42
Neoplasia endocrina múltiple
PAUL J. NEWEY Y RAJESH V. THAKKER
Í N D I C E D E L C A P Í T U LO
Introducción a los síndromes de neoplasia
endocrina múltiple, 1622
MEN de tipo 1, 1623
MEN de tipos 2 y 3, 1640
P U N TO S C L AV E
• Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN), que
pueden heredarse como rasgos autosómicos dominantes,
se caracterizan por la aparición de dos o más tumores en
un paciente. Se reconocen cuatro tipos principales (MEN1-4).
• La MEN1 se caracteriza por la aparición de tumores
neuroendocrinos paratiroideos, adenomas hipofisarios
y pancreatoduodenales, y ocasionalmente también de
carcinoides del tracto digestivo superior y suprarrenales.
La MEN1 se debe a mutaciones del gen MEN1, que codifica
la proteína supresora de tumores menina.
• La MEN2 (también conocida como MEN2A) se caracteriza
por la aparición de carcinoma medular de tiroides (CMT),
feocromocitomas y tumores paratiroideos. La MEN2 incluye
las variantes MEN2A con enfermedad de Hirschsprung, MEN2A
con liquen amiloide cutáneo y forma familiar con CMT aislado.
• La MEN3 (también denominada MEN2B) se caracteriza por
la aparición de CMT y feocromocitomas asociados a hábito
marfanoide, neuromas mucosos, fibras corneales meduladas
y ganglioneuromatosis intestinal.
Introducción a los síndromes de neoplasia
endocrina múltiple
La neoplasia endocrina múltiple (MEN) se caracteriza por la aparición
de tumores que afectan a dos o más glándulas endocrinas en un solo
paciente.1-3 El trastorno se ha denominado anteriormente adenopatía
endocrina múltiple o síndrome pluriglandular. Sin embargo, la hiper-
plasia glandular y la malignidad también pueden ocurrir en algunos
pacientes, por lo cual ahora se prefiere el término neoplasias endocrinas
múltiples. Se reconocen cuatro formas principales de MEN –tipos 1 a
4–, y cada una de ellas se caracteriza por el desarrollo de tumores dentro
de glándulas endocrinas concretas1,4 (tabla 42.1). Todas estas formas de
MEN pueden heredarse como trastornos autosómicos dominantes o
pueden ocurrir esporádicamente en ausencia de antecedentes familia-
1622
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MEN de tipo 4, 1656
Orientaciones futuras y conclusiones, 1657
• La MEN2 y la MEN3 se deben a mutaciones del protooncogén
reordenado durante la transfección (RET) que conducen a la
activación constitutiva del receptor tirosina cinasa codificado.
• Los pacientes con MEN4 desarrollan tumores neuroendocrinos
paratiroideos, adenomas hipofisarios, tumores neuroendocrinos
pancreáticos, tumores gonadales, suprarrenales, renales y
tiroideos debido a las mutaciones del gen inhibidor de la cinasa
dependiente de la ciclina p27Kip1 (CDKN1B).
• Debe ofrecerse el estudio genético a los pacientes con MEN
y a sus familiares de primer grado, y las personas con una
mutación, que corren el riesgo de desarrollar tumores, deben
someterse a exploraciones clínicas, bioquímicas y radiológicas
periódicamente, con objeto de detectar y tratar precozmente
los tumores.
• El tratamiento de los pacientes con MEN, con el que se pretende
reducir al mínimo la morbimortalidad asociada a la enfermedad,
manteniendo al mismo tiempo la calidad de vida, requiere un
enfoque multidisciplinario.
res.1,3 Sin embargo, esta distinción entre casos esporádicos y familiares
es difícil en ocasiones, ya que la historia familiar puede estar ausente
en algunos casos esporádicos porque el paciente con la enfermedad
puede haber muerto antes de que se desarrollen los síntomas. Además
de los tipos de MEN1 a 4, se han descrito otros seis síndromes, que
están asociados a tumores que afectan a una o más de las glándulas
endocrinas, así como a órganos no endocrinos.5-10 Estos incluyen el
síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular, la enfermedad de
von Hippel-Lindau, el complejo de Carney, la neurofibromatosis de
tipo 1, el síndrome de Cowden y el síndrome de McCune-Albright;
todos ellos pueden heredarse como trastornos autosómicos dominantes,
excepto el síndrome de McCune-Albright, que se debe a la expresión en
mosaico de una mutación celular somática poscigótica. Este capítulo
se centrará en la descripción de los principales aspectos clínicos y
moleculares de los síndromes de MEN de tipos 1 a 4.
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 CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1623

TABLA 42.1  Síndromes de MEN y sus tumores característicos y anomalías genéticas asociadas

Tipo (ubicación del cromosoma) Tumores (penetrancia estimada) Gen; codones con mutaciones más frecuentes
MEN1 (11q13) Adenoma paratiroideo (90%) MEN1
Tumor enteropancreático (30-70%) Del 83/84, 4-bp (≈4%)
– Gastrinoma (40%) Del 119, 3-bp (≈3%)
– Insulinoma (10%) Del 209-211, 4-bp (≈8%)
– No funcionante (20-55%) Del 418, 3-bp (≈4%)
– Glucagonoma (< 1%) Del o ins 514-516 (≈7%)
– VIPoma (< 1%) Intrón 4 ss (≈10%)
Adenoma hipofisario (30-40%)
– Prolactinoma (20%)
– Somatotropinoma (10%)
– Corticotropinoma (< 5%)
– No funcionante (< 5%)
Tumores asociados
– Tumor corticosuprarrenal (20-40%)
– Feocromocitoma (< 1%)
– TNE broncopulmonar (2%)
– TNE tímico (2%)
– TNE gástrico (10%)
– Lipomas (30%)
– Angiofibromas (85%)
– Colagenomas (70%)
– Meningiomas (8%)
MEN2b, también conocido como MEN2A CMT (90%) RET
(10 cen-10q11.2) Feocromocitoma (50%) 634, de sentido erróneo (p. ej., Cys→Arg)
Adenoma paratiroideo (20-30%)
MEN3, también conocido como MEN2B CMT (> 90%) RET 918, Met→Thr
(10 cen-10q11.2) Feocromocitoma (40-50%)
Anomalías asociadas (40-50%)
Neuromas mucosos
Hábito marfanoide
Fibras del nervio corneal meduladas
Megacolon
MEN4 (12p13) Adenoma paratiroideoa CDKN1B,
Adenoma hipofisarioa no se han identificado mutaciones frecuentes
Tumores de órganos de reproduccióna
(p. ej., cáncer de testículos, carcinoma
neuroendocrino de cuello uterino)
¿Tumores suprarrenales + renalesa?

aNo se ha descrito un número suficiente de personas para proporcionar información sobre la prevalencia.

bLa MEN2 comprende variantes que incluyen el CMT familiar solo, la MEN2A con liquen cutáneo amiloide y la MEN2A con enfermedad de Hirschsprung.

La herencia autosómica dominante del síndrome de MEN1 está bien establecida.

CMT, cáncer medular de tiroides; del, deleción; ins, inserción; MEN, neoplasia endocrina múltiple; MEN1, MEN de tipo 1; MEN2, MEN de tipo 2; MEN3, MEN de tipo 3; MEN4, MEN de tipo 4;
PPoma, tumor pancreático secretor de polipéptidos; TNE, tumor neuroendocrino; VIPoma, tumor secretor de polipéptido intestinal vasoactivo.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Modificado de Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):2990–3011.

MEN de tipo 1 autopsia de un paciente con un tumor hipofisario anterior y glándulas

La MEN1, que se ha denominado síndrome de Wermer, es un trastorno
autosómico dominante con una prevalencia estimada de 1 de cada
30.000 habitantes. La MEN1 se caracteriza por la aparición combinada
de tumores neuroendocrinos (TNE) paratiroideos, hipofisarios y pan-
creatoduodenales. Además, los pacientes también pueden desarrollar
otros tumores endocrinos (p. ej., tumores corticosuprarrenales, carci-
noides del timo y bronquiales) y no endocrinos (p. ej., meningiomas,
angiofibromas faciales, colagenomas y lipomas cutáneos) (v. tabla 42.1).
La primera descripción de la MEN1 la hizo Erdheim11 en 1903, en la
paratiroideas agrandadas. En los años veinte, se describió la aparición
de tumores de células de los islotes pancreáticos asociados a tumores
paratiroideos e hipofisarios,12,13 y entre 1930 y 1960 se reconoció la
tríada de tumores paratiroideos, células de los islotes pancreáticos y de
la adenohipófisis como característica de la MEN1, junto con la base
familiar y la herencia autosómica dominante del síndrome.14-16 Los
estudios realizados durante las décadas de los ochenta y los noventa en
familias con MEN1 y tumores MEN condujeron a la identificación
del gen MEN1, que se encuentra en el cromosoma 11q13.17,18 Desde
entonces, la implantación del análisis genético de línea germinal de

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1624 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
MEN1 de las personas afectadas (y sus familiares) ha transformado
el diagnóstico y el tratamiento de este trastorno. Además, se han
identificado mutaciones somáticas de MEN1 como los principales
impulsores de los TNE paratiroideos y pancreáticos esporádicos, lo que
ha ampliado la importancia biológica y clínica del gen MEN1 y de su
proteína codificada, la menina, que consta de 610 aminoácidos y es una
proteína nuclear que actúa como supresora de tumores al interactuar
con otras proteínas en la regulación de la transcripción, estabilidad
del genoma, división celular, proliferación y regulación epigenética.
Características clínicas y tratamiento
Las manifestaciones clínicas de la MEN1 están relacionadas con los
sitios de desarrollo del tumor o las consecuencias de la hipersecreción
hormonal. La MEN1 es altamente penetrante; prácticamente todos los
pacientes desarrollan signos clínicos o bioquímicos del desarrollo de un
tumor a los 50 años. Los tumores MEN1 son inusuales en la primera
infancia (es decir, ≤ 5 años), pero después muestran un aumento de la
penetrancia relacionado con la edad: el 75% de los pacientes tendrán
uno o más tumores a los 20 años.19 Los tumores paratiroideos son
normalmente la primera manifestación de la enfermedad en el 75-90%
de los pacientes con MEN1 (v. tabla 42.1), aunque las presentaciones
en la niñez con TNE pancreáticos (p. ej., insulinoma) o tumores hipo-
fisarios no son infrecuentes, mientras que algunos pacientes pueden
presentarse con gastrinoma, carcinoide tímico o tumores suprarrenales.
En general, los TNE pancreatoduodenales clínicamente relevantes,
incluidos tanto los tumores que secretan hormonas como los que no
lo hacen (fig. 42.1), se presentan en el 40-70% de los casos, mientras
que los tumores hipofisarios anteriores se presentan en el 30-40% de
los pacientes. La frecuencia de otros tumores endocrinos es variable:
entre el 20 y el 55% de los pacientes con MEN1 tienen tumores supra-
rrenales, mientras que menos del 10% manifiestan tumores tímicos
o bronquiales. El reconocimiento y el tratamiento adecuados de los
tumores asociados a la MEN1 es importante, porque se asocian a una
alta morbimortalidad: entre el 30 y el 70% de los pacientes con MEN1
morirán por causas directamente relacionadas con esta enfermedad, y
los TNE pancreatoduodenales malignos y los carcinoides tímicos son los
que representan el mayor riesgo de muerte prematura.20
El diagnóstico de MEN1 puede establecerse en un paciente por
uno de tres criterios:1,21,22 aparición de dos o más tumores endocrinos
primarios asociados a la MEN1 (es decir, adenoma paratiroideo, tumor
enteropancreático y adenoma hipofisario); aparición de uno de los
tumores asociados a la MEN1 en un familiar de primer grado de un
paciente con diagnóstico clínico de MEN, e identificación de una
mutación de línea germinal de MEN1 en una persona que está asinto-
mática y que aún no ha desarrollado anomalías bioquímicas séricas o
radiológicas que indiquen el desarrollo de un tumor.
El tratamiento de cada uno de los respectivos tumores asociados a
la MEN1 es muy similar al de sus homólogos esporádicos, aunque hay
varios factores específicos de la MEN1 que deben tenerse en cuenta. Lo
más importante es que los tumores asociados a la MEN1 son múltiples
con frecuencia, lo que da lugar a una menor probabilidad de curación
quirúrgica. Por ejemplo, los pacientes con MEN1 suelen desarrollar
múltiples gastrinomas duodenales submucosos pequeños, y es difícil
lograr una remisión bioquímica sin resecciones quirúrgicas extensas.
En este contexto, el control de la enfermedad con inhibidores de la
bomba de protones (IBP) puede considerarse una alternativa adecuada
y se ha asociado a mejores resultados a largo plazo. Del mismo modo,
la aparición de TNE pancreáticos síncronos dificulta la planificación
de las intervenciones terapéuticas (p. ej., la localización de tumores
funcionantes para su resección), y es importante tener en cuenta que
todo el tejido pancreático remanente después de la resección de un
tumor seguirá corriendo el riesgo de desarrollar un nuevo tumor. Así
pues, el objetivo del tratamiento de la MEN1 debe ser equilibrar los
posibles riesgos y beneficios de cualquier intervención con el fin último
de reducir al mínimo la morbimortalidad asociada a la enfermedad,
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preservando al mismo tiempo la calidad de vida del paciente. A este
respecto, es importante que la MEN1 esté tratada por un equipo
multidisciplinario y que los pacientes desempeñen un papel activo en
el proceso de toma de decisiones.
Tumores paratiroideos
Características clínicas
El hiperparatiroidismo primario (HPTP) es la característica más
frecuente de la MEN1. El HPTP se produce en el 95% de todos
los pacientes1,23-25 y es la primera manifestación de la MEN1 en el
75-90% de los casos.19,23 Los pacientes suelen ser asintomáticos, con
solo evidencias bioquímicas de la enfermedad, aunque pueden darse
presentaciones sintomáticas debidas a la hipercalcemia (es decir, poliu-
ria, polidipsia, estreñimiento y malestar) u otras manifestaciones, como
nefrolitiasis, osteítis fibrosa quística o úlcera péptica.1,26 El diagnóstico
del HPTP se realiza demostrando la hipercalcemia en presencia de
concentraciones elevadas o inadecuadamente normales de hormona
paratiroidea (PTH) circulante. El grado de hipercalcemia suele ser
leve y la hipercalcemia grave o el carcinoma paratiroideo son poco
frecuentes.1 El HPTP en los pacientes con MEN1 suele ocurrir en los
mayores de 15 años, aunque las primeras presentaciones sintomáticas
y asintomáticas se registran en niños de 8 y 4 años, respectivamente.19
Se han descrito evidencias bioquímicas de HPTP hasta en el 75% de
los niños y adultos jóvenes con MEN1 (< 21 años), si bien solo una
minoría de ellos tendrán un cuadro clínico (p. ej., nefrolitiasis).19
Además de la temprana edad de aparición, la HPTP asociada a la
MEN1 tiene otras diferencias importantes cuando se compara con
la HPTP no asociada a la MEN1, como son una distribución igual
por sexos (hombre a mujer, 1:1 frente a 1:3, respectivamente) y la
implicación síncrona o asíncrona de las cuatro glándulas paratiroideas
con tumores,1,19,25,27 que resultan de la expansión monoclonal de
una o más poblaciones de células dentro de las glándulas debido a la
inactivación paralela del gen MEN1.24,28,29 Se ha descrito que el HPTP
asociado a la MEN1 conlleva una mayor reducción de la densidad
mineral ósea que la que se produce en el HPTP no asociado a la MEN1,
y, por lo tanto, la osteoporosis y la osteopenia son frecuentes en los
pacientes con MEN1.30,31 La reducción de la densidad mineral ósea
y la desmineralización de los huesos en los pacientes con MEN1 es
particularmente evidente en la columna lumbar, el cuello femoral y el
radio distal cuando se comparan con los que tienen HPTP esporádico
equivalente.31,32 Estas observaciones pueden deberse a una edad más
temprana de aparición y a la cronicidad del HPTP asociado a la MEN1
o a diferencias en la patogenia de la enfermedad.
Tratamiento
La extirpación quirúrgica de las glándulas paratiroideas hiperactivas
es el tratamiento de elección para el HPTP asociado a la MEN1.
Sin embargo, varios aspectos del tratamiento siguen siendo con-
trovertidos, entre ellos las indicaciones y el momento de la cirugía,
y su alcance. 1 Estas incertidumbres reflejan la escasez de prue-
bas de alta calidad para orientar las recomendaciones clínicas. 1
Actualmente, se recomienda la cirugía para el HPTP asociado a la
MEN1 en quienes presentan enfermedad sintomática, hipercalcemia
grave (es decir, > 3 mmol/l) y/o evidencias de daño de un órgano diana
(p. ej., nefrolitiasis, hipercalciuria [> 9 mmol/l en 24 h o 400 mg
en 24 h], aclaramiento de creatinina < 60 ml/min, reducción de la
densidad mineral ósea [es decir, puntuación T < –2,5] o fractura
previa por fragilidad).1 La mayoría de los centros recomendarán la
paratiroidectomía subtotal (extirpación de 3-3,5 glándulas) o la para-
tiroidectomía total con o sin autotrasplante de tejido paratiroideo
crioconservado.1,33-40 También se sugiere la timectomía transcervical
concurrente en el momento de la cirugía del cuello para extirpar los
tumores paratiroideos que puedan estar incrustados en el timo.1 No se
recomiendan la paratiroidectomía selectiva mínimamente invasiva, la
limpieza unilateral y la paratiroidectomía menor que subtotal (es decir,
la extirpación de < 3-3,5 glándulas), porque las cuatro glándulas para-
 CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1625

••Figura 42.1  TNE pancreático no funcionante en un paciente de 14 años con MEN1. La resonancia magnética
abdominal muestra un tumor de baja intensidad mayor de 2 cm (diámetro máximo anteroposterior) dentro del
cuello del páncreas (indicado por la flecha) A. No había signos de invasión de estructuras adyacentes o metás-
tasis. El TNE pancreático se extrajo mediante cirugía y el examen macroscópico confirmó la ubicación del
tumor en el cuello del páncreas (círculos blancos) B. El examen con H-E mostró un tumor que estaba en gran
parte bien circunscrito (C), pero el margen entre el tumor (células más pálidas) y el páncreas normal estaba mal
definido focalmente (D). La inmunohistoquímica apoyó el diagnóstico clínico y bioquímico de TNE pancreático
no funcionante, porque el tumor no tenía una expresión significativa de péptidos gastrointestinales (se muestra
el resultado de gastrina e insulina [E y F]), pero sí contenía cromogranina A (G). El índice de proliferación medido
por MIB-1 (Ki67) era bajo, compatible con un tumor de bajo grado (H). Se demostró la pérdida de la expresión de
menina en el tumor; en el tejido pancreático no tumoral adyacente, la expresión de menina nuclear es evidente
dentro de los islotes pancreáticos (I), mientras que se pierde dentro del tumor (J), lo que concuerda con la
inactivación bialélica del gen MEN1. H-E, hematoxilina y eosina; MEN1, neoplasia endocrina múltiple de tipo 1;
TNE, tumor neuroendocrino. (A y C-J, modificado de Newey PJ, Jeyabalan J, Walls GV, et al. Asymptomatic
children with multiple endocrine neoplasia type 1 mutations may harbor nonfunctioning pancreatic neuroendocrine
tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94[10]:3640–3646.)
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tiroideas suelen estar afectadas por adenomas múltiples o hiperplasia,
aunque esta distinción histológica puede ser difícil. Los objetivos de la
cirugía de las paratiroides en la MEN1 son mantener la normocalcemia
el mayor tiempo posible y evitar las complicaciones yatrógenas de la
cirugía, incluidos el daño del nervio laríngeo y el hipoparatiroidismo
permanente. El riesgo más bajo de HPTP persistente o recurrente se
produce con la paratiroidectomía subtotal y total, y las tasas más altas
de recurrencia se dan en quienes tienen una paratiroidectomía inferior
a subtotal.36-39 No se han comunicado datos de resultados a largo
plazo para la paratiroidectomía unilateral o mínimamente invasiva,
aunque la enfermedad recurrente es inevitable en este contexto.41,42 Se
ha descrito que la paratiroidectomía total se asocia al mayor riesgo de
hipoparatiroidismo permanente, que puede ocurrir en el 13-67% de
los casos.37,39 El desarrollo del hipoparatiroidismo permanente requiere
tratamiento de por vida con metabolitos activos de la vitamina D (es
decir, calcitriol o alfacalcidol), lo cual puede asociarse a una morbilidad
significativa (p. ej., debido al desarrollo inadvertido de una hipo- o
hipercalcemia significativa). Por consiguiente, se ha considerado como
un enfoque alternativo la paratiroidectomía total con autotrasplante
de tejido paratiroideo fresco o crioconservado en el antebrazo.1,35,43 El
uso de tejido crioconservado permite confirmar el hipoparatiroidismo
en el postoperatorio, pero se asocia a una mayor tasa de fracaso del
injerto debido a la reducción de la viabilidad celular, así como a una
mayor tasa de hipoparatiroidismo permanente. Además, con frecuencia
se observa enfermedad recurrente en el tejido trasplantado,36 que
puede requerir la extirpación quirúrgica,37 y el hallazgo descrito en un

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1626 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
paciente con MEN1 de un carcinoma tímico metastásico en el tejido
autotrasplantado de las paratiroides pone de relieve la necesidad de
tener cuidado con este enfoque quirúrgico.44 Por lo tanto, la mayoría
de los centros recomiendan una paratiroidectomía subtotal (de al
menos 3,5 glándulas) o una paratiroidectomía total con tratamiento
oral con calcitriol o alfacalcidol a largo plazo. Se recomienda que el
momento y el alcance de la intervención quirúrgica sean decididos por
un equipo multidisciplinario, que tenga en cuenta los conocimientos
quirúrgicos locales, la disponibilidad de análogos de la vitamina D
para el tratamiento posterior del hipoparatiroidismo a largo plazo y
las preferencias del paciente. El cinacalcet, un calcimimético que es
modulador alostérico del receptor detector de calcio, se ha utilizado
para reducir o normalizar los niveles plasmáticos de calcio y PTH en
pacientes con MEN1 y HPTP en los que la cirugía está contraindicada
debido a las enfermedades asociadas o cuando la cirugía no ha logrado
curar el HPTP.45
Las imágenes preoperatorias (p. ej., ecografía, tomografía compu-
tarizada [TC], gammagrafía con tecnecio 99m-sestamibi, resonancia
magnética [RM] y 18flúor-tomografía por emisión de positrones
[PET]-TC) tienen escaso valor, porque todas las glándulas paratiroi-
deas pueden verse afectadas, lo que hace necesaria una exploración
bilateral abierta del cuello y reduce la justificación de esos estudios de
localización preoperatorios. De hecho, se ha descrito que las imágenes
preoperatorias en pacientes con MEN1 no alteran el enfoque quirúrgi-
co en más del 90% de los pacientes; tienen escaso valor para identificar
las glándulas paratiroideas ectópicas, que se identificaron correctamente
solo en el 38% de los casos, y solo localizan correctamente la glándula
paratiroidea más grande identificada posteriormente en la cirugía en
el 69% de los casos, mientras que no identifican las glándulas con-
tralaterales agrandadas en el 86% de esos casos.34,46 Sin embargo, el uso
de una determinación de PTH intraoperatorio ayuda a identificar el
tejido paratiroideo hiperfuncionante.34,47 Por ejemplo, una reducción
de la concentración de PTH superior al 75% se asocia a una elevada
tasa de curación bioquímica, aunque no excluye el desarrollo de hiper-
paratiroidismo recurrente en un momento posterior.47 La exploración
bilateral del cuello, junto con el uso de la medición intraoperatoria de
la PTH, también indica la probable presencia de glándulas paratiroideas
ectópicas y/o hiperfuncionantes supernumerarias, que se producen
predominantemente dentro del timo, y otras localizaciones son el
mediastino o la vaina carotídea. De hecho, la posibilidad de que haya
glándulas supernumerarias en el timo ha llevado a recomendar una
timectomía bilateral transcervical en el momento de la cirugía de
paratiroides.1,34,37
Queda por definir el tratamiento óptimo de los pacientes con
MEN1 asintomáticos, incluidos los niños y adultos jóvenes que solo
manifiestan características bioquímicas leves; en la actualidad, algu-
nos centros abogan por un tratamiento temprano para minimizar los
impactos en la salud ósea, mientras que otros favorecen un tratamiento
conservador que implique la evaluación periódica de los pacientes para
la aparición de síntomas y/o complicaciones asociadas.1,19
TNE pancreáticos
Los TNE pancreáticos siguen siendo la principal causa de muerte
prematura en los pacientes con MEN1. Se ha descrito la existencia
de TNE pancreáticos clínicamente evidentes en el 30-80% de los
pacientes con MEN1, 1,19,48-51 aunque se encuentran tumores de
islotes microscópicos en casi todos los pacientes con MEN1 en la
valoración histopatológica.52 Los TNE pancreáticos (p. ej., gastrino-
ma, insulinoma y glucagonoma) secretan un exceso de hormonas y
dan lugar a características clínicas relevantes o pueden ser tumores no
secretores (también denominados no funcionantes [NF]) (v. fig. 42.1),
y estos incluyen los que producen polipéptido pancreático (PP) que
no se asocia a manifestaciones del exceso hormonal.1 Un paciente con
MEN1 puede tener más de un TNE pancreático; por ejemplo, el 10%
puede tener gastrinomas e insulinomas, que pueden coincidir en el
tiempo o surgir en momentos diferentes.23 Los principales objetivos
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del tratamiento de estos TNE pancreáticos asociados a la MEN1
son reducir la morbimortalidad asociada a su aparición (es decir, el
alivio de los síntomas y el riesgo de malignidad). Sin embargo, hay
muchos tratamientos diferentes disponibles (fig. 42.2), y la ausencia
de evidencias de alta calidad sobre su eficacia hace que sea difícil
decidir sobre el tratamiento correcto. Por ejemplo, el tratamiento
ideal de un TNE pancreático único no metastásico es la extirpación
quirúrgica, ya que es el único tratamiento potencialmente curativo.
Sin embargo, esta situación rara vez se presenta en los pacientes con
MEN1, que tendrán múltiples TNE pancreáticos; por ejemplo, los
gastrinomas e insulinomas son múltiples en más del 95 y el 40% de
los pacientes con MEN1, respectivamente, con tamaños que varían
desde microadenomas hasta más de 4 cm. El comportamiento clínico
de estos TNE pancreáticos también varía y, en general, todos los TNE
pancreáticos macroscópicos son potencialmente malignos, aunque la
agresividad de un TNE pancreático individual no se puede predecir
con exactitud por el tamaño del tumor, las características radiológi-
cas o la producción de hormonas.53 Sin embargo, los estudios han
demostrado que la mayoría de los microadenomas son estables y
que aumentan de tamaño pocas veces, de hecho, del 30 al 40% de
los macroadenomas menores de 2 cm aumentarán de tamaño en 10
años,49 del 50 al 70% de los TNE pancreáticos de entre 2 y 3 cm
estarán asociados a metástasis en los ganglios linfáticos y del 25 al
40% de los TNE pancreáticos mayores de 4 cm estarán asociados a
metástasis hepáticas.53 La supervivencia de los pacientes con MEN1 se
correlaciona con la enfermedad no metastásica; por ejemplo, se ha des-
crito que la supervivencia a los 15 años en pacientes con MEN1 con
gastrinomas de menos de 2,5 cm de tamaño asociados a la enfermedad
no metastásica o metastásica es del 100 y el 50%, respectivamente.
Así pues, la aparición de múltiples TNE pancreáticos y su variado e
imprevisible potencial maligno en los pacientes con MEN1 plantea
grandes dificultades en su tratamiento.1,53 Se revisará el diagnóstico
y el tratamiento de estos TNE pancreáticos asociados a la MEN1.
Gastrinoma
Características clínicas
Los tumores que secretan gastrina se asocian a una importante sobre-
producción de ácido gástrico, lo que da lugar a una ulceración péptica
recurrente, una combinación denominada síndrome de Zollinger-
Ellison (SZE).54,55 Los síntomas del SZE incluyen los asociados a la
úlcera péptica (es decir, dolor abdominal, acidez gástrica), así como
pérdida de peso, diarrea y esteatorrea.1 Además, la estenosis esofágica
y/o el esófago de Barrett también son más frecuentes en pacientes
con SZE, y las presentaciones agudas con perforación del intestino
delgado y/o hemorragia secundaria a la úlcera péptica contribuyen a
la alta morbilidad asociada al SZE.56 Las presentaciones sintomáticas
son poco frecuentes en la infancia, aunque se han descrito en niños
menores de 10 años.19 Los gastrinomas se presentan en el 20-60% de
los pacientes con MEN153,57-59 y se encuentran con mayor frecuencia
en varones adultos.27 Aproximadamente, el 20% de los pacientes con
gastrinoma esporádico tendrán gastrinomas asociados a la MEN1.1
Los gastrinomas asociados a la MEN1 se presentan con frecuencia
con pequeño tamaño (< 5 mm de diámetro), con lesiones nodulares
múltiples en la zona profunda de la mucosa duodenal y se observan
en el páncreas solo en raras ocasiones,57,60 al contrario que los gas-
trinomas esporádicos, que normalmente se presentan como tumores
solitarios dentro del páncreas o el duodeno. Además, los gastrinomas
asociados a la MEN1 suelen presentarse como tumores microscópicos
(es decir, < 1 mm) y, a pesar de su pequeño tamaño, metastatizan con
frecuencia hacia los ganglios linfáticos locales en las primeras etapas
de la enfermedad.57,60 De hecho, se encuentran metástasis en los gan-
glios linfáticos locales en un 30-70% de los casos en el momento del
diagnóstico,53,61-63 aunque las presentaciones avanzadas con metástasis
hepáticas son poco frecuentes en la MEN1; sin embargo, cuando se pre-
sentan, se asocian a un pronóstico desfavorable.64,65 Otros indicadores
de mal pronóstico son los niveles de gastrina marcadamente elevados, el
 CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1627

••Figura 42.2  Tratamientos médicos actuales y emergentes para los tumores neuroendocrinos (TNE) pan-
creáticos. Los tratamientos médicos para los TNE pancreáticos consisten en medicamentos, agentes biológicos
y anticuerpos dirigidos a diferentes vías en las células cancerosas. Los análogos de la somatostatina (p. ej.,
octreotida y lanreotida) se utilizan ampliamente en el tratamiento de los TNE pancreáticos. Estos fármacos se
dirigen a los miembros de la familia de receptores de la somatostatina en la superficie de las células tumorales
para controlar el exceso de secreción hormonal e inhibir el crecimiento (es decir, los efectos antiproliferativos).
Entre otros tratamientos médicos se incluyen los inhibidores de la rapamicina (mTOR) (p. ej., everolimús) y los
inhibidores del receptor de la tirosina cinasa (RTK) (p. ej., sunitinib y pazopanib). Se ha demostrado que estos
fármacos retrasan la progresión del TNE pancreático. En los ensayos clínicos en curso se está investigando el
uso de estos agentes combinados o con otros tratamientos, incluidos los anticuerpos monoclonales dirigidos al
receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) (p. ej., bevacizumab). El interferón α (IFN-α), que
se dirige al receptor de IFN-α/β (IFNAR), también puede ser eficaz en el control de los síntomas y el tumor. Los
quimioterápicos también pueden ser eficaces en el tratamiento de los TNE pancreáticos metastásicos e incluyen
agentes alquilantes (p. ej., estreptozocina, temozolomida, cisplatino, ciclofosfamida, procarbacina, dacarbacina y
oxaliplatino), antimicrotubulares (p. ej., docetaxel y etopósido), antimetabolitos (p. ej., 5-fluorouracilo, capecitabina
y gemcitabina), inhibidores de la topoisomerasa (p. ej., doxorubicina, etopósido e irinotecán) y antibióticos
citotóxicos (p. ej., actinomicina D, doxorubicina, neomicina C y mitoxantrona). Las combinaciones de agentes
quimiopreventivos que se dirigen a diferentes vías celulares se utilizan con mayor frecuencia que las monoterapias.
VEGFA, factor de crecimiento endotelial vascular A. (Modificado de Frost M, Lines KE, Thakker RV. Current and
emerging therapies for PNETs in patients with or without MEN1. Nat Rev Endocrinol. 2018;14[4];216–227.)
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síndrome de Cushing ectópico y la aparición de tumores pancreáticos
primarios.66 El gastrinoma en los pacientes con MEN1 parece ocurrir
raramente en ausencia de HPTP,58,67 y se ha descrito que el tratamiento
satisfactorio de HPTP con restauración de la normocalcemia provoca
mejorías sintomáticas y bioquímicas en el 20% de los pacientes con
MEN1 con hipergastrinemia y SZE.68
El diagnóstico de gastrinoma se establece demostrando el aumento
de la gastrina sérica en ayunas junto con el aumento de la secreción de
ácido gástrico basal.1,61,69-71 Una gastrina sérica en ayunas aumentada
por sí sola no es suficiente para hacer el diagnóstico, ya que esto puede
ocurrir en caso de aclorhidria, hiperplasia antral de células G, infección
por Helicobacter pylori, insuficiencia renal, hipercalcemia y tratamiento
con IBP.69-71 Una prueba de provocación intravenosa con secretina o
calcio, que en pacientes con gastrinoma se asociará al aumento marcado
de la gastrina, puede ayudar en el diagnóstico.1 Los gastrinomas MEN1
del duodeno pueden localizarse mediante una ecografía endoscópica.
La TC, la RM, la gammagrafía de los receptores de somatostatina y la
angiografía con la inyección selectiva de un secretagogo arterial (p. ej.,
calcio) con mediciones de gastrina venosa hepática ayudan a localizar
el tumor.1
Tratamiento
La falta de resultados de los ensayos controlados aleatorizados pros-
pectivos en pacientes con gastrinomas en la MEN1 hace que su
tratamiento sea difícil y dependa de la opinión de los expertos.1,53
El objetivo del tratamiento debe ser mejorar los síntomas y/o las
secuelas de la hipergastrinemia asociada, reduciendo al mismo tiempo
la probabilidad de desarrollar una enfermedad metastásica avanzada.
El tratamiento médico del gastrinoma se ha transformado tras la
introducción de los tratamientos con IBP (p. ej., omeprazol y lanso-

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1628 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
prazol), que son muy eficaces para reducir la secreción de ácido basal a
menos de 10 mmol/l y reducir los síntomas asociados al gastrinoma.1
Pueden añadirse antagonistas de los receptores H2 (p. ej., ranitidina)
si los síntomas siguen sin controlarse con dosis altas de IBP. Estos
tratamientos representan el pilar del tratamiento para controlar los
síntomas y han conseguido una notable reducción de la morbimor-
talidad anteriormente asociada al SZE en los pacientes con MEN1.
Sin embargo, no se conocen los efectos sobre el crecimiento del tumor
y/o el riesgo de desarrollar enfermedad avanzada con este tratamiento.
Además, queda por establecer el papel del tratamiento con análogos
a la somatostatina en los gastrinomas MEN1, que pueden expresar
receptores de somatostatina.
El papel de la cirugía en el gastrinoma asociado a la MEN1 sigue
siendo controvertido, lo que, en parte, se debe a que no se conoce la
evolución natural de la enfermedad a largo plazo en los pacientes con
MEN1.53,72 En general, el pronóstico del gastrinoma en los pacientes
con MEN1 es excelente, con tasas de supervivencia a 5, 10 y 20 años
del 90 al 96%, del 75 al 96% y del 58 al 90%, respectivamente,73 y
las estimaciones de supervivencia más altas se observaron después de
introducir tratamientos supresores de ácido. Sin embargo, una minoría
de pacientes desarrollan una enfermedad agresiva, y la identificación de
estos pacientes sigue siendo un desafío. Las características de mal pro-
nóstico del gastrinoma asociado a la MEN1 son tumor de gran tamaño,
ubicación pancreática del tumor primario, presencia de metástasis en el
hígado, edad temprana de aparición y sexo masculino.65,73 El riesgo de
metástasis hepáticas es mayor en un gastrinoma pancreático y se corre-
laciona con el tamaño del tumor, por lo que se recomienda la cirugía
para todos los gastrinomas de más de 2 cm en pacientes con MEN1.1,73
En todos los demás entornos, el papel de la cirugía sigue siendo con-
trovertido, ya que algunos centros abogan por un enfoque médico
inicial y otros, por una intervención quirúrgica más temprana. Los
centros que abogan por un enfoque no quirúrgico señalan el excelente
pronóstico a largo plazo asociado a los tumores más pequeños, incluso
en presencia de metástasis en los ganglios linfáticos; las tasas bajas de
curación quirúrgica en presencia de múltiples tumores duodenales
pequeños; la morbilidad potencialmente alta asociada a las resecciones
pancreatoduodenales; el excelente control de los síntomas logrado con
el tratamiento con IBP, y la falta de pruebas que demuestren una mejor
supervivencia en los que se someten a resecciones quirúrgicas.1,53,73
Por el contrario, los centros que abogan por la intervención quirúrgica
temprana en todos los pacientes con gastrinoma asociado a la MEN1
señalan resultados que han logrado la eugastrinemia en el 30-75% de
los pacientes durante 3-5 años.74,75 Los enfoques quirúrgicos en estos
estudios han incluido la duodenotomía con escisión de gastrinomas
en la mucosa duodenal, junto con la enucleación (si es factible) o la
resección de tumores en la cabeza del páncreas, la extirpación de gan-
glios linfáticos y peripancreáticos y la resección pancreática corporocau-
dal; la pancreatoduodenectomía parcial; la duodenectomía total para
preservar el páncreas, y la pancreatoduodenectomía total.1,53,74-77 La
pancreatoduodenectomía total (es decir, el procedimiento de Whipple),
que se asocia a un riesgo sustancialmente mayor de diabetes mellitus y
de malabsorción, se realiza rara vez y se suele reservar para pacientes con
tumores pancreáticos grandes y difusos.1 Sin embargo, se desconocen
los datos de remisión y supervivencia a largo plazo, y en la actualidad los
beneficios del tratamiento médico respecto a este tipo de cirugía
han dado lugar a que muchos centros y directrices recomienden el
tratamiento no quirúrgico de los gastrinomas en pacientes con MEN1,
y la cirugía se reserva para los casos en los que el tratamiento médico
ha fracasado.1,53
El tratamiento de los gastrinomas avanzados o diseminados es difícil
y no difiere del de la enfermedad esporádica. Se utiliza quimioterapia
con estreptozotocina y 5-fluorouracilo, capecitabina y temozolomida,
cisplatino y etopósido, tratamiento hormonal con octreotida o lan-
reotida (que son análogos de la somatostatina humana) (v. fig. 42.2),
radioterapia interna seleccionada, ablación por radiofrecuencia, trata-
miento con radionúclidos con receptores de péptidos, embolización de
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la arteria hepática, administración de interferón leucocítico humano, y
extirpación de todos los tumores resecables y trasplante hepático, cada
una de ellas con beneficio ocasional.53,74
Insulinoma
Características clínicas
Los insulinomas, que surgen de las células β de los islotes pancreáticos,
se presentan en el 10-30% de los pacientes con MEN1, mientras
que del 5 al 10% de los que se presentan con un insulinoma ten-
drán MEN1.1,19,23,25 A diferencia de los pacientes sin MEN1, los
insulinomas de los pacientes con MEN1 se presentan a menudo antes
de los 40 años y pueden ser la primera manifestación de la MEN1 en
el 10% de los casos. De hecho, en un estudio reciente de 160 pacientes
con MEN1 menores de 21 años, se observó que los insulinomas se
presentaban en el 12% de la cohorte y que la presentación más tem-
prana se producía a los 5 años.19
Los pacientes con MEN1 con insulinomas suelen presentar sínto-
mas de hipoglucemia (p. ej., debilidad, dolores de cabeza, sudoración,
desmayos, ansiedad, alteración del comportamiento, convulsiones y
pérdida de conciencia) que se desarrollan después de ayunar o hacer
ejercicio y mejoran después de la ingesta de glucosa (alimentos).19
El diagnóstico se realiza con mayor fiabilidad mediante un ayuno
supervisado de 72 h,1,69,78 en el que se confirma la hipoglucemia
(es decir, la glucosa < 40 mg/dl [< 2,2 mmol/l]) en presencia de
concentraciones elevadas inadecuadas de insulina (junto con proin-
sulina y péptido C).1 También es importante demostrar la ausencia de
sulfonilureas en las muestras de plasma y orina obtenidas durante la
investigación de la hipoglucemia. El tratamiento médico, que consiste
en comidas frecuentes ricas en carbohidratos, diazóxido y análogos de
la somatostatina, no siempre tiene éxito, y la eliminación del insulino-
ma mediante cirugía es el tratamiento óptimo. El éxito de la cirugía
mejora con la localización preoperatoria del tumor. La mayoría de
los insulinomas son lesiones únicas que se producen en el cuerpo
o en la cola del páncreas, aunque pueden observarse insulinomas
múltiples o multicéntricos en el 40% de los pacientes con MEN1.79
Además, los TNE pancreáticos concurrentes (p. ej., los tumores NF)
están presentes a menudo en pacientes con MEN1, lo que plantea
un desafío para la correcta localización del insulinoma. Entre las
modalidades diagnósticas por imágenes que se emplean habitualmente
para la localización preoperatoria figuran la ecografía endoscópica, la
TC y la RM, mientras que también pueden requerirse métodos más
especializados, como la angiografía del tronco celíaco y la estimula-
ción selectiva del calcio intraarterial combinada con mediciones de
insulina venosa hepática.80-82 Se ha descrito que la gammagrafía de
los receptores de somatostatina (SRS) con 111In octreotida tiene una
sensibilidad baja en el insulinoma (20-60%), aunque la PET/TC
con 68Ga-DOTATATE puede tener una mayor sensibilidad.83 Más
recientemente, se ha descrito que la gammagrafía basada en el péptido
similar al glucagón 1 es muy sensible para localizar los insulinomas
en comparación con las modalidades convencionales de diagnóstico
por imágenes y puede ser una modalidad de diagnóstico útil.83-85
La utilidad de la 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG)-PET/TC para la
detección de insulinomas se limita normalmente a la enfermedad
metastásica de alto grado.83 Por último, la ecografía pancreática directa
intraoperatoria puede utilizarse en el momento de la cirugía para
identificar el probable tumor.80,86,87
Tratamiento
La cirugía es el tratamiento de elección para los casos con enfermedad
no metastásica. Varios procedimientos quirúrgicos permiten obtener
resultados curativos a largo plazo, entre ellos la enucleación o esci-
sión de uno o varios tumores, la pancreatectomía distal o parcial y
la pancreatoduodenectomía.79,88,89 En una serie de gran tamaño de
pacientes con MEN1 que se sometieron a una cirugía por insulinoma,
la pancreatectomía distal se asoció a un menor riesgo de recurrencia
de hipoglucemia que la enucleación, pero con un mayor riesgo de

morbilidad relacionada con la cirugía.90 Los enfoques mínimamente
invasivos (p. ej., laparoscópicos o asistidos por robot) son apropiados
en determinados casos de MEN1.88,91 El enfoque quirúrgico adoptado
dependerá de la ubicación y el tamaño del insulinoma, así como de
la presencia o ausencia de tumores pancreáticos adicionales. En los
pacientes con MEN1, los insulinomas suelen presentarse como tumores
benignos, y los resultados quirúrgicos y el pronóstico a largo plazo son
excelentes.90 En el caso de las enfermedades avanzadas y metastásicas,
se puede emplear la quimioterapia (estreptozotocina, 5-fluorouracilo y
doxorubicina) y los enfoques locorregionales, incluida la embolización
de la arteria hepática, para controlar la enfermedad y los síntomas1,53,92
(v. fig. 42.2).
Glucagonoma
Características clínicas
Los glucagonomas, que se originan en las células α del islote pancreá-
tico y conducen a un exceso de secreción de glucagón, se presentan en
el 1-2% de los pacientes con MEN1.93 Sin embargo, los rasgos clínicos
característicos de erupción cutánea (eritema migratorio necrolítico),
estomatitis, pérdida de peso, trombosis venosa y anemia pueden estar
ausentes.93 En cambio, los glucagonomas pueden detectarse en pacien-
tes asintomáticos con MEN1 mediante la vigilancia de las imágenes
pancreáticas o el hallazgo de una hiperglucagonemia importante (es
decir, más del doble del límite superior de lo normal) con o sin into-
lerancia a la glucosa. Cabe señalar que una proporción importante de
los TNE pancreáticos NF tienen inmunotinción positiva para glucagón
(ya sea solo o junto con otras hormonas pancreáticas) en ausencia de
hiperglucagonemia,52,94 mientras que una proporción de los tumores
NF se asociará a ligeras elevaciones del glucagón plasmático (es decir,
menos del doble del límite superior de lo normal).
Tratamiento
Los glucagonomas se presentan con mayor frecuencia en la cola del
páncreas, donde el tratamiento de elección es la resección quirúrgica,
que puede ser curativa. Sin embargo, la cirugía curativa puede no ser
factible, considerando que entre el 50 y el 80% de los pacientes tienen
tumores grandes con metástasis.1 El tratamiento médico con análogos
de la somatostatina (p. ej., octreotida o lanreotida) o quimioterapia
(con estreptozotocina y 5-fluorouracilo o dimetiltriaceno-imidazol
carboxamida) (v. fig. 42.2) ha tenido éxito en algunos casos, y para
tratar la enfermedad metastásica se ha utilizado la embolización de la
arteria hepática.1,53,92
VIPoma
Características clínicas
Los pacientes con péptidos intestinales vasoactivos (VIP)omas, que
son tumores pancreáticos que secretan VIP, desarrollan diarrea acuosa,
hipopotasemia y aclorhidria.1,93 Este síndrome clínico se ha deno-
minado síndrome de Verner-Morrison, síndrome WDHA (diarrea
acuosa, hipopotasemia, aclorhidria) o síndrome de VIPoma.1 Se han
descrito solo algunos pacientes con MEN1 que tienen VIPomas.93 El
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diagnóstico se establece excluyendo el abuso de laxantes y diuréticos,
y confirmando un volumen de heces superior a 0,5-1 l/día durante el
ayuno, junto con una concentración plasmática de VIP notablemente
aumentada.
Tratamiento
El tratamiento quirúrgico de los VIPomas, que se encuentran princi-
palmente en la cola del páncreas, ha sido curativo, aunque el 50% de
los casos tienen metástasis en el momento del diagnóstico.95,96 En los
pacientes con enfermedad no resecable, el tratamiento con análogos
de la somatostatina, como octreotida y lanreotida, estreptozotocina
con 5-fluorouracilo, corticoesteroides, indometacina, metoclopramida
y carbonato de litio ha resultado beneficioso, y la embolización de
la arteria hepática ha sido útil para el tratamiento de las metástasis1
(v. fig. 42.2).
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1629
TNE pancreáticos NF
Características clínicas
Los TNE pancreáticos NF son tumores derivados de los islotes que
no dan lugar a un síndrome clínico asociado a un exceso de produc-
ción hormonal y, por lo tanto, estos tumores pueden presentarse
con síntomas relacionados con efectos de masa local (es decir, dolor
o compresión de las estructuras adyacentes) o enfermedad metas-
tásica (p. ej., caquexia, ictericia, hepatomegalia y dolores hepáticos y
óseos). Sin embargo, algunos TNE pancreáticos NF pueden asociarse
a elevaciones del PP y/o del glucagón,1,97 aunque se ha descrito que la
sensibilidad y la especificidad del PP y el glucagón plasmáticos, junto
con la cromogranina A, son bajas para detectar TNE pancreáticos
en pacientes con MEN1,98,99 y en este momento no se dispone de
biomarcadores circulantes para detectar TNE pancreáticos NF. En
consecuencia, las imágenes pancreáticas siguen siendo la base del
diagnóstico, aunque no se ha establecido la modalidad óptima de
detección y con frecuencia depende de la disponibilidad local y de los
conocimientos técnicos relacionados con las diferentes modalidades.
Los TNE pancreáticos NF en la MEN1 se consideran una entidad
única (v. fig. 42.1), aunque probablemente representen un grupo
heterogéneo de tumores con distintos subtipos patológicos y/o mole-
culares. La implantación de programas de vigilancia por imágenes para
pacientes con MEN1 ha demostrado que los NF pancreáticos TNE
son los más prevalentes en la MEN1, y aparecen tumores clínicamente
evidentes en el 15-55% de los casos.49,51,53,97,100 Por ejemplo, en un
estudio prospectivo con ecografía endoscópica (EE) se demostró que
aproximadamente el 55% de los pacientes con MEN1 tenían uno
o más TNE NF,48 y en un estudio histopatológico se describió que
casi todos los pacientes con MEN1 tienen pequeños microadeno-
mas NF.52,53 Además, se han descrito TNE pancreáticos NF en más
del 5 al 40% de los niños y adultos jóvenes, de 12 a 20 años, con
MEN1.19,97,101 Por lo tanto, en las directrices actuales se recomienda
la vigilancia por imágenes de los TNE pancreáticos NF a partir de
los 10 años,1 con el objetivo de detectar y monitorizar los tumores
clínicamente relevantes y, al mismo tiempo, minimizar la exposición
a la radiación ionizante y las complicaciones yatrógenas relacionadas
con el procedimiento. Se ha descrito que la EE es el método más
sensible para detectar tumores menores de 1 cm, y que proporciona
estimaciones precisas de la velocidad de crecimiento del tumor, a la
vez que ofrece la posibilidad de evaluar el recuento mitótico o el índice
Ki67 de los tumores obtenidos a partir de los aspirados con aguja
fina guiados por la EE.53,102 Sin embargo, el EE es un procedimiento
invasivo que requiere mucho tiempo y que depende de la experiencia
del usuario. El tamaño de los TNE pancreáticos NF se ha sobres-
timado en la MEN1, lo que tiene importantes consecuencias si se
tiene en cuenta que las decisiones relativas a la cirugía suelen basarse en
criterios de tamaño.103 Entre los métodos alternativos de obtención de
imágenes figuran la RM, la TC, la SRS (es decir, PET con octreotida/
68calio-DOTATATE PET) y la FDG-PET, y cada uno de ellos se ha
asociado a una alta sensibilidad y especificidad en diferentes series, de
modo que, a menudo, se utilizan combinaciones de estas modalidades
para caracterizar plenamente los tumores y evaluar la probabilidad de
riesgo de metástasis.53,104,105
Los TNE pancreáticos NF son la principal causa de mortalidad
prematura en pacientes con MEN1 y se asocian a un pronóstico peor
que otros TNE pancreáticos asociados a la MEN1 (p. ej., insulinoma,
gastrinoma).20,53,61,106 La morbimortalidad prematura es el resultado
de la enfermedad metastásica, pero también pueden surgir debido a
complicaciones de una intervención quirúrgica.20,49,51,106,107 El riesgo
de desarrollar metástasis hepáticas se correlaciona con el tamaño del
tumor primario, y se han notificado metástasis hepáticas síncronas en
el 43% de los pacientes con TNE NF de más de 3 cm, el 18% con
TNE NF de 2 a 3 cm, el 10% con TNE NF de 1 a 2 cm y solo el
4% de los que tienen TNE NF de menos de 1 cm.100 Sin embargo,
el tamaño del tumor no es correcto para predecir el riesgo de metás-
tasis en todos los casos de TNE NF, ya que se ha descrito que un
1630 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
pequeño porcentaje de pacientes con tumores pequeños desarrollan
enfermedad avanzada.108 Además, actualmente no están disponibles
biomarcadores circulantes para predecir el riesgo de metástasis en
los TNE pancreáticos NF. Los biomarcadores circulantes basados en
micro-ARN, las células tumorales circulantes, las firmas multigénicas
y el ADN tumoral, que son objeto de evaluación en este momento,
pueden ser prometedores en el futuro para predecir el comportamiento
de los tumores.104,109,110
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento de los TNE NF asociados a la MEN1 son
reducir al mínimo el riesgo de desarrollar una enfermedad metastásica,
evitando al mismo tiempo intervenciones quirúrgicas innecesarias
que provocan importantes complicaciones tempranas y tardías.1,53,107
Sin embargo, la extracción quirúrgica de los TNE pancreáticos NF es
beneficiosa, como lo ilustra un estudio reciente en el que solo 6 de 16
casos (∼40%) con MEN1 y TNE pancreáticos NF de más de 3 cm y
que fueron operados desarrollaron metástasis hepáticas o murieron, en
comparación con 5 de 6 pacientes (∼80%) que no fueron operados.51
Sin embargo, en el mismo estudio se describió que las tasas de metás-
tasis de los pacientes sometidos a cirugía con TNE pancreáticos NF
de menos de 2 cm no eran significativamente diferentes de los tratados
sin cirugía.51 Por lo tanto, la mayoría de los centros recomienda la
cirugía para los TNE pancreáticos NF mayores de 2 cm, especialmente
porque se ha descrito que los TNE pancreáticos NF (< 2 cm) tienen
un aspecto estable durante una media de 10 años.49,111 Por ejemplo, en un
estudio, el 60% (28 de 46) de los pacientes con TNE pancreáticos NF
menores de 2 cm tenían enfermedad estable, mientras que en el 40%
restante de los pacientes, en los que el tamaño o el número de tumores
aumentaron o que desarrollaron síndromes de hipersecreción, solo el
15% (7 de 46) requirieron cirugía y solo el 2% (1 de 46) murieron por
enfermedad metastásica.49 Además, en otro estudio se describió que
la cirugía de los pacientes con MEN1 con TNE NF menores de 2 cm
no afecta a la supervivencia sin progresión (SSP) cuando se compara
con los tratados de manera conservadora, ya que la mayoría de los
tumores mostraron un comportamiento indolente.111 Sin embargo,
se recomienda la cirugía cuando hay un crecimiento rápido del tumor
(es decir, cuando se duplica el tamaño del tumor en un intervalo de 3
a 6 meses) (v. fig. 42.1), y en algunos centros se considerará la cirugía
si los TNE pancreáticos tienen un tamaño de 1 cm o más. Al tomar
la decisión de realizar una cirugía para los TNE pancreáticos NF en la
MEN1, se debe considerar la posible presencia de tumores adicionales
dentro del páncreas (y en otros lugares), la presencia de enfermedad
metastásica oculta ya sea relacionada con el tumor que se está resecando
o de otra fuente y el hecho de que cualquier tejido pancreático rema-
nente seguirá siendo un riesgo para el desarrollo de nuevos tumores. Así
pues, todas estas consideraciones ponen de relieve la importancia del
trabajo multidisciplinario y la participación del paciente en el proceso
de toma de decisiones.106
El tratamiento médico para los TNE pancreáticos NF peque-
ños (es decir, < 2 cm) en la MEN1 incluye octreotida de acción
prolongada, que se asocia a la respuesta tumoral en el 10% de los
pacientes, enfermedad estable en el 80% de los casos y progresión de
la enfermedad en el 10% durante 12-15 meses de tratamiento,112 con
reducciones de PP y glucagón en los que tienen tumores de tamaño
estable. 113 En el caso de los pacientes con enfermedad avanzada,
los tratamientos incluyen enfoques locorregionales y sistémicos
(v. fig. 42.2) similares a los empleados en los demás TNE pancreáticos.
Sin embargo, la evidencia para el uso de tales tratamientos surgió del
estudio de pacientes sin MEN1, y la extrapolación de esta evidencia
a los pacientes con MEN1 requiere cierta precaución.53 Se ha des-
crito que el tratamiento con análogos de la somatostatina se asocia
a la reducción del 50% del riesgo de progresión de la enfermedad en
pacientes sin MEN1 con TNE pancreáticos avanzados bien diferen-
ciados.114,115 El inhibidor del receptor de la tirosina cinasa (RTK)
sunitinib se asocia al aumento de la SSP de 5,5 a 11,4 meses en
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pacientes sin MEN1 con TNE pancreáticos avanzados bien diferen-
ciados,116 y el everolimús, inhibidor de la rapamicina de mamíferos
(mTOR), aumenta la SSP de 6 a 11 meses en pacientes sin MEN1
con TNE pancreáticos avanzados de grado bajo o intermedio. 117
Entre los tratamientos adicionales para los TNE pancreáticos NF
avanzados se incluyen la quimioterapia, el tratamiento con radionú-
clidos con receptores de péptidos y los tratamientos locorregionales
(p. ej., ablación por radiofrecuencia, quimioembolización transar-
terial y radioterapia interna selectiva).53,92
Somatostatinoma
Los tumores pancreáticos que secretan somatostatina se asocian al
síndrome de somatostatinoma, caracterizado por hiperglucemia, cole-
litiasis, baja producción de ácido, esteatorrea, diarrea, dolor abdomi-
nal, anemia y pérdida de peso. Aunque se observan elevaciones de la
somatostatina en una proporción significativa de los TNE pancreáticos
asociados a la MEN1, no se ha descrito el síndrome de somatostatino-
ma.20,93 Así pues, este grupo de tumores se considera con frecuencia
parte de la categoría NF.
GHRHoma
Se ha descrito la existencia de tumores de los islotes pancreáticos que
secretan hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH)
en algunos pacientes con MEN1.1,118 Los pacientes presentan caracte-
rísticas de acromegalia y se diagnostican demostrando elevaciones en
la hormona del crecimiento (GH), GHRH y el factor de crecimiento
similar a la insulina 1 en el suero. En el contexto de la MEN1, los
GHRHomas se presentan predominantemente en el páncreas, aunque
esporádicamente pueden surgir en el pulmón o en el intestino delga-
do.118 La extirpación quirúrgica es el tratamiento de elección para los
GHRHomas pancreáticos asociados a la MEN1.118
Tumores hipofisarios
Características clínicas
Los tumores hipofisarios anteriores se presentan en el 30-50% de los
pacientes con MEN1, aunque la frecuencia de detección ha aumentado
con la introducción del seguimiento periódico de los pacientes con
MEN1 junto con la mejora de la sensibilidad de las modalidades de
imagen.1,23,119-121 Se ha descrito que las mujeres se ven afectadas con
mayor frecuencia que los hombres.27,121 En un estudio se describió la
correlación intrafamiliar y se sugirió la aparición de posibles influencias
modificadoras genéticas independientes de la mutación de MEN1.122
Los tumores hipofisarios suelen presentarse al comienzo de la edad
adulta, con una edad media de 30 a 40 años.119,121 Sin embargo, los
tumores hipofisarios pueden aparecer antes; en un estudio se des-
cribió una prevalencia del 35% antes de los 21 años, y la mayoría de
los casos se presentaba entre los 15 y los 20 años,19 mientras que la
presentación más joven que se describió fue en un niño de 5 años.123
Los tumores de la hipófisis son la primera manifestación de la MEN1
en un 10-20% de los casos.19,124 Los estudios iniciales informaron
de una alta prevalencia (> 80%) de macroadenomas hipofisarios (es
decir, > 1 cm) en pacientes con MEN1,121 aunque series más recientes
indican que los microadenomas (es decir, < 1 cm) se observan con
frecuencia y esas diferencias podrían explicarse por la introducción
del seguimiento con estudios de imagen sensibles.119,124 Se observan
subtipos de tumores hipofisarios en pacientes con MEN1, y los prolac-
tinomas son el tipo más frecuente, entre el 40 y el 75% de los tumores
hipofisarios asociados a la MEN1. 19,119,120,124 Entre otros tumo-
res hipofisarios funcionantes se incluyen los tumores que secretan GH
(5-15%) y hormona adrenocorticótropa (ACTH) (3-7%), mientras
que la secreción plurihormonal (es decir, prolactina/GH y prolactina/
ACTH) puede observarse en una minoría de tumores. Los tumores
restantes comprenden predominantemente tumores hipofisarios NF
(15-40%),20,119,121,124 aunque algunos de ellos están asociados a la
secreción de subunidades de glucoproteínas.1 En un estudio reciente

se describió que aproximadamente el 50% de los tumores hipofisarios
detectados mediante estudios de selección en pacientes con MEN1 (es
decir, en contraposición a las presentaciones clínicas) representaban
tumores NF, microadenomas en su mayoría.119 Las manifestaciones
clínicas asociadas a los tumores hipofisarios asociados a la MEN1 son
similares a las de los pacientes con tumores hipofisarios esporádicos.
Por ejemplo, los pacientes con prolactinomas tendrán características
asociadas a la hiperprolactinemia (p. ej., amenorrea, galactorrea e
infertilidad en las mujeres, disfunción eréctil y pérdida de la libido en
los hombres), mientras que los que tienen tumores que secretan GH y
ACTH manifestarán síntomas y signos asociados a la acromegalia y la
enfermedad de Cushing, respectivamente. Los macroadenomas de la
hipófisis suelen presentarse con efectos de masa local (p. ej., dolor de
cabeza, defectos del campo visual) o características de hipopituitaris-
mo. El diagnóstico y las investigaciones clínicas son similares a los de
los tumores hipofisarios esporádicos, e incluirán pruebas bioquímicas
dinámicas y estudios de imagen para caracterizar la naturaleza del
tumor y evaluar cualquier compromiso de la función hipofisaria (p. ej.,
el hipopituitarismo). Dado el alto riesgo de desarrollo de tumores, se
recomienda que los portadores de la mutación de MEN1 se sometan
a una evaluación bioquímica periódica para detectar la prolactina y el
factor de crecimiento similar a la insulina 1, junto con una RM de la
fosa hipofisaria.
Tratamiento
En general, el pronóstico para los pacientes con tumores hipofisarios y
MEN1, la mayoría de los cuales son neoplasias benignas, es favorable.20
El carcinoma hipofisario es extremadamente raro en la MEN1, con
solo unos pocos casos descritos.1,125 El tratamiento de los tumores
hipofisarios en pacientes con MEN1 es similar al empleado para sus
homólogos esporádicos y comprende el tratamiento médico apropiado
(p. ej., cabergolina para el prolactinoma; análogos de la somatostatina
y/o pegvisomant para el somatotropinoma) o una adenomectomía
transesfenoidal selectiva, si es factible, con radioterapia reservada a los
pacientes con tejido tumoral residual o no resecable.125 Sin embar-
go, en algunos estudios se ha descrito que los tumores hipofisarios
en pacientes con MEN1 son más grandes y más invasivos que sus
homólogos esporádicos, así como menos sensibles a los tratamientos
médicos.120,121,125 En un estudio se describió que los tumores hipo-
fisarios en varones jóvenes con MEN1 eran más grandes que los que
se presentaban en mujeres jóvenes, y la mayoría se presentaban como
macroadenomas con características radiológicas invasivas (es decir,
grado 3 o 4 de Hardy).19 Sin embargo, en otros estudios de pacientes
predominantemente adultos con MEN1 se ha descrito que la mayoría
de los tumores hipofisarios responden bien al tratamiento médico y
tienen un comportamiento similar a los tumores esporádicos (p. ej.,
la tasa de respuesta de los prolactinomas es > 90%), mientras que los
tumores NF eran frecuentemente pequeños y estables, y no requerían
intervención quirúrgica.72,119
Tumores suprarrenales
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Características clínicas
Se ha descrito que la incidencia de tumores de la corteza suprarrenal
en pacientes con MEN1 es del 20 al 55%,1,126 aunque se ha descrito
una frecuencia mayor de afectación suprarrenal (∼75%) cuando se
han empleado modalidades de imágenes de alta sensibilidad, incluida
la ecografía endoscópica.127 La mayoría de los pacientes afectados son
asintomáticos, ya que la mayoría de los tumores, que pueden incluir
adenomas corticales, hiperplasia, adenomas múltiples, hiperplasia
nodular, quistes o carcinomas, son NF.1,126 De hecho, menos del 10%
de los pacientes con glándulas suprarrenales agrandadas tienen signos
bioquímicos de hipersecreción hormonal, y, entre ellos, el hiperaldos-
teronismo primario y el síndrome de Cushing independiente de
ACTH son los más frecuentes.126 Ocasionalmente, puede aparecer
hiperandrogenismo asociado al carcinoma de corteza suprarrenal,
mientras que el feocromocitoma en pacientes con MEN1 es poco
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1631
frecuente. Aunque la afectación suprarrenal se observa con mayor fre-
cuencia en los adultos con MEN1 (con una distribución igual
por sexos), se han descrito presentaciones ocasionales en la infancia.
Por ejemplo, se han descrito sendos carcinomas suprarrenales en
un niño de 4 años y una niña de 16 años, cada uno de los cuales
tenía pruebas clínicas y bioquímicas de exceso de andrógenos. 19
También se ha descrito que los tumores suprarrenales demuestran
ser hereditarios en los familiares de casos con MEN1, lo que pone
de relieve la necesidad de aumentar la vigilancia en los que tienen
familiares afectados.122 Se debe realizar una investigación bioquímica
(p. ej., concentraciones plasmáticas de renina y aldosterona, prueba de
supresión con dexametasona en dosis bajas, catecolaminas urinarias
y/o metanefrinas) en presencia de síntomas o signos que sugieran la
existencia de tumores suprarrenales funcionantes, o en el caso de que
tengan tumores de más de 1 cm. Se ha descrito que la incidencia de
carcinoma de la corteza suprarrenal es aproximadamente del 1% en
los pacientes con MEN1, pero es mayor (aproximadamente el 13%)
en los pacientes con MEN1 con tumores suprarrenales de más de
1 cm.126 Por lo tanto, es importante que se ofrezca la posibilidad de
obtener imágenes anuales a los pacientes con MEN1 con tumores
suprarrenales y que se valore la extirpación quirúrgica en los que
muestren características radiológicas atípicas, un crecimiento signi-
ficativo o tumores mayores de 4 cm.1,126
Tratamiento
No se ha llegado a un consenso sobre el tratamiento de los tumores
suprarrenales NF asociados a la MEN1, porque la mayoría de estas
neoplasias son benignas. Sin embargo, el riesgo de malignidad aumenta
si el tumor tiene un diámetro mayor de 4 cm, aunque se han identi-
ficado carcinomas de la corteza suprarrenal en tumores de menos de
4 cm en pacientes con MEN1.1,126 Se recomienda la cirugía en el caso
de tumores suprarrenales de más de 4 cm de diámetro, que tienen
características radiológicas atípicas o sospechosas (p. ej., aumento de
unidades Hounsfield en una TC no realzada) y que tienen de 1 a 4 cm
de diámetro, o que muestran un crecimiento significativo y medible en
un período de 6 meses.1,127 El tratamiento de los tumores suprarrenales
funcionantes (es decir, secretores) en pacientes con MEN1 es similar al
de los tumores que se presentan en pacientes sin MEN1.
Tumores carcinoides
Los tumores carcinoides que surgen en el timo, los bronquios o el
tubo digestivo se presentan con distinta frecuencia en los pacientes con
MEN1. Los tumores carcinoides tímicos, aunque son raros, presentan
el desafío clínico más significativo, porque están asociados a un curso
agresivo de la enfermedad y son una de las principales causas de muerte
prematura en los pacientes con MEN1.
Carcinoides tímicos
Los tumores carcinoides tímicos se presentan en el 2-8% de los
pacientes con MEN11,128-131 y se observan predominantemente en
varones adultos, aunque las diferencias de género parecen ser específi-
cas de poblaciones étnicas concretas (p. ej., en poblaciones europeas,
20 hombres por 1 mujer; en poblaciones japonesas, 2 hombres por
1 mujer; en poblaciones chinas, 1 hombre por 1 mujer).27,129,132 En
las poblaciones de ascendencia europea con MEN1, el tabaquismo
es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de tumores.129
La edad media en el momento del diagnóstico es de 40 a 45 años,129
aunque se han descrito presentaciones mucho más tempranas, entre
ellas la de un joven de 16 años que falleció 49 meses después de
ser diagnosticado de enfermedad metastásica local y a distancia. 19
Aunque la frecuencia general de los tumores carcinoides tímicos es
baja en los pacientes con MEN1, en varias publicaciones se destaca
la agrupación de casos en familias concretas, lo que sugiere una alta
heredabilidad, independientemente de la mutación de MEN1.122,129
Los carcinoides tímicos son responsables del 20% de las muertes
prematuras en pacientes con MEN1,20,61,129 con el mayor cociente
1632 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
de riesgo para el aumento de la mortalidad de todos los tumores
asociados a la MEN1 (cociente de riesgo, 4,64; intervalo de confianza
del 95%, 1,73-12,41).20 Una vez diagnosticados, los pacientes con
MEN1 con tumores carcinoides tímicos tienen una mediana de
supervivencia de 8 a 10 años.129,131 Las presentaciones sintomáticas
pueden incluir dolor (p. ej., que surge del pecho, el hombro o la
mama) o características de obstrucción de la vena cava,131 mientras
que normalmente no se observan las características del síndrome
carcinoide (es decir, sofocos o diarrea).129,131 De hecho, la mayoría
de los pacientes son asintomáticos en el momento del diagnóstico y
la mayoría de los tumores se detectan en el estudio radiológico.131
Los marcadores bioquímicos (p. ej., aumento de cromogranina A
o de ácido 5-hidroxiindolacético urinario) no son suficientemente
sensibles para detectar los tumores; en consecuencia, el diagnóstico
depende de las imágenes radiológicas, aunque no se han establecido
los métodos de detección óptimos. Se considera que la TC es sensible
para detectar tumores, pero preocupa la exposición repetida a la
radiación ionizante, en particular porque la historia natural de los
tumores carcinoides tímicos en la MEN1 es de rápido desarrollo,
de modo que se requeriría un intervalo de exploración frecuente
(es decir, cada 1-2 años).1,130 Es posible que se optimicen la TC o
la RM «con dosis bajas» para detectar los tumores, pero se necesi-
tan más estudios para evaluar su utilidad en la MEN1. De igual
manera, la SRS suele ser positiva en los carcinoides tímicos, aunque
no se dispone de pruebas suficientes para recomendar su uso como
modalidad de detección. La FDG-PET también es útil para evaluar
a los pacientes con lesiones torácicas con MEN1.133 El tratamiento
de los carcinoides tímicos depende de la etapa de presentación. Se
recomienda la extirpación quirúrgica, porque puede ser curativa,
aunque las tasas de recurrencia después de la cirugía son altas.129,131
La edad de presentación más avanzada, el mayor diámetro del tumor
y la presencia de metástasis se asocian a peores resultados clínicos.129
En el caso de enfermedad avanzada, se pueden utilizar quimioterapia
(p. ej., etopósido y cisplatino) y radioterapia.129,131 Se desconoce
el valor del tratamiento con análogos de la somatostatina en este
contexto, pero puede mejorar los síntomas y/o lograr la respuesta
tumoral. Cabe señalar que se recomienda la timectomía cervical en
pacientes con MEN1 sometidos a paratiroidectomía, aunque hay
pocas pruebas de que esa extracción profiláctica del timo impida de
manera fiable el desarrollo de carcinoides tímicos, y se han descrito
varios casos de carcinoides tímicos en pacientes que se han sometido
a este procedimiento.131 De manera análoga, aunque las directrices
actuales recomiendan la detección periódica del carcinoide tímico, no
hay pruebas de que se obtengan resultados mejores con este enfoque,
destinado a la detección temprana de tumores.130
Carcinoides bronquiales
Los carcinoides bronquiales, que se observan en el 4-13% de los
pacientes adultos con MEN1, no suelen asociarse al aumento de la
mortalidad,20,128,130,134 ya que con frecuencia siguen un curso benigno,
aunque ocasionalmente los pacientes desarrollan una enfermedad
maligna.134 La incidencia de los carcinoides bronquiales parece ser igual
entre ambos sexos,128 aunque inicialmente se describió que se produ-
cían predominantemente en mujeres. Los carcinoides bronquiales se
presentan en la edad adulta, a los 40 años como media, y no se ha des-
crito su presentación en la infancia.19,128,130 La mayoría de los pacientes
con carcinoides bronquiales son asintomáticos, y las características del
síndrome carcinoide están ausentes.59,128 El diagnóstico se establece por
imágenes, con mayor frecuencia con la TC. Sin embargo, cabe señalar
que las lesiones pulmonares en pacientes con MEN1 requieren una
evaluación cuidadosa, porque pueden representar lesiones metastásicas
de otras localizaciones tumorales.128,133 Normalmente, se realiza una
cirugía para los TNE bronquiales, y, aunque no hay pruebas directas
de que se hayan mejorado los resultados empleando este enfoque en
los pacientes con MEN1, se ha descrito que la cirugía es beneficiosa
en casos esporádicos.130,134,135
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Carcinoides gástricos
Los carcinoides gástricos de tipo II (también llamados carcinoides de
células similares a las enterocromafines [ECLomas]) se observan en el
15-70% de los pacientes con MEN1 con hipergastrinemia coexistente
y se detectan frecuentemente de forma incidental en el momento de
la endoscopia digestiva alta.1,136,137 Los tumores suelen ser múltiples
y pequeños (p. ej., < 1,5 cm), y la SRS puede demostrar el aumento
de captación del estómago. El potencial maligno de estos tumores es
incierto y, cuando sea factible, está indicada la resección quirúrgi-
ca.136,137 Sin embargo, se ha descrito que el tratamiento con análogos
de la somatostatina provoca la regresión de estos tumores.136–138
Otros tumores
Tumores del sistema nervioso central
Se han descrito tumores del sistema nervioso central, incluidos epen-
dimomas, schwannomas y meningiomas, en pacientes con MEN1.1
Los meningiomas se describen en el 8% de los pacientes con MEN1.
La mayoría de los meningiomas no se asociaban a síntomas, y el
60% no aumentaron de tamaño.1 El tratamiento de los meningiomas
asociados a la MEN1 es similar al utilizado en los pacientes que no
tienen MEN1.
Lipomas
Los lipomas subcutáneos aparecen en el 15-33% de los pacientes
con MEN1 y frecuentemente son múltiples.1,23 Además, en pacientes con
MEN1 pueden presentarse lipomas viscerales, pleurales o retroperito-
neales. El tratamiento es conservador. Sin embargo, cuando se extirpan
quirúrgicamente por razones estéticas, normalmente no recidivan.
Angiofibromas y colagenomas faciales
Los estudios han revelado que los angiofibromas faciales múltiples se
presentan en el 22-88% de los casos, y los colagenomas, en el 0-72% de
los pacientes con MEN11 (fig. 42.3). Los angiofibromas de la MEN1
son clínica e histológicamente idénticos a los observados en los pacien-
tes con esclerosis tuberosa, con la excepción de que los angiofibromas
también estaban presentes en el labio superior y en el borde bermellón
del labio, que son zonas no afectadas en la esclerosis tuberosa, en los
pacientes con MEN1. Estos hallazgos cutáneos, que se presentan con
mayor frecuencia en los pacientes con MEN1, son un medio útil para
el posible diagnóstico presintomático de MEN1 en los familiares de
un paciente con este síndrome. Por lo general, estas lesiones cutáneas
no requieren tratamiento.
Tumores tiroideos
Se ha descrito la existencia de tumores tiroideos consistentes en adeno-
mas, bocios coloidales y carcinomas en más del 25% de los pacientes
con MEN1.1,23 Sin embargo, la prevalencia de los trastornos tiroideos
en la población general es alta, y se ha sugerido que la asociación de las
anomalías tiroideas en los pacientes con MEN1 puede ser incidental.1
Cáncer de mama
Se ha descrito que las mujeres con MEN1 tienen un riesgo relativo
aumentado, entre 2,3 y 2,8, de desarrollar cáncer de mama. La mayoría
de los tumores de mama son de tipo ductal con estado de receptores
hormonales mixto (receptores de estrógenos [ER], de progestero-
na y de factor de crecimiento epidérmico humano).139 Algunos de
los cánceres de mama mostraban expresión reducida de menina y
pérdida de heterocigosidad del locus MEN1, aunque se requieren
estudios adicionales para confirmar la asociación.140 Basándose en estas
observaciones iniciales y en estudios posteriores que describían que el
aumento del cáncer de mama no está relacionado con otros factores
de riesgo conocidos,141 algunos centros han abogado por introducir la
detección del cáncer de mama en mujeres con MEN1 mayores de 40
años.141 Sin embargo, se necesitan más pruebas para apoyar tanto la
asociación del cáncer de mama con la MEN1 como el valor de llevar
a cabo dicha detección.85

••Figura 42.3  Angiofibromas múltiples en un paciente con neoplasia endo-
crina múltiple de tipo 1.
Genética molecular
Gen MEN1
El gen MEN1 se encuentra en el cromosoma 11q13 y consta de 10
exones que codifican una proteína de 610 aminoácidos, la menina,
que regula la transcripción, la estructura de la cromatina, la estabilidad
del genoma y la proliferación celular mediante asociaciones directas
con socios proteicos interactivos o mediante la modulación de vías
de señalización celular clave18,92,142-144 (fig. 42.4). Los pacientes con
MEN1 albergan mutaciones heterocigóticas de línea germinal en el gen
MEN1, lo cual los predispone al desarrollo de tumores; sin embargo,
la oncogenia requiere la inactivación somática del alelo natural MEN1,
de manera que los tumores MEN1 demuestran la inactivación paralela
del gen MEN1. Lo más frecuente es que la inactivación del alelo de tipo
natural se produzca mediante una gran supresión somática (es decir,
en el locus 11q13), que se manifiesta como pérdida de heterocigosidad
(LOH) del ADN tumoral, lo que concuerda con el modelo de Knudson
de «dos etapas» de la oncogenia hereditaria y una función supresora
tumoral para la menina en los tejidos endocrinos. Sin embargo, los
mecanismos alternativos que conducen a la inactivación del alelo de
tipo natural MEN1 incluyen mutaciones puntuales (es decir, que dan
lugar a sustituciones de aminoácidos sin sentido o de sentido erróneo)
o pequeñas inserciones o supresiones (indels), y, en esos casos, la LOH
no será evidente.1
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El gen MEN1 abarca 7,7 kb de ADN genómico, y se han identi-
ficado al menos 16 transcripciones diferentes de MEN1. El principal
transcripto de MEN1 es un ARNm de 2,76 kb, que codifica la isoforma
de 610 aminoácidos de menina, aunque la transcripción canónica,
que parece ser poco frecuente, es más larga, de 3,16 kb, y se predice que
alargará el marco de lectura en cinco aminoácidos en la unión del exón
2/intrón 2, dando una isoforma de proteína de 615 aminoácidos. Se
describe que la región de 1.400 pb anterior al exón 2 muestra una fuerte
actividad promotora, que contiene tanto la región promotora mínima
como varias regiones reguladoras. La expresión de la transcripción de
MEN1 se observa en todos los tejidos humanos examinados, aunque
la expresión de la proteína menina no se correlaciona necesariamente
con los niveles de transcripción. El gen MEN1 y la proteína menina
están muy bien conservados en especies de mamíferos (p. ej., ∼89 y
∼97% de ADN e identidad de la proteína, respectivamente, con el
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1633
ratón y la rata). Se observan ortólogos de menina en especies evolutivas
distantes, como el pez cebra y la Drosophila, aunque no están presentes
en la levadura (p. ej., Saccharomyces cerevisiae) ni en los nematodos
(p. ej., Caenorhabditis elegans). Recientes estudios genéticos a nivel
de población indican que la región codificante de MEN1 muestra
niveles altos de limitación contra variaciones sin sentido y de sentido
erróneo, lo que sugiere que permanece bajo una fuerte presión de
selección evolutiva.145 Se describe que la transcripción del gen MEN1
está regulada, en parte, por su propio producto proteínico, la menina,
por lo que las reducciones de la expresión de esta proteína activan la
actividad promotora de MEN1, y la sobreexpresión de la menina reduce
la actividad promotora.146 Más recientemente, se ha observado que
la región no traducida 3’ de MEN1 se une al micro-ARN 24-1, que,
según parece, suprime la expresión de menina.147
Mutaciones de línea germinal de MEN1
Hasta la fecha, se han descrito más de 1.200 mutaciones de línea ger-
minal de MEN1 en pacientes con MEN1 o en personas con tumores
asociados, y de estas, se observan 600 mutaciones de línea germinal
diferentes.148-150 Las mutaciones de MEN1 se heredan con mayor
frecuencia de un progenitor afectado, aunque surgen de novo en el
10% de los casos. Se predice que la mayoría de las mutaciones (∼70%)
dan lugar a la pérdida de función por truncamiento prematuro de la
proteína menina (es decir, supresiones o inserciones con desplazamiento
del marco de lectura[40-45%], mutaciones sin sentido [14-20%],
mutaciones en el sitio de empalme [∼10%]), mientras que el resto se
producen como mutaciones de sentido erróneo (20-25%), supresiones
o inserciones dentro del marco de lectura (∼5%) o supresiones graves
que implican todo o parte del gen MEN1 (1-2,5%).148,150 Las mutacio-
nes se observan en toda la región codificante del gen MEN1, aunque se
ha descrito que nueve mutaciones representan más del 20% de todas las
mutaciones de línea germinal de MEN1 (p. ej., c.249_252delGTCT,
c.292C > T, c.358_360delAAG, c.628_631delACAG, c.784-9G > A,
c.1243C > T, c.1378C > T, c.1546delC o c.1546_1547insC). 148
Además, se describe que 11 codones individuales (es decir, 45, 69,
70, 139, 156, 183, 220, 253, 418, 436 y 516) están afectados por
cinco o más mutaciones diferentes de MEN1.150 En conjunto, estos
estudios indican que determinadas regiones del gen MEN1 pueden
ser más susceptibles a la mutación, y es notable que algunas de ellas se
produzcan dentro de secuencias repetitivas de ADN, lo que concuerda
con un modelo de mutagenia de deslizamiento de la replicación. Por
ejemplo, la delC e insC (c.1546-1547) en el codón 516 implican un
tracto poli(C)7, y se ha propuesto un modelo de desparejamiento por
deslizamiento de hebras para explicar el elevado número de inserciones
o supresiones en este sitio.148,151 Una explicación alternativa propuesta
para la aparición de estas mutaciones recurrentes en grupos afines no
relacionados es la presencia de mutaciones fundadoras específicas de
la población, cuya presencia puede establecerse mediante el análisis
de haplotipos.143,152,153
Parece que no existen correlaciones entre las mutaciones de MEN1
y las manifestaciones clínicas del trastorno.4,148,151 Por ejemplo, los
estudios de varios grupos afines de gran tamaño con MEN1, cada uno
de los cuales alberga la misma mutación de MEN1, han demostrado
que los miembros de las respectivas familias pueden desarrollar una
gama diferente de tumores.4,154 Sin embargo, se ha descrito que las
mutaciones de los codones 428 a 610, que perturban la interacción
de la menina con la proteína cinasa 1 (CHES1), se asocian a una
mayor frecuencia de TNE pancreáticos agresivos y a una mayor mor-
talidad que otras mutaciones de MEN1,155 y que las mutaciones de
los tres dominios de menina (codones 1-40, 139-242 y 323-428) que
afectan a la interacción con JunD tenían un mayor riesgo de muerte
prematura en comparación con otras mutaciones de MEN1.156 Se
necesitan más estudios para validar estos hallazgos. Además, se ha
descrito que algunos familiares con mutaciones de línea germinal
de MEN1 no desarrollan el fenotipo clínico completo de la MEN1.
Por ejemplo, se ha descrito que las familias con la variante fenotípica
1634 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos

••Figura 42.4  La menina tiene funciones nucleares y citoplásmicas. La pérdida de la expresión de la menina
(cuadros azules) en los tejidos endocrinos da lugar a una mayor proliferación celular por varias vías. En el núcleo,
la pérdida de menina altera su interacción con los factores de transcripción JUND y PRMT5, lo que levanta la
represión transcripcional de los genes diana gastrina y GAS1, respectivamente; la unión a MLL1, MLL2 y SMAD3
(un componente de señalización del TGF-β) para promover la transcripción de los genes diana, y la capacidad
de regular la vía del WNT, porque la menina ya no impide que la β-catenina entre en el núcleo, lo que permite la
transcripción de los genes diana de la vía del WNT. Las interacciones con factores de transcripción adicionales
y complejos de proteínas modificadoras de la cromatina modulan aún más las vías de señalización oncógena.
En el citoplasma, la pérdida de menina reduce su acción inhibidora sobre el objetivo de la vía de la rapamicina
de mamíferos (mTOR) al unirse a la AKT (vía distal de la PI3K, parte de la vía de señalización de RTK) y evitar
su translocación a la membrana plasmática, y la proliferación inducida por el KRAS (por la posible inhibición de
la fosforilación [P] dependiente de ERK y la prevención de la interacción entre SOS1 y KRAS). Todas las vías
afectan a la proliferación, que implica tanto mecanismos nucleares como citoplásmicos (que se muestran solo
en el citoplasma). Los ligandos se muestran como círculos verdes, y los receptores, como círculos naranjas.
Akt, proteína cinasa B; B-Raf, serina/treonina proteína cinasa B-Raf; CDKN, inhibidor de la cinasa dependiente de la
ciclina; ERK, cinasa relacionada con una señal extra; FZD, frizzled; GAS1, detención del crecimiento específico 1;
GF, factor de crecimiento; MEK, proteína cinasa activada por mitógenos; MLL, leucemia de linaje mixto;
PI3K, fosfatidilinositol 3-cinasa; PRMT5, proteína arginina N-metiltransferasa 5; RASSF1A, miembro de la familia de
la isoforma A del dominio asociado a Ras 1; Smad3, madres contra la hormona decapentapléjica 3;
SOS1, sons of sevenless 1; SST, somatostatina; SSTR, receptor de SST; TGF-β, factor de crecimiento transformante β;
TGFβR, receptor de TGF-β; WNT, sitio de integración relacionado con wingless. (Modificado de Frost M,
Lines KE, Thakker RV. Current and emerging therapies for PNETs in patients with or without MEN1. Nat Rev
Endocrinol. 2018;14[4];216–227.)

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Burin o prolactinoma de MEN1, que albergan mutaciones sin sentido
específicas (como Tyr312Ter o Arg460Ter), se caracterizan por una
alta incidencia de prolactinomas, pero una baja incidencia de gas-
trinoma.157,158 Análogamente, no se observaron somatotropinomas en
un gran grupo de familiares de Tasmania que portaban una mutación
del sitio de empalme de MEN1 (c.446-3C > G).159 Otras familias
con mutaciones de línea germinal de MEN1 solo desarrollan tumores
paratiroideos, una afección denominada hiperparatiroidismo familiar
aislado (HPTFA).148,150,160 Estas variantes fenotípicas pueden deberse
a una mutación MEN1 específica o a modificadores genéticos. Por
ejemplo, cuando se compara el HPTFA con la MEN1, se asocia con
una alta incidencia de mutaciones de sentido erróneo de MEN1 (∼38
frente a 23%; p < 0,01), y varias mutaciones de sentido erróneo en
el HPTFA, comparadas con las mutaciones asociadas a la MEN1,
conservan la estabilidad y la actividad biológica de la proteína menina,
lo cual concuerda con un fenotipo más leve.161 Sin embargo, algunos
familiares con HPTFA tienen las mismas mutaciones de truncamiento
de proteínas que se producen en las familias con MEN1, lo que implica
la participación de modificadores genéticos. También se han descrito
mutaciones de línea germinal de MEN1 en pacientes con TNE pan-
creáticos aparentemente esporádicos, aunque no está claro si se evaluó
sistemáticamente la presencia de otras manifestaciones de MEN1 en
todos ellos.162 Independientemente del genotipo de MEN1, en un
estudio se describió que el grupo sanguíneo del tipo O se asoció a un
mayor riesgo de presentar TNE en pacientes con MEN1,163, aunque
no se encontró esa relación en un estudio posterior.164
Por último, cabe señalar que el 10% de los pacientes con diagnóstico
clínico de MEN1 no albergan mutaciones en la región codificante de
MEN1,165 y estas personas pueden albergar mutaciones en las regio-
nes promotoras o no traducidas del gen, o presentar fenocopias con
mutaciones en otros genes (v. más adelante).1 Además, se ha descrito
que algunos de estos pacientes, en comparación con los pacientes con
mutaciones de MEN1, presentan el primer tumor endocrino a una edad
más tardía, desarrollan muy raramente una tercera manifestación de
la MEN1165 y tienen una mayor esperanza de vida.72,165 Por lo tanto,
parece probable que esas personas tengan dos tumores endocrinos espo-
rádicos coincidentes en lugar del síndrome de MEN1 hereditario.165
Polimorfismos de MEN1
Se observan por lo menos 35 variantes diferentes de la línea germinal
común (es decir, polimorfismos con una frecuencia alélica menor
[MAF] > 0,5%) en las regiones codificantes y no codificantes del gen
MEN1, que comprenden 5 en la región codificante (3 sinónimas y 2
no sinónimas [es decir, p.Arg176Gln y p.Ala546Thr en el transcripto
convencional]), 20 en las regiones intrónicas y 10 en las regiones no
traducidas (http://phase3browser.1000genomes.org/ y http://gnomad.
broadinstitute.org/). Es importante reconocer la aparición de estos
polimorfismos, y especialmente las variantes de regiones codificadoras
no sinónimas, ya que su hallazgo en un caso índice aparentemente
afectado no equivale necesariamente a patogenia, y se requiere una
evaluación cuidadosa de cualquier posible mutación nueva de MEN1.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Por ejemplo, se han observado en torno a 200 variantes de sentido
erróneo raras (MAF < 0,5%) en la base de datos GnomAD (http://
gnomad.broadinstitute.org/), y la mayoría de ellas no tendrán tras-
cendencia clínica. El reconocimiento de esas variantes como benignas
es cada vez más fácil, debido a la disponibilidad de grandes bases de
datos poblacionales.145
Fenocopias de MEN1 y mutaciones de otros genes
La fenocopia se refiere al desarrollo de manifestaciones de enfermeda-
des que suelen estar asociadas a un gen concreto, pero que, en cambio,
han sido causadas por mutaciones en otro gen o por factores ambien-
tales. Se describen fenocopias en el 5 al 10% de los familiares de
MEN1, y pueden ocurrir en diferentes situaciones clínicas.21,22,159,166
Por ejemplo, se han descrito fenocopias en el contexto de la MEN1
familiar, en la cual los pacientes que manifiestan un tumor asociado
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1635
a la MEN1 (p. ej., un tumor hipofisario o paratiroideo) no albergan
la mutación de MEN1 familiar.21,22 Las fenocopias también pueden
ocurrir en el contexto de pacientes o grupos de familiares que se
presentan con un diagnóstico clínico evidente de MEN1 (p. ej.,
≥ 2 tumores endocrinos asociados a la MEN1) que no albergan una
mutación de MEN1, sino que tienen mutaciones de otro gen que se
asocia normalmente a una enfermedad diferente.21,22 Entre esos genes
figuran CDC73, que codifica el supresor tumoral parafibromina, cuyas
mutaciones dan lugar al síndrome de hiperparatiroidismo-tumor
mandibular;167 CASR, que codifica el receptor detector de calcio,
cuyas mutaciones dan lugar a la hipercalcemia hipocalciúrica benigna
familiar de tipo 1 o al HPTFA,168,169 y AIP, que codifica la proteína
interactiva del receptor del hidrocarbono arilo, cuyas mutaciones
se asocian al adenoma hipofisario familiar aislado.170 Por último,
un pequeño porcentaje de pacientes que manifiestan características
clínicas de MEN1 en ausencia de mutaciones de MEN1 pueden tener
una mutación de CDKN1B, lo que da lugar al trastorno asociado de
MEN4171,172 (v. tabla 42.1). Así pues, debe considerarse la posibilidad
de una fenocopia o un diagnóstico genético alternativo en los casos que
presenten manifestaciones típicas o atípicas de MEN1 en los que no se
encuentre una mutación de MEN1. Además, deben realizarse estudios
genéticos en todos los miembros afines en los que esté presente una
mutación familiar de MEN1, independientemente del estado clínico
de la enfermedad del individuo.
Mutaciones somáticas de MEN1
Más del 90% de los tumores de los pacientes con MEN1 tienen
LOH que involucra locus en el cromosoma 11q13, y esto se ha
tomado como evidencia de que el gen MEN1 actúa como un supre-
sor tumoral (es decir, como resultado de la inactivación paralela de
MEN1).24,29,173 La identificación del gen MEN1 y su proteína codi-
ficada menina como determinante clave de la neoplasia endocrina ha
llevado a investigar su función en el desarrollo de tumores endocrinos
esporádicos, que han demostrado tener una inactivación somática de
ambos alelos de MEN1, lo cual es el resultado más frecuente de una
mutación puntual de inactivación o de una pequeña indel que afecta
a un alelo y una deleción a gran escala del otro.148 En general, se
observan mutaciones somáticas de MEN1 en el 35% de los tumores
paratiroideos,174,175 entre el 40 y el 45% de los TNE pancreáticos
NF,162,176 en el 40% de los gastrinomas,148 entre el 0 y el 15% de los
insulinomas,177 entre el 3 y el 5% de los tumores hipofisarios,148,178
entre el 15 y el 20% de los carcinoides pulmonares,179,180 en menos
del 3% de los TNE intestinales pequeños,181,182 en menos del 3% de
los tumores de la corteza suprarrenal, en el 10% de los angiofibromas
y aproximadamente en el 30% de los lipomas.148 Se ha descrito que
las mutaciones somáticas observadas en estos tumores esporádicos
se producen en toda la región codificante de MEN1 y comprenden
mutaciones con pérdida de función y de sentido erróneo, similares a
las mutaciones de línea germinal.148 La identificación de mutaciones
somáticas de MEN1 en tumores esporádicos tiene actualmente poca
utilidad clínica, aunque es posible que la genotipificación de los
tumores contribuya a futuros enfoques de tratamiento personalizado.
Además, ese perfil de mutación de los tumores puede proporcionar
información sobre el pronóstico, y se ha descrito que la presencia de
una mutación somática de MEN1 en los TNE pancreáticos esporá-
dicos se asocia a una mejor supervivencia en comparación con los
que no tienen una mutación de MEN1.176
Funciones de la proteína menina y comprensión
de los mecanismos de la oncogenia
La menina es una proteína de expresión ubicua que se encuentra pre-
dominantemente en el núcleo, y se ha descrito que tiene por lo menos
tres señales de localización nuclear dentro de su terminal C.143,144,183
La menina también se encuentra en el citoplasma, donde regula las vías
de señalización clave.184 Además, funciona como proteína de soporte e
interactúa con más de 20 proteínas y moléculas que facilitan su función
1636 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
en la regulación transcripcional y epigenética, la estabilidad del geno-
ma, la reparación del ADN, la división celular, la señalización celular
y la motilidad celular143,144,183 (v. fig. 42.4). Se revisarán brevemente
las funciones de la menina en la transcripción, en la que puede actuar
como activadora y represora, y como componente de algunas vías
de señalización convencionales, ya que estas ilustran la capacidad de
esta proteína de comportarse como supresora de tumores y cofactor
oncógeno, según el contexto celular.183 Así pues, en la mayoría de los
tejidos endocrinos, la menina actúa como supresora tumoral, mien-
tras que, en otras neoplasias, como la leucemia, el glioma pediátrico
y el cáncer de próstata, hepatocelular y de mama, actúa como un
oncogén.143,144,183,185,186
La menina activa la transcripción al interactuar con los complejos
de histona metiltransferasa y proteínas de leucemia de linaje mixto 1 y 2
(MLL1 y MLL2),187,188 que son responsables de la trimetilación del
residuo de histona H3 lisina 4 (H3K4Me3), que causa la modificación
de la cromatina y se asocia a la activación de la transcripción187-189
(v. fig. 42.4). Se ha descrito que la ocupación de menina/MLL1 se
produce en las regiones promotoras de miles de genes y que, en gene-
ral, se correlaciona con la transcripción activa, aunque la pérdida de
menina se asocia a cambios en la transcripción de solo un pequeño
subconjunto de genes.190 El complejo menina-MLL es un activador
clave de la expresión del gen Hox187 y de los inhibidores de la cinasa
dependientes de la ciclina p27 y p18,191,192 y la menina une físicamen-
te la MLL con el factor de crecimiento derivado del epitelio del cris-
talino (LEDGF), que es una proteína asociada a la cromatina necesaria
para la transcripción dependiente de la MLL que ha sido implicada en
la transformación leucémica.193 El análisis de la estructura cristalina
de la menina en complejo con la MLL1 y el LEDGF ha demostrado
los dominios clave de interacción, en los que la menina adopta una
estructura de «mano izquierda curva», con el extremo N-terminal
parecido al pulgar (una larga horquilla de pelo β), la parte central
es la palma y el extremo C representa los dedos curvados.144,194 Un
bolsillo profundo dentro de la región central de la «palma» forma el
sitio de unión con MLL1, mientras que el LEDGF se une simultá-
neamente a la menina y a la MLL1. Así pues, la menina actúa como
un adaptador molecular para unir esas proteínas, y la interrupción de
esos dominios de interacción anula la actividad transcripcional dis-
tal.144,194 Sin embargo, el complejo intacto de menina-MLL mejora la
activación transcripcional de los genes (p. ej., los genes HOX o EZH2)
que intervienen en la leucemogenia,187,195,196 y se han desarrollado
pequeños inhibidores de moléculas que se dirigen a esta función
prooncógena de la interacción menina-MLL y han demostrado ser
eficaces para el tratamiento de la leucemia dependiente de MLL en
modelos preclínicos in vitro e in vivo.197,198 También se ha descrito
que el complejo menina-MLL actúa como coactivador oncógeno de la
señalización de los receptores de andrógenos (RA) en el cáncer de prós-
tata, que se inhibe eficazmente in vivo mediante el uso de inhibidores
de menina-MLL de moléculas pequeñas;185 la señalización ESR1 en el
cáncer de mama, en el que recluta los potenciadores transcripcionales
FOXA1 y GATA3 para apoyar la expresión de los genes pertinentes
al cáncer,183 y la señalización del receptor A del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas en el glioma pediátrico.186 Se ha descrito
que la activación transcripcional, independiente de la actividad del
H3K4Me3, se produce por una interacción directa entre la menina y
el oncogén MYC en las líneas celulares de fibrosarcoma y carcinoma
hepatocelular (CHC).199
La menina regula la represión transcripcional a través de varios
mecanismos directos e indirectos. Así pues, la menina interactúa
directamente con la JunD (v. fig. 42.4), un miembro de la familia de
los factores de transcripción de la proteína activadora 1 (AP1);143,144
la JunD utiliza el mismo bolsillo de unión a la menina empleado
por la MLL1, de manera que la JunD y la MLL1 probablemente
compitan por la unión a la menina.194 La unión de la menina a la
JunD facilita el reclutamiento del complejo de histona desacetilasa
(HDAC) homólogo al regulador de transcripción Sin3 (mSin3A)
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para inhibir la transcripción dependiente de la JunD, y el factor
de transcripción forkhead CHES1 se asocia al complejo represor
transcripcional menina-mSin3A para regular una vía de control de
la fase S relacionada con el daño del ADN.143,144,183 La unión de la
menina a JunD bloquea la fosforilación mediada por la cinasa c-jun
N-terminal (JNK), inhibiendo así la modificación postraducción
(y la consiguiente activación) de la JunD.194 Además, la menina reprime
la expresión del gen PTN, que codifica el receptor proproliferativo de la
pleiotrofina, y esto aumenta el potenciador del gen Polycomb de
la histona H3 lisina 27 trimetilación mediada por el homólogo
zeste 2 (EZH2) (H3K27Me3), que es una marca negativa para la
transcripción génica. Los estudios sobre el CHC han revelado que
los niveles elevados de menina, EZH2 y H3K27Me3 se asocian
a un mal pronóstico, mientras que la inhibición de H3K27Me3
bloqueó eficazmente el fenotipo agresivo de las células de CHC. 200
La menina también recluta el factor de transcripción PRMT5
(v. fig. 42.4) al promotor del gen de la proteína 1 específica de la parada
del crecimiento (GAS1), que es un importante cofactor necesario para
la unión del ligando de Sonic Hedgehog (Shh) a su receptor de la
superficie celular, y, por lo tanto, actúa como un regulador negativo
de la señalización Hedgehog.201 La menina también reprime la trans-
cripción mediada por miembros de la familia NF-kB, y otras funcio-
nes reguladoras son la modulación de la expresión génica mediante
la regulación de la biosíntesis de micro-ARN,147,202 la regulación de
la expresión de los genes diana de los receptores nucleares (p. ej., la
interacción directa con los REα) y la participación en la respuesta
de daño del ADN en la que la menina sufre fosforilación e influye
en la respuesta transcripcional mediante la afinidad alterada por la
ARN polimerasa II.203
La menina modula varias vías de señalización convencionales
implicadas en la oncogenia endocrina y no endocrina,92,144 que son
específicas de las células y los tejidos. Por ejemplo, se ha descrito que
la menina actúa como regulador negativo de la vía de señalización
de la catenina Wnt/β (v. fig. 42.4) al regular la fosforilación y la
exportación de la β-catenina fuera del núcleo y hacia el citoplasma,
disminuyendo así la expresión del gen diana Wnt,184 y se ha descrito
que la pérdida de la expresión de menina en los TNE pancreáticos
humanos y murinos da lugar a la activación de la vía de señalización
Wnt. Esto justifica el uso de inhibidores de molécula pequeña del
Wnt para el tratamiento de los TNE pancreáticos asociados a la
MEN1 en ratones mutantes.204 Sin embargo, en otro estudio se
ha descrito que la menina actúa como un regulador positivo de la
señalización Wnt en las células endocrinas del páncreas, lo que pone
de relieve las evidentes actividades paradójicas que dependen del
entorno celular.205 Se observa una compleja interacción similar entre
la menina y las vías de señalización del RAS, en la que se ha descrito
que la menina determina el resultado de la señalización del K-RAS
(v. fig. 42.4) de una manera específica del contexto celular dentro
del páncreas.206 La activación del K-RAS normalmente aumenta
la proliferación celular, pero en las células endocrinas del páncreas
suprime la proliferación; esta actividad se debe a la activación prefe-
rencial dependiente de la menina del efector RAS antiproliferativo
RASSF1A, con la supresión simultánea de la vía proproliferativa RAF/
MAPK (v. fig. 42.4). La disminución de la menina en las células endo-
crinas del páncreas libera esta inhibición y aumenta la señalización
de RAF/MAPK y la proliferación de células endocrinas.206 Otras vías
de señalización que también se han descrito como moduladas por la
expresión de la menina son las vías del factor de crecimiento trans-
formante β (TGF-β), la proteína morfógena ósea (BMP), Hedgehog,
AKT y MYC92,144,189,199 (v. fig. 42.4). La mejor comprensión de la
complejidad de la función de la menina, junto con la identificación
de las principales proteínas que interactúan y las alteraciones en
las principales vías de señalización, ha permitido identificar varias
posibles dianas terapéuticas nuevas, que se han evaluado en modelos
preclínicos tanto para los tumores relacionados con la MEN1 como
para los que no lo están, y que incluyen inhibidores de la menina-

MLL, otros agentes modificadores de la epigenética e inhibidores de
la Wnt (v. fig. 42.4).
Modelos animales
La menina se conserva muy bien a lo largo de la evolución en especies
de mamíferos (es decir, el 90 y el 97% del ADN y la identidad pro-
teínica, respectivamente, entre el hombre y el ratón), mientras que los
organismos distantes evolutivamente albergan ortólogos con grados
menores de similitud (p. ej., el pez cebra [Danio rerio] y la mosca
[Drosophila melanogaster]). Aunque algunos estudios de la función de
la menina han empleado estos modelo de organismos más distantes
(p. ej., la deleción homocigótica del ortólogo Mnn1 en D. melanogaster
da lugar a una descendencia viable, pero con una mayor sensibilidad
a los daños del ADN y otros factores de estrés ambiental [p. ej., el
golpe de calor o la hipoxia]),207 los principales conocimientos sobre
la función in vivo de la menina han surgido de estudios de modelos
convencionales y condicionales de Men1 para eliminar ratones.207
Modelos convencionales de genosupresión de Men1
en ratones
Se han establecido varios modelos convencionales de genosupresión
de Men1 mediante la deleción selectiva de diferentes regiones exóni-
cas del gen Men1, incluida la eliminación de los exones 1-2,208 del
exón 2 solamente, 209 del exón 3210 y de los exones 3-8, 211 lo que
da lugar a la ausencia de transcripción de Men1 (es decir, mediante
la pérdida del sitio de inicio de la transcripción) o a la generación
de transcripciones de Men1 gravemente truncadas.207 A pesar de
algunas diferencias sutiles en el espectro tumoral, cada uno de estos
modelos recoge las principales características del síndrome clínico
de MEN1; así, se observa que los ratones heterocigóticos (Men1+/–)
desarrollan múltiples tumores que afectan a los islotes pancreáticos, la
adenohipófisis, la paratiroides y las glándulas suprarrenales.208-211
Los ratones Men1+/– también desarrollan tumores gonadales, tiroi-
deos y prostáticos que no suelen estar asociados a la MEN1 en los
pacientes.207,208,210,211 En varios casos, los análisis bioquímicos y/o
inmunohistoquímicos han confirmado características compatibles
con los respectivos tumores humanos, incluidos los niveles elevados
de insulina en plasma y TNE pancreáticos compatibles con el insuli-
noma, aumento de la PTH y/o hipercalcemia e hiperplasia de la para-
tiroides compatible con el HPTP, TNE pancreáticos con expresión
plurihormonal, y expresión del receptor de la somatostatina de tipo 2
(SSTR2) y del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A)
en los TNE pancreáticos y los tumores hipofisarios. 208,210,211 En
cada uno de los modelos Men1+/–, los diversos tumores emergieron
de manera dependiente del tiempo, comenzando normalmente a los
9 meses, y el análisis molecular de los tumores confirmó la LOH en
el locus Men1 y la pérdida de expresión de menina, compatible con
la inactivación paralela de Men1 para el desarrollo del tumor, y su
papel como supresor tumoral.
En cada uno de los modelos convencionales de ratón se describe
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que la ablación homocigótica de Men1 (Men1–/–) da lugar a una
letalidad embrionaria entre los días embrionarios (E) 10,5 y 14,5
con defectos craneofaciales, hemorragias, edemas y defectos del tubo
neural, así como anomalías del desarrollo endocrino pancreático tem-
prano.212,213 Así pues, en contraste con la situación de D. melanogaster,
la menina parece esencial para el desarrollo viable de los mamíferos.
Sin embargo, el momento de la muerte embrionaria y los fenotipos
específicos observados dependen de la cepa de base del ratón, lo que
indica un posible papel de los modificadores genéticos.212 Además,
es posible que las diferencias en el fenotipo del tumor observadas en
cada uno de los modelos Men1+/– convencionales también reflejen
diferencias similares en la base genética y/o en las influencias de los
modificadores genéticos. También se ha investigado la sinergia poten-
cial entre la menina y otros genes supresores tumorales clave usando
ratones Men1+/–. Por ejemplo, no se observó aceleración o aumento del
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1637
desarrollo de tumores en los ratones Men1+/– que también presentaban
supresión de un alelo del gen del retinoblastoma (Men1+/– / Rb+/–),
lo que indica que la menina y la proteína del retinoblastoma (pRB)
actúan en vías tumorales comunes.214 Esto se apoya en la observación
de que la ablación genética de la proteína de unión al retinoblastoma 2
(RBP2; también llamada JARID1A o KDM5A), que es una histona
desmetilasa que contribuye a la actividad supresora de tumores de
pRB, disminuye la formación de tumores y prolonga la supervivencia
de un modelo de ratón con genosupresión de Men1 específico de
células β.215 Por el contrario, no se observó que la mutación combi-
nada de Men1 y el inhibidor de las cinasas dependientes de ciclinas
(CDK) Cdkn1b (Men1+/– / Cdkn1b–/–) influyera significativamente
en la expresión del tumor, mientras que la alteración de Cdkn2c (que
codifica la proteína p18) aceleró el desarrollo de un tumor endocrino
en los ratones Men1 (Men1+/– / Cdkn2c–/–).216
Modelos condicionales de genosupresión de Men1
en ratones
Los modelos convencionales de ratones Men1 tienen varias limita-
ciones potenciales para estudiar la biología de los tumores, entre ellas
la penetrancia incompleta de la formación de tumores específicos de
órganos y el período de latencia necesario para la oncogenia (es decir,
debido a la necesidad de un «segundo golpe» somático), de modo que
es difícil estudiar los acontecimientos tempranos en el desarrollo de
los tumores. Para subsanar esas deficiencias, se han generado varios
modelos de genosupresión condicional específicos para cada tejido,
incluidos los que están bajo control temporal, lo que permite evaluar
las consecuencias de la inactivación bialélica controlada de Men1 en
los tejidos endocrinos y no endocrinos.207 Por ejemplo, se determinó
que un modelo de ratón condicional específico para las paratiroi-
des, que se generó utilizando una recombinasa Cre bajo el control del
promotor de la PTH, desarrollaba hiperparatiroidismo a una mayor
penetrancia que el respectivo modelo convencional Men1+/–.217 Se ha
descrito que los ratones Men1–/– específicos de células β pancreáticas,
que se han generado explotando diferentes líneas de ratones Cre
promotores de la insulina de rata (RIP), presentan hiperplasia de los
islotes de inicio temprano, seguida de la formación de insulinomas
muy penetrantes, aunque algunos modelos también desarrollaron
prolactinomas debido a la expresión de Rip-Cre en la hipófisis.207
La eliminación selectiva de Men1 en las células pancreáticas tanto
endocrinas como exocrinas, lograda mediante el uso de un promotor
de Pdx1-Cre, dio lugar al aumento de la proliferación de células
endocrinas y a la formación de TNE pancreáticos, pero no a manifes-
taciones tumorales exocrinas.218 Sorprendentemente, los modelos
de genosupresión de Men1 específicos de las células α del páncreas
no desarrollaron un glucagonoma, sino que, en su lugar, tuvieron
insulinomas, lo que sugiere la posibilidad de transdiferenciación de
las células α a las células β o la presencia de efectos moduladores
paracrinos.219,220 Se ha logrado regular temporalmente la inactiva-
ción de Men1 en las células β mediante el uso de genosupresiones
condicionales inducibles (es decir, combinando modelos establecidos
de Rip-Cre Men1 con ratones transgénicos que albergan ER-Cre,
facilitando así la ablación de Men1 al exponerse al tamoxifeno);207,221
los estudios de estos ratones han revelado un rápido inicio de la
proliferación de células en los islotes tras la inactivación de Men1, y
este ratón mutante puede proporcionar un modelo para investigar los
primeros acontecimientos en la oncogenia y evaluar los efectos de
los nuevos tratamientos en el desarrollo de los tumores.221
Fenotipos no endocrinos en modelos de genosupresión
de Men1 en ratones
La inactivación específica de Men1 en las células de la cresta neural que
expresan Pax3 o Wnt1 dio lugar a la aparición de ratones mutantes
con defectos óseos craneales, paladar hendido y muerte perinatal,222 y
la inactivación de la menina en los osteoblastos maduros (utilizando
osteocalcina-cre) redujo la densidad mineral ósea, el volumen óseo
1638 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
trabecular y el grosor del hueso cortical,223 demostrando así el papel
fundamental de la menina en el desarrollo óseo. Se ha descrito que la
supresión de Men1 específica de los hepatocitos da lugar a esteatosis
hepática inducida por una dieta rica en grasas mediante un mecanis-
mo que implica la desacetilación de las histonas. 224 Además, se ha
descrito que la inducción de cánceres hepáticos por un carcinógeno
químico se ha reducido en ratones hembras Men1–/–, y los estudios de
este modelo han indicado que la menina desempeña un importante
papel epigenético que implica al H3K4Me3 en la promoción de la
oncogenia hepática.225
Evaluación preclínica del tratamiento farmacológico
en modelos de ratones Men1
Se han utilizado modelos de ratones con genosupresión de Men1 para
estudiar varios tratamientos, incluidos la terapia génica, nuevos análo-
gos de la somatostatina, moduladores epigenéticos, antagonistas de la
β-catenina e inhibidores de MEK1/2,92 que se revisarán brevemente
a continuación.
En los tumores asociados a la MEN1, se observa la inactivación para-
lela del gen MEN1, que es compatible con una propuesta de función
supresora tumoral de la menina. Por lo tanto, el tratamiento de reem-
plazo del gen MEN1 es una posible estrategia terapéutica para restaurar
la función de la menina. Para demostrar la eficacia, se inyectó en los
tumores hipofisarios de ratones hembras Men1 convencionales un vector
adenoviral incompetente para la replicación que contenía el ADNc del
ratón Men1+/– hembra bajo un promotor de citomegalovirus, con lo que
se restauró la expresión de la menina y disminuyó la proliferación de los
tumores, lo que indica la posible utilidad de ese enfoque.226
La eficacia del tratamiento con los análogos de la somatostatina
se ha evaluado en diferentes modelos de ratones. Así, se observó que
la pasireotida, un análogo de la somatostatina de múltiples recepto-
res y ligandos que se une al SSTR1, SSTR3 y el SSTR5, reduce la
proliferación y aumenta la apoptosis de los TNE pancreáticos y los
tumores de la hipofisaria en los ratones Men1+/– convencionales y de
los TNE pancreáticos en ratones genosuprimidos Pdx1-Cre- Men1
condicionales.227,228 También se encontró que el tratamiento sistémico
con pasireotida reduce la formación de TNE pancreático en los ratones
Men1+/–,92,227 lo que indica que tiene acciones quimiopreventivas. El
uso de un virus y un fago híbrido asociado a un adenovirus que muestra
una octreotida biológicamente activa para la liberación selectiva de un
transgén del factor de necrosis tumoral a los TNE pancreáticos en el
modelo Pdx1-Cre-Men1 ha demostrado que puede reducir el volumen
tumoral y mejorar la supervivencia.229
Se ha descrito que los tumores asociados a la MEN1 presentan
alteraciones de los mecanismos epigenéticos, como las modificaciones
de las histonas y la metilación del ADN, y que la menina interactúa con
varias proteínas modificadoras de las histonas, como MLL1 y PRMT5
(v. fig. 42.4), y los complejos de desacetilasa (p. ej., la subunidad
MSin3A del complejo de histona desacetilasa). El uso de moduladores
epigenéticos para tratar los TNE pancreáticos en ratones Men1+/– se
evaluó utilizando JQ1, un inhibidor de la familia de proteínas de bromo
y dominio extraterminal (BET) que se unen a los residuos de acetileno
para promover la transcripción génica. El JQ1 redujo la proliferación
y aumentó la apoptosis de las líneas celulares de TNE pancreáticos y
bronquiales in vitro, y también en TNE pancreáticos in vivo, que se
desarrollaron en los ratones con genosupresión de menina específica
de las células β (RIP-Cre-Men1–/–).230 Así pues, los inhibidores que se
dirigen a los mecanismos epigenéticos representan una nueva clase de
fármacos antineoplásicos en la MEN1.
Otros medicamentos que han sido eficaces para tratar los TNE
pancreáticos en los ratones con genosupresión de Men1 son los
moduladores de señalización WNT y K-RAS (v. fig. 42.4). Así, un
antagonista de pequeña molécula de β-catenina (PKF115-584) redujo
la proliferación de los TNE pancreáticos en ratones RIP-Cre-Men1–/– y
mejoró el exceso de secreción de insulina.204 Además, los estudios de las
células de los islotes pancreáticos y los TNE obtenidos de los ratones
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Ins2-Cre Men1–/– han demostrado que, en las células β endocrinas
pancreáticas, el K-RAS activa vías de crecimiento opuestas, pero las
vías antiproliferativas dominan debido a la actividad de la menina,
que impide que la vía de la MAPK impulse el crecimiento, mientras que
deja intacto la vía RASSF1A (v. fig. 42.4). Así, la pérdida de menina en
los TNE pancreáticos aumenta la proliferación debido a la eliminación
del bloqueo de la proliferación distal a K-RAS impulsada por MAPK,
mientras que la señalización K-RAS aumenta la proliferación al dis-
minuir la actividad del RASSF1A sin oposición.206 La importancia de
la vía RAF/MEK/ERK para impulsar el crecimiento y la supervivencia
inapropiados de las células β pancreáticas con actividad menina redu-
cida quedó demostrada además por el uso de los inhibidores MEK1/2
(es decir, PD0325901 o GSK1120212) que modulan la vía KRAS, y
que revelaron que estos inhibidores tienen acciones antiproliferativas
y citotóxicas. Por lo tanto, estos pueden proporcionar nuevos enfoques
terapéuticos para los tumores con deficiencia de menina.
Estudio genético, vigilancia tumoral
y organización asistencial
Utilidad clínica del análisis de la mutación de MEN1
El análisis de la mutación de MEN1 es útil en la práctica clínica de
varias maneras, como son: 1) la confirmación del diagnóstico clínico;
2) la identificación de los miembros de la familia que albergan la mutación
de MEN1 y que requieren el cribado para la detección de tumores y
el tratamiento temprano, y 3) la identificación de los miembros de
la familia que no albergan la mutación de línea germinal familiar de
MEN1 y a los que, por lo tanto, se puede tranquilizar1,21 (fig. 42.5). Las
directrices actuales recomiendan que se realice un análisis de mutacio-
nes de MEN1 en: 1) un caso índice con dos o más tumores asociados a
la MEN1 (es decir, tumores paratiroideos, de los islotes pancreáticos o
de la hipófisis); 2) todos los familiares en primer grado de un portador
de mutaciones de MEN1 conocido, independientemente de que sean
asintomáticos o de que manifiesten características clínicas asociadas
(es decir, que tengan síntomas, signos o evidencias bioquímicas y/o
radiológicas de uno o más tumores asociados a la MEN1), y 3) en
pacientes con sospecha de MEN1 o manifestaciones atípicas, que
incluyen los que tienen un adenoma paratiroideo menores de 30 años
y/o enfermedad paratiroidea multiglandular, gastrinoma o múltiples
TNE pancreáticos que se presentan a cualquier edad, o individuos
que tienen dos o más tumores asociados a la MEN1 que no se limitan
exclusivamente a la tríada clásica de tumores paratiroideos, de islotes
pancreáticos y paratiroideos (es decir, tumores paratiroideos más supra-
rrenal).1,21 Estas recomendaciones están respaldadas por los resultados
de varios estudios. Así, en un estudio de 200 pacientes con tumores
endocrinos se describió que se produjeron mutaciones de MEN1 en
más del 70% de las personas con dos o más de los principales tumores
endocrinos asociados a la MEN1 (es decir, paratiroideos, hipofisarios,
pancreáticos) y un historial familiar de estos tumores; aproximadamen-
te el 60% de las personas con al menos uno de los principales tumores
endocrinos y un familiar de primer grado con un tumor endocrino
importante, y el 6% de los pacientes con tumores esporádicos (es decir,
forma no familiar) asociados a tumores endocrinos MEN1 derivados
para su análisis, aunque las mutaciones de MEN1 solo se observaron en
pacientes que tenían múltiples tumores endocrinos y/o eran menores de
30 años.231 Además, en otro estudio se ha descrito que la probabilidad
de encontrar una mutación de MEN1 se correlaciona con la presencia
de características clínicas, ya que el 80% de los casos índice que se
presentan con tres tumores relacionados con la MEN1 tienen una
mutación de línea germinal de MEN1, que aumenta a más del 90% si
los antecedentes familiares revelan la presencia de familiares afectados,
mientras que solo el 15% de los pacientes que se presentan con un
solo tumor asociado a la MEN1 tienen una mutación de MEN1, y
disminuye hasta el 0% cuando los antecedentes familiares revelan la
ausencia de familiares afectados.232 En un estudio de 205 pacientes
 CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1639

••Figura 42.5  Aproximación al estudio genético y la detección de tumores en la MEN1. A los casos índice o a las
personas con alto índice de sospecha clínica de MEN1, se les debe ofrecer asesoramiento genético y el estudio
de la mutación de MEN1. La identificación de una mutación de línea germinal de MEN1 debería motivar la entrada
en un programa periódico de detección clínica, bioquímica y radiológica. Al mismo tiempo, se debe identificar
a todos los familiares de primer grado y ofrecerles asesoramiento genético y análisis de la mutación de MEN1,
independientemente de que expresen características clínicas de MEN1 o estén asintomáticos. Las personas
que han heredado la mutación de MEN1 deben entrar en un programa de detección periódica. Los familiares
de primer grado que no han heredado la mutación de MEN1 no requieren un seguimiento adicional y no tendrán
la ansiedad asociada al desarrollo de los tumores relacionados con la MEN1. En los casos índice en los que no
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se identifica ninguna mutación de MEN1 (incluida la exclusión de supresiones génicas parciales o totales [p. ej.,
mediante un análisis de amplificación con sondas dependientes de ligandos múltiples]), puede estar indicado
el estudio genético adicional en función de las características clínicas específicas. Puede incluir el estudio de
mutaciones de los genes asociados a los síndromes paratiroideos familiares, incluidos los CDC73 asociados al
síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular (HPT-TM) y el receptor detector de calcio (CASR) asociado
a hipercalcemia hipercalciúrica benigna familiar o la cinasa 1B dependiente de la ciclina (CDKN1B), así como
la proteína interactiva del receptor de hidrocarburos arilo (AIP), que rara vez se identifican en casos con MEN1
clínica. Hasta el 10% de los familiares con MEN1 clínica pueden albergar fenocopias, lo que enfatiza la importancia
de una evaluación genética precisa. Para los grupos afines a la MEN1 en los que no se ha identificado ninguna
mutación de MEN1, un enfoque pragmático consiste en ofrecer una exploración clínica, bioquímica y radiológica
a los casos con manifestaciones clínicas de la enfermedad, así como una exploración clínica y bioquímica anual a
los familiares asintomáticos de primer grado. Ca2+, calcio; CgA, cromogranina A; EE, ecografía endoscópica;
IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina 1; MEN1, neoplasia endocrina múltiple tipo 1; PRL, prolactina;
PTH, hormona paratiroidea; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada. (Reproducido a partir
de Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1
(MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97[9]:2990–3011.)

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1640 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
con HPTP e historia familiar de HPTP se demostró que el 45% de
los casos tenían una mutación de MEN1, y que la enfermedad de
varias glándulas, el sexo masculino y la edad menor de 45 años eran
factores predictivos independientes de una mutación de línea germinal
asociada, con probabilidades de 14, 1,7 y 8, respectivamente.233 Por
último, un estudio de 39 pacientes con presentación atípica (es decir,
adenomas hipofisarios con feocromocitoma/paraganglioma) identificó
a dos pacientes con mutaciones de línea germinal de MEN1.234 Todos
estos estudios indican que, si no se realiza el estudio genético, puede
perderse la oportunidad de un diagnóstico temprano.1,235
Tras el diagnóstico genético de la MEN1, deberían ofrecerse el
estudio genético predictivo a todos los familiares de primer grado
(v. fig. 42.5); las directrices actuales recomiendan realizarlo lo antes
posible.1 De hecho, se ha descrito que los retrasos en el diagnóstico
genético de los familiares de primer grado de un caso índice afectado
dan lugar a una mayor morbilidad, lo que pone de relieve la necesidad
de realizar pruebas proactivas en cascada dentro de los familiares afines
a una MEN1.236 Sin embargo, hay varias cuestiones éticas que hay que
considerar, y el asesoramiento previo a la prueba y la transparencia son
esenciales. Así pues, los pacientes pueden estar preocupados por las
consecuencias de encontrar una mutación causal en otros miembros
de la familia, la futura toma de decisiones en materia de reproducción
y la posibilidad de discriminación financiera o social. De hecho, una
preocupación frecuente de los pacientes que se someten a estudio
genético son las posibles repercusiones en el empleo futuro o en la
capacidad de obtener un seguro, aunque muchos países cuentan con
legislación para proteger a las personas frente a esa discriminación
genética. Por ejemplo, en EE. UU., la Federal Genetic Information
Nondiscrimination Act prohíbe a las compañías de seguros de salud
o a los empleadores utilizar información genética para determinar la
elegibilidad para la cobertura del seguro de salud o las decisiones en
materia de empleo (es decir, contratación y promoción), respectiva-
mente. Con el asesoramiento genético adecuado, en la mayoría de los
pacientes se concluye que los beneficios potenciales de los estudios
genéticos superan los daños potenciales. Otra consideración se refiere
a los estudios genéticos de los niños, que a menudo se realizan con
el consentimiento de los padres. De hecho, en vista de la alta pene-
trancia de los tumores asociados a la MEN1 de inicio temprano,19 se
recomienda que los niños asintomáticos en situación de riesgo (es decir,
los hijos de un progenitor afectado) se sometan a un estudio genético
en el primer decenio de vida, e idealmente antes de los 5 años.21,174
Cuando proceda, se debe proporcionar consejo genético antes de
la concepción a las personas que corren el riesgo de transmitir el gen
MEN1 a su futura descendencia (es decir, portadores de mutaciones
de MEN1 sintomáticos o asintomáticos), y los avances en los estudios
genéticos combinados con la fecundación in vitro ofrecen ahora a los
posibles padres la oportunidad de obtener un diagnóstico genético
previo a la implantación. Esto puede lograrse mediante la secuen-
ciación directa del ADN a partir de un pequeño número de células
obtenidas del blastocisto inicial, con la posterior implantación de solo
los embriones identificados como no portadores de la mutación, con
lo que se reduce notablemente el riesgo de transmitir la enfermedad
genética al niño.
Por último, es importante destacar que todas las pruebas genéticas
en la MEN1 deben realizarse en laboratorios de genética acreditados,
utilizando estrategias de análisis validadas que secuencien adecua-
damente todas las regiones exónicas y de sitio de empalme del gen
MEN1, facilitando así la detección fiable de todas las variantes de un
solo nucleótido o de pequeñas inserciones o supresiones (indels).
En ausencia de tales mutaciones, debería emplearse la amplificación con
sondas dependientes de ligandos múltiples para detectar las deleciones
génicas parciales o totales.
Vigilancia de las personas «con riesgo»
Las directrices actuales recomiendan que todas las personas con alto
riesgo de MEN1 (es decir, portadores de genes mutantes) se sometan
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a exploraciones clínicas, bioquímicas y radiológicas periódicas para
facilitar la detección y el tratamiento tempranos de los tumores, con el
fin de reducir su morbimortalidad asociada1 (tabla 42.2; v. fig. 42.5).
Aunque parece lógico que tales programas de detección sean proba-
blemente beneficiosos, no se han establecido evidencias de alta calidad
que apoyen su efectividad. Sin embargo, la mayoría de los médicos
recomiendan la aplicación de un seguimiento a intervalos, aunque
se debate la frecuencia y el alcance de la investigación.19,72,85 Dos
áreas particularmente controvertidas son la detección de los TNE
pancreáticos NF y los tumores carcinoides tímicos, que representan
las dos principales causas de muerte prematura relacionadas con la
MEN1. En particular, la edad para empezar a hacer pruebas de detec-
ción, usar marcadores tumorales bioquímicos y comenzar el enfoque
radiológico óptimo también son áreas controvertidas y motivo de
debate.19,85,98,99,237 Por ejemplo, las directrices actuales recomiendan
empezar a tomar imágenes del páncreas a partir de los 10 años de
edad, una postura respaldada por varios informes que indican una alta
penetrancia de TNE NF en la segunda década de la vida.19,97,101 Sin
embargo, algunos centros recomiendan que las imágenes se retrasen por
lo menos hasta los 16 años. De manera similar, en el caso de los tumores
carcinoides tímicos, las tasas de crecimiento rápido y el curso agresivo
de la enfermedad favorecerían por lo menos la detección anual con
una TC torácica, pero la alta dosis acumulada de radiación ionizante
asociada a este programa se considera inaceptable, en particular porque
dichos tumores ocurren solo en una minoría de pacientes con MEN1.
Otro tema controvertido es el de la detección del cáncer de mama en
mujeres con MEN1, y algunos grupos abogan por la detección a partir
de los 40 años, debido a que se ha descrito un mayor riesgo relativo
de esta enfermedad.139,141 Así pues, existen varias incertidumbres, y
es importante individualizar estas recomendaciones actuales a cada
paciente y adaptarlas a la disponibilidad local de recursos y a los deseos
de la paciente, que debería participar en el proceso de toma de deci-
siones. Por ejemplo, en un estudio reciente se destaca que la mayoría
de los pacientes con MEN1 tienen mucho miedo de que se produzca
la enfermedad, tanto por ellos mismos como por sus familiares, lo que
puede agravarse con las pruebas de detección periódicas.238 Además,
se describe que esta angustia psicológica está asociada a una menor
calidad de vida relacionada con la salud, y estos factores deben tenerse
en cuenta.238
MEN de tipos 2 y 3
La MEN2, que se ha denominado MEN2A y síndrome de Sipple,
es un trastorno autosómico dominante con una incidencia descrita
de 1 de cada 80.000 a 200.000 nacidos vivos, que se caracteriza por
la aparición de un carcinoma medular de tiroides (CMT) asociado a
feocromocitoma y tumores paratiroideos.3,239,240 La MEN2 también
incluye tres variantes, que son la MEN2A con la enfermedad de Hirsch­
sprung (EH), la MEN2A con liquen cutáneo amiloide (LCA) y el
CMT familiar (CMTF),3 en el que el CMT es la única manifestación
del síndrome. La MEN3, también denominada MEN2B, se caracteriza
por la aparición de CMT y feocromocitoma, sin HPTP, pero asociada
a hábito marfanoide, neuromas mucosos, fibras corneales meduladas
y disfunción de los ganglios autónomos intestinales que da lugar a
megacolon3 (fig. 42.6). La MEN2 es más frecuente que la MEN3, y
la primera representa más del 90% y la MEN3 entre el 5 y el 10% de
los pacientes, aunque el CMT de la MEN3 suele surgir en la infancia
y tiene una evolución más agresiva.3
Históricamente, la asociación entre el carcinoma tiroideo y el feo-
cromocitoma fue descrita por primera vez por Sipple241 en 1961; Cush­
man y Rochester describieron una familia con herencia autosómica
dominante de feocromocitomas, CMT y adenoma paratiroideo,242 y
Steiner et al.243 propusieron en 1968 el término MEN2 para describir
una familia con CMT, feocromocitoma, HPTP y síndrome de Cu­
shing. La asociación de neuromas múltiples, feocromocitoma y CMT
fue descrita por Williams y Pollock244 en 1966 y Schimke et al.245
 CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1641

TABLA 42.2  Directrices propuestas para el cribado de personas con riesgo de MEN1

Tumor asociado Edad hasta el inicio Estudio de cribado bioquímico Estudio de cribado radiológico
a la MEN1 del cribado (años) (anualmente) (intervalo de tiempo)
Paratiroideo 8 Calcio, PTH Ninguno
Pancreático
Gastrinoma 20 Gastrina en ayunas Ninguno
Insulinoma 5 Glucosa en ayunas (± insulina) Ninguno
Otro TNE pancreático 10 Cromogranina A, perfil de hormonas RM abdominal, EE (anualmente)
(p. ej., no funcionante) gastrointestinalesa (p. ej., glucagón, polipéptido
pancreático y péptido intestinal vasoactivo)
Hipofisario
Prolactinoma 5 Prolactina Ninguno
Somatotropinoma 5 Factor de crecimiento similar a la insulina 1 Ninguno
Otro adenoma hipofisario 10b Ninguno, a menos que haya signos o síntomas RM hipofisario (cada 3 años)
(p. ej., un TNE de un tumor funcionante (p. ej., adenoma
no funcionante) corticótropo)
De la corteza suprarrenal < 10 Ninguno, a menos que haya signos o síntomas del RM abdominal (anualmente)
tumor funcionante o tumor > 1 cm en las imágenes
Carcinoide tímico/bronquial 15 Ninguno TC o RM de tórax (cada 1-2 años)
aAunque las concentraciones de cromogranina A, polipéptido pancreático y glucagón pueden elevarse con TNEP no funcionantes, tienen una sensibilidad y especificidad bajas, de modo que su valor es
discutible.
bAunque los tumores hipofisarios se notifican en pacientes con MEN1 de tan solo 5 años, en ausencia de síntomas, signos o pruebas bioquímicas de un adenoma hipofisario, la obtención de imágenes
de la hipófisis puede retrasarse hasta después de los 10 años para que coincida con la obtención de imágenes del páncreas.
EE, ecografía endoscópica; MEN1, neoplasia endocrina múltiple de tipo 1; PTH, hormona paratiroidea; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada; TNE, tumor neuroendocrino.
Modificado de Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):2990–3011.

en 1968, y Chong et al.246 usaron el término MEN2B en 1975 para
describir este trastorno. Curiosamente, las primeras descripciones de
MEN2A y feocromocitoma, en 1886, fueron en una mujer de 18
años que tenía tumores suprarrenales bilaterales, y cuyos familiares,
en la Selva Negra de Alemania, se describieron posteriormente con
feocromocitoma y CMT debido a una mutación en RET (reordenado
durante la transfección), Cys634Trp, lo que indica que esta paciente y
su familia tenían MEN2A.247 Las primeras descripciones de pacientes
con probable MEN3 fueron en 1922 y 1923 por Wagenmann248 y
Froboese,249 respectivamente.
Los estudios genéticos de las familias con MEN2 y MEN3 a lo
largo de los años ochenta y noventa llevaron a demostrar que las
mutaciones del protooncogén RET, que se encuentra en el cromosoma
10q11.21 y codifica un RTK, causaban los síndromes de MEN2 y
MEN3. Aproximadamente, el 95% de las mutaciones de RET en la
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CMT persistente o recurrente 7 años después de la cirugía. 250 Para
facilitar el tratamiento del CMT en pacientes con MEN2 y MEN3,
la American Thyroid Association (ATA) ha definido tres categorías
para las mutaciones de línea germinal en RET que se basan en sus
correlaciones entre el genotipo y el fenotipo (p. ej., agresividad del
CMT), el riesgo más alto (mutación Met918Thr asociada a la MEN3),
el riesgo alto (mutaciones Cys634 y Ala883Phe asociadas a la MEN2
y la MEN3, respectivamente) y el riesgo moderado (todas las demás
mutaciones de RET de MEN2)3 (tabla 42.4; v. tabla 42.3). En el
caso de las personas asintomáticas identificadas como portadoras de
mutaciones de RET, las recomendaciones actuales para la vigilancia
y el tratamiento de los tumores se basan en estas categorías de ries-
go, con el objetivo de identificar las mutaciones de RET a una edad
suficientemente temprana (es decir, a menudo en los primeros meses
o años de vida) para ofrecer la oportunidad de realizar una tiroidec-

MEN2 implican el dominio extracelular rico en cisteína (DEC), con
mutaciones de Cys634 que representan el 85% de todas las mutaciones
de MEN2, mientras que el 95% de las mutaciones de RET en
la MEN3 son Met918, que se encuentra en el dominio tirosina cinasa
(TK) intracelular (tabla 42.3 y fig. 42.7; v. tabla 42.1). Además,
la identificación de esas mutaciones de RET, que predicen de manera
fiable el riesgo de CMT en lo que respecta a su expresión clínica y la
edad de aparición, ha transformado el tratamiento de los pacientes,
ya que ha ayudado a determinar el momento de la cirugía profilác-
tica de la tiroides, que es muy eficaz para evitar la morbimortalidad
asociada al CMT. De hecho, la tiroidectomía profiláctica, con reem-
plazo de tiroxina de por vida, ha mejorado de manera espectacular
los resultados en los pacientes con MEN2 y MEN3, de tal manera
que el 90% de los pacientes jóvenes con mutaciones de RET que se
sometieron a una tiroidectomía profiláctica no tenían evidencia de
tomía «profiláctica». Además, la identificación de una mutación de
RET asociada a la MEN2 en un paciente afectado debería permitir el
examen de todos los familiares de primer grado, y la posibilidad de
MEN2 o MEN3 debería considerarse en todos los pacientes que se
presentan con CMT o feocromocitoma, y se debería realizar el estudio
genético del gen RET de línea germinal. Sin embargo, es importante
señalar que las mutaciones de RET de novo se observan en el 5-10%
y aproximadamente en el 75% de las personas con MEN2 y MEN3,
respectivamente. Estos avances en nuestra comprensión de los RET y
RTK también han dado lugar al uso de inhibidores de los RTK para
el tratamiento del CMT avanzado y metastásico. El tratamiento de
los pacientes que presentan una o más de las manifestaciones clínicas
de la MEN2 y la MEN3 requiere un enfoque multidisciplinario en el
que participen cirujanos, oncólogos, endocrinólogos y genetistas para
garantizar el enfoque terapéutico óptimo.

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1642 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos

••Figura 42.6  Características clínicas de un paciente con neoplasia endocrina múltiple de tipo 3. A. El paciente
tiene signos de un nódulo en el lado izquierdo del cuello que representa metástasis de un carcinoma medular
de tiroides (flecha superior). Obsérvese la cicatriz de la tiroidectomía (flecha inferior). B. Los neuromas mucosos
son evidentes en la lengua y los labios. C. Radiografía de tórax que demuestra metástasis pulmonares bilaterales
de un carcinoma medular de tiroides. D. Radiografía con bario posprandial y de seguimiento que demuestra
varios divertículos intestinales, que son secundarios a la disfunción de los ganglios autónomos. El paciente tenía
antecedentes de diarrea y malabsorción. (Modificado de Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia. Medicine.
2013;41[10];562–565.)

TABLA 42.3  Relaciones clínicas y nivel de riesgo de CMT asociados a las mutaciones frecuentes de RET en la MEN2
y la MEN3
Nivel de riesgo Penetrancia del Penetrancia Otras asociaciones
Exón Codón afectado/mutación de CMT de la ATA feocromocitoma del HPTP descritas
8 Gly533Cys Moderado c. 10% c. 10% —
10 Cys609Phe/Gly/Arg/Ser/Tyr Moderado c. 10-20% c. 10% EH
10 Cys611Phe/Gly/Ser/Tyr/Trp Moderado c. 10-20% c. 10% EH
10 Cys618Phe/Arg/Ser Moderado c. 10-20% c. 10% EH
10 Cys620Phe/Arg/Ser Moderado c. 10-20% c. 10% EH
11 Asp631Tyr Moderado c. 50% — —
11 Cys634 Phe/Gly/Arg/Ser/Trp/Tyr Alto c. 50% c. 20-30% LCA
11 Lys666Glu Moderado c. 10% — —
13 Glu768Asp Moderado — — —
13 Leu790Phe Moderado c. 10% — —
14 Val804Leu Moderado c. 10% c. 10% —
14 Val804Met Moderado c. 10% c. 10% LCA
15 Ala883Phe Alto c. 50% — Características clínicas
de MEN3
15 Ser891Ala Moderado c. 10% c. 10% —
16 Arg912Pro Moderado — — —
16 Met918Thr El más alto c. 50% — Características clínicas
de MEN3

—, no se observa o asocia habitualmente; ATA, American Thyroid Association; CMT, carcinoma medular de tiroides; EH, enfermedad de Hirschsprung; HPTP, hiperparatiroidismo primario; LCA, liquen
cutáneo amiloide; MEN2, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; MEN3, MEN de tipo 3.
Modificado Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567–610.

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••Figura 42.7  A. Estructura de los receptores RET, en la que se destacan los principales dominios funcionantes y
las ubicaciones de las mutaciones de RET asociadas a la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (MEN2) común.
Las mutaciones asociadas a la MEN2 surgen con mayor frecuencia en la región rica en cisteína del dominio
extracelular (EC), o en el dominio intracelular (IC) de la tirosina cinasa, que están unidos por el dominio trans-
membrana (TM). Las mutaciones mostradas representan las observadas con mayor frecuencia en la MEN2 y
la MEN de tipo 3 (MEN3), aunque se han descrito mutaciones de RET adicionales en un número pequeño de
familiares. También se indica la categoría de riesgo de la American Thyroid Association de la mutación de RET:
riesgo «más alto» en rojo; riesgo «alto» en azul, y riesgo «moderado» en verde. Las mutaciones asociadas a la

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1644 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos

••Figura 42.7 (Cont.) MEN3 se indican entre paréntesis. Todas las demás mutaciones están asociadas a la MEN2. La
activación de los receptores RET se produce tras la unión de los miembros de la familia de ligandos (GFL) del factor
neurótropo derivado de la línea celular glial (GDNF), que comprende el GDNF (se muestra), la neurturina, la persefina
y la artemina (B). Sin embargo, la unión está mediada por un correceptor, representado por miembros de la familia
de receptores del grupo de proteínas GDNFα (se muestra el GFRα1). Así pues, una vez formado, el complejo
GFL-GFRα se implica con RET, facilitando la dimerización de los receptores y la activación de estos, lo
cual da lugar a la autofosforilación de residuos específicos de tirosina dentro del dominio de la tirosina cinasa,
y los subsiguientes reclutamiento y activación de los complejos de señalización descendentes. Las mutaciones
asociadas a la MEN2 se vinculan a la activación de los receptores independientes de los ligandos, pero lo logran
por diferentes mecanismos (C). Las mutaciones de la MEN2 en el dominio extracelular (EC) rico en cisteína dan
lugar a la dimerización de los receptores independientes de los enlaces, mediada por la formación de enlaces
disulfuro (S) entre los residuos de cisteína no pareados, lo que da lugar a la activación de receptores constitutivos.
Por el contrario, las mutaciones asociadas a la MEN2 que afectan al dominio tirosina cinasa intracelular (IC) dan
lugar a la activación de los receptores en forma monomérica. La mutación de MEN3 Met918Thr también da lugar
a la activación de receptores independientes del ligando monomérico, pero puede aumentar aún más por la
presencia del ligando RET, facilitando así la dimerización de los receptores y niveles aún más altos de señalización
de estos. Sin embargo, el papel in vivo de esa actividad potenciada por el ligando, junto con la muta-
ción Met918Thr, sigue siendo incierto (representado por los dobles signos de interrogación [¿?]). (A, modificado de
Newey PJ. Multiple endocrine neoplasia. Medicine. 2017;45[9]:538–542.)

TABLA 42.4  Recomendaciones para el cribado y el tratamiento quirúrgico en la MEN2 y la MEN3

EDAD RECOMENDADA (AÑOS) PARA LAS PRUEBAS DE CRIBADO E INTERVENCIÓN

Categoría Análisis de Primera calcitonina

de riesgo Mutaciones mutaciones sérica y ECO Tiroidectomía Cribado Cribado
de la ATAa de RET relevantes de RET de cuello profiláctica de FEOf de HPTP
Moderado Mutaciones patógenas < 3-5 5 > 5c 16 16
validadas, excluidas
las categorías alta
y más altab
Alto Cys634Phe/Gly/Arg/Ser/ <3 3 5 o anteriore 11 11
Trp/Tyr
Ala883Phed
El más alto Met918Thrd ASAP y < 1 ASAP y < 0,5-1 ASAP y < 1 11 —

aCategoría de riesgo de la ATA según se define en las directrices revisadas de la American Thyroid Association para el tratamiento del carcinoma medular de tiroides. Thyroid. 2015;25(6):567-561.
bMutaciones de RET descritas en ClinVar, base de datos ARUP (arup.utah.edu/database/MEN2/MEN2_welcome.php).
cElmomento de la cirugía se basará en la elevación de la calcitonina sérica y/o en la evaluación conjunta del pediatra, el cirujano y los padres o familiares. Por ejemplo, puede ser apropiada una cirugía
posterior si la calcitonina sérica y la ecografía del cuello son normales.
dMutación de RET asociada a la MEN3.
eAntes de 5 años basado en la elevación de la calcitonina sérica. El cirujano y el pediatra, en consulta con los padres del niño, deben decidir el momento óptimo de la cirugía.
fSe debe excluir el feocromocitoma en las personas con CMT antes de una intervención quirúrgica, así como en todas las mujeres de riesgo que estén planeando un embarazo o que estén embarazadas.
—, no se requiere, ya que no forma parte de la MEN3; ASAP, en cuanto sea posible; ATA, American Thyroid Association; CMT, carcinoma medular de tiroides; ECO, ecografía; FEO, feocromocitoma; HPTP, hiper­
paratiroidismo primario; MEN2, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; MEN3, MEN de tipo 3.
Datos tomados de American Thyroid Association Guidelines Taskforce, Kloos RT, Eng C, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19(6):565-
612 y de Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567–610.

Características clínicas y tratamiento
Carcinoma medular de tiroides
Características clínicas
El CMT es la manifestación más frecuente, y a menudo la primera,
de la MEN2 y la MEN3, y ocurre en casi todas las personas afectadas
(fig. 42.8; v. fig. 42.6). El CMT, que también representa la principal
causa de morbimortalidad prematura, se presenta con frecuencia en los
niños. Así pues, la detección y el tratamiento tempranos del CMT son
importantes, y la aplicación generalizada de las pruebas de la mutación
de RET ha transformado el tratamiento de los pacientes de las familias
con MEN2 y MEN3 en los que se conoce la mutación de RET cau-
sante. De hecho, la identificación de RET como el gen causante de la
MEN2 y la consiguiente capacidad de realizar un estudio genético de
familiares de primer grado «de riesgo» ha dado lugar a un cambio en
la presentación clínica de quienes acuden con una masa en el cuello y
enfermedad avanzada en portadores de la mutación de RET, que, por lo
demás, son asintomáticos, a los que se les recomienda una tiroidectomía
profiláctica que reduce sustancialmente su probabilidad de desarrollar
un CMT avanzado.250,251 Además, la amplia disponibilidad de un
estudio genético de RET que identifica a las personas presintomáticas
que luego se someten a una tiroidectomía profiláctica ha dado lugar a
una disminución significativa de la proporción de casos de MEN2 que
se presentan como casos índice con CMT.252 Sin embargo, en ausencia
de una historia familiar pertinente (y/o conocimiento previo del estado
genético de RET), el CMT se presenta con una masa palpable en el cue-
llo, que puede ser asintomática o estar asociada a síntomas de presión
o disfagia en más del 15% de los pacientes, aunque cabe señalar que

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••Figura 42.8  Exploración con 18FDG-PET que muestra el CMT con metás-
tasis hepáticas y óseas y captación ávida de FDG del feocromocitoma
suprarrenal izquierdo en un paciente con MEN2 debido a una mutación
Cys634Arg de RET. CMT, carcinoma medular de tiroides; FDG, fluorodeso-
xiglucosa; MEN2, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; PET, tomografía
por emisión de positrones. (Tomado de Naziat A, Karavitaki N, Thakker R,
et al. Confusing genes: a patient with MEN2A and Cushing’s disease. Clin
Endocrinol. 2013;78[6]:966–968.)
solo una pequeña minoría (0,3-1,4%) de la población que se presenta
con nódulos tiroideos alberga un CMT subyacente.3 Para esos casos
índice que se presentan con CMT (es decir, con un bulto en el cuello),
las metástasis regionales y/o a distancia son evidentes a menudo en el
momento del diagnóstico, y rara vez se logra la curación quirúrgica. El
CMT y el feocromocitoma pueden estar presentes de forma sincroniza-
da, y esta posibilidad debe considerarse antes de cualquier intervención
quirúrgica de la tiroides, en particular si no se dispone de los resultados
del estudio genético de RET. Otros síntomas adicionales asociados al
CMT son diarrea, que se describe en el 30% de los pacientes, y/o sofo-
cos, cada uno de los cuales refleja altas concentraciones circulantes de
calcitonina u otras hormonas secretadas por el tumor (p. ej., serotonina
o prostaglandinas). La diarrea se produce con mayor frecuencia en la
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enfermedad avanzada y más a menudo en presencia de metástasis en
el hígado.3 La producción ectópica de ACTH u hormona liberadora
de corticotropina desde el CMT da lugar a un síndrome de Cushing, y
entre el 1 y el 3% de todos los casos de síndrome de Cushing ectópico
se deben a un CMT.253 En los que se presentan con una masa en el
cuello, los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia están presentes
a menudo en el momento del diagnóstico, y el grado de afectación de
los ganglios linfáticos proporciona información importante para el
pronóstico.3,254 Los ganglios cervicales y mediastínicos son los sitios
más frecuentes de metástasis locales, mientras que la diseminación a
distancia suele afectar a los huesos, el hígado, los pulmones o el cerebro.
El CMT se presenta después de la transformación maligna de las
células C parafoliculares, que se concentran en las regiones media y
superior de la glándula tiroidea. Se considera que el origen embrio-
lógico de las células C parafoliculares es neuroectodérmico, aunque
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1645
puede haber diferencias específicas de cada especie.255 En las especies
de mamíferos, se describe que las células C derivan de una subpo-
blación de células de la cresta neural derivadas del ectodermo que
migran al arco faríngeo más inferior (es decir, el cuarto arco), por lo
que se fusionan con un par de cuerpos ultimobranquiales derivados del
endodermo y pasan a formar parte de la glándula tiroidea en desarro-
llo.255 Las células C secretan varias aminas y péptidos biógenos, incluida
la calcitonina, una hormona evolutiva conservada que participa en la
homeostasis del calcio. Sin embargo, se desconoce la función fisiológica
de la calcitonina en las especies de mamíferos, ya que la ausencia de
la hormona, ya sea por genosupresión del gen de la calcitonina en los
ratones o por disgenesia tiroidea en los seres humanos, no afecta a la
viabilidad o al desarrollo óseo y, de hecho, se asocia a un desarrollo y
fenotipo normales.255 La transformación de las células C en CMT se
produce siguiendo una vía de varios pasos que inicialmente implica la
hiperplasia de células C (HCC), seguida del CMT microscópico no
invasivo (es decir, < 1 cm), que evoluciona a carcinoma invasivo con
metástasis en ganglios linfáticos y a distancia.239 La base molecular de
cada uno de estos estadios sigue mal definida, aunque la señalización
aberrante de RET representa, casi con toda seguridad, el acontecimiento
iniciador clave de la formación de un tumor. En el contexto de la
MEN2, el CMT es multifocal y bilateral y se presenta en los dos tercios
superiores de la tiroides correspondientes a la mayor concentración de
células C, y es probable que la HCC observada al principio del curso
de la enfermedad represente una proliferación monoclonal de células
progenitoras transformadas y no a una hiperplasia propiamente dicha.3
La capacidad secretora de calcitonina se suele retener en cada etapa del
desarrollo del tumor, lo que proporciona un valioso marcador tumoral,
con utilidad clínica tanto para el diagnóstico del CMT como para la
posterior vigilancia del tumor (es decir, la detección de la enfermedad
residual, recurrente o progresiva).3 Así, el diagnóstico del CMT se basa
en la demostración de concentraciones altas de calcitonina sérica basal
junto con pruebas citológicas/histopatológicas de apoyo.3
La ecografía de cuello con aspiración de aguja fina (PAAF) es la
investigación inicial de elección en las personas que presentan un
nódulo tiroideo solitario, mientras que las exploraciones de la tiroides
con radionúclidos pueden mostrar los tumores de CMT como nódulos
«fríos». El CMT puede mostrar apariencias citológicas variables y, en
ocasiones, puede ser mal diagnosticado como otro tipo de tumor. 3
Las apariencias citológicas típicas incluyen la presencia de células dis-
cohesivas o débilmente cohesivas, que pueden tener forma de huso
o apariencias plasmocitoide o epitelioide.3 Los criterios citológicos
importantes del CMT consisten en un patrón disperso de células
poligonales o triangulares, gránulos citoplásmicos azurófilos, núcleos
extremadamente excéntricos con cromatina granular gruesa y amiloi-
de.3 Algunos estudios han descrito una alta precisión diagnóstica de la
PAAF en el CMT (es decir, > 80%), pero, en un metaanálisis de 15
estudios y 641 casos de CMT, se describió una tasa de detección del
55%, y varias muestras que inicialmente se clasificaron como indeter-
minadas o benignas se determinaron posteriormente como CMT; sin
embargo, muchas que no se identificaron como CMT eran malignas,
lo que indica la necesidad de cirugía.3,256 Cuando los resultados de
aspirados son sospechosos de CMT o indeterminados, la precisión
del diagnóstico puede mejorarse midiendo los niveles de calcitonina
en el líquido de lavado de la PAAF y/o realizando una evaluación
inmunohistoquímica adicional de los marcadores neuroendocrinos,
incluidos la calcitonina, la cromogranina y el antígeno carcinoem-
brionario (CEA).3,257
Una vez que se sospeche el CMT, se debe realizar la medición de
los niveles de calcitonina sérica basal. Los ensayos inmunoquímicos
comerciales modernos son muy sensibles y específicos para la cal-
citonina monomérica y no suelen mostrar reactividad cruzada con
procalcitonina u otros péptidos relacionados con la calcitonina. Sin
embargo, pueden observarse concentraciones elevadas de calcitoni-
na sérica en otras afecciones, como la insuficiencia renal crónica, la
enfermedad de las paratiroides, la tiroiditis, los cánceres de pulmón
1646 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
y próstata, y otros TNE, disminuyendo así la especificidad de los
niveles de calcitonina basal para el diagnóstico del CMT.3 Los niveles
elevados (o inadecuadamente bajos en ocasiones) de calcitonina tam-
bién pueden ocurrir en presencia de anticuerpos heterófilos, mientras
que ocasionalmente pueden observarse niveles de calcitonina falsos
negativos o inadecuadamente bajos debido al «efecto gancho», en el
que niveles muy altos de calcitonina sérica saturan la capacidad de
unión del anticuerpo en el inmunoanálisis, aunque la probabilidad
se reduce con los modernos ensayos inmunoquimioluminométricos.
Las concentraciones séricas de calcitonina inadecuadamente bajas (es
decir, en relación con el estadio de la enfermedad) también pueden
ocurrir raramente en el entorno del CMT avanzado, en la que la
desdiferenciación del tumor reduce la secreción de calcitonina.3 Por
último, se han descrito casos ocasionales de CMT con calcitonina
negativa que se presentan con un nódulo tiroideo solitario.258 Los
intervalos de referencia de los niveles de calcitonina sérica basal son
específicos de cada ensayo, que también deben tener en cuenta factores
relacionados con la edad y dependientes del sexo. Por ejemplo, las
concentraciones de calcitonina sérica son normalmente más altas en
los hombres que en las mujeres, lo que refleja una mayor masa total
de células C. Además, los niveles de calcitonina sérica están elevados
en lactantes y niños pequeños, y se requieren intervalos de referencia
específicos para cada edad hasta los 2 o 3 años, después de lo cual las
concentraciones de calcitonina sérica son indistinguibles de las de los
adultos.3,259 Establecer una concentración de calcitonina sérica por
debajo de la cual se pueda excluir con confianza el diagnóstico de
CMT en un paciente que presente un nódulo tiroideo sigue siendo
difícil, ya que, con frecuencia, se producen falsos positivos.260 Así pues,
la medición rutinaria de las concentraciones séricas de calcitonina
basal en todos los pacientes que se presentan con nódulos tiroideos
y antes de la PAAF es controvertida. Los defensores de la medición
de la calcitonina antes de la PAAF citan la necesidad de un diagnós-
tico temprano, dadas las bajas tasas de curación que se observan una
vez que el CMT se extiende más allá de la tiroides. Sin embargo, la
frecuencia global muy baja de CMT en este entorno (es decir, < 1%)
plantea dudas sobre la rentabilidad, mientras que no se ha evaluado
el potencial de morbilidad yatrógena en pacientes con calcitonina
sérica basal elevada, pero sin CMT, en el futuro.261 Por lo tanto, las
directrices actuales reconocen las diferencias en la práctica clínica y
no hacen ninguna recomendación clara.3 Anteriormente, se utilizaban
pruebas de provocación con secretagogos potentes como el calcio y
la pentagastrina para mejorar el valor diagnóstico de las mediciones
de calcitonina sérica, pero ahora se emplean con menos frecuencia.3
Además de la calcitonina, otros biomarcadores que pueden estar aso-
ciados al CMT son el CEA, que, aunque no es específico del CMT y
tiene poca función en el establecimiento del diagnóstico, puede ser útil
para vigilar la progresión de la enfermedad,3 y otros como el antígeno
de carbohidratos séricos 19.9, que puede estar asociado al CMT, pero
no se emplea habitualmente para el diagnóstico.262
Una vez establecido el diagnóstico de CMT mediante PAAF de
un nódulo tiroideo y la demostración de una concentración eleva-
da de calcitonina sérica basal, se requieren nuevas investigaciones
para determinar la probable extensión de la enfermedad. Así pues, es
obligatorio realizar una estadificación preoperatoria con ecografía del
cuello, mientras que debe realizarse una TC o una RM en quienes
se sospeche una enfermedad metastásica, que suele basarse en una
enfermedad extensa del cuello y/o en niveles muy altos de calcitonina
sérica (p. ej., > 500 pg/ml). La TC se utiliza mucho para detectar la
afectación de los pulmones y los ganglios linfáticos mediastínicos,
mientras que las modalidades adicionales complementarias (p. ej., la
RM o la gammagrafía ósea) se emplean para detectar metástasis en otros
lugares. La FDG-PET/TC o la F-DOPA-PET/TC, que puede ser útil
(v. fig. 42.8), no está disponible en muchos centros. Por último, para
la investigación del CMT es importante realizar el estudio genético
del gen RET de la línea germinal en todos los pacientes, y en los que
tienen una mutación (o en los que es probable que haya un retraso
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significativo en las pruebas), la presencia de feocromocitoma y HPTP
debe excluirse antes de la cirugía.3
El CMT es altamente penetrante en la MEN2, y el 70-100% de
las personas afectadas desarrollan la enfermedad a los 70 años. Existe
una fuerte correlación genotipo-fenotipo, de manera que el momento
en que se predice el CMT (al menos en parte) por la mutación de
RET específica y las actuales clasificaciones de riesgo de la ATA de
las mutaciones de línea germinal en RET se basan en la potencial
«agresividad» del CMT, que a su vez se basa en la edad de inicio más
que en el comportamiento del tumor3,263 (v. tabla 42.4). Así pues, la
categoría de mayor riesgo de la ATA, representada por la mutación
Met918Thr asociada a la MEN3, está invariablemente asociada al
inicio del CMT durante los primeros años de vida, y la enfermedad
macroscópica puede ocurrir antes del año de edad. De hecho, el primer
caso descrito CMT en MEN3 es un paciente de 9 semanas de edad,
y se han identificado metástasis en los ganglios linfáticos en el primer
año de vida.264,265 Sin embargo, la alta frecuencia de mutaciones
de novo en los pacientes con MEN3 retrasa el diagnóstico del CMT
asociado hasta la segunda década de vida (es decir, la edad media de
diagnóstico ∼14 años), momento en el cual la propagación más allá
de la tiroides está invariablemente presente y se pierde la oportunidad
de un tratamiento curativo.264-266 De hecho, el CMT es la principal
causa de muerte en la MEN3 y se asocia a un curso de enfermedad
evidentemente agresivo, de tal manera que tiene una supervivencia
de 10 años peor que el CMT que ocurre en la MEN2, aunque esto
puede, en parte, reflejar la edad más temprana de inicio y la típica
etapa posterior del diagnóstico.265
El CMT se produce en pacientes con MEN2 y MEN3 con muta-
ciones de RET de alto riesgo de la ATA (es decir, mutaciones del codón
Cys634 y la mutación Ala883Phe, respectivamente), con una edad
media en el diagnóstico de 20 a 25 años, aunque se ha descrito en los
menores de 5 años.263,267 Sin embargo, en estos portadores de mutacio-
nes de RET de alto riesgo, las metástasis en los ganglios linfáticos son
inusuales en los menores de 10 años,3,268 y las diferentes mutaciones del
codón 634 pueden estar asociadas a sutiles diferencias en la expresión
del CMT. Por ejemplo, se ha descrito que la penetrancia del CMT
es mayor en los portadores de la mutación Cys634Arg cuando se
compara con otras sustituciones del codón 634.269,270 La edad media
de inicio del CMT es más tardía en los pacientes con MEN2 con
mutaciones de RET de riesgo moderado de la ATA (es decir, todas
las demás mutaciones de RET, excluidas Met918Thr, las de Cys634
y Ala883Phe) que en los portadores de mutaciones de mayor riesgo,
pero existe una gran variabilidad. Por ejemplo, en una serie de 127 pa­
cientes con mutaciones de RET de riesgo moderado, la edad media
en el diagnóstico del CMT fue de 42 años, con un intervalo de 6 a 86
años.263 Además, a pesar de la edad más tardía del diagnóstico del CMT
en portadores de mutaciones de riesgo moderado en comparación con
los de alto riesgo, no se observó ninguna diferencia en el curso clínico,
lo que sugiere que las mutaciones de RET influyen predominantemente
en la edad de inicio más que en la agresividad de la enfermedad
per se.263 Además, estudios recientes indican que tal vez sea posible subdi­
vidir aún más la categoría de riesgo moderado de la ATA para incluir
grupos de riesgo moderado-alto, como las mutaciones que afectan a
los codones Cys611, Cys618 y Cys620, y grupos de riesgo moderado-
bajo, como las mutaciones que afectan a los codones Leu790, Val804
y Ser891, según la progresión del CMT relacionada con la edad.267
También es probable que la penetrancia del CMT asociada a ciertas
mutaciones de RET de riesgo moderado (p. ej., Val804Met) se reduzca
significativamente, como lo indica una frecuencia más alta de lo previs-
to de individuos que albergan la variante en la población general.145,271
Así pues, el riesgo y la penetrancia relacionada con la edad del CMT
están fuertemente determinados por las mutaciones de RET específicas
de los codones, aunque es probable que otros factores modificadores
genéticos y/o ambientales influyan en la expresión de la enfermedad.
Por ejemplo, el riesgo de CMT (y otras características clínicas de la
MEN2) en las personas con una mutación de RET específica también

puede verse influido por variantes adicionales de codificación de RET
y/o el haplotipo RET de fondo.272,273
Tratamiento
La cirugía, que comprende la tiroidectomía total con disección de los
compartimentos de los ganglios linfáticos cervicales, es el tratamiento
recomendado para el CMT esporádico y hereditario, ya que ofrece la
mejor oportunidad de lograr la curación. En cuanto al CMT recurrente
o metastásico, se dispone de varias estrategias de tratamiento (p. ej.,
la cirugía citorreductora locorregional, la radioterapia de haz externo, la
ablación por radiofrecuencia, la quimioembolización y los tratamientos
selectivos sistémicos, como los inhibidores de los RTK).
La mayoría de los pacientes que se presentan con CMT en el con-
texto de un nódulo tiroideo tendrán evidencias de metástasis en los
ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico, y el alcance de la
cirugía sigue siendo controvertido. Además, los casos índice con MEN2
pueden tener una enfermedad multifocal y/o bilateral, y el grado de
afectación de los ganglios linfáticos cervicales y/o la presencia de metás-
tasis a distancia influirán en el alcance de la cirugía. Se ha descrito
que las concentraciones de calcitonina sérica basal preoperatorias se aso-
cian al grado de afectación de los ganglios linfáticos cervicales y se
utilizan en algunos centros para tomar decisiones sobre el alcance
de la resección de los ganglios linfáticos. Por ejemplo, en un estudio de
300 pacientes con CMT que no habían recibido tratamiento se describió
que la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos en la zona cen-
tral y lateral del cuello homolateral, zona central contralateral, zona
lateral contralateral y mediastino superior se asociaba a concentraciones
de calcitonina sérica basal superiores a 20, 50, 200 y 500 pg/ml, res-
pectivamente,274 y que la cirugía bilateral de cuello orientada a los
compartimentos podía lograr la curación bioquímica en más del 50%
de los pacientes con niveles de calcitonina pretratamiento de 1.000 pg/
ml o superiores, mientras que esos resultados no se alcanzaban en los
pacientes con niveles de calcitonina preoperatorios de 10.000 pg/ml
o superiores.274 La remisión o curación bioquímica postoperatoria
es importante, ya que se asocia a tasas bajas de recurrencia y a tasas
excelentes de supervivencia a largo plazo del 98% a los 10 años.275,276
También se han descrito la información pronóstica sobre la afectación
de los ganglios linfáticos y las tasas de curación quirúrgica para el
CEA.277 Por ejemplo, se ha descrito que las concentraciones séricas de
CEA en el preoperatorio superiores a 30 ng/ml indican metástasis en
los ganglios linfáticos laterales centrales y homolaterales, mientras que
las concentraciones séricas de CEA superiores a 100 ng/ml indican la
afectación de los ganglios linfáticos laterales contralaterales o metástasis
a distancia.277 Sin embargo, no se ha llegado a un consenso sobre el
enfoque quirúrgico óptimo para el CMT con respecto al alcance de la
resección de los ganglios linfáticos, y las directrices actuales sugieren
la tiroidectomía total y la eliminación de los ganglios linfáticos del
compartimiento central en los pacientes con CMT y sin evidencias de
metástasis en los ganglios linfáticos cervicales en la ecografía, mientras
que la eliminación de los ganglios linfáticos de los compartimientos
laterales puede valorarse en función de los niveles de calcitonina.3 Si
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hay afectación de los ganglios linfáticos cervicales, se recomienda la
disección de los compartimientos central y lateral afectados, aunque
las decisiones sobre la extirpación de los ganglios linfáticos en esta
zona pueden basarse en los niveles de calcitonina si se observa que
el compartimiento lateral del lado opuesto al del CMT está libre de
enfermedad.3
En los pacientes con afectación de los ganglios linfáticos regio-
nales, la tiroidectomía total y la disección bilateral de los ganglios
linfáticos a menudo no logran la curación bioquímica. Por ejemplo,
en los casos con afectación de 1 a 10 ganglios linfáticos cervicales,
la normalización postoperatoria inmediata de la calcitonina sérica se
logra solo en el 31 al 57% de los pacientes, mientras que la remisión
bioquímica es del 0 al 4% cuando hay afectación de más de 10 gan-
glios cervicales. 278,279 Así pues, la presencia de metástasis en los
ganglios linfáticos es un factor de pronóstico desfavorable, y también
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1647
se ha descrito que el número de ganglios linfáticos afectados propor-
ciona información pronóstica sobre la probabilidad de desarrollar
metástasis a distancia.254,280 Además, en los pacientes sometidos a
tiroidectomía y linfoadenectomía por CMT, un mayor número de
ganglios linfáticos obtenidos en la cirugía (es decir, el rendimiento
de los ganglios linfáticos) –un sustituto para una estadificación ade-
cuada– y la proporción de ganglios linfáticos metastásicos (es decir, el
rendimiento entre número de ganglios linfáticos metastásicos/todos
los ganglios linfáticos) se correlacionaron con una menor superviven-
cia.280 El sistema de estadificación de tumores, ganglios y metástasis
del American Joint Committee for Cancer también proporciona
utilidad pronóstica, y se describen tasas de recurrencia mayores del
tumor primario que se extiende más allá de la cápsula tiroidea para
invadir estructuras locales (es decir, tumores pT4).3 Sin embargo,
el sistema del American Joint Committee for Cancer no incorpora
la edad, los niveles de calcitonina sérica pre- y postoperatorios ni
la cuantificación del número de ganglios linfáticos afectados, que
también proporcionan información adicional sobre el pronóstico.
La tiroidectomía, junto con la limpieza de los ganglios linfáticos, se
asocia a varias complicaciones postoperatorias, como la fuga linfática,
el hipoparatiroidismo transitorio (y, ocasionalmente, permanente) y
el daño transitorio o a largo plazo de los nervios laríngeo recurrente
y/o accesorio espinal. Después de la cirugía, deben determinarse los
niveles de calcitonina basal o estimulada para evaluar el estado de la
enfermedad, aunque normalmente se retrasa unos 3 meses para dar
tiempo suficiente a que los niveles lleguen a un nadir.3,281 Después de la
tiroidectomía total, se requiere el reemplazo de la hormona tiroidea
de por vida en todos los pacientes, que también requerirán la vigilancia de
las concentraciones de calcio en el plasma con el tratamiento adecuado,
cuando sea necesario. En los pacientes con enfermedad avanzada cono-
cida (es decir, enfermedad regional extensiva o metastásica), puede ser
apropiada una cirugía menos agresiva, porque no se logrará la curación
y los objetivos en estos pacientes serán mantener la voz y la deglución,
preservar la calidad de vida y evitar las complicaciones locales.3
Tiroidectomía profiláctica en la MEN2
La capacidad de identificar a las personas que corren un alto riesgo
de desarrollar una CMT hereditaria mediante pruebas de mutación
de línea germinal de RET ofrece una oportunidad de realizar una
cirugía preventiva o curativa en personas que de otro modo serían
asintomáticas.3,239,268 De hecho, la tiroidectomía «profiláctica» se
ha convertido en el pilar del tratamiento de los niños con riesgo de
CMT hereditario y, cuando se realiza en una etapa suficientemente
temprana, puede evitar la morbimortalidad asociada al desarrollo de
CMT.3,239,250-252,268,282,283 Por ejemplo, en 2005, un estudio describió
que la tiroidectomía profiláctica en 50 pacientes menores de 19 años
con mutaciones de RET asociadas a la MEN2 no dio lugar a pruebas
de enfermedad residual o recurrente en el 90% de los casos en
un período de seguimiento medio de 7 años. Más recientemente, en un
estudio en el que se describían los resultados de la tiroidectomía pro-
filáctica en 167 niños con mutaciones de RET asociadas a la MEN2
y la MEN3, no se describió ningún caso de enfermedad recurrente
o residual después de un promedio de 7 años en ninguno de los 149
pacientes de los que se disponía de datos de seguimiento. Además,
se observó la normalización de la calcitonina sérica postoperatoria
en el 99% de los pacientes que tenían niveles de calcitonina elevados en
el preoperatorio. 251 Sin embargo, es importante señalar que el
objetivo de esa cirugía preventiva no es necesariamente extirpar la
tiroides antes de que se desarrolle cualquier anomalía, sino hacerlo
antes de que haya un riesgo significativo de enfermedad metastásica.
A este respecto, la aparición de métodos de determinación de la
calcitonina sérica altamente sensibles proporciona ahora información
adicional que puede ayudar a fundamentar las decisiones quirúrgicas,
aunque cabe señalar que las concentraciones de calcitonina sérica
en los niños pequeños, y especialmente en los primeros meses de
vida, suelen estar elevadas y no reflejan con exactitud el estado de
1648 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
la enfermedad. Así pues, aunque las recomendaciones anteriores
sobre el momento de la tiroidectomía profiláctica se basaban en la
categoría de riesgo de la mutación de RET solamente,2 directrices más
recientes sugieren que, en algunos casos, es razonable tener en cuenta
los niveles de calcitonina sérica basal o estimulada, que proporcionan
un indicador fiable del estado del CMT y el riesgo de enfermedad.3
Esto representa un cambio importante y reconoce que sigue habiendo
una considerable heterogeneidad en la edad de inicio del CMT en
los portadores de la misma mutación de RET, que pueden ser incluso
del mismo tipo. Además, sugiere que, aunque la categoría de riesgo
de la mutación de RET es el principal determinante de la edad de
inicio de la HCC y la subsiguiente transformación en CMT, hay otros
factores genéticos y/o ambientales que influyen en la expresión de la
enfermedad.
La tiroidectomía en la primera infancia se asocia a una tasa de
complicaciones más alta que la observada en niños mayores o adultos.
Dicha cirugía solo debe realizarse en un centro con la experiencia
adecuada. Entre las complicaciones asociadas a la cirugía se incluye la
mayor probabilidad de desarrollar hipoparatiroidismo, ya que, con fre-
cuencia, las glándulas paratiroideas son difíciles de identificar en niños
muy pequeños. Las complicaciones en la primera infancia también
aumentan si se realiza una disección de los ganglios linfáticos centrales,
y esto incluye los mayores riesgos de hipoparatiroidismo transitorio y
permanente, así como la probabilidad de parálisis transitoria y recu-
rrente del nervio laríngeo.268,284 Por consiguiente, el momento de la
cirugía profiláctica tiene por objeto lograr un importante equilibrio
entre los riesgos asociados a la cirugía temprana y los asociados a
procedimientos quirúrgicos más extensos, que pueden ser necesarios
cuando se retrasa la intervención. Las directrices actuales tratan de
abordar este equilibrio, ofreciendo cierta flexibilidad en el momento de
la tiroidectomía profiláctica en niños con mutaciones de línea germinal
en el gen RET asociadas a una edad más tardía de aparición del CMT,
al tiempo que recomienda la cirugía temprana en los que se considera
que tienen un mayor riesgo (v. tabla 42.4). Así pues, se recomienda que
los niños identificados como portadores de las mutaciones de RET
de mayor riesgo de la ATA (es decir, Met918Thr) se sometan a una
tiroidectomía total en el primer año de vida, y se considera aceptable la
mayor tasa potencial de complicaciones del hipoparatiroidismo en este
grupo de edad, dada la posibilidad de que se produzca una enfermedad
metastásica al retrasar el tratamiento. En los niños con mutaciones
de alto riesgo de la ATA (es decir, mutaciones del codón Cys634 y
Ala883Phe), se suele recomendar la tiroidectomía profiláctica antes de
los 5 años, y el momento exacto se basa en la exploración clínica anual,
la ecografía del cuello y los niveles de calcitonina sérica a partir de los
3 años. En el caso de los niños con mutaciones del gen RET de riesgo
moderado de la ATA, el momento de la tiroidectomía profiláctica
debe basarse en los resultados de la exploración clínica, la ecografía
del cuello y las concentraciones de calcitonina sérica a partir de los 5
años.3 La tiroidectomía está indicada una vez que las concentraciones
de calcitonina sérica están elevadas, aunque también es apropiada en
niños con niveles normales de calcitonina en los que no es posible o
deseable esa vigilancia a largo plazo. No se ha definido con precisión
el margen de concentraciones séricas de calcitonina «seguras» en el
que es factible la cirugía curativa, aunque una vez que los niveles de
calcitonina sérica basal superen el límite superior del intervalo normal
(p. ej., ∼10 pg/ml), puede anunciar las primeras etapas del desarrollo
del CMT y el momento adecuado para la intervención quirúrgica. Las
concentraciones séricas de calcitonina entre 10 y 30 pg/ml representan
una ventana óptima para la intervención, ya que no se observaron
metástasis ganglionares en niños con mutaciones de RET que tuvieran
concentraciones de calcitonina sérica de 30 pg/ml o menos.268,283 Una
vez que los niveles de calcitonina son superiores a 30 pg/ml, aumenta
la probabilidad de que se produzcan metástasis ganglionares, que a
menudo requerirán la disección ganglionar central y se asocian a una
mayor morbilidad operativa y a una menor duración de la remisión
a largo plazo.268,285
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Evaluación postoperatoria y tratamiento de pacientes
con CMT
Después de la cirugía, la normalización de los niveles de calcitonina
sérica se asocia a resultados muy favorables a largo plazo, aunque
la enfermedad puede ser recurrente en una pequeña proporción de
estos pacientes. Por ejemplo, se ha descrito que los pacientes con
concentraciones séricas de calcitonina basal postoperatoria inferiores
a 10 pg/ml tienen una supervivencia sin recaídas a 3 y 5 años del 95
y el 90%, respectivamente,276 y que solo el 4% de los pacientes con
enfermedad recurrente han tenido niveles normales de calcitonina
sérica en el postoperatorio.286 Por lo tanto, la normalización post­
operatoria de los niveles de calcitonina sérica no puede considerarse
curativa en todos los pacientes y pone de relieve la necesidad de un
seguimiento clínico y bioquímico a largo plazo. Los pacientes que
tienen niveles de calcitonina sérica basal postoperatoria por encima
del intervalo de referencia requerirán un estudio más detallado, que
dependerá de la gravedad de la hipercalcitoninemia. Así pues, los
niveles de calcitonina sérica superiores a 10 pg/ml, pero inferiores a
150 pg/ml, indican una enfermedad residual localizada dentro del
cuello que debe evaluarse por ecografía, mientras que las concen-
traciones de calcitonina sérica superiores a 150 pg/ml indican la
posibilidad de una enfermedad más extensa que requerirá imágenes
adicionales (p. ej., TC, RM o gammagrafía ósea). El alcance y la
ubicación de la enfermedad residual o recurrente, cuya tasa de pro-
gresión tumoral se establece tanto por la imagen como por el tiempo
de duplicación de la calcitonina y/o el CEA, determinará cuál de las
diferentes opciones de tratamiento local o sistémico (v. más adelante)
debe seguirse. El tiempo de duplicación de la calcitonina es una
importante guía pronóstica,281 y en un estudio se ha descrito que los
tiempos de duplicación de la calcitonina de menos de 6 meses y de 6
a 24 meses se asocian a supervivencias a 10 años de aproximadamente
el 10 y el 40%, respectivamente, mientras que todos los pacientes
con un tiempo de duplicación superior a 24 meses estaban vivos
al final del estudio.287 En otro estudio, tanto la calcitonina como
el tiempo de duplicación del CEA también estaban fuertemente
relacionados con la progresión de la enfermedad, ya que se observó
que el 95% de los pacientes con tiempos de duplicación de 2 años
o menos tenían una enfermedad progresiva, mientras que el 85%
de los que tenían tiempos de duplicación superiores a 2 años tenían
enfermedad estable.288
Tratamiento de la enfermedad avanzada
El tratamiento del CMT avanzado en pacientes con MEN2 o MEN3
no difiere del tratamiento de los que tienen un CMT esporádico.3 En
los pacientes con MEN2 y MEN3 con elevaciones significativas de la
calcitonina sérica preoperatoria (p. ej., > 500 pg/ml), postoperatoria
(p. ej., > 150 pg/ml) o durante el seguimiento posterior, se debe inves-
tigar la posibilidad de enfermedad localmente avanzada y/o metastásica,
ya que esto influirá en la elección del enfoque terapéutico futuro.3
En los pacientes con enfermedad residual o recurrente que se limi-
ta al cuello, puede ser apropiado volver a operar con una disección
compartimentada de las regiones central y/o lateral basada en la inves-
tigación preoperatoria (es decir, en la obtención de imágenes y/o en la
biopsia), con el fin de normalizar o reducir los niveles de calcitonina
sérica, aunque estos posibles beneficios deben equilibrarse con la mayor
morbilidad que se asocia a la nueva cirugía del cuello. No se reco-
mienda utilizar yodo radiactivo en el postoperatorio de pacientes con
CMT, a menos que haya evidencia de que el CMT recurrente contiene
elementos de cáncer de tiroides papilar o folicular. La radioterapia
de haz externo (EBRT) sobre el cuello ha sido muy utilizada para el
control de enfermedades locorregionales, aunque hay pocas pruebas de
beneficio de supervivencia cuando se tienen en cuenta otros factores
de pronóstico.289 Las directrices actuales sugieren que se considere la
posibilidad de aplicar la EBRT a pacientes con alto riesgo de recu-
rrencia de la enfermedad local o que corren el riesgo de obstrucción

de las vías respiratorias. Sin embargo, la decisión de utilizar EBRT en
estas situaciones debe tener en cuenta las posibles toxicidades agudas
y crónicas asociadas al tratamiento.3
Una vez que se han desarrollado metástasis a distancia, los trata-
mientos tienen como objetivo controlar la enfermedad y/o lograr el
beneficio sintomático, ya que no se dispone de tratamientos curati-
vos. La determinación del tratamiento óptimo dependerá de varios
factores, entre ellos el lugar o lugares y la extensión de las metástasis,
la tasa de progresión tumoral, la situación funcional del paciente, las
modalidades de tratamiento disponibles y los deseos del paciente. El
CMT metastatiza más comúnmente en el hígado y el esqueleto axial
(v. fig. 42.8) y, en menor medida, en los pulmones (v. fig. 42.6), el cerebro
y la piel, y en estos entornos pueden emplearse varios enfoques de
tratamiento para lograr el control de los síntomas y/o la enfermedad.3
Los tratamientos de la enfermedad metastásica se clasifican en general
como tratamientos locales y sistémicos. Los tratamientos locales, que
se utilizan normalmente para el control de enfermedades o síntomas
en sitios específicos relacionados con la propagación del tumor, son la
resección quirúrgica, la reducción tumoral, la quimioembolización, la
ablación por radiofrecuencia y la EBRT.3 Los síntomas relacionados con
la secreción hormonal aberrante también pueden requerir tratamiento.
Por ejemplo, los fármacos antimotilidad (como la loperamida) y/o
los análogos de la somatostatina mejoran la diarrea de quienes tienen
metástasis hepáticas hormonales activas y pueden utilizarse antes de la
citorreducción quirúrgica y/o la quimioembolización arterial selectiva.3
De manera similar, puede ser necesario lograr el control bioquímico
del síndrome de Cushing (es decir, debido a la producción ectópica
de la hormona liberadora de corticotropina o ACTH) para minimizar
la morbilidad asociada (p. ej., hiperglucemia, osteoporosis, hiperten-
sión, hipopotasemia o gastritis), y esto puede lograrse mediante varios
enfoques, como tratamientos médicos (p. ej., ketoconazol, metirapona
o mitotano), suprarrenalectomía bilateral o citorreducción de las metás-
tasis hepáticas. También se ha observado la remisión del síndrome de
Cushing ectópico debido al CMT en informes de casos que reciben el
inhibidor de los RTK vandetanib (v. más adelante).290
Los tratamientos antitumorales sistémicos se reservan para pacientes
con CMT metastásico en los que hay evidencias de una carga de enfer-
medad significativa y/o de progresión de la enfermedad. La llegada del
tratamiento dirigido con inhibidores de los RTK ha supuesto un avance
significativo en este campo, y estos fármacos representan ahora el
tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes con enfer-
medad progresiva avanzada (v. más adelante). En cambio, las pautas de
quimioterapia citotóxica convencionales, ya sea con fármacos aislados
o en combinación, se han asociado a tasas de respuesta bajas y no se
recomiendan habitualmente. En los ensayos clínicos en fases iniciales,
también se han empleado otros tratamientos sistémicos, incluidos
los radionúclidos (p. ej., [90Y-DOTA]-TOC), pero se requiere una
evaluación más detallada que apoye su uso clínico más generalizado.3
Tratamientos dirigidos para el CMT asociado a la MEN2
Actualmente, hay dos inhibidores de los RTK aprobados para su uso
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
en el CMT progresivo avanzado: el vandetanib, que se dirige al RET,
al receptor del factor de crecimiento endotelial (EGFR) y a las cinasas
del EGFR vascular (VEGFR), y el cabozantinib, que se dirige a las
cinasas RET, c-Met y VEGFR.3,266,291-293 Se considera que la actividad
anti-RET de estos fármacos es el factor determinante de su eficacia
clínica en el CMT, pero es importante señalar que el objetivo de las
TK alternativas, incluido el VEGFR, por estos fármacos también con-
tribuye sustancialmente a su actividad antitumoral.
La seguridad y eficacia del vandetanib en el CMT avanzado se
evaluó inicialmente en ensayos clínicos de pacientes con MEN2 y
MEN3, que demostraron tasas de respuesta parcial del 15 al 20% y
enfermedad estable que persiste durante 24 semanas o más en otro 50%
adicional de los pacientes.294,295 En un ensayo posterior en fase III de
pacientes con CMT avanzado debido a casos esporádicos en el marco
de la enfermedad hereditaria, el vandetanib demostró un aumento de
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1649
la SSP en comparación con placebo (mediana de la SSP de 30,5 frente
a 19,5 meses, respectivamente), mientras que aproximadamente el 45%
de los pacientes del grupo de tratamiento demostraron una respuesta
parcial del tumor.291 El tratamiento con vandetanib en 28 pacientes
con mutaciones de línea germinal en RET reveló que el 45% tuvieron
una respuesta tumoral objetiva,291 y los tumores que albergaban una
mutación somática Met918Thr de RET también tuvieron una res-
puesta mejorada.291 En un estudio posterior de vandetanib en niños y
adolescentes con MEN3 y CMT localmente avanzado o metastásico
se describió una tasa de respuesta parcial objetiva del 47%, mientras
que los 15 pacientes con MEN3 que albergaban la mutación de línea
germinal Met918Thr experimentaron alguna reducción en el tamaño
del tumor.296
El cabozantinib, en un ensayo clínico en fase III, dio lugar a una res-
puesta tumoral parcial en el 28% de los pacientes con CMT localmente
avanzado o metastásico, en comparación con el 0% en el grupo de
placebo, mientras que la SSP se incrementó en los que recibieron el
tratamiento en comparación con el placebo (11,2 frente a 4 meses,
respectivamente).297 Sin embargo, no se demostró ningún beneficio
de supervivencia general entre los grupos de tratamiento y placebo.297
En el análisis posterior de este ensayo se describió un aumento de la
mediana de la SSP en los pacientes con una mutación de RET o RAS
que recibieron cabozantinib en comparación con el placebo (13,8
frente a 4,6 meses, y 10,8 frente a 1,8 meses, respectivamente). Por el
contrario, no se observó tal beneficio en los pacientes sin mutaciones de
RET o RAS (mediana de SSP en los grupos de tratamiento y placebo
de 5,6 frente a 5,3 meses, respectivamente).298 Además, se encontró que
los pacientes con tumores que albergaban la mutación Met918Thr de
RET también obtenían el mayor beneficio en la mediana de la SSP con
el tratamiento con cabozantinib (14,1 meses) y, lo que es importante,
estos pacientes fueron el único grupo que tuvo una mayor supervivencia
global.298-300 Además, se observaron tasas de respuesta objetiva del 32
y el 22% en pacientes con y sin mutaciones de RET, respectivamente,
lo que indica cierta actividad antitumoral en pacientes sin mutaciones
en ese gen.298,299
Estos estudios revelan que el tratamiento con inhibidores de los
RTK de pacientes con CMT avanzado logró respuestas objetivas del
tumor en más del 50% de los pacientes. Además, la mayoría de los
pacientes desarrollaron resistencia a los fármacos, lo que dio lugar a
mejoras solo a corto y medio plazo en el control de la enfermedad, y
no se demostró la remisión de la enfermedad a largo plazo ni grandes
beneficios en la supervivencia.266,299,300 Además, los efectos adversos
asociados a estos fármacos, que incluían diarrea, erupción cutánea, can-
sancio, hipertensión, dolor abdominal, fotosensibilidad, intervalo QT
prolongado y fístulas gastrointestinales, dieron lugar a la interrupción
del fármaco o a la necesidad de reducir la dosis en un 12-16% y un
35-79%, respectivamente.3 También hubo una marcada heterogeneidad
en la respuesta a los fármacos incluso entre individuos que albergaban
mutaciones de RET similares, y se requiere una mejor comprensión
molecular de estos fármacos para establecer su uso óptimo.266,296 Por
ejemplo, sería importante determinar las actividades clínicas en pre-
sencia de diferentes mutaciones de RET y establecer la contribución
relativa de sus diferentes actividades anti-TK, como el anti-VEGFR,
especialmente porque se demostró que el cabozantinib, mediante el uso
de modelos tumorales in vitro e in vivo, era activo contra varias formas
mutadas de RET, como Met918Thr y Tyr791Phe, mientras que otras
formas mutadas de RET, incluidas las que albergaban sustituciones en
Val804, parecían ser resistentes a ciertos inhibidores de los RTK, entre
ellos el vandetanib.301,302
También se han evaluado otros inhibidores de multi-TK y RET en
ensayos clínicos de fase temprana en el CMT avanzado, entre ellos el
sorafenib, que demostró respuestas parciales en el 6-25% de los pacien-
tes;303,304 el lenvatinib, que demostró respuestas tumorales objetivas en
el 35% de los pacientes del CMT,305 y el sunitinib, que demostró una
tasa de respuesta objetiva del 38%.306 Sin embargo, el uso de estos y
otros inhibidores de la TK no está aprobado actualmente y se requieren
1650 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
estudios más amplios para determinar la efectividad de estos tratamien-
tos en pacientes con CMT en la MEN2 y la MEN3. En estudios pre-
clínicos se han evaluado otros inhibidores de RTK y RET con actividad
contra mutaciones específicas de los receptores TK. Por ejemplo, el
alectinib y el ponatinib demostraron una importante actividad anti-
RET, incluida la selección eficaz de mutaciones en genes «guardianes
de la puerta» del Val804 (p. ej., Val804Met y Val804Leu),292,299,307 y
se están desarrollando varios inhibidores específicos de RET.292
Por último, es probable que se requiera un tratamiento sistémico
secuencial o en combinación para lograr respuestas al tratamiento a
más largo plazo, y se están realizando estudios en la fase inicial.292
Además, se requiere una mejor comprensión de los mecanismos de
resistencia adquirida para determinar el uso óptimo de los fármacos
que van apareciendo.
Feocromocitoma
Características clínicas
Los feocromocitomas son las segundas neoplasias más frecuentes en
la MEN2 y la MEN3, con una penetrancia global del 40 al 50%. El
feocromocitoma puede ser la primera manifestación en una minoría
(< 10%) de casos y también puede verse al mismo tiempo que el
CMT en el 35% de los casos308-310 (v. fig. 42.8). Las presentaciones
infantiles de un feocromocitoma son poco frecuentes en la MEN2,
aunque las edades más tempranas de aparición relacionadas con las
mutaciones del codón Cys634 y Met918Thr son 8 y 12 años, res-
pectivamente.3,311 Una característica fundamental del feocromocitoma
asociado a la MEN2 es que en el 50% de los pacientes se presenta como
una enfermedad bilateral, que puede ocurrir de forma síncrona o meta-
crónica.308,312-315 La frecuencia de esa enfermedad bilateral es mayor en
personas de genotipos específicos, incluida la mutación Cys634Arg de
RET.269,270,315 La mayoría (> 95%) de los feocromocitomas asociados a
la MEN2 y la MEN3 se originan dentro de la glándula suprarrenal y se
producen sobre la base de la hiperplasia medular suprarrenal.239,316 Sin
embargo, estudios más recientes indican que las regiones de hiperplasia
medular suprarrenal comparten características moleculares con el feo-
cromocitoma y deberían considerarse más correctamente microfeocro-
mocitomas.317 La inmensa mayoría (> 95%) de los feocromocitomas
asociados a la MEN2 y la MEN3 son benignos, y solo entre el 0 y el 4%
progresan hacia la malignidad en grandes series, aunque los informes
de casos individuales destacan casos ocasionales de propagación metas-
tásica.308,315,318-320 El feocromocitoma/paraganglioma extrasuprarrenal
es extremadamente raro en la MEN2 y la MEN3.321
Los signos y síntomas clínicos del feocromocitoma en la MEN2 y la
MEN3 no difieren de los que se presentan en pacientes con feocromo-
citomas no sindrómicos y no familiares. Así, los pacientes con MEN2
y MEN3 con feocromocitoma presentan características asociadas al
exceso de secreción de catecolaminas, entre las que se incluyen cefaleas
episódicas, sudoración, palpitaciones, ansiedad e hipertensión. Sin
embargo, entre el 30 y el 50% de los pacientes con MEN2 y MEN3
son asintomáticos, y el feocromocitoma se diagnostica durante un
programa de detección.315,322 Por lo tanto, debe considerarse la posi-
bilidad de un feocromocitoma debido a MEN2 en todos los pacientes
diagnosticados de CMT antes de la cirugía (independientemente de
los signos o síntomas), ya que la falta de diagnóstico y tratamiento de
un feocromocitoma concurrente puede tener resultados catastróficos
debido a una crisis adrenérgica intraoperatoria.3 Además, es importante
excluir el feocromocitoma en todos los pacientes con MEN2 y MEN3
«de riesgo» antes del embarazo.3
El diagnóstico de feocromocitoma se confirma demostrando
concentraciones elevadas de metanefrinas fraccionadas libres en el
plasma y/o la orina. Los feocromocitomas asociados a la MEN2 son
normalmente adrenérgicos y secretan cantidades desproporcionadas de
adrenalina.239,315 Las concentraciones elevadas de adrenalina (y de la
metanefrina asociada) ayudan a distinguir la MEN2 de otros síndromes
hereditarios de feocromocitoma/paraganglioma, como la enfermedad
de von Hippel-Lindau y los síndromes de paraganglioma familiar, en
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los que predominan la noradrenalina u otros metabolitos. Los estudios
preoperatorios de localización de tumores son esenciales, porque hay
una alta probabilidad de enfermedad bilateral, y las imágenes deben
evaluar ambas glándulas suprarrenales. Se recomiendan las imágenes
transversales con TC o RM, y algunos centros preferirán la TC, porque
proporciona una mayor resolución; el feocromocitoma aparece como
una masa densa e hipervascular.312,323 Varias modalidades funcionantes
de diagnóstico por imágenes (p. ej., 123I-metayodobencilguanidina
[123I-MIBG], 18F-FDOPA PET/TC o 18F-FDG-PET y 68Ga-DOTA)
también se asocian a una alta sensibilidad y especificidad para localizar
la enfermedad y detectar la enfermedad metastásica y extrasuprarrenal,
aunque pueden no ser muy útiles en la MEN2 y la MEN3, conside-
rando que la mayoría de los pacientes tienen enfermedades benignas
limitadas a la médula suprarrenal.324,325
La aparición de feocromocitomas en pacientes con MEN2 y MEN3
depende del genotipo.239,268,270,312,314,322 Así, la mayor prevalencia
de feocromocitoma se observa en quienes tienen mutaciones de RET
de riesgo alto (codón Cys634 y Ala883Phe) y la de más alto riesgo
(Met918Thr) de la ATA, mientras que se observa una menor frecuen-
cia de enfermedad en quienes tienen mutaciones de RET de riesgo
moderado (v. tabla 42.3 y fig. 42.7). Hasta la fecha, la mayoría de las
estimaciones de la penetrancia del feocromocitoma están relacionadas
con la edad, y se desconoce el riesgo absoluto a lo largo de la vida de
varias mutaciones de RET. Por ejemplo, el 30 y el 100% de los pacientes
con mutación Met918Thr desarrollaron feocromocitoma a los 27 y 56
años, respectivamente; el 25, el 30-60, el 52 y el 88% de los portadores
de la mutación del codón Cys634 de RET desarrollaron la enfermedad
a los 30, 35, 50 y 77 años, respectivamente, y menos del 20% de los
pacientes portadores de mutaciones del exón 10 de riesgo moderado
(p. ej., las que afectan a los codones 609-620) tenían feocromocitomas
a los 35 años.268,270,309,312,314,322 Se han descrito diferentes mutaciones
que afectan al mismo residuo de Cys634 y que dan lugar a diferentes
penetrancias tumorales, y la mutación Cys634Arg se asocia a la mayor
incidencia de feocromocitoma en pacientes con MEN2.269,270,310
Además, estudios recientes también indican la presencia de posibles
modificadores de enfermedades genéticas o ambientales, y se describe
una historia natural diferente del feocromocitoma en la MEN2 en
individuos con las mismas mutaciones de RET de diferentes regiones
geográficas. Así, los pacientes con MEN2 de América del Sur con muta-
ciones del exón 11 (p. ej., que afectan al codón Cys634) parecen tener
una menor penetrancia de la enfermedad y/o una edad de aparición
más tardía que los de Europa (es decir, Europa Meridional, Central
y Occidental).326 La observación de que la penetrancia y la expresión
del feocromocitoma varían incluso dentro de un mismo grupo de
familiares corrobora la influencia de los modificadores genéticos. Entre
las posibles influencias modificadoras figura la observación de que
ciertos haplotipos que contienen mutaciones de RET junto con otras
variantes raras de RET (p. ej., Tyr791Phe) o polimorfismos (p. ej.,
Leu769Leu, Ser836Ser y Gly691Ser/Ser904Ser) dan lugar a un mayor
riesgo de feocromocitoma relacionado con la edad.273,327
Tratamiento
La extirpación quirúrgica de los feocromocitomas es el tratamiento de
elección. Sin embargo, se debe instituir un bloqueo α y β en el pre- y
el perioperatorio, y en los pacientes sometidos a suprarrenalectomía
bilateral, que corren el riesgo de sufrir una deficiencia postoperatoria
de esteroides y mineralocorticoides, se deben administrar esteroides
perioperatorios. En el caso de la suprarrenalectomía uni- o bilateral,
los enfoques abiertos (es decir, por vía retroperitoneal) y laparoscópicos
son apropiados, y se ha descrito que se asocian a resultados similares.3
Sin embargo, en la planificación de la estrategia quirúrgica deben
considerarse varios factores adicionales específicamente en los pacientes
con MEN2 y MEN3 en comparación con los pacientes con feocromo-
citomas no sindrómicos y no familiares. Por ejemplo, en los pacientes
con feocromocitomas bilaterales síncronos, la extirpación simultánea
de ambas glándulas suprarrenales da lugar a una insuficiencia supra-

rrenal postoperatoria, por lo que todos los pacientes requieren un
tratamiento sustitutivo de glucocorticoides y mineralocorticoides de
por vida.268,322 Por esta razón, no se recomienda la suprarrenalectomía
bilateral en caso de enfermedad unilateral a pesar de la posibilidad de
que se desarrolle un tumor en la glándula contralateral.3 Para reducir
el riesgo de insuficiencia suprarrenal en pacientes que requieren supra-
rrenalectomía bilateral, algunos centros han recomendado la cirugía
conservadora de las suprarrenales (es decir, la suprarrenalectomía
subtotal) a pesar del riesgo potencial de recurrencia de tumores en el
tejido remanente.268,312,322,328 La cirugía conservadora de la glándula
suprarrenal consiste en la extirpación del feocromocitoma con objeto
de dejar entre el 10 y el 30% de tejido cortical suprarrenal residual
para proporcionar una reserva suprarrenal suficiente para la función
glucocorticoide y mineralocorticoide. Los partidarios de este enfoque
citan el bajo riesgo de malignidad, una tasa relativamente baja de recu-
rrencia del tumor con intervalos sustanciales de ausencia de enfermedad
y una baja frecuencia de insuficiencia suprarrenal asociada a la cirugía
de preservación de las glándulas suprarrenales. En varias series retros-
pectivas se han comparado los resultados clínicos entre la suprarrena-
lectomía convencional y la suprarrenal. Por ejemplo, en una serie de
552 pacientes con MEN2 sometidos a cirugía por feocromocitoma, el
20% recibieron una cirugía conservadora de las glándulas suprarrenales,
y se demostró que el 60% de los que se sometieron a resecciones tumo-
rales bilaterales conservaron la producción de glucocorticoides.322,328
Además, tras una cirugía conservadora suprarrenal uni- o bilateral, se
observó una tasa baja de recurrencia del tumor del 3% en la glándula
operada remanente después de 10 años de seguimiento.312,322 Aunque
en otras series se describen tasas de recidiva más elevadas, y es probable
que aumenten con la duración cada vez mayor del seguimiento, las
directrices actuales sugieren la cirugía conservadora de la glándula
suprarrenal como alternativa a la suprarrenalectomía, aunque este
enfoque puede no ser técnicamente factible en los pacientes con MEN2
y MEN3 con enfermedad multifocal.3,268,312,314,328-330 Por último,
en los pacientes que tienen feocromocitoma concurrente con CMT,
la práctica habitual es extirpar el o los tumores suprarrenales antes
de la tiroidectomía.3 Las decisiones relativas a la estrategia quirúrgi-
ca deben buscar el equilibrio entre los riesgos y beneficios relativos
del enfoque programado, además de tener en cuenta los deseos del
paciente. Además, es importante señalar que las mejoras en los pro-
gramas de detección y los enfoques de tratamiento han reducido la
morbimortalidad debida al feocromocitoma asociado a la MEN2 y la
MEN3, que tienen una frecuencia muy baja de enfermedad maligna;
por lo tanto, los resultados actuales suelen ser muy favorables.312,322
Después de la cirugía, se requiere un seguimiento de por vida de todos
los pacientes para asegurar el cumplimiento y la vigilancia apropiados
del tratamiento sustitutivo con glucocorticoides y mineralocorticoides
en los que tienen insuficiencia suprarrenal, y para vigilar el desarrollo de
un feocromocitoma adicional en la glándula suprarrenal contralateral
después de resecciones unilaterales, o en el tejido suprarrenal remanen-
te después de una cirugía conservadora de las glándulas suprarrenales, de
modo que se pueda planificar y proporcionar la cirugía apropiada (es
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decir, una suprarrenalectomía).
Hiperparatiroidismo primario
Características clínicas
El HPTP, que se presenta en el 30% de los pacientes con MEN2,
aparece en la tercera o la cuarta décadas de vida.3,268,270,312,314,331 El
riesgo de HPTP está relacionado con el genotipo RET, y los pacientes
con la mutación de RET Met918Thr no desarrollan HPTP, mientras
que entre el 10 y el 20% de los pacientes con mutaciones del codón
Cys634 desarrollarán HPTP entre los 35 y los 40 años;268,269,314 entre
ellos, los portadores de la mutación Cys634Arg de RET tienen el mayor
riesgo de tener HPTP.269,270 Los pacientes con otras mutaciones de
RET (p. ej., del exón 10 que involucra a los codones Cys609, Cys611,
Cys618 y Cys620) tienen un riesgo menor del 5% de tener HPTP.3,332
Sin embargo, en algunos pacientes con MEN2 con mutaciones del
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1651
codón Cys634, se ha descrito que el HPTP se presenta ya a los 2
años.3,333,334 En los pacientes con MEN2 con HPTP, pueden verse
afectadas varias paratiroides con formación de hiperplasia y/o adenoma,
con frecuencia asíncronos, de modo que a menudo se observa un tumor
paratiroideo dominante de una sola glándula.312
El diagnóstico de HPTP en la MEN2 no difiere del de los pacientes
con presentaciones no sindrómicas y no familiares, y depende de la
demostración de hipercalcemia con concentraciones de PTH en plas-
ma elevadas o inadecuadamente normales. Sin embargo, los pacientes
con MEN2 con HPTP suelen ser asintomáticos y solo tienen una
hipercalcemia leve,3,268 de tal manera que el diagnóstico se hace a
menudo después de las pruebas bioquímicas de rutina o durante la
detección de otras manifestaciones de MEN2. Las imágenes pre­
operatorias que utilizan gammagrafía con sestamibi, ecografía y TC
en cuatro dimensiones para localizar las paratiroides son útiles solo
en pacientes que han tenido una cirugía previa del cuello (es decir,
tiroidectomía y/o disección de los ganglios centrales del cuello) para el
CMT, ya que ayuda a guiar el enfoque quirúrgico. Sin embargo, en los
pacientes en los que el diagnóstico de HPTP se hace simultáneamente
con el de CMT, la ecografía del cuello o la RM para la estadificación
de CMT ayudan a identificar las glándulas paratiroideas agrandadas,
pero la obtención de más imágenes de las paratiroides ofrece poco valor
añadido, porque la exploración quirúrgica permitirá evaluar las cuatro
glándulas paratiroideas.
Tratamiento
Las recomendaciones actuales de tratamiento del HPTP en la MEN2
favorecen la extirpación solo de las glándulas paratiroideas agrandadas
o enfermedades en lugar de las operaciones más importantes que se
recomiendan para la MEN1.3,268 Sin embargo, el enfoque quirúrgico
dependerá del momento del diagnóstico en relación con el CMT. Así
pues, en los pacientes que tienen CMT y HPTP síncronos y se someten
a una tiroidectomía para el CMT, la recomendación es eliminar solo las
glándulas paratiroideas agrandadas, y el éxito de la paratiroidectomía
se supervisa mediante la determinación de PTH intraoperatoria.268
Sin embargo, en los pacientes con afectación de las cuatro glándulas
se recomienda una paratiroidectomía subtotal que deje un remanente
in situ en un pedículo vascular o una paratiroidectomía total con
autotrasplante.3 En los pacientes que presenten HPTP después de
la tiroidectomía, los objetivos de la cirugía de paratiroides deberían
adaptarse a la eliminación solo de las glándulas paratiroideas agran-
dadas, que pueden haber sido identificadas por estudios de imagen
preoperatorios,3 y la determinación de PTH intraoperatoria utilizada
para supervisar la eliminación satisfactoria de las glándulas agrandadas,
dejando las glándulas paratiroideas normales in situ. Por último, en los
pacientes sometidos a una tiroidectomía para CMT con calcio y PTH
normales, se recomendó que no se realizara una paratiroidectomía
profiláctica, sino que se dejaran in situ las glándulas paratiroideas de
apariencia normal y viable.331
Características clínicas adicionales asociadas
a los trastornos variantes de la MEN2A
CMT familiar solo
El CMTF se caracteriza por ser la única manifestación de la MEN2. Sin
embargo, la distinción entre el CMTF y la MEN2A es difícil, debido
a la baja penetrancia del feocromocitoma en algunos pacientes, y el
CMTF debe considerarse solo si hay al menos cuatro miembros de la
familia mayores de 50 años que estén afectados por CMT, pero no por
feocromocitomas o HPTP.3,335,336 Cuando se aplican estrictos criterios
de diagnóstico, el CMTF es muy raro.
MEN2 con LCA
Se ha descrito que el LCA se presenta hasta en el 35% de los pacientes
con MEN2 que albergan mutaciones del codón Cys634337 (fig. 42.9),
pero se observa muy raramente en los pacientes con MEN2 con otras
mutaciones de RET. El LCA se presenta con un prurito intenso y
1652 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
erupción en la zona interescapular de la región de los dermatomas
T2-63 (v. fig. 42.9). Las lesiones mejoran con la luz del sol y empeoran
en momentos de estrés. El LCA puede ser anterior a las otras manifes-
taciones clínicas de la MEN2. El tratamiento incluye el uso de cremas
tópicas, como corticoesteroides, antihistamínicos sistémicos y/o foto-
terapia, que proporcionan un alivio parcial de los síntomas.3
MEN2 con EH
Aproximadamente el 7% de los pacientes con MEN2 manifiestan
características de EH y suelen presentarse poco después del nacimiento
con incapacidad de evacuar las heces y desarrollo de megacolon, como
resultado de la ausencia de ganglios entéricos a lo largo de una longitud
variable del intestino. El fenotipo solo se observa en pacientes con
MEN2 que albergan mutaciones de RET activadas en el exón 10 que
afectan a los residuos de cisteína en las posiciones 609, 611, 618 y 620.
Se observan mutaciones heterocigóticas con pérdida de función de RET
en el 50% de los pacientes con EH esporádica, por lo que la coexis-
tencia de la MEN2 con la EH parece paradójica (es decir, que la EH
se produzca en el contexto de mutaciones de RET tanto de activa-
ción como de pérdida de función).338,339 Conocer la estructura y función
de los receptores (v. más adelante) ha permitido comprender la base
molecular de estas observaciones paradójicas, con la hipótesis de que
estas mutaciones específicas del exón 10 dan lugar a una activación
constitutiva de los receptores suficiente para la señalización oncógena
(es decir, que da lugar al fenotipo MEN2), pero que disminuye la
expresión de los receptores de la superficie celular (p. ej., mediante
la reducción de la estabilidad), lo que da lugar a una señalización de RET
dependiente de ligandos que es inadecuada durante el desarrollo del
sistema nervioso entérico.340
Muy ocasionalmente, se han descrito características dermatológicas
más típicas de la MEN3 en pacientes con MEN2, incluida la hiper-
neuria dérmica (es decir, fibras nerviosas hipertróficas mielinizadas y
no mielinizadas en la piel). Además, se han descrito múltiples fibromas
escleróticos, que recuerdan más los cambios observados en el síndrome
de tumor hamartomatoso PTEN.341
••Figura 42.9  Liquen cutáneo amiloide en un paciente con neoplasia endo-
crina múltiple de tipo 2 que alberga una mutación del codón Cys634.
(Tomado de Birla S, Singla R, Sharma A, Tandon N. Rare manifestation of
multiple endocrine neoplasia type 2A & cutaneous lichen amyloidosis in a
family with RET gene mutation. Indian J Med Res. 2014;139[5];779–781.)
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Manifestaciones clínicas adicionales asociadas a la MEN3
Las características extraendocrinas se dan en prácticamente todos los
pacientes con MEN3, que tienen las manifestaciones endocrinas del
CMT agresivo de inicio temprano junto al feocromocitoma.265 Sin
embargo, la penetrancia y/o la gravedad de estos rasgos extraendocrinos
pueden ser variables, aunque algunos pueden ser evidentes en edades
muy tempranas; cuando se reconocen, pueden facilitar el diagnóstico
temprano. Sin embargo, con frecuencia se pasan por alto esas caracterís-
ticas, lo que da lugar a retrasos en el tratamiento.342 Estas características
extraendocrinas (o no) incluyen un fenotipo óseo que da lugar a un
hábito marfanoide con estatura alta, extremidades largas, cara estrecha y
alargada, paladar alto y arqueado, anomalías en la pared torácica (p. ej.,
tórax excavatum o pie cavo), escoliosis, aracnodactilia y un mayor ries-
go de deslizamiento de la epífisis de la cabeza femoral;3,265 neuromas
mucosos múltiples, que suelen presentarse como pápulas blandas en
la cavidad oral y alrededor de ella (p. ej., que afectan a la lengua y los
labios), así como en la mucosa nasal y laríngea (v. fig. 42.6); manifes-
taciones oculares, como alacrimia, ptosis leve, neuromas conjuntivos
y fibras nerviosas corneales prominentes;265 síntomas digestivos altos,
como disfagia y vómitos, probablemente debidos a anomalías esofági-
cas; síntomas digestivos inferiores, como alteración del hábito intestinal
(lo más frecuente es el estreñimiento) e intolerancia alimentaria precoz
debida a la ganglioneuromatosis intestinal difusa (v. fig. 42.6), así como
alteración de la motilidad colónica que da lugar a megacolon; 265,343
malposición dental, e hiperneuria dérmica.
Genética molecular
Protooncogén RET
El protooncogén RET humano, que codifica un receptor transmem-
brana de paso único de la familia TK, está situado en la región pericen-
tromérica del cromosoma 10q11.2 y comprende 21 exones codificantes
que abarcan 55 kb de ADN genómico.293,307,344-348 El receptor RET, que
es un RTK, consiste en un DEC que contiene cuatro repeticiones
similares a la cadherina y una región rica en cisteína, un dominio
transmembrana y un dominio intracelular (ICD), que comprende el
dominio de TK y un terminal C específico de la isoforma (v. fig. 42.7).
La transcripción de RET está regulada por varios factores de unión
al ADN que actúan sobre los elementos promotores y potenciadores
proximales, y los niveles de transcripción están controlados, además,
por elementos reguladores dentro de las regiones intrónicas y 3’ no tra-
ducidas.307 El empalme alternativo de RET da lugar a varias isoformas
de proteínas muy conservadas, y las dos isoformas predominantes son
RET9 («corta») y RET51 («larga»), que difieren solo en los aminoácidos
C-terminales 9 y 51, respectivamente, de sus regiones C-terminales
extremas307 (v. fig. 42.7).
Mutaciones de línea germinal de RET
Se han descrito más de 50 mutaciones de línea germinal de RET hete-
rocigóticas diferentes que dan lugar a la activación de los receptores,
asociadas a la MEN2 y a la MEN3.240,340 La mayoría de las mutaciones
de RET asociadas a la MEN2 implican sustituciones de aminoáci-
dos heterocigóticos no sinónimos de residuos de cisteína dentro del
DEC rica en cisteína del receptor, o de residuos no cisteínicos dentro
del dominio TK intracelular (v. fig. 42.7). Sin embargo, se han des-
crito varias mutaciones de RET adicionales asociadas a la MEN2, la
mayoría de las cuales afectan a un número relativamente pequeño de
codones e incluyen sustituciones de aminoácidos no sinónimos fuera
de esas regiones o pequeñas duplicaciones, inserciones y deleciones
(v. tabla 42.3). Así pues, la MEN2 se asocia más frecuentemente con
sustituciones de aminoácidos del codón Cys634 en el DEC rico en
cisteína (v. fig. 42.7), con mutaciones de residuos de cisteína en los
codones 609, 611, 618 o 620 en este dominio, que también repre-
sentan una proporción significativa de las restantes mutaciones de la
MEN2.240,270,340 Las mutaciones de la MEN2 también se producen en

el dominio intracelular de TK e implican sustituciones de leucina 790
(es decir, Leu790Phe), valina 804 (es decir, Val804Met o Val804Leu)
y serina 891 (es decir, Ser891Ala). También se han descrito variantes
adicionales en los dominios ricos en cisteína y en los dominios TK en
algunos pacientes. Sin embargo, algunas variantes que anteriormente se
habían descrito como patógenas (es decir, mutaciones) pueden haberse
clasificado erróneamente debido a la comprobación y/o a los sesgos de
notificación, y es probable que representen variantes benignas (p. ej.,
Ser649Leu, Tyr791Phe e Ile852Met).267,340,349 Aproximadamente
el 95% de las mutaciones de la MEN3 implican una sustitución de
metionina por treonina en el codón 918 (Met918Thr) del dominio de
TK intracelular, y menos del 5% están representadas por la mutación
Ala883Phe, que se asocia normalmente a una evolución menos agresiva
de la enfermedad.350
Una característica paradigmática de la MEN2 y la MEN3, que ha
transformado el tratamiento clínico de los pacientes, es la importante
correlación genotipo-fenotipo que predice el posible espectro de enfer-
medades y la edad de aparición del CMT asociada a una mutación
de RET específica. Sin embargo, el fenotipo de la enfermedad y su
gravedad varían entre individuos que albergan la misma mutación,
e incluso dentro del mismo grupo familiar, lo que implica la parti-
cipación de modificadores genéticos, como la ocurrencia simultánea
de variantes de la región codificadora de RET que actúan en cis junto
a las mutaciones patógenas.307,340 Por ejemplo, se han descrito varias
variantes de RET (p. ej., Glu805Lys, Tyr806Cys y Ser904Phe) en
individuos que albergan la mutación Val804Met, que se asocian a una
mejor señalización de los receptores, lo que da lugar a un fenotipo de
enfermedad más grave que se asemeja a la MEN3.351,352 Además, se ha
descrito que varios polimorfismos de RET no codificantes y sinónimos,
identificados por análisis de haplotipos, modifican la expresión de la
enfermedad y su curso clínico.272
Se ha calculado que la prevalencia general de las mutaciones de línea
germinal de RET asociadas a la MEN2 en las poblaciones europeas
es de 1 de cada 80.000-100.000 sujetos,240 aunque una evaluación
reciente de la cohorte del Exome Aggregation Consortium reveló una
frecuencia mucho más alta, de 1 de cada 2.000.145 En particular, se
observó una frecuencia elevada de la variante de riesgo moderado de
la ATA Val804Met de RET, lo que indica que es probable que esta
mutación se asocie a una penetrancia menor de la enfermedad de
la que se había descrito previamente.145 Esta observación está res-
paldada por otro estudio bioinformático en el que se estimó que el
Val804Met tenía una penetrancia de la enfermedad para el CMT de
menos del 5%.271 En conjunto, estos estudios destacan la necesidad de
realizar más estudios no sesgados basados en la población para refinar
las estimaciones actuales de prevalencia de la enfermedad en portadores
de variantes de RET, como se ha hecho con otros genes de tumores endo-
crinos hereditarios.353 Sin embargo, también es importante señalar
que la incidencia y el espectro de las mutaciones de RET varían según
la zona geográfica, lo que refleja factores específicos de la población y
la presencia de mutaciones fundadoras. Por ejemplo, en un estudio de
500 familias con MEN2 en Alemania, Italia y Francia se demostró que
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aproximadamente el 34% de las familias albergaban mutaciones del
codón Cys634 de RET, y que el 17, el 10 y el 7,6% tenían mutaciones
del codón Val804, Met918 y Leu790, respectivamente.240 En contraste,
en otro estudio de Dinamarca se describió que las mutaciones del codón
Cys611 de RET eran las más frecuentes, lo que probablemente reflejaba
una mutación fundadora (p. ej., Cys611Tyr) en esta población.354
Más del 50% de los pacientes con CMTF tienen mutaciones de
RET de Cys618, y Cys618Arg es la más frecuente. Sin embargo, un
pequeño número de familias con CMTF no tienen mutaciones de
RET, y recientemente se describió una mutación de línea germinal
de ESR2 que se cosegregó con el CMTF en una familia,355 lo que
indica la heterogeneidad genética y las funciones de otros genes en la
etiología del CMTF.
Las mutaciones de línea germinal de RET con pérdida de función
son la causa más frecuente del EH aislado,356 y se han descrito más de
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1653
200 mutaciones de RET heterocigóticas diferentes. Se prevé que den
lugar a la disminución de la señalización de los receptores RET, y se
ha descrito la incapacidad de transmitir las señales clave de desarro-
llo necesarias para el desarrollo del sistema nervioso entérico en los
pacientes con EH.
Mutaciones y reordenamientos somáticos de RET
Las mutaciones somáticas de RET son la mutación recurrente más
frecuente en el CMT esporádico.357 En general, se informa que entre
el 40 y el 50% de los CMT esporádicos albergan mutaciones de RET
somáticas, aunque esta frecuencia varía según el tamaño del tumor y
la etapa de la enfermedad.340,357,358 Por lo tanto, la frecuencia de las
mutaciones de RET aumenta en los tumores de más de 2 cm y puede
superar el 80% en los que tienen presentaciones avanzadas o metas-
tásicas.358,359 Las mutaciones de RET somáticas que se producen en
el CMT esporádico afectan normalmente a los mismos residuos que
los que se interrumpen en la MEN2 y la MEN3, y entre el 60 y el
80% están representados por la sustitución de Met918Thr asociada a
la MEN3.358,359 En el CMT sin mutaciones de RET, las mutaciones
somáticas de RAS (predominantemente de HRAS y KRAS) representan
la segunda anomalía genética más frecuente y se presentan en un 10 a
un 30% de los CMT esporádicos, apoyando así el papel de la activa-
ción de la vía de la cinasa RET-RAS-MAPK como una característica
central del desarrollo del CMT.357 El estudio de las mutaciones de
RET somáticas puede aplicarse al uso clínico en el futuro, ya que en un
reciente metaanálisis se ha descrito que los pacientes con mutaciones
de RET somáticas tienen un mayor riesgo de metástasis en los gan-
glios linfáticos, metástasis a distancia, recurrencia de tumores y mayor
mortalidad,360 y en otro estudio se ha descrito que los CMT avanzados
que albergan mutaciones de RET somáticas dobles se asociaban a
resultados desfavorables.359
Se han descrito reordenamientos somáticos del locus de RET que
dan lugar a proteínas de fusión quimérica con actividad de TK cons-
titutiva en el 20-40% de los carcinomas papilares de tiroides (PTC)
esporádicos, y estos socios de fusión de RET diferentes se denominan
colectivamente reordenamientos RET/PTC. Cada reordenamiento
RET/PTC se caracteriza por la colocación del locus genético del domi-
nio TK de RET adyacente a un gen donante de expresión ubicua que
contiene un dominio de dimerización en espiral que facilita la función de
los receptores constitutivos y la activación de las vías de señalización
oncógena distales.340 Por ejemplo, los reordenamientos RET/CPT1 y
RET/CPT3, que se observan con mayor frecuencia, son el resultado de
inversiones intracromosómicas en el brazo largo del cromosoma 10 que
hacen que el dominio TK de RET sea adyacente al dominio de bobina
en espiral que contiene seis (CCDC6) o cuatro genes del coactivador del
receptor nuclear (NCOA4), respectivamente. Las proteínas quiméricas
RET/PTC tienen una mayor prevalencia en el PTC inducido por
radiación, lo que indica que la radiación ionizante es, probablemente,
un factor de riesgo para su aparición, aunque también pueden aparecer
sin exposición a la radiación y se observan a menudo en niños con
PTC.345 Además, se han descrito fusiones de RET/PTC en nódulos
tiroideos benignos y en pacientes con tiroiditis de Hashimoto. 340
También se han descrito reordenamientos somáticos de RET que
dan lugar a proteínas quiméricas en el 1% de los adenocarcinomas de
pulmón (p. ej., que implican predominantemente fusiones con KIF5B),
así como informes de casos de neoplasias hematopoyéticas, incluida la
leucemia mielomonocítica crónica.345
Polimorfismos de RET
Es necesario distinguir los polimorfismos frecuentes y las variantes de
secuencias raras no patógenas del gen RET de las mutaciones patógenas
de este gen. Los polimorfismos frecuentes (MAF global > 0,5%) dentro
de la región de codificación incluyen dos variantes de sentido erróneo
(p.Gly691Ser, p.Arg982Cys) y seis variantes sinónimas. Sin embar-
go, con una MAF ≥ 0,5% se observan muchas variantes de sentido
erróneo adicionales en grupos étnicos específicos (p. ej., p.Leu56Met
1654 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
en población europea; p.Tyr791Phe en las poblaciones finlandesas
europeas y judía askenazí; p.Asp489Asn, pThr278Asn, p.Arg67His
o p.Arg114His en poblaciones de Asia Oriental, y p.Gly446Arg en
poblaciones africanas), aunque muchas de ellas también se observan
con menor frecuencia en otros grupos étnicos. Se observan por lo
menos 15 variantes no codificantes frecuentes en las regiones no tra-
ducidas de RET, mientras que las grandes regiones intrónicas de este
gen albergan más de 300 polimorfismos frecuentes no codificantes
adicionales (http://phase3browser.1000genomes.org/ y http://gnomad.
broadinstitute.org/). Así pues, es importante reconocer la aparición de
estos polimorfismos, y es preciso actuar con cautela cuando se identifi-
can variantes de secuencias de RET durante el estudio genético. Esto es
particularmente importante en el caso de las nuevas variantes de sentido
erróneo que se producen en la proximidad de dominios de RET funcio-
nantes conocidos, en los que la atribución de patogenicidad puede no
ser posible hasta que no haya pruebas claras de segregación de variantes
con el fenotipo de la enfermedad y/o se hayan establecido anomalías
en la función celular. El desafío que plantea la interpretación de estas
variantes se pone de relieve al comprobar que se han descrito en torno
a 600 variantes raras (MAF < 0,5%) de sentido erróneo de RET en la
base de datos GnomAD (http://gnomad.broadinstitute.org/), mientras
que, en un estudio reciente en el que se evaluó la cohorte del Exome
Aggregation Consortium, se estimó que 1 de cada 35 personas de la
población general será portadora de una variante rara (MAF < 0,5%)
de RET no análoga.145 En cada contexto, la mayoría de las variantes
de codificación de RET individuales no tendrán importancia clínica.
Estructura y función de RET
El receptor RET comprende varias regiones específicas: un gran DEC,
que contiene cuatro repeticiones similares a la cadherina, y una región
rica en cisteína, un dominio transmembrana hidrófobo de paso único,
un segmento de yuxtamembrana, un dominio TK intracelular y una
cola terminal C específica de la isoforma2,307,344-346,348 (v. fig. 42.7).
La señalización RET se activa por la unión de miembros de la familia
de ligandos (GFL) del factor neurótropo derivado de la línea celular
glial (GDNF), que comprende el GDNF, la neurturina, la persefina
y la artemina344 (v. fig. 42.7). Sin embargo, para la participación de
los receptores, cada uno de estos ligandos requiere la presencia de un
correceptor de unión a ligandos, que comprende miembros del grupo
de proteínas α (GFRα) de la familia de receptores del GDNF.307,344,347
Se describen cuatro correceptores diferentes del GDFα (GFRα1-4),
con selectividad preferencial evidente para cada una de las cuatro GFL.
Aunque se debate la secuencia precisa de eventos que conducen a la
activación de los receptores, la formación del complejo GFL-GFRα
permite el reclutamiento de RET y la formación de heterodímeros
en los que el complejo RET-GFL-GFRα tiene una estequiometría
2:2:2.344 La formación de este complejo ternario da lugar a la activación
del dominio de TK y a la autofosforilación de múltiples residuos de
tirosina intracelular, que, a su vez, forman sitios de acoplamiento para
las proteínas de señalización, como las que tienen homología 2 de
SRC (SH2) o dominios de unión a la fosfotirosina, que, en última
instancia, facilitan la transmisión descendente de señales dentro de la
célula a través de un gran número de vías efectoras.293,344 Se ha des-
cubierto que varios residuos conservados tienen funciones clave en la
activación catalítica y la subsiguiente transducción de señales.293,344 Por
ejemplo, los residuos de tirosina autofosforilados en Tyr1062 y Tyr1096
en la isoforma RET51 parecen formar núcleos de señalización clave
que facilitan la activación de múltiples vías de señalización distintas
(p. ej., RAS-MAPK y PI3K-AKT),307,346 y se ha demostrado que la
autofosforilación del residuo de yuxtamembrana Tyr687 aumenta la
actividad catalítica de los RET. También se describe que la función
del receptor depende de un residuo de fosfoserina (Ser909) dentro del
bucle de activación, lo que indica que RET actúa como una cinasa
dual específica.361
La activación de múltiples vías descendentes (p. ej., Ras/MAPK,
PI3K/Akt, fosfolipasa C-γ, JNK, JAK-STAT, FAK y β-catenina/Wnt)
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modula los procesos celulares que incluyen la diferenciación, la pro-
liferación, la migración y la producción de citocinas.348 Es probable
que la capacidad de los RET de dirigir efectos celulares específicos se
logre mediante varios mecanismos. Por ejemplo, la unión de diferentes
ligandos de RET (es decir, las GFL) da lugar a diferencias en la acti-
vación de los receptores,348 mientras que la expresión de diferentes
isoformas de RET (p. ej., RET9 y RET51) da lugar a un despliegue
diferencial de las distintas vías de señalización intracelular.362 Además,
la disponibilidad de cada uno de los diversos complejos de socios de
señalización intracelular en diferentes células también contribuye a la
especificidad de la señalización RET.
En condiciones fisiológicas, la proteína RET se expresa en sus nive-
les más altos durante el desarrollo embrionario, donde desempeña un
papel esencial en el desarrollo de muchos tejidos. Por ejemplo, los
RET son esenciales para el desarrollo normal de los riñones y el tracto
urogenital, donde desempeñan un papel fundamental en la modulación
del patrón de los conductos de Wolff y la morfogenia ramificada de la
yema ureteral.307,363,364 Además, los RET se expresan predominante-
mente en linajes celulares derivados de la cresta neural, incluidos los
linajes neuroendocrinos y neuronales, por lo que no es sorprendente
que varios de ellos se relacionen con las enfermedades observadas en
pacientes con mutaciones de RET. Así, los RET se expresan en las
células parafoliculares de la tiroides, las células cromafines suprarrenales
y las neuronas, donde desempeñan un papel esencial en la migración
y el establecimiento del sistema nervioso entérico.293,365 La expresión
de RET también se observa en poblaciones neuronales periféricas y
centrales derivadas de la cresta neural, donde regula el crecimiento
axónico y la supervivencia celular.307 Por ejemplo, se expresan en las
neuronas motoras de la médula espinal durante el desarrollo temprano,
donde median en potentes actividades de supervivencia, y se han
descrito efectos protectores similares en las neuronas dopaminérgicas
ventrales del mesencéfalo de los adultos.347 Por último, los RET se
expresan en niveles bajos en los precursores de células hematopoyéticas
e inmunitarias, y se ha descrito que son necesarios para la formación
del tejido linfoide asociado al intestino y las placas de Peyer.366
Mutaciones y funciones del receptor RET
Los estudios de las mutaciones o translocaciones del receptor RET
asociadas a enfermedades que dan lugar a anomalías en la señalización
del receptor han proporcionado conocimientos moleculares mecanicis-
tas sobre la función del receptor RET. Así pues, los estudios de las
mutaciones heterocigóticas de RET, que causan pérdida de función y
están asociadas a EH o a ganancia de función (es decir, mejora de la
señalización de los receptores y asociación a las MEN2 y MEN3), han
aumentado nuestra comprensión de las relaciones estructura-función
de este RTK. Por ejemplo, las mutaciones de la MEN2 que implican
sustituciones de residuos de cisteína en el DEC (p. ej., Cys609, Cys611,
Cys18, Cys620, Cys630 y Cys634) dan lugar a un residuo de cisteína
no pareado que puede formar un enlace disulfuro con un residuo no
apareado similar en un receptor RET mutante vecino, lo que da lugar
a una dimerización independiente del ligando y a la activación del
receptor constitutivo (v. fig. 42.7). Curiosamente, algunas de estas
mutaciones (p. ej., las que afectan a Cys611, Cys18 o Cys620) dan
lugar a receptores RET con una evidente actividad paradójica de
ganancia y pérdida de función. Ello se debe a que la maduración de
los receptores RET mutantes es deficiente, de manera que, aunque
tienen actividad constitutiva, dan lugar a una menor expresión en la
superficie celular con efectos perjudiciales en el desarrollo de los tejidos
dependientes de las GFL. Así, los receptores RET mutantes, aunque
estén activados, serán menos numerosos, lo que explica la coexistencia
de la MEN2, dada la mejora de la señalización RET, con el EH, que
se asocia con la haploinsuficiencia de RET y con mutaciones con
pérdida de función.293,307,338 Las mutaciones del receptor RET del
DEC también pueden alterar la señalización distal de los receptores.
Por ejemplo, la dimerización independiente del ligando asociada
a las mutaciones del dominio rico en cisteína puede estar asociada a

diferentes localizaciones celulares, altera el acceso a los complejos de
señalización distales y activa preferentemente vías individuales, como
la vía PI3K/AKT,307,348 o altera la función del ICD de otro modo que
da lugar a diferentes patrones de autofosforilación de los receptores y
de reclutamiento de proteínas adaptadoras. Estos diferentes efectos
en la señalización RET pueden, a su vez, contribuir a las diferencias
observadas en los fenotipos de los pacientes.
Las mutaciones de RET asociadas a la MEN2 del ICD (p. ej., que
afectan a Leu790, Tyr791, Val804, Ser891) dan lugar a receptores
mutantes que son activos como monómeros en ausencia de ligando,
y esta señalización autónoma no se potencia más en presencia del
ligando. Esto contrasta con la mutación de RET asociada a la MEN3,
Met918Thr, que también reside en el dominio TK del ICD, pero que
da lugar a un cambio en la conformación del receptor que aumenta
la afinidad por el trifosfato de adenosina y la actividad de la cinasa
independiente del ligando, tanto en la forma monomérica como en
la dimérica, que se ve potenciada aún más por la presencia del ligan-
do.293,344 Esta función mejorada es más pronunciada para la isoforma
RET9 en comparación con RET51, y esta mayor actividad de señaliza-
ción contribuye al fenotipo clínico agresivo observado en los pacientes
con MEN3. Además, se ha descrito que las mutaciones en el ICD de
RET dan lugar a la fosforilación de sustratos asociados en particular
a la TK citoplásmica (p. ej., SRC y FAK), lo que también contribuye
a una mayor actividad oncógena y a manifestaciones tumorales más
agresivas en los pacientes.344
Modelos animales
El gen RET es altamente evolutivo y se conserva en especies de mamí-
feros y vertebrados, y todos los organismos superiores tienen una única
copia de un ortólogo de RET. Además, se ha observado que todos los
vertebrados albergan ligandos de la familia GDNF y las respectivas
proteínas GFRα. Los ortólogos de RET también se observan en orga-
nismos evolutivos más distantes, como D. melanogaster y Amphioxus.347
Aunque se conoce mejor la función de los RET a partir del estudio de
modelos no mamíferos, incluidos el pez cebra (D. rerio) y Drosophila,
el modelo predominante para evaluar las mutaciones de RET que son
relevantes para la MEN2 y la MEN3 ha sido el ratón. Se han creado
varios modelos de ratones mediante la expresión transgénica de las
proteínas RET mutantes o por métodos de imitación en los que se han
introducido mutaciones específicas en el gen Ret.367,368 Los ratones que
son homocigóticos para una mutación inactivadora de Ret mueren poco
después de nacer y tienen agenesia renal y falta de neuronas entéricas
en el tubo digestivo.340,363
En la MEN2, se han establecido dos modelos transgénicos en los
que la mutación humana Cys634Arg se expresa de forma restringida
en determinados tejidos. En un modelo, se describió que la expresión
de la isoforma humana mutante RET9 bajo el control del péptido
relacionado con el gen de la calcitonina/promotor de la calcitonina en la
rata daba lugar a una HCC manifiesta seguida de un CMT bilateral con
características morfológicas similares a las del CMT humano.369 En el
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otro modelo, la expresión de la isoforma mutante humana RET51 bajo
el control del promotor de la calcitonina humana dio lugar a ratones
con HCC de inicio temprano y posterior CMT bilateral, y una línea
fundadora también desarrolló tumores parecidos al cáncer papilar de
tiroides, cistoadenomas pancreáticos y cistoadenocarcinomas.368,370
Además, un ratón transgénico que expresaba el gen RET humano con
la mutación Cys634Arg en múltiples tejidos (p. ej., tiroides, corazón,
hígado, colon o cerebro) desarrolló HCC y/o CMT que se acompañaba
de altas concentraciones de calcitonina sérica, y los tumores, pero
no los tejidos normales, de estos ratones mostraban dimerización
de RET y formación de complejos con proteínas adaptadoras Shc
y Grb2.371 También se ha establecido un modelo de ratón genomo-
dificado con la mutación Cys620Arg para la MEN2, y se descubrió
que los ratones heterocigóticos (Ret+/620R) de edad avanzada desarro-
llaron HCC e hiperplasia suprarrenal, aunque no desarrollaron ningún
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1655
CMT manifiesto ni feocromocitoma. Sin embargo, se observó que los
ratones homocigóticos (Ret620R/620R) morían el primer día posnatal
con agenesia renal y aganglionosis intestinal, lo que concuerda con el
fenotipo observado en los ratones convencionales con genosupresión
de Ret. Estas observaciones demuestran, además, la evidente activi-
dad paradójica de ciertas mutaciones de RET que exhiben una actividad
tanto de pérdida como de ganancia de función.372
En cuanto a la MEN3, se han generado modelos de ratones trans-
génicos y genosuprimidos. La expresión transgénica de la mutación
Met918Thr asociada a la MEN3 con el promotor de calcitonina
humana en un modelo de ratón dio como resultado el desarrollo de
HCC nodular a partir de los 8 meses de edad y la progresión a CMT
en el 13% de los ratones después de 11 meses.373 La expresión trans-
génica de la misma mutación en otro modelo de ratón utilizando el
promotor de la dopamina β-hidroxilasa, que facilitó la expresión en el
sistema nervioso simpático, el sistema nervioso entérico y la médula
suprarrenal en desarrollo, dio lugar a tumores neurogliales, que eran
histológicamente indistintos de los ganglioneuromas humanos, en
las glándulas suprarrenales y el sistema nervioso simpático.374 Se ha
generado un modelo de ratón de imitación que alberga el equivalente
murino de la mutación Met918Thr (es decir, Met919Thr) en el que
los ratones heterocigóticos (Ret+/MEN3) y homocigóticos (RetMEN3/MEN3)
desarrollan HCC e hiperplasia de células cromafines suprarrena-
les.375 La progresión a feocromocitoma y un fenotipo tiroideo más
grave se observaron solo en ratones homocigóticos, lo que indica un
posible efecto de la dosis de la mutación activadora en la expresión
de la enfermedad. Sin embargo, ninguno de los modelos de ratón
desarrolló neuromas de mucosa o ganglioneuromas gastrointestinales,
que se encuentran en pacientes con MEN3.367,368,375
Estudio genético, vigilancia tumoral
y organización asistencial
Utilidad clínica del estudio genético para la MEN2
y la MEN3
La aplicación generalizada del estudio genético de RET ha transfor-
mado el tratamiento de los pacientes con MEN2 y MEN3, ya que
permite identificar a las personas que corren un mayor riesgo de desa-
rrollar la enfermedad, y muy a menudo esto ocurre ahora en la primera
infancia y antes de que comiencen las características clínicas (es decir,
el diagnóstico presintomático), por lo que se puede aplicar la vigilancia
y el tratamiento temprano adecuados. De hecho, la eficacia del estudio
genético de RET en la MEN2 ha quedado demostrada en estudios de
Alemania, que revelan una disminución del porcentaje de casos índice
en la población debido a la mayor detección de personas en situación de
riesgo mediante el estudio genético en cascada, junto con una marcada
disminución de la incidencia de CMT en los portadores de mutaciones
de RET no índice, debido a la tiroidectomía profiláctica.252 La situación
de la MEN3 es más difícil debido al alto porcentaje (∼75%) de casos
que presentan mutaciones de novo, por lo que a menudo se pierden
oportunidades de detección temprana y tratamiento profiláctico.342
El potencial de mejora de los resultados clínicos dentro de los gru-
pos familiares después de un diagnóstico genético de la MEN2 pone de
relieve la necesidad de identificar los posibles casos índice que albergan
mutaciones de línea germinal de RET. Así pues, debe considerarse el
estudio genético en varios entornos para maximizar la probabilidad de
establecer con éxito el diagnóstico de un caso índice. Por lo tanto, en
la actualidad, el estudio genético de RET está indicado en todos los
pacientes que se presentan con un diagnóstico clínico de MEN2 (p. ej.,
CMT y feocromocitoma), así como en los que tienen características
clínicas de un síndrome de MEN2 asociado (p. ej., CMTF, LCA o
EH) o manifestaciones fenotípicas de MEN3. Del mismo modo, es
necesario realizar estudios en los que presentan características clínicas
asociadas a la MEN2 o historia familiar relevante. Además, todos los
pacientes que se presentan con CMT evidentemente esporádico, o
1656 SE CC I Ó N I X    Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
con feocromocitoma suprarrenal uni- o bilateral, deben someterse a
un análisis de mutación de RET.3,340 En el caso de los pacientes en
los que se desconoce el estado de la mutación de RET, se debe realizar
un enfoque de secuenciación del ADN prioritario del gen RET que
incorpore los exones afectados de forma recurrente (p. ej., los exones
10, 11, 13-16) o la secuenciación de toda la región de codificación de
RET. En los pacientes cuyo fenotipo clínico es muy sugerente de un
genotipo específico (p. ej., las características extraendocrinas típicas de
la MEN3 con mutaciones Met918Thr), podría ser apropiado realizar
un estudio más limitado de la secuencia del gen RET. Sin embargo,
si el análisis de RET se limita a exones específicos, es posible que se
pasen por alto variantes de secuencia adicionales, y esto puede tener
implicaciones clínicas para el paciente.3 El equipo de genética clínica
debe analizar minuciosamente las variantes de la secuencia de RET que
no han sido descritas previamente en pacientes con MEN2 y MEN3,
para establecer la probable patogenicidad de la variante, y las decisiones
sobre el papel del estudio genético en cascada de los miembros de la
familia tendrán que tomarse basándose en el cuadro clínico.
Una vez que se ha identificado una mutación patógena de RET
establecida en un caso índice, se debe ofrecer asesoramiento genético y
estudio genético apropiados para cada variante de secuencia específica
a todos los familiares de primer grado en riesgo. Se requerirá la coo-
peración del paciente para ponerse en contacto con los familiares, y
ocasionalmente pueden surgir cuestiones éticas complejas (p. ej., si el
paciente se muestra reacio a revelar su estado de salud a los familiares).
En el tratamiento de los niños, pueden surgir problemas éticos similares
si un progenitor afectado se niega a permitir la investigación y las
pruebas adecuadas de un niño en situación de riesgo. Sin embargo,
estas situaciones son poco frecuentes. Las pruebas genéticas de RET
en las personas de riesgo deben realizarse en un momento temprano, y
deben hacerse en los primeros meses o años de vida, respectivamente,
en los niños que pueden albergar las categorías de mutaciones de RET
de riesgo mayor y máximo de la ATA debido a la aparición temprana
de la enfermedad en estos grupos. También está indicado el estudio
del gen RET en los familiares de primer grado de un presunto caso
índice afectado cuyo estado de mutación se desconoce o no está dis-
ponible. El asesoramiento genético previo a la concepción, cuando esté
indicado, debe proporcionarse a todas las personas con riesgo de trans-
mitir mutaciones de RET a su futura descendencia. El estudio genético
prenatal mediante enfoques invasivos (p. ej., la amniocentesis) o no
invasivos (p. ej., evaluando el ADN fetal libre en las células sanguíneas
maternas) informa a los futuros padres sobre el estado de la enfermedad
del feto en desarrollo. Los recientes avances en el estudio genético,
combinados con la fertilización in vitro, también ofrecen a los futuros
padres la oportunidad de obtener un diagnóstico genético previo a la
implantación.
Detección e intervención en portadores de mutaciones
de RET
La capacidad de hacer un diagnóstico genético de la MEN2 o la MEN3
en personas de riesgo, a menudo en la primera infancia y antes del
inicio de las características clínicas, permite vigilar y tratar adecua-
damente a las personas asintomáticas. Las recomendaciones para el
respectivo programa de vigilancia de los tumores y el momento de la
posible tiroidectomía profiláctica están determinadas por la categoría
de riesgo de la mutación de RET de la ATA (v. tabla 42.4). Así pues, en
las personas con categorías de riesgo más alto y mayor de mutaciones
de RET, se recomienda la tiroidectomía profiláctica a partir de los 1 y
5 años, respectivamente (y antes en algunos casos, en función de las
características clínicas, bioquímicas y/o radiológicas). El momento
de la cirugía profiláctica en caso de mutaciones de RET de riesgo
moderado se basa ahora en la medición seriada de la calcitonina sérica
basal en combinación con estudios de imágenes del cuello.3 También
se recomienda el cribado anual apropiado para el feocromocitoma y el
HPTP, basado en las correlaciones genotipo-fenotipo, que debe comen-
zar a una edad acorde con el perfil de riesgo de la mutación de RET
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(v. tabla 42.4). En los pacientes adultos que son portadores conocidos de
mutaciones de RET asociadas a la MEN2 por un estudio genético en
cascada, se deben determinar inmediatamente las concentraciones de
calcitonina sérica y las metanefrinas fraccionadas libres en el plasma y
la orina. Se comenzará la vigilancia anual de la calcitonina sérica y las
metanefrinas plasmáticas/urinarias en las personas con concentraciones
normales de calcitonina sérica o metanefrinas normales. Esta situación
se observa con mayor frecuencia en el caso de las mutaciones de RET
de riesgo moderado que dan lugar a una enfermedad de inicio tardío o
a una menor penetrancia del tumor. En los casos en que se identifiquen
concentraciones elevadas de calcitonina sérica o metanefrinas elevadas
en el plasma o en la orina, se deben realizar evaluaciones completas para
determinar los estadios del CMT y/o del feocromocitoma antes de
definir el tratamiento adecuado. Además, es imperativo excluir las
patologías coexistentes como el feocromocitoma antes de cualquier
intervención en todos los pacientes con una mutación de RET o que
tengan CMT, MEN2 o MEN3.
MEN de tipo 4
La MEN4, un trastorno autosómico dominante debido a la mutación
del gen CDKN1B localizado en el cromosoma 12p13, se ha descrito
en menos de 20 casos índice,172,376,377 y los pacientes tenían caracterís-
ticas clínicas similares a las de los pacientes con MEN1. De hecho, de
entre el 5 y el 10% de los pacientes con diagnóstico clínico de MEN1
que no tienen mutaciones del gen MEN1, el 3% tendrán mutaciones
del gen CDKN1B.
Características clínicas y tratamiento
Los pacientes con MEN4 tienen predominantemente tumores para-
tiroideos, hipofisarios y pancreáticos asociados a otros tumores, como
TNE gastrointestinales, bronquiales y cervicales, tumores suprarrenales
NF, PTC, lipoma y cáncer de mama.5,172,376-379 Se han descrito tumores
paratiroideos asociados a HPTP en el 80% de los casos de MEN4,
aunque el HPTP se presenta a una edad más tardía que en la MEN1.
Los tumores hipofisarios (incluidos el somatotropinoma, el cortico-
tropinoma, el prolactinoma y el adenoma NF) se presentan en el 40%
de los casos,172 y los TNE pancreatoduodenales, en el 35%. La inves-
tigación y los tratamientos de estos tumores asociados a la MEN4 son
similares a los de los tumores con o sin MEN1.
Genética molecular y modelos animales
El gen responsable de la MEN4 se identificó a partir de las observa-
ciones de un modelo de rata de neoplasia endocrina (denominada
MENX),380 en el que el locus de la enfermedad se cartografió en la parte
distal del cromosoma 4,381 una región que contenía el gen Cdkn1b.
Este gen Cdkn1b codifica el CDKI p27kip1, también conocido como
p27.171,172,377,379 En las ratas MENX se identificó una inserción homo-
cigótica de 8 pb en el gen Cdkn1b en el codón 179, que dio lugar a la
sustitución de un péptido y la terminación en el codón 218, y a una
proteína p27kip1 mutante altamente inestable.171,172 En estudios pos-
teriores de un paciente con fenotipo MEN1 (enfermedad hipofisaria
y paratiroidea), pero sin la mutación de MEN1, se identificó una
mutación terminadora de CDKN1B.171 Después se identificaron otros
pacientes que albergaban mutaciones de CDKN1B, y la MENX fue
renombrada como MEN4.172,382,383 Hasta la fecha, se han descrito
menos de 20 casos índice de MEN4 con mutaciones de CDKN1B,
y la mayoría de estas mutaciones están asociadas a niveles reducidos
de p27Kip1 o a alteraciones de la proteína, compatibles con un papel
supresor tumoral. Las mutaciones descritas incluyen mutaciones sin
sentido, con desplazamiento de marco de lectura, del sitio de empal-
me y de sentido erróneo.171,172,376,377,382-385 También se han descrito
mutaciones de línea germinal de CDKN1B en pacientes con HPTP
aparentemente esporádico (es decir, no familiar), aunque se necesitan

más estudios para confirmar la importancia clínica de las variantes y si
esos individuos desarrollan otros tumores asociados a la MEN.386,387
Es notable que se observan algunas raras variantes de sentido erróneo
de CDKN1B y otros genes inhibidores de la CDK con una frecuencia
relativamente alta en la población general,145 lo que sugiere que algunas
variantes de CDKN1B que son polimorfismos benignos pueden haberse
clasificado erróneamente como mutaciones.
La p27kip1 participa en la regulación del ciclo celular a través de
su interacción con varias ciclinas y sus respectivas CDK. Estas incluyen
interacciones con la ciclina E/cdk2, ciclina A/cdk2 y ciclina D/cdk4.388-390
La función principal de la proteína p27kip1 parece ser el control de
la fase G1 a la fase S durante la replicación celular, donde la unión de
la p27kip1 a la ciclina E/cdk2 detiene la progresión del ciclo celular.388
Los niveles celulares de p27kip1 están estrechamente regulados a nivel
transcripcional, translacional y postranslacional, y la transcripción de
CDKN1B está regulada por la menina a través de su interacción con
el MLL.191,192 Sin embargo, la regulación postranslacional facilita los
cambios rápidos en la expresión de p27kip1. Por ejemplo, al recibir
una señal mitógena, se activan al menos dos vías en el citoplasma y
el núcleo, lo que da lugar a la fosforilación de residuos específicos en
p27kip1, lo que provoca la degradación mediada por proteosomas y
una desrepresión de la progresión del ciclo celular.388,391,392 Además,
se observa la inhibición de p27kip1 en muchos cánceres, como los de
colon, mama, estómago y próstata.388 Los mecanismos descritos que
explican la reducción de los niveles de proteína p27kip1 comprenden
la disminución de la transcripción o la traducción, el aumento de la
degradación de la proteína, la reducción de la unión a los socios
interactivos clave o la localización celular errónea.376,382-384,388
Estudio genético, vigilancia tumoral
y organización asistencial
El análisis genético de las mutaciones de CDKN1B está indicado en
individuos que tienen evidencia clínica de MEN1 típica o atípica,
pero sin mutaciones de MEN1 o en los que son familiares de primer
grado de pacientes con una mutación de CDKN1B conocida.1,172,376
El escaso número de pacientes con MEN4 hace difícil proporcionar
directrices específicas para el tratamiento de esta entidad, y actualmente
parece razonable seguir un protocolo de vigilancia similar al de la
MEN1.1,172,376,377
Orientaciones futuras y conclusiones
Se han hecho progresos significativos en el diagnóstico y el tratamiento
de los síndromes de MEN. En particular, la aplicación generalizada
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CAPÍTULO 42  Neoplasia endocrina múltiple 1657
del estudio genético de MEN1, RET y CDKN1B ha facilitado la
identificación de personas con riesgo de desarrollar MEN1, MEN2
y MEN3, y MEN4, respectivamente. Este enfoque ha facilitado la
selección periódica de portadores de mutaciones, permitiendo así la
detección temprana y/o presintomática de los tumores, y ha dado
lugar a tratamientos que tienen por objeto reducir la morbimortalidad
asociada a la enfermedad. Por ejemplo, la aplicación de la tiroidectomía
«profiláctica» en la MEN2 ha dado lugar a mejoras significativas de los
resultados clínicos. Además, la mejor comprensión de la historia natural
de los síndromes de MEN ha llevado a formular directrices clínicas, que
suelen basarse en un consenso entre los expertos más que en las eviden-
cias de los ensayos clínicos, que son necesarias para abordar cuestiones
fundamentales, como el tratamiento óptimo de la MEN1 asociada a
los TNE pancreáticos y a tumores paratiroideos. También se necesitan
biomarcadores fiables y herramientas diagnósticas que predigan con
precisión el comportamiento de los TNE pancreáticos asociados a la
MEN1 y los carcinoides tímicos, así como evaluar los nuevos enfoques
terapéuticos derivados del conocimiento de la biología de la menina,
que han demostrado ser eficaces en los modelos preclínicos. Además,
aún no han sido dilucidados los factores genéticos y ambientales que
influyen en la expresión y penetrancia de la enfermedad en la MEN2,
y se necesitan mejores programas de detección de mutaciones de novo
asociadas a la MEN3 para reducir el número de niños que presentan
CMT avanzado. También se requieren tratamientos más eficaces y
específicos para el CMT avanzado, así como establecer un uso óptimo
de los tratamientos existentes, incluidos los inhibidores de los RTK.
Es probable que esto se vea favorecido por la mejor comprensión
mecanicista de la estructura y la función de los receptores RET y el
desarrollo de tratamientos personalizados dirigidos a cada una de las
mutaciones de RET. Por último, la historia natural de la MEN4 y su
expresión clínica debe definirse mediante la identificación continua y
la evaluación clínica minuciosa de las personas y grupos de familiares
con mutaciones de CDKN1B.
Agradecimientos
P. J. N. recibió financiación de la Chief Scientist Office (Beca
SCAF/15/01). R.V.T. recibió financiación del Wellcome Trust Inves-
tigator Award (106995/2/15/2), del Oxford Biomedical Research
Centre Programme National Institute for Health Research (NIHR) y
del Senior Investigator Award del NIHR (NF-SI-0514-1091).
Bibliografía
La bibliografía completa está disponible online en ExpertConsult.com.

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