Búsqueda Iniciar sesión

Descargar PDF

Revisar Publicado:06 mayo 2020

Encefalopatía asociada a séptica: una

revisión exhaustiva
Aurelien Mazeraud ,Cassia Righy ,Eleonore Bouchereau,
Sarah Benghanem, Fernando Augusto Bozza & Tarek
Sharshar  

neuroterapéuticos
 17 , 392–403 ( 2020 )
3399 Accesos 37 citas 183 Altmetric Métrica

Resumen

La encefalopatía séptica asociada (SAE) es una

manifestación clave de la sepsis, que va desde el
delirio hasta el coma y ocurre en hasta el 70% de
los pacientes ingresados ​en la UCI. SAE se asocia
con una mayor mortalidad en la UCI y en el
hospital, y también con peores resultados a largo
plazo, incluidos los resultados cognitivos y
funcionales. La fisiopatología de SAE es compleja
y puede involucrar disfunción de
neurotransmisores, lesiones inflamatorias e
isquémicas en el cerebro, activación microglial y
disfunción de la barrera hematoencefálica. El
delirio (que se incluye en el espectro SAE) se
diagnostica mayoritariamente con escalas
validadas en la población de UCI. No existe un
tratamiento establecido para SAE; las
benzodiazepinas generalmente deben evitarse en
este entorno. La prevención y el manejo no
farmacológicos son clave para tratar el SAE;
incluye evitar la sobresedación (principalmente
con benzodiazepinas),

Introducción

Desde la antigüedad, los médicos han reconocido

que el sistema nervioso central (SNC) es uno de
los primeros órganos afectados en la sepsis, y su
manifestación clínica es la denominada
encefalopatía asociada a la sepsis (SAE) [ 1 ]. La
sepsis, definida como una disfunción orgánica
potencialmente mortal causada por una
respuesta desregulada del huésped a la infección
[ 2 ], es una de las principales causas de ingreso
en la UCI y muerte en todo el mundo [ 3 ]. La
incidencia de SAE es de alrededor del 50%. Varía
del 8 % a más del 70 % de los pacientes sépticos,
según la gravedad de la sepsis, el perfil del
paciente y los criterios diagnósticos del SAE [ 4 , 5
, 6]. Puede ser la manifestación reveladora de la
sepsis, y la alteración del estado mental se ha
identificado como 1 de los 3 elementos de
detección para detectar la sepsis [ 7 ]. Su
fisiopatología comprende neuroinflamación,
cambios vasculares y fallas metabólicas que
conducen a lesiones tisulares observadas en
modelos animales y observadas en humanos [ 1 ].
Estos mecanismos no son homogéneos en el
cerebro y pueden conducir a lesiones específicas
de la región. Los centros involucrados en los
controles autonómicos, la excitación, la
conciencia y el comportamiento se ven
particularmente afectados, lo que explica las
características clínicas de SAE que varían desde
el comportamiento de enfermedad hasta el
deterioro de la conciencia (es decir, que van
desde el delirio hasta el coma) [ 1 , 8]. SAE se
caracteriza por cambios en el
electroencefalograma (EEG), con un estado
epiléptico no convulsivo que puede detectarse
hasta en el 20% de los casos [ 9 ]. Las lesiones
radiológicas son poco comunes, pero la
hiperseñal de la sustancia blanca y el accidente
cerebrovascular isquémico se pueden observar
en el subgrupo de pacientes con lesiones
isquémicas de choque séptico en
aproximadamente el 30% de los pacientes [ 10 ,
11 , 12 ]. SAE se asocia con una mayor mortalidad
[ 4 , 13 ], así como con deterioro cognitivo a largo
plazo, que afecta principalmente a la memoria, la
atención y la fluidez verbal [ 14 , 15 ], y
trastornos psicológicos, que incluyen depresión,
ansiedad y trastorno de estrés postraumático
(TEPT). ) [ 16, 17 ]. Su manejo se basa
principalmente en las buenas prácticas generales
de la UCI ya que aún falta un tratamiento
específico.

El cerebro es un órgano inmunoprivilegiado ya

que está menos sujeto a la respuesta inmune, con
consecuencias para hacerlo tolerante a tumores e
injertos. Ahora, el pensamiento actual es que el
SNC puede verse profundamente afectado por
infecciones sistémicas graves. Por ello, en este
capítulo revisaremos las principales
características del SAE y su fisiopatología, así
como su terapéutica y pronóstico.

Epidemiología

Debido a la ausencia de una definición

consensuada de SAE, existe una gran variación
en su incidencia entre los estudios. Así, del 20 al
40% de los pacientes sépticos ingresados ​en la
UCI desarrollarán una encefalopatía. Se ha
informado que el delirio se observa en hasta el
70% de los pacientes ancianos con ventilación
mecánica [ 14 , 18 ]. Los factores de riesgo más
consistentes son la edad, el deterioro cognitivo
previo, la insuficiencia renal y hepática y la
gravedad de la sepsis [ 4 , 14 ]. De manera similar,
la bacteriemia se acompaña de cambios en el
estado neurológico, que van desde el letargo
hasta el coma, en alrededor del 70 % de los casos
[ 4 ].]. Finalmente, solo el 19% de los pacientes
ingresados ​en la UCI presentaban un EEG normal
con ritmo alfa y el 80% presentaban antecedentes
de EEG o anomalías epilépticas [ 19 , 20 ].

Se ha demostrado claramente que la aparición de

encefalopatía aumenta el riesgo de muerte en
pacientes sépticos, aunque los mecanismos
subyacentes a las relaciones entre SAE y
mortalidad aún no están aclarados. La tasa de
mortalidad se asocia principalmente con la
gravedad clínica y electrofisiológica del SAE.

Los pacientes sépticos también corren el riesgo

de desarrollar deterioro cognitivo a largo plazo y
trastornos psicológicos. Por lo tanto, la
hospitalización por sepsis se asocia con un
aumento del 10% en la prevalencia de deterioro
cognitivo durante 8 años [ 14 , 21 ]. La atención,
la fluidez verbal, la función ejecutiva, la memoria
verbal y el procesamiento mental rápido son las
principales funciones cognitivas afectadas,
mientras que la memoria visual y la capacidad
visoconstructiva suelen estar a salvo [ 15 , 22 ].
Los trastornos psicológicos incluyen ansiedad,
depresión y TEPT [ 17 , 23 ]. La sepsis incluso
aumenta el riesgo de suicidio dentro de los 2 años
posteriores a su recuperación [ 24]. Estos
trastornos psicológicos y cognitivos impactan
dramáticamente en la calidad de vida y el estado
funcional [ 15 ]. Al cabo de 1 año, hasta el 51 % de
los pacientes sépticos no han vuelto a trabajar a
tiempo completo [ 25 ]. Se considera que la
disfunción cognitiva es el resultado de lesiones
tempranas relacionadas con la sepsis del
hipocampo y el lóbulo frontal [ 21 , 26 ] y los
trastornos psicológicos de los que afectan al
sistema límbico [ 1 ].

Fisiopatología

La inflamación sistémica conduce a efectos

nocivos sobre el parénquima cerebral que da
como resultado SAE. SAE se puede evidenciar
clínica, electrofisiológicamente o
radiológicamente y se puede modelar en estudios
con animales.

Las vías específicas transmiten esta señal al

cerebro y desencadenan 3 procesos que son la
neuroinflamación, la isquemia y el estrés
metabólico celular [ 27 ]. Es probable que la
activación del sistema del complemento
contribuya a la disfunción de la BHE [ 28 ]. Las
disfunciones macro y microcirculatorias inducen
isquemia; la disfunción del complejo vascular
(que incluye las células endoteliales, los
astrocitos y la barrera hematoencefálica) y la
activación de la microglía conducen a la
neuroinflamación. Estos 2 procesos se suman a
otros factores sistémicos (es decir,
neurotoxicidad por fármacos, hipoxia,
disglucemia, insuficiencia renal o hepática) e
inducen estrés metabólico (Fig.  1 ). El estrés
oxidativo estrechamente relacionado con la
disfunción de las mitocondrias altera la función y
la vitalidad neuronal [ 26 ,29 ]. Regiones
específicas del cerebro son particularmente
sensibles a estos procesos, aquellas involucradas
en el control autonómico, la excitación, la
definición de la respuesta conductual al estrés y
funciones cognitivas más complejas como la
memoria y la atención [ 30 ]. La fuerte activación
neuronal se evidencia consistentemente en el
hipocampo, la amígdala, el núcleo del tracto
solitario y el locus coeruleus [ 31 ]. Un aumento
de la apoptosis neuronal asociado con la
activación microglial se ha evidenciado
específicamente en estas áreas mediante el
estudio neuropatológico del cerebro de pacientes
que murieron por sepsis [ 32 ]. Estos hallazgos
proporcionan el sustrato anatómico de las
consecuencias agudas y a largo plazo del SAE.

Figura 1
 Vista esquemática de los diferentes procesos
fisiopatológicos observados o supuestos durante la
encefalopatía asociada a sepsis. Los cambios
vasculares incluyen disfunción de la barrera
hematoencefálica, desacoplamiento neurovascular y
accidentes cerebrovasculares. La neuroinflamación
incluye la activación microglial y astrocítica que
aumenta la excitotoxicidad y el desequilibrio
metabólico que induce la muerte de las células
neuronales

Señalización cerebral
La señal inflamatoria en el cerebro involucra las
vías humoral y neural. Por ejemplo, la señal de
inflamación intraperitoneal es transmitida por
aferentes vagales a los núcleos autonómicos
medulares y el nervio vago es capaz de modular
la inflamación local y sistémica (mediante su
inervación peritoneal y esplénica,
respectivamente). Las vías neurales también
podrían comprender otros nervios y núcleos
tales como el nervio y el núcleo trigémino. Los
núcleos autónomos medulares pueden modular
más ampliamente la respuesta a la sepsis por sus
conexiones con otros centros neuroendocrinos y
conductuales autónomos [ 32 ]. Las áreas
privadas de BBB forman la vía humoral que
involucra los órganos circunventriculares y el
área postrema. Luego se permite que los
mediadores inflamatorios transiten hacia los
centros neuroendocrinos y autonómicos
locales.33 ]. Estas 2 vías orquestan la respuesta
de estrés inflamatorio clínicamente observable
como el comportamiento de enfermedad.

La disfunción de la barrera hematoencefálica

(BBB) ​también se observa durante la sepsis.
Controla el equilibrio de agua, moléculas e iones
entre la sangre y el cerebro y restringe el cruce
de células inmunitarias, toxinas y patógenos [ 34 ,
35 ]. Los astrocitos y pericitos mantienen su
integridad. En el shock séptico, el examen
neuropatológico con micrografía electrónica y los
estudios de resonancia magnética confirman el
deterioro de la BHE, responsable del edema
vasogénico en la sustancia blanca [ 11 , 36 ]. Los
síndromes de encefalopatía posterior reversible
se evidencian en pacientes sépticos, lo que
corrobora estos hallazgos [ 37 ].]. El deterioro de
BBB también se modela experimentalmente,
reproduciendo la activación endotelial, la
activación del complemento y la disminución en
la expresión de proteínas de unión estrecha, a
saber, ocludina, ZO-1, ZO-2, claudina-3 y
claudina-5 [ 38 ]. Además, se ha evidenciado una
regulación al alza de la acuaporina 4, lo que
probablemente favorece el edema cerebral en los
pacientes [ 36 ].

Neuroinflamación y Activación Microglial

En el cerebro, las células microgliales son las
principales células macrófagas y representan la
mayor parte del sistema inmunitario del cerebro.
También eliminan las sinapsis no utilizadas y
secretan factores neurotróficos que contribuyen
a la plasticidad sináptica. También presentan
capacidades de fagocitosis, migración,
proliferación y liberación de diversos
mediadores. La mayoría de sus diversos
receptores de superficie interactúan con el
sistema inmunitario periférico, en particular a
través de la ligadura de citocinas, pero también
pueden detectar patrones moleculares asociados
a daños y patógenos (DAMP y PAMP) [ 39 ].

Tras la estimulación a través de endotoxinas

circulantes o vías de receptores tipo toll, las
células microgliales se activan y presentan
cambios morfológicos, inmunológicos y
metabólicos. Los cambios morfológicos se
caracterizan en su mayoría por un acortamiento
de sus procesos llamado desramificación, hasta
llegar a una forma ameboidea al extremo. Se
observan varios fenotipos inmunológicos de la
activación de la microglía en respuesta a dicha
activación, que van desde las proinflamatorias
(M1) que liberan citocinas proinflamatorias
(como el interferón gamma o el factor de necrosis
tumoral alfa) hasta las antiinflamatorias (M2)
que liberan citocinas inmunomoduladoras (como
IL4 o IL10). Las consecuencias neurotóxicas
generalmente se consideran secundarias a los
fenotipos proinflamatorios, mientras que los
fenotipos antiinflamatorios podrían ser
neuroprotectores [ 39 ].]. La activación y
disfunción neuronal es en parte secundaria a la
activación de la microglía; por lo tanto, el proceso
neuroinflamatorio contribuye a las
consecuencias a largo plazo del SAE. Las
citocinas, el óxido nítrico, los gliotransmisores
excitatorios y los metabolitos neurotóxicos (como
las especies reactivas del oxígeno) median la
neurotoxicidad mediada por la microglía a través
de un aumento de la excitabilidad neuronal que
conduce a la hiperactivación y la excitotoxicidad
[ 39 , 40 ].
Los estudios en animales [ 41 , 42 ] y humanos [
43 , 44 ] durante la sepsis muestran
constantemente la activación de la microglía sin
ninguna infección cerebral conocida. Este
concepto ha sido cuestionado recientemente, ya
que se ha encontrado material genómico
bacteriano y bacterias vivas en animales y
humanos sin que provoquen encefalitis
infecciosa [ 45 ]. Mientras que la microbiota
cerebral se considera ausente en sujetos sanos,
esto podría verse desafiado en los enfermos
graves [ 46 ]. Por lo tanto, enfocarse en la
microbiota en la UCI podría ser una terapia
relevante en el futuro [ 47 , 48 ].

Dado que la activación de la microglía

probablemente induce daño cerebral durante la
sepsis, su modulación parece un enfoque
relevante para el tratamiento del SAE [ 49 , 50 ].
Se han publicado resultados experimentales
prometedores utilizando diversas intervenciones,
incluida la minociclina [ 51 ], la inhibición
colinérgica [ 52 , 53 ] y la estimulación del nervio
vagal [ 54 ]. La administración de rivastigmina ha
sido una pista original y convincente en el
entorno de la sepsis. Se ha demostrado que
reduce la activación de la microglía al restaurar
la inhibición colinérgica. Sin embargo, un ensayo
clínico aleatorizado que evaluó la rivastigmina se
interrumpió prematuramente debido al aumento
de la mortalidad, lo que demuestra que la
manipulación de la microglía puede ser peligrosa
[ 55 ].]. La ausencia de un biomarcador del
fenotipo microglial limita la investigación clínica
y experimental que permite clasificar fácilmente
un fenómeno tan dinámico como la activación
microglial. La activación microglial se ha
caracterizado en la enfermedad de Alzheimer
mediante PET-CT, pero su viabilidad limita su
transposición a pacientes sépticos hasta que se
realicen mejoras adicionales [ 56 ].

Una hipótesis de la fisiopatología de la demencia

es una cascada neuroinflamatoria, ya que la
activación microglial se activa constantemente
en tales enfermedades. En estas patologías, las
células microgliales se consideran “cebadas” y se
sobreactivan tras ser sometidas a un segundo
golpe. La sepsis puede considerarse la cartilla o el
segundo golpe [ 57 ]. Por lo tanto, esta hipótesis
puede explicar la relación entre la tasa de
aparición de sepsis y la intensidad del deterioro
cognitivo, pero también su impacto nocivo en
pacientes con enfermedades neurodegenerativas
preexistentes.

Astrocitos y disfunción de la barrera

hematoencefálica
Los astrocitos representan las células más
numerosas del cerebro. Desempeñan un papel
importante en la homeostasis del cerebro y la
disfunción de los astrocitos se ha identificado
como un mecanismo potencial de SAE. La
permeabilidad de la BHE, el equilibrio hídrico del
cerebro y el flujo cerebral microcirculatorio (a
través de la liberación de NO, prostaglandinas y
araquidónico) están controlados por los
astrocitos [ 58]. También participan en la
plasticidad sináptica en la sinapsis “tripartita”,
liberando y recaptando glutamato, GABA y
glicina. Los astrocitos forman extensas redes a
través de uniones gap de conexinas (Cx), canales
que permiten el intercambio bidireccional de
"gliotransmisores", iones o pequeñas moléculas
entre astrocitos y neuronas o en el medio
extracelular (hemicanales). En un contexto
neuroinflamatorio inducido por LPS, la
activación de las células microgliales inhibe los
canales de unión gap y los hemicanales abiertos [
59 ]. Debe demostrarse si esto ocurre en SAE.

En modelos animales de SAE, la astrogliosis se ha

evidenciado consistentemente [ 50 ]; sin
embargo, estos hallazgos nunca se han
informado en humanos. Los estudios en
humanos se basan únicamente en los hallazgos
neuropatológicos y el análisis morfológico de la
tinción de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP),
que son insuficientes para analizar la
funcionalidad de la interacción neurona-glia y la
red astrocítica.

Procesos isquémicos
Los procesos isquémicos se separan en
disfunción macrocirculatoria que incluye
hipotensión, disminución del flujo cerebral y
alteración de la autorregulación, y alteración de
la microcirculación, caracterizada por alteración
del desacoplamiento neurovascular, alteración
de la barrera hematoencefálica y activación de la
cascada de la coagulación. El shock séptico
induce daños isquémicos observados en todos los
casos de pacientes fallecidos por shock séptico
que se asocian en ~20% de los casos con
microhemorragias asociadas a coagulopatía
intravascular diseminada [ 60 ].

El flujo sanguíneo cerebral (FSC) se mantiene

constante mediante la autorregulación, ya que la
presión arterial sistémica media oscila entre 60 y
150 mmHg. Por debajo de 60 mmHg, el FSC
disminuye e induce oligemia, mientras que
cuando la PAM está por encima de 150 mmHg, se
observa hiperhemia. Se ha evidenciado
consistentemente una disminución en el CBF en
el shock séptico, y se ha evidenciado que un
deterioro de su autorregulación está asociado
con el delirio [ 29 , 61 ].
La microcirculación cerebral está finamente
regulada a través de mecanismos complejos.
Estos dependen de la unidad gliovascular
compuesta por células endoteliales, astrocitos y
pericitos [ 62 ]. Cuando la actividad neuronal
aumenta y consume oxígeno, la unidad
gliovascular acopla el flujo cerebral por
vasodilatación aumentando localmente el
suministro de energía [ 62 ]. En modelos
experimentales de sepsis, la disfunción
microcirculatoria se ha evidenciado por un
desacoplamiento neurovascular que altera el
suministro vascular cerebral y conduce a una
crisis metabólica perjudicial [ 26 , 63 ].

En áreas específicas durante la sepsis, el

metabolismo aumenta. Para una presión arterial
media normal entre 65 y 70 mmHg, los
mecanismos de autorregulación del CBF
permiten que el flujo sanguíneo coincida con la
demanda de energía. La sepsis también puede
afectar la autorregulación cerebral,
comprometiendo una importante protección del
cerebro contra la isquemia. Por lo tanto, una
disminución de la presión arterial media por
debajo de 70 mmHg puede provocar daño
isquémico. Tal perturbación podría inducir un
desajuste entre el flujo sanguíneo cerebral y la
demanda metabólica [ 32 ].
Finalmente, dicho proceso isquémico podría
estar involucrado en el deterioro cognitivo a
largo plazo como un mecanismo similar a la
demencia vascular.

Disfunción mitocondrial
Las demandas metabólicas y bioenergéticas
pueden provocar estrés oxidativo y disfunción
mitocondrial durante la sepsis [ 26 ]. De hecho, se
ha demostrado una disfunción mitocondrial
temprana en varias regiones del cerebro de
animales sépticos, lo que da como resultado una
generación reducida de ATP y la producción de
especies reactivas de oxígeno/nitrógeno [ 64 ].
Este proceso metabólico es proapoptótico e
involucra a las células gliales y las neuronas.

Disfunción de neurotransmisores
Además de la disfunción mitocondrial y el estrés
oxidativo, las neuronas son propensas a la
excitotoxicidad [ 65 ]. La concentración de
neurotransmisores en la hendidura sináptica es
la base de los procesos excitotóxicos que se
producen cuando aumenta la liberación de
neurotransmisores mientras que su recaptación
disminuye o es insuficiente [ 66 ]. El proceso
excitotóxico es un proceso patológico que ocurre
en la neuroinflamación y la isquemia, pero
también es secundario a perturbaciones
sistémicas como hipoxemia, trastornos
electrolíticos, disglucemia, toxicidad por
fármacos y exceso de aminoácidos neurotóxicos
circulantes (amonio, tirosina, triptófano y
fenilalanina) [ 67 , 68]. La excitotoxicidad a través
de los receptores de glutamato (receptor de
aspartato N-metil D) induce deterioro funcional
pero también muerte celular, lo que podría
explicar las características clínicas y
electrofisiológicas de SAE. Varias sinapsis
parecen estar involucradas en la SAE, en
particular la dopaminérgica, la β-adrenérgica [
69 ], la GABA [ 70 ] y las colinérgicas [ 52 , 71 ].
Durante el delirio se sospecha un desequilibrio
dopamina/colina [ 72 ] pero su modulación con
fármacos colinérgicos como la rivastigmina [ 55 ]
o fármacos antidopaminérgicos como el
haloperidol [ 73 ] no ha mostrado beneficios en
los pacientes. Por otro lado, el riesgo de delirio
aumenta con las benzodiazepinas (agonistas de
GABA) [74 ], pero no se reduce con fármacos
noradrenérgicos (es decir, dexmedetomidina) en
pacientes sépticos [ 75 ].

Factores iatrogénicos
Hay varios fármacos comúnmente administrados
en pacientes sépticos que pueden ser
neurotóxicos, incluidos los antibióticos y los
agentes sedantes. Por lo tanto, se ha demostrado
que la sobredosis de antibióticos está asociada
con el delirio. Cabe señalar que la neurotoxicidad
por antibióticos no siempre está relacionada con
una sobredosis. Se ha establecido claramente que
las benzodiazepinas inducen el delirio. Todos los
factores farmacológicos tienen que ser
controlados sistemáticamente. El ambiente de la
UCI y la privación del sueño también están
involucrados en la aparición del delirio. El uso
del paquete ABCDEF se puede aplicar para
controlar los factores potenciales de delirio en
pacientes sépticos [ 76 ].

Neuroanatomía Funcional de SAE

Un enfoque neuroanatómico de SAE ayuda a

comprender no solo las características clínicas de
SAE, sino también el aumento de la mortalidad y
los trastornos psicocognitivos a largo plazo
asociados (Fig. 2 ).

Figura 2
 Signos tempranos observados durante la sepsis (fila
superior), que se basan en estructuras específicas
(fila central) y se asocian con el peor resultado (fila
derecha). El comportamiento de enfermedad se
considera como una respuesta fisiológica a la
inflamación sistémica; el delirio y los trastornos de
la conciencia son signos clínicos de SAE. SAE =
encefalopatía asociada a sepsis, PTSD = trastorno de
estrés postraumático

Neuroanatomía de la respuesta al estrés

Durante la sepsis, la inflamación periférica se

transmite a las estructuras que controlan los
sistemas autónomos y neuroendocrinos
interconectados entre sí y a los centros
conductuales y cognitivos, que a su vez regulan la
respuesta inmunitaria a través del “reflejo
inflamatorio” [ 77 , 78 , 79 , 80 ]. La intensidad de
dicha respuesta puede calificarse con respecto a
la gravedad de la sepsis como adaptada,
inadaptada o patológica (sobreactivada o
embotada) [ 81 , 82]. Tal distinción implica que la
recuperación o no de la sepsis puede estar
influenciada por la respuesta del SNC. Sin
embargo, no existe un criterio clinicobiológico
para establecer tal categorización. A través de la
vía neural, el nervio vago activa temprano el
núcleo del tracto solitario y el locus coeruleus [
31 , 83 , 84 ], que activan mecanismos
compensatorios en la sepsis, como el control de la
presión arterial, la frecuencia cardíaca y la
excitación. Estos centros neurales actúan como
puntos de entrada al SNC y estimulan los otros
núcleos autónomos y los centros conductuales y
neuroendocrinos. La precocidad de la activación
del SNC por la ruta neural podría explicar que el
comportamiento de enfermedad sea una de las
primeras características de la sepsis (Fig.  3 ) [ 85
].

Fig. 3
 Esquema de respuesta a la movilización de redes de
estrés durante la sepsis. La señal de inflamación
periférica se transmite al SNC a través de 3 vías
principales (flechas azul oscuro) que activan
estructuras específicas (flechas azul claro), los
órganos circunventriculares (CVO) o los núcleos del
nervio vago. Las estructuras conductuales,
neuroendocrinas y autonómicas están
interconectadas y estimuladas, lo que conduce a la
respuesta funcional (flechas y rectángulos de color
verde oscuro). CNS = sistema nervioso central, CVO =
órganos circunventriculares, BBB = barrera
hematoencefálica

El comportamiento de enfermedad es una

respuesta fisiológica a una inflamación sistémica
que se caracteriza clínicamente por retraimiento
social, alteración de la cognición (retraso
psicomotor, alteración de la atención), alteración
del estado de alerta (ansiedad, hipersomnia,
fatiga, somnolencia) y trastornos alimentarios
(anorexia, pérdida de peso, sed). ). Por lo tanto,
un comportamiento de enfermedad grave puede
simular un delirio hipoactivo [ 86 ]. Por lo tanto,
el uso de una escala específica para estas
entidades es clínicamente útil [ 87 ].
Curiosamente, en los cerebros de pacientes que
murieron a causa de un shock séptico, el examen
neuropatológico de las estructuras de respuesta
al estrés mostró consistentemente un mayor
número de células apoptóticas. Este hallazgo
subraya su particular sensibilidad al proceso
excitotóxico [ 32 , 60 ,85 ].

Tronco cerebral y mortalidad y delirio

El tronco encefálico controla cuatro funciones
amplias: los reflejos del tronco encefálico, el ciclo
sueño-vigilia, el control de las funciones vitales y
la modulación de la respuesta inmunitaria [ 88 ].
La disfunción del tronco encefálico podría
resultar en trastornos de la deglución,
disminución de la excitación, disfunción de la
actividad simpática cardiovascular y del impulso
respiratorio, e inmunomodulación tanto
colinérgica como adrenérgica. Estos cambios
podrían explicar el aumento de la mortalidad, el
desarrollo de insuficiencia orgánica y la vigilia
fluctuante. Hemos encontrado en pacientes en
estado crítico profundamente sedados que un
patrón específico de abolición del reflejo del
tronco encefálico heterogéneo se asoció con una
mayor mortalidad y delirio ante la ausencia del
reflejo oculocefalogiro [ 89 ].]. Además, se ha
sugerido una disfunción de la sustancia
ascendente activadora reticular por la ausencia
de reactividad del EEG, y es predictivo de muerte
en pacientes sépticos [ 90 ]. Además, la
enfermedad crítica aumenta las latencias del
tronco encefálico del potencial evocado auditivo,
lo que sugiere mecanismos comunes de sepsis
con otras patologías [ 91 ].

Finalmente, en pacientes sépticos, la disminución

de la variabilidad de la frecuencia cardíaca se
asocia con un mal resultado y refleja el
desequilibrio simpatovagal [ 81 ]. La sepsis
también se asocia con una alteración del
barorreflejo, controlado por los núcleos
medulares. Los mediadores inflamatorios
circulantes pueden difundirse a nivel del área
postrema, induciendo un intenso proceso
neuroinflamatorio que conduce a una disfunción
del tronco encefálico. Se supone que estos
mecanismos explican la leucoencefalopatía
necrosante multifocal asociada con una marcada
apoptosis dentro de los núcleos autonómicos del
tronco encefálico notificados en un paciente que
murió por shock séptico [ 92 ].

Amígdala y trastornos psicológicos

Los trastornos psicológicos posteriores a la
sepsis, también agrupados bajo el nombre de
"síndrome posterior a la sepsis", involucran
circuitos de miedo y ansiedad, en particular la
amígdala, el núcleo del lecho, la estría terminal,
el hipotálamo u otros núcleos del tronco
encefálico [ 93 ]. Los núcleos de la amígdala están
involucrados en la expresión del
comportamiento del miedo (generalización,
congelación) y la formación de memorias
traumáticas, así como en los síntomas de
ansiedad y depresión. Además, dentro de la red
de respuesta al estrés, la amígdala media la
respuesta a los cambios de comportamiento de la
red de estrés y las características del
comportamiento de enfermedad (anorexia,
ansiedad, evitación). En un modelo de
inyecciones de LPS, se ha demostrado que el
microcircuito de la amígdala define el
comportamiento anoréxico [ 94 ]. Dentro de la
amígdala, la microglía parece estar
particularmente involucrada [ 84], lo que tal vez
explique la eficacia de los corticosteroides en la
prevención del TEPT en pacientes sépticos [ 95 ].
Los efectos beneficiosos de los corticoides
podrían explicarse en la transcripción de genes,
pero también a través de vías epigenéticas
involucradas en la formación de recuerdos
aversivos.

Hipocampo, corteza frontal, sustancia blanca y

deterioro cognitivo
La formación de la memoria requiere un
hipocampo y una corteza frontal intactos. En
animales sépticos, se ha modelado la disfunción
del hipocampo y la excitotoxicidad secundaria a
la potenciación a largo plazo, la gliosis, la
neuroinflamación y el aumento de la producción
de especies reactivas de oxígeno (ROS), la
hipoxemia y la isquemia conducen a la muerte
neuronal tardía [ 51 ]. Como estos procesos
pueden prolongarse después del control de la
sepsis, no sorprende que la disfunción del
hipocampo pueda progresar hacia la atrofia [ 21
]. La sepsis altera no solo la memorización, sino
también otras funciones cognitivas específicas de
la corteza frontal, como la atención, la fluidez
verbal y las funciones ejecutivas [ 14 ]. La
micromacrovascular y la neuroinflamación
dentro de la corteza frontal pueden contribuir
ampliamente al deterioro cognitivo.

Finalmente, los estudios de resonancia magnética

en pacientes con shock séptico mostraron daños
en la sustancia blanca como se esperaba de
acuerdo con los hallazgos patológicos [ 11 ]. Esta
axonopatía inducida por sepsis es en gran parte
desconocida, pero podría ser similar a las de la
polineuropatía de enfermedades críticas. Es muy
posible que contribuya al deterioro cognitivo a
largo plazo.
Diagnóstico

Características clínicas
SAE se define por la combinación de infección
extracraneal con signos clínicos de disfunción
neurológica. La manifestación clínica de SAE
abarca el deterioro de la conciencia, que va desde
el delirio (50%) hasta el coma (46%) [ 6 ]. El
delirio relacionado con la sepsis es más bien
hipoactivo que hiperactivo. SAE estar asociado
con déficits focales (18%) [ 11 ], convulsiones (10
%) [ 20 , 96 ], mioclono no epiléptico, temblor o
asterixis [ 96 ]. CAM-ICU y ICSDC se pueden
utilizar para diagnosticar el delirio y GCS y FOUR
para controlar el coma. En pacientes
profundamente sedados, la puntuación de BRASS
puede ser útil para detectar la disfunción del
tronco encefálico [ 18 ].

Hay que subrayar que el comportamiento de

enfermedad es la primera manifestación de la
sepsis, que se puede distinguir del delirio
hipoactivo con la ayuda de una escala adecuada.
En segundo lugar, el médico de la UCI debe
buscar sepsis en cualquier paciente que
desarrolle cambios en el estado de ánimo, el
comportamiento o la conciencia. La sospecha de
una infección cerebral debe incitar al médico de
la UCI a realizar estudios de imagen cerebral y
punción lumbar. Finalmente, los cambios en el
estado mental de un paciente séptico pueden
estar relacionados con otras causas además de la
infección (es decir, alteraciones electrolíticas,
sobredosis o abstinencia de drogas, deficiencia de
vitaminas, etc.).

Características neurofisiológicas
Hay 2 estudios electrofisiológicos prospectivos en
pacientes sépticos aplicando las guías ACNS [ 20 ,
96 , 97 ]. Una revisión sistemática reciente indica
que el EEG y los potenciales evocados son
sensibles, pero no específicos, a la SAE [ 9 ].

Electroencefalograma
La clasificación electrofisiológica desarrollada
por Young et al. para la clasificación de la
gravedad del SAE tiene en cuenta principalmente
la actividad de fondo e incluye 4 grados (grado 0,
EEG normal; grado 1, actividad theta
predominante; grado 2, actividad delta
predominante; grado 3, ondas trifásicas
predominantes; y grado 4, supresión ) [ 19 ]. En
un estudio prospectivo basado en EEG estándar
de 20 min realizado dentro de los primeros 3 días
posteriores al ingreso en la UCI, Azabou et al.
detectó ritmos predominantes delta y theta en el
33% y el 48%, ondas trifásicas en el 6% y
supresión en menos del 3% entre 110 pacientes
sépticos [ 20]. Se observó bajo voltaje y ausencia
de reactividad en el 65% y el 25% de los casos,
respectivamente. Los predictores de mortalidad y
aparición de delirio fueron la ausencia de
reactividad del EEG, un fondo con predominio
delta, descargas periódicas (DP), grado de Synek ≥
3 y grado de Young > 1 en los días 1 a 3
posteriores al ingreso. En un estudio que evaluó
el EEG continuo en 98 pacientes gravemente
sépticos, Gilmore et al. detectó estado no
convulsivo (NCS), PD y falta de reactividad en el
11%, 25% y 28% de los casos, respectivamente [
96 ]. Solo la falta de reactividad se asoció con la
mortalidad al año.

Las incidencias de descargas pseudoepilépticas

(DEP) y ataques epilépticos varían entre el 19 y el
48 % y entre el 9 y el 50 % [ 98 ], respectivamente.
Las discrepancias entre los estudios en cuanto a
la gravedad de la sepsis, el tiempo, la duración y
el tipo de registro de EEG y los criterios de EEG
explican estos amplios rangos. Cabe señalar que
las convulsiones electrográficas siempre se
asocian con DEP, que son predictivas, cuando son
generalizadas y frecuentes, de convulsiones
electrográficas posteriores. La monitorización
EEG continua ha demostrado que el 75-95% de
los episodios epilépticos se detectan en las
primeras 48 h [ 10 ].

No existe una fuerte correlación entre la

manifestación clínica y los hallazgos del EEG. Por
lo tanto, las convulsiones clínicas se informan
excepcionalmente en pacientes sépticos, lo que
indica que las convulsiones electrográficas son
en su mayoría no convulsivas [ 96 ]. Si las
convulsiones electrográficas son más frecuentes
en pacientes con delirio en el momento del EEG,
el EEG no muestra actividad epiléptica en la
mayoría de los pacientes sépticos comatosos y
delirantes. Además, el EEG puede ser anormal
incluso sin cambios en el estado neurológico [ 10
].

Estos hallazgos sugieren que los cambios en el

EEG son más bien marcadores de gravedad que
patogénicos. De hecho, el valor pronóstico de los
patrones EEG se ha evidenciado claramente. La
mortalidad aumentó del 0% en el caso de EEG
normal al 50-67% en el caso de ondas trifásicas o
supresión. La DEP generalizada y la ausencia de
reactividad predicen la mortalidad, pero también
la aparición posterior de delirio después del
ajuste a la gravedad de la sepsis y la sedación [ 20
].]. Finalmente, se ha informado que la sepsis
aumenta ligeramente el riesgo de epilepsia a
largo plazo. No hay evidencia para recomendar
una terapia antiepiléptica preventiva, así como
tampoco una recomendación clara sobre cómo
tratar las convulsiones electrográficas en
pacientes sépticos. Sin embargo, creemos que el
EEG continuo debe utilizarse, siempre que esté
disponible, en pacientes sépticos para detectar
crisis no convulsivas, especialmente en caso de
insuficiencia renal o hepática. Todos los factores
epileptógenos potenciales deben evaluarse en
pacientes sépticos, incluida la neurotoxicidad por
antibióticos, la sobredosis o la abstinencia de
medicamentos, los trastornos electrolíticos, etc.
Finalmente, recomendamos imágenes cerebrales
en caso de convulsión electrográfica o patrón
EEG maligno.

Potenciales evocados
Las vías subcorticales (es decir, interlatencia
N20-N23) y corticales (interlatencia N20-N70) del
potencial evocado somatosensorial (SSEP) se
deterioran temprano en el 34% y el 84% de 68
pacientes sépticos [ 99 ]. Los potenciales evocados
son útiles para evaluar SAE en pacientes críticos
sedados, ya que, a diferencia del EEG, sus
latencias se modifican ligeramente con los
sedantes. Por lo tanto, el aumento de la
interlatencia P14-N20 SSEP se asoció con la
mortalidad en esta población [ 91 ].

Imagen mental
Hay estudios de imagen retrospectivos o
prospectivos en una cohorte homogénea y
grande de pacientes sépticos. El único estudio
prospectivo de resonancia magnética se realizó
en 72 pacientes con shock séptico que
desarrollaron una disfunción cerebral aguda
definida por un signo neurológico focal (18 %),
convulsiones (10 %), coma (46 %) y delirio (49 %).
La resonancia magnética fue normal en la mitad
de los casos en esta cohorte seleccionada. En la
mitad de los casos restantes se observaron
nuevas hiperdensidades de la sustancia blanca
(sugerentes de edema vasogénico) y accidentes
cerebrovasculares isquémicos [ 11 ]. La sepsis
puede complicarse con el síndrome de
encefalopatía posterior reversible (PRESS) [ 37].
Debido al riesgo de transportar pacientes
sépticos, las imágenes cerebrales deben indicarse
ante un deterioro clínico relevante, incluido un
déficit neurológico focal, convulsiones y
alteración de la conciencia inexplicable. La
resonancia magnética es más específica y
sensible que la tomografía computarizada del
cerebro, que a la inversa es más fácil y puede
completar una exploración corporal. La imagen
Doppler transcraneal también podría predecir la
aparición de SAE con un buen rendimiento
diagnóstico; sin embargo, estos resultados no se
consideran consistentes debido a la discrepancia
en la población, la gravedad de la sepsis, el
momento de la prueba y los criterios de TCD.

Biomarcadores
Los biomarcadores pueden ser útiles para
detectar y monitorear SAE al enfocarse en
diferentes estructuras involucradas en los
procesos fisiopatológicos. Algunos marcadores de
inflamación sistémica pueden asociarse con la
aparición de SAE, como la proteína C reactiva o la
procalcitonina. También hay varios marcadores
de daño cerebral. El propéptido N-terminal de
CNP (NT-proCNP), la proteína S100b y la enolasa
específica de neuronas (NSE) o neurofilamento
son, respectivamente, biomarcadores de
disfunción endotelial, activación microglial y
lesión cerebral con daño axonal [ 100 , 101 , 102].
Se pueden medir en el plasma o en el LCR.
Aunque su aumento puede correlacionarse con la
gravedad de los SAE, su sensibilidad y
especificidad siguen siendo bajas, lo que limita su
relevancia clínica. Se puede argumentar que su
evaluación combinada podría mejorar su valor
clínico y pronóstico.

administración

El tratamiento del SAE se basa tanto en el manejo

de la sepsis como en la corrección de los posibles
factores neurotóxicos y el manejo de las
convulsiones, el delirio y el coma. No existe un
tratamiento específico para el SAE. Ensayos
clínicos aleatorizados recientes no han
demostrado ningún beneficio de las estatinas y la
dexmedetomidina para prevenir el delirio en
pacientes sépticos [ 103 , 104 ], a pesar de sus
respectivas propiedades antineuroinflamatorias
y noradrenérgicas/antiapoptóticas. Si la
rivastigmina era teóricamente interesante por su
potencial efecto microglial, se ha demostrado que
aumenta la mortalidad sin reducir el delirio en
pacientes de la UCI, incluidos los sépticos. Los
ensayos SAILS y HARP2 no lograron demostrar
dichos efectos en un ensayo de intervención [ 103
, 105].

No existe una recomendación específica sobre el

manejo farmacológico del delirio y las
convulsiones asociadas a la sepsis. Hay que
recordar que la fiebre puede deberse al síndrome
neuroléptico maligno y la elección del fármaco
antiepiléptico depende de la insuficiencia de
órganos renales y hepáticos. Hasta la fecha, no se
recomienda particularmente ningún agente
sedante específico, excepto que la sedación debe
evitarse o suspenderse siempre que sea posible [
106]. Actualmente se evalúa el efecto del
sevoflurano sobre la mortalidad y los parámetros
inflamatorios (NCT03643367). La ketamina es
potencialmente neuroprotectora en SAE, pero
aún no se ha probado en ensayos de
intervención. La sensibilidad mejorada hacia las
benzodiazepinas está presente en los procesos
inflamatorios sistémicos. Se ha demostrado que
la dexmedetomidina, un agente agonista alfa,
aumenta los días sin delirio y reduce la tasa de
mortalidad a los 28 días en el shock séptico [ 104
]. Sin embargo, un gran estudio reciente mostró
que la sedación temprana dirigida por objetivos
basada en dexmedetomidina no mostró ningún
beneficio en pacientes críticos [ 75 ].

Si bien SAE podría ser el resultado de un

desajuste entre la demanda de energía y el flujo
sanguíneo cerebral, un objetivo personalizado de
presión arterial media definido según los
criterios Doppler podría evaluarse en un trabajo
posterior. Sin embargo, tal enfoque nunca ha
sido evaluado.

Las intervenciones no farmacológicas

recomendadas para prevenir o tratar el delirio
deben aplicarse en pacientes sépticos, incluida la
movilización temprana [ 107 ], la suspensión de
la sedación [ 106 ], la rehidratación, el manejo de
las molestias físicas y psicológicas [ 108 ] y la
evitación de fármacos que provoquen el delirio.

Conclusión

SAE es una complicación importante de la sepsis.

Se caracteriza por cambios en el estado
neurológico, que van desde el comportamiento
de enfermedad hasta el delirio y el coma. Se
asocia con cambios en la actividad de fondo del
EEG y, con menos frecuencia, con convulsiones
electrográficas. Tiene un gran impacto en el
resultado, ya que aumenta la mortalidad y causa
trastornos psicocognitivos a largo plazo. La
neuroinflamación, la isquemia y la excitoxicidad
son sus principales mecanismos fisiopatológicos.
La disfunción del tronco encefálico podría
explicar el aumento de la mortalidad, mientras
que la disfunción de la amígdala y el
hipocampo/corteza frontal podría ser
responsable de los trastornos psicológicos y
cognitivos. No existe un tratamiento específico
para el SAE, que depende del manejo de la sepsis,
el delirio, las convulsiones y el coma.

Referencias

1. Mazeraud A, Pascal Q, Verdonk F, Heming N,

Chrétien F, Sharshar T (2016) Neuroanatomía
y fisiología de la disfunción cerebral en la
sepsis. Clin Chest Med 37: 333–345

2. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al

(2016) Las definiciones del tercer consenso
internacional para la sepsis y el shock séptico
(Sepsis-3). JAMA 315:801–810

3. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J,

Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR (2001)
Epidemiología de la sepsis grave en los
Estados Unidos: análisis de incidencia,
 resultado y costos de atención asociados. Crit
Care Med 29: 1303–1310

4. Eidelman LA, Putterman D, Putterman C,

Sprung CL (1996) El espectro de la
encefalopatía séptica. Definiciones, etiologías
y mortalidades. JAMA 275:470–473

5. Young GB, Bolton CF, Austin TW, Archibald

YM, Gonder J, Wells GA (1990) La
encefalopatía asociada con la enfermedad
séptica. Clin Investig Med Med Clin Exp 13:
297–304

6. Ely EW, Shintani A, Truman B, Speroff T,

Gordon SM, Harrell FE, Inouye SK, Bernard
GR, Dittus RS (2004) El delirio como predictor
de mortalidad en pacientes con ventilación
mecánica en la unidad de cuidados intensivos.
JAMA 291:1753–1762

7. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al (2016)

Evaluación de los criterios clínicos para la
sepsis: para las definiciones del tercer
consenso internacional para la sepsis y el
shock séptico (Sepsis-3). JAMA 315:762–774

8. Cunningham C, Maclullich AMJ (2013) En el

 extremo del espectro
psiconeuroinmunológico: el delirio como
respuesta de comportamiento de enfermedad
desadaptativa. Brain Behav Immun 28: 1–13

9. Hosokawa K, Gaspard N, Su F, Oddo M,

Vincent J-L, Taccone FS (2014) Clinical
neurophysiological assessment of sepsis-
associated brain dysfunction: a systematic
review. Crit Care.
https://doi.org/10.1186/s13054-014-0674-y

10. Oddo M, Carrera E, Claassen J, Mayer SA,

Hirsch LJ (2009) Continuous
electroencephalography in the medical
intensive care unit. Crit Care Med 37:2051–
2056

11. Polito A, Eischwald F, Maho A-L, Polito A,

Azabou E, Annane D, Chrétien F, Stevens RD,
Carlier R, Sharshar T (2013) Pattern of brain
injury in the acute setting of human septic
shock. Crit Care Lond Engl 17:R204

12. Finelli PF, Uphoff DF (2004) Magnetic

resonance imaging abnormalities with
septic encephalopathy. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 75:1189–1191
13. Sprung CL, Peduzzi PN, Shatney CH, Schein
RM, Wilson MF, Sheagren JN, Hinshaw LB
(1990) Impact of encephalopathy on
mortality in the sepsis syndrome. The
Veterans Administration Systemic Sepsis
Cooperative Study Group. Crit Care Med
18:801–806

14. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, Langa KM

(2010) Long-term cognitive impairment and
functional disability among survivors of
severe sepsis. JAMA 304:1787–1794

15. Jackson JC, Hart RP, Gordon SM, Shintani A,

Truman B, May L, Ely EW (2003) Six-month
neuropsychological outcome of medical
intensive care unit patients. Crit Care Med
31:1226–1234

16. Hatch R, Young D, Barber V, Griffiths J,

Harrison DA, Watkinson P (2018) Anxiety,
depression and post traumatic stress
disorder after critical illness: a UK-wide
prospective cohort study. Crit Care Lond
Engl 22:310

17. Righy C, Rosa RG, da Silva RTA, Kochhann R,

Migliavaca CB, Robinson CC, Teche SP,
Teixeira C, Bozza FA, Falavigna M (2019)
 Prevalence of post-traumatic stress disorder
symptoms in adult critical care survivors: a
systematic review and meta-analysis. Crit
Care Lond Engl 23:213

18. Riker RR, Fugate JE, Participants in the

International Multi-disciplinary Consensus
Conference on Multimodality Monitoring
(2014) Clinical monitoring scales in acute
brain injury: assessment of coma, pain,
agitation, and delirium. Neurocrit Care 21
Suppl 2:S27-37

19. Young GB, Bolton CF, Archibald YM, Austin

TW, Wells GA (1992) The
electroencephalogram in sepsis-associated
encephalopathy. J Clin Neurophysiol Off Publ
Am Electroencephalogr Soc 9:145–152

20. Azabou E, Magalhaes E, Braconnier A, et al

(2015) Early standard electroencephalogram
abnormalities predict mortality in septic
intensive care unit patients. PloS One
10:e0139969

21. Semmler A, Widmann CN, Okulla T, et al

(2013) Persistent cognitive impairment,
hippocampal atrophy and EEG changes in
 sepsis survivors. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 84:62–69

22. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, et

al (2013) Long-term cognitive impairment
after critical illness. N Engl J Med 369:1306–
1316

23. Nikayin S, Rabiee A, Hashem MD, Huang M,

Bienvenu OJ, Turnbull AE, Needham DM
(2016) Anxiety symptoms in survivors of
critical illness: a systematic review and
meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry 43:23–29

24. Lund-Sørensen H, Benros ME, Madsen T,

Sørensen HJ, Eaton WW, Postolache TT,
Nordentoft M, Erlangsen A (2016) A
nationwide cohort study of the association
between hospitalization with infection and
risk of death by suicide. JAMA Psychiatry
73:912–919

25. Herridge MS, Cheung AM, Tansey CM, et al

(2003) One-year outcomes in survivors of the
acute respiratory distress syndrome. N Engl
J Med 348:683–693

26. Bozza FA, D’Avila JC, Ritter C, Sonneville R,

 Sharshar T, Dal-Pizzol F (2013) Bioenergetics,
mitochondrial dysfunction, and oxidative
stress in the pathophysiology of septic
encephalopathy. Shock Augusta Ga 39 Suppl
1:10–16

27. Adam N, Kandelman S, Mantz J, Chrétien F,

Sharshar T (2013) Sepsis-induced brain
dysfunction. Expert Rev Anti Infect Ther
11:211–221

28. Flierl MA, Stahel PF, Rittirsch D, et al (2009)

Inhibition of complement C5a prevents
breakdown of the blood-brain barrier and
pituitary dysfunction in experimental sepsis.
Crit Care Lond Engl 13:R12

29. Taccone FS, Su F, Pierrakos C, He X, James S,

Dewitte O, Vincent J-L, De Backer D (2010)
Cerebral microcirculation is impaired
during sepsis: an experimental study. Crit
Care 14:R140

30. Hennessy E, Gormley S, Lopez-Rodriguez AB,

Murray C, Murray C, Cunningham C (2017)
Systemic TNF-α produces acute cognitive
dysfunction and exaggerated sickness
behavior when superimposed upon
 progressive neurodegeneration. Brain Behav
Immun 59:233–244

31. Skelly DT, Hennessy E, Dansereau M-A,

Cunningham C (2013) A systematic analysis
of the peripheral and CNS effects of systemic
LPS, IL-1β, [corrected] TNF-α and IL-6
challenges in C57BL/6 mice. PloS One
8:e69123

32. Sharshar T, Gray F, Lorin de la Grandmaison

G, Hopkinson NS, Ross E, Dorandeu A,
Orlikowski D, Raphael J-C, Gajdos P, Annane
D (2003) Apoptosis of neurons in
cardiovascular autonomic centres triggered
by inducible nitric oxide synthase after
death from septic shock. Lancet Lond Engl
362:1799–1805

33. Shechter R, Miller O, Yovel G, et al (2013)

Recruitment of beneficial M2 macrophages
to injured spinal cord is orchestrated by
remote brain choroid plexus. Immunity
38:555–569

34. Cain MD, Salimi H, Diamond MS, Klein RS

(2019) Mechanisms of pathogen invasion
into the central nervous system. Neuron
103:771–783
35. McCaffrey G, Davis TP (2012) Physiology and
pathophysiology of the blood brain barrier. J
Investig Med 60(8):1131–1140.
https://doi.org/10.2310/jim.0b013e318276de7
9

36. Davies D (2002) Blood–brain barrier

breakdown in septic encephalopathy and
brain tumours. J Anat 200:639–646

37. Racchiusa S, Mormina E, Ax A, Musumeci O,

Longo M, Granata F (2019) Posterior
reversible encephalopathy syndrome (PRES)
and infection: a systematic review of the
literature. Neurol Sci Off J Ital Neurol Soc
Ital Soc Clin Neurophysiol 40:915–922

38. Danielski LG, Giustina AD, Badawy M,

Barichello T, Quevedo J, Dal-Pizzol F,
Petronilho F (2018) Brain barrier breakdown
as a cause and consequence of
neuroinflammation in sepsis. Mol Neurobiol
55:1045–1053

39. Wolf SA, Boddeke HWGM, Kettenmann H

(2017) Microglia in physiology and disease.
Annu Rev Physiol 79:619–643
40. Becher B, Spath S, Goverman J (2017)
Cytokine networks in neuroinflammation.
Nat Rev Immunol 17:49–59

41. Michels M, Sonai B, Dal-Pizzol F (2017)

Polarization of microglia and its role in
bacterial sepsis. J Neuroimmunol 303:90–98

42. Hoogland ICM, Houbolt C, van Westerloo DJ,

van Gool WA, van de Beek D (2015) Systemic
inflammation and microglial activation:
systematic review of animal experiments. J
Neuroinflammation 12:114

43. Lemstra AW, Groen in’t Woud JCM,

Hoozemans JJM, van Haastert ES,
Rozemuller AJM, Eikelenboom P, van Gool
WA (2007) Microglia activation in sepsis: a
case-control study. J Neuroinflammation 4:4

44. Zrzavy T, Höftberger R, Berger T, Rauschka

H, Butovsky O, Weiner H, Lassmann H (2019)
Pro-inflammatory activation of microglia in
the brain of patients with sepsis.
Neuropathol Appl Neurobiol 45:278–290

45. Singer BH, Dickson RP, Denstaedt SJ,

Newstead MW, Kim K, Falkowski NR, Erb-
Downward JR, Schmidt TM, Huffnagle GB,
 Standiford TJ (2017) Bacterial dissemination
to the brain in sepsis. Am J Respir Crit Care
Med 197:747–756

46. Mazeraud A, Bozza FA, Sharshar T (2018)

Sepsis-associated encephalopathy is septic.
Am J Respir Crit Care Med 197:698–699

47. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F,

Wheatley BM, Rud E, Warren RL, Holt RA,
Surette MG, Power C (2013) Brain microbial
populations in HIV/AIDS: α-proteobacteria
predominate independent of host immune
status. PloS One 8:e54673

48. Salter SJ, Cox MJ, Turek EM, Calus ST,

Cookson WO, Moffatt MF, Turner P, Parkhill
J, Loman NJ, Walker AW (2014) Reagent and
laboratory contamination can critically
impact sequence-based microbiome
analyses. BMC Biol 12:87

49. Murray C, Sanderson DJ, Barkus C, Deacon

RMJ, Rawlins JNP, Bannerman DM,
Cunningham C (2012) Systemic
inflammation induces acute working
memory deficits in the primed brain:
relevance for delirium. Neurobiol Aging
33:603-616.e3
50. Moraes CA, Santos G, de Sampaio e Spohr
TCL, D’Avila JC, Lima FRS, Benjamim CF,
Bozza FA, Gomes FCA (2015) Activated
microglia-induced deficits in excitatory
synapses through IL-1β: implications for
cognitive impairment in sepsis. Mol
Neurobiol 52:653–663

51. Zhu F, Zheng Y, Ding Y, Liu Y, Zhang X, Wu R,

Guo X, Zhao J (2014) Minocycline and
risperidone prevent microglia activation
and rescue behavioral deficits induced by
neonatal intrahippocampal injection of
lipopolysaccharide in rats. PLoS ONE.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0093966

52. Hofer S, Eisenbach C, Lukic IK, et al (2008)

Pharmacologic cholinesterase inhibition
improves survival in experimental sepsis.
Crit Care Med 36:404–408

53. Zaghloul N, Addorisio ME, Silverman HA, et

al (2017) Forebrain cholinergic dysfunction
and systemic and brain inflammation in
murine sepsis survivors. Front Immunol.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01673

54. Schweighöfer H, Rummel C, Roth J,

Rosengarten B (2016) Modulatory effects of
 vagal stimulation on neurophysiological
parameters and the cellular immune
response in the rat brain during systemic
inflammation. Intensive Care Med Exp.
https://doi.org/10.1186/s40635-016-0091-4

55. van Eijk MMJ, Roes KCB, Honing MLH, et al

(2010) Effect of rivastigmine as an adjunct to
usual care with haloperidol on duration of
delirium and mortality in critically ill
patients: a multicentre, double-blind,
placebo-controlled randomised trial. Lancet
Lond Engl 376:1829–1837

56. Horti AG, Naik R, Foss CA, et al (2019) PET

imaging of microglia by targeting
macrophage colony-stimulating factor 1
receptor (CSF1R). Proc Natl Acad Sci
116:1686–1691

57. Perry VH, Holmes C (2014) Microglial

priming in neurodegenerative disease. Nat
Rev Neurol 10:217–224

58. Howarth C (2014) The contribution of

astrocytes to the regulation of cerebral blood
flow. Front Neurosci.
https://doi.org/10.3389/fnins.2014.00103
59. Retamal MA, Froger N, Palacios-Prado N,
Ezan P, Sáez PJ, Sáez JC, Giaume C (2007)
Cx43 hemichannels and gap junction
channels in astrocytes are regulated
oppositely by proinflammatory cytokines
released from activated microglia. J
Neurosci Off J Soc Neurosci 27:13781–13792

60. Sharshar T, Annane D, Gradmaison GL de la,

Brouland JP, Hopkinson NS, Gray F (2004)
The neuropathology of septic shock. Brain
Pathol 14:21–33

61. Taccone FS, Castanares-Zapatero D, Peres-

Bota D, Vincent J-L, Berre’ J, Melot C (2010)
Cerebral autoregulation is influenced by
carbon dioxide levels in patients with septic
shock. Neurocrit Care 12:35–42

62. Brown LS, Foster CG, Courtney J-M, King NE,

Howells DW, Sutherland BA (2019) Pericytes
and neurovascular function in the healthy
and diseased brain. Front Cell Neurosci.
https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00282

63. Rosengarten B, Krekel D, Kuhnert S, Schulz R

(2012) Early neurovascular uncoupling in
the brain during community acquired
pneumonia. Crit Care 16:R64
64. Azevedo LCP (2010) Mitochondrial
dysfunction during sepsis. Endocr Metab
Immune Disord Drug Targets 10:214–223

65. Berg RMG, Møller K, Bailey DM (2011)

Neuro-oxidative-nitrosative stress in sepsis. J
Cereb Blood Flow Metab 31:1532–1544

66. Bezzi P, Domercq M, Brambilla L, et al (2001)

CXCR4-activated astrocyte glutamate release
via TNFα: amplification by microglia triggers
neurotoxicity. Nat Neurosci 4:702–710

67. Darcy CJ, Davis JS, Woodberry T, McNeil YR,

Stephens DP, Yeo TW, Anstey NM (2011) An
observational cohort study of the
kynurenine to tryptophan ratio in sepsis:
association with impaired immune and
microvascular function. PloS One 6:e21185

68. Freund H, Atamian S, Holroyde J, Fischer JE

(1979) Plasma amino acids as predictors of
the severity and outcome of sepsis. Ann Surg
190:571–576

69. Kadoi Y, Saito S, Kunimoto F, Imai T, Fujita T

(1996) Impairment of the brain β-adrenergic
 system during experimental endotoxemia. J
Surg Res 61:496–502

70. Serantes R, Arnalich F, Figueroa M, et al

(2006) Interleukin-1β enhances GABAA
receptor cell-surface expression by a
phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway
relevance to sepsis-associated
encephalopathy. J Biol Chem 281:14632–
14643

71. Zhang Q-H, Sheng Z-Y, Yao Y-M (2014) Septic

encephalopathy: when cytokines interact
with acetylcholine in the brain. Mil Med Res.
https://doi.org/10.1186/2054-9369-1-20

72. Bleck TP (2018) Dopamine antagonists in ICU

delirium. N Engl J Med 379:2569–2570

73. Girard TD, Exline MC, Carson SS, et al (2018)

Haloperidol and ziprasidone for treatment
of delirium in critical illness. N Engl J Med
379:2506–2516

74. Pandharipande P, Shintani A, Peterson J, Pun

BT, Wilkinson GR, Dittus RS, Bernard GR, Ely
EW (2006) Lorazepam is an independent risk
factor for transitioning to delirium in
 intensive care unit patients. Anesthesiology
104:21–26

75. Shehabi Y, Howe BD, Bellomo R, et al (2019)

Early sedation with dexmedetomidine in
critically ill patients. N Engl J Med.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1904710

76. Marra A, Ely EW, Pandharipande PP, Patel

MB (2017) The ABCDEF bundle in critical
care. Crit Care Clin 33:225–243

77. Muscatell KA, Dedovic K, Slavich GM, Jarcho

MR, Breen EC, Bower JE, Irwin MR,
Eisenberger NI (2015) Greater amygdala
activity and dorsomedial prefrontal-
amygdala coupling are associated with
enhanced inflammatory responses to stress.
Brain Behav Immun 43:46–53

78. Stare J, Siami S, Trudel E, Prager-Khoutorsky

M, Sharshar T, Bourque CW (2015) Effects of
peritoneal sepsis on rat central
osmoregulatory neurons mediating thirst
and vasopressin release. J Neurosci Off J Soc
Neurosci 35:12188–12197

79. Siami S, Bailly-Salin J, Polito A, et al (2010)

Osmoregulation of vasopressin secretion is
 altered in the postacute phase of septic
shock. Crit Care Med 38:1962–1969

80. Sonneville R, Guidoux C, Barrett L, et al

(2010) Vasopressin synthesis by the
magnocellular neurons is different in the
supraoptic nucleus and in the
paraventricular nucleus in human and
experimental septic shock. Brain Pathol
Zurich Switz 20:613–622

81. Annane D, Trabold F, Sharshar T, Jarrin I,

Blanc AS, Raphael JC, Gajdos P (1999)
Inappropriate sympathetic activation at
onset of septic shock: a spectral analysis
approach. Am J Respir Crit Care Med
160:458–465

82. Annane D, Sébille V, Charpentier C, et al

(2002) Effect of treatment with low doses of
hydrocortisone and fludrocortisone on
mortality in patients with septic shock.
JAMA 288:862–871

83. Reyes E-P, Abarzúa S, Martin A, Rodríguez J,

Cortés PP, Fernández R (2012) LPS-induced c-
Fos activation in NTS neurons and plasmatic
cortisol increases in septic rats are
suppressed by bilateral carotid
 chemodenervation. Adv Exp Med Biol
758:185–190

84. Carlson DE, Chiu WC, Fiedler SM, Hoffman

GE (2007) Central neural distribution of
immunoreactive Fos and CRH in relation to
plasma ACTH and corticosterone during
sepsis in the rat. Exp Neurol 205:485–500

85. Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, Johnson

RW, Kelley KW (2008) From inflammation to
sickness and depression: when the immune
system subjugates the brain. Nat Rev
Neurosci 9:46–56

86. Peterson JF, Pun BT, Dittus RS, Thomason

JWW, Jackson JC, Shintani AK, Ely EW (2006)
Delirium and its motoric subtypes: a study of
614 critically ill patients. J Am Geriatr Soc
54:479–484

87. Andreasson A, Wicksell RK, Lodin K,

Karshikoff B, Axelsson J, Lekander M (2018)
A global measure of sickness behaviour:
development of the sickness questionnaire. J
Health Psychol 23:1452–1463

88. Tracey KJ (2009) Reflex control of immunity.

 Nat Rev Immunol 9:418–428

89. Rohaut B, Porcher R, Hissem T, et al (2017)

Brainstem response patterns in deeply-
sedated critically-ill patients predict 28-day
mortality. PloS One 12:e0176012

90. Azabou E, Navarro V, Kubis N, Gavaret M,

Heming N, Cariou A, Annane D, Lofaso F,
Naccache L, Sharshar T (2018) Value and
mechanisms of EEG reactivity in the
prognosis of patients with impaired
consciousness: a systematic review. Crit Care
Lond Engl 22:184

91. Azabou E, Rohaut B, Heming N, et al (2017)

Early impairment of intracranial conduction
time predicts mortality in deeply sedated
critically ill patients: a prospective
observational pilot study. Ann Intensive
Care 7:63

92. Sharshar T, Gray F, Poron F, Raphael JC,

Gajdos P, Annane D (2002) Multifocal
necrotizing leukoencephalopathy in septic
shock. Crit Care Med 30:2371–2375

93. Tovote P, Fadok JP, Lüthi A (2015) Neuronal

 circuits for fear and anxiety. Nat Rev
Neurosci 16:317–331

94. Cai H, Haubensak W, Anthony T, Anderson

DJ (2014) Central amygdala PKC-δ+ neurons
mediate the influence of multiple
anorexigenic signals. Nat Neurosci 17:1240–
1248

95. Schelling G, Stoll C, Kapfhammer HP,

Rothenhäusler HB, Krauseneck T, Durst K,
Haller M, Briegel J (1999) The effect of stress
doses of hydrocortisone during septic shock
on posttraumatic stress disorder and health-
related quality of life in survivors. Crit Care
Med 27:2678–2683

96. Gilmore EJ, Gaspard N, Choi HA, Cohen E,

Burkart KM, Chong DH, Claassen J, Hirsch LJ
(2015) Acute brain failure in severe sepsis: a
prospective study in the medical intensive
care unit utilizing continuous EEG
monitoring. Intensive Care Med 41:686–694

97. Le Roux P, Menon DK, Citerio G, et al (2014)

Consensus summary statement of the
International Multidisciplinary Consensus
Conference on Multimodality Monitoring in
Neurocritical Care: a statement for
 healthcare professionals from the
Neurocritical Care Society and the European
Society of Intensive Care Medicine.
Neurocrit Care 21 Suppl 2:S1-26

98. Foreman B, Mahulikar A, Tadi P, et al (2016)

Generalized periodic discharges and
“triphasic waves”: a blinded evaluation of
inter-rater agreement and clinical
significance. Clin Neurophysiol Off J Int Fed
Clin Neurophysiol 127:1073–1080

99. Zauner C, Gendo A, Kramer L, Funk GC,

Bauer E, Schenk P, Ratheiser K, Madl C
(2002) Impaired subcortical and cortical
sensory evoked potential pathways in septic
patients. Crit Care Med 30:1136–1139

100. Ehler J, Barrett LK, Taylor V, et al (2017)

Translational evidence for two distinct
patterns of neuroaxonal injury in sepsis: a
longitudinal, prospective translational
study. Crit Care 21:262

101. Ehler J, Petzold A, Wittstock M, et al (2019)

The prognostic value of neurofilament
levels in patients with sepsis-associated
encephalopathy – a prospective, pilot
observational study. PLoS ONE.
 https://doi.org/10.1371/journal.pone.021118
4

102. Ehler J, Saller T, Wittstock M, et al (2019)

Diagnostic value of NT-proCNP compared
to NSE and S100B in cerebrospinal fluid
and plasma of patients with sepsis-
associated encephalopathy. Neurosci Lett
692:167–173

103. Needham DM, Colantuoni E, Dinglas VD,

Hough CL, Wozniak AW, Jackson JC, Morris
PE, Mendez-Tellez PA, Ely EW, Hopkins RO
(2016) Rosuvastatin versus placebo for
delirium in intensive care and subsequent
cognitive impairment in patients with
sepsis-associated acute respiratory distress
syndrome: an ancillary study to a
randomised controlled trial. Lancet Respir
Med 4:203–212

104. Pandharipande PP, Sanders RD, Girard TD,

McGrane S, Thompson JL, Shintani AK,
Herr DL, Maze M, Ely EW, MENDS
investigators (2010) Effect of
dexmedetomidine versus lorazepam on
outcome in patients with sepsis: an a
priori-designed analysis of the MENDS
 randomized controlled trial. Crit Care Lond
Engl 14:R38

105. McAuley DF, Laffey JG, O’Kane CM, et al

(2014) Simvastatin in the acute respiratory
distress syndrome. N Engl J Med 371:1695–
1703

106. Mehta S, Burry L, Cook D, et al (2012) Daily

sedation interruption in mechanically
ventilated critically ill patients cared for
with a sedation protocol: a randomized
controlled trial. JAMA 308:1985–1992

107. Adler J, Malone D (2012) Early mobilization

in the intensive care unit: a systematic
review. Cardiopulm Phys Ther J 23:5–13

108. Demoule A, Carreira S, Lavault S, Pallanca

O, Morawiec E, Mayaux J, Arnulf I,
Similowski T (2017) Impact of earplugs and
eye mask on sleep in critically ill patients:
a prospective randomized study. Crit Care
Lond Engl 21:284

Author information

Authors and Affiliations

GHU Paris Psychiatrie et Neuroscience,
Neurointensive Care and Neuroanesthesia
Department, 1, rue Cabanis, 75014, Paris,
France
Aurélien Mazeraud, Cássia Righy, Eleonore
Bouchereau & Tarek Sharshar
Medical Intensive Care Unit, Hôpital Européen
Georges Pompidou, 20 rue Leblanc, 75015,
Paris, France
Aurélien Mazeraud & Eleonore Bouchereau
Université de Paris, 75006, Paris, France
Aurélien Mazeraud, Eleonore Bouchereau, Sarah
Benghanem & Tarek Sharshar
Instituto Estadual do Cérebro Paul Niemeyer,
Rio de Janeiro, Brazil
Cássia Righy
Médecine Intensive et Réanimation, Centre
Hospitalier Universitaire Cochin, Paris,
France
Sarah Benghanem
Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino, Rio de
Janeiro, Brazil
Fernando Augusto Bozza

Corresponding author
Correspondence to
Tarek Sharshar.

Additional information

Publisher’s Note
Springer Nature remains neutral with regard to
jurisdictional claims in published maps and
institutional affiliations.

Invited review for the neurocritical care special

issue

Electronic Supplementary Material

ESM 1
(PDF 69 kb)

Rights and permissions

Reprints and Permissions

About this article

Cite this article

Mazeraud, A., Righy, C., Bouchereau, E. et al. Septic-
Associated Encephalopathy: a Comprehensive Review.
Neurotherapeutics 17, 392–403 (2020).
https://doi.org/10.1007/s13311-020-00862-1

Published Issue Date

06 May 2020 April 2020

DOI
https://doi.org/10.1007/s13311-020-00862-1

Share this article

Anyone you share the following link with will be able to read
this content:
 Get shareable link

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenido Springer

Nature SharedIt

Palabras clave
Septicemia neuroinflamación

encefalopatía asociada a sepsis microglía

barrera hematoencefálica neuroanatomía

No conectado - 186.185.243.27
No afiliado

© 2022 Springer Nature Suiza AG. Parte de Springer Naturaleza .