El metabolismo de los lípidos tiene lugar en gran medida en la
mitocondria, a través de la β-oxidación. Los ácidos grasos se transportan de la sangre a las células y se activan mediante la acil-CoA sintetasa de ácido graso (tiocinasa) en el citosol para formar acil-adenilatos, que reaccionan con la carnitina para formar acilcarnitinas, que a su vez son transferidos a la mitocondria por la lanzadera de la carnitina. El acil-CoA mitocondrial resultante es degradado en el ciclo de la β- oxidación por una serie de enzimas (acil-CoA deshidrogenasa,. hidratasa y tiolasa) con la liberación cada vez de dos unidades de carbono en forma de unidades de acetil-CoA, que será catabolizado en el ciclo de los ATC Las reacciones de α-oxidación colaboran en el catabolismo de los ácidos grasos de cadena impar o ramificada, que da lugar a la producción de propionil-CoA, que es convertido a succinil-CoA a través de la propionil-CoA carboxilasa y de la metilmalonil-CoA mutasa. El exceso de acetil-CoA producido en el hígado mediante la β-oxidación durante la gluconeogénesis en períodos de ayuno e inanición se convierte en cuerpos cetónicos, acetoacetato y β- hidroxibutirato, que pasan a la sangre para contribuir al metabolismo energético en los tejidos extrahepáticos, principalmente el músculo esquelético y cardíaco. A diferencia de los combustibles como los hidratos de carbono, que entran en el organismo principalmente como glucosa o azúcares que se convierten a glucosa, los combustibles lipídicos son heterogéneos en lo referente a la longitud de su cadena, ramificación y saturación. El catabolismo de las grasas es sobre todo un proceso mitocondrial, pero también ocurre en los peroxisomas. Utilizando diferentes procesos de transporte específicos de longitud de la cadena y de enzimas catabólicas, las principales vías del catabolismo de los ácidos grasos implican su degradación oxidativa en unidades de 2 carbonos, un proceso conocido como β-oxidación, que produce acetil-CoA. En la mayoría de los tejidos, las unidades de acetil-CoA se emplean para la producción de ATP en la mitocondria. En el hígado, el acetil-CoA se cataboliza a cuerpos cetónicos, principalmente acetoacetato y β-hidroxibutirato, a través de una vía mitocondrial denominada cetogénesis. Los cuerpos cetónicos se exportan desde el hígado para el metabolismo energético en los tejidos periféricos. La cetonemia y la cetonuria se desarrollan gradualmente durante el ayuno, mientras que la cetoacidosis puede desarrollarse durante una diabetes mal controlada cuando aumenta el metabolismo de las grasas hasta niveles altos para apoyar la gluconeogénesis.