Del antagonismo de la angiotensina– aMódulo 2 – Fascículo

la inhibición Nº 2 – 2008
de la renina 61

Del antagonismo de la angiotensina

a la inhibición de la renina
DR. ALBERTO S. VILLAMIL1, MTSAC

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

Contenidos
– Inhibición de la renina
– Limitaciones para su estudio
– Estudios clínicos con inhibidores de la renina en humanos
– Aspectos metodológicos de la inhibición del sistema renina-angiotensina en humanos
– Comparación de efectos farmacodinámicos con los IECA y los ARA II
– Efectos del bloqueo combinado del sistema renina-angiotensina en dos niveles diferentes
– Estudios en desarrollo
– Conclusiones
– Referencias
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

Abreviaturas
ARA II Antagonistas del receptor de angiotensina II
DOB Daño de órgano blanco
IECA Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
SRAA Sistema renina-angiotensina-aldosterona
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

El sistema renina-angiotensina-aldosterona Los primeros inhibidores de la renina no se

(SRAA) ha sido motivo de interés médico duran- pudieron emplear en la práctica diaria por distin-
te los últimos 50 años, ya que tempranamente se tas razones, pero recientemente se ha desarrolla-
reconoció su importancia en la fisiopatología de do un nuevo grupo farmacológico con la denomi-
múltiples entidades nosológicas y en las posibili- nación global de “kirenes” (aliskiren, enalkiren,
dades terapéuticas que ofrecía su bloqueo. El de- zankiren, ciproskiren, entre otros) que promete
sarrollo de los inhibidores de la enzima conver- una interesante posibilidad de uso clínico.
tidora de la angiotensina (IECA) y posteriormen-
te de los antagonistas del receptor de angioten-
sina II (ARA II) ha permitido avances significa- Inhibición de la renina
___________
tivos en el tratamiento de las enfermedades car-
diovasculares.(1-8) La renina es el primero y limitante paso de la
Sin embargo, se reconoce que el bloqueo del cascada del SRAA y posee una muy alta especifi-
sistema logrado con estos fármacos aún es rela- cidad por su sustrato, el angiotensinógeno. La
tivamente limitado y que el primer paso en la separación del péptido terminal Leu10-Val11 (del
cascada enzimática del sistema (la renina) sigue angiotensinógeno) permite la formación de la
siendo un objetivo médico de gran interés. angiotensina I. El siguiente paso es su transfor-
1
Jefe de Hipertensión Arterial del Instituto Cardiovascular de Buenos Aires; Jefe de Cardiología Preventiva del Hospital General de
Agudos “Dr. Cosme Argerich”
MTSAC
Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
62 – Módulo 2 – Fascículo Nº 2 – 2008

mación en angiotensina II, por medio de la enzi- ––––––––––––––––––––––––––––––––

ma convertidora, que a diferencia de la renina
es muy inespecífica, ya que interactúa con mu-
chas otras sustancias incluida la bradicinina,
causa de algunos efectos adversos indeseables,
como la tos (Figura 1).
Puesto que la molécula de renina humana
posee una estructura espacial que incluye una
suerte de “bolsillo hidrófilo”, el descubrimiento
de compuestos con alta afinidad por él ha sido
un paso trascendente(9) (Figura 2).
En animales se ha demostrado reducción de
proteinuria, de hipertrofia ventricular y prolon-
gación de supervivencia con la administración
de kirenes, por lo que se postula que podrían ejer-
cer un efecto protector mayor sobre los órganos
blanco.
––––––––––––––––––––––––––––––––
Angiotensinógeno

La identificación del subsitio S3sp de la renina Renina

Ang
humana le da a estos compuestos una especifici- ARP
Vías No IECA

dad muy elevada, dado que su efecto es muy in- ECA

IECA
ferior en especies como el gato, el ratón, el cerdo La retroalimentación
negativa está inhibida
Ang II
y el cobayo (Cuadro 1). Este hecho plantea un ARA-2

desafío porque limita la posibilidad de estudios Receptor AT1

in vivo en animales de laboratorio, aunque ya se Ang I Ang II Renina ARP

han logrado animales doblemente transgénicos IECA ↑ ↓ ↑ ↑

para angiotensinógeno y renina humana que
ARA-II ↑ ↑ ↑ ↑
permiten la realización de estudios básicos. c
Fig. 1. Con el uso de IECA o ARA-II, la retroalimentación negativa
La administración de aliskiren, remikiren o
del sistema está inhibida y la ARP se incrementa. (Adaptado de
zankiren reducen en forma sostenida la presión Muller y Luft 2006; Azizi, et al. 2004). ARP: Actividad de renina
arterial, sin cambio en la frecuencia cardíaca, en plasmática.
animales transgénicos; de ellos, el aliskiren es el
de mayor potencia y duración de acción.(10) En
estos animales con hipertensión se prolonga la Renina
supervivencia, se reduce la proteinuria y la hi-
pertrofia ventricular izquierda y se atenúa sig-
nificativamente la infiltración de macrófagos en El inhibidor se une a
un bolsillo en la
el riñón y el corazón(11) (Figura 3). Este efecto es molécula de renina,
bloqueando la
al menos similar o superior al de los IECA o los conversión de
Angiotensinógeno angiotensinógeno en
ARA II convencionales, por lo que deja abierta la angiotensina I

posibilidad de que esta forma del boqueo del

SRAA provea no sólo un efecto antihipertensivo
potente, sino además un grado mayor de protec-
ción de órgano blanco (DOB).
c
Fig. 2. Los inhibidores de la renina se unen al sitio activo de la
renina. (Adaptado de Wood JM, et al. 2003).

Isoforma de renina IC50 (nM) - Los inhibidores de la renina tienen alta e Cuadro 1. Inhibidores de la
renina: Alta especificidad por la
Humana 0,6 especificidad por la renina humana, lo que
renina humana. (Wood J, et al.
Marmoset 2 representa un desafío para estudios preclínicos
2003; Bohlender J, et al. 1997)
Perro 7 - Modelo en animal desarrollado para el estudio
Conejo 11 de los inhibidores de renina:
Cobayo 63 - Ratas doblemente transgénicas (dTGR)
Rata 80 - Expresan genes para renina humana y
Cerdo 150 angiotensinógeno humano
Gato 8500 - Los animales desarrollan HTA grave y
lesión de órgano blanco
Del antagonismo de la angiotensina a la inhibición de la renina 63

Fig. 3. La inhibición de la re- e Grosor de pared VI (cm) Índice de MVI (mg/g)

nina previene la hipertrofia
ventricular izquierda y reduce 0,4 5
†
la masa VI en ratas doblemente
†
transgénicas. (Pilz B, et al. 0,3
2005).*p < 0,05 versus otros 4
grupos; † p < 0,05 versus otros
0,3 ‡
grupos; ‡ p < 0,05 versus val-
sartán 10 mg en ratas doble- 3
mente transgénicas. Las ratas 0,2
no tratadas mueren en la sema- *
na 8.
0,20 2
1 10 0,3 3 mg/kg/d 1 10 0,3 3 mg/kg/d
Valsartán Aliskiren Valsartán Aliskiren

La concentración de renina plasmática se ele-

Media de concentración de renina (pg/mL) Basal
va en forma dependiente de la dosis luego de la Final
40
administración de kirenes, lo cual confirma la
efectiva inhibición de aquélla (Figura 4). En pa- 30

ralelo, la actividad de la renina plasmática es 20

intensamente suprimida por estos fármacos(9, 10)
10
(Figuras 5 y 6). Entiéndase que “concentración
de renina plasmática” se refiere a la cantidad de 0
Placebo Aliskiren Aliskiren Aliskiren Irbesartán

moléculas circulantes, en tanto que cuando se

150 mg 300 mg 600 mg 150 mg
n=111 n=112 n=115 n=11
3 n=118
menciona “actividad de renina plasmática” es-
tamos evaluando cuál es el efecto de ésta expre- c
Fig. 4. El aliskiren incrementa la concentración plasmática de
sado por la generación de angiotensina II en pre- renina. (Nussberger J, et al. 2005).
sencia de angiotensinógeno.
Estudios en animales han mostrado que es Media de actividad de renina plasmática (ng/ml/h) Basal
Final
posible lograr efectos aditivos o sinérgicos cuan- 1,4
do se bloquea el sistema renina-angiotensina a 1,2

distintos niveles. Por ejemplo, en un amplio ran- 1,0

0,8
go de dosis, la combinación de inhibidores de la 0,6
enzima con antagonistas de receptores produce 0,4

un efecto antihipertensivo sinérgico en ratas es- 0,2

0
pontáneamente hipertensas,(12) aunque en huma- Placebo Aliskiren Aliskiren Aliskiren Irbesartán
150 mg 300 mg 600 mg 150 mg
nos este efecto sólo se observa en presencia de n=111 n=112 n=115 n=113 n=118

deprivación de sodio, quizás porque la dieta

hiposódica estimula la secreción de renina y ac-
tiva todo el sistema, lo cual permite que el blo-
queo de éste sea más efectivo. De igual manera,
la combinación de kirenes con inhibidores de la
enzima o antagonistas de receptores produce un
efecto antihipertensivo mayor, en dosis modera-
das. También se explora un posible efecto de pro-
tección de órgano blanco mayor con un bloqueo
combinado del sistema.(13)
En 1996 se describió por primera vez la exis-
tencia de receptores de renina en células mesan-
c
Fig. 5. El aliskiren reduce la actividad de la renina plasmática en
un amplio rango de dosis. (Nussberger J, et al. 2005).
giales en cultivo.(14) La unión al receptor da por
resultado un incremento de cuatro veces en la
actividad catalítica de la renina y en la activa-
ción de MAP cinasas no atribuibles a la genera-
ción de angiotensina II. Los receptores de renina
no sólo están presentes en el mesangio, sino tam-
bién en el subendotelio de las arterias coronarias
y renales, por lo que se puede especular un po-
64 – Módulo 2 – Fascículo Nº 2 – 2008

Angiotensinógeno Inhibidor de renina Inhibidor de renina Acciones del receptor de (pro)renina:

Unión a la (pro)renina
Angiotensinógeno
Renina Aumenta actividad catalítica de renina
Ang I Activa VSMC ERK1/2
Renina
Vías No IECA Ang I
ARP Vías No ECA
ECA
La retroalimentación ECA
negativa está inhibida IECA
Ang II
Ang II
La retroalimentación ARA-2 Corazón
Receptor AT1 negativa está inhibida
Receptor AT 1 Riñón
Al ligarse a la
renina, el Vasos
Ang I Ang II Renina ARP
inhibidor puede Célula blanco
IECA ↑ ↓ ↑ ↑ interferir la ? Vasoconstricción

ARA-2 ↑ ↑ ↑ ↑
unión al
receptor Receptor de
? Remodelación

Inhibidores de renina ↓ ↓ ↑ ↓ (pro)renina

c c
Fig. 6. Los inhibidores de la renina actúan en el punto de activa- Fig. 7. El receptor de (pro)renina puede desempeñar un papel
ción del sistema y neutralizan el aumento de ARP. (Adaptado de importante en la enfermedad cardiovascular. (Adaptado de
Muller and Luft 2006; Azizi, et al. 2004; Stanton, et al. 2003). Nussberger, et al. 2002; Azizi, et al. 2004; Nguyen, et al. 2003).

tencial mayor beneficio por la inhibición directa de
la renina. Una gran proporción de receptores tam-
bién son activados por la prorrenina plasmática,
que es mucho más abundante que la renina plas-
mática, y en estas condiciones la activación del re-
ceptor produce igual efecto que si hubiera sido es-
timulado directamente por renina (Figura 7). Este
sistema amplificador es potencialmente de gran
importancia, dada la abundancia de prorrenina cir-
culante y por el hecho de que la concentración
plasmática de prorrenina ha demostrado que es un
poderoso predictor de complicaciones microvascu-
lares en la diabetes mellitus.(15)
––––––––––––––––––––––––––––––––
La prorrenina ha demostrado que es un podero-
so predictor de complicaciones microvasculares
en la diabetes mellitus; por lo tanto, la inhibición
de la renina podría tener efectos clínicos muy be-
neficiosos en esta población.
––––––––––––––––––––––––––––––––
El punto de inhibición del sistema renina-
angiotensina tiene implicaciones clínicas y dife-
rencias bioquímicas. Por ejemplo, los antagonis-
tas de los receptores de angiotensina se han dise-
ñado para bloquear específicamente el receptor
AT I de la angiotensina II, independientemente
de su vía de formación. La inhibición directa de
este receptor produce efectos antihipertensivos y
antiproliferativos que son su principal mecanis-
mo de acción, aunque la acumulación de bradi-
cininas, de angiotensina 1-7 y la estimulación de
receptores AT II también pueden ser responsa-
bles de parte de su efecto. La estimulación de es-
tos últimos receptores induce la activación de una
cascada vasodilatadora que incluye la participa-
ción de bradicinina, óxido nítrico y GMP cíclico que
pueden interactuar con otros receptores de la
angiotensina II de propiedades aún no claras.(16-20)
Si estos receptores tienen efectos negativos, la
inhibición directa de la renina significará un ma-
yor avance terapéutico.
––––––––––––––––––––––––––––––––
El bloqueo del sistema renina-angiotensina me-
diante distintas drogas podría tener importan-
cia clínica; su inhibición mediante fármacos di-
ferentes interactúa en diversos mecanismos de
acción, lo que puede lograr un efecto beneficioso
no sólo antihipertensivo sino también en la re-
ducción del DOB.
––––––––––––––––––––––––––––––––
Los inhibidores de la enzima convertidora tam-
bién tienen un claro beneficio clínico pese a que se
ha demostrado la continua generación tisular de
angiotensina II en el riñón, el corazón y los vasos
sanguíneos de animales tratados a pleno con estas
drogas. Es controversial el papel que desempeña
en la acción de los inhibidores de la enzima la acu-
mulación de sustancias vasodilatadoras y na-
triuréticas como las bradicininas, la angiotensina
1-7 y el péptido AcSDKP.(17) La acumulación de
bradicininas estimula los receptores beta 2 y se li-
beran óxido nítrico, prostaciclina y otros péptidos
vasodilatadores que pueden influir en su efecto
antihipertensivo.(18)
Del antagonismo de la angiotensina a la inhibición de la renina
Queda claro entonces que la inhibición, con
distintos tipos de fármacos, del sistema renina-
angiotensina produce efectos diferentes y que los
mecanismos de acción tienen imbricadas interco-
nexiones.
Limitaciones para su estudio
___________
La comparación de resultados de la inhibición
del sistema renina-angiotensina presenta dificul-
tades metodológicas, ya que los estudios in vitro
no son suficientes para definir por completo las
características fisiológicas o fisiopatológicas del
bloqueo del sistema a diversos niveles. De he-
cho, la diferente absorción, distribución, meta-
bolismo y excreción de los distintos fármacos
capaces de inhibir el sistema obligan a realizar
estudios in vivo para establecer su utilidad en
los seres vivos. Un problema adicional es el de
las dosis, ya que si se quiere establecer una com-
paración entre un inhibidor de la enzima y un
antagonista de receptores, deberán realizarse
estudios que consideren una amplia gama de
dosis, so riesgo de utilizar un fármaco en dosis
subóptimas o supraóptimas y de este modo se
invalide la comparación.
Las diferencias de fisiología y de respuestas
de los distintos tipos de animales de investigación
agregan complejidad al conocimiento médico.
Por otra parte, en humanos existe una amplia
variedad de respuestas según el sexo, la edad, la
raza, el consumo de sodio, otros factores ambien-
tales y la variabilidad interindividual. Todos estos
elementos pueden modificar la respuesta en tér-
minos de presión arterial, masa cardíaca, protei-
nuria o daño renal y proliferación de células mus-
culares lisas en la pared vascular, entre otros.
Por todo ello, si se desea comparar dos dro-
gas de distinta clase que actúen en el sistema
renina-angiotensina, se deberá lograr igual re-
ducción de la presión arterial y ésta se debe me-
dir con precisión y no deben aceptarse medicio-
nes casuales en consultorio. La reducción de la
presión arterial luego de una única dosis de un
fármaco usualmente difiere de la lograda por
múltiples dosis, por lo cual los estudios no sólo
65
deben ser transversales, sino sostenidos en el
tiempo para evaluar efectos a largo plazo.(21)
La relación entre la concentración de angio-
tensina II circulante y la presión arterial es difícil
de establecer por varias razones. En primer lugar,
las pequeñas concentraciones plasmáticas, expre-
sadas en picomoles, sumado a una vida media de
tan sólo 16 segundos, hace difícil la medición segu-
ra de la angiotensina II, más aún en presencia de
concentraciones altas de los precursores o bien de
sus metabolitos. En segundo lugar, la presión
arterial depende sólo parcialmente de la concen-
tración de angiotensina II, ya que los factores que
determinan finalmente el nivel de presión arterial
son variados y no todos dependen de igual manera
de la angiotensina II. No obstante, se ha documen-
tado una buena correlación entre presión arterial
y angiotensina II en monos, ovejas y humanos vo-
luntarios sanos o hipertensos, particularmente en
condiciones de activación del sistema como la
deprivación de sodio, aunque también en sujetos
con elevada carga de éste.(22)
En animales de experimentación se ha ob-
servado un efecto sinérgico cuando se bloquea el
SRAA en dos niveles distintos. Así, por ejemplo,
en ratas espontáneamente hipertensas, el uso de
IECA más ARA II incrementa el efecto antihi-
pertensivo del primer fármaco empleado.(12) Sin
embargo, en humanos este efecto queda limita-
do a sujetos con depleción de sodio, lo cual sugie-
re que es necesaria la activación del sistema para
que un segundo fármaco pueda incrementar
significativamente el efecto antihipertensivo fi-
nal.(23) Notablemente, la combinación de aliskiren
con IECA o ARA II demostró un incremento sig-
nificativo en la reducción de la presión arterial en
ratas hipertensas que no puede explicarse sólo por
un efecto aditivo(13) que sugiere un posible efecto
específico en la protección de órganos blanco.
Estudios clínicos con inhibidores
de la renina en humanos
___________
Dado que la mayor experiencia está realizada con
aliskiren, se tomará básicamente esta molécula
como referente del grupo.
66
Se trata de un potente inhibidor competitivo
de la renina, a la que se une con una alta especi-
ficidad (Figura 8). Esto compensa la baja biodis-
ponibilidad de la droga, calculada en el 2,5% para
la dosis de 75 mg (Cuadro 2).
La farmacocinética de la administración oral
del aliskiren fue extensamente estudiada en hu-
manos, ya sea en toma única o múltiple en un ran-
go de dosis entre 40 y 1.800 mg. El pico de concen-
tración se alcanza entre las 2 y 4 horas de la admi-
nistración. En dosis mayores de 80 mg, las concen-
traciones del fármaco en sangre aumentan en for-
ma lineal. Considerando que la vida media es de
aproximadamente 30 horas, la administración dia-
ria del aliskiren se asocia con una acumulación de
la droga con el uso crónico, más pronunciada con
dosis altas, y se alcanza un nivel sanguíneo estable
en una semana. La unión a proteínas plasmáticas
es cercana al 50% y su absorción disminuye
significativamente si no se ingiere en ayunas.
Por último, es interesante destacar que in
vitro el aliskiren no tiene efecto sobre la activi-
dad del citocromo P450, lo que descarta poten-
ciales interacciones con drogas metabolizadas por
este sistema.(23)
Aspectos metodológicos de la inhibición
del sistema renina-angiotensina
en humanos
___________
Se han utilizado diversos métodos en seres hu-
manos para evaluar la intensidad y la duración
de la inhibición del sistema renina-angiotensina
con inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina (IECA) y antagonistas de los recep-
tores de angiotensina II (ARA II). Entre estos
métodos se encuentran la medición de la presión
arterial, las concentraciones plasmáticas de
angiotensina II y de renina, la actividad de renina
plasmática y la neutralización de los cambios de
la presión arterial en respuesta a la administra-
ción exógena de angiotensina I o angiotensina
II. Sin embargo, para los inhibidores de la renina,
este último método no es relevante.(24, 25)
Las concentraciones de angiotensina II au-
mentan en respuesta a los ARA II y disminuyen
– Módulo 2 – Fascículo Nº 2 – 2008
CH3O
OH H
N
H2N
O
CONH2
O
? Peso molecular = 609,8
CH3O ? Alta solubilidad en agua y
fluidos biológicos
? Droga no peptídica adecuada
para uso oral
c
Fig. 8. Estructura química del aliskiren. (Wood JM, et al. 2003).
- T1/2 aproximadamente 40 horas
- Adecuado para una toma diaria
- Tmáx aproximadamente 2-4 horas posdosis
- Biodisponibilidad ~2,6%
c
Cuadro 2. Características farmacocinéticas del aliskiren. Tomado
de Vaidyanathan S, et al. 2006; Aziz, et al. 2006
en respuesta a los IECA y la inhibición de la
renina. La actividad de la renina plasmática (me-
dición de la actividad enzimática) aumenta en
respuesta a los IECA y los ARA II, mientras que
disminuye en forma dependiente de la dosis ante
los inhibidores de la renina. La forma más direc-
ta de evaluar la inhibición del sistema renina-
angiotensina-aldosterona con los inhibidores de
la renina es a través de la medición de las con-
centraciones activas de renina, que se determi-
na por un método inmunorradiométrico que mide
el número de moléculas activas de renina inde-
pendientemente de su actividad enzimática. La
liberación de renina al plasma se ha usado para
investigar la dosis-dependencia de las drogas que
actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Los
niveles disminuidos de angiotensina II en res-
puesta a los IECA y los inhibidores de la renina
y el bloqueo sobre el receptor AT I que ejercen
los ARA II alteran la retroalimentación negativa
fisiológica de la angiotensina II sobre la libera-
ción de renina. De esta forma, las variaciones en
las concentraciones plasmáticas de renina refle-
jan la intensidad y la duración de la neutraliza-
ción de la angiotensina II. Las ventajas de la
medición de la liberación de renina como marca-
dor de inhibición del SRAA incluyen:
Del antagonismo de la angiotensina a la inhibición de la renina
1. Puede utilizarse para todos los inhibidores
del SRAA.
2. La magnitud de la variación de los niveles de
renina es amplia.
3. Tiene alta correlación con otros métodos,
como la medición in vitro de los receptores
de AT II o como la medición in vivo de la res-
puesta a la administración exógena de AT II.
4. Es más precisa que la medición de la presión
arterial, principalmente en sujetos normo-
tensos.
Finalmente, el marcador más sensible y
confiable para medir la inhibición de renina in vivo
es el cálculo de la actividad de renina plasmática,
la renina activa, que corresponde a la tasa de ge-
neración de AT I por pg de renina liberada.(26)
Resulta dificultoso medir la eficacia relati-
va en el bloqueo del sistema renina-angioten-
sina entre las drogas que actúan a cada nivel.
La dependencia de la presión arterial en rela-
ción con la actividad del SRAA depende de la
edad, la ingesta de sodio y de factores genéti-
cos, lo cual dificulta la evaluación comparativa
entre distintas drogas y dosis que actúan sobre
el sistema.
Una posible solución para la selección de la
dosis adecuada para un inhibidor del SRAA es la
evaluación en pacientes altamente seleccionados
(pacientes normotensos o hipertensos dependien-
tes de renina), en condiciones controladas para
investigaciones farmacocinéticas y farmacodi-
námicas.
Comparación de efectos
farmacodinámicos con los IECA
y los ARA II
___________
En pacientes normotensos bajo dieta normo-
sódica, el aliskiren aumenta su concentración e
inhibe la actividad de la renina plasmática en
forma dependiente de la dosis y paralelamente
disminuye la producción de angiotensina I, an-
giotensina II y aldosterona. Hay evidencia de que
los efectos de 160 mg de aliskiren equivalen a los
de 20 mg de enalapril, con un efecto natriurético
67
que desapareció luego del primer día. La tole-
rancia fue buena para ambas drogas.(27)
En un estudio aleatorizado, doble ciego, con-
trolado con placebo se comparó el efecto hormo-
nal y hemodinámico de dosis altas de aliskiren
(300 mg) con la dosis antihipertensiva estándar
de valsartán (160 mg). El estudio se realizó en
pacientes con dieta levemente hiposódica para
amplificar la respuesta al bloqueo del receptor
AT I y proveer condiciones óptimas para desen-
mascarar la dependencia de la renina de la pre-
sión arterial de sujetos normotensos.
En ayunas, el aliskiren redujo la actividad
de renina plasmática, los niveles de angiotensina
I y de angiotensina II, mientras que con el
valsartán estos niveles se incrementaron. Am-
bas drogas incrementaron la concentración
plasmática de renina, pero el efecto del inhi-
bidor fue más potente y prolongado, con dis-
minución además de la excreción urinaria de
aldosterona en forma más prolongada que el
ARA II. Ambas drogas se toleraron bien, sin
que se observaran diferencias en el efecto so-
bre la presión arterial.
La mayor duración de la inhibición del SRAA
lograda con el aliskiren en comparación con el
valsartán sugiere que a nivel renal el bloqueo de
la AT II fue más eficiente con el inhibidor de la
renina. Esto podría deberse a una combinación
entre la mayor vida media y su alta afinidad por
la renina humana, que es del rango nanomolar.
Por otra parte, los inhibidores de la renina indu-
cen una respuesta vasodilatadora renal mayor
que los IECA en pacientes sanos con dieta
hiposódica. En circunstancias en las que la ge-
neración de angiotensina II a nivel renal es acti-
vada, como en la nefropatía diabética o en suje-
tos con dieta con bajo contenido de sodio, cabría
esperar beneficios específicos de la inhibición de
la renina.
––––––––––––––––––––––––––––––––
Se sugiere que el aliskiren es más eficiente que el
valsartán para lograr una inhibición más pro-
longada del SRAA; probablemente esto se deba a
su mayor vida media y alta afinidad por la
renina.
––––––––––––––––––––––––––––––––
68 – Módulo 2 – Fascículo Nº 2 – 2008

Un estudio aleatorizado, multicéntrico, do-
ble ciego en 226 pacientes con hipertensión leve
a moderada, que comparó la administración de
losartán 100 mg con aliskiren en diferentes do-
sis (37,5, 75, 150 y 300 mg una vez por día) du-
rante 4 semanas, evidenció que el descenso de la
presión arterial sistólica y de la actividad de
renina plasmática en los pacientes tratados con
aliskiren 75 a 300 mg fue dependiente de la do-
sis y no inferior al grupo tratado con losartán.(28)
Otro estudio demostró igualdad en eficacia y
seguridad con aliskiren o irbesartán en dosis de
150 mg en ambos casos.(29)
Recientemente hemos publicado(30) un estu-
dio multicéntrico, doble ciego a 8 semanas, que
incluyó 2.776 hipertensos en estadio 1 o 2, que
fueron asignados a placebo, aliskiren 75, 150 o
300 mg, hidroclorotiazida 6,25, 12,5 o 25 mg, o
bien a ocho posibles combinaciones de ambas
drogas en las dosis descriptas. Se observó un efec-
to antihipertensivo sostenido tanto con el diuré-
tico como con el inhibidor de la renina, tanto en
monoterapia como con su combinación, con un
efecto mayor con dosis mayores. De hecho, en el
grupo con combinación de 300 mg de aliskiren
con 25 mg de hidroclorotiazida se alcanzó una
reducción de 21 y 14 mm Hg para la presión
arterial sistólica y diastólica, respectivamente
(Figuras 9 a 11). En un subgrupo de esta pobla-
ción se observó que mientras la concentración
de renina fue incrementada hasta un 1.800% por
ambas drogas solas o combinadas, la “actividad
de la renina plasmática” se incrementó con la
tiazida y se redujo profundamente con el inhi-
bidor de la renina, como era de esperar.
Todos los grupos tratados tuvieron buena
tolerancia clínica; los efectos colaterales más fre-
cuentes fueron cefalea y congestión nasal, aun-

Aliskiren HCTZ Combinación

e Fig. 9. Cambio en la PAD luego
de 8 semanas de tratamiento
Aliskiren (mg) 75 150 300 75 75 75 150 150 150 300 300 con HCTZ, aliskiren o su com-
HCTZ (mg) 6,25 12,5 25 6,25 12,5 25 6,25 12,5 25 12,5 25 binación. (Adaptado de Villamil,
6 et al. J Hypertension 2007;25:
n= 192 183 183 180 194 188 173 187 189 186 173 184 187 180 173
217). p < 0,05; ** p < 0,001;
-6,9
Media 8 *** p < 0,0001 versus placebo;
PAD
(mm Hg) -8,7 § p < 0,05 versus cada compo-
-8,9 * -9,1
10 * -9,4 nente monoterapia. HCTZ: Hi-
* *
-10,3 -10,1 * droclorotiazida. PAD: Presión
-10,8 *** -10,4
*** ** arterial diastólica.
12 *** -11,1 -11,5 ***
§ *** -11,9
p = 0,0002 ***
§ *** -12,7
14 §
***
§ -13,9 -14,3
*** ***
§ §
16

Aliskiren HCTZ Combinación

e Fig. 10. Cambio en la presión
arterial sistólica luego de 8
Aliskiren (mg) 75 150 300 75 75 75 150 150 150 300 300 semanas de tratamiento con
HCTZ (mg) 6,25 12,5 25 6,25 12,5 25 6,25 12,5 25 12,5 25 HCTZ, aliskiren o su combina-
6
ción. (Adaptado de Villamil, et
-7,5 al. J Hypertension 2007;25:
217). * p < 0,05; ** p < 0,001;
10 -9,4
*** p < 0,0001 versus placebo;
-11,0
*
§ p < 0,05 versus cada compo-
-12,2
14 ** nente monoterapia. HCTZ: Hi-
-13,9 -14,3 -14,3 droclorotiazida.
-15.7 *** *** *** -15,6 -15,3
§
*** *** ***
18 -17,3 §
-17,6
p < 0,0001 ***
§ *** -19,5
§ -19,8
*** ***
22 § § -21,2
***
§
Del antagonismo de la angiotensina a la inhibición de la renina 69

Fig. 11. Tasa de respuesta luego e §

90
de 8 semanas de tratamiento *** §

Tasa respondedores (%)

80.6 ***
con HCTZ, aliskiren o su com- § §
76.9
80 ***
binación. (Adaptado de Villamil, ** ***
71.1
70.4 69.6
et al. J Hypertension 2007;25: 70 ** **
63.9 * * 63.5
217). * p < 0,05; ** p < 0,001; 60.6 * 61.5 *
59.0 58.4
*** p < 0,0001 versus placebo; 60
53.6
§ p < 0,05 versus cada compo- 51.9 51.9

nente monoterapia. HCTZ: 50 45.8

Hidroclorotiazida.
40

Aliskiren (mg) 75 150 300 75 75 75 150 150 150 300 300

HCTZ (mg) 6,25 12,5 25 6,25 12,5 25 6,25 12,5 25 12,5 25
†
Aliskiren HCTZ Combinación

que sin diferencias estadísticamente significa- ––––––––––––––––––––––––––––––––

tivas entre los 15 grupos. La hipopotasemia fue El grado de descenso de la presión está directa-
más frecuente en los grupos de hidroclorotiazida mente relacionado con la concentración de renina
12,5 y 25 mg (3,9% y 5,2%, respectivamente), plasmática; mientras más elevada se encuentre,
pero al ser combinados con aliskiren la hipopo- mejor control de la tensión arterial.
tasemia se redujo en forma pronunciada a 0,7% ––––––––––––––––––––––––––––––––
y 3,4%.
Con aliskiren se ha observado una clara re- Efectos del bloqueo combinado
lación dosis-respuesta con la monitorización am- del sistema renina-angiotensina en
bulatoria de la presión arterial. dos niveles diferentes
___________
El grado de descenso de la presión arterial
que se puede lograr por un bloqueo máximo del Numerosos estudios clínicos y experimentales
SRAA varía considerablemente de un paciente a han sugerido que la combinación de los IECA y
otro. Así, el rango de descenso es mucho menor los ARA II tendrían un efecto aditivo o sinérgico
en pacientes con renina baja que en pacientes sobre la presión arterial y en la prevención de
hiperreninémicos. Por otro lado, un mecanismo complicaciones renales y cardiovasculares.(31-33)
fisiológico minimiza el efecto antihipertensivo: Se ha demostrado una inhibición mayor del
la disminución de los niveles de angiotensina II SRAA y de la excreción urinaria de aldosterona
disminuye el efecto de retroalimentación negati- con dosis bajas combinadas de aliskiren (150 mg)
vo sobre la liberación de renina. Hacia el final de y valsartán (80 mg) en comparación con dosis
cada intervalo entre dosis, las concentraciones altas (300 y 160 mg, respectivamente) de cada
de IECA o ARA II en sangre decaen y el efecto droga individual en pacientes con dieta levemen-
contrarregulador de la elevación de renina pue- te hiposódica. Con la combinación de ambas dro-
de superar la inhibición farmacológica del SRAA. gas se logró prevenir el aumento compensatorio
Al igual que con los IECA y los ARA II, el aliskiren en la actividad de renina plasmática y de los ni-
puede asociarse con una elevación de los niveles veles de angiotensina I y II que se observaron
de renina. Es por ello que para producir una in- con valsartán solo.
hibición sostenida del SRAA el inhibidor de la Los efectos observados sobre las concentra-
renina debe tener una alta afinidad a la molécu- ciones plasmáticas de renina y aldosterona en
la, con una disociación lenta de ella y con con- los pacientes tratados con la combinación de dro-
centraciones plasmáticas lo suficientemente al- gas fueron similares a los de los pacientes que
tas para neutralizar la renina sintetizada en res- recibieron monodosis de aliskiren.
puesta a la disminución del mecanismo de retroa- Al igual que con el bloqueo dual del SRAA
limentación negativa. con IECA y ARA II, el bloqueo del primero y el
70
último paso de la activación del SRAA (a nivel
de la renina y del receptor AT I, respectivamen-
te) reduce el escape observado con la inhibición
del SRAA en un solo nivel. La combinación de
drogas permite utilizar dosis menores de cada
droga y lograr una inhibición del SRAA más
efectiva y prolongada. La influencia de la dosis
y del intervalo entre dosis es crítica para todos
los inhibidores del sistema, su efecto en la pre-
sión arterial y en la protección del daño de ór-
gano blanco. Los efectos aditivos o sinérgicos
son más evidentes con dosis bajas y se logra un
efecto terapéutico equivalente y con menos efec-
tos adversos que las monoterapias en dosis ele-
vadas.
En términos de seguridad, un riesgo poten-
cial de combinar inhibidores del sistema renina-
angiotensina se relaciona con el bloqueo total del
sistema en situaciones en las que la presión
arterial y la función renal son dependientes de
la renina, como en ancianos o en pacientes de-
plecionados de sal, o en aquellos que reciben
crónicamente inhibidores de la ciclooxigenasa,
pacientes con estenosis de la arteria renal y pa-
cientes bajo anestesia. Otro riesgo teórico se re-
laciona con la hiperpotasemia y la anemia, espe-
cialmente en pacientes con insuficiencia renal.
Se requieren estudios rigurosos de mayores di-
mensiones para evaluar el riesgo real de padecer
estas complicaciones.
Estudios en desarrollo
___________
La información antes expuesta sugiere fuerte-
mente que la inhibición directa de la renina es
una forma novedosa de bloquear el sistema y por
consiguiente de lograr un descenso de la presión
arterial. Su eficacia es al menos similar a la lo-
grada con otros grupos de fármacos ya disponi-
bles y muestran una tolerancia y una seguridad
satisfactorias.
Se ha puesto un gran interés en evaluar si
los “kirenes” son tan sólo una nueva familia de
drogas antihipertensivas o bien si tienen la ca-
pacidad de producir mayor protección del órga-
no blanco.
– Módulo 2 – Fascículo Nº 2 – 2008
En búsqueda de respuestas a este punto se
están llevando a cabo los estudios AVOID,
ALOFT y ALLAY que comparan al aliskiren con
losartán en dosis alta, en la evaluación de la pro-
gresión o la regresión de la proteinuria en pa-
cientes diabéticos, de la remodelación ventricular
en pacientes con insuficiencia cardíaca y en la
regresión de la hipertrofia ventricular izquierda
en pacientes hipertensos, respectivamente.
Conclusiones
___________
Desde la introducción de los antagonistas de re-
ceptores de la angiotensina II, hace ya 13 años,
los inhibidores directos de la renina son el pri-
mer nuevo grupo terapéutico en hipertensión
arterial.
Tanto en monoterapia como asociados con
otros fármacos (tiazidas, amlodipina, ramipril)
han demostrado eficacia y seguridad, al menos
similar a las terapias tradicionales.
La posibilidad de asociar drogas que actúan
por bloqueo del sistema renina-angiotensina-
aldosterona en distintos niveles (inhibidores de
renina más IECA o ARA II) abre la posibilidad
de un efecto antihipertensivo mayor y de protec-
ción de órgano blanco. Sin embargo, aún falta
documentar la ventaja de dicha estrategia de
asociación, así como los posibles riesgos relacio-
nados con un bloqueo más completo del sistema.
Un nuevo campo terapéutico se ha abierto y
empezamos a conocer sus características, venta-
jas y posibles inconvenientes.
Referencias
___________
(La bibliografía en negrita es la que los autores desta-
can como lectura complementaria al texto. Se encuentra
a su disposición en nuestra biblioteca o a través de
www.sac.org.ar [tres, sin cargo]).
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