ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITISNO ALCOHLICA La esteatosis heptica es una patologa poco frecuenteen pediatra.

Sin embargo, en las ltimas dcadas seha convertidoprobablemente en la causa ms frecuente de hepatopatacrnica en preadolescentes y adolescentes, en relacinprincipalmente a la epidemia de obesidad de los pasesdesarrollados.La enfermedad heptica grasa no alcohlica (Non AlcoholicFatty Liver Disease [NAFLD]) es un trmino introducidopor Ludwing et al. En 1980 para describir una afectacin hepticaque simulaba la hepatitis alcohlica en adultos, y queocurra en ausencia de consumo de alcohol. Tres aos mstarde se describi por primera vez en la infancia.La NAFLD engloba diferentes estadios de la enfermedad:esteatosis, esteatohepatitis y cirrosis. La esteatosis esuna situacin reversible, definida por el acmulo de grasa enel hgado. Es la forma ms frecuente y su pronstico es bueno.La esteatohepatitis no alcohlica(EHNA) se desarrolla cuando laesteatosis asocia inflamacin y fibrosis. En las situaciones finalesde la enfermedad se desarrolla la cirrosis, causada porla inflamacin crnica en el tejido heptico, produciendo yaun dao irreversible La etiologa y mecanismos que intervienen en la aparicin de laenfermedad no son bien conocidos, pero se reconocen una serie de condicionesasociadas (factores de riesgo) que favorecen la aparicin de laslesiones de EHNA por mecanismos an no totalmente aclarados. Entre ellas figuran con mayor frecuencia el sexo femenino (65-83%), la obesidad(69-100%), la diabetes mellitus tipo 2 (36-75%) y la hiperlipemia (20-81%). La coincidencia de ms un factor de riesgo parece tener un efectoacumulativo aumentando la gravedad de la EHNA, hecho especialmente frecuenteen el caso de la diabetes y la obesidad. Aunque clsicamente se haconsiderado una enfermedad de mujeres de mediana edad, obesas y diabticas,en las series ms recientes se ha observado un nuevo perfil de laEHNA: el diagnstico se realiza a una edad ms temprana, la frecuencia en varones es mayor (53%) y la mayora de los pacientes no son diabticos niobesos. Es ms, hasta en el 46% de los casos no se identifica ningn factorpredisponente conocido para la EHNA.Desde un punto de vista patognico, el hgado graso no alcohlicopuede definirse como una enfermedad metablica adquirida que resulta deldepsito de triglicridos dentro de los hepatocitos (esteatosis). En la actualidadse acepta que la esteatosis heptica constituye la lesin precursoranecesaria para la constitucin de la fase de EHNA (inflamacin y fibrosis). 22 En esta evolucin se han implicado tres mecanismos: la hiperinsulinemia einsulinorresistencia, la formacin de radicales libres del oxgeno (ROS) apartir de la peroxidacin de la grasa, y la liberacin de determinadas citoquinasproinflamatorias. Algunas de estas citoquinas, como el TNF-a, puedenestar activadas por estmulo de endotoxinas bacterianas producidas enel intestino delgado.

Condiciones asociadas a la EHNA. 1. FACTORES NUTRICIONALES/METABLICOS -Obesidad. -Diabetes mellitus tipo 2 e hiperglucemia. -Hiperlipidemia. -Prdida de peso acelerada. -Ayuno. -Nutricin parenteral total. -Glucosa intravenosa la semana previa a la muerte. 2. FACTORES GASTROINTESTINALES -Bypass yeyunoileal o yeyunoclico. -Reseccin extensa de intestino delgado. -Gastroplastia para obesidad mrbida. -Derivacin biliopancretica. -Diverticulosis extensa de intestino delgado. 3. FRMACOS -Amiodarona, maleato de perhexelina y 4,4-dietilaminoetoxihexestrol. -Estrgenos sintticos. -Tamoxifeno. -Bloqueantes de los canales del calcio (nifedipino). -Corticoesteroides. -cido acetilsaliclico. -cido valprico. -cidos 2-arylpropinicos (pirprofeno, naproxeno, ibuprofeno y ketoprofeno). -Antidepresivos (amineptina y tianeptina). -Tetraciclinas. -Agentes antivricos (zidovudina, zalcitabina, didanosina). 4. MISCELNEA -Lipodistrofia de miembros inferiores. -Enfermedad de Weber-Christian. -Abeta e hipobetalipoproteinemia. -Enfermedad de Wilson. -Sndrome de Reye. -Hgado graso del embarazo. -Sndrome del aceite txico. 5. IDIOPTICA En la mayora de los casos la esteatosis y la EHNA cursan de formasubclnica, siendo posible su evolucin hasta un estadio cirrtico en ausenciade manifestaciones clnicas. La astenia y la molestia en el hipocondrioderecho son los sntomas ms frecuentes y la hepatomegalia es el hallazgoms habitual a la exploracin fsica. En los exmenes de laboratorio el datoms constante es una

hipertransaminasemia leve (2-3 veces su valor normal),siendo el aumento del valor de la ALT el dato analtico de mayor sensibilidaddiagnstica. Con menor frecuencia existe una elevacin de la fosfatasaalcalina y de la g-glutamiltranspeptidasa. En ocasiones se detectauna alteracin del perfil metablico del hierro (cifras altas de ferritina consaturacin de transferrina normal), cuyo significado en la actualidad esincierto. Los parmetros bioqumicos de funcin hepatocelular (albmina,actividad de protrombina, bilirrubina) no suelen estar alterados. Aunque laEHNA se encuentra entre las causas de cirrosis criptogentica, no estestablecida la frecuencia con que se produce ni el tiempo requerido paraello. DIAGNSTICO La esteatosis heptica/EHNA siempre debe ser incluida entre lasposibilidades diagnsticas de pacientes con hipertransaminasemia crnicasin otra causa identificable de enfermedad heptica crnica, especialmenteen presencia de alguno de los factores reconocidos como de riesgo (obesidad,diabetes tipo 2, hiperlipemia. Aunque todos estos datos pueden sugerir el diagnstico de EHNA, serequiere una biopsia heptica para establecer el diagnstico y determinar lagravedad y el pronstico de la enfermedad. Los pacientes con esteatosissimple tendrn mejor pronstico que aquellos que presenten lesiones deEHNA, fibrosis o cirrosis, y este hecho establecer la periodicidad y pruebasde seguimiento que requieran y en un futuro probablemente el tratamientoms oportuno. Para establecer el diagnstico de EHNA es necesario que se cumplan tres condiciones: 1-Biopsia heptica con lesiones tpicas: a) EHNA en fase de esteatosissimple: depsito aislado de grasa en el citoplasma de loshepatocitos, de predominio macrovesicular y centrolobulillar; b)EHNA en fase de esteatohepatitis: esteatosis, degeneracin hidrpicade los hepatocitos, cuerpos de Mallory, infiltrado de polimorfonucleares,y grados variables de fibrosis. Esta lesin compleja tambinsuele predominar en el rea centrolobulillar; c) EHNA en fasede cirrosis esteatohepattica: ndulos de regeneracin rodeados debandas de fibrosis, observndose en los ndulos signos esteatohepatticos,tales como esteatosis, cuerpos de Mallory, e infiltrado depolimorfonucleares. 2- Ausencia de exposicin al alcohol: este dato suele obtenersemediante interrogatorio al paciente y familiares y utilizando los marcadoresbioqumicos clsicamente reconocidos para el alcoholismo(volumen corpuscular medio de los hemates, cociente AST/ALT,gamma-glutamil-transpeptidasa).

3- Ausencia de otras causas de enfermedad heptica crnica: vrica, autoinmune, metablica o endocrina. TRATAMIENTO No existe ninguna medida teraputica que hasta la fecha haya probadosu eficacia de manera cientfica en la mejora de las lesiones de EHNAni tampoco en evitar la progresin de la enfermedad.La mayora de medidas recomendadas consisten en modificar losfactores de riesgo que han sido asociados a la EHNA. As, la reduccin delpeso, el control de la hiperglucemia e hiperlipemia, y evitar o discontinuar eluso de frmacos potencialmente txicos son las claves del tratamiento eneste momento. Desafortunadamente, parece que estas medidas no son tilesen todos los pacientes. Adems, queda por establecer qu actitud teraputicadebemos adoptar en los casos cada vez ms frecuentes de EHNA enlos que no se identifica ninguna de las condiciones de riesgo tradicionalmente aceptadas en la literatura.En la esteatosis heptica simple basta recomendar la reduccin gradualde peso si existe obesidad. El control del peso parece traducirse enuna mejora de la bioqumica heptica y de la esteatosis, aunque no se hademostrado un efecto beneficioso en la inflamacin ni en la fibrosis. Noest determinada la cuantificacin exacta del grado de prdida de peso quese requiere para normalizar el perfil heptico, aunque s est claro quedeben evitarse las reducciones rpidas, ya que se movilizan grandes cantidadesde cidos grasos, lo que empeorara ms la esteatosis heptica. Seconsidera un ritmo adecuado el perder 3-4 Kg. al mes. La composicin de ladieta ideal no se conoce, aunque no se recomiendan aquellas que alterende forma importante la proporcin de nutrientes. Lo ideal parece ser aquelladieta que contenga al menos mnimas cantidades de protenas, cidosgrasos esenciales, vitaminas y minerales y sea pobre en grasas saturadas.Es importante considerar que los efectos de la prdida de peso sobre lalesin heptica son difciles de evaluar, ya que son pocos los obesos queconsiguen mantener la reduccin del peso a largo plazo. En este sentido, seha comprobado que el asociar la prctica de ejercicio fsico regular a unadieta hipocalrica consigue efectos beneficiosos adicionales, al controlar laobesidad y mejorar la glucemia y la hiperlipemia de manera simultnea. Elejercicio no slo aumenta el gasto calrico sino que tambin promueve elcumplimiento de la dieta; suele aumentar adems el deseo de comidasricas en carbohidratos y reduce el de aquellas ricas en grasas. Actualmenteno se recomiendan otras medidas para reducir peso, tales como frmacoscon accin simpticomimtica (inhiben el apetito y aumentan el gasto energtico),inhibidores de la serotonina (disminuyen el apetito) o la leptina (protenasintetizada por el tejido adiposo que interviene en el metabolismo lipdicoy cuyo papel en la patogenia y tratamiento de la obesidad an no estclaro). En casos de obesidad mrbida puede plantearse la ciruga, siendo elproceder utilizado con mayor frecuencia la reduccin gstrica (gastroplastia),teniendo en cuenta que se han descrito casos de empeoramiento de lalesin grasa del hgado tras la intervencin. La diabetes mellitus tipo 2 es la segunda condicin asociada a laEHNA en orden de frecuencia. Muchos pacientes diabticos son obesos ymltiples estudios han

demostrado la mejora en la tolerancia a la glucosatras la prdida de peso. Considerando que la hiperinsulinemia e insulinorresistenciapueden intervenir en la patogenia de la EHNA, se han buscadonuevos frmacos que mejoren el control de la glucemia pero sin estimular lasecrecin de insulina. La troglitazona es un nuevo antidiabtico oral, queaumenta la sensibilidad perifrica a la accin de la insulina sin estimular susecrecin y que no causa hipoglucemia, incluso en pacientes euglucmicos.Resultados preliminares en un pequeo nmero de pacientes tratado handemostrado que puede ser beneficiosa en el tratamiento de la EHNA. En elmomento actual no se encuentra comercializada en nuestro pas por su riesgode hepatotoxicidad. Tambin el control del peso parece ser el pilar bsico en el controlde la hiperlipemia asociada a la EHNA. El uso de hipolipemiantes, como elclofibrato, no ha demostrado mejora bioqumica ni histolgica en estospacientes. Sin embargo, algunos estudios parecen mostrar mejora analticay de la esteatosis heptica con el uso de gemfibrocil (600 mg/d) y bezafibrato,aunque con independencia de la cifra de triglicridos.La esteatosis/EHNA asociada a la nutricin parenteral total parecejustificarse por la administracin de soluciones ricas en hidratos de carbonocon el estmulo subsiguiente de la secrecin de insulina y de sntesis de cidosgrasos e inhibicin de su oxidacin. Aunque estudios experimentalescon suplementos de colina o de glucagn aadidos a la nutricin parenteralhan mostrado mejora o prevencin de la lesin grasa del hgado, actualmentela recomendacin es utilizar soluciones ricas en lpidos, ya que se hacomprobado que previenen la esteatosis. En cuanto a los frmacos implicados en la aparicin de la EHNA,parece lgico evitar su administracin y retirarlos si se sospecha hepatotoxicidad.No se ha establecido el tiempo ni la dosis capaz de producir esteatosis/EHNA. Se recomienda monitorizar la bioqumica heptica y efectuarecografa o TAC abdominal durante el tratamiento. En los casos de EHNAtras exposicin ambiental a determinadas sustancias industriales, se haobservado la vuelta a la normalidad tras retirar a los sujetos de dichoambiente. En los casos de EHNA asociada a sobrecrecimiento bacteriano (cirugade la obesidad, divertculos de intestino delgado, reseccin intestinalmasiva), el tratamiento antibitico es capaz de prevenir o revertir la esteatosise incluso la inflamacin y fibrosis. Aunque no existe una pauta establecida,la mayora de estudios utiliza el metronidazol a dosis de 750-2000mg/d durante periodos de 3 meses alternando con otros sin tratamiento. Adems, en los casos de ciruga de la obesidad (gastroplastia, derivacinbiliopancretica), se recomiendan dietas pobres en hidratos de carbono ygrasas para disminuir as el estmulo postprandial de liberacin de insulina.En algunos pacientes con ciruga intestinal derivativa (bypass yeyunoileal oyeyunoclico) la EHNA es marcada y progresiva, siendo necesario practicarreconstruccin del trnsito intestinal, eliminando el asa desfuncionalizada.Al igual que sucede en la hepatitis alcohlica con la supresin delalcohol, en la EHNA, a pesar de controlar adecuadamente su causa, no seconsigue evitar la progresin en todos los casos. Por ello se han buscadofrmacos que puedan detener la progresin de la EHNA,

independientementede cul sea su causa. Se han evaluado algunos de estos tratamientosespecficos que podran actuar sobre mecanismos patognicos de la EHNA, pero los resultados son muy preliminares. El cido ursodeoxiclico adosis de 13-15 mg/Kg/da durante 12 meses, provoca mejora analtica yde la esteatosis heptica, pero no del resto de lesiones morfolgicas de laEHNA. Se trata de un frmaco utilizado con seguridad en otras enfermedadesde etiologa desconocida. Este medicamento posee mltiples mecanismospotenciales de accin como son el desplazamiento de sales biliareshidrofbicas txicas desde el pool de sales biliares, accin inmunomoduladoray efectos citoprotectores que previenen la lesin de la membrana hepatocelular.Basndose en las teoras patognicas actuales que implican a lasendotoxinas bacterianas, determinadas citoquinas (TNF-a), y formacin deradicales libres de oxgeno, es posible que en unfuturo prximo puedan desarrollarseterapias especficas para evitar la aparicin de inflamacin y fibrosis,caractersticas de la EHNA. Sustancias antioxidantes como el a-tocoferol,del que existe un estudio piloto con resultados favorables, y el Sadenosil-L-metionina (SAME), los anticuerpos anti-TNF y el uso de antibiticos, sonmedidas que en un futuro pueden demostrar su utilidad. El manejo teraputico de las descompensaciones de la cirrosisheptica esteatohepattica es similar al de la cirrosis de otra etiologa, incluyendoel trasplante heptico. Este tiene las mismas indicaciones que parael resto de causas de cirrosis, y en algn caso se ha descrito la recurrenciade la enfermedad al persistir el factor etiolgico. BIBLIOGRAFA Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholicsteatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology1994; 107: 1103-1106. Castellano G. Esteatohepatitis no alcohlica. Gastroenterol Hepatol1999; 22 (supl 1): 13-19. Diehl AM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 1999; 19:221-229. Gutirrez A, Prez-Carreras M, Colina F, et al. Histological featuresof a serie of 94 patients with non alcoholic steatohepatitis (NASH).Virchow Archiv 1999;453:282. James OFW, Day CP. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a diseaseof emerging entity and importance. J Hepatol 1998; 29: 495-501. Larin J, Lindor KD, Crippin JS, et al. Ursodeoxycholic acid or clofibratein the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: A pilot study. Hepatology 1996; 23: 1464-1467. Ludwig J, McGill DB, Lindor K. GastroenterolHepatol 1997; 12: 398-403. Nonalcoholic steatohepatitis. J

Prez-Carreras M, Castellano G, Gutirrez A, et al. Esteatohepatitisno alcohlica: una entidad no tan infrecuente. Rev Esp Enferm Dig1998; 90: 240-241. Prez-Carreras M, del Hoyo P, Martn MA, et al. Activity of the mitochondrial respiratory chain enzymes is increased in the liver ofpatients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999; 30:379 A. Piol V, Besse X, Bruguera M, et al. Esteatosis y esteatohepatitis noalcohlica. Anlisis comparativo. Gastroenterol Hepatol 2000; 23:57-61. Sheth SG, Gordon FD, Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis.Review. Ann Intern Med 1996; 126: 137-145. Ueno T, Sugara H, Sujaku K, et al. Therapeutic effects of restricteddiet and exercise in obese patients with fatty liver. J Hepatol 1997;27: 103-107.