Tema 12.

Bases moleculares de algunas patologías del

sistema nervioso
1. Isquemia cerebral
También llamada anoxia, es una falta de oxígeno. Este tipo de patología en los países con mayor potencial
económico, es la segunda o tercera causa de incidencia con hospitalización. El SN es absolutamente dependiente de
O2 como aceptor de electrones. La glucosa se oxida hasta CO2 + H2O, de manera que es el órgano más sensible a
anoxia (con una anoxia de 5 min se producen lesiones irreversibles). De esta segunda causa, aproximadamente un
tercio llega a la muerte, otro tercio lo supera y otro tercio quedan con efectos secundarios permanentes o durante
bastante tiempo. El tratamiento de la isquemia es muy costoso. La isquemia y sus efectos están muy relacionados
con la bioenergética y el metabolismo de las neuronas y con la barrera hematoencefálica (equilibrio iónico) y con el
glutamato y el receptor de tipo NMDA. Hay dos tipos de isquemia:

1- Isquemia focal:cuando se produce un trombo en un vaso sanguíneo del SNC. Dejan de circular eritrocitos y la
zona próxima a la isquemia es la que se ve afectada.

2- Isquemia global: por ejemplo el infarto cardiaco. Se denomina global porque la bajada deO2 repercute a
todo el SN. El daño se localiza en tres tipos de células y regiones más concretas:

a) Células piramidales CA1 de la corteza del hipocampo

b) Células piramidales de la corteza cerebral
c) Células de Purkinje del cerebelo

Las CA1 son las más sensibles, y al lado de la zona próxima encontramos la zona de
penumbra.

La que se denomina focal, que es cuando se produce un trombo en una región del
SNC. Se denomina focal porque está muy localizada y afecta a una determinada
región. Afecta a donde se reproduce el mal flujo sanguíneo. En la zonas que se ven
afectadas por el riego sanguíneo (imagen b) afecta al lóbulo posterior izquierdo,
justo al lado del cerebelo. Toda la región blanca se ha perdido. Ha perdido todos
los tipos celulares, también la glía. Es un daño que puede ser bastante grave. En
este caso, por ejemplo, afectó también a una parte del cerebelo, por lo que esta
persona ha perdido movilidad, capacidad de habla. Son las responsables de la
pérdida de determinadas actividades cognoscitivas y motoras, como la pérdida del
habla de determinada motilidad, pérdida asimetría de la movilidad de pierna y
brazos, pérdida de memoria, etc. La incidencia de las isquemias focales está
relacionada con el avance de la sociedad, mucho colesterol, mayor incidencia de
trombos. También hay parte que es hereditaria, algunas patologías produce una
generación de vasos sanguíneos que pueden llevar a esta isquemia. La incidencia
genética es pequeña, de 0,01% de la población son mecanismos muy concretos.
En la figura C se ve el estado final tras lo que se llama reperfusión: es decir, la
recuperación del flujo sanguíneo de la región afectada por diversos tratamientos
clínicos posibles. En esta reperfusión se vuelven a generar los niveles de oxigeno
adecuados en el torrente circulatorio el cual, vuelve a fluir. Tras esto queda una
zona que ha disminuido y que es irrecuperable, que es la zona donde se produjo la
isquemia. La zona que se ha recuperado, que inicialmente estaba mal y ahora
bien, se denomina zonas de sombra. Está muy relacionado con los mecanismos
moleculares de este proceso.
La isquemia global es un proceso que afecta a torrente circulatorio que conduce a una parada cardiaca o un trauma
que impide la llegada de oxigeno determinados órganos, entre ellos al SNC. Es una parada cardiaca que produce una
disminución del flujo del torrente sanguíneo a todos los órganos. El SNC es el más afectado. El primer minuto es
esencial, cinco minutos de anoxia es dramático y puede producir daños irreversibles. La diferencia entre focal y
globales que la global no va a tener la bajada de oxigeno directamente en el SNC, casi siempre en el corazón. Si se
produce un accidente y se secciona la carótida, no se esta produciendo la bajada de oxigeno dramática en el SNC,
pero igualmente va a afectarle. Las isquemias globales van a ser determinadas regiones del SNC las que van a ser
muy afectadas. Las más afectadas son aquellas en las que el glutamato es el NT. La primera zona más afectada es el
hipocampo. En esta tinción del hipocampo se ven capas celulares: células granulares, células CA3,…

En la imagen b es lo mismo pero tras 5 minutos. Aquí no se ven las células piramidales CA1, que prácticamente ha
desaparecido. La memoria a largo palazo, por tanto, es uno de los que primero se ve afectado. La memoria a largo
plazo es tremendamente sensible a la isquemia global.

Aspectos metabólicos: cambios en las concentraciones iónicas y liberación de

neurotransmisores
Cuando falta oxigeno: experimento hecho con ratones a los que se accede a una región del cerebro se bloquea, se
produce una isquemia focal y se mide una serie de parámetros en la región próxima mediante la microdiálisis. A los
dos minutos se acaba la isquemia, se induce la reprefusión.

La flecha indica el inicio del proceso isquémico y qué ocurre con el Ca, K, Na…De manera muy rápida (1 min), se
producen cambios importantes de las especies iónicas implicadas en el potencial de reposo y potencial de acción.

o K+ extracelular  se eleva desde [2 – 3 mM] a [70 – 80 mM].

o Na extracelular  disminuye desde [120 – 130 mM] a [60 mM].
o Cl  disminuye
o pH  se eleva hasta la acidez

Esto sucede porque la bajada de oxigeno afecta al SN y cuando se produce una anoxia (apnea) disminuye la carga
energética y disminuyen los niveles de ATP. Lo primero que se ven afectado son las bombas de Na – K y Ca. Cuando
las bombas no funcionan, en anoxia, cada una de las especies iónicas se acercan al equilibrio (MUERTE).

Desde el momento en que se produce la isquemia, en el potasio

extracelular y sodio extracelular, durante el primer minuto se
mantiene, porque la mitocondria está desacelerándose, pues no
hay aceptor final, que es el oxigeno, y aunque se esté dando la
glicolisis y el ciclo de Krebs se ralentiza la velocidad, ya que se
acumula poder reducto sin ser capaz de eliminarse. Así las
cantidades de NADH y FADH2 son enormes, no hay aceptores. Si
esta todo reducido se bloquea, se produce una ligera acidosis
pero luego se estabiliza, y a pesar de todo, el equilibrio se
mantiene. Este equilibrio se mantiene porque está
consumiéndose ATP, que lo están utilizando las bombas, es
decir, la calcio ATPasa y la sodio potasio ATPasa.

Incapaces de restablecer ese equilibrio osmótico, al minuto todo

cambia ya que no hay ATP y todo cambia y llegan a su potencial
de equilibrio los iones.
Las neuronas en este momento están despolarizadas y liberan NT de manera vesiculada y no vesiculada. Como la
recaptura de NT es dependiente de Na, al estar invertido, ayuda a sacar más NT, en lugar de recapturar. Así las
neuronas están vaciándose de NT. Así lo que ocurre son mecanismos de muerte celular.

Ningún sistema funciona porque lo hace a través de transportadores que ese han quedado sin ATP, no se pueden
restituir los niveles normales desde ningún tipo.

Si se libera glutamato por un proceso sistémico, en una anoxia, en el primer minuto el sistema es capaz de
restablecerlo, pero si pasado ese minuto se invierte. Si de manera espontánea se empieza a liberar todo e tipo de NT
y también se libera glutamato donde NT sea gluatmao, las regiones más afectadas son las regiones glutaminérgicas.
Una de ellas es el hipocampo y la corteza.

Esto difunde, y si difunde no se produce solo en las lugares donde se baja el oxigeno sino también a las adyacentes,
las regiones de sombra.

Si se bloquean los elementos responsables de la exocitidas por los receptores de glutamato. En la isquemia, por
tanto, el problema es la sobreexcitacion, no la falta de NT.

Cualquier neurona que tenga receptores para glutamato se va a ver afectada. Los receptores pueden ser la inmedia
para la célula de gluatamato bien, y puede haber receptores para gluatamato en células dopaminérgicas.

Con la sobreexcitación por gluatamo se llena de calcio la terminal sináptica. Hay varias vías de entrada para el
glutamato : receptores de glutamato directo que conduce sodio, receptores NMDA, asociado a proteína G, que a su
vez está asociado a una PLC que produce DAG e inositol, el cual va al retículo y produce el aumento del calcio. Parte
de ese calcio va al interior a través del intercambiador, porque el intercambiador esta perdiendo el equilibrio, en vez
de salir calcio lo entra.

Ni el sodio ni el calcio están en equilibrio en el primer minuto

Ahora que el calcio está activado una de las cocas que se produce es la activación de la NOS, que produce NO, y este
NO que normalmente podría actuar en algunas regiones como NT (propiedad asociativa para inducir en la CA3) por
tanto produce radicales de oxigeno y peroxinitritos. Se producen radicales de oxigeno porque no hay aceptor de
oxígenos, el exceso de oxigeno sin aceptor produce más radicales. La radicalización en mitocondria tiene dos
consecuencias, muere y sus sistemas son incapaces de sobrevivir con los niveles y el exceso de radica va a formar
peroxinitrito y van a peroxinitritar bombas inactivadas aun mas y eso conduce a la muerte. Los radicales de oxígeno
tienen la diana de los dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados y los rompe. Al romper ácido graso aumenta la
permeabilidad de la mb, la hace poroso y si es poroso todavía más, el equilibro es más fácil alcanzar el equilibrio
iónico y avanzar a la muerte y pueden entrar osmolitos que son moléculas osmóticas que aumentan a la densidad en
el interior y las neuronas morirían siendo responsables del ácido que se da y de de las zonas de sombras. Todo este
fenómeno no es más que muerte de neuronas y todo el entorno del alrededor, células gliales, atrocitos, etc.

Si MK hiciera algo en este proceso, nos diría que la mayor

influencia en aumentar este calcio estaría mediada por la
entrada de receptor de MNDA más que por la bomba
intercambiadora o por el receptor de glutamato
metabotrópico.

En la gráfica se ve que los datos de calcio intra y extracelular

como se produce el cambio en ausencia y presencia de MK.
MK lo que hace es bloquear aprox un 50%. La mayor parte que
desencadena la muerte de la neurona entra a través del canal
de calcio del receptor de gluatmato del tipo NMDA. En un
proceso de isquemia focal o global, pasado un minuto, lo antes
posible administrar MK hasta que se produzca la llegada de oxigeno porque esto aminora los efectos de la entrada
de calcio. Si se disminuye e hasta casi un 50% los daños posteriores serán mucho menores.

Hay procesos que dependen de que la membrana esté cargada y fuera de equilibrio (en isquemia no
ocurren):

- transmisión del impulso nervioso. Sí el calcio extracelular disminuye, aumenta dentro de la sinapsis y
se liberan muchos neurotransmisores (TODOS, NO PEPTIDICOS Y PEPTIDICOS).

La acidificación del liquido cefalorraquídeo se debe al efecto Pasteur: el piruvato en lugar de entrar en el
ciclo de krebbs, pasa a lactato y aumentan los niveles de NADH y al no poder entrar en la cadena
mitocondrial, se para.

Mecanismos de muerte celular: exocitoxicidad, apoptosis y necrosis

Hay muertes apoptóticas y partes necróticas. En algunas
neuronas se producen apoptosis en otras parapoptosis, que en
realidad es una necrosis. El mecanismo es un mecanismo
conocido, pero difícil de bloquear.

Restituir el oxigeno o bloquear canales de calcio que se den en el

proceso en presencia de MK pero aprox a un 50%. El papel de la
exocitoxicidad por gluatamo es un proceso de anoxia e hipoxia, y
es esencial.

El responsable de la zona de sombra es el gradiente de

glutamato. El glutamato se está liberando fundamentalmente en
neuronas glutaminérgicas que han perdido la capacidad de
restituir sus NT. Como también son incapaces de recuperarlos y
esto está embebido en el líquido cefalorraquídeo el glutamato va
difundiendo. Las neuronas mas cercas del foco están más
afectadas y las más alejadas están más libres de glutamato y
están menos afectadas, que son las zonas de sombra.

La conducción de calcio (no transporte) es proporcional a esta cantidad. Cuanto más extensiva es la zona de sombra,
mayor ha sido el daño. Las zonas de sombra se pueden recuperar porque la cantidad de glutamato que tienen es
más bajo.

Cuando empiezan la peroxidación de los líquidos de la mb se dicen que la neurona es irrecuperable y va a morir.

En la isquemia global se produce lo mismo, en las neuronas que utilicen como NT el glutamato. Estas neuronas están
localizadas en determinadas regiones mas aguantes en el hipocampo y por eso la CA1 mueren.

La exocitoxicidad por glutamato no afecta solo a las neuronas que liberan gutamato, sino a todas las que tenga
receptores de tipo NMDA.

Por tanto:

Cuando los niveles de glutamato no se pueden bajar, entra en un proceso de exotoxicidad de glutamato. La
liberación masiva de glutamato es responsable de la muerte celular…

Cuando en el proceso de isquemia está presente el MK801, las concentraciones internas tardan más en aumentar y
en disminuir las concentraciones externas. Cuando se vuelve a eliminar otra vez el trombo y entra O2, se recuperan
los niveles normales. Parte importante del desequilibrio de Ca2+ está mediado por el receptor de NMDA. MK801
aminora el deterioro neuronal (efecto 2º: alucinaciones).
El glutamato es toxico por esa liberación masiva de O2. Se abren todos lo canales de tipo NMDA y los niveles de Ca2+
en la neurona aumentan masivamente. Para tamponar los niveles de Ca2+:

 bomba de Ca2+ no funciona (no entra ATP)

 no intercambia Na+
 el RE, saca más calcio porque se activa por via IP3
 mitocondria no respira y no tampona el Ca2+

Estos aumentos de calcio son irreversibles a no ser que entre de nuevo O2.

La NOS activada da lugar a la generación de radicales superóxidos que se combinan con NO y destruyen toda la
maquinaria proteica. Los daños son en dos niveles:

 membrana plasmática a través de proteínas de membrana y lípidos. Se pierde permeabilidad.

 Daño nuclear, estas especies son muy reactivas con ADN y como consecuencia se pone en marcha la vía
endógena de captasas… (muerte por apoptosis).

En la isquemia focal, en la periferia se producen zonas de sombra donde son responsables de la generación de
radicales libres.

En la isquemia global los tipos celulares más dependientes de energía son los primeros afectados, aunque sí la anoxia
es prolongada, afecta a todos los órganos.

2. Enfermedad del Alzheimer

La enfermedad de alzhéimer fue descrita a principios del siglo pasado, en 1908. Se observaba que la pérdida de la
masa neuronal en el SNC, el avance de las regiones que no tienen células (ventrículos). Se puede llegar a perder el
20,25% del volumen total del SNC. Se describen bien los síntomas con pérdidas de memoria a largo plazo, pero
próxima, el desacoplamiento entra la consciencia espacio-temporal.

A partir de ahí se empieza a describir al farmacología preventiva de los síntomas de esta enfermedad porque el
origen no se conoce. Depende un poco de la población, parece que puede estar ligado a la etnia pero solo el 2.5% de
la enfermedad tiene un carácter hereditario.

Una de las características de la incidencia genética de la enfermedad de alzhéimer, es que cuando es así, hereditaria
aparece muy temprano, sobre los 40 años. No hay muchos casos que aparezca antes. El resto está asociado al
envejecimiento, a la edad.

Proceso inflamatorio (OMS). Se sabe que los astrocitos son los productores de citokinas iguales a las citokinas
inflamatorias, por lo que está mediado por señalización.

Es una enfermedad asociada al envejecimiento, a partir de 60 años la incidencia es exponencial. Del total de
incidencias de Alzheimer, el hereditario es 2%. El 98% restante es por otros factores. Hay dos rasgos
caracteristicos:

 A) Placa amieloide: proteínas agregadas fuera de las células. El principal constituyente es el péptido β –
amieloide.

 B) Ovillos neurofibrilares: tienen un principal constituyente, la proteína TAU, que está hiperfosforilada
(103 sitios posibles de fosforilacion). Es un agregado intracelular.

La zona A tenía neuronas, que ahora han muerto. En la zona B el agregado termina matando neuronas: 25%
menos de la masa
Las neuronas una vez que llegan a su fase de desarrollo no se dividen, quedan muy pocos precursores neuronales,
así la pérdida de neuronas es muy alta durante el desarrollo, pero después estas neuronas aproximadamente
permanecen en ligero descenso a lo largo de la vida. El hecho de que aparezca con la edad y además de manera
exponencial, porque la probabilidad de padecer alzhéimer cambia con los intervalos de edad (va aumentando con la
edad) hay una clara correlación con el envejecimiento.

El origen sigue sin conocerse con demasiado detalle, pero hay unos marcadores que existen en esta enfermedad y
en otras enfermedades neurodegenerativa asociada a la edad como las demencias seniles, frento temporal y algún
proceso más. Enfermedad Creuzfeld-jacob asociada a priones, el párkinson en estadios finales. La característica
común que presentan esta enfermedades es las agregación de fragmentos de proteínas, más concretamente de
algunos de estos fragmentos.

Se ve corte histología que proviene de un enfermo de alzhéimer post-

morte, se ha teñido con una tinción que tiñe agregados de proteínas.
Se observan dos tipos de agregados. Neurona en el interior se observa
el depósito de una proteína, la proteína Tau, que es una proteína
asociada a microtúbulos, su axón regresiona de la neurona cuando
muere y termina por desaparecer.

Se observa otro tipo de agregados (A), que no están en el interior de

una neurona, sino que hay como un hueco, lleno de agregado de esta
proteína, el péptido β-amieloide. En el alzhéimer se dan los dos tipos de agregados, mientras q en la demencia,
párkinson final o Creuzfeld-jacob solo se da el agregado de Tau. La β-amieloide es específica de alzhéimer

El desarrollo de la enfermedad requiere un tiempo. El problema de la enfermedad es que la muerte de estas

neuronas, ya sea por los diferentes agregados, es por apoptosis. Y si es apoptótica no hace ruido, es decir, no
transcurre con dolor ni con fiebre. Aunque cuando la enfermedad está muy avanzada transcurre con inflamación. Al
ser asintomático el proceso de agregación de proteínas, cuando aparecen los síntomas ya es tarde. Hasta hora
cualquiera de los tratamientos lo que tratan es de paliar los tratamientos.

Experimentos de despolarización de neuronas aún con depósito de β-amieloide evitan la muerte de muchas
neuronas, más lento es la enfermedad.

Etiología y factores genéticos: hipótesis amiloide y otros factores implicados

El origen de los agregados de péptido β-amieloide: todas las neuronas, y fundamentalmente las terminales
sinápticas presentan un receptor, denominado APP, que es precursor de la proteína β-amieloide. Es un receptor que
tiene solo una región transmembrana cerca del carboxilo terminal y una región amino terminal que se proyecta
hacia fuera, hacia el exterior y es muy abundante en las hendiduras sinápticas. Es esencial en la comunicación entre
neuronas, y entre neuronas y músculos. Las neuronas a través de receptores de contacto contactan con la siguiente
etapa y este contacto hace que se secreten determinados factores que mantienen la interacción entre las dos
células, así en un determinado momento se pierde uno de ellos la comunicación se ve afectada.

Cuando hay factura el nervio regresiona y la pared de la

rehabilitación es activado de nuevo.

El péptido β-amieloide es el cuadrito blanco de la diapo, es

una parte pequeña de la proteína únicamente. Son unos 40
aa que corresponde a una parte extracelular y a una parte
transmembrana.

Lo primero que se estudio es como una proteína receptora

expresada hacia fuera era muy sensible a las proteasas y
debe tener recambio, un tur over que debe ser importante para el mantenimiento de circuitos neuronales

La proteína β-amieloide esta simbolizada como un cilindro y cuando empezó a estudiarse los mecanismos de
recambio de como degradaba para permitir la nueva síntesis se encontró que había dos grupos de proteínas que
participan en este recambio. Dependiendo de cómo estén van a producir péptidos extracelulares, y cualquiera de
ellos es no amielogénico, es decir no produce agregados amieloides, pero hay otros que sí lo producen, y todo se dan
en condiciones fisiológicas, es decir el cambio es un proceso fisiológico, es decir lo importante es el orden en el que
actúan. Las proteasas actúan sobre el péptido β-amieloide.

 Uno de los aspectos más importantes de aplicación son las diferentes etapas de su degradación
 Comúnmente estos pasos de procesamiento se han agrupado en la amiloidogénica (Aβ producción) y la vía
no amiloidogénica
 Existen múltiples proteasas implicadas y los detalles de la forma en que se utilizan en este proceso define en
gran medida el celular y el papel patológico de APP

El principal activo que participa en el intercambio del precursor

β-amieloide es α-secretasa, que es una desintegrina, que es
una metaboproteasa, del grupo de las ADAM10 (importancia en
los procesos de crecimiento tumoral, uno de os factores que
secretan las células tumorales son las ADAM9 y la ADAM10 y
también en la invasividad). Estas proteínas están en el exterior,
son extracelulares, pero cuando se activan producen
determinados complejos. El recambio natural del precursor del β-
amieloide es por ADAM10 que es una desintegrasa. La α-
secretasa al romper los péptidos deera no son amielogénicos
NUNCA.

Primero actúa la α-secretasa y a continuación el resto. La β-

secretasa actúa después, y si actuara antes degeneraría? ahí un
péptido amieloigénico. La alfa solo reconoce al precursor β-
amieloide entero, cuando ya está cortado le cuesta reconocerlo,
por lo que actúa siempre.La α-secretasa necesita reconocer al
receptor. La β-secretasa necesita reconocer un pequeño
dominio, lo que significa que cuando ha actuado la β-secretasa
ya la α-secretasa no reconoce más dominios, entonces no
actúa.
El proceso continúa con γ-secretasa, que en combinación con la β-
secretasa es la que produce el fragmento más amielogénico que
hay. De hecho puede cortar al precursor β-amieloide en dos sitios,
en el 40-42, y este sitio es el sitio transmembrana, es el trozo que
están dentro de la mb. Durante mucho tiempo no se conocía esta,
hasta que se descubrió q esta γ-secretasa en realidad era la
Presenilina, que no es una proteasa extracelular, alfa y beta están
por fuera de la célula, sin embargo lo γ-secretasa, la presenilina,
es una proteína trasmembrana con actividad proteasa que va a
cortar en el sitio 40-42 para generar el péptido β-amieloide.
Presenilina 1 y presenilina 2 pueden actuar en cualquier momento.
Lo esencial es que primero actúa la α-secretasa, sino lo hace se
generan péptidos amieloides (se agregan), se acumulan. El péptido β-
amieloide en si no hace nada.

Un cristal esta ordenado, no está termodinámicamente favorecido,

cuesta mucho formar un cristal. Cuando se está formando el primer
núcleo ordenado, el primer apilamiento de hojas está ordenado, las
demás van a ir aglutinándose, sobre una estructura que ya puedo
aumentar, lo desfavorable que es esto termodinámicamente y luego
ya está más estable.

Una vez que empiezan a formarse los primeros cristales, los agregados se pueden formar, así lo más probable es que
a lo largo de nuestra vida actúa primero alfa, pero también puede actuar beta y gamma, y tenemos algunas de estos
péptidos. Cuanto más tengamos más probable es que se pueda desactivar.

Hay dos tipos:

Una relacionada con un origen pro-inflamatorio, que pudiera alterar el equilibrio en proteólisis, y otro que el
envejecimiento produce la degeneración de determinados radicales de oxigeno y que estos radicales de oxígeno
puede estar alterando el equilibrio. Ninguna de esta hipótesis está confirmada (estrés oxidativo y estrés
inflamatorio).

Mutaciones en el propio precursor del β-amieloide que hace más probable que se generan los péptidos

Mutaciones en la proteína de la proteína ApoeE4, que va a aumentar la densidad de péptidos β-amieloide y los que
ya hay generados se van a depositar en el tejido vascular.

Las dos isoformas de presenilina: hay determinadas mutaciones que lo que hacen es hacerlas muy activas, con lo
cual el procesamiento si actúa la beta péptido β-amieloide.

Las proteínas secretadas fuera y agregada actúa como un ligando induciendo apoptosis en el entorno de las
neuronas.