Efectos adversos de los analgésicos utilizados

comúnmente por los adultos mayores con

osteoartritis: se centran en no opiáceos y
analgésicos opiáceos RSSDescargar PDF  
 Christine K. O'Neil PharmD

 , Joseph T. Hanlon PharmD, MS

 y Zachary A. Marcum PharmD, MS

American Journal of Geriatric Pharmacotherapy, 2012-12-01, Volúmen 10, Número 6, Páginas 331-342,
Copyright © 2012 Elsevier HS Journals, Inc.

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Abstracto
Fondo
La osteoartritis (OA) es la causa más común de discapacidad en adultos mayores, y
aunque el uso de analgésicos puede ser útil, también puede dar lugar a reacciones
adversas.

Objetivo
Revisar la literatura reciente para describir los posibles eventos adversos de los
medicamentos asociados a los analgésicos utilizados comúnmente por los adultos
mayores con artrosis.

métodos
Para identificar los artículos para esta revisión, una búsqueda sistemática de la
literatura en idioma Inglés a partir de enero 2001 a junio 2012 se llevó a cabo
mediante PubMed, MEDLINE, EBSCO, y la Base de Datos Cochrane de Revisiones
Sistemáticas de publicaciones relacionadas con el manejo médico de la OA. Los
términos de búsqueda utilizados fueron “ analgésicos ”, “ acetaminofeno ”, “ los
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos ” (AINE), “ opioides ”,
“ farmacocinética ”, “ farmacodinamia ,” y “ eventos adversos de los
medicamentos .” La búsqueda se restringe a aquellos artículos que los seres
humanos en cuestión de 65 o más años. Una búsqueda manual de las listas de
referencias de los artículos identificados y los archivos de los autores del artículo,
capítulos de libros y comentarios recientes se llevó a cabo para identificar artículos
adicionales. De estos, los autores identificaron aquellos estudios que examinaron el
uso de analgésicos en los adultos mayores.

resultados
Hay pocos datos que sugieran que los ancianos frágiles no son más propensos que
sus contrapartes más jóvenes para desarrollar hepatotoxicidad inducida por
paracetamol. Sin embargo, la disminución de metabolismo hepático de fase II en
los ancianos frágiles puede resultar en un mayor riesgo de hepatotoxicidad. Ahora
está bien establecido que los adultos mayores están en mayor riesgo de toxicidad
gastrointestinal inducida por AINE y la insuficiencia renal. La medida en que los
opiáceos, los datos que sugieren un aumento del riesgo de caídas, fracturas, o
delirio necesita ser atemperada por el riesgo potencial de tratar adecuadamente el
dolor relacionado con la OA-crónica grave.

conclusiones
El paracetamol es el analgésico de primera línea pilar para el tratamiento del dolor
relacionado con OA-en adultos mayores. Los AINE deben limitarse a su uso a corto
plazo solamente, y para los dolores moderados a severos relacionados con la OA-,
los opioides pueden ser preferibles en las personas sin problemas de abuso o
dependencia de sustancias.

Introducción
La osteoartritis (OA) es la enfermedad articular más común en los Estados Unidos
y es la causa principal de discapacidad en los ancianos. 1 El dolor causado por la OA
puede conducir a la disminución de la calidad relacionada con la salud de la vida, la
reducción de la calidad del sueño, interferencia con relaciones sociales,
disminución de la función cognitiva, las limitaciones en las actividades de la vida
diaria, reducción de la productividad, y el aumento de la ansiedad y la
depresión. 2 Por lo tanto, el control adecuado del dolor es un componente esencial
del éxito de la gestión de la OA en los adultos mayores. Los analgésicos, incluidos
los no opiáceos y opioides, son el tipo más común de la farmacoterapia se utiliza en
el tratamiento de la OA. 3 Sin embargo, varios eventos adversas a medicamentos
(AAM), es decir, las lesiones debidas a la medicación, se han reportado con estas
clases de analgésicos. 4

Varias guías clínicas están actualmente disponibles para el tratamiento de la

OA. Más recientemente, en abril de 2012, el Colegio Americano de Reumatología
publicó directrices de consenso de expertos guiada como una actualización de las
guías del año 2000. 5 Además, las directrices y recomendaciones de OA han sido
publicados por otros grupos, incluyendo la Sociedad Americana de Geriatría, la
Liga Europea Contra el Reumatismo, el Instituto Nacional de Excelencia Clínica, la
Asociación Americana de Cirujanos Ortopédicos, y el oarsi. 6789101112 Sin embargo, el
foco de estas directrices es principalmente en la eficacia analgésica, con poca
atención a los ADE potenciales que pueden ocurrir con el uso de analgésicos en los
adultos mayores. Gran parte de los datos de seguridad farmacoepidemiológico
disponibles en el uso de analgésicos en los adultos mayores proviene de la
literatura primaria. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue revisar la
literatura reciente para describir los AAM potenciales asociados a los analgésicos
utilizados comúnmente por los adultos mayores con artrosis. Esperábamos para
resaltar las deficiencias actuales en la literatura y sugerir formas prácticas en las
que los médicos pueden optimizar el uso de analgésicos en los adultos mayores con
artrosis.

métodos
Una búsqueda sistemática de la literatura en idioma Inglés a partir de enero 2001 a
junio 2012 se llevó a cabo mediante PubMed, MEDLINE, EBSCO, y la Base de
Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas de las publicaciones relacionadas con la
gestión analgésica de la OA. La fecha de inicio (2001) coincidió con la publicación
de una revisión reciente de este tema escrito por uno de los autores (J-ésimo). 4 Las
búsquedas se realizaron utilizando una combinación de los términos
“ analgésicos ”, “ acetaminofeno ”, “ fármacos anti-inflamatorios no esteroideos ”
(AINE), “ opioides ”, “ farmacocinética ”, “ farmacodinamia ,” y “ Eventos
adversos de los medicamentos. ”Una búsqueda manual de las listas de referencias
de los artículos identificados y los archivos de los autores del artículo, capítulos de
libros y comentarios recientes se llevó a cabo para identificar artículos
adicionales. De estos, los autores identificaron aquellos estudios que examinaron el
uso de analgésicos en los adultos mayores. Es de destacar que sólo analgésicos
disponibles en la actualidad en los Estados Unidos se discuten en esta revisión. Se
excluyeron los estudios que incluyeron a adultos de edad <65 años o que se centró
en los analgésicos distintos de paracetamol, AINE o los opioides o que se centró
sólo en la eficacia o efectividad.

Síntesis de los datos

Las siguientes secciones sobre no opioide (es decir, el paracetamol y los AINE) y
analgésicos opioides proporcionan una visión general, la información sobre
farmacocinético relacionada con la edad y las propiedades farmacodinámicas, los
datos sobre ADEs específicos, y un resumen de la sección.

Analgésicos no opioides
El acetaminofeno general
El acetaminofeno (APAP) se recomienda en las directrices actuales como un
analgésico de primera línea para dolor leve a moderado debido a la OA de la rodilla
y la cadera. 6789101112 La actividad analgésica de APAP resulta de la inhibición central
de la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, sigue siendo desconocido el
mecanismo primario de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por APAP. 13

Recientemente, ha habido una creciente preocupación por APAP

hepatotoxicidad. Por lo tanto, la Administración de Alimentos y Fármacos de
Estados Unidos encargó a un grupo de trabajo dentro del Centro para la Evaluación
e Investigación de Medicamentos para recomendar intervenciones para reducir la
toxicidad hepática inducida por APAP. 14 Un conjunto de 3 paneles de
asesoramiento examinó el informe del grupo de trabajo y aprobó las siguientes
recomendaciones: reducción de la dosis máxima diaria de 4 g / d para
posiblemente 3250 mg / d; una prohibición de prescripción combinaciones
narcótico-APAP; y la reducción de la dosis sin receta único máximo de 1 g a 650
mg, relegando así las condiciones de dispensación concentración de dosis de 500
mg. 14 A pesar de que la Administración de Alimentos y Drogas no ha implementado
todas las sugerencias del grupo consultivo, que han requerido advertencias
ampliadas sobre la hepatotoxicidad en los productos de venta libre que contienen
APAP, empresas requeridas para limitar el componente de APAP de la combinación
de productos analgésicos recetados a 325 mg por forma de dosificación, requiere
una caja de negro de advertencia sobre la lesión hepática, y el mandato 1
concentración de APAP líquido (160 mg / 5 ml). La pregunta sigue siendo si los
datos apoyan un mayor riesgo de hepatotoxicidad en los adultos mayores.

El acetaminofeno es un hepatotoxina dependiente de la dosis, y las dosis excesivas

(intencionales o no) puede conducir a insuficiencia hepática aguda irreversible. La
glucuronidación y sulfatación son las principales vías metabólicas para el
metabolismo de APAP en dosis habituales en adultos sanos. 15 Estas vías de fase II
se saturan después de una sobredosis APAP, causando un cambio de fase I del
metabolismo y de la creación de un metabolito tóxico, N -acetil-p-benzoquinona
imina (NAPQI), que se une a glutatión. Cuando se agota el glutatión, NAPQI
acumula, se une a las células hepáticas, y causa necrosis hepática. Incluso en dosis
terapéuticas, APAP puede causar elevaciones transitorias en los niveles de enzimas
hepáticas y posiblemente hepatotoxicidad, en particular en individuos que están
desnutridos (debido a la reducción de glutatión) y en aquellos que utilizan
inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, el uso regular y excesivo de alcohol,
rifampicina, fenitoína , carbamazepina y barbitúricos), que aumentan la fase I del
metabolismo y de las concentraciones de NAPQI. 15

Los cambios relacionados con la edad en Acetaminofén Propiedades

farmacocinéticas
Varios estudios han investigado las propiedades farmacocinéticas de APAP en
adultos mayores sanos y han informado sobre varios efectos de la
edad. 161718192021 APAP se absorbe rápida y completamente desde el tracto
gastrointestinal (GI), y ni la tasa ni el grado de absorción parece ser dependiente de
la edad. 22 El volumen de distribución disminuye con la edad y el sexo femenino,
que es coherente con la naturaleza hidrófila del fármaco, así como cambios
asociados con la edad en la composición corporal; no se han descrito diferencias en
el volumen de distribución entre las personas mayores sanas y frágiles. 18 En
general, la edad avanzada no modificó la eliminación de APAP, que se metaboliza
por conjugación de fase II metabolismo hepático. 161719Por ejemplo, un estudio que
incluyó a 11 mujeres de edad avanzada (edad media [DE] 89 [4 años]) que
recibieron múltiples dosis de APAP (1 g tres veces al día durante 5 días) no
mostraron acumulación del fármaco. 20 Sin embargo, algunos estudios de los
adultos mayores han investigado el efecto de la fragilidad en el aclaramiento. Por
ejemplo, Wynne et al 18 examinado el efecto de fragilidad en reacciones de
conjugación específicos y encontrado holgura reducida del metabolito glucurónido,
mientras que el aclaramiento del metabolito sulfato no se vio afectada. Además, en
un estudio de APAP intravenosa en pacientes de 80 a 90 años, los pacientes más
antiguas tenían un 1,3 a 1,5 veces mayor exposición a APAP metabolitos que los
pacientes de 20 a 40 años. 21Estos resultados sugieren que el metabolismo de APAP
en pacientes mayores es muy variable y que la actividad conjugativo intrínseca del
hígado puede ser conservado en personas mayores sanas pero puede verse
comprometida en los ancianos frágiles. Se desconoce si estos cambios en las
propiedades farmacocinéticas son responsables de los aumentos de APAP
hepatotoxicidad (descrito más adelante).

ADE, con el foco en hepatotoxicidad

Hepatotoxicidad por paracetamol asociado ha sido examinado en varios
estudios; Sin embargo, la edad ha sido el foco de sólo unos pocos estudios. Por
ejemplo, se evaluó el efecto de la fragilidad de hepatotoxicidad con la terapia de
APAP de corta duración en un estudio observacional de los jóvenes (edad, 18-55
años; n = 19), mayores sanos (edad, ≥ 70 años; n = 24), y frágiles de edad avanzada
( n = 28) pacientes hospitalizados. 23 los participantes del grupo de tratamiento
recibieron 3 a 4 g / d APAP; participantes del grupo de control no recibieron
APAP. Las concentraciones plasmáticas de alanina aminotransferasa se obtuvieron
en la línea base y en el día 5; una concentración APAP azar se midió en el día 5. En
comparación con los pacientes más jóvenes, pacientes de más edad, en particular
frágiles pacientes de mayor edad, tenían una menor incidencia de elevada
concentración de alanina aminotransferasa a pesar de tener significativamente
mayor media de las concentraciones de APAP después de 5 días de
tratamiento. 23 Una posible explicación para este hallazgo es que la fase I reducida
metabolismo hepático con la vejez puede dar lugar a una producción menos
eficiente de NAPQI, protegiendo así a las personas sanas mayores de toxicidad
APAP y sugiriendo que las personas de edad avanzada frágiles pueden no estar en
mayor riesgo de hepatotoxicidad. Sin embargo, se necesitan más estudios para
confirmar este hallazgo.

En un estudio prospectivo de> 600 pacientes (edad media, 37 años; intervalo de

edad, 17-76 años) a partir de 22 centros de atención terciaria en los Estados
Unidos, daño hepático inducido por APAP era la principal causa de insuficiencia
hepática aguda, y en aproximadamente la mitad de los pacientes se debió a una
sobredosis accidental. 24 La dosis diaria media de APAP era de 7,5 g (rango, 1,0 a 78
g), y 38% de los pacientes utiliza múltiples productos de APAP y el 63% utilizó un
producto de combinación APAP-opioide. 24 Otro análisis del departamento de
emergencias (ED) visitas en los Estados Unidos entre 1993 y 2007 reveló que APAP
sobredosis representó el 0,05% de todas las visitas. 25 La tasa anual por cada
100.000 personas disminuyó significativamente 1993-2007 (20.1 visitas en 1993-
1999 vs 15,2 visitas en 2000-2007; P = 0,02). Las tasas fueron más altas en los
niños menores de 5 años (72,4 visitas; 95% intervalo de confianza [IC], 49,1-95,8) y
para adolescentes de 15 a 17 años (61,8 visitas; IC del 95%, 35,4-88,3). Los mayores
de 65 años representaron el 0,88 visitas por cada 100.000 personas por año. 25 Esta
baja tasa de APAP sobredosis detectada en las visitas ED es sorprendente y sugiere
que los adultos mayores pueden estar en menor riesgo de sobredosis de APAP, al
menos los que fueron tratados en el servicio de urgencias. Los autores también
sugieren que la tasa baja puede deberse a la falta de documentación de la toxicidad
APAP debido a problemas de polifarmacia o que los pacientes institucionalizados
mayores no pueden ser transferidos a los servicios de urgencias para el tratamiento
de la toxicidad APAP. Otro análisis reciente de los datos del Sistema Nacional de
Vigilancia Electrónica de Lesiones 2006-2007 se centró específicamente en visitas
a urgencias debido a sobredosis de APAP no relacionada con el abuso y caracteriza
paciente datos demográficos, tratamientos, y el tipo y la cantidad de APAP-que
contiene el producto ingerido. 26 Este análisis reveló que la mayoría de ED visitas
para el tratamiento de la toxicidad APAP eran debido a la violencia autodirigido
(69,8%; IC del 95%, 66,4% -73,2%), con la tasa más alta entre los pacientes de 15 a
24 años (46,4 por 100.000 pacientes por año). Los pacientes mayores de 64 años
representaron el 2,2% (IC del 95%, 1.4 a 3.1) de la sobredosis intencional APAP y el
14,6% (IC del 95%, 9,5-19,7) de desventuras terapéuticos. 26

Resumen
Debido a que el perfil farmacocinético de APAP es muy variable con la edad y la
fragilidad, la dosificación debe ser individualizada. A la luz de los datos clínicos
limitados sobre la toxicidad del hígado en adultos mayores teniendo g / d, y
teniendo en cuenta los datos farmacocinéticos, puede no ser necesaria en pacientes
ancianos sanos 4 reducciones de dosis de rutina; sin embargo, la malnutrición, la
pre-existente enfermedad del hígado, el uso concomitante de fármacos inductores
de enzimas, y el uso crónico de alcohol puede justificar dosis máximas inferiores de
2 a 3 g / d.

Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos

Visión de conjunto
Los AINE se usan comúnmente en los adultos mayores con artrosis. 27 En pacientes
en los que APAP no proporciona una analgesia adecuada o si se necesita un efecto
anti-inflamatorio, un AINE debe ser considerado.28 El principal mecanismo de
acción de los salicilatos y otros AINE no selectivos es la inhibición de la
ciclooxigenasa (COX) -1 y COX-2 vías, que inhibe la producción de prostaglandinas
y otros factores que provocan dolor e inflamación. 29 Los efectos analgésicos de los
AINE han sido atribuidos a la inhibición de COX-2, mientras que se cree que los
efectos adversos gastrointestinales y los efectos antiplaquetarios a ser secundario a
la inhibición de COX-1. Por lo tanto, se cree que la COX-2 selectivo celecoxib
inhibidor a producir menos ADEs GI que otros AINE hacen. 428

Los cambios relacionados con la edad en AINE Propiedades

farmacocinéticas
Varias publicaciones han revisado las propiedades farmacocinéticas de los
AINE. En general, la mayoría de estos agentes son ampliamente metabolizados por
el hígado fase I del citocromo P450 isoenzimas. 42930 La mayoría de los AINE son
bien absorbidos y altamente unido a proteínas plasmáticas. Por lo tanto, los
ancianos frágiles con hipoalbuminemia es probable que tengan concentraciones de
fármaco libre más altas. Algunos agentes (es decir, celecoxib, diflunisal, naproxeno,
oxaprozina, piroxicam, sulindac y) tienen una vida media más larga en los adultos
mayores que en los adultos más jóvenes. 42930 Se desconoce si estos cambios en las
propiedades farmacocinéticas son responsables de los aumentos en ADEs
asociadas a AINE (descrito más adelante).

ADE gastrointestinales
Recientemente, una tabla basada en la evidencia fue publicado como parte de los
criterios de Beers 2012 actualizados para el riesgo de toxicidad gastrointestinal
asociada con el uso de AINE. 31 Sin embargo, algunos estudios adicionales son
dignos de discusión y se resumen en la Tabla . La incidencia de AAM
gastrointestinales graves asociados con el uso de AINE oral (y acetaminofeno) se
evaluó en un gran estudio basado en la población de pacientes ancianos en
Canadá. 32 La razón de riesgo ajustada (HR) para hospitalización relacionada GI-
(por ejemplo, perforación, úlcera o hemorragia) fue mayor en los pacientes que
recibieron AINE no selectivos orales (1,63; 95% CI, 1,44 a 1,85) que en los pacientes
que recibieron dosis bajas (≤ 3 g / d) terapia de acetaminofeno. También se
encontró que los pacientes que recibieron una dosis alta (> 3 g / d) tenían un
mayor riesgo de hospitalización relacionada GI-que quienes recibieron terapia de
APAP de dosis baja (1,20; 95% CI, 1,03 a 1,40). Sin embargo, la HR fue más alta
entre los pacientes que recibieron AINE más tratamiento APAP de dosis alta (2,55;
95% CI, 1,98 a 3,28). 32 Múltiples estudios apoyan este hallazgo de un mayor riesgo
de AAM relacionados con GI-debido a los AINE no selectivos. 333435 Sin embargo, el
efecto perjudicial compuesta de APAP en AINE-GI ADEs no está bien establecida, y
se necesita investigación futura. 

Mesa
Los estudios de observación de eventos adversos gastrointestinales debido a los AINEs en
adultos mayores. 3233343536
Estudia Los AINE Diseño Poblacion Resultado Recomendacio
r Evaluada de de la nes
pacientes inocuidad
Chang Celecoxib  estudio de Los La OR ajustada
et al nsNSAIDs casos pacientes hospitalizaci (IC 95%) (en
(indometaci cruzados de edades ≥ ón debido a relación con
na, sulindac, 20 años en GI superior ningún uso de
diclofenac, 2006 en eventos AINE) 
ketorolaco, Taiwán adversos uso Celecoxib
piroxicam, (edad (úlcera en pacientes de
flurbiprofeno media, 61,4 péptica y 65-79 años,
, ácido años) sangrado, 1,97 (1,53-
mefenámico gastritis, 2,54) 
) duodenitis y) uso Celecoxib
en pacientes de
edad ≥ 80
años, 1.63
(1.18 a 2.24) 
uso nsNSAID
oral en
Estudia Los AINE Diseño Poblacion Resultado Recomendacio
r Evaluada de de la nes
pacientes inocuidad
pacientes edad
65-79 años,
3,42 (3,14-
3,72) 
Oral uso
nsNSAID en
pacientes de
edad ≥ 80
años, 4,35
(3,85 a 4,93)
Mamda nsNSAIDs observacio Los adultos La RR ajustado (CI
ni et al (por nal de mayores hospitalizaci del 95%) (con
ejemplo, cohortes (edad, ≥66) ón debido a respecto al
naproxeno, en Ontario, la control) 
ibuprofeno, Canadá, hemorragia nsNSAIDs, 4,0
diclofenac)  que inició la gastrointesti (2/3 a 6/9) 
Diclofenac + terapia con nal superior Diclofenac +
misoprostol  1 de las 4 misoprostol, 3.0
Rofecoxib  categorías (1.7 a 5.6) 
Celecoxib de Rofecoxib, 1.9
AINE; grupo (1.3 a 2.8) 
de control Celecoxib, 1,0
de los (0,7-1,6) 
adultos RR ajustado
mayores (95 CI%) (en
que no relación con
utiliza celecoxib) 
ningún tipo nsNSAIDs, 4.4
de AINE (2.3 a 8.5) 
Diclofenac +
misoprostol, 3.2
(1.6 a 6.5) 
rofecoxib, 1.9
(1.2 a 2.8) 
RR ajustado (CI
del 95%) (en
relación con
rofecoxib) 
nsNSAIDs, 1,9
( 1,0-3,5) 
Diclofenac +
misoprostol, 1,4
Estudia Los AINE Diseño Poblacion Resultado Recomendacio
r Evaluada de de la nes
pacientes inocuidad
(0,7 a 2,7)
Rahme tNSAIDs (no observacio Los adultos La HR ajustado (CI
et al especificado nal de mayores hospitalizaci 95%) (en
) cohortes (edad, ≥65) ón debido a relación con
en Quebec, eventos GI APAP ≤3 g / d) 
Canadá que superior e APAP> 3 g / d,
llenaron una inferior 1,20 (1.03-
receta de 1.40) 
APAP o una tNSAIDs, 1,63
tNSAID (1,44-1,85) 
entre enero APAP +
de 1998 y tNSAIDs, 2,55
diciembre (1,98-3,28) 
de 2004 HR ajustada (CI
95%) (en
relación con
tNSAIDs) 
APAP +
tNSAIDs, 1,55
(1,20 a 2,00)
Rahme nsNSAIDs observacio Los adultos La HR ajustado (CI
y (ibuprofeno, nal de mayores hospitalizaci 95%) (en
Nedjar diclofenaco, cohortes (edad, ≥65) ón debido a relación con
naproxeno)  en Quebec, la APAP solo) 
Rofecoxib  Canadá que hemorragia Naproxen, 2,75
Celecoxib llenaron una GI (2,05-3,69) 
receta para Celecoxib +
uno de los ASA, 1,85
medicament (1,48-2,31) 
os Diclofenac +
analgésicos ASA, 3,06
especificado (2,16-4,35) 
s entre abril Naproxeno +
de 1999 y ASA, 2,37
diciembre (1,40-3,99 ) 
de 2002 APAP + ASA,
1,56 (1,31 a
1,87)
resultado HR ajustado (CI
combinado 95%) (en
de relación con
Estudia Los AINE Diseño Poblacion Resultado Recomendacio
r Evaluada de de la nes
pacientes inocuidad
hemorragia APAP solo) 
aguda MI / Naproxen, 1,59
GI (1,31-1,93) 
Celecoxib +
ASA, 1,34
(1,19-1,52) 
Diclofenac +
ASA, 1,69
(1,35-2,10) 
APAP + ASA,
1,29 (1,17-
1,42 )
Solomo nsNSAIDs observacio beneficiario GI superior o HR ajustado (CI
n et al 36 (diclofenac, nal de s de inferior 95%) 
etodolac, cohortes Medicare sangrado del de la COX-2
flurbiprofeno más antiguo tracto AINE selectivo
, ketorolaco, de vs nsNSAIDs,
ibuprofeno, Pensilvania 0,60 (0,35 a
indometacin y Nueva 1,00)
a, Jersey que
meloxicam, calificaron
naproxeno, para la
piroxicam, asistencia
sulindac)  farmacéutic
COX-2 a para bajos
selectivos ingresos y
(celecoxib, los adultos
rofecoxib, mayores
valdecoxib) que
iniciaron el
tratamiento
con un
nsNSAID,
un AINE
selectivos
de la COX-
2, o un
opioide del
1 de enero
de 1999 al
31 de
diciembre
Estudia Los AINE Diseño Poblacion Resultado Recomendacio
r Evaluada de de la nes
pacientes inocuidad
de 2005
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APAP = acetaminofeno; ASA = aspirina; CI = intervalo de confianza; La COX =
ciclooxigenasa; GI = gastrointestinal; HR = relación de riesgo; MI = infarto de
miocardio; NSAID = fármaco no esteroide anti-inflamatorio; nsNSAID = AINE no selectivo; O la
relación de la cuota; tNSAID = AINE tradicional.
Mientras que el celecoxib, inhibidor de la COX-2 se cree que causa un menor
número de ADE GI que son AINE no selectivos, es importante tener en cuenta que
no está exento de riesgos GI. Por ejemplo, en un estudio basado en la población en
Taiwán que incluía adultos mayores (edad, 65-79 años y mayores de 80 años),
celecoxib utilizar un aumento sustancial de las probabilidades de hospitalización
debido a una superior GI ADE ( Tabla ). 35 Por otra parte, Rahme y
Nedjar 34 encontraron que celecoxib más aspirina aumentaron sustancialmente el
riesgo de hospitalización debido a la hemorragia GI. Sin embargo, en comparación
con los AINE no selectivos, hay evidencia mixta que celecoxib no aumentó el riesgo
de hospitalización debido a hemorragia digestiva alta (relación de tasa ajustada
[RR], 1,0; 95% CI, 0,7 a 1,6) 33 e incluso que el celecoxib reduce sustancialmente el
riesgo de hemorragia gastrointestinal (HR ajustada, 0,60; IC del 95%, 35 a
1,00). 36 Una limitación importante de algunos de estos estudios es la falta de datos
sobre el exceso de medicamentos de venta e información sobre la intensidad del
dolor.

Cardiovascular / cerebrovascular ADE

Lévesque et al 37 llevado a cabo un estudio retrospectivo de cohorte basado en la
población en Québec, Canadá, de 113,927 adultos mayores sin infarto de miocardio
(IM) previo que recién se había iniciado el tratamiento con AINE, para evaluar el
efecto de los AINE sobre el riesgo de un primer infarto de miocardio. Se informó de
que el uso de celecoxib no se asoció significativamente con el aumento de riesgo de
un primer MI (RR, 0,99; IC del 95%, 0,85 a 1,16), y tampoco eran los otros AINE
(por ejemplo, naproxeno) estudió. En un estudio separado de la misma cohorte, los
investigadores encontraron que ni la exposición repetida a celecoxib ni la duración
del tratamiento con celecoxib se asoció con un mayor riesgo de un primer infarto
de miocardio. 38 A la inversa, Rahme y Nedjar 34 encontrado un riesgo significativo
de la hospitalización debido a MI agudo con celecoxib más aspirina uso vs APAP
solo en los adultos mayores en Québec (HR ajustada, 1,17; IC del 95%, 1,01 a 1,35).

Otro evento cardiovascular negativo asociado con el uso de AINE es la insuficiencia

cardíaca. Mamdani et al 39llevó a cabo un estudio de cohorte basado en la población
de adultos mayores AINE ingenuo que comenzaron celecoxib y el tratamiento con
AINE no selectivo, para evaluar la asociación entre dicho uso y las tasas de ingreso
por insuficiencia cardiaca. En comparación con los usuarios no AINE, los pacientes
que recibieron AINE no selectivos, pero no celecoxib tenían un mayor riesgo de
ingreso por insuficiencia cardíaca (RR ajustado, 1,4; IC del 95%, 1,0-1,9, y RR
ajustado, 1,0; 95% CI, 0.8- 1,3, respectivamente). 39 Además, una reciente revisión
sistemática y meta-análisis evaluaron el riesgo de accidente cerebrovascular
asociado con AINE y informaron de un aumento del riesgo de todos los subtipos de
accidente cerebrovascular incidente con el uso diclofenac actual (riesgo relativo,
1,27; IC del 95%, 1,08 a 1,48). 40 Sin embargo, debido al tamaño pequeño de la
muestra (6 estudios), los autores no fueron capaces de evaluar el efecto
independiente de la edad utilizando meta-regresión en ese estudio. Solomon et
al 36 evaluado los efectos relativos de los AINE no selectivos y COX-2 selectivos (es
decir, celecoxib, rofecoxib, y valdecoxib) en un resultado cardiovascular compuesto
(MI, apoplejía, insuficiencia cardiaca, revascularización y la muerte cardiaca fuera
de hospital). Esos investigadores detectaron un riesgo significativamente mayor del
resultado compuesto entre los usuarios de AINE COX-2 selectivos en comparación
con los usuarios de AINE no selectivos (HR ajustada, 1,28; IC del 95%, 1,01 a
1,62). 36 El efecto independiente de celecoxib (coxib la única disponible actualmente
en los Estados Unidos) no se especificó.

ADE renales
Schneider et al 41 evaluado la asociación de los AINE no selectivos y COX-2
selectivos con insuficiencia renal aguda en un anidado, estudio basado en la
población, de casos y controles usando una cohorte de nuevos usuarios AINE
edades comprendidas ≥66 años de Québec, Canadá. 41 Esos investigadores
encontraron que el riesgo de hospitalización por insuficiencia renal aguda para
todos los AINE combinados fue más alto dentro de los 30 días de la iniciación del
tratamiento (RR ajustado, 2,05; IC del 95%, 1,61 a 2,60), que luego disminuyó con
el tiempo. Para AINE individuales, el riesgo de insuficiencia renal aguda fue
estadísticamente significativa para los AINE no selectivos, no naproxeno (RR
ajustado, 2,30; IC del 95%, 1,60 a 3,32), naproxeno (RR ajustado, 2,42; IC del 95%,
1,52 a 3,85) y celecoxib (RR ajustado, 1,54; IC del 95%, 01/14 a 02/09). 41 Además,
el efecto de los AINE no selectivos y COX-2 selectivos sobre la progresión de la
enfermedad renal crónica se evaluó en una cohorte basada en la comunidad de los
adultos de más edad en Calgary, Canadá. 42 El resultado primario fue una
disminución de la tasa de filtración glomerular estimada de ≥15 ml / min /
1,73 2 . Después de observar 10.184 individuos durante una media de 2,75 años, se
informó de que los usuarios de AINE a dosis altas experimentaron un aumento del
riesgo del 26% de progresión de la enfermedad renal crónica (relación de
probabilidad ajustada [OR], 1,26; IC del 95%, 1,04 a 1,53) . 42 De nota, no se
encontró un efecto diferencial entre los AINE selectivos y no selectivos.

otros ADE
Kerr et al 43 examinado el riesgo de mortalidad por cualquier causa en los veteranos
australianos de edad avanzada que reciben AINE no selectivos y COX-2
selectivos. Determinaron HRs través de Cox de riesgos proporcionales de modelos
de regresión de todas las causas de mortalidad en individuos que inician el
tratamiento con un NSAID con respecto a los individuos dado un medicamento no
relacionado (es decir, medicamentos para el tratamiento de glaucoma o
hipotiroidismo). Los pacientes que recibieron un AINE no selectivo tuvieron el
mayor aumento en el riesgo de muerte (HR ajustado, 1,76; IC del 95%, 1,59-
1,94). Sin embargo, todas las personas que reciben AINE tenían un riesgo
significativamente mayor de muerte en relación con aquellos que recibieron un
medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipotiroidismo. Los HRs
individuales detectados fueron celecoxib (1,39; IC del 95%, 1,25-1,55), meloxicam
(1,49; 95% CI, 1,25 a 1,78), y el diclofenaco (1,44; 95% CI, 1,28 a 1,62). 43 Un punto
fuerte de este estudio fue el uso de un enfoque de tiempo hasta el evento, que
atribuye riesgo de muerte sólo durante el período de exposición al fármaco. El
estudio se limitó en ese AINE no selectivos fueron considerados como un solo
grupo, que impiden una evaluación del riesgo de muerte asociado con los AINE no
selectivos individuales.

Resumen
Los AINE han demostrado que aumenta el riesgo de varios resultados en los
adultos mayores. Estos incluyen GI, cardiovascular / cerebrovascular, y ADEs
renales y los efectos cognitivos. 44 Los riesgos de los AINE deben ser equilibradas
por su eficacia analgésico para el dolor no se controla con APAP, y el seguimiento
diligente y la educación del paciente son esenciales para la prevención de la
ADE. En general, si se requiere un AINE, el uso de salicilatos no acetilados se debe
considerar, ya que no suelen causar sangrado gastrointestinal y que no interfieren
con la función plaquetaria, incluso en pacientes que toman aspirina. 45

Los opioides
Visión de conjunto
Para los pacientes que no responden a la APAP o AINE o no pueden tolerar los
perfiles de efectos adversos de estos agentes, los analgésicos opioides pueden ser
útiles. 64546 Los opioides inhiben las vías del dolor mediante la unión a los receptores
de opioides mu en el sistema nervioso central (SNC). 4 La selección de un
analgésico opioide para pacientes mayores con dolor crónico está influenciada por
factores tales como la intensidad del dolor, las alteraciones relacionadas con la
edad en propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, condiciones
comórbidas, y ADEs. Mientras que los ensayos aleatorios que pueden ser el mejor
diseño del estudio para la evaluación de propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas y eficacia, los estudios de observación son los mejores para la
determinación de los riesgos asociados con más eventos raros. 4748

Los cambios relacionados con la edad en los opioides propiedades

farmacocinéticas y farmacodinámicas
La evidencia muestra una disminución relacionada con la edad en el aclaramiento
de las altas opioides extracción hepática (es decir, meperidina y morfina). 49 Varios
estudios recientes han encontrado una disminución relacionada con la edad en el
aclaramiento de oxicodona. 505152 Las propiedades farmacocinéticas de tramadol y
fentanilo en los adultos mayores también han sido bien estudiados, pero puso de
manifiesto efectos mixtos de edad en liquidación. 5354 Tanto la codeína y tramadol
son profármacos y son metabolizados por CYP2D6 a metabolitos activos. 5455 Por lo
tanto, el uso de estos agentes en los individuos con metabolismo lento o que están
tomando medicamentos que inhiben CYP2D6 (por ejemplo, amiodarona,
bupropión, fluoxetina, quinidina, o ritonavir) pueden reducir la eficacia. Muchos
opioides (es decir, codeína, fentanilo, hidromorfona, meperidina, morfina,
oxicodona y tramadol) tienen metabolitos por vía renal despejadas activos. 4 En
particular, normeperidina se puede acumular en los adultos mayores y resultar en
neurotoxicidad; por lo tanto, se recomienda que el fármaco original (meperidina)
no debe administrarse en personas mayores. 31 Dada la larga vida media de la
metadona y los posibles efectos del intervalo QT, este medicamento generalmente
no se recomienda para su uso en adultos mayores. 56 También es evidente que hay
un aumento relacionado con la edad en la actividad farmacodinámica de los
opioides que pueden ser independientes de los cambios en las propiedades
farmacocinéticas. 4 Esto es en parte la razón por la pentazocina, lo que puede
provocar un aumento de las reacciones psicomiméticos, no se debe utilizar en los
adultos mayores. 31

Delirio
Una revisión sistemática de medicamentos (incluyendo los opioides) que pueden
aumentar el riesgo de delirio en los adultos mayores se publicó en 2011. 57 Los datos
acerca de los opioides se agruparon de 2 estudios observacionales de calidad
moderada de 866 pacientes hospitalizados. Aquellos pacientes con pedidos de los
opiáceos tenían más de un aumento del riesgo de 2 veces de delirio (OR, 2,50; IC
del 95%, 1.2 a 5.2). 57 Uno de los estudios de cohortes incluidos, por Morrison et
al, 58 examinado el delirio, medido mediante el Método de Evaluación Confusión
fiable y válido, en pacientes mayores con fractura de cadera a partir de 4
hospitales. Cuando el uso de opioides se convirtió en equivalentes de morfina
parenteral (PME) por día, el riesgo de delirio en pacientes hospitalizados mayores
previamente cognitivamente intactos disminuyó a medida que las PMEs por día
aumentó (<10 mg PME, RR ajustado, 25,2; y 10-30 mg PME, RR ajustado,
4.4). 58 De todos los opioides individuales usados, meperidina se asoció con el
aumento en el riesgo más alto de delirio. De nota, los pacientes con dolor severo
como se mide utilizando una escala Likert de 5 puntos estaban en un 9 veces mayor
riesgo de delirio. Esto sugiere que aunque los opioides están asociados con un
mayor riesgo de delirio, el dolor severo undertreating puede ser más
arriesgado. Este tema del control de la confusión por indicación o la gravedad es
una consideración importante que se revisará más adelante. Se necesitan más
estudios que examinan el riesgo de opioides en la función cognitiva en los adultos
mayores en otros centros de asistencia.

lesiones
Takkouche et al, 59 en 2007, publicado los resultados de un meta-análisis que
incluye los datos agrupados de 6 estudios de observación. Ellos encontraron que los
individuos expuestos a los opioides estaban en un mayor riesgo 38% de las
fracturas (OR, 1,38; IC del 95%, 1,15 a 1,66). Desde entonces, se han publicado 5
estudios adicionales. En 2011, Miller et al 60 en comparación el riesgo de fractura (es
decir, la cadera, el húmero, el cúbito y la muñeca) asociado a iniciar el tratamiento
con opioides con que con el uso de AINE en los adultos mayores con artritis. El
control para un número de posibles factores de riesgo, los nuevos usuarios de
opioides en comparación con los nuevos usuarios de AINE estaban en un casi 5
veces mayor riesgo de fractura (HR ajustada, 4,9; IC del 95%, 3.5 a 6.9). También
demostraron que el riesgo aumenta aún más con dosis más altas de opioides. En
2010, Saunders et al 61 examinado el riesgo de fracturas con opioides (excluyendo
vértebras) en pacientes de mayor edad asegurados por organizaciones de
mantenimiento de la salud. Encontraron un riesgo mayor estadísticamente no
significativa con el uso de opioides y las fracturas (HR ajustada, 1,28; IC del 95%,
0,99 a 1,64). Ellos, sin embargo, encuentran una relación dosis-respuesta en la que
los individuos tomando ≥50 mg de equivalentes de morfina oral estaban en un
mayor riesgo de 2 veces de las fracturas (HR ajustada, 2,00; IC del 95%, 01/24 a
03/24). Solomon et al 62 examinado el riesgo con el uso de agonistas de los
receptores opioides orales individuales (es decir, tramadol, oxicodona y codeína) en
comparación con el uso de hidrocodona y una variedad de resultados en los adultos
mayores con dolor no asociado con la malignidad. Encontraron que las personas
expuestas a tramadol tenían menos probabilidades de experimentar una fractura
que aquellos expuestos a la hidrocodona (RR, 0,21; IC del 95%, desde 0,16 hasta
0,28). Ninguna relación dosis-respuesta se encuentra en los usuarios de
tramadol. Por otra parte, no hubo diferencias en el riesgo de fractura entre los
usuarios de hidrocodona y codeína u oxicodona. Este mismo grupo examinó el
riesgo de fractura (cadera, húmero, el cúbito, y la muñeca) asociado con cualquier
uso de opioides en comparación con el uso de AINE no selectivo en adultos
mayores con artritis. 36 De interés, este estudio utilizó las mismas bases de datos
utilizadas por Miller et al, 60 pero emparejado únicamente en las puntuaciones de
propensión. Otra diferencia estaba tomando AINEs COX-2 selectivos fuera del
grupo de exposición comparación y que se extiende de seguimiento por 1
año. Como era de esperar, que el artículo informó de una manera similar mayor
aumento en el riesgo de fractura en los consumidores de opiáceos (HR ajustado,
4,47; IC del 95%, 3,12-6,41). 62 No se realizaron análisis de respuesta de dosificación
o duración; Sin embargo, los autores informaron que tendrían que estar expuestos
a los opiáceos para observar 1 exceso de fractura de 47 individuos (es decir, el
número necesario para dañar). No está claro que una velocidad tal común de
fractura (2 de cada 100 adultos mayores utilizando opioides) es clínicamente
sensible.

Buckeridge et al 63 de Canadá examinado el riesgo de lesiones (es decir, laceración

del tejido blando o subluxación que puede ser debido a caídas o accidentes de
vehículos de motor y / o fractura excluyendo vértebras) con exposición variable en
el tiempo a los opioides categorizados de acuerdo con la potencia. El único grupo
de exposición con una HR ajustada> 2 incluye los que tomaban codeína en
combinación con analgésicos no opioides (HR ajustada, 2,27; IC del 95%, 2,21 a
2,34). Sin embargo, la exposición a cualquier opioide de baja potencia (es decir,
codeína, oxicodona, pentazocina, el butorfanol o) se asoció con un riesgo mucho
menor de las lesiones (HR ajustada, 1,36; IC del 95%, 1,33 a 1,39). Es importante
señalar que este grupo fue capaz de controlar los factores de confusión importantes
potenciales (por ejemplo, problemas, marcha y el equilibrio, deterioro cognitivo y
otros agentes activos del SNC). Este último punto es importante, como se señala en
un estudio de cohortes que encontró que el uso combinado de agentes activos del
SNC (es decir, antidepresivos, antipsicóticos, agonistas del receptor de
benzodiazepinas y opiáceos) se asoció con un mayor riesgo de caídas recurrentes
incluso después de controlar la indicaciones más frecuentes o dolor en ancianos
residentes en la comunidad. 64

Los estudios realizados por Miller et al 60 y Solomon et al 62 son dignos de elogio
para abordar potencial confusión por indicación mediante la restricción de las
muestras de estudio a las personas con artritis. Es importante señalar, sin embargo,
la incapacidad de controlar para la intensidad del dolor en estos estudios y los otros
se ha descrito anteriormente podría haber tenido un importante efecto de
confusión similar al observado en el estudio de delirio por Morrison et al. 58 De
varios estudios, en comparación con la no exposición, las estimaciones puntuales
(OR, HR, y RR) para el uso de opioides con diversas lesiones en los adultos
mayores son <1,5, y confusión, en particular para la severidad del dolor, no se
puede descartar. Se necesitan estudios futuros que controlan para la intensidad del
dolor junto con otros factores importantes que no se encuentran típicamente en las
bases de datos administrativos (por ejemplo, depresión, deterioro cognitivo, y
movilidad) para evaluar mejor los riesgos y beneficios de uso de opioides.

otros ADE
El estudio de Solomon et al 36 también informó de un aumento del riesgo del uso de
opioides, con la hospitalización y la muerte, en comparación con los AINE no
selectivos. El segundo estudio realizado por este grupo sugirió que el aumento del
riesgo de muerte puede ocurrir sólo con codeína o el uso oxicodona. 62 Además, se
encontró que el uso de codeína también puede aumentar el riesgo de eventos
cardiovasculares.

Un estudio de casos y controles anidados interesante por Dublin et al 65 encontrado

un aumento del riesgo de casi 38% de la neumonía (OR ajustada, 1,38; IC del 95%,
1,08 a 1,76) en ancianos inmunocompetentes viven en la comunidad expuestos a
los opioides. Ese grupo también clasifica codeína, morfina, fentanilo y metadona
como agentes imunosuppressive y determinó que el riesgo de neumonía fue mayor
en este grupo de exposición (OR ajustada, 1,88; IC del 95%, 1,26 a 1,79). También
encontraron mayores riesgos en los que tomaban agentes de acción prolongada,
tales como formas de liberación sostenida-de morfina u oxicodona, fentanilo
transdérmico, metadona, y levorfanol, pero no con el uso de
benzodiazepinas. 65 Además, un reciente meta-análisis de ensayos controlados
aleatorios encontró que estreñimiento, náuseas y mareos se producen en al menos
1 de cada 5 personas mayores que reciben analgésicos opioides. 66 Los estudios
futuros que se replican estos hallazgos son necesarios para establecer con mayor
firmeza el riesgo de opioides con estos eventos diversos.

Resumen
Los opiáceos pueden aumentar el riesgo de una serie de eventos importantes en los
adultos mayores. Estos incluyen el deterioro cognitivo o delirio y lesiones (es decir,
caídas y fracturas). Además, la literatura emergente sugiere que el uso de opioides
en los ancianos puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares, neumonía, y
tal vez la hospitalización o la muerte. Estos riesgos potenciales necesitan ser
equilibrada por su eficacia para mejorar el estado funcional y la reducción de dolor
moderado a severo no controlado por los no opioides. En la mayoría de los casos, el
tramadol puede ser preferible en los que no tienen un trastorno convulsivo o de
tomar fármacos que pueden aumentar el riesgo de síndrome de la serotonina o
bloquear la activación de este medicamento. 4 En general, los opioides de acción
prolongada se deben evitar en los adultos mayores no tratados previamente con
fármacos de acción más cortos anteriores. 67

Discusión
Hay pocos datos que sugieran que los ancianos no frágiles son más propensos que
sus contrapartes más jóvenes para desarrollar hepatotoxicidad inducida por
APAP. Sin embargo, dado el hecho de que los adultos mayores son más propensos
que los adultos más jóvenes utilizar agentes inductores de enzimas y son más
propensos a ser frágil, ambos de los cuales puede provocar una acumulación del
metabolito tóxico APAP, es razonable para administrar <4 g / d en estos
subgrupos. En cuanto a los AINE, que ahora está bien establecido que los adultos
mayores están en mayor riesgo de toxicidad GI inducida por AINE y la insuficiencia
renal. Además, similar a sus contrapartes más jóvenes, los AINE puede aumentar el
riesgo de ADEs cardiovasculares. Los datos que los opioides aumentan el riesgo de
delirio, caídas y fracturas necesita ser templado por el riesgo de tratar
adecuadamente el dolor crónico severo.

En conclusión, estamos de acuerdo en que la APAP es el analgésico de primera

línea de los pilares para el dolor asociado con la OA, que los AINE deben limitarse a
sólo el uso a corto plazo, y que para el dolor moderado a severo, opioides en
combinación con APAP puede ser preferible en los individuos sin problemas de
abuso de sustancias o dependencia. 4649 Las investigaciones futuras deberían
centrarse en la determinación de las propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas de analgésicos comunes no se ha estudiado previamente (por
ejemplo, hidrocodona), así como estudios de observación para determinar el riesgo
de analgésicos individuales en los adultos mayores, con la consideración de las
relaciones dosis-respuesta y la duración de respuesta y control para la indicación y
la gravedad del dolor. 4749

Conflictos de interés
Los autores han indicado que no tienen conflictos de interés con respecto al
contenido de este artículo.