ESPECTRO DE ACTUACIN DE LAS POLIMIXINAS Sobre microorganismos gram negativos, sobretodo Pseudomonas. Son bactericidas de accin rpida. Su accin disminuye mucho frente a compuestos aninicos porque se unen a ellos. Dan lugar a muy pocas resistencias. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LAS POLIMIXINAS Se administra fundamentalmente por la va parenteral (va eficaz). Como son de segunda eleccin, la va es rpida. Se excretan sobretodo de forma inalterada en el rin donde tienen mucha accin. EFECTOS INDESEABLES DE LAS POLIMIXINAS y Nefrotoxicidad necrosis tubular en dosis largas. y Neurotoxicidad pueden provocar parlisis respiratoria. y Hacen que se limite la utilizacin.

USO CLNICO DE LAS POLIMIXINAS

En infecciones graves provocadas por microorganismos gram negativos, sobretodo Pseudomonas y sobretodo cuando se ha hecho resistente a otros antibiticos. Son tiles en infecciones urinarias y puede que en infecciones tpicas.

..Gentica de la Resistencia a Multidrogas.Principio del formulario La resistencia bacteriana a antibiticos se puede lograr a travs de mecanismos intrnsecos o adquiridos. Los mecanismos intrnsecos son aquellos que se encuentran en los genes naturales encontrados en el cromosoma del anfitrin. Los mecanismos adquirido implican mutaciones adentro genes apuntados por el antibitico y la transferencia de determinantes de resistencia desde plsmidos, bacterifagos, transposones, y del otro material gentico mvil.
Mecanismos Generales de Resistencia.Sistemas de eflujo MDR (Multidrugresistance) La mayora de las protenas de eflujo de frmacos pertenecen a 5 familiasdistintas: RND (resistancenodulation-celldivision), MF (majorfacilitator), SMR (staphylococcal/smallmultidrugresistance), ABC (ATPbindingcassette) y MATE (multidrug and toxiccompound extrusion). Estas familias son dependientes de gradiente electroqumico de protn y sodio, por lo tanto llamados transportadores secundarios. La familia de los ABC son transportadores primarios ya que el eflujo es dependiente de la hidrlisis de ATP. Bacterias gram-negativas y algunas gram-positivas han podido restringir la penetracin de agentes antibacterianos, y aquellos que logran pasar no alcanzan grandes concentraciones debido a los sistemas de eflujo presentes. Como se muestra en la figura, estos mecanismos afectan distintos agentes antibacterianos, confirindoles resistencia a aquellos antibiticos. Muchos de estos sistemas de eflujo acoplan H+ o Na+ ya sea en un mecanismo simporte o antiporte, aprovechando el gradiente electroqumico que genera la clula en sus diferentes compartimientos. [pic]..

Las enfermedades infecciosas, constituyen uno de los problemas teraputicos ms importantes de la medicina. Se estima que gracias al advenimiento de la era antibitica

yquimioterpica, la expectativa de vida de las poblaciones se increment significativamente en los ltimos 30-40 aos. Sin embargo, tanto los antibiticos como los quimioterpicos antibacterianos, son posiblemente los agentes farmacolgicos de peor utilizacin en la teraputica farmacolgica. Es por eso que el mdico debe conocer con cierto detalle, los aspectos fundamentales de la farmacologa de estos agentes, tan tiles en la teraputica, y que a su vez son tambin importantes factores en la aparicin de esa novel patologa conocida como patologa farmacolgica BACTERIOSTTICOS: Son agentes antibacterianos, que impiden el desarrollo y la multiplicacin de los microorganismos, pero que no los destruyen. Requieren el complemento del sistema inmunolgico defensivo del husped, para dominar definitivamente la infeccin. Son ejemplos de bac teriostticos las sulfonamidas. las tetraciclinas, el cloramfenicol, entre otros. BACTERICIDAS: Son antibiticos o quimioterpicos capaces de provocar la lisis bac teriana o destruccin de los microorganismos . Son bactericidas por ejemplo: las penicilinas, las cefalosporinas, los antibiticos polipeptdicos, aminoglucsidos (dosis altas). QUIMIOTERAPICOS: Son agentes qumicos antibacterianos, producidos en forma sinttica o semisinttica, en el laboratorio bioqumico farmacolgico. ANTIBITICOS: Son sustancias qumicas producidas por varias especies de microorganismos vivos (actinomicetes, hongos, bacterias, etc), capaces de provocar la muerte o lisis de otros microorganismos vivos. Es lo que se conoce con el nombre de antibiosis en Biologa. Conocida la estruc tura qumica, de muchos antibiticos y los sitios activos dentro de la molcula de los mismos, el qumico- orgnico farmacolgico, ha sido capaz de establecer modificaciones qumicas en la estructura original,

para introducir cambios en las acciones farmacolgicas de estos agentes, de tal manera de ampliar su espectro farmacolgico antibacteriano, o hacerlo ms selectivo, o disminuir efectos colaterales adversos. CONDICIONES BSICAS DE LA TERAPUTICA ANTIBACTERIANA A fin de establecer el uso racional y cient fico de los agentes antibacterianos, es absolutamente indispensable en la actualidad cumplir con los siguientes aspectos teraputicos y farmacolgicos: 1- Diagnstico clnico de certeza: Antes de establecer una teraputica farmacolgica antibacteriana, el mdico debe confirmar de un anlisis concienzudo de signos y s ntomas, la presencia de una infeccin bacteriana. En tal sentido, y a modo de ejemplo, se estima que aproximadamente el 80 % de las anginas, son virsicas y no requieren tratamiento con antibiticos. Lo mismo podra decirse de algunas infecciones respiratorias superiores, bronquitis, estados gripales, etc.2 2- Identificacin bacteriolgica: El uso racional de un agente antibitico o quimioterpico, debe basarse en condiciones ideales en la identificacin previa a la administracin del frmaco, del agente bacteriano, que provoca la infeccin a tratar. Es razonable admitir que en muchos casos ello no podr llevarse a cabo por razones prc ticas, y de poca trascendencia de la infec cin en cuestin. Sin embargo an en es tos casos, y de acuerdo a la impresin cl nica y experiencia del mdico tratante, el mismo debe aproximar un diagnstico de identificacin bacteriolgica, antes de administrar los agentes antibacterianos. Cuando sea necesario primero debera determinarse la presencia de grmenes Gram positivos, o Gram negativos, determinacin relativamente fcil de llevar a cabo, y en muchos casos

continuar con determinaciones posteriores para identificar exactamente el germen causante de la infeccin, y fijar la teraputica ms adecuada. La identificacin bacteriana es indispensable, para establecer el tratamiento de infecciones tales como: endocarditis bacteriana, meningitis, meningoencefalitis, pielonefritis, infecciones intraabdominales, sepsis, etc. 3- Test de sensibilidad y antibiograma: Estos tests permiten determinar con relativa exactitud, la sensibilidad in vitro de un germen cultivado en medios apropiados, frente a determinados antibiticos. El antibiograma, se realiza utilizando los siguientes mtodos bsicos: Antibiograma por difusin en discos o placas: El germen proveniente del material sptico extrado del paciente, se cultiva en medios semislidos o slidos, contenidos en placas o discos que poseen pequeos agujeros o depresiones, que contienen diferentes antibiticos. El germen se multiplica, y desarrolla en el medio de cultivo. Alrededor de cada depresin o agujero, y dependiendo de la sensibilidad del germen hacia el antibitico, se desarrolla un halo de inhibicin que demuestra la sensibilidad del germen y la posibilidad de la utilizacin de dicho antibitico en el tratamiento del paciente. Test de sensibilidad por dilucin o turbidimetra: Es un mtodo mucho ms exacto y sensible que el anterior, ya que es capaz de cuantificar el grado de inhibicin del crecimiento bacteriano producido por diferentes concentraciones del antibitico. Consiste en cultivos, utilizando medios l quidos que permiten el desarrollo bacteriano, en tubos de ensayo, donde se colocan concentraciones crecientes del antibitico en estudio. El grado de turbidez, indica el

mayor o menor desarrollo bacteriano, y el primer tubo de ensayo transparente y sin turbidez, indica la concentracin inhibitoria mnima (CIM), del antibitico en estudio, importante, ya que indica con claridad la sensibilidad del germen al antibitico. 4- Farmacologa de los agentes antibacterianos: Por ltimo, dentro de las condiciones bsicas de la teraputica antibacteriana el mdico tiene la obligacin de conocer los siguientes aspectos fundamentales de la farmacologa de los distintos grupos de antibiticos y quimioterpicos : origen y qumica; espectro antibacteriano; mecanismos de la accin antibacteriana; mecanismos de resistencia bacteriana; clasificacin de los grupos de agentes antibac terianos, y determinacin de los prototipos; principales parmetros farmacocinticos; efectos adversos e indicaciones o usos teraputicos de los agentes antibacterianos. CLASIFICACIN GENERAL DE AGENTES ANTIBACTERIANOS. ANTIMICOTICOS. ANTIVIROSICOS I- ANTIBITICOS BETA LACTAMICOS Penicilinas Cefalosporinas Monobactams Carbapenems II- ANTIBITICOS AMINOGLUCOSIDOS Prototipo: Gentamicina III- ANTIBITICOS AZUCARES COMPLEJOS Prototipo: Clindamicina IV- ANTIBITICOS POLIPEPTIDICOS Prototipo: Polimixina V- RIFAMICINAS Prototipo: Rifampicina

V I- TETRACICLINAS Prototipo: Clortetraciclina VII- CLORAMFENICOL Y DERIVADOS Prototipo: Cloramfenicol VIII- MACROLIDOS3 Prototipo: Eritromicina IX- ANTIBITICOS MISCELANEOS Espectinomicina, Virginiamicina, Vancomicina, Capreomicina, Cicloserina, Fosfomicina, Nov obiocina. X- QUIMIOTERAPICOS ANTIBACTERIANOS Sulfonamidas Sulfonamidas + Trimetoprim Nitrofuranos Derivados de la Naftiridina y Quinolonas. XI- ANTIMICOTICOS Y ANTIFUNGICOS Anfotericina B, Imidazoles (Ketoconazol, fluconazol, itraconazol), Griseofulvina , Fluocitosina, Nistatina. XII- ANTIVIROSICOS Aciclovir, Amantadina, Vidarabina, Idoxuridina, Interfern, Azidotimidina.

ANTIBITICOS Son sustancias qumicas elaboradas por numerosas especies de microorganismos (hongos, bacterias y actinomicetos), que actuando sobre otros microorganismos son capaces de suprimir su crecimiento y multiplicacin (accin bacteriosttica) o eventualmente provocar su destruccin (accin bactericida). Aunque bsicamente los antibiticos son producidos por microorganismos, el conocimiento pleno de su estructura qumica y el avance de la farmacologa molecular y de

los procedimientos de sntesis qumica, han posibilitado que en la actualidad algunos antibiticos puedan ser completamente sintetizados en el laboratorio, como el cloramfenicol, por ejemplo. Otros muchos antibiticos tienen un origen semisinttico, es decir que son producto de una modificacin qumica en la estructura del antibitico original producido por el microorganismo correspondiente. Estas modificaciones semisintticas otorgan al antibitico nuevas propiedades, tales como un mayor espectro antibacteriano o un espec tro selectivo o mejor tolerancia y biodisponibilidad, cido resistencia para su adminis tracin oral y otros cambios farmacocinticos que pueden ser de utilidad en teraputica. A modo de ejemplo puede considerarse al estafilococo aureus, que es resistente a la Penicilina G y que sin embargo es sensible al betalactmicosemisintticometicilina o dicloxacilina , derivados de la penicilina G. As mismo algunos microorganismos Gram negativos (Gram -) como la E. coli o el H. influenzae son sensibles al agentesemisinttico ampicilina aunque originariamente son resistentes a la accin de la penicilina G de la que deriva la ampicilina. Tambin el agregado de un grupo fenoximetil a la estructura de la penicilina G le confiere cido resistencia y es as que la fenoximetilpenicilina o penicilina V es una penicilina que puede administrarse por va oral, que no puede llevarse a cabo con la original penicilina G. De esa manera el fenmeno biolgico de la antibiosis se ha enriquecido notablemente con el advenimiento de numerosos compuestos sintticos y semisintticos de investigacin y produccin permanentes, que con los antibiticos naturales constituyen la base del arsenal teraputico actual de las infecciones.

Los antibiticos pueden ser estudiados desde varios puntos de vista: 1- De acuerdo a su origen: Los antibiticos pueden clasificarse en: Micticos: Producidos por hongos telricos como las penicilinas y cefalosporinas. Bacterianos: Como las polimixinas, tirot ricina, colistina. Actinomicetos: Como la estreptomicina. Sintticos o semisintticos: Como la carbenicilina, mezlocilina, ampicilina. 2- De acuerdo a su mecanismo de accin: Los antibiticos tambin pueden es tudiarse de acuerdo a su mecanismo de accin, ya que el conocimiento de dichos mecanismos puede ser de gran importancia en la correcta seleccin del antibitico o para establecer una combinacin racional de los mismos. El conocimiento de los mecanismos de accin posibilita la comprensin del desarrollo y el mecanismo de resistencia bacteriana u otros factores importantes en la teraputica antiinfecciosa. A. Antibiticos que inhiben o interfieren con la sntesis de la pared bacteriana: Estos antibiticos inhiben la sntesis de la pared bacteriana interrumpiendo en distintas etapas el proceso de transpeptidacin y de unin de los pptidoglicanos que constituyen la pared bacteriana. Penicilinas Cicloserina4

Cefalosporinas Vancomicina NovobiocinaBacitracina Miconazol (Antifngico) Ketoconazol Itraconazol Fluconazol

B. Antibiticos que afectan la membra na celular: Estos agentes son, en general,

detergentes catinicos que modifican marcadamente la permeabilidad de la membrana celular bacteriana. PolimixinasColistina Tirotricina Anfotericina B (Antifngico) Nistatina

Estos agentes provocan una grave alteracin de la membrana celular, modificando la permeabilidad y permitiendo el escape de aminocidos intracelulares, purinas, pirimidinas y otras molculas fundamentales para la vida celular. Estos antibiticos reac cionan con los esteroles de la pared celular, como grupos fosfatos de los fosfolpidos de la membrana, con lo que desorganizan y alteran a las lipoprotenas, desencadenando los efectos mencionados. C Antibiticos que interfieren con la s n tesis proteica o de los cidos nucleicos: Los antibiticos pueden inhibir la sntesis protica bacteriana, generalmente en forma reversible de las siguientes maneras: a. Por inhibicin selectiva de la sntesis o replicacin del DNA bacteriano: as actan el cido nalidxico y sus anlogos, la griseofulvina, el metronidazol y otros. b. Inhibicin del RNA polimerasa, por ligadura especfica afectando el metabolismo de los cidos nucleicos e impidiendo la sntesis de todas las formas del RNA bacteriano. As actan bsicamente las Rifampicinas. c. Interferencia con la funcin de los ribosomas bacterianos: estas estructuras bac terianas actan como una lnea de montaje en la sntesis protica, por lo que la afectacin de su funcin provoca una supresin de la sntesis proteica Los antibiticos que interfieren con los ribosomas bacterianos actan de las siguientes maneras diferentes: Inhibicin de la subunidad ribosomal 30S: as actan los aminoglucsidos, las tetraciclinas y la espectinomicina.

Inhibicin de la subunidad ribosomal 50S: as actan el cloramfenicol y derivados, los macrlidos, los azcares complejos, la es piramicina y la virginiamicina entre otros. Fijacin a enzimas virales esenciales para la sntesis del DNA, impidiendo la replicacin viral: as actan el aciclovir, la vidarabina. d. Inhibicin de la sntesis del cido flico bacteriano. Los agentes que actan por es te mecanismo no son antibiticos sino quimioterpicos y son considerados aqu solamente para unificar los conceptos acerca de mecanismos de accin. Estos agentes compiten con el PABA interfiriendo con la sntesis del cido flico e inhibiendo secuencialmente la enzima dihidroflicoreductasa. As actan las sulfonamidas, la trimetoprima, la tetroxoprima, la pirimetamina y las sulfonas. Los tetrahidrofolatos que se forman finalmente a partir del cido flico actan como enzimas necesarias para la transferencia de unidades de un tomo de C, metilos, formilos, en la sntesis de purinas, pirimidinas, componentes esenciales del DNA y RNA bacterianos. 3- De acuerdo con su actividad o e spectro antibacteriano: A. Antibiticos primariamente efectivos contra cocos y bacilos Gram positivos: Penicilinas Cefalosporinas Lincomicina, Clindamicina Vancomicina Bacitracina B. Antibiticos primariamente efectivos contra bacilos Gram negativos: Aminoglucsidos

Polimixinas C. Antibiticos efectivos contra cocos y bacilos Gram + y Gram - : Penicilinas de espectro ampliado Cefalosporinas de ltima generacin Tetraciclinas Cloramfenicol Macrlidos Rifampicina Sulfas + TMP D. Antibiticos de espectro selectivo o dirigido: CarbenicilinaMezlocilina PiperacilinaTobramicina EspectinomicinaTicarcilina