Receptores activados por proliferadores peroxisomales: Funciones y activación mediante

Nutrigenómica.

Por: Mónica López Mejía

Estudiante Licenciatura Nutrición, Unitec, Tegucigalpa Honduras.

21-01-2022

Genómica nutricional, Publicada el 24 marzo, 2021 por Pronacera Therapeutics

En los últimos años, los avances en el campo de la genética y genómica, entre los que destaca la
secuenciación del genoma humano, han permitido a las ciencias como nutrición a interactuar a nivel
celular. Una vez más, prueba de la relevancia de la nutrición en todas nuestras vidas. Fruto de estos
avances nació la importancia de estudiar a nivel celular cómo poder optimizar el metabolismo,
aumentar la lipogénesis, reducir la inflamación, entre otros. Los compuestos químicos de los alimentos
interaccionan con nuestras células y la adecuada nutrición puede traer beneficios a largo plazo en
nuestro cuerpo. Algunos genes reguladores pueden ser activados por la dieta desempeñan un papel
decisivo en la génesis, incidencia y progresión de las enfermedades crónicas.

Las enfermedades crónicas que se relacionan con el metabolismo como la diabetes, dislipidemias y
obesidad han aumentado de forma pandémica. Son muchos los estudios enfocados en su etiología,
estos han identificado los factores de riesgo como costumbres alimentarias, ambientales, psicológicas y
algunos autores difieren en el factor genético. Existe evidencia de los receptores nucleares llamados por
sus siglas en inglés, PPAR (Peroxisome Proliferated Activated Receptors). “Los PPAR son receptores
nucleares de tipo II bien caracterizados identificados en vertebrados que contienen un dominio de unión
a ADN con motivo de dedo de Zn rico en cisteína. La familia PPAR consta de 3 miembros: PPAR-α,
PPAR-β y PPAR-γ. PPAR-α se describió por primera vez como un receptor activado por proliferadores de
peroxisomas, de ahí su nombre.” (Contreras, 2013, pp.1)

A nivel de citoplasma en las células, así como los receptores de hormonas, se encuentran los PPAR. Estos
contienen acetil transferasa que se une al receptor en respuesta a los diferentes elementos que activan
su transcripción. El ARN polimerasa transcribe el ARNm una vez activado para traducir estas proteínas y
producir así respuesta antiinflamatoria ante la señalización de citoquinas proinflamatorias. Todo esto se
realiza a través del receptor NFKappa-B.

(Carbajal, 2022, p.2)

Los receptores PPARs se encuentran en su mayoría en tejidos del cuerpo humano. En el hígado
encontramos altos niveles de PPAR-α , en el intestino encontramos PPAR-β, y en adipocitos PPAR-γ.
“Estos regulan principalmente el metabolismo de la glucosa, lípidos y de lipoproteínas, son activados por
ligandos naturales derivados de los lípidos de la dieta, como los ácidos grasos poliinsaturados y sus
derivados.” (Carbajal, 2022, p.4) Sin embargo, estos también son activados por los fibratos, las
glitazonas y los AINES (antiinflamatorios no esteroideos). No se ha identificado cuáles son los ligandos
específicos de los PPARs, pero se sabe que pueden ser activados por ácidos grasos, eicosanoides y sus
derivados. Los ácidos grasos libres son presentados a la célula y se activa el proceso de los PPAR.

Tras el descubrimiento de los PPAR, se ha intentado a través de la medicina estimular mediante

agonistas. Drogas hepáticas y tratamiento para diabetes han dado como resultado hipolipidemia tras el
mecanismo regulador. Estos también regulan la beta oxidación de las mitocondrias, generando energía
tras períodos largos de ayuno y hambre. Los PPAR tambiénegulan lípidos séricos, como los triglicéridos
libres. (Uauy, 2000, p. 3)
 Las isoformas de PPAR juegan un papel central en la homeostasis de los lípidos, regulando las
vías anabólicas (PPARg) y catabólicas (PPARa) del metabolismo de los lípidos. Además, estos
receptores participan en la homeostasis de la glucosa, influyen en la proliferación y
diferenciación celular y participan en procesos inflamatorios. Los efectos de los PPAR sobre la
partición del sustrato oxidativo sugieren que tienen un papel relevante en el desarrollo de la
obesidad y la resistencia a la insulina.

(Uauy, 2000, p. 3

Por medio de la acción de las lipoproteínas los triglicéridos son transportados desde el tejido adiposo,
para así obtener ácidos grasos y glicerol. Al hidrolizarse estos triglicéridos viajan seg ún la densidad de la
molécula. Al llegar a las células, en la oxidación lipídica mitocondrial, al ser activados los PPAR, estos
regulan las lipoproteínas, esto ocurre a diario y naturalmente en el cuerpo humano. Entra las muchas
interrogantes al descubrir estas secuencias proteicas estaban: la asociación al fibrato, como prevenir y
tratar la obesidad, el transporte de lípidos séricos y cómo estas proteínas ligaban los ácidos grasos
libres.

Captación de Colesterol facilitado por un receptor protéico (s/f)

PPAR-α
Es la PPAR que actúa en la homeostasis lipídica. Se han visto en experimentos en roedores la prevención
de la hepatocarcinoma. Pero aún sigue en estudio si realmente pueden prevenir el cáncer ya que el
hígado del ser humano produce menos PPAR-α que las ratas. Sin embargo, en estudios con roedores
humanizados genéticamente, aumentó la producción de peróxido de hidrógeno a nivel hepático,
causando posible daño a nivel hepático. Todo esto siendo modificado no por nutrición, sino por
fármacos intentando estimular como agonistas de PPAR. Al activar con nutrición, se disminuía el
carcinoma, el estrés oxidativo, la proliferación celular, dando como resultado la reducción tumoral aún
recibiendo el tratamiento farmacológico. (National Institute of Health (NIH), 2012)

Se descubrió que este tipo específico de PPAR tenía las siguientes funciones:

• Aumentar el catabolismo de ácidos grasos, disminuyendo lípidos séricos.

• Aumentar HDL (por la elevación de Apoa1)

• Potente antiinflamatorio

• En roedores específicos, prevención de cáncer hepático

PPAR-γ
La activación de PPAR-γ causa que los fibroblastos de los tejidos diferencien los adipocitos. Mediante la
TZD (Tiazolidinediona) una droga antidiabética, la ARN polimerasa II activa genes como LPL, ACS, PEPCK,
FATp. Estos activan la PPAR-γ que es primordial en el tejido adiposo. Esto prolifera el tejido adiposo
subcutáneo en adipocitos de menor tamaño, reduciendo la hipoglucemia, sensibilidad a la insulina y la
liberación de ácidos grasos libres. Aumenta a su vez, a nivel hepático, la reducción de tejido adiposo en
el hígado, incrementando la sensibilidad a la insulina, la liberación del TNF-α, y libera glucosa sérica para
ser absorbida. En el músculo esquelético, aumenta la sensibilidad a la insulina, proporcionando la
absorción de glucógeno para ser utilizado como energía.

(Pastrona,2006)

Sin embargo los efectos secundarios de la TZD incluyen:

• Hepatotoxicidad

• Retención de líquidos (preocupante en especial para pacientes diabético-renales)

• Edema
 • Aumento de peso

• Falla cardíaca

• Fracturas

Es por lo que la mejor utilidad para activar el PPAR-γ, es mediante la nutrición.

PPAR-β
Es el principal tratamiento para el síndrome metabólico. Esta presente principalmente en el intestino
delgado, el intestino grueso y en el hígado. Tiene función primordial de aumentar HDL, Apoa1, disminuir
triglicéridos e insulina sérica. En el músculo esquelético, tras su activación, aumenta la oxidación de
ácidos grasos, disminuye únicamente mediante la dieta la obesidad, aumenta la tolerancia a la glucosa,
la sensibilidad a la insulina. Tras activar mediante entrenamiento físico en el mús culo, puede mejorar el
rendimiento. Regula también el crecimiento celular en las células epiteliales, pero su mecanismo aún
necesita investigación. (NIH,2006)

La hipótesis médica era que los agonistas de ácidos grasos activaban el PPAR-β, este receptor activa la
cascada de genes FABp y ADRR, para la diferenciación celular y disminuir la proliferación celular del
cáncer de piel y de intestino. Al ser un potente antiinflamatorio esta activación podría estudiarse para
tratar Covid-19 en un futuro. (Carvajal, 2022, pp.13)

Existe otra hipótesis de que los AINEs Cox2, inhiben a PPAR-β para que no se enlace a los genes diana. La
pregunta de cómo sucede necesita investigación. (NIH,2006)

Funciones:

• Catabolismo de Ácidos Grasos en músculo esquelético

• Aumento de la sensibilidad a la insulina

• Disminución de lipogénesis a nivel hepático

• Aumenta la pérdida de peso

• Aumenta los niveles de HDL

• Aumenta la resistencia en el ejercicio

• Potentes funciones antiinflamatorias en cáncer (necesita investigación)

Combinando la activación de todos los PPAR:

Disminución de triglicéridos (Alpha y beta)

Aumento de HDL (alfa y beta)

Aumenta la sensibilidad a la insulina (gamma y beta)

No aumento de peso (alpha y beta)

Resistencia en el ejercicio (gamma)

Se intentó con fármacos (Muraglitizar) estimular los 3 principales PPAR con el propósito de reducir los
niveles de hemoglobina glucosilada y aumentar el HDL para controlar diabetes y obesidad. Sin embargo,
la FDA (Food and Drug Administration (FDA), 2020) provó que sus efectos secundarios eran accidentes
cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca, así que esta fue retirada del mercado.

Existe entonces una forma natural de activar los PPRA naturalmente. Así podremos en un futuro
prevenir con los tres combinados el síndrome metabólico, diabetes y dislipidemias. La respuesta
esta en la nutrición. Al consumir una dieta rica en eicosanoides y PUFA (ácidos grasos
poliinsaturados) se pueden activar los PPAR.

Las interacciones entre las variantes genéticas de PPAR y la respuesta a factores dietéticos ayudarán
a identificar a las personas y poblaciones que probablemente se beneficiarán de recomendaciones
dietéticas específicas. Curiosamente, ciertas condiciones nutricionales, como el consumo de una
dieta baja en proteínas, pueden producir efectos en la expresión del gen PPAR a través
de cambios de metilación en un locus específico que rodea al gen PPAR. (Contreras, 2013)

Representación esquemática de la transcripción del gen objetivo de PPAR-α que depende de la

unión del ligando y el reclutamiento de coactivadores. (Contreras,2013)
PPAR-α puede ser activado por ciertos ligandos, como PUFA (16:00/18:1) y fibratos, que modulan la
transcripción de los genes diana de PPAR-α. Sin embargo, el ADN requiere la formación del receptor X
para que pueda interactuar con los elementos sensibles a la proliferación de peroxisomas. Esto facilita la
unión de proteínas liberadoras con genes dianas específicos para CYP3a4, HMgcs2, SREbp1, Apoa1,
Apoa2, ApoaS, CPT1 y FGF21.

Debido a que PPAR-α está involucrado en garantizar la disponibilidad de energía durante el

ayuno y la inanición, juega un papel destacado en la respuesta a la inanición. Esta respuesta está
mediada en parte por el factor de crecimiento de fibroblastos 21, un regulador endocrino de la
adaptación del cuerpo al ayuno que se produce en el hígado en respuesta a PPAR -α... La función
del factor de crecimiento de fibroblastos 21 es estimular la lipólisis del tejido adiposo blanco para
suministrar ácidos grasos a los órganos del tejido no adiposo y controlar la cetogénesis en el
hígado (56) para obtener energía de los ácidos grasos.

(Contreras, 2013)

(Carvajal,2007)

Alimentos que son ricos en PUFA (pescado azul, chía, soya, linaza, nuez, canola, quinoa, avena, girasol) al
ser metabolizados correctamente activan los PPAR. A nivel celular se unen al receptor CD36 para activar
los PPAR desencadenando la fisiología de estos. Activando la lipogénesis a nivel hepático, activa Apoa1 y
así promueve la facilitación de la oxidación de ácidos grasos. Activa HDL aumentando el metabolismo de
lípidos sintetizando cuerpos cetónicos. Con una dieta rica en estos alimentos, se puede activar la
nutrigenómica, siendo esta la activación metabólica del futuro.

Referencias:

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