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La superficie ocular xxx (xxxx) xxx–xxx

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La superficie ocular

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Investigacion original

Fluctuaciones diarias en los síntomas de la superficie ocular durante el ciclo menstrual

normal y con el uso de anticonceptivos orales
Archana Bogaa,∗, Fiona Stapletona, Nancy Briggsa,B, Blanka Golebiowskia
aEscuela de Optometría y Ciencias de la Visión, UNSW, Sydney, NSW, 2052, Australia
BCentro analítico Mark Wainwright, UNSW, Sídney, NSW, 2052, Australia

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras clave: Propósito:Las mujeres son más propensas a los síntomas de la superficie ocular y se han implicado los niveles de estrógeno circulante.
Estrógeno Las fluctuaciones en el estrógeno durante el ciclo menstrual pueden influir en los síntomas oculares, pero la investigación existente es
Ciclo menstrual incompleta y contradictoria, en parte debido a la escasez de cuestionarios validados para evaluar los síntomas oculares diarios. Este
Síntomas de la superficie ocular
estudio tuvo como objetivo evaluar las fluctuaciones diarias en los síntomas oculares a lo largo de un ciclo menstrual completo y
Píldora anticonceptiva oral Ojo
comparar los síntomas en mujeres que normalmente menstrúan y mujeres que usan la píldora anticonceptiva oral combinada (AO).
seco
Evaluación instantánea de síntomas
Métodos:Para ello, se desarrolló una breve herramienta en línea para evaluar los síntomas diarios. Se reclutaron 36 mujeres que
menstruaban normalmente y 36 mujeres que usaban el ACO combinado. Se desarrolló un cuestionario de dos ítems, la Encuesta
instantánea de síntomas oculares (IOSS) y se administró en una plataforma de teléfono inteligente todos los días durante 40 días. Se
utilizó un análisis de modelo mixto lineal para examinar las diferencias en las puntuaciones de los síntomas a lo largo del tiempo y entre
grupos. Resultados:Se encontró que el IOSS es efectivo para medir síntomas instantáneos, exhibiendo buenas capacidades de
diagnóstico y repetibilidad. (AUC ± SE = 0,80 ± 0,07 y CCI = 0,75). Los síntomas oculares diarios mostraron una fluctuación cíclica a lo largo
del ciclo (p= 0,004) y los síntomas más altos se registraron en el día 2 del ciclo cuando los niveles de estrógeno son más bajos. Las
puntuaciones de los síntomas fueron significativamente más altas en el grupo OCP (p = 0,02).
Conclusiones:Los efectos de la fase menstrual y el uso de OCP deben considerarse en la interpretación de los síntomas
oculares en la práctica clínica. Estos hallazgos mejoran la comprensión actual de la superficie ocular y el dolor sistémico
durante el ciclo menstrual.

1. Introducción fisiología. Se ha demostrado que durante el pico de estrógeno en la ovulación se produce

Las mujeres son más propensas que los hombres al ojo seco y a los síntomas
asociados de molestias en la superficie ocular a lo largo de su vida.1,2]. Es probable que
los niveles de hormonas sexuales desempeñen un papel importante en los síntomas de
ojo seco y dolor ocular en las mujeres, incluidos los cambios en los niveles de estrógeno
que se producen durante la menopausia y el ciclo menstrual.2–5]. Se ha demostrado que
el estrógeno influye en la estructura y función de todos los tejidos de la superficie ocular
y puede desempeñar un papel en la producción de lágrimas.2,4,6]. Se ha demostrado
que las variaciones en los niveles de estrógeno durante el ciclo menstrual influyen en el
dolor de la migraña.7] dolor temporomandibular [8] y la sensibilidad del miembro
inferior a los estímulos eléctricos del dolor [9]. El aumento de la sensibilidad al dolor
sistémico y la baja tolerancia al dolor están asociados con los síntomas del ojo seco en las
mujeres.10].
Las fluctuaciones en los niveles de estrógeno que ocurren durante el ciclo
menstrual normal pueden influir en los síntomas de la superficie ocular y
un aumento de la incomodidad ocular y los signos clínicos de la superficie ocular, que
incluyen una reducción de la producción de lágrimas, una mayor maduración de las
células epiteliales conjuntivales, una disminución del recuento de células caliciformes
conjuntivales y un aumento y una disminución de la sensibilidad corneal.11–13]. Por el
contrario, otros estudios han informado un aumento de los síntomas durante la fase
lútea tardía.14] y ningún efecto significativo del ciclo menstrual sobre los síntomas del
ojo seco, la producción de lágrimas o la osmolaridad [15-17]. Los estudios de los efectos
del ciclo menstrual en la superficie ocular se han visto limitados por el pequeño tamaño
de las muestras, los puntos temporales de las pruebas selectivas a lo largo del ciclo
menstrual y las variaciones en la clasificación de las fases del ciclo menstrual. En
consecuencia, las pruebas existentes son incoherentes e incompletas.
Los niveles normales de estrógeno se alteran con el uso de píldoras anticonceptivas
orales (OCP), que suprimen la ovulación al reducir los niveles séricos de estrógeno a lo
largo del ciclo menstrual.18,19]. El uso de OCP se ha relacionado con un aumento de los
síntomas oculares de incomodidad y sequedad en las lentes de contacto.

∗Autor correspondiente. Escuela de Optometría y Ciencias de la Visión, Universidad de Nueva Gales del Sur, NSW, 2052, Australia.
Correos electrónicos:a.boga@unsw.edu.au (A. Boga),f.stapleton@unsw.edu.au (F. Stapleton),nancy.briggs@unsw.edu.au (N. Briggs),
b.golebiowski@unsw.edu.au (B. Golebiowski).

https://doi.org/10.1016/j.jtos.2019.06.005
Recibido el 12 de diciembre de 2018; Recibido en forma revisada el 20 de mayo de 2019; Aceptado el 17 de junio de 2019
1542-0124/ © 2019 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Cite este artículo como: Archana Boga, et al., The Ocular Surface, https://doi.org/10.1016/j.jtos.2019.06.005
A. Boga, et al.
Lista de abreviaciones
IOSS Encuesta Instantánea de Síntomas Oculares
OCP Píldora Anticonceptiva Oral
OCI Índice de Confort Ocular
OSDI Características de funcionamiento del receptor del índice
República de China de enfermedades de la superficie ocular
usuarios, [20–22] y aumento del recuento de células caliciformes conjuntivales [13
]. No se han informado efectos significativos sobre la sensibilidad corneal o la
fisiología lagrimal [12,23,24].
Estudios anteriores de los síntomas de la superficie ocular durante el ciclo
menstrual examinaron la fluctuación de los síntomas oculares solo durante días
seleccionados o fases parciales del ciclo. La escasez de cuestionarios validados
diseñados para evaluar los síntomas oculares de forma diaria o instantánea ha
dado como resultado una falta de estudios que informen los síntomas durante
todo el curso del ciclo menstrual. Los cuestionarios de ojo seco existentes están
diseñados para diagnosticar y controlar los síntomas de la superficie ocular a largo
plazo (de una semana a un mes) [25]. Estos incluyen cuestionarios de uso común
como el Dry Eye Questionnaire (DEQ y DEQ5), [26,27] el Índice de Comodidad
Ocular (OCI) [28] y el Índice de Enfermedades de la Superficie Ocular (OSDI) [29].
Este estudio tuvo como objetivo evaluar las fluctuaciones diarias en los
síntomas oculares a lo largo de un ciclo menstrual completo y comparar los
síntomas en mujeres que normalmente menstrúan y mujeres que usan la píldora
anticonceptiva oral combinada. Para ello, se desarrolló y validó una herramienta
de síntomas instantáneos en la superficie ocular.
2. Métodos
Este fue un estudio prospectivo, observacional y longitudinal de mujeres
con menstruación normal y aquellas que usaban la píldora anticonceptiva
oral combinada, observadas durante 40 días. El desarrollo y la validación del
cuestionario se realizaron el primer día del estudio y los tres primeros días
consecutivos del ciclo menstrual.
Este estudio fue aprobado por el Panel Asesor de Ética de Investigación
Humana, UNSW Sydney, y se llevó a cabo de conformidad con la legislación
nacional y el código de principios éticos para la investigación médica con
seres humanos (Declaración de Helsinki). Todos los participantes dieron su
consentimiento informado antes del comienzo del estudio.
2.1. Participantes
Setenta y dos participantes, incluidas 36 mujeres con menstruación normal y
36 mujeres que usaban la píldora anticonceptiva oral combinada, fueron
reclutadas para el estudio. Los anticonceptivos orales combinados son el tipo de
anticonceptivos orales más utilizados entre las mujeres, con una prevalencia de
uso estimada en todo el mundo de 8,8% a 15,4% [30]. Los participantes incluyeron
estudiantes, personal y miembros de la comunidad de UNSW. Participantes que
tenían síntomas graves según el cuestionario del Estudio de Salud de la Mujer [31]
y/o un diagnóstico clínico previo de ojo seco fueron excluidos. Se excluyeron los
usuarios habituales de lentes de contacto (más de 3 días a la semana). Otros
criterios de exclusión incluyeron parámetros del ciclo menstrual informados por el
paciente fuera del rango normal (definido como una duración del ciclo de 24 a 35
días con 4 a 6 días de menstruación [32]), síndrome de ovario poliquístico,
menopausia prematura, uso de anticonceptivos a base de hormonas distintos de
los anticonceptivos orales combinados en los últimos tres meses; cambio en el
tipo de OCP combinado en los últimos tres meses;in vitrotratamiento de
fertilización (FIV), embarazo o lactancia en el último año; uso reciente (en los
últimos tres meses) de medicamentos oculares o sistémicos que puedan afectar la
superficie ocular (p. ej., antiacné, antihistamínicos, corticosteroides, quimioterapia,
medicamentos antipsicóticos y antidepresivos).
El tamaño de la muestra se calculó usando G*power 3.0.10 (Universidad
Heinrich Heine Düsseldorf, Alemania) basado en la diferencia más pequeña
2
La superficie ocular xxx (xxxx) xxx–xxx
ABC Área bajo la curva
SE Error estándar
CPI Modelo mixto lineal de
LMM correlación intraclase
FSH Hormona estimulante del folículo
LH Hormona luteinizante
de 1,3 en las puntuaciones de síntomas OSDI entre las fases del ciclo
menstrual determinadas en un estudio anterior [14]. Para una potencia del
80 % con alfa = 0,05 y un tamaño del efecto = 0,71, se requería un mínimo de
32 participantes en cada grupo. Se reclutaron cuatro participantes
adicionales en cada grupo para compensar las interrupciones inesperadas
durante el período de estudio.
2.2. Procedimientos
2.2.1. Validación del cuestionario IOSS
Los participantes completaron los cuestionarios IOSS más OSDI y OCI en
línea utilizando sus teléfonos inteligentes el primer día del estudio "Visita 1".
La visita 1 podría ocurrir en cualquier día del ciclo menstrual.
La Encuesta Instantánea de Síntomas Oculares (IOSS) consta de dos
elementos para obtener la intensidad de la sequedad y el malestar de la superficie
ocular (Figura 1). Los ítems son versiones reformuladas de las preguntas 1b y 2b
de la forma abreviada del Cuestionario de ojo seco (DEQ5) [27], que se usaron con
permiso. La puntuación total del IOSS se calculó a partir de la suma de las
puntuaciones de los dos ítems, con un máximo de 10 que representaba el mayor
malestar.
2.2.2. Evaluación de los síntomas diarios a lo largo del ciclo menstrual
Después de la Visita 1, los participantes completaron el IOSS en sus
teléfonos inteligentes todos los días durante 40 días consecutivos. Se eligió
un período de 40 días para capturar el comienzo y el final de un ciclo
menstrual completo. Se solicitó a los participantes que completaran el IOSS
mediante un mensaje SMS enviado a su teléfono móvil a las 4 p. m. todos los
días y se les pidió que completaran el IOSS antes de las 8 p. m. Además de
los dos ítems de la IOSS, el cuestionario diario incluía la pregunta “¿Estás
menstruando hoy?” (Figura 1); El primer día en el que los participantes
respondieron afirmativamente a esta pregunta se consideró como Día 0
para los fines de este estudio. La duración de un ciclo menstrual completo
para cada participante se calculó como el número de días desde el día 0
hasta el comienzo de la próxima menstruación. Para mitigar el sesgo de
respuesta, no se informó a las participantes de los resultados esperados, el
reclutamiento se llevó a cabo independientemente de su estado menstrual y
se hizo la pregunta "¿Estás menstruando hoy?" después de las preguntas
sobre síntomas. La hora y la fecha de cada respuesta se registraron
automáticamente.
2.3. análisis estadístico
Se analizó la normalidad de los datos de IOSS, OCI y OSDI mediante la
prueba de Shapiro-Wilk (p < 0,05). Se utilizó SPSS Statistics (versión 24, 2016.
Armonk, NY, EE. UU.) para todos los análisis, excepto donde se indica.
2.3.1. Validación del cuestionario IOSS
La validez de construcción del IOSS se evaluó examinando las asociaciones
entre los puntajes del IOSS y los puntajes del OCI y OSDI en la Visita 1 utilizando la
correlación de rango de Spearman. La validez de criterio del IOSS se evaluó
mediante el análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC)
para determinar su capacidad para clasificar a los participantes sin un diagnóstico
previo de ojo seco en grupos asintomáticos y sintomáticos en función de sus
respuestas al cuestionario de ojo seco del Estudio de Salud de la Mujer [31]. El
análisis ROC se realizó utilizando el software estadístico MedCalc
A. Boga, et al. La superficie ocular xxx (xxxx) xxx–xxx

grupos según el día del ciclo menstrual en la visita 1: grupo de fase

menstrual (días 0 a 5), grupo de fase folicular (días 6 a 14) y grupo de fase
lútea (días 15 a 28) y diferencias en grupos transversales Las puntuaciones
de los síntomas de los cuestionarios IOSS, OCI y OSDI se examinaron
mediante el análisis de varianza de Kruskal-Wallis.

2.3.2. Evaluación de los síntomas diarios a lo largo del ciclo menstrual

Para controlar las diferencias en la duración del ciclo y la cantidad de días de
menstruación/sangrado entre los participantes, todos los datos del estudio se
escalaron a un ciclo de 28 días. Como se siguió a los participantes durante 40 días
consecutivos, esto incluyó más de un ciclo completo y, por lo tanto, dos
mediciones durante algunos días del ciclo. La correlación debida a observaciones
repetidas dentro del mismo individuo se tuvo en cuenta en los modelos, con un
efecto aleatorio por individuo.

2.3.2.1. Modelo de desarrollo. Se utilizó un modelo mixto lineal (LMM) con un

efecto aleatorio por persona para analizar las fluctuaciones cíclicas en las
puntuaciones IOSS en los grupos con menstruación normal y OCP durante un
período de 28 días, utilizando las funciones lmer y bootMer en el software R
(versión 3.3.1). , 2016 - "Bicho en tu cabello"). La duración del ciclo menstrual entre
las participantes se reescaló a un ciclo de 28 días usando la fórmula. Los valores
de día reescalados se utilizaron en análisis posteriores.

dia del ciclo

Día escalado= ×28
Duración del ciclo

Se desarrollaron cuatro modelos LMM que evaluaron los cambios cíclicos en la

puntuación IOSS para participantes individuales en el día del ciclo menstrual.j
utilizando las funciones coseno y seno. En primer lugar, se ejecutó un modelo que
mostraba solo un cambio lineal a lo largo del tiempo (Modelo 0) como base para
mostrar que se justificaba un cambio de componente cíclico. Luego, se
examinaron tres modelos para determinar su mejor ajuste a los datos del estudio.
El Modelo 1 consideró a todos los participantes juntos e incluyó una sola curva
cíclica para ambos grupos de estudio. El Modelo 2 consideró curvas cíclicas
separadas y paralelas para mujeres que menstrúan normalmente y aquellas que
usan OCP. El modelo 3 consideró la interacción entre grupos además del cambio
de forma de la curva cíclica de ambos grupos. Los modelos desarrollados fueron:

Modelo 0: intersección aleatoria, cambio lineal en el tiempo

IOSSyo= 0+ 1díayo+yo

Figura 1.Diseño de teléfono inteligente del cuestionario administrado a los participantes del 0=B0I+ 0j
estudio cada día. La Encuesta Instantánea de Síntomas Oculares (IOSS) es una suma de las
2
respuestas a las preguntas 2 y 3. 0j norte(0, 0), yo norte(0,2)

(versión 18.10.2, 2018, Ostende, Bélgica) El grupo asintomático incluyó Modelo 1: intersección aleatoria, cambio cíclico en el tiempo
participantes que respondieron "nunca" a ambas preguntas sobre síntomas
IOSSyo= 0+ 1porqueyo+2pecadoyo+yo
de este cuestionario. El grupo sintomático incluyó participantes que
respondieron "a veces" o "a menudo" pero no "constantemente" a al menos 0=B0I+ 0j
una pregunta sobre síntomas. El Área Bajo la Curva (AUC) representa la
2
precisión de cada cuestionario para separar los grupos asintomáticos y 0j norte(0, 0), yo norte(0,2)
sintomáticos. Un área de 1 representa una prueba perfectamente precisa y
0,5 representa una precisión muy pobre. Modelo 2: intersección aleatoria, cambio cíclico en el tiempo, efecto principal del uso
Concordancia entre mediciones IOSS repetidas durante los tres primeros días de OCP
consecutivos del ciclo menstrual (cuando los niveles sistémicos de estrógeno son
IOSSyo= 0+ 1porqueyo+2pecadoyo+3OCPj+yo
bajos y relativamente estables), [33] se examinó calculando el coeficiente de
correlación intraclase (ICC). Estos días del ciclo menstrual se utilizaron para 0=B0I+ 0j
evaluar la repetibilidad a fin de minimizar el impacto de la variabilidad debida a
2
factores distintos a un cambio en los síntomas. Los valores de ICC entre 0,0 y 0,4 0j norte(0, 0), yo norte(0,2)
son indicativos de una fiabilidad deficiente, los valores entre 0,4 y 0,75 indican una
fiabilidad regular a buena y los valores entre 0,75 y 1,0 indican una fiabilidad Modelo 3: intersección aleatoria, cambio cíclico en el tiempo, interacción de uso de
excelente [34]. tiempo*OCP
Las puntuaciones de los síntomas determinadas con el IOSS y los dos
cuestionarios validados (OCI y OSDI) en la visita 1 se compararon entre mujeres IOSSyo=0+1porqueyo+2pecadoyo+3OCPj+4porqueyo OCPj+5pecadoyo

que menstrúan normalmente y usuarias de OCP utilizando el Mann-Whitney tu OCPj+yo

prueba. Las participantes que normalmente menstrúan se clasificaron en tres

3
A. Boga, et al.
0=B0I+ 0j,
2
0j norte(0, 0), yo norte(0, 2)
donde 0se modela como una función de las intersecciones individuales (0I) con
error 0I, que se supone que se distribuye normalmente con media 0 y
2 segundo lugar, se examinó la diferencia entre el Modelo 1 (una única curva cíclica)
diferencia 0.1y2son
los coeficientes para el coseno y el seno
funciones del día del ciclo menstrual, 3es el coeficiente para el fijo
efecto del uso de OCP, y4y5son los coeficientes de las interacciones entre el uso de
OCP y las funciones coseno y seno.yoes el término de error y se supone que se
distribuye normalmente con una media de 0 y una varianza2. Para cada día, se
calculó el valor medio estimado de IOSS para el grupo de OCP y para el grupo de
menstruación normal a partir de los parámetros del modelo. Dado que los datos
tenían un sesgo positivo, se utilizó un bootstrap paramétrico para obtener los
intervalos de confianza percentiles para los coeficientes y los intervalos de
confianza para los valores medios estimados de IOSS. Se utilizaron pruebas de
razón de verosimilitud para comparar los ajustes del modelo entre los modelos 0 y
1, los modelos 1 y 2 y entre los modelos 2 y 3.
2.3.2.2. Evaluación de síntomas. El modelo con un ajuste significativamente mejor para
los datos del estudio se utilizó para analizar el cambio cíclico en las puntuaciones del
IOSS. Los puntajes IOSS más altos y más bajos, las diferencias en los puntajes IOSS y el
patrón cíclico entre las mujeres que normalmente menstruaban y las que usaban el OCP
se calcularon utilizando las medias estimadas del modelo con el mejor ajuste (Modelo 2).
3. Resultados
Los 72 participantes completaron el estudio. Se produjeron datos faltantes en
39 del conjunto completo de 2880 (1,35 %) observaciones realizadas durante los
40 días del estudio para todos los participantes, y se analizaron todas las
observaciones disponibles. Las características de los participantes se resumen en
tabla 1. Los 36 participantes de OCP usaban un régimen monofásico que consistía
en OCP que tenían la misma dosis de estrógeno + progesterona durante todo el
tratamiento. Todos tomaron píldoras de placebo o descontinuaron el OCP hacia el
final de su ciclo para permitir el sangrado por deprivación. Las concentraciones de
estrógeno sintético y progesterona oscilaron entre 20 μg y 50 μg para el
etinilestradiol y entre 100 μg y 500 μg para el levonorgestrel/noretisterona/
gestógenos.
3.1. Validación del cuestionario IOSS
La validez de constructo del IOSS se muestra enFigura 2. Las puntuaciones
IOSS se asociaron moderadamente con las puntuaciones OCI (ρ = 0,58, p < 0,001) y
OSDI (ρ = 0,53, p < 0,001).
La validez de criterio (capacidad para distinguir participantes
sintomáticos) del IOSS se demuestra mediante las curvas ROC predichas por
los cuestionarios IOSS, OCI y OSDI (Fig. 3). El AUC± SE estimado fue de 0,80 ±
0,07 para IOSS, 0,87 ± 0,06 para OSDI y 0,91 ± 0,04 para OCI.
Se calculó un ICC de 0,75 para mediciones IOSS repetidas durante los
primeros 3 días consecutivos durante la fase menstrual.
Cuando se compararon las puntuaciones de los síntomas del grupo en la Visita
1; Se informaron síntomas oculares más altos en el grupo OCP en comparación
con el grupo de menstruación normal usando los cuestionarios OCI (p = 0.001) y
OSDI (p = 0.001), pero esta diferencia no fue significativa usando el IOSS (p = 0.12)
(Tabla 2). No se encontraron diferencias significativas en la Visita 1 entre las
puntuaciones transversales de los síntomas de las participantes con menstruación
normal agrupadas por fase menstrual, utilizando cualquiera de los cuestionarios
(p > 0,05) (Tabla 3).
3.2. Evaluación de los síntomas diarios a lo largo del ciclo menstrual
3.2.1. Resultados del desarrollo del modelo
Para seleccionar el modelo más ajustado y más parsimonioso, se realizaron
pruebas de razón de verosimilitud entre modelos cada vez más complicados.
Primero, la inclusión de un componente cíclico en el cambio a lo largo del tiempo.
4
La superficie ocular xxx (xxxx) xxx–xxx
se examinó probando la diferencia entre el Modelo 0 y el Modelo 1 usando una
sola curva. En relación con un modelo que excluye la fluctuación (Modelo 0), un
modelo con fluctuación cíclica (Modelo 1) mostró un mejor ajuste del modelo. La
diferencia en el ajuste del modelo fue significativa (p=0,004), lo que indica que un
modelo cíclico se ajustaba mejor a los datos del IOSS que un modelo lineal. En
y el Modelo 2 (2 curvas paralelas). La prueba de razón de verosimilitud mostró un
ajuste significativamente mejor para el Modelo 2 versus el Modelo 1 (p= 0.02) y
ninguna diferencia significativa en el ajuste entre los Modelos 2 y 3 (p= 0.79) (Tabla
4). Por lo tanto, se seleccionó el Modelo 2 para analizar la fluctuación cíclica en las
puntuaciones IOSS en los grupos con menstruación normal y OCP por separado.
3.2.2. Evaluación de síntomas
Las fluctuaciones cíclicas en los puntajes de IOSS a lo largo del tiempo,
con los coeficientes de coseno y seno que muestran intervalos de confianza
que excluyen 0, se presentan enFigura 4yTabla 4. El análisis LMM reveló que
la puntuación media máxima del IOSS estimada por el Modelo 2
seleccionado se produjo el Día 2 del ciclo menstrual en el grupo con
menstruación normal y el Día 2 del ciclo artificial en el grupo OCP. La
puntuación IOSS media estimada más alta en el grupo de menstruación
normal fue de 1,4 y en el grupo OCP fue de 2,2. La puntuación media mínima
estimada del IOSS se produjo el día 16 (grupo normal = 1 y grupo OCP = 1,9).
El modelo 2 mostró que el grupo OCP obtuvo una puntuación
significativamente más alta (coeficiente OCP, modelo 2: 0,832, p = 0,02) que
el grupo con menstruación normal. No hubo diferencia significativa (p =
0,79, Modelo 3) en las formas de las curvas entre los dos grupos, como lo
indican los términos de interacción OCP*coseno y OCP*seno.
4. Discusión
Este documento informa sobre un método rápido, sensible y repetible para
examinar de manera efectiva la variación en los síntomas oculares instantáneos
utilizando una plataforma de teléfono inteligente. El cuestionario IOSS demostró una
buena validez de construcción, validez de criterio y repetibilidad en comparación con los
cuestionarios de ojo seco establecidos en una población con ojo seco normal y de leve a
moderado. Este es el primer estudio que evalúa los síntomas oculares en cada día de un
ciclo menstrual completo. Los síntomas más altos se informaron durante la fase
menstrual (cuando los niveles de estrógeno son más bajos), los síntomas más bajos
ocurrieron en la fase lútea temprana. Los síntomas oculares fueron mayores en las
mujeres que usaban OCP que en las mujeres que normalmente menstrúan.
Las puntuaciones del IOSS en la visita 1 demostraron una asociación
moderada y una capacidad similar para diferenciar a los participantes
sintomáticos que los cuestionarios anteriores de síntomas oculares completos. Por
lo tanto, la severidad de los síntomas evaluados instantáneamente usando el IOSS
fue consistente con el reporte de síntomas usando los cuestionarios OCI y OSDI
que tienen un período de recuperación de una semana. IOSS exhibió un buen
acuerdo entre mediciones repetidas. Este es el primer cuestionario de síntomas de
la superficie ocular validado para la evaluación instantánea de los síntomas.
Aunque el Cuestionario de Síntomas Actuales (CSQ) (informado en
tabla 1
Características de las participantes de las mujeres que normalmente menstrúan y las mujeres
que usan la píldora anticonceptiva oral combinada (AO).
Normalmente Mujeres usando
mujeres menstruando OCP combinado
Número de participantes 36 36
Años de edad)a 29,6 ± 6,0 25,1 ± 5,7
Duración del ciclo menstrual o 28 (20–32) 28 (20–35)
ciclo artificial (días)B
Número de días de la menstruación 5 (3–7) 5 (3–7)
o sangrado por deprivaciónC
OCP = Píldora Anticonceptiva Oral.
aResultados presentados como media y desviación estándar.
antes de CristoLos datos no paramétricos se presentan como mediana y rango.
A. Boga, et al. La superficie ocular xxx (xxxx) xxx–xxx

Tabla 2
Puntuaciones de síntomas de IOSS, OCI y OSDI en la visita 1 para las mujeres que menstrúan
normalmente y las mujeres que utilizan los grupos OCP combinados (mediana y rango).

Visita 1 Normalmente menstruando Mujeres que usan combinado valor p

mujeres (n= 36) PCO (n = 36)

puntuación IOSS 1 (0–7) 2 (0–7) 0.12

puntaje OCI 27 (0–40) 32,9 (15,9–47,3) 0.001
Puntuación OSDI 8,3 (0–35,4) 18,7 (0–70,8) 0.001

IOSS = Encuesta Instantánea de Síntomas Oculares.

OCI = Índice de Confort Ocular.
OSDI = Índice de enfermedad de la superficie ocular.
OCP = Píldora Anticonceptiva Oral.

Tabla 3
Puntuaciones de síntomas de IOSS, OCI y OSDI (mediana y rango) para
participantes con menstruación normal categorizadas transversalmente en 3
grupos según el día del ciclo menstrual en la Visita 1: grupo de fase menstrual
Figura 2.Asociación entre las puntuaciones de síntomas oculares del IOSS y 2 (días 0-5), grupo de fase folicular (días 6–14) y grupo de fase lútea (días 15–28).
cuestionarios validados (OCI y OSDI) en la Visita 1.
Visita 1 Fase Menstrual Fase folicular Fase lútea valor p
IOSS = Encuesta Instantánea de Síntomas Oculares.
Grupo Grupo Grupo
OCI = Índice de Confort Ocular.
OSDI = Índice de enfermedad de la superficie ocular.
(n= 8) (n=13) (n= 15)

puntuación IOSS 1 (0–7) 1 (0–5) 0 (0–4) 0.84

puntaje OCI 28,6 (0–40) 27 (0–40) 27 (15,9–33,4) 0.92
Puntuación OSDI 4,2 (0–35,4) 8,3 (0–35,4) 8,3 (0–23) 0.81

IOSS = Encuesta Instantánea de Síntomas Oculares.

OCI = Índice de Confort Ocular.
OSDI = Índice de enfermedad de la superficie ocular.

Tabla 4
Se examinaron los modelos para determinar el mejor ajuste a los datos del estudio mediante el análisis de
modelos mixtos lineales para analizar las fluctuaciones en las puntuaciones cíclicas del IOSS de los grupos
con menstruación normal y OCP.

Modelo Valor p para Término Coeficiente Arrancado 95%

Modeloa Intervalo de confianza

0 0 Interceptar 1.854 (1.486, 2.209)

1 Día (Lineal) − 0,012 (-0.018, −0.008)
1 0.004 0 Interceptar 1.671 (1.288, 2.044)
1 Coseno 0.156 (0.010, 0.206)
2 Seno 0.077 (0.014, 0.133)
2 0.020 0 Interceptar 1.255 (0.784, 1.754)
1 Coseno 0.156 (0.010, 0.215)
2 Seno 0.076 (0.020, 0.137)
3 OCP 0.832 (0.161, 1.532)
3 0.793 0 Interceptar 1.254 (0.728, 1.754)
Fig. 3.Curvas de características operativas del receptor (ROC) para las puntuaciones de
1 Coseno 0.177 (0.099, 0.254)
síntomas oculares IOSS, OCI y OSDI que ilustran la eficacia con la que los participantes
2 Seno 0.066 (-0.018, 0.144)
asintomáticos y sintomáticos fueron separados por cada cuestionario. Los valores AUC±
3 OCP 0.834 (0.152, 1.570)
SE estimados fueron 0,80 ± 0,07 para IOSS, 0,87 ± 0,06 para OSDI y 0,91 ± 0,04 para OCI.
4 OCPaCoseno − 0,042 (-0.156, 0.075)
5 OCPaSeno 0.020 (-0.091, 0.136)
IOSS = Encuesta Instantánea de Síntomas Oculares.
OCI = Índice de Confort Ocular.
IOSS = Encuesta Instantánea de Síntomas Oculares.
OSDI = Índice de enfermedad de la superficie
aPrueba de razón de verosimilitud para la diferencia en el ajuste del modelo. Cada modelo fue
ocular. AUC=Área bajo la curva.
comparado con el modelo anterior.
SE = Error estándar.

acuerdo con un estudio que informó síntomas significativamente más altos

forma abstracta solamente [35]) también ha sido validado para evaluar la
intensidad instantánea de los síntomas de confort ocular, no es una opción
ideal para evaluaciones repetidas rápidas ya que consta de 8 ítems.
Los resultados del IOSS confirmaron que la fluctuación diaria de los síntomas
oculares se produce a lo largo del ciclo menstrual. Los síntomas oculares más altos se
informaron el día 2 de la menstruación cuando los niveles de estrógeno están en su
punto más bajo y los síntomas oculares más bajos se informaron alrededor del día 16 del
ciclo menstrual, que es dentro del período de ovulación cuando los niveles de estrógeno
están en su punto máximo (Figura 5). Estos hallazgos están en
durante la fase lútea tardía, [14] y en contraste con otros estudios que
encontraron un aumento de los síntomas oculares durante el pico de estrógeno
durante la fase folicular del ciclo menstrual [36], o ninguna diferencia en los
síntomas entre las fases [15]. Los presentes hallazgos son consistentes con
síntomas sistémicos. Dos estudios diarios informan síntomas significativamente
más bajos de dolor de cabeza durante la ovulación en mujeres premenopáusicas [
37,38]. Dolor temporomandibular [8] y migraña menstrual [7,38,39] son más
altos durante la fase menstrual. La percepción del dolor sistémico también alcanza
su punto máximo en las fases lútea tardía y menstrual temprana.40]. Como

5
A. Boga, et al.
el dolor sistémico también parece alcanzar su punto máximo durante el estado de estrógeno
bajo del ciclo menstrual, los síntomas del ojo seco pueden ser una manifestación de esto.
El presente estudio encontró una fluctuación diaria en las puntuaciones de los
síntomas oculares a lo largo del ciclo, lo que sugiere que un día específico para
representar cada fase del ciclo menstrual según estudios anteriores de los
síntomas de la superficie ocular puede no ser un método suficientemente
sensible. Esto fue confirmado por los resultados del grupo de la Visita 1 que no
mostraron un efecto de la fase del ciclo menstrual en las puntuaciones de los
síntomas. Agrupar las puntuaciones longitudinales de los síntomas de diferentes
sujetos en fases diluiría el efecto de los informes de síntomas altos y bajos dentro
de una fase particular del ciclo. El enfoque de comparación diaria empleado en
este estudio permitió identificar puntos de tiempo durante el ciclo menstrual en
los que ocurren los síntomas más altos y más bajos. Es posible que los enfoques
de muestreo que no miden los síntomas en cada día consecutivo del ciclo no
detecten cambios pequeños y, por lo tanto, no reflejen el alcance total de la
variación cíclica en los síntomas oculares. El valor del modelo matemático
desarrollado fue demostrar que los datos de los síntomas se describían mejor
mediante un modelo cíclico que permitía comparar las diferencias entre los
grupos con menstruación normal y OCP.
6
La superficie ocular xxx (xxxx) xxx–xxx
Figura 4.Modelo mixto lineal 2: la fluctuación diaria en las
puntuaciones IOSS medias estimadas a lo largo de un ciclo
completo en OCP y grupos con menstruación normal. Las
curvas continuas representan la variación cíclica de los
síntomas en ambos grupos y las áreas sombreadas
representan los intervalos de confianza del 95% con
arranque. Las fases menstrual, folicular y lútea en el grupo
de menstruación normal se muestran como referencia. [32
].
Intervalos de confianza para los normalmente men-
grupo de estructura.
Intervalos de confianza para el grupo OCP.
Durante el período de notificación de síntomas más alto (menstruación), la hormona
luteinizante (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH), la progesterona y la
testosterona también se encuentran en concentraciones bajas, siguiendo un patrón
similar al de los estrógenos.41,42] y las concentraciones más altas durante el período de
informe de síntomas más bajo (ovulación) [41,42]. Si bien tanto la LH como la FSH
muestran un pico en la concentración en la ovulación, no se ha informado ninguna base
biológica para ningún efecto sobre los síntomas oculares.2]. La progesterona alcanza su
punto máximo solo en la fase lútea, lo que no coincide con el patrón de síntomas
observado en este estudio. No hay evidencia del efecto independiente de la progesterona
sobre los síntomas de la superficie ocular.2]. La fluctuación de testosterona durante el
ciclo menstrual es insignificante; el pequeño pico de mitad de ciclo puede no ser
clínicamente significativo [43].
Este estudio mostró que las mujeres que usaban OCP informaron síntomas
oculares más altos que las mujeres que normalmente menstrúan durante todos
los días del ciclo menstrual. Asimismo, las comparaciones de grupos utilizando los
cuestionarios completos (OCI y OSDI) también mostraron puntajes más altos para
el grupo OCP que el grupo con menstruación normal. El OCP suprime los niveles
de estrógeno a lo largo del ciclo menstrual para prevenir la ovulación [44], y esto
puede ser un factor en los síntomas más altos informados en el OCP
Figura 5.Variaciones cíclicas en los niveles de estradiol
durante un ciclo menstrual normal. Redibujado de La
endocrinología del ciclo menstrual: la interacción de la
foliculogénesis y los mecanismos neuroendocrinos, 1982;
38(5) págs:512 [41] Durante el ciclo menstrual normal, los
niveles sistémicos de estrógeno están en su punto más
bajo durante la menstruación (días 0 a 5), seguidos de un
aumento en la fase folicular (días 12 a 14) justo antes de la
ovulación, luego una disminución y un aumento gradual a
otro más pequeño y más amplio. pico durante la fase lútea
media (días 21-24). Los días del ciclo menstrual se
clasificaron en fase menstrual (días 0 a 5), fase folicular
(días 6 a 14) y fase lútea (días 15 a 28).32]. Aunque
generalmente se considera que la ovulación ocurre el día
14, se ha confirmado una amplia variabilidad de la ventana
ovulatoria que oscila entre los días 12 y 16 del ciclo
menstrual.48].
A. Boga, et al.
grupo. Curiosamente, estas mujeres todavía exhibieron una variación cíclica en los
síntomas de la superficie ocular con un patrón similar al de las mujeres que
normalmente menstrúan. Aunque la evidencia sobre el grado y el mecanismo de
la supresión de los niveles de estrógeno y otras hormonas (progesterona, LH y
FSH) por los ACO combinados no es consistente, es probable que quede alguna
actividad residual de estas hormonas en todas las fases del ciclo menstrual.18,45].
Las fluctuaciones de baja amplitud resultantes de la supresión de los niveles
hormonales seguidos por el sangrado por abstinencia (período sin píldora)
pueden explicar el patrón similar de fluctuación en los síntomas oculares entre los
grupos con menstruación normal y OCP. Niveles reducidos de andrógenos,
específicamente testosterona, que ocurren debido al uso combinado de OCP [46]
también puede provocar un aumento de los síntomas [2].
Los efectos del uso de OCP sobre los síntomas del ojo seco no se han
estudiado de forma exhaustiva. Tres estudios previos han examinado los efectos
del uso de OCP [15,23,24] y no informaron ningún impacto sobre los síntomas
oculares o la fisiología lagrimal. Sin embargo, se informó una mayor frecuencia de
síntomas oculares con el uso de OCP en un estudio de usuarios de lentes de
contacto [20]. Como el estudio se limitó al reclutamiento de la población sin
síntomas y con síntomas leves a moderados de ojo seco, los participantes en su
mayoría utilizaron las puntuaciones reales del IOSS de 0 a 5. Se podrían diseñar
estudios futuros para validar el IOSS en una población con ojo seco que incluye
síntomas del ojo seco.
Las hormonas sexuales, incluidos los estrógenos y los andrógenos, se han
relacionado con los síntomas y signos del ojo seco en las mujeres.6] y el
seguimiento de los niveles de estas hormonas a lo largo del ciclo menstrual podría
considerarse en estudios futuros. Una recolección diaria de suero no fue
logísticamente posible en este estudio debido a su naturaleza invasiva, pero la
evaluación de los niveles hormonales locales en las lágrimas utilizando métodos
desarrollados recientemente puede ser un enfoque futuro prometedor.47]. Otra
área potencial para examinar sería la fluctuación diaria de los signos clínicos del
ojo seco a lo largo del ciclo menstrual.
Hasta donde sabemos, este es el único estudio que analiza los efectos de un
ciclo menstrual completo y el uso de ACO en los síntomas de comodidad ocular y
que informa los síntomas más altos durante los niveles más bajos de estrógeno.
Los efectos del ciclo menstrual pueden ser más pronunciados en pacientes con ojo
seco y lentes de contacto, por lo que el examen clínico debe incluir el registro de
información sobre el día de su ciclo menstrual y el uso de anticonceptivos. Los
médicos que sospechen del efecto del ciclo menstrual sobre los síntomas oculares
deben considerar volver a evaluar a las pacientes durante otra fase del ciclo
menstrual. También podrían proporcionar consejos apropiados sobre el manejo
de los síntomas del ojo seco y el cuidado de los lentes de contacto durante la fase
menstrual, donde es probable que los síntomas sean mayores. Se debe esperar un
mayor informe de síntomas en los usuarios de OCP.
5. Conclusiones
En resumen, IOSS es un instrumento corto y repetible que mide de manera
efectiva los síntomas oculares instantáneos en una plataforma de teléfono
inteligente. Se informó una mayor severidad de la sequedad ocular y la
incomodidad durante la fase de bajo nivel de estrógeno del ciclo menstrual
normal y en mujeres que usan ACO. Estos hallazgos sugieren que la fluctuación en
los niveles sistémicos de estrógeno juega un papel en la regulación de la fisiología
de la superficie ocular y lagrimal. Los efectos de la fase menstrual y el uso de OCP
deben considerarse en la interpretación de los síntomas del ojo seco y la
incomodidad de las lentes de contacto en la práctica clínica. Estos hallazgos
mejoran la comprensión actual de la superficie ocular y el dolor sistémico durante
el ciclo menstrual.
Fuentes de financiamiento
Archana Boga recibió el apoyo de la beca Australian Postgraduate
Award (APA) de la Universidad de Nueva Gales del Sur (UNSW).
Conflictos de interés
Los autores no tienen intereses en conflicto que declarar.
7
La superficie ocular xxx (xxxx) xxx–xxx
Expresiones de gratitud
Los autores desean agradecer la ayuda de la profesora Carolyn Begley
de la Escuela de Optometría de la Universidad de Indiana al permitirnos usar
dos ítems de la forma abreviada del Cuestionario de ojo seco DEQ5. Un
agradecimiento especial a los participantes del estudio por su valioso tiempo
para contribuir al estudio.
Apéndice A. Datos complementarios
Los datos complementarios a este artículo se pueden encontrar en línea en
https://doi.org/10.1016/j.jtos.2019.06.005.
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