Antidepresivos

Capítulo

7
Principios generales de acción antidepresiva. Aumento de los antidepresivos 346
 
Clases de antidepresivos 289 L -5-Metiltetrahidrofolato ( L -metilfolato):

Recaptación selectiva de serotonina modulador de monoamina 346

   
inhibidores (ISRS) 290 S-adenosil-metionina (SAMe) 350
 
Agonista / recaptación parcial de serotonina Tiroides 350
   
inhibidores (SPARI) 300 Estimulación cerebral: creando una tormenta perfecta en
La serotonina-norepinefrina recaptación circuitos cerebrales de pacientes deprimidos 350
inhibidores (IRSN) 302 Cómo elegir un antidepresivo 353
Norepinefrina, la dopamina de la recaptación Selecciones de antidepresivos
inhibidores (NDRI): bupropion 309 basadas en evidencia 353 Antidepresivo
Recaptación selectiva de noradrenalina basado en síntomas
inhibidores (NRI) 312 selecciones 354
Agomelatina 313 Elegir un antidepresivo para mujeres según
Acciones antagonistas alfa-2 y su ciclo de vida 357
mirtazapina 317 Elección de un antidepresivo sobre la
 
Antagonistas / inhibidores de la recaptación d base de pruebas genéticas 361
(IRAG) 322 ¿Deberían ser las combinaciones de
   
Antidepresivos clásicos: inhibidores de la MAO antidepresivos el estándar para el tratamiento
Mitos, desinformación y un manual para del trastorno depresivo mayor unipolar? 362
IMAO 331 Tratamientos futuros para los trastornos
   
Antidepresivos clásicos: tricíclicos del estado de ánimo 365 Resumen 369
antidepresivos 342

En este capítulo, revisaremos los conceptos
farmacológicos subyacentes al uso de fármacos
antidepresivos. Hay muchas clases diferentes de
antidepresivos y docenas de medicamentos
individuales. El objetivo de este capítulo es
familiarizar al lector con las ideas actuales sobre
cómo funcionan los distintos antidepresivos.
Explicaremos los mecanismos de acción de estos
fármacos basándonos en conceptos
farmacológicos generales introducidos en
capítulos anteriores. También discutiremos
conceptos sobre cómo usar estos medicamentos
en la práctica clínica, incluidas estrategias sobre
qué hacer si los tratamientos iniciales fallan y
cómo combinar racionalmente un antidepresivo
con otro, o con un agente modulador. Finalmente,
presentaremos al lector varios antidepresivos
nuevos en desarrollo clínico.
Nuestra discusión sobre los antidepresivos en
este capítulo es a nivel conceptual y no a nivel
pragmático. El lector debe consultar manuales
farmacológicos estándar (tales como el compañero
Stahl ' : s esencial psicofarmacología el prescriptor
' Guía s) para los detalles de las dosis, efectos
secundarios, interacciones con otros
medicamentos, y otros temas relevantes para la
prescripción de estos fármacos en la práctica
clínica . Aquí vamos a discutir la elaboración de un
antidepresivo “ puerto-folio ” de dos o más
mecanismos de acción, a menudo requieren más
de un medicamento, como una estrategia para los
pacientes que no han respondido a un solo
mecanismo farmacológico. Esta estrategia de
tratamiento para la depresión es muy diferente a
la de la esquizofrenia, donde los fármacos
antipsicóticos únicos como tratamiento son la
regla y la

284

Capítulo 7: Antidepresivos
mejora esperada en la sintomatología puede ser
sólo un 20 - 30% de reducción de los síntomas con
muy pocos o ninguno los pacientes con
esquizofrenia llegar a ser verdaderamente ATIC
asymptom- y en remisión. Por tanto, la posibilidad
de alcanzar un estado genuino de remisión
sostenida y asintomática en la depresión mayor es
el desafío para quienes tratan este trastorno; Ésta
es la razón para aprender los mecanismos de
acción de tantos fármacos, la compleja lógica
biológica para combinar conjuntos específicos de
fármacos y las tácticas prácticas para adaptar una
cartera de tratamientos farmacológicos única a las
necesidades de un paciente individual.
Principios generales de
acción antidepresiva.
Los pacientes que tienen un episodio
depresivo mayor y que reciben tratamiento
con cualquier antidepresivo a menudo
experimentan una mejoría en sus síntomas, y
cuando esta mejoría alcanza el nivel de
reducción del 50% de los síntomas o más, se
denomina respuesta ( figura 7-1 ). Este solía
ser el objetivo del tratamiento con
antidepresivos: es decir, reducir los síntomas
sustancialmente y al menos en un 50%. Sin
embargo, el paradigma para el tratamiento
antidepresivo ha cambiado dramáticamente
en los últimos años por lo que ahora el
objetivo del tratamiento es la remisión
completa de los síntomas ( Figura 7-2 ),
mientras que mantiene ese nivel de mejora
para que el paciente ' s episodio depresivo
mayor no lo hace recaída poco después de la
remisión, ni el paciente tiene un episodio
recurrente en el futuro ( Figura 7-3 ). Dados
los límites conocidos de la eficacia de los
antidepresivos disponibles, especialmente
cuando se administran múltiples
antidepresivos
HIPOMANIA
respuesta
50% de respuesta
Distimia
antidepresivo
tratamiento
Las opciones de tratamiento no se
implementan de manera agresiva y en las
primeras etapas del curso de esta
enfermedad, el objetivo de una remisión
sostenida puede ser difícil de alcanzar. De
hecho, ni siquiera se alcanza la remisión con
la primera elección de tratamiento
antidepresivo.
¿Los antidepresivos ya funcionan en los ensayos
clínicos?
A pesar de la remisión ( Figura 7-2 ) y sin
recaída o recurrencia ( Figura 7-3 ) es la meta
ampliamente aceptada de tratamiento
antidepresivo, cada vez es más y más difícil de
probar que los antidepresivos - incluso los
bien establecidos los antidepresivos - trabajo
nada mejor que el placebo en ensayos clínicos.
Esto generalmente se debe al hecho de que en
los ensayos clínicos modernos, el efecto
placebo se ha inflado tanto en las últimas
décadas que el placebo ahora parece
funcionar tan bien como los antidepresivos en
algunos ensayos y casi tan bien como los
antidepresivos en otros ensayos. Por qué
ocurre esto es objeto de un intenso debate.
Algunos expertos proponen que se debe a
problemas para realizar evaluaciones clínicas
en un entorno de ensayo clínico que ahora es
diferente al entorno de la práctica clínica, ya
que los pacientes son atendidos
semanalmente, a menudo durante horas, ya
sea que reciban un antidepresivo o no; otros
expertos señalan que los sujetos en los ensayos
pueden ser realmente " voluntarios
sintomáticos " que están menos enfermos y
menos complicados que los pacientes " reales "
. Los críticos de la psiquiatría y
psicofarmacología proclama de pruebas
clínicas de que los antidepresivos don ' t
trabajo aún y que sus efectos secundarios y
costos no justifican su uso en absoluto. Este
fenómeno de disminución y eficacia errática
de los antidepresivos de larga data, así como
de los nuevos antidepresivos en ensayos
clínicos, también ha causado
Figura 7-1. Respuesta. Cuando el tratamiento
de la depresión produce al menos un 50% de
mejoría de los síntomas, se denomina
respuesta. Estos pacientes están mejor pero
no bien. Anteriormente, esto se consideraba
el objetivo del tratamiento de la depresión.
285
 Capítulo 7: Antidepresivos
     

Figura 7-2. Remisión. Cuando

       
       
el tratamiento de la depresión da como re
eliminación de esencialmente todos los síntomas,
       
       
llamado remisión para los primeros
       
meses y luego recuperación si es
sostenido durante más de 6 meses. Tal
       
      los pacientes no solo son mejores, están bien.
    HIPOMANIA   Sin embargo, no se curan, ya que
remisión recuperación la depresión aún puede reaparecer. Remisión y
   
la recuperación son ahora los objetivos al tratar
  100%  
 
     
 
 
pacientes con depresión.

Distimia
       

antidepresivo
       
tratamiento agudo continuación mantenimiento
 
6-12 semanas 4-9 meses 1 o más años  
hora        

Figura 7-3. Recaída y recurrencia.

       
Cuando la depresión regresa antes de que haya un
       
remisión completa de los síntomas o dentro del
       
primeros meses después de la remisión
       
de los síntomas, se llama recaída. Cuando
       
la depresión regresa después de que un pacie
       
     
recuperado, se llama recurrencia.
    HIPOMANIA    
recaída reaparición
     

Distimia
       

antidepresivo
agudo continuación mantenimiento  
tratamiento  
hora 6-12 semanas 4-9 meses 1 o más años  
       

que la industria farmacéutica abandone cada vez
más el desarrollo de nuevos antidepresivos.
Incluso los pacientes parecen verse afectados por
este debate, tal vez perdiendo la confianza en la
eficacia de los antidepresivos, ya que hasta un
tercio de los pacientes en un entorno de práctica
clínica real nunca surten su primera prescripción
de antidepresivos, y para aquellos que lo hacen,
quizás menos de la mitad obtenga un segundo
mes de tratamiento y tal vez menos de una cuarta
parte obtenga una prueba adecuada de 3 meses o
más. Una cosa es segura sobre los antidepresivos,
y es que ellos don ' t trabajo si usted no ' t ellos
toman. Por tanto, la eficacia clínica de los
antidepresivos en la práctica clínica
el entorno se reduce por este fracaso de la "
persistencia " del tratamiento durante un
período de tiempo lo suficientemente largo
como para que el fármaco tenga la
oportunidad de actuar.
Cualquiera que sea la causa de esta
controversia sobre la eficacia de los
antidepresivos en los ensayos clínicos, solo es
necesario pasar un corto tiempo en un entorno
de práctica clínica para estar convencido de
que los antidepresivos son agentes
terapéuticos poderosos en muchos pacientes.
No obstante, ha habido algunas consecuencias
útiles del debate sobre la eficacia de los
antidepresivos, como revitalizar la integración
de las psicoterapias con los antidepresivos,
buscando nuevos
fármacos no medicamentosos.

286
 Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-4. Tasas de remisión en MDD.

¿Qué proporción de los trastornos depresivos mayores remiten? Aproximadamente un tercio de los
pacientes deprimidos remitirán durante
el tratamiento inicial con cualquier
antidepresivo. Desafortunadamente,
para aquellos que no remiten, la
probabilidad de remisión con otra
monoterapia antidepresiva disminuye
HIPOMANIA con cada ensayo sucesivo. Por lo tanto,
67% de remisión
      después de un año de tratamiento con
después de 4
33% 20% 6-7% 6-7% tratos cuatro antidepresivos secuenciales
     
          tomados durante 12 semanas cada uno,
solo dos tercios de los pacientes habrán
alcanzado la remisión.

Distimia
      33% no remitentes
  47%
  67%     40% después de 4 tratamientos

3 meses 3 meses 3 meses

antidepresivo antidepresivo antidepresivo antidepresivo
tratamiento # 1 tratamiento # 2 tratamiento # 3 tratamiento # 4

¿Cuáles son los síntomas residuales más comunes en los no remitentes?

Figura 7-5. Residuo común
    síntomas. En pacientes que no
lograr la remisión, el más común
   
   
los síntomas residuales son insomni
fatiga, molestias físicas dolorosas,
   
problemas para concentrarse y falta de
   
 
interesar. El residuo menos común
HIPOMANIA los síntomas son estado de ánimo deprimido
 
completar ideación y retraso psicomotor.
 
remisión 33%    

residual
estado de ánimo deprimido   
síntomas 67%  
mínimo común ideación suicida  
Distimia retraso psicomotor  
   
insomnio
   
más común fatiga / dolor
 
concentración / interés
   

antidepresivo

terapias de neuroestimulación y estudio de la Cuando se administran antidepresivos

combinación de antidepresivos actualmente durante 12 semanas cada uno, solo alrededor
disponibles para obtener mejores resultados, de dos tercios de los pacientes deprimidos
todo lo cual se discutirá en este capítulo. logran la remisión de sus síntomas ( Figura
7-4 ).
¿Qué tan bien funcionan los antidepresivos en el ¿Cuáles son los síntomas más comunes que
mundo real? persisten después del tratamiento con
Los ensayos del “ mundo real ” de antidepresivos antidepresivos y hacen que este trastorno no
probados en entornos de práctica clínica que entre en remisión? La respuesta se muestra
incluyen pacientes normalmente excluidos de los en la Figura 7-5 , y los síntomas incluyen
ensayos de marketing, como el ensayo STAR * D de insomnio, fatiga, múltiples quejas físicas
antidepresivos (Alternativas de tratamiento dolorosas (aunque no forman parte de los
secuenciado para aliviar la depresión), han criterios diagnósticos formales para la
proporcionado recientemente resultados depresión), así como problemas de
aleccionadores. Solo un tercio de estos pacientes concentración y falta de interés. o motivación.
remiten en su primer tratamiento antidepresivo, e Los antidepresivos parecen funcionar
incluso después de un año de tratamiento con una bastante bien para mejorar el estado de
secuencia de cuatro diferentes ánimo deprimido, la ideación suicida y el
retraso psicomotor ( figura 7-5 ).

287

Capítulo 7: Antidepresivos
 ¿Qué proporción de los trastornos depresivos mayores recaen?

después de 1 tratamiento después de 2 tratamientos 

0%         0%      

en remisión
             

33% en remisión
         

no
      no    50%
recaída

recaída
tasa de

tasa de
  en remisión    
      en remisión  
60%
         
67%
             

100% 100%
           
3 6 12 3 6 12
   
  meses meses meses   meses meses meses

 
después de 3 tratamientos
 
después de 4 tratamientos 
0%       0%      

en remisión
   en remisión           
          30%    
recaída
tasa de
recaída
tasa de

50% 50%
       
no
          
  en remisión     no    
70% en remisión 70%
         

100% 100%
           
3 6 12 3 6 12
   
meses meses meses meses meses meses
   

Figura 7-6. Tasas de recaída. La tasa de recaída de la depresión mayor es significativamente menor para los pacientes que logran la remisión. Sin
embargo, todavía existe el riesgo de recaída incluso en los remitentes, y la probabilidad aumenta con la cantidad de tratamientos necesarios para que
el paciente remite. Por tanto, la tasa de recaída para los pacientes que no remiten varía del 60% a los 12 meses después de un tratamiento al 70% a los
6 meses después de cuatro tratamientos; pero para aquellos que remiten, varía desde solo el 33% a los 12 meses después de un tratamiento hasta el
70% a los 6 meses después de cuatro tratamientos. En otras palabras, la naturaleza protectora de la remisión prácticamente desaparece una vez que
se necesitan cuatro tratamientos para lograr la remisión.

288

Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-7. Antidepresivos durante el ciclo de vida.

¿Cuándo comienzan y dejan de funcionar los antidepresivos durante La eficacia, tolerabilidad y seguridad de los
¿Ciclo de vida del trastorno depresivo mayor? antidepresivos se han estudiado principalmente
en personas de entre 25 y 64 años. Los datos
mejor riesgo beneficio / existentes en todos los grupos de edad sugieren
mejor evidencia que la relación riesgo-beneficio es más favorable
para los adultos entre las edades de 25 y 64 y algo
más. menos para los adultos entre las edades de
19 y 24, debido a un posible aumento del riesgo de
suicidio en los adultos más jóvenes. Los datos
 peor riesgo beneficio /
peor evidencia
niños adolescentes adultos jóvenes adultos
6-12 13-18
¿Por qué debería importarnos si un paciente
está en remisión de una depresión mayor o tiene
solo algunos síntomas persistentes? La respuesta
se puede encontrar en la Figura 7-6 , que muestra
buenas y malas noticias sobre el tratamiento con
antidepresivos a largo plazo. La buena noticia es
que si un antidepresivo hace que su paciente
entre en remisión, ese paciente tiene una tasa de
recaída significativamente menor. La mala noticia
es que todavía hay recaídas muy frecuentes en los
remitentes, y estas tasas de recaída empeoran
cuanto más tratamientos necesita el paciente para
entrar en remisión ( Figura 7-6 ).
Datos como estos han impulsado a
investigadores y médicos por igual a tratar a
los pacientes hasta el punto de remitir todos
los síntomas siempre que sea posible, y a
tratar de intervenir lo antes posible en esta
enfermedad de depresión mayor, no solo a ser
misericordiosos al tratar de aliviar padecen
actualmente síntomas depresivos, pero
también por la posibilidad de que un
tratamiento agresivo pueda prevenir la
progresión de la enfermedad. El concepto de
progresión de la enfermedad en la depresión
mayor es controvertido, no probado y
provocativo, pero tiene mucho sentido
intuitivamente para muchos médicos e
investigadores ( figura 6-23 ). La idea es que la
cronicidad de la depresión mayor, el
desarrollo de resistencia al tratamiento y la
probabilidad de recaída podrían reducirse,
con un mejor resultado general, con un
tratamiento agresivo de los episodios
depresivos mayores que conduzcan a la
remisión de todos los síntomas, modificando
así potencialmente el curso de la depresión.
esta enfermedad. Esto puede plantear un
desafío especialmente difícil para el
tratamiento de pacientes más jóvenes, donde
Capítulo 7: Antidepresivos
limitados en niños y adolescentes también
sugieren un mayor riesgo de tendencias suicidas;
adultos esto, junto con la falta de datos que demuestren
19-24 25-64 ≥ 65 una clara eficacia antidepresiva, da a los niños de
entre 6 y 12 años la peor relación riesgo-beneficio ,
con adolescentes intermedios entre adultos
jóvenes y niños. Los pacientes de edad avanzada,
de 65 años de edad o más, pueden no responder
tan bien o tan rápidamente a los antidepresivos
como otros adultos y también pueden
experimentar más efectos secundarios que los
adultos más jóvenes.
Los riesgos versus los beneficios de los
antidepresivos se debaten actualmente (
Figura 7-7 ).
Antidepresivos durante el ciclo de vida
Los adultos entre las edades de 25 y 64 años
pueden tener la mayor probabilidad de
obtener una buena respuesta y la mejor
tolerabilidad a un antidepresivo ( Figura 7-7 ).
Es posible que los adultos de 65 años o más no
respondan tan rápido o enérgicamente a los
antidepresivos, especialmente si su primer
episodio comienza a esta edad, y
especialmente cuando sus síntomas de
presentación son falta de interés y disfunción
cognitiva en lugar de un estado de ánimo
depresivo, pero no tienen una mayor
tendencia a suicidarse. por tomar un
antidepresivo. En el otro extremo del rango
de edad adulta, los menores de 25 años
pueden beneficiarse de la eficacia
antidepresiva pero con un riesgo leve pero
estadísticamente mayor de suicidio (pero no
suicidio consumado) ( Figura 7-7 ). Por lo
tanto, la edad es una consideración
importante para saber cuándo y cómo tratar a
un paciente con antidepresivos durante todo
el ciclo de vida, y con qué riesgo potencial
versus beneficio.
Clases de antidepresivos
Bloqueo de transportadores de monoaminas
La acción antidepresiva clásica es bloquear
uno o más de los transportadores de
serotonina, norepinefrina y / o dopamina.
Esta acción farmacológica es totalmente
consistente con la hipótesis de monoamina de
la depresión, que establece que las
monoaminas son
289
Figura 7-8. Curso de tiempo de
efectos antidepresivos. Esta figura muestra los
diferentes ciclos de tiempo para tres efectos de
los fármacos antidepresivos, a saber, cambios
clínicos, cambios en los neurotransmisores (NT) y
 cantidad de NT
sensibilidad
del
receptor
efecto clínico
Introducción de antidepresivos
de alguna manera agotado ( Figura 6-34B ), y
cuando se potencia con antidepresivos
efectivos alivian la depresión ( Figura
7-8 ). Sin embargo, un problema para la
hipótesis de las monoaminas es que la acción
de los antidepresivos en los transportadores
de monoaminas puede elevar los niveles de
monoaminas con bastante rapidez en algunas
áreas del cerebro, y ciertamente antes de que
los efectos clínicos de los antidepresivos
ocurran en los pacientes semanas después (
Figura 7- 8 ). ¿Cómo podrían vincularse los
cambios inmediatos en los niveles de
neurotransmisores causados por los
antidepresivos con acciones clínicas que son
mucho más tardías en el tiempo? La respuesta
puede ser que los aumentos agudos en los
niveles de neurotransmisores provocan
cambios adaptativos en la sensibilidad del
receptor de neurotransmisores en un curso de
tiempo retardado compatible con el inicio de
las acciones clínicas de los antidepresivos (
figura 7-8 ). Específicamente, los niveles
sinápticos de neurotransmisor muy
mejorados ( figura 7-9A ) podrían conducir a
una regulación negativa adaptativa y a la
desensibilización de los receptores de
neurotransmisores postsinápticos a lo largo
del tiempo ( figura 7-9B ).
Este concepto de que los antidepresivos
provocan cambios en la sensibilidad del
receptor de neurotransmisores también es
coherente con la hipótesis del receptor de
neurotransmisores de que la depresión
provoca una regulación positiva de los
receptores de neurotransmisores en primer
lugar ( figura 7-9A ). Por tanto, en teoría, los
antidepresivos revierten esta regulación
patológica de los receptores a lo largo del
tiempo ( figura 7-9B ). Además, el curso
temporal de la adaptación del receptor se
ajusta tanto al inicio de los efectos
terapéuticos como al inicio de la tolerancia a
muchos efectos secundarios. Es probable que
diferentes receptores medien estas diferentes
acciones, pero tanto el inicio de la acción
terapéutica como el inicio de
cambios en la sensibilidad del receptor.
Específicamente, la cantidad de NT cambia
relativamente rápido después de que se introduce
un antidepresivo. Sin embargo, el efecto clínico se
retrasa, al igual que la desensibilización o
regulación a la baja de los receptores de
neurotransmisores. Esta correlación temporal de
los efectos clínicos con los cambios en la
sensibilidad del receptor ha dado lugar a la
hipótesis de que los cambios en la sensibilidad del
receptor de neurotransmisores pueden en realidad
mediar los efectos clínicos de los fármacos
antidepresivos. Estos efectos clínicos incluyen no
solo acciones antidepresivas y ansiolíticas, sino
también el desarrollo de tolerancia a los efectos
secundarios agudos de los fármacos
antidepresivos.
la tolerancia a los efectos secundarios puede
ocurrir con el mismo transcurso de tiempo
retardado.
Los cambios adaptativos en el número de
receptores o en la sensibilidad son
probablemente el resultado de alteraciones
en la expresión génica ( Figura 7-10 ). Esto
puede incluir no solo desactivar la síntesis de
receptores de neurotransmisores, sino
también aumentar la síntesis de varios
factores neurotróficos como el BDNF ( factor
neurotrófico derivado del cerebro) ( figura
7-10 ), como también se analiza en el capítulo
6 y se ilustra en las figuras 6. -36 a
6-38 . Dichos mecanismos pueden aplicarse
ampliamente a todos los antidepresivos
eficaces y pueden proporcionar una vía final
común para la acción de los antidepresivos.
Inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina
(ISRS)
Rara vez una clase de fármacos ha
transformado un campo tan dramáticamente
como los ISRS transformaron la
psicofarmacología clínica. Algunos estiman
que las prescripciones de ISRS solo en los EE.
UU. Ocurren a razón de seis prescripciones
por segundo, 24 horas al día, 7 días a la
semana, durante todo el año. Ya prominentes
en Europa, los ISRS ahora están ingresando a
Japón y en toda Asia, con un uso cada vez
mayor en todo el mundo. Las indicaciones
clínicas para el uso de ISRS van mucho más
allá del trastorno depresivo mayor,
especialmente a varios trastornos de
ansiedad, y también al trastorno disfórico
premenstrual, los trastornos alimentarios y
más. Hay seis agentes principales en este
grupo que comparten la propiedad común de
inhibición de la recaptación de serotonina y,
por lo tanto, todos pertenecen a
290

Capítulo 7: Antidepresivos

Hipótesis del receptor de neurotransmisores de la acción antidepresiva

mi mi

UNA el antidepresivo bloquea la bomba de recaptación, si el aumento de NT causa receptores

provocando que haya más NT en la sinapsis regular a la baja
   
Figura 7-9. Hipótesis del receptor de neurotransmisores de acción antidepresiva. Aunque los antidepresivos provocan un aumento
inmediato de monoaminas, no tienen efectos terapéuticos inmediatos. Esto puede explicarse por la hipótesis del receptor de
monoamina de la depresión, que establece que la depresión es causada por la regulación positiva de los receptores de monoamina; por
lo tanto, la eficacia antidepresiva estaría relacionada con la regulación a la baja de esos receptores, como se muestra aquí. (A) Cuando
un antidepresivo bloquea una bomba de recaptación de monoamina, esto hace que se acumule más neurotransmisor (NT) (en este
caso, norepinefrina) en la sinapsis. (B) La mayor disponibilidad de NT finalmente hace que los receptores se regulen a la baja. El curso
temporal de la adaptación del receptor es consistente tanto con los efectos clínicos retardados de los antidepresivos como con el
desarrollo de tolerancia a los efectos secundarios de los antidepresivos.

la misma clase de fármacos, conocidos como En el estado depresivo, la hipótesis de la

ISRS. Sin embargo, cada uno de estos seis
fármacos también tiene propiedades
farmacológicas únicas que les permiten
distinguirse entre sí. Primero, discutiremos lo
que estos seis medicamentos tienen en
común, y luego exploraremos sus propiedades
individuales distintivas que permiten a los
prescriptores sofisticados hacer coincidir los
perfiles de medicamentos específicos con los
perfiles de síntomas de cada paciente.
Lo que tienen en común los seis ISRS
Los seis ISRS tienen la misma característica
farmacológica principal en común: inhibición
selectiva y potente de la recaptación de
serotonina, también conocida como inhibición del
transportador de serotonina o SERT ( figura 7-11 ).
Este concepto simple se introdujo en el Capítulo 5
y se ilustra en la Figura 5-14 y se muestra aquí en
la Figura 7-12 . Aunque la acción de los ISRS en la
terminal del axón presináptico se ha enfatizado
clásicamente ( Figura 7-12 ), ahora parece que los
eventos que ocurren en el extremo
somatodendrico de la neurona serotonina (cerca
del cuerpo celular) pueden ser más importantes
para explicar la acciones terapéuticas de los ISRS (
Figuras 7-13 a 7-17 ). Ese
depresión de las monoaminas establece que la
serotonina puede ser deficiente, tanto en las
áreas presinápticas somatodendríticas
cercanas al cuerpo celular (a la izquierda en la
figura 7-13 ) como en la sinapsis misma cerca
del axón terminal (en la a la derecha en la
Figura 7-13 ). La hipótesis del receptor de
neurotransmisores propone que los receptores
de monoamina pueden estar regulados
positivamente como se muestra en la Figura
7-13 , lo que representa el estado depresivo
antes del tratamiento. Las tasas de activación
neuronal también pueden estar desreguladas
en la depresión, lo que contribuye a anomalías
regionales en el procesamiento de la
información y al desarrollo de síntomas
específicos según la región afectada, como se
analiza en el capítulo 6 y se muestra en las
figuras 6-33 y 6-45 .
Cuando se administra un ISRS de forma
aguda, es bien sabido que el 5HT aumenta
debido al bloqueo de SERT. Sin embargo, lo
que es algo sorprendente es que el bloqueo
del SERT presináptico no conduce
inmediatamente a una gran cantidad de
serotonina en muchas sinapsis. De hecho,
cuando se inicia el tratamiento con ISRS, el
5HT aumenta a niveles mucho mayores en el
área somatodendrítica ubicada en el rafe del
 mesencéfalo (a la izquierda en la figura 7-14 )
debido a

291

Capítulo 7: Antidepresivos

Hipótesis de monoamina de acción antidepresiva sobre la expresión genética

7
 

2
 

2
 

2 R

P
 
una
 
3

7
 

12
 
disminución de la síntesis de receptores

aumento de la síntesis de
 
varias proteínas
 

aumento de la síntesis de BDNF

 

neurogénesis
 

Figura 7-10. Hipótesis de monoamina de acción antidepresiva sobre la expresión génica. Es probable que las adaptaciones en el
número de receptores o en la sensibilidad se deban a alteraciones en la expresión génica, como se muestra aquí. El neurotransmisor en
la parte superior presumiblemente aumenta con un antidepresivo. La consecuencia en cascada de esto es, en última instancia, cambiar
la expresión de genes críticos para producir una respuesta antidepresiva. Esto incluye regular a la baja algunos genes para que haya
una síntesis disminuida de receptores, así como regular al alza otros genes para que haya una síntesis aumentada de proteínas críticas,
como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).

292
 Capítulo 7: Antidepresivos

ISRS Acción de ISRS

SERT

Figura 7-11. Inhibidores selectivos de la recaptación de

serotonina. Aquí se muestra un icono que representa la
característica principal de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS), a saber, la inhibición de
la recaptación de serotonina. Aunque los agentes de esta
clase tienen perfiles farmacológicos únicos, todos
comparten la propiedad común de inhibición del
transportador de serotonina (SERT).
Figura 7-12. Acción de los ISRS. En esta figura, la porción del inhibidor
de la recaptación de serotonina (SRI) de la molécula de ISRS se
muestra insertada en la bomba de recaptación de serotonina (el
transportador de serotonina, o SERT), bloqueándola y provocando un
efecto antidepresivo.

5HT1A Figura 7-13. Mecanismo de acción de

autorreceptor inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
5HT postsináptico (ISRS), parte 1. Aquí se muestra una
receptor neurona de serotonina (5HT) en una persona deprimida
paciente. En la depresión, la neurona 5HT es
SERT conceptualizado como tener un pariente
deficiencia del neurotransmisor 5HT.
 
ISRS Además, el número de receptores 5HT es
regulado al alza, incluido el presináptico 5HT 1A
 
autorreceptores y 5HT postsinápticos
 
receptores.
 

Estado deprimido: 5HT bajo, receptores regulados al alza,

número bajo de señales en la neurona para liberar más 5HT

293

Capítulo 7: Antidepresivos

Autorreceptor Figura 7-14. Mecanismo de acción de

5HT1A

Acción antidepresiva: el antidepresivo bloquea la recaptación
de 5HT tanto en las dendritas como en el axón
bloqueo de los SERT allí, en lugar de en las
áreas del cerebro donde terminan los axones
(a la derecha en la Figura 7-14 ).
El área somatodendrítica de la neurona
serotonina es, por lo tanto, donde la 5HT
aumenta primero (a la izquierda en la figura
7-14 ). Los receptores de serotonina en esta
área del cerebro tienen farmacología 5HT 1A
como se describe en el Capítulo 5 y se ilustra
en la Figura 5-25 . Cuando los niveles de
serotonina aumentan en el área
somatodendrítica, estimulan los
autorreceptores 5HT 1A cercanos (también a la
izquierda en la figura 7-14 ). Estas acciones
farmacológicas inmediatas obviamente no
pueden explicar las acciones terapéuticas
tardías de los ISRS. Sin embargo, estas
acciones inmediatas pueden explicar los
efectos secundarios causados por los ISRS
cuando se inicia el tratamiento.
Con el tiempo, el aumento de 5HT que
actúa en los autorreceptores
somatodendríticos 5HT 1A hace que se regulen
a la baja y se desensibilicen (a la izquierda en
la figura 7-15 ). Esta desensibilización se
produce porque el aumento de la serotonina
es reconocido por estos receptores
presinápticos 5HT 1A , y esta información se
envía al núcleo celular de la neurona
serotonina. El genoma ' reacción s a esta
información es a las instrucciones de emisión
que causan estos mismos receptores a
convertirse desensibilizado con el tiempo. El
curso del tiempo de
294
Receptor inhibidores selectivos de la recaptación de
postsináptico serotonina (ISRS), parte 2. Cuando se
5HT administra un ISRS, bloquea inmediatamente
la bomba de recaptación de serotonina
(consulte el icono de una cápsula de
SERT
fármaco ISRS que bloquea la bomba de
recaptación o transportador de serotonina
ISRS [SERT]). Sin embargo, esto causa serotonina
aumentar inicialmente sólo en el área
somatodendrítica de la neurona
mi serotonina (izquierda) y no mucho en
las terminales axónicas (derecha).
esta desensibilización se correlaciona con el
inicio de acciones terapéuticas de los ISRS.
Una vez que se desensibilizan los
autorreceptores somatodendríticos 5HT 1A , el
5HT ya no puede desactivar eficazmente su
propia liberación. Dado que la 5HT ya no
inhibe su propia liberación, la neurona
serotonina se desinhibe ( figura 7-16 ). Esto da
como resultado una ráfaga de liberación de
5HT de los axones y un aumento en el flujo de
impulsos neuronales (que se muestra como
un rayo en la figura 7-16 y liberación de
serotonina desde el terminal del axón a la
derecha). Esta es solo otra forma de decir que
la liberación de serotonina está " activada " en
las terminales de los axones. La serotonina
que ahora sale de las diversas proyecciones
de las vías de la serotonina en el cerebro es lo
que teóricamente media las diversas acciones
terapéuticas de los ISRS.
Mientras que los autorreceptores
presinápticos somatodendríticos 5HT 1A se
desensibilizan ( figura 7-15 ), la serotonina se
acumula en las sinapsis ( figura 7-16 ) y hace
que los receptores postsinápticos de
serotonina también se desensibilicen (a la
derecha en la figura 7). -17 ). Estos diversos
receptores postsinápticos de serotonina, a su
vez, envían información al núcleo celular de la
neurona postsináptica a la que se dirige la
serotonina (en el extremo derecho de la figura
7-17 ). La reacción del genoma en el
 Capítulo 7: Antidepresivos

Autorreceptor Figura 7-15. Mecanismo de acción de

5HT1A inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS), parte 3. La
Receptor
postsináptico consecuencia
5HT del aumento de la serotonina en el área
somatodendrítica de la neurona de la
serotonina (5HT), como se muestra en
SERT la figura 7-14 , es que los
autorreceptores somatodendríticos 5HT
ISRS
1A desensibilizan o regulan
negativamente (círculo rojo).

mi
mi

El aumento de 5HT hace que los autorreceptores se desensibilicen / regulen

negativamente

Figura 7-16. Mecanismo de

Autorreceptor acción de la recaptación
5HT1A
selectiva de serotonina
Receptor
postsináptico
inhibidores (ISRS), parte 4. Una vez que los
5HT receptores somatodendríticos se regulan
negativamente, como se muestra en la figura
7-15 , ya no hay inhibición del flujo de
SERT SSRI
impulsos en la neurona de serotonina (5HT).
Por tanto, se activa el flujo de impulsos
neuronales. La consecuencia de esto es la
liberación de 5HT en el terminal del axón
(círculo rojo). Sin embargo, este aumento se
retrasa en comparación con el aumento de
mi 5HT en las áreas somatodendríticas de la
neurona 5HT, representadas en la figura
7-14 . Este retraso es el resultado del tiempo
que tarda el 5HT somatodendrítico en
regular a la baja los autorreceptores 5HT 1A
y activar el flujo de impulsos neuronales en
la neurona 5HT. Este retraso puede explicar
por qué los antidepresivos no alivian la
depresión de inmediato. También es la razón
por la que el mecanismo de acción de los
antidepresivos puede estar relacionado con
el aumento del flujo de impulsos neuronales
en las neuronas 5HT, con niveles de 5HT
aumentando en las terminales de los axones
antes de que un ISRS pueda ejercer sus
La regulación a la baja de los autorreceptores hace que la
efectos antidepresivos.
neurona libere más 5HT en el axón

295

Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-17. Mecanismo de acción de


El aumento de 5HT en el axón hace que los receptores
postsinápticos se desensibilicen / regulen a la baja, reduciendo los
efectos secundarios.
La neurona postsináptica también debe
emitir instrucciones para regular a la baja o
desensibilizar estos receptores. El curso
temporal de esta desensibilización se
correlaciona con el inicio de la tolerancia a los
efectos secundarios de los ISRS ( figura 7-17 ).
Por tanto, esta teoría sugiere un mecanismo
farmacológico en cascada mediante el cual los
ISRS ejercen sus acciones terapéuticas: es decir,
una desinhibición potente pero retardada de la
liberación de serotonina en vías clave en todo el
cerebro. Además, los efectos secundarios son
causados hipotéticamente por las acciones agudas
de la serotonina en receptores indeseables en vías
indeseables. Finalmente, los efectos secundarios
pueden atenuarse con el tiempo por la
desensibilización de los mismos receptores que
los median.
Propiedades únicas de cada ISRS: los
inhibidores de la recaptación de serotonina
no tan selectivos
Aunque los seis ISRS comparten claramente el
mismo mecanismo de acción, los pacientes
individuales a menudo reaccionan de manera
muy diferente a un ISRS frente a otro. Por lo
general, esto no se observa en los ensayos clínicos
grandes, donde las diferencias de grupo medias
entre dos ISRS, ya sea en eficacia o en efectos
secundarios, son muy difíciles de documentar.
Más bien, los prescriptores que tratan a los
pacientes de uno en uno, observan esas
diferencias, y algunos pacientes
296
Autorreceptor inhibidores selectivos de la recaptación de
5HT1A serotonina (ISRS), parte 5. Finalmente, una
Receptor vez que los ISRS han bloqueado la bomba de
postsináptico recaptación (o el transportador de serotonina
5HT [SERT] en la figura 7-14 ), aumenta la
serotonina somatodendrítica (5HT) ( figura
SERT 7-14 ), la somatodendrítica desensibiliza
Autorreceptores 5HT 1A ( figura 7-15 ),
ISRS activados por el flujo de impulsos neuronales
( figura 7-16 ) y una mayor liberación de 5HT
de las terminales axónicas ( figura 7-16 ), el
paso final (que se muestra aquí) puede ser la
desensibilización de los receptores
postsinápticos Receptores 5HT. Esta
desensibilización puede mediar en la
reducción de los efectos secundarios de los
ISRS a medida que se desarrolla la
tolerancia.
experimentan una respuesta terapéutica a un
ISRS y no a otro, y otros pacientes toleran un
ISRS y no otro.
Si el bloqueo de SERT explica las acciones
clínicas y farmacológicas compartidas de los ISRS,
¿qué explica sus diferencias? Aunque no existe
una explicación generalmente aceptada que
explique los fenómenos clínicos comúnmente
observados de diferente eficacia y tolerabilidad de
varios ISRS en pacientes individuales, tiene
sentido considerar las características
farmacológicas de los seis ISRS que no se
comparten entre sí como candidatos para explicar
la amplia gama de reacciones individuales de los
pacientes a diferentes ISRS ( Figuras 7-18 a
7-23 ). Cada ISRS tiene acciones farmacológicas
secundarias distintas del bloqueo de SERT, y no
hay dos ISRS que tengan características
farmacológicas secundarias idénticas. Queda por
demostrar si estos perfiles de unión secundarios
pueden explicar las diferencias en eficacia y
tolerabilidad en pacientes individuales. Sin
embargo, conduce a la generación de hipótesis
provocativas y proporciona una base racional para
que los psicofarmacólogos prueben más de uno de
estos agentes en lugar de pensar “ son todos
iguales. ” A veces, solo un ensayo empírico de
diferentes ISRS conducirá a la mejor combinación
de fármaco para un paciente individual.
 Capítulo 7: Antidepresivos

Fluoxetina: un ISRS con propiedades antagonistas de También tiene acciones antagonistas de 5HT
5HT 2C 2C ( Figura 5-46 ), puede ser que la suma de las

Este ISRS también tiene acciones antagonistas
de 5HT 2C que pueden explicar muchas de sus
propiedades clínicas únicas ( figura 7-18 ). El
antagonismo de 5HT 2C se explica en el
Capítulo 5 y se ilustra en las Figuras 5-52A y
5-52B . Otros antidepresivos con propiedades
antagonistas de 5HT 2C incluyen mirtazapina
y agomelatina; varios antipsicóticos atípicos,
incluida la quetiapina con propiedades
antidepresivas comprobadas, así como la
olanzapina, asenapina y clozapina, también
acciones antagonistas de 5HT 2C de ambos
fármacos podría teóricamente conducir a una
mayor liberación de DA y NE en la corteza
para mediar las acciones antidepresivas de
esta combinación. ación. El antagonismo de
5HT 2C también puede contribuir al efecto
anti-bulimia de dosis más altas de fluoxetina,
el único ISRS aprobado para el tratamiento de
este trastorno alimentario.
La mala noticia sobre el antagonismo de
5HT 2C es que puede ser activador, por lo que

tienen potentes acciones antagonistas de 5HT las acciones antagonistas de 5HT 2C de la

2C . El bloqueo de la acción de la serotonina en
fluoxetina pueden contribuir a que este
los receptores 5HT 2C desinhibe (es decir, agente a veces sea menos compatible con los
mejora) la liberación tanto de NE como de DA pacientes con agitación, insomnio y ansiedad,
( Figura 5-52B ). El antagonismo de 5HT 2C que pueden experimentar una activación no
puede contribuir no solo a las acciones deseada y incluso un ataque de pánico si se le
terapéuticas de la fluoxetina sino también a da un agente que los active aún más.
su perfil de tolerabilidad. Otras propiedades únicas de la fluoxetina (
La buena noticia sobre el antagonismo 5HT 2C
figura 7-18 ) son propiedades bloqueantes de
puede ser que generalmente es activador y
la recaptación de NE débiles que pueden
muchos pacientes, incluso desde la primera dosis,
volverse clínicamente relevantes a dosis muy
detectan un efecto energizante y reductor de la
altas. Tine Fluoxe- tiene una larga vida media
fatiga de la fluoxetina, con mejoría en la (2 - 3 días), y su metabolito activo una aún
concentración y la atención también. Quizás este más larga vida media (2 semanas). La
mecanismo se adapte mejor a pacientes semivida prolongada es ventajosa porque
deprimidos con afecto positivo reducido, parece reducir las reacciones de abstinencia
hipersomnia, retraso psicomotor, apatía y fatiga ( que son características de la interrupción
fig. 6-46 ). La fluoxetina también está aprobada en repentina de algunos ISRS, pero también
algunos países en combinación con olanzapina significa que se necesita mucho tiempo para
para la depresión unipolar resistente al eliminar el fármaco y su metabolito activo
tratamiento y la depresión bipolar. Dado que la después de suspender la fluoxetina y antes
olanzapina para iniciar otro agente como un inhibidor de
la monoaminooxidasa (IMAO). La fluoxetina
está disponible no solo como una formulación
fluoxetina
de una vez al día , sino también como una
formulación de dosificación oral una
vez a la semana .
5HT2C
RED
Sertralina: un ISRS con inhibición del
transportador de dopamina (DAT) y
unión σ 1
Este ISRS tiene dos mecanismos candidatos
que lo distinguen: la inhibición del
SERT transportador de dopamina (DAT) y la unión
al receptor sigma-1 ( σ 1 ) ( figura 7-19 ). Las
acciones inhibidoras de DAT son
controvertidas ya que son más débiles que las
acciones inhibidoras de SERT, lo que lleva a
algunos expertos a sugerir que no hay
suficiente ocupación de DAT por la sertralina
Figura 7-18. Fluoxetina. Además de la inhibición de la recaptación de para ser clínicamente relevante. Sin embargo,
serotonina, la fluoxetina tiene acciones de inhibición de la recaptación como se discutirá más adelante en la sección
de noradrenalina (NRI) y antagonistas de la serotonina 2C (5HT 2C ). Los sobre inhibidores de la recaptación de
efectos activadores de la fluoxetina pueden deberse a sus acciones en
noradrenalina y dopamina (NDRI), no está
los receptores 5HT 2C . La inhibición de la recaptación de norepinefrina
puede ser clínicamente relevante solo a dosis muy altas. La fluoxetina claro que sean necesarios o incluso deseables
también es un inhibidor de CYP 2D6 y 3A4. altos grados de ocupación de DAT para
contribuir a las acciones antidepresivas. Es
decir, quizás sólo una pequeña cantidad de
inhibición de DAT sea suficiente para

Capítulo 7: Antidepresivos
sertralina
DAT
SERT
Figura 7-19. Sertralina. La sertralina tiene inhibición de la recaptación
de dopamina (DRI) y unión al receptor σ 1 además de inhibición de la
recaptación de serotonina (SRI). Se desconoce la relevancia clínica de
la DRI de sertralina, aunque puede mejorar la energía, la motivación y la
concentración. Sus propiedades σ pueden contribuir a acciones
ansiolíticas y también pueden ser útiles en pacientes con depresión
psicótica.
La inhibición de DAT de alto impacto es la
propiedad de los estimulantes reforzantes,
incluidos la cocaína y el metilfenidato, y
generalmente no sería deseable en un
antidepresivo.
De manera anecdótica, los médicos han
observado las acciones activadoras leves y
deseables de la sertralina en algunos
pacientes con “ depresión atípica ” ,
mejorando los síntomas de hipersomnia, baja
energía y reactividad del estado de ánimo.
Una combinación favorita de algunos médicos
para pacientes deprimidos es agregar
bupropión a sertralina (es decir, Wellbutrin a
Zoloft, a veces llamado “ Well-oft ” ), sumando
las propiedades inhibitorias débiles de DAT de
cada agente. Los médicos también han
observado la sobreactivación de algunos
pacientes con trastorno de pánico por la
sertralina, lo que requiere un ajuste de dosis
más lento en algunos pacientes con síntomas
de ansiedad. Todas estas acciones de la
sertralina son consistentes con las acciones
inhibidoras de DAT débiles de la sertralina
que contribuyen a su cartera clínica de
acciones.
Las acciones σ 1 de la sertralina no se
comprenden bien, pero podrían contribuir a
sus efectos ansiolíticos y especialmente a sus
efectos en la depresión psicótica y delirante,
donde la sertralina puede tener efectos
producir una mejora en la energía, la
motivación y la concentración, especialmente
cuando se agrega a otra acción como la
inhibición de SERT. De hecho,
297
paroxetina
RED
M1
SERT
NOS
Figura 7-20. Paroxetina. Además de la inhibición de la recaptación de
serotonina (SRI), la paroxetina tiene acciones anticolinérgicas leves (M
1 ), que pueden ser calmantes o posiblemente sedantes, inhibición
débil de la recaptación de norepinefrina (NRI), que puede contribuir a
acciones antidepresivas adicionales, e inhibición de la enzima nítrica
óxido sintetasa (NOS), que puede contribuir a la disfunción sexual. La
paroxetina también es un potente inhibidor de CYP 2D6.
Paroxetina: un ISRS con acciones inhibidoras del
transportador de noradrenalina (NET) anticolinérgico
muscarínico
Muchos médicos prefieren este ISRS para
pacientes con síntomas de ansiedad. Tiende a
ser más relajante, incluso sedante, al principio
del tratamiento en comparación con las
acciones más activantes de la fluoxetina y la
sertralina discutidas anteriormente. Quizás las
acciones anticolinérgicas leves de la
paroxetina contribuyan a este perfil clínico (
figura 7-20 ). La paroxetina también tiene
propiedades inhibitorias débiles de NET
(transportador de norepinefrina), que podrían
contribuir a su eficacia en la depresión,
especialmente a dosis altas. Las ventajas de las
propiedades inhibidoras de la recaptación de
serotonina más norepinefrina, o acciones de
IRSN, se analizan a continuación en la sección
sobre IRSN. Es posible que la inhibición de
paroxetina débil a moderada por NET pueda
contribuir de manera importante a sus
acciones antidepresivas.
La paroxetina inhibe la enzima óxido nítrico
sintetasa, que teóricamente podría contribuir a la
disfunción sexual, especialmente en los hombres.
La paroxetina también es conocida por causar
reacciones de abstinencia tras la interrupción
terapéuticos ventajosos en comparación con
algunos otros ISRS. Estas acciones σ 1 podrían
contribuir teóricamente tanto a las acciones
ansiolíticas como a las acciones antipsicóticas,
como se discutirá más adelante en la sección
sobre fluvoxamina.
298
fluvoxamina
SERT
Figura 7-21. Fluvoxamina. Las propiedades secundarias
de la fluvoxamina incluyen acciones en los receptores σ 1
, que pueden ser ansiolíticos y beneficiosos para la
depresión psicótica, y la inhibición de CYP 1A2 y 3A4.
Propiedades de inhibición de SERT, ya que
todos los ISRS pueden causar reacciones de
interrupción, pero también contribuciones
adicionales del rebote anticolinérgico cuando
se suspende rápidamente la paroxetina. La
paroxetina está disponible en una
formulación de liberación controlada , que
puede mitigar algunos de sus efectos
secundarios, incluidas las reacciones de
suspensión.
Fluvoxamina: un ISRS con propiedades de unión al
receptor σ 1
Este ISRS fue de los primeros en ser lanzado
para el tratamiento de la depresión en todo el
mundo, pero nunca fue oficialmente aprobado
para la depresión en los EE.UU., por lo que se
ha considerado más de un agente para el
tratamiento del
trastorno obsesivo - compulsivo, trastorno de
ansiedad y en los EE.UU.. Una propiedad de
unión única de la fluvoxamina, como la
sertralina, es su interacción en los sitios σ 1 ,
pero esta acción es más potente para la
fluvoxamina que para la sertralina ( figura
7-21 ). La función fisiológica de los sitios σ 1 es
todavía un misterio y, por lo tanto, a veces se
le llama el " enigma sigma " , pero se ha
relacionado tanto con la ansiedad como con la
psicosis. Aunque no está del todo claro cómo
definir un agonista o antagonista de los
receptores sigma 1 sitios, estudios recientes
sugieren que la fluvoxamina puede ser un
repentina con síntomas como acatisia, inquietud,
síntomas gastrointestinales, mareos y hormigueo,
especialmente cuando se suspende
repentinamente el tratamiento a largo plazo
con dosis altas . Esto posiblemente se deba no solo
a
Capítulo 7: Antidepresivos
citalopram
R SERT
SERT S
Figura 7-22. Citalopram. Citalopram consta de dos
enantiómeros, R y S. El enantiómero R tiene propiedades
antihistamínicas débiles y es un inhibidor débil de CYP
2D6.
posible, a diferencia de la fluvoxamina de
liberación inmediata , cuya vida media más
corta a menudo requiere la administración de
dos veces al día . Además, ensayos recientes de
fluvoxamina de liberación controlada
muestran tasas de remisión impresionantes
tanto en el
trastorno obsesivo - compulsivo como en el
trastorno de ansiedad social, así como
posiblemente una dosis menor de sedación
máxima.
Citalopram: un ISRS con un
enantiómero "bueno" y uno "malo"
Este ISRS está compuesto por dos
enantiómeros, R y S, uno de los cuales es la
imagen especular del otro ( figura 7-22 ). La
mezcla de estos enantiómeros se conoce como
citalopram racémico, o comúnmente
simplemente como citalopram, y tiene
propiedades antihistamínicas leves que
residen en el enantiómero R ( figura 7-22 ). El
citalopram racémico es generalmente uno de
los ISRS mejor tolerados y tiene resultados
favorables en el tratamiento de la depresión
en los ancianos, pero tiene una acción
terapéutica algo inconsistente a la dosis más
baja, requiriendo a menudo un aumento de la
dosis para optimizar el tratamiento. Sin
embargo, el aumento de la dosis es limitado
debido al potencial de prolongación del QTc.
Todos estos hallazgos sugieren que no es
 agonista en sigma 1 receptores, y que esta
propiedad pueden contribuir con una acción
farmacológica adicional para ayudar a
explicar la fluvoxamina ' s propiedades
ansiolíticas conocidas . La fluvoxamina
también ha mostrado actividad terapéutica
tanto en la depresión psicótica como en la
delirante, donde, como la sertralina, puede
tener ventajas sobre otros ISRS.
La fluvoxamina ahora está disponible como
una formulación de liberación controlada que
permite la administración una vez al día.
Capítulo 7: Antidepresivos
S R
citalopram citalopram
Escitalopram: el ISRS por excelencia
La solución para mejorar las propiedades del
citalopram racémico es eliminar el
enantiómero R no deseado. El fármaco
resultante se conoce como escitalopram, ya
que está compuesto únicamente del
enantiómero S activo puro ( fig. 7-23 ). Esta
maniobra parece eliminar las propiedades
antihistamínicas y no existen restricciones de
dosis más altas para evitar la prolongación
del QTc. Además, la eliminación del isómero R
potencialmente interferente hace que la dosis
más baja de escitalopram sea más predecible
de eficacia. Por tanto, el escitalopram es el
ISRS para el que es más probable que la
inhibición pura de SERT explique casi todas
sus acciones farmacológicas. Escitalopram se
considera quizás el ISRS mejor tolerado, con
la menor cantidad de interacciones
farmacológicas mediadas por CYP .
favorable que el citalopram contenga el
enantiómero R. De hecho, alguna evidencia
farmacológica sugiere que el enantiómero R
puede ser farmacológicamente activo en SERT
de una manera que no inhibe SERT pero en
realidad interfiere con la capacidad del
enantiómero S activo para inhibir SERT. Esto
podría conducir a una inhibición reducida de
SERT, 5HT sináptico reducido y posiblemente
acciones terapéuticas netas reducidas,
especialmente a dosis bajas.
299
Figura 7-23. Escitalopram. Los
enantiómeros R y S del citalopram son
imágenes especulares entre sí, pero tienen
propiedades clínicas ligeramente diferentes.
los
El enantiómero R es el que tiene
propiedades antihistamínicas débiles e
inhibición débil de CYP 2D6, mientras
que el
El enantiómero S no tiene estas
propiedades. Los enantiómeros R y
S también pueden diferir en sus
efectos en el transportador de
serotonina. El enantiómero S del
citalopram se ha desarrollado y
comercializado como el
antidepresivo escitalopram.
vilazodona
5HT1A
SERT
SPARI
inhibidor / agonista parcial de la recaptación de serotonina
Figura 7-24. Vilazodone. Vilazodone es un agonista parcial
del receptor 5HT 1A y también inhibe la recaptación de
serotonina; por lo tanto, se lo conoce como un inhibidor /
agonista parcial de la recaptación de serotonina (SPARI).
Sus efectos en los receptores 5HT 1A son iguales o más

Inhibidores de la recaptación /
agonistas parciales de serotonina
(SPARI)
Un nuevo antidepresivo introducido en los
EE. UU. Es el vilazo- done, que combina la
inhibición de SERT con una segunda
propiedad: el agonismo parcial de 5HT 1A . Por
esta razón, la vilazodona se denomina SPARI
(inhibidor / agonista parcial de la recaptación
de serotonina) ( figura 7-24 ). Los médicos
conocen desde hace mucho tiempo que la
combinación de la inhibición de la
recaptación de serotonina con el agonismo
parcial 5HT 1A mejora las propiedades
antidepresivas y la tolerancia de los ISRS /
IRSN en algunos pacientes. Aunque la
vilazodona es el único agente aprobado
selectivo solo para estas dos acciones, la
inhibición de SERT combinada
300
dado que los antipsicóticos atípicos tienen
muchas acciones farmacológicas adicionales,
algunas deseables y otras no ( Figuras 5-47 y
5-62).
Las acciones agonistas parciales de 5HT 1A más
la inhibición de SERT también se pueden lograr
aumentando los ISRS / IRSN con el agonista
parcial de 5HT 1A buspirona. Sin embargo, esto no
es idéntico a las acciones de la vilazodona, ya que
la buspirona y su metabolito activo
6-hidroxibuspirona son agonistas parciales de
5HT 1A más débiles que la vilazodona y se estima
que ocupan menos receptores 5HT 1A durante un
tiempo más corto en dosis administradas
clínicamente que la vilazodona. . La buspirona y
la 6-hidroxibuspirona también se unen a los
receptores 5HT 1A con menor afinidad que la
propia 5HT, mientras que la vilazodona se une a
los receptores 5HT 1A con mayor afinidad que la
5HT. Esto sugiere que la administración de
buspirona como un agente potenciador a un ISRS /
IRSN probablemente da como resultado la
ocupación del receptor 5HT 1A que ocurre de
manera más robusta en estados de niveles bajos
de 5HT y no tan robustamente en estados de
niveles altos de 5HT, mientras que la
administración de vilazodona produce unión a los
receptores 5HT 1A incluso en presencia de 5HT.
Otra diferencia entre la buspirona más un SSRI /
SNRI frente vilazodona es que cuando la
buspirona aumenta un ISRS, la buspirona es
generalmente dosifica de modo que
aproximadamente 10 - 20% de 5HT 1A receptores
están ocupados
potentes que sus efectos en los transportadores de
serotonina.
con 5HT 1A, el agonismo parcial se ha logrado
en el pasado mediante la adición de
antipsicóticos atípicos con acciones agonistas
parciales de 5HT 1A , como quetiapina o
aripiprazol, a los ISRS / IRSN (discutidos en el
Capítulo 5 : véanse las Figuras 5-47 y 5-62). La
administración de vilazodona, sin embargo,
no es completamente idéntica a esta opción.
Capítulo 7: Antidepresivos
y el ISRS se dosifica de modo que se bloquee
aproximadamente el 80% de los SERT. Por otro
lado, los estudios de neuroimagen en humanos
sugieren que la vilazodona se dosifica de manera
que aproximadamente el 50% de los receptores
SERT y 5HT 1A estén ocupados. No se sabe si esto
explica las diferencias clínicamente significativas
entre la administración de monoterapia con
vilazodona y el aumento de ISRS / IRSN con
buspirona, pero podría explicar la aparente
menor incidencia de disfunción sexual con
vilazodona que con ISRS solos o con el aumento de
ISRS con buspirona. No se sabe si la eficacia
mejorada de la buspirona combinada con ISRS
para la depresión demostrada en los ensayos
clínicos para pacientes que fracasan en la
monoterapia con ISRS también se aplica a la
vilazodona, ya que aún no se han realizado
ensayos clínicos apropiados para determinar esto.
En modelos animales, la adición de agonismo
parcial de 5HT 1A a los ISRS provoca elevaciones
más inmediatas y robustas de los niveles de 5HT
en el cerebro que los ISRS solos. Se cree que esto se
debe al hecho de que los agonistas parciales de
5HT 1A son un tipo de “ serotonina artificial ”
selectiva, especialmente para los autorreceptores
somatodendríticos presinápticos 5HT 1A , y que la
acción agonista parcial de 5HT 1A ocurre
inmediatamente después de la administración del
fármaco ( Figura 7- 25 ). Así, las acciones agonistas
parciales inmediatas de 5HT 1A son teóricamente
aditivas o
 Figura 7-25. Mecanismo de acción
Autorreceptor
5HT1A
del agonista / recaptación parcial
de serotonina
inhibidores (SPARI), parte 1. Cuando se
SERT administra un SPARI, aproximadamente la
mitad de los transportadores de
serotonina (SERT) y la mitad de los
SPARI
receptores de serotonina 1A (5HT 1A ) se
ocupan inmediatamente.

1A
1A
1A
1A
2A
2C

3
6
7

Acción SPARI: en primer lugar, aproximadamente la mitad de los SERT y

la mitad de los receptores 5HT1A se ocupan inmediatamente

301

Capítulo 7: Antidepresivos

Autorreceptor Figura 7-26. Mecanismo de acción de

5HT1A Inhibidores de la recaptación /
agonistas parciales de serotonina
(SPARI), parte 2. El bloqueo del
SERT transportador de serotonina (SERT)
hace que la serotonina aumente
SPARI
inicialmente en el área
somatodendrítica de la neurona
serotonina (izquierda).

1A
1A
1A
1A
2A 2C

3
6
7

Acción SPARI: segundo, el 5HT aumenta en los receptores

somatodendríticos 5HT1A a la izquierda

sinérgico con la inhibición simultánea de
SERT, ya que esto conduce a acciones más
rápidas y robustas en los autorreceptores
somatodendríticos 5HT 1A ( figura 7-26 ) que
con la inhibición de SERT sola ( figura 7-14 ),
incluida su regulación a la baja ( figura
7-27 ). Esto provoca hipotéticamente una
elevación más rápida y robusta del 5HT
Los estudios clínicos no apoyan esto, porque
el rápido aumento de la serotonina no se
tolera bien, especialmente debido a los efectos
secundarios gastrointestinales, y la titulación
de la dosis debe ralentizarse para alcanzar la
dosificación completa, lo que también
ralentiza cualquier posible aparición rápida
de antidepresivos. Acciones SPARI podrían
sináptico ( figura 7-28 ) de lo que es posible
con los ISRS solos ( figura 7-16 ). Además, el
agonismo parcial de 5HT 1A con el mecanismo
SPARI de vilazodona ocurre inmediatamente
en los receptores postsinápticos 5HT 1A (
figura 7-26 ), con acciones en estos receptores
que son, por lo tanto, más rápidas y con un
tipo de estimulación diferente en
comparación con las acciones de agonista
completo retardado de la serotonina en sí
cuando aumenta por la inhibición de SERT
sola ( Figura 7-16 ). Las acciones descendentes
de los receptores 5HT 1A que conducen a una
mayor liberación de dopamina ( Figura 7-29 ),
discutidas en el Capítulo 5 e ilustradas en las
Figuras 5-15C y 5-16C , pueden ser
hipotéticamente responsables de la reducción
observada en la disfunción sexual observada.
en pacientes con la combinación de inhibición
de SERT más acciones agonistas parciales de
5HT 1A en comparación con la inhibición de
SERT sola.
Teóricamente, las acciones de SPARI
podrían conducir a un inicio de antidepresivo
más rápido, si la elevación rápida de 5HT está
relacionada con un inicio rápido de
antidepresivo. Sin embargo,
hipotéticamente conducir a una eficacia más
antidepresivo de inhibición de SERT selectiva,
como se sugiere por el aumento de buspirona
de los ISRS, pero esto no ha sido demostrada
todavía en la cabeza a cabeza ensayos de
vilazodona contra un ISRS. Finalmente, las
acciones de SPARI teóricamente podrían
conducir a una menor disfunción sexual,
debido a menores grados de inhibición de
SERT que los ISRS más acciones
dopaminérgicas posteriores favorables.
Disfunción sexual bajo se muestra para
vilazo- hecho en controlados con placebo
ensayos, pero aún no ha demostrado ser
menor que la asociada con los ISRS en cabeza-
a cabeza ensayos.
Inhibidores de la
recaptación de
serotonina y noradrenalina
(IRSN)
Los IRSN combinan la fuerte inhibición SERT
de los ISRS con varios grados de inhibición del
transportador de norepinefrina (o NET) (
Figuras 7-30

302

Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-27. Mecanismo de acción

Autorreceptor del agonista / recaptación parcial
5HT1A
de serotonina
inhibidores (SPARI), parte 3. La
SERT
consecuencia del aumento de la serotonina
en el área somatodendrítica de la neurona
serotonina (5HT), como se muestra en la
SPARI
figura 7-26 , es que los autorreceptores
somatodendríticos 5HT 1A desensibilizan o
regulan negativamente (círculo rojo).

1A
1A
1A E

2A
2C
3
6
7

Acción SPARI: tercero, las acciones 5HT a la izquierda hacen que los
autorreceptores 5HT1A se desensibilicen / regulen negativamente

Figura 7-28. Mecanismo de acción

Autorreceptor
del agonista / recaptación parcial
5HT1A
de serotonina
inhibidores (SPARI), parte 4. Una vez que los
SERT
receptores somatodendríticos se regulan
 negativamente, como se muestra en la figura
SPARI
7-27 , ya no hay inhibición del flujo de
impulsos en la neurona de serotonina (5HT).
Por tanto, se activa el flujo de impulsos
neuronales. La consecuencia de esto es la
1A liberación de 5HT en el terminal del axón
1A
mi 1A (círculo rojo).
  1A
  2A
  2C
3
6
7

Acción SPARI: cuarto, la activación neuronal y la liberación de serotonina se

desinhiben en la sinapsis de la derecha.

303

Capítulo 7: Antidepresivos

     
5HT1A Figura 7-29. Mecanismo de acción de
autorreceptor inhibidores de la recaptación / agonistas
     
parciales de serotonina (SPARI), parte 5.
SERT
      Finalmente, una vez que los SPARI han
bloqueado el transportador de serotonina
SPARI
      (SERT) ( Figura 7-25 ], aumento de la
serotonina somatodendrítica (5HT) ( Figura
7-26 ), 5HT 1A somatodendrítico
desensibilizado autorreceptores ( Figura
  1A 7-27 ), activan el flujo de impulsos
1A         
mi 1A         
1A     neuronales ( Figura 7-28 ) y el aumento de la
      
2A        
liberación de 5HT de los terminales de los
   2C       
3    DA axones ( Figura 7-28 ), el paso final (que se
  6        
  7       muestra aquí, círculo rojo) puede ser la
        
desensibilización de Receptores
postsinápticos 5HT. Este período de tiempo
se correlaciona con la acción antidepresiva.
Además, el predominio de las acciones 5HT
1A puede conducir a un aumento de la
liberación de dopamina (DA) aguas abajo, lo
que puede mitigar la disfunción sexual.

Acción SPARI: finalmente, comienzan las acciones antidepresivas, y la mejora de

la liberación de DA puede mitigar la disfunción sexual.

SERT

venlafaxina
CYP
RED
2D6

SERT

desvenlafaxina

RED
Figura 7-30. Venlafaxina y desvenlafaxina. La venlafaxina inhibe la recaptación tanto de serotonina (SRI) como de norepinefrina (NRI), combinando así
dos mecanismos terapéuticos en un solo agente. Las acciones serotoninérgicas de la venlafaxina están presentes en dosis bajas, mientras que sus
acciones noradrenérgicas aumentan progresivamente a medida que aumenta la dosis. La venlafaxina se convierte en su metabolito activo,
desvenlafaxina, por CYP 2D6. Al igual que la venlafaxina, la desvenlafaxina inhibe la recaptación de serotonina (SRI) y norepinefrina (NRI), pero sus
acciones de NRI son mayores en relación con sus acciones de SRI en comparación con la venlafaxina. La administración de venlafaxina suele producir
niveles plasmáticos de venlafaxina que son aproximadamente la mitad de los de desvenlafaxina; sin embargo, esto puede variar según los
polimorfismos genéticos del CYP 2D6 y si los pacientes están tomando fármacos que son inhibidores o inductores del CYP 2D6. Por tanto, el grado de
inhibición de NET con la administración de venlafaxina puede ser impredecible. La desvenlafaxina se ha desarrollado ahora como un fármaco
independiente. Tiene una inhibición de la recaptación de noradrenalina (NRI) relativamente mayor que la venlafaxina, pero aún es más potente en el
transportador de serotonina.

a 7-33 ). Teóricamente, debería haber alguna sistemas de neurotransmisores en más

ventaja terapéutica al agregar la inhibición de
NET a la inhibición de SERT, ya que un
mecanismo puede agregar eficacia al otro al
ampliar el alcance de estos antidepresivos a la
monoamina.
regiones del cerebro. Una indicación práctica
de que los mecanismos duales de monoamina
pueden conducir a una mayor eficacia es el
hallazgo de que la venlafaxina del IRSN
frecuentemente parece tener una mayor
eficacia antidepresiva a medida que aumenta
la dosis.

304

Capítulo 7: Antidepresivos

duloxetina milnaciprán

SERT SERT
 

RED
RED

Figura 7-31. Duloxetina. La duloxetina inhibe la

recaptación de serotonina (SRI) y norepinefrina (NRI). Sus
acciones noradrenérgicas pueden contribuir a la eficacia
de los síntomas físicos dolorosos. La duloxetina también
es un inhibidor de CYP 2D6.
teóricamente debido a que se recluta más y
más inhibición de NET a medida que se
aumenta la dosis (es decir, el “ refuerzo ”
noradrenérgico ). Los médicos y los expertos
debaten actualmente si las tasas de remisión
son más altas con los ISRS en comparación
con los ISRS o si los ISRS son más útiles que
otras opciones en pacientes deprimidos que
no responden a los ISRS. Un área en la que los
IRSN han demostrado una eficacia clara, pero
los ISRS no lo han hecho, es en el tratamiento
de múltiples síndromes de dolor. Los IRSN
también pueden tener mayor eficacia que los
ISRS en el tratamiento de los síntomas
vasomotores asociados con la
perimenopausia, aunque esto no está tan bien
establecido.
Figura 7-32. Milnacipran. Milnacipran inhibe la recaptación
tanto de serotonina (SRI) como de norepinefrina (NRI),
pero es un inhibidor más potente del transportador de
norepinefrina (NET) que el transportador de serotonina
(SERT). Su fuerte inhibición de NET puede contribuir a la
eficacia de los síntomas físicos dolorosos.
¿Cómo aumenta la inhibición de NET la DA
en la corteza prefrontal? La respuesta se
ilustra en la Figura 7-34 . En la corteza
prefrontal, los SERT y los NET están presentes
en abundancia en las terminales nerviosas de
serotonina y noradrenalina, respectivamente,
pero hay muy pocas DAT en las terminales
nerviosas de dopamina en esta parte del
cerebro ( figura 7-34 ). La consecuencia de
esto es que una vez que se libera DA, es libre
de alejarse de la sinapsis ( figura 7-34A ). Por
tanto, el radio de difusión de DA es más ancho
( figura 7-34A ) que el radio de difusión de NE
en la corteza prefrontal ( figura 7-34B ), ya
que hay NET en la sinapsis NE ( figura 7-34B )
 La inhibición de NET aumenta la DA en la
corteza prefrontal
Aunque los IRSN son comúnmente llamados “
doble acción ” serotonina - norepinefrina agentes,
que en realidad tienen una tercera acción de la
dopamina en la corteza prefrontal, pero no en
otras partes del cerebro. Por lo tanto, no son
agentes de triple acción “ completa ” ya que no
inhiben el transportador de dopamina (DAT), pero
quizás se pueda considerar que los IRSN tienen
acciones de “ dos y media ” , en lugar de solo dos.
Es decir, los IRSN no solo aumentan la serotonina
y la noradrenalina en todo el cerebro ( figura
7-33 ), sino que también aumentan la dopamina
específicamente en la corteza prefrontal ( figura
7-34 ). Este tercer mecanismo de aumento de la
dopamina en un área importante del cerebro
asociado con varios síntomas de depresión
debería agregar otra ventaja teórica a la
farmacología de los IRSN y a su eficacia en el
tratamiento de la depresión mayor.
pero no DAT en la Sinapsis DA ( Figura
7-34A ). Esta disposición puede aumentar la
importancia reguladora de la dopamina en el
funcionamiento de la corteza prefrontal, ya
que la DA en esta parte del cerebro puede
interactuar con los receptores de DA no solo
en su propia sinapsis sino a distancia, tal vez
mejorando la capacidad de la DA para regular
la cognición en un todo. área dentro de su
radio de difusión, no solo en una sola sinapsis.
Esto se discutió en el Capítulo 1 y se ilustró en
la Figura 1-7 .
Por tanto, la acción de la dopamina no es
interrumpida por DAT en la corteza
prefrontal, sino por otros dos mecanismos. Es
decir, DA se difunde lejos de la sinapsis de DA
hasta que encuentra la enzima COMT
(catchol-O-metil-transferasa), que la degrada

305

Capítulo 7: Antidepresivos

Acción SNRI

Figura 7-33. Acciones de SNRI. En esta figura, se muestran las acciones duales de los inhibidores de la recaptación de
serotonina-norepinefrina (IRSN). Tanto la porción del inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) de la molécula del
SNRI (panel izquierdo) como la porción del inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NRI) de la molécula del SNRI
(panel derecho) se insertan en sus respectivas bombas de recaptación. En consecuencia, ambas bombas se bloquean y el
fármaco media un efecto antidepresivo.

(ver Figura 4-6 ), o hasta que encuentra una
bomba de recaptación de norepinefrina, o
NET, que la transporta a la neurona NE (
Figura 7-34A ). De hecho, los NET tienen una
mayor afinidad por DA que por NE, por lo que
bombearán DA y NE en las terminales
nerviosas NE, deteniendo la acción de
cualquiera de ellos.
Lo interesante es ver qué sucede cuando se
inhibe NET en la corteza prefrontal. Como era de
acciones sobre otros receptores. Sigue siendo
controvertido si la venlafaxina u otros IRSN
tienen mayor eficacia en la depresión mayor
que los ISRS, ya sea en términos de tasas de
remisión mejoradas, remisión sostenida más
sólida sobre el tratamiento a largo plazo o
mayor eficacia para la depresión resistente al
tratamiento , pero parece plausible, dados los
dos mecanismos y el impulso de dos
monoaminas. La venlafaxina también está
esperar, la inhibición de NET mejora los niveles
de NE sináptica y aumenta el radio de difusión de
NE ( figura 7-34B ). Algo sorprendente puede ser
que la inhibición de NET también mejore los
niveles de DA y aumente el radio de difusión de
DA ( Figura 7-34C ). La conclusión es que la
inhibición de NET aumenta tanto la NE como la
DA en la corteza prefrontal. Por lo tanto, los IRSN
tienen mecanismos de “ dos y medio ” : aumentar
la serotonina en todo el cerebro, aumentar la
noradrenalina en todo el cerebro y aumentar la
dopamina en la corteza prefrontal (pero no en
otras áreas de proyección de DA).
Venlafaxina
Dependiendo de la dosis, la venlafaxina tiene
diferentes grados de inhibición de la
recaptación de 5HT (más potente y robusto
incluso a dosis bajas), versus la recaptación
de NE (potencia moderada y robusta solo en
dosis más altas) ( Figura 7-30 ). Sin embargo,
no existen
aprobada y se usa ampliamente para varios
trastornos de ansiedad. La adición de
inhibición de NET probablemente explica dos
efectos secundarios de la venlafaxina en
algunos pacientes, sudoración y presión
arterial elevada.
La venlafaxina está disponible como una
formulación de liberación prolongada
(venlafaxina XR), que no solo permite la
administración una vez al día , sino que también
reduce significativamente los efectos secundarios,
especialmente las náuseas. En contraste con varios
otros fármacos psicotrópicos disponibles en
formulaciones de liberación controlada ,
venlafaxina XR es una mejora considerable con
respecto a la formulación de liberación inmediata .
La formulación de liberación inmediata de
venlafaxina en realidad se ha utilizado poco o
nada debido a náuseas inaceptables y otros efectos
secundarios asociados con esta formulación,
especialmente cuando se inicia o se detiene la
liberación inmediata de venlafaxina. Sin embargo,
la venlafaxina incluso en una formulación de
liberación controlada puede causar

306

Capítulo 7: Antidepresivos

Liberación normal de DA en PFC:

reacciones de abstinencia, a veces bastante
Sin DAT, se difunde a NET molestas, especialmente después de la
interrupción repentina del tratamiento a
Neurona
NE largo plazo con dosis altas . No obstante, la
formulación de liberación controlada es muy
preferida debido a su mayor tolerabilidad.
RED
Desvenlafaxina
La venlafaxina es un sustrato del CYP 2D6, que lo
convierte en un metabolito activo, desvenlafaxina
DA ( figura 7-30 ). La desvenlafaxina tiene una mayor
"normal"   
Difusión de DA
  neurona
UNA
inhibición de NET en comparación con la
 
inhibición de SERT en comparación con
NET bloqueado en PFC: "normal"
NE aumenta
 
  Difusión NE venlafaxina. Normalmente, después de la
   
administración de venlafaxina, los niveles
plasmáticos de venlafaxina son aproximadamente
      la mitad de los de desvenlafaxina. Sin embargo,
esto es muy variable, dependiendo de si el
paciente está tomando otro fármaco que sea un
Bloque NET
inhibidor de CYP 2D6, que desplaza los niveles
aumenta NE plasmáticos hacia más venlafaxina y menos
difusión
desvenlafaxina, reduciendo también la cantidad
relativa de inhibición de NET. La variabilidad en
los niveles plasmáticos de venlafaxina versus
si
desvenlafaxina también se debe a polimorfismos
NET bloqueado en PFC: genéticos para CYP 2D6, de modo que los
DA aumenta metabolizadores lentos cambiarán la proporción
de estos dos fármacos hacia más venlafaxina
parental y lejos del metabolito activo
desvenlafaxina, y así reducirán la cantidad
relativa de inhibición de NET. Como resultado de
estas consideraciones, puede ser algo
"normal"
Difusión de DA impredecible cuánta inhibición de NET tendrá una
 El bloqueo
NET
aumenta la
difusión de
DA
C
Figura 7-34. Bloqueo del transportador de norepinefrina y dopamina en
la corteza prefrontal. (A) Aunque hay abundantes transportadores de
serotonina (SERT) y transportadores de norepinefrina (NET) en la
corteza prefrontal (PFC), hay muy pocos transportadores de dopamina
(DAT). Esto significa que la dopamina puede difundirse lejos de la
sinapsis y, por lo tanto, ejercer sus acciones dentro de un radio mayor.
Las acciones de la dopamina terminan en las terminales del axón de la
noradrenalina, porque la DA es absorbida por NET.
bloqueo NET en la corteza prefrontal conduce a un
(B) El
aumento en
norepinefrina sináptica, aumentando así el radio de difusión de la
norepinefrina. (C) Dado que NET absorbe tanto la dopamina como la
noradrenalina, el bloqueo de NET también conduce a un aumento de la
dopamina sináptica, lo que aumenta aún más su radio de difusión. Por
tanto, los agentes que bloquean el NET aumentan la noradrenalina en
todo el cerebro y tanto la noradrenalina como la dopamina en la corteza
prefrontal.
Capítulo 7: Antidepresivos
para este uso a pesar de varios estudios positivos.
Puede ser importante tratar los VMS no solo
porque son angustiantes en sí mismos, sino
también porque pueden ser un presagio de la
aparición o recaída de la depresión mayor.
Hipotéticamente, los niveles fluctuantes de
estrógeno no solo pueden causar VMS, sino que
también pueden ser un desencadenante
fisiológico de episodios depresivos mayores
durante la perimenopausia. La desregulación de
los sistemas de neurotransmisores dentro de los
centros termorreguladores hipotalámicos por la
fluctuación irregular de los niveles de estrógeno
podría conducir a deficiencias de
neurotransmisores que desencadenan tanto el
VMS como la depresión. Por tanto, no es
sorprendente que otros síntomas relacionados
con la desregulación de los neurotransmisores
dentro del hipotálamo puedan ocurrir tanto en la
perimenopausia como en la depresión, a saber,
dosis dada de venlafaxina en un paciente dado en
un momento dado, mientras que esto es más
predecible para la desvenlafaxina. Los médicos
expertos han aprendido a resolver este problema
con una titulación de la dosis experta de
venlafaxina, pero el desarrollo reciente de la
desvenlafaxina como fármaco independiente
también puede resolver este problema con una
menor necesidad de titulación de la dosis y una
inhibición de NET más consistente a una dosis
determinada en todos los pacientes. .
Los estudios de desvenlafaxina han
informado de la eficacia para reducir los
síntomas vasomotores (VMS) en mujeres
perimenopáusicas, ya sea que estén
deprimidas o no. Los primeros estudios han
mostrado resultados prometedores, aunque
inconsistentes, para el VMS con algunos ISRS,
así como con el agonista α 2 clonidina e
incluso con el anticonvulsivo / analgésico
crónico gabapentina. Sin embargo, los
resultados más prometedores hasta la fecha
parecen ser con los IRSN, especialmente la
desvenlafaxina del IRSN.
Muchas mujeres perimenopáusicas
desarrollan sofocos y otros VMS, incluidos
sudores nocturnos, insomnio e incluso
depresión, pero no desean someterse a la
terapia de reemplazo de estrógenos (ERT). La
desvenlafaxina parece tener eficacia para
reducir el VMS en tales mujeres y puede
proporcionar una alternativa a la TRE para
estas mujeres. Sin embargo, no está
formalmente aprobado.
307
la depresión causaba un dolor psíquico (como
en " Siento tu dolor " ) y no somático (como en
" ouch " ), y ese dolor psíquico era secundario
al sufrimiento emocional en la depresión; por
lo tanto, se pensaba que cualquier cosa que
mejorara la depresión mejoraría el dolor
psíquico de forma inespecífica. El dolor
somático se conceptualizó clásicamente como
diferente del dolor psíquico en la depresión,
debido a algo malo en el cuerpo y no debido a
algo malo en las emociones. Por lo tanto, no se
pensó que el dolor somático fuera causado
por la depresión, aunque supuestamente la
depresión podría empeorarlo, y el dolor
somático clásico no se trató con
antidepresivos.
Los estudios con duloxetina han cambiado todo
esto. Este IRSN no solo alivia la depresión en
ausencia de dolor, sino que también alivia el dolor
en ausencia de depresión. La duloxetina mejora
todo tipo de dolor, desde el dolor neuropático
insomnio, aumento de peso y disminución de la
libido.
En la posmenopausia, a pesar de la falta de
fluctuaciones caóticas de estrógenos, muchas
mujeres continúan experimentando VMS. Esto
puede deberse a la pérdida de expresión de un
número suficiente de transportadores de glucosa
cerebral debido a las bajas concentraciones de
estrógeno. En teoría, esto provocaría un
transporte de glucosa ineficaz al SNC, que se
detectaría en los centros hipotalámicos que
reaccionarían disparando una alarma
noradrenérgica, con respuesta vasomotora,
aumento del flujo sanguíneo al cerebro y aumento
compensatorio del transporte de glucosa cerebral.
Presumiblemente, el tratamiento SNRI podría
reducir un exceso de reactivo Amus hypothal- y
reducir consiguientes síntomas vasomotores. Un
aspecto importante se relaciona con la
observación de que los ISRS parecen funcionar
mejor en las mujeres en presencia de estrógeno
que en ausencia de estrógeno. Por lo tanto, los
ISRS pueden tener una eficacia más confiable en
mujeres premenopáusicas (que tienen niveles
normales de ciclo de estrógeno) y en mujeres
posmenopáusicas que se someten a ERT que en
mujeres posmenopáusicas que no toman ERT. Por
el contrario, los IRSN parecen tener una eficacia
constante tanto en mujeres pre y duales SNRI de duloxetina y otros SNRI son
posmenopáusicas como en mujeres
posmenopáusicas, estén o no sometidas a TRE. Por
lo tanto, el tratamiento de la depresión en mujeres
posmenopáusicas debe tener en cuenta si tienen
síntomas vasomotores y si están tomando ERT,
antes de decidir si prescribir un ISRS o un IRSN.
Duloxetina
Este IRSN, que se caracteriza
farmacológicamente por una inhibición de
SERT ligeramente más potente que de NET (
figura 7-31 ), ha transformado la forma en que
pensamos sobre la depresión y el dolor. La
enseñanza clásica era que
308
y pro-dopaminérgicas consecuencias de la
inhibición NET en la corteza prefrontal (
Figura 7-34 ).
La duloxetina se puede administrar una
vez al día, pero esto suele ser solo una buena
idea después de que el paciente haya tenido la
oportunidad de volverse tolerante después de
iniciarla en dosis de dos veces al día ,
especialmente durante la titulación a dosis
más altas. La duloxetina puede tener una
menor incidencia de hipertensión y Durante muchos años, el mecanismo de
periférico diabético hasta la fibromialgia y el dolor
musculoesquelético crónico, como el asociado con
la osteoartritis y los problemas lumbares. Estos
hallazgos sobre la eficacia de la duloxetina para
los síndromes de dolor múltiple también han
validado que los síntomas físicos (somáticos)
dolorosos son un conjunto legítimo de síntomas
que acompañan a la depresión y no son solo una
forma de dolor emocional. El uso de IRSN como la
duloxetina en los síndromes de dolor se analiza en
el capítulo 10 . Por tanto, la duloxetina ha
demostrado su eficacia no solo en la depresión y el
dolor crónico, sino también en pacientes con
síntomas físicos de depresión dolorosos crónicos.
Tanto los pacientes como los médicos con
frecuencia ignoran o pasan por alto los síntomas
físicos dolorosos en el contexto de una depresión
mayor, y hasta hace poco no se apreciaba bien el
vínculo de estos síntomas con la depresión mayor,
en parte porque los síntomas físicos dolorosos no
están incluidos en la lista de síntomas. para los
criterios formales de diagnóstico de depresión. Sin
embargo, ahora se reconoce ampliamente que los
síntomas físicos dolorosos se asocian con
frecuencia con un episodio depresivo mayor y
también son uno de los principales síntomas
residuales después del tratamiento con un
antidepresivo ( figura 7-5 ). Parece que las acciones
superiores a las acciones serotoninérgicas
selectivas de los ISRS para el tratamiento de
afecciones como el dolor neuropático de la
diabetes y los síntomas físicos dolorosos crónicos
asociados con la depresión. El papel de la
inhibición de NET parece ser fundamental no solo
para el tratamiento de condiciones dolorosas sin
depresión, sino también para los síntomas físicos
dolorosos asociados con la depresión. La
duloxetina también ha demostrado su eficacia en
el tratamiento de los síntomas cognitivos de la
depresión que son prominentes en la depresión
geriátrica, posiblemente aprovechando los
pro-noradrenérgicos
Capítulo 7: Antidepresivos
acciones pro-noradrenérgicas sólidas en los
receptores α 1 de la vejiga , un antagonista α 1
puede reducir estos síntomas. Por lo general,
el milnaciprán debe administrarse dos veces
al día, debido a su vida media más corta .
Inhibidores de la recaptación de
noradrenalina-dopamina (NDRI):
bupropión
acción de la bupropión ha sido algo confuso y
reacciones de abstinencia más leves que la sigue siendo controvertido entre algunos
venlafaxina. expertos. La hipótesis principal para
bupropión ' mecanismo s de acción es que
Milnacipran inhibe la recaptación tanto de la dopamina (es
Milnacipran es el primer SNRI comercializado en decir, transportador de dopamina o un
Japón y en muchos países europeos como Francia, inhibidor de DAT) y norepinefrina (es decir,
donde actualmente se comercializa como transportador de norepinefrina o inhibidores
antidepresivo. En los Estados Unidos, el de NET) ( Figuras 7-35 y 7-36 ). No se han
identificado sistemáticamente otras acciones
milnaciprán no está aprobado para la depresión,
farmacológicas específicas o potentes para
pero está aprobado para la fibromialgia.
este agente.
Curiosamente, el milnaciprán no está aprobado
para el tratamiento de la fibromialgia en Europa. El bupropión se metaboliza a varios
El milnaciprán es un poco diferente de otros IRSN metabolitos activos, algunos de los cuales no solo
en que es un inhibidor de NET relativamente más son inhibidores de NET más potentes que el propio
potente que el de SERT ( figura 7-32 ), mientras bupropión e inhibidores de DAT igualmente
que los otros son inhibidores de SERT más potentes, sino que también se concentran en el
potentes que de NET ( figuras 7-30 y 7-31 ). Este cerebro. De alguna manera, por lo tanto, el
perfil farmacológico único puede explicar bupropión es un activo
milnacipran ' es un tanto diferente perfil clínico
en comparación con otros IRSN. Dado que las NDRI
acciones noradrenérgicas pueden ser igual o más
importantes para el tratamiento de afecciones
relacionadas con el dolor en comparación con las
acciones serotoninérgicas, la fuerte inhibición
NET de milnaciprán sugiere que puede ser
particularmente útil en afecciones crónicas
DAT
relacionadas con el dolor , no solo en fibromialgia
donde está aprobado, pero posiblemente también
para los dolorosos síntomas físicos asociados con
la depresión y el dolor neuropático crónico.

Milnacipran ' inhibición NET potente s

también sugiere un perfil farmacológico
potencialmente favorable para el tratamiento
de síntomas cognitivos, incluyendo los
síntomas cognitivos de la depresión, así como
los síntomas cognitivos con frecuencia
asociados con la fibromialgia, algunas veces
llamados “ fibro-niebla. ” Otras observaciones RED
clínicas posiblemente ligados al milnacipran '
s NET robusta inhib- ition son que puede ser
más energizante y la activación de otros IRSN. Figura 7-35. Icono de un inhibidor de la recaptación de
Los síntomas residuales comunes después del noradrenalina-dopamina (NDRI). Otra clase de antidepresivos consiste
en los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-dopamina (NDRI),
tratamiento con un ISRS incluyen no solo para los cuales el agente prototípico es el bupropión. El bupropión tiene
síntomas cognitivos, sino también fatiga, falta propiedades bloqueadoras de la recaptación débiles de la dopamina
de energía y falta de interés, entre otros (DRI) y la norepinefrina (NRI), pero es un antidepresivo eficaz, lo que
síntomas ( Figura 7-5 ). Un enantiómero puede explicarse en parte por las propiedades inhibidoras más potentes
de sus metabolitos.
activo, levo-milnacipran, está en desarrollo
clínico como antidepresivo, y se dirige a la
fatiga y la falta de energía como una ventaja
clínica potencial debido a su inhibición más
potente de NET.

La inhibición de NET puede estar

relacionada con las observaciones de que el
milnaciprán puede causar más sudoración y
dificultad para orinar que algunos otros IRSN.
Para pacientes con vacilación urinaria,
generalmente debido en teoría a

309

Capítulo 7: Antidepresivos
 Acción NDRI
Figura 7-36. Acciones NDRI. En esta figura, la porción del inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NRI) de la molécula
NDRI (panel izquierdo) y la porción del inhibidor de la recaptación de dopamina (DRI) de la molécula NDRI (panel derecho)
se insertan en sus respectivas bombas de recaptación. En consecuencia, ambas bombas se bloquean y el fármaco media
un efecto antidepresivo.
fármaco y un precursor de otros fármacos
activos (es decir, un profármaco para
múltiples metabolitos activos). El más potente
de ellos es el enantiómero + del metabolito
6-hidroxi del bupropión, también conocido
como radafaxina.
¿Pueden los efectos netos del bupropión sobre
NET ( figura 7-37A y B ) y DAT ( figura 7-37C )
explicar sus acciones clínicas en pacientes
deprimidos a dosis terapéuticas? Si uno cree que
el 90% de ocupación del transportador de DAT y
NET son necesarios para las acciones
antidepresivas, la respuesta sería “ no. ”
Exploraciones de PET en humanos indican que no
más del 20 - 30% y quizás tan poco como 10 - 15%
de DAT estriatal puede ser ocupado en tera-
péuticos dosis de bupropión. Se esperaría que la
ocupación neta estuviera en este mismo rango.
¿Es esto suficiente para explicar las acciones
antidepresivas del bupropión ?
Si bien está claro a partir de muchos
estudios de investigación que los ISRS deben
dosificarse para ocupar una fracción
sustancial de SERT, quizás hasta el 80 o el 90%
de estos transportadores, para que sean
antidepresivos efectivos, esto es mucho
menos claro para la ocupación de NET o DAT,
particularmente en el caso de fármacos con
un mecanismo farmacológico adicional que
puede ser sinérgico con la inhibición de NET o
DAT. Es decir, cuando la mayoría de los IRSN
se administran en dosis que ocupan entre el
80 y el 90% de los SERT, se ocupan
sustancialmente menos NET, pero hay
evidencia de ambos tratamientos terapéuticos
adicionales.
310
acciones y efectos secundarios
mediados por NE de estos agentes con quizás
tan solo un 50% de ocupación NET.
Además, parece existir algo así como “
demasiada ocupación de DAT. ” Es decir, cuando el
50% o más de los DAT se ocupan rápida y
brevemente, esto puede conducir a acciones
clínicas no deseadas, como euforia y refuerzo. De
hecho, los grados rápidos, de corta duración y altos
de ocupación de DAT son la característica
farmacológica de los estimulantes que se pueden
abusar , como la cocaína, y se analiza en el
capítulo 14 sobre el abuso de drogas y la
recompensa. El vínculo de la ocupación de DAT
con el abuso de sustancias también se analiza en el
Capítulo 14 . Cuando el 50% o más de los DAT se
ocupan más lentamente y de una manera más
duradera , especialmente con formulaciones de
liberación controlada , los estimulantes son menos
abusables y más útiles para el trastorno por déficit
de atención con hiperactividad (TDAH), discutido
en más detalles en el Capítulo 12 . La cuestión a
considerar aquí es si un nivel bajo de ocupación de
DAT de inicio lento y duradero es la solución
deseable para que el mecanismo de DAT sea útil
como antidepresivo: por lo tanto, no inhibición de
DAT demasiado o demasiado rápida y, por lo tanto,
abusable; no muy poca inhibición de DAT y por lo
tanto ineficaz; pero la inhibición de DAT es
suficiente con un inicio lo suficientemente lento y
una duración de acción lo suficientemente larga
como para convertirlo en un antidepresivo.
 Capítulo 7: Antidepresivos

Acción de NDRI en la corteza prefrontal: NRI bloquea y aumenta NE y DA

"normal"
Difusión NE

nordeste
neurona

Bloque NET "normal"

aumenta NE Difusión de DA
difusión
El bloqueo
NET
DA aumenta la
   
UNA neurona si difusión de
DA

Acción de NDRI en el cuerpo estriado:

DRI bloqueado y aumenta DA

El bloqueo
DAT
aumenta la
difusión de
DA
"normal"
Difusión de DA

Neurona
DA

C DAT

Figura 7-37. Acciones de NDRI en la corteza prefrontal y el cuerpo estriado. Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI)
bloquean los transportadores de norepinefrina (NET) y dopamina (DAT). (A) El bloqueo de NET en la corteza prefrontal conduce a un aumento de la
norepinefrina sináptica, aumentando así el radio de difusión de la norepinefrina. (B) Debido a que la corteza prefrontal carece de DAT y los NET
transportan tanto dopamina como noradrenalina, el bloqueo de NET también conduce a un aumento de la dopamina sináptica y de la NE en la corteza
prefrontal, lo que aumenta aún más el radio de difusión de DA. Por lo tanto, a pesar de la ausencia de DAT en la corteza prefrontal, los NDRI aún
aumentan la dopamina en la corteza prefrontal. (C) DAT está presente en el cuerpo estriado y, por tanto, la inhibición de DAT aumenta la difusión de
dopamina allí.

El hecho de que no se sepa que el La inhibición de NET como mecanismo del

bupropión sea particularmente susceptible de bupropión, ya que este agente parece ser
abuso, no sea una sustancia programada, especialmente útil para atacar los síntomas
pero se haya demostrado que es eficaz para del " afecto positivo reducido " dentro del
tratar la adicción a la nicotina, es consistente espectro afectivo (ver Figura 6-46 ), incluida la
con la posibilidad de que esté ocupando DAT mejora de los síntomas de pérdida de
en el cuerpo estriado y el núcleo accumbens felicidad, alegría, interés, placer, energía,
de una manera suficiente para mitigar el entusiasmo, estado de alerta y
confianza en sí mismo.
deseo, pero no lo suficiente como para causar
abuso ( Figura 7-37C ). Esto se analiza con más El bupropión se comercializó
detalle en el Capítulo 14 sobre el abuso de originalmente solo en los EE. UU. Como una
drogas y la recompensa. Quizás así es también formulación de dosis de liberación inmediata
como funciona el bupropión en la depresión, con administración tres veces al día como
combinado con una acción igual en los TNE ( antidepresivo . Desarrollo de una formulación
Figura 7-37A y B ). Las observaciones clínicas de dos veces al día (bupropion SR) y más
de pacientes deprimidos también son recientemente una formulación de una
consistentes con DAT y vez al día

311
 Capítulo 7: Antidepresivos
formulación (bupropion XL) no solo han
reducido la frecuencia de las convulsiones en
los niveles máximos del fármaco en plasma,
sino que también han aumentado la
comodidad y también han mejorado el
cumplimiento. Por tanto, el uso de bupropión
de liberación inmediata está prácticamente
abandonado en favor de la administración
una vez al día . Ahora que el bupropión SR y
XL son genéricos en los EE. UU., Existe cierta
controversia sobre si las tecnologías de
liberación controlada genéricas son tan
consistentes como las tecnologías de
liberación controlada de marca originales, y
posiblemente podrían verter la dosis en lugar
de administrar como los medicamentos de
marca, y ser ineficaces en algunos pacientes.
El bupropión generalmente es activador o
incluso estimulante. Curiosamente, el bupropión
no parece causar la molesta disfunción sexual que
ocurre con frecuencia con los antidepresivos que
actúan por inhibición de SERT, probablemente
porque el bupropión carece de un componente
serotoninérgico significativo en su mecanismo de
acción. Por tanto, el bupropión ha demostrado ser
un antidepresivo útil no solo para los pacientes
que no pueden tolerar los efectos secundarios
serotoninérgicos de los ISRS, sino también para
los pacientes cuya depresión no responde a la
estimulación serotoninérgica de los ISRS. Como se
mencionó anteriormente, dado su perfil
farmacológico, el bupropión se dirige
especialmente a los síntomas del “ síndrome de
deficiencia de dopamina ” y el “ afecto positivo
reducido ” ( figura 6-46 ). Casi todos los médicos
activos saben que los pacientes que tienen
síntomas residuales de afecto positivo reducido
después del tratamiento con un ISRS o un IRSN, o
que desarrollan estos síntomas como efecto
secundario de un ISRS o un IRSN, con frecuencia
se benefician del cambio a bupropión o de agosto.
- mencionar su tratamiento con ISRS o IRSN con
bupropión. La combinación de bupropión con un
ISRS o un IRSN tiene un fundamento teórico como
estrategia para cubrir toda la cartera de síntomas,
desde síntomas de afecto positivo reducido hasta
síntomas de afecto negativo aumentado ( figura
6-46 ).
Inhibidores selectivos de
la recaptación de
norepinefrina (NRI)
Aunque algunos antidepresivos tricíclicos (p.
Ej., Desipramina, maprotilina) bloquean la
recaptación de noradrenalina con más
potencia que la recaptación de serotonina,
incluso estos tricíclicos no son realmente
selectivos, ya que bloquean muchos otros
NRI
reboxetina
RED
edivoxetina
atomoxetina
Figura 7-38. Icono de un inhibidor selectivo de la
recaptación de norepinefrina. La reboxetina, atomoxetina
y edivoxetina son antidepresivos que tienen acciones
selectivas en el transportador de norepinefrina (NET).
El primer inhibidor de la recaptación de
noradrenérgicos verdaderamente selectivo
comercializado en Europa y otros países es la
reboxetina; el primero en los EE. UU. es la
atomoxetina ( Figura 7-38 ). Ambos compuestos
son NRI selectivos y carecen de las propiedades de
unión indeseables adicionales de los
antidepresivos tricíclicos. La reboxetina está
aprobada como antidepresivo en Europa, pero no
en EE. UU. Pruebas extensas en los EE. UU.
Sugirieron una eficacia inconsistente en la
depresión mayor con la posibilidad de ser menos
eficaz que los ISRS, por lo que la reboxetina se
eliminó del desarrollo posterior como
antidepresivo en los EE. UU. La atomoxetina nunca
se desarrolló como antidepresivo, pero se
comercializa para el tratamiento del trastorno por
déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en
los EE. UU. Y otros países. Los tratamientos para el
TDAH se describen en el Capítulo 12 .
Muchos de los conceptos importantes sobre la
inhibición de NET ya se han cubierto en la sección
anterior sobre IRSN. Esto incluye las
observaciones de que la inhibición de NET no sólo
eleva la NE de forma difusa en todas las
proyecciones neuronales de la NE, sino que
también eleva los niveles de DA en la corteza
prefrontal ( figura 7-34 ). También incluye el perfil
terapéutico y de efectos secundarios de la
inhibición de NET. Hay dudas acerca de si la
inhibición selectiva de NET tiene un perfil clínico
diferente al de cuando la inhibición de NET ocurre
simultáneamente con la inhibición de SERT, como
cuando se administra un IRSN o cuando se
administra un IRN selectivo con un ISRS. Una cosa
receptores como el α 1 -adrenérgico, el
H 1 -histamínico y el colinérgico muscarínico.
receptores, como todos los tricíclicos. Los
antidepresivos tricíclicos se tratan más
adelante en este capítulo.
312
lo que puede ser diferente es que los inhibidores
de NET que son selectivos tienden a dosificarse de
modo que haya una mayor proporción de
ocupación de NET, cercana a la saturación, en
comparación con la ocupación de NET cuando se
dosifican como IRSN o como IRND, que como se
mencionó anteriormente puede ocupar
sustancialmente menos TNE a dosis de
antidepresivos clínicamente eficaces. Este mayor
grado de ocupación de NET de inhibidores
selectivos de NET puede ser necesario para una
eficacia óptima para la depresión o el TDAH si no
hay inhibición simultánea de SERT o DAT con la
cual agregar o sinergizar. Una de las
observaciones interesantes es que los altos grados
de inhibición selectiva del NET, aunque a menudo
son activadores, también pueden ser sedantes en
algunos pacientes. Quizás esto se deba al
" sobreajuste " de la entrada noradrenérgica a las
neuronas piramidales corticales, que se analiza en
el capítulo 12 sobre el TDAH.
Hay menos documentación de que la
inhibición de NET es tan útil para los
trastornos de ansiedad como la inhibición de
SERT, y ninguno de los NRI selectivos
discutidos anteriormente está aprobado para
los trastornos de ansiedad, aunque la
atomoxetina está aprobada para el TDAH en
adultos, que con frecuencia es comórbido con
los trastornos de ansiedad. Un nuevo
inhibidor selectivo de NET, a veces llamado
NERI (inhibidor de la recaptación de norepi-
nefrina) y conocido como edivoxetina, se está
probando como un agente aumentador de los
ISRS en la depresión ( Figura 7-38 ).
Agomelatina
La depresión puede alterar los ritmos circadianos,
provocando un retraso de fase en el ciclo sueño /
vigilia ( figura 7-39 ). El grado de este retraso de
fase se correlaciona con la gravedad de la
depresión. Numerosas mediciones fisiológicas de
los ritmos circa- dianos también se alteran en la
depresión, desde el aplanamiento del ciclo diario
de temperatura corporal hasta
La depresión causa retraso de fase en los ritmos circadianos
de los ciclos sueño- vigilia
Capítulo 7: Antidepresivos
elevación de la secreción de cortisol durante el
día, y también reducción de la secreción de
melatonina que normalmente alcanza su
punto máximo durante la noche y en la
oscuridad ( Figura 7-40 ). Las elevaciones de la
secreción de cortisol y las anomalías del eje
HPA (hipotalámico - pituitario - suprarrenal)
en la depresión también se describen en el
capítulo 6 (véanse las figuras 6-39A y
6-39B ). Otros ritmos circadianos normales que
pueden alterarse en la depresión incluyen una
reducción del BDNF ( factor neurotrófico
derivado del cerebro) y la neurogénesis que
normalmente alcanza su punto máximo
durante la noche (también discutido en el
Capítulo 6 : véanse las Figuras 6-36 a 6-38). La
desincronización de los procesos biológicos
está tan extendida en la depresión que es
plausible caracterizar la depresión como
fundamentalmente una enfermedad
circadiana. Es posible que la depresión se deba
a un reloj circadiano " roto " . Numerosos
genes operan de manera circadiana, sensibles
a los ritmos claros - oscuros y llamados genes
reloj. Las anomalías en varios genes del reloj
se han relacionado con trastornos del estado
de ánimo. También apoya la noción de que la
depresión es una enfermedad con un reloj
circadiano roto es la demostración reciente de
que los mecanismos farmacológicos
específicos , es decir, acciones melatonérgicas
combinadas con acciones monoaminérgicas ,
pueden resincronizar los ritmos circadianos
en la depresión, esencialmente arreglando el
reloj circadiano roto y ejerciendo así un efecto
antidepresivo.
La agomelatina es un antidepresivo
aprobado en muchos países fuera de EE. UU.;
tiene acciones agonistas en los receptores de
melatonina 1 (MT 1 ) y melatonina 2 (MT 2 ) y
acciones antagonistas en los receptores 5HT 2C
( figura 7-41 ). Las acciones de los
antagonistas de 5HT 2C se describen en el
capítulo 5 y son una propiedad de los
antidepresivos fluoxetina y mirtazapina y de
los antipsicóticos atípicos con acciones
antidepresivas quetiapina y olanzapina. Los
receptores 5HT 2C no son
Figura 7-39. Causas de la depresión
Retraso de fase en los ritmos circadianos de
los ciclos de sueño / vigilia. Los ritmos
 "Retardo de fase" circadianos describen eventos que ocurren
en un ciclo de 24 horas . Muchos sistemas
biológicos siguen un ritmo circadiano; en
particular, los ritmos circadianos son clave
para la regulación de los ciclos de sueño /
Control saludable vigilia. En los pacientes con depresión, el
       
ritmo circadiano suele estar "retrasado en
fase", lo que significa que, debido a que no
se promueve la vigilia por la mañana, estos
Depresión pacientes tienden a dormir más tarde.
       
También tienen problemas para conciliar el
sueño por la noche, lo que promueve aún
dormir dormir
    más la sensación de somnolencia durante el
7 am 11 pm 7 am 11 pm 7 am día.

313

Mediciones fisiológicas de los ritmos circadianos Figura 7-40. Fisiológico

están alterados en la depresión las mediciones de los ritmos circadianos se
alteran en la depresión. Los ritmos
Temperatura

circadianos son evidentes en múltiples

funciones biológicas, incluida la temperatura
corporal, los niveles hormonales, la presión
)(C

37,2
    Control saludable arterial, el metabolismo, la regeneración
    37,0
      celular, los ciclos de sueño / vigilia y la
36,8
    Depresión transcripción y traducción del ADN. La
Melatonina(pg / ml) Cortisol(ng / ml) Cuerpo

   36,6
  coordinación interna ordenada por el ritmo
36,4  
    circadiano es fundamental para una salud
óptima. En la depresión, hay mediciones
220 fisiológicas alteradas de los ritmos
         
170 circadianos, incluida una menor fluctuación en
                
la temperatura corporal en el transcurso de un
120          
ciclo de 24 horas , el mismo patrón pero
70 niveles elevados de cortisol durante 24 horas
         
20 y la ausencia de un pico en los niveles de
         
100 melatonina durante la noche. .
         
80
         
60               
40
         
20
         
  6 am mediodía 6 pm medianoche6 am mediodía

agomelatina núcleo supraquiasmático (SCN) del

hipotálamo, el cerebro ' s ‘ marcapasos, ’ donde
interactúan con receptores de la melatonina (
5HT2C
Figuras 7-42A través 7-42D ). La retina detecta
la luz durante el día, y esta información viaja
al SCN a través del tracto retinohipotálamo (
5HT2B figura 7-42A ), que normalmente sincroniza
muchos ritmos circadianos aguas abajo del
SCN. Por ejemplo, tanto los receptores de
melatonina como los receptores 5HT 2C
fluctúan de manera circadiana en el SCN, con
una alta expresión del receptor en la noche /
oscuridad y una baja expresión del receptor en
el día / luz. Eso tiene sentido, ya que la
melatonina solo se secreta durante la noche en
la oscuridad ( Figura 7-42B ). En la depresión,
MT1 MT2 sin embargo, los ritmos circadianos están "
desincronizados ", incluida la secreción baja de
melatonina durante la noche, entre muchos
Figura 7-41. Agomelatina. La melatonina endógena es secretada por la otros cambios ( Figuras 7-39 , 7-40 , 7-42C ). La
glándula pineal y actúa principalmente en el núcleo supraquiasmático
agomelatina, al estimular los receptores de
para regular los ritmos circadianos. Hay tres tipos de receptores para la
melatonina: MT 1 y MT 2 , ambos involucrados en el sueño, y MT 3 , que melatonina en el SCN y bloquear
en realidad es la enzima NRH: quinina oxidorreductasa 2 y no se cree simultáneamente los receptores 5HT 2C allí
que esté involucrada en la fisiología del sueño. La agomelatina no solo también, parece resincronizar los ritmos
es un agonista de los receptores MT 1 y MT 2 , sino que también es un
circadianos, revertir el retraso de fase de la
antagonista de los receptores 5HT 2C y 5HT 2B y está disponible como
antidepresivo en Europa. depresión y, por lo tanto, ejercer un efecto
antidepresivo ( figura 7-42D ).
solo se encuentran en el rafe del mesencéfalo
y la corteza prefrontal, donde regulan la
liberación de dopamina y norepinefrina
(véanse las Figuras 5-52A y 5-52B ); Los
receptores 5HT 2C también se localizan en el
Las acciones melatonérgicas no son suficientes
para este efecto antidepresivo, ya que la
melatonina en sí y los agonistas selectivos de los
receptores MT 1 y MT 2 melanérgicos no tienen una
acción antidepresiva probada. Se ha demostrado
que el antagonismo de 5HT 2C interactúa con el
agonismo de melatonina MT 1 / MT 2 al afectar la
secreción de melatonina por la glándula pineal,
especialmente al regular la supresión de la
secreción de melatonina por la luz. La
combinación de antagonismo de 5HT 2C más
agonismo de MT 1 / MT 2 crea numerosos

314

Capítulo 7: Antidepresivos

SCN retinohipotalámico
glándula
pineal
del
tracto

Figura 7-42A. La configuración de los ritmos circadianos, parte 1. Aunque varios factores pueden afectar la configuración de los ritmos circadianos, la
luz es el sincronizador más poderoso. Cuando la luz entra por el ojo, se traduce a través del tracto retinohipotalámico al núcleo supraquiasmático (o
SCN) dentro del hipotálamo. El SCN, a su vez, le indica a la glándula pineal que apague la producción de melatonina.

melatonina

SCN retinohipotalámico
glándula
pineal
del
 tracto

Figura 7-42B. La configuración de los ritmos circadianos, parte 2. Durante la oscuridad, no hay entrada del tracto
retinohipotalámico al núcleo supraquiasmático (SCN) dentro del hipotálamo. Por lo tanto, la oscuridad le indica a la
glándula pineal que produzca melatonina. La melatonina, a su vez, puede actuar sobre el SCN para restablecer los ritmos
circadianos.

315

Capítulo 7: Antidepresivos

"Retardo de fase"
          
SCN retinohipotalámico pineal
                       
Control saludable            tracto glándula
            
                           
Depresión                 
                    
dormir dormir
           
7 am 11 pm 7 am 11 pm 7 am
   

Figura 7-42C. El establecimiento de los ritmos circadianos, parte 3. En los pacientes con depresión, los ritmos circadianos suelen tener una "fase
retrasada", lo que significa que debido a que no se promueve la vigilia por la mañana, estos pacientes tienden a dormir más tarde. También tienen
problemas para conciliar el sueño por la noche, lo que promueve aún más la sensación de somnolencia durante el día. El retraso de fase observado en
la depresión puede estar relacionado con el hecho de que, incluso en la oscuridad, parece haber una falta de producción de melatonina en el cerebro
de los pacientes con depresión.

depresión

nordeste

DA

agomelatina

VTA LC
SCN retinohipotalámico
pineal
tracto glándula
Control saludable

Depresión

dormir dormir
 
7 am 11 pm 7 am 11 pm 7 am
Figura 7-42D. El ajuste de los ritmos circadianos, parte 4. La agomelatina, que actúa como agonista en los receptores de
melatonina 1 y 2, puede resincronizar los ritmos circadianos actuando como "melatonina sustituta". Por tanto, incluso en
ausencia de producción de melatonina en la glándula pineal, la agomelatina puede unirse a los receptores de melatonina 1
y 2 en el núcleo supraquiasmático (SCN) para restablecer los ritmos circadianos. Además, al bloquear los receptores de
serotonina 2C en el área tegmental ventral (VTA) y el locus coeruleus (LC), la agomelatina promueve la liberación de
dopamina (DA) y norepinefrina (NE) en la corteza prefrontal (ver Figuras
5-52A , 5-52B, 7-43 ).

316

Capítulo 7: Antidepresivos

La agomelatina libera noradrenalina y dopamina en la corteza frontal

250 350

basal (%)
agomelatina
basal (%)

              
    vehículo   300
     
200 250      
           

DA cambio de
200
nordestecambio de

              
150
      150
     
      100         
100              
0 60 120 180 0 60 120 180
   
tiempo (min) tiempo (min)
Lanzamiento NE Lanzamiento DA

corteza prefrontal

sobreactivación

DA
nordeste   neurona
neurona locus coeruleus VTA
  GABA  
  interneuronas
5HT2C
   

agomelatina agomelatina

Neurona
5HT
rafe

centros de neurotransmisores del tronco encefálico

Figura 7-43. La agomelatina libera noradrenalina y dopamina en la corteza prefrontal. Normalmente, la unión de la
serotonina a los receptores 5HT 2C en las interneuronas del ácido γ- aminobutírico (GABA) en el tronco del encéfalo inhibe
la liberación de noradrenalina y dopamina en la corteza prefrontal. Cuando un antagonista de 5HT 2C como la agomelatina
se une a los receptores de 5HT 2C en las interneuronas GABA (círculo rojo inferior), evita que la serotonina se una allí y, por
lo tanto, evita la inhibición de la liberación de noradrenalina y dopamina en la corteza prefrontal; en otras palabras,
desinhibe su liberación (círculos rojos superiores).

efectos biológicos que no son provocados por resincroniza los ritmos circadianos que
ningún mecanismo solo: a saber, mejora de la potencialmente pueden optimizar estos cambios
neurogénesis y el BDNF; restablecer las fases de en las monoaminas ( Figura 7-43 ).
sueño / vigilia y oscuridad / luz; disminuir la
liberación de glutamato inducida por el estrés ;
Acciones antagonistas alfa-2 y mirtazapina
regular las cascadas de transducción de señales
El antagonismo alfa-2 ( α 2 ) es otra forma de
aguas abajo y los genes de reloj; resincronizar los
mejorar la liberación de monoaminas y
ritmos circadianos y, lo que es más crítico, las
ejercer una acción antidepresiva. Recuerde
acciones antidepresivas. El antagonismo de 5HT 2C
que la noradrenalina apaga su propia
no solo aumenta la noradrenalina y la dopamina liberación al interactuar con los
 en la corteza prefrontal, sino que con la
estimulación simultánea de los receptores MT 1 y
MT 2 , la agomelatina aparentemente
Capítulo 7: Antidepresivos
Capítulo 6 e ilustrado en las Figuras 6-28 y
6-29 . Por lo tanto, cuando se administra un
antagonista α 2 , la norepinefrina ya no puede
desactivar su propia liberación y las neuronas
noradrenérgicas se desinhiben de sus
terminales axónicos, como las del rafe y la
corteza ( figura 7-44A ).
Recuerde también que la noradrenalina
interrumpe la liberación de serotonina al
interactuar con los heterorreceptores α 2
presinápticos de las neuronas serotoninérgicas (
figura 6-30C ). Los antagonistas alfa-2 impiden que
la norepinefrina interrumpa la liberación de
serotonina porque los heterorreceptores α 2 en las
terminales de los axones de la serotonina se
bloquean incluso en presencia de norepinefrina (
figura 7-44B ). Por tanto, las neuronas
serotoninérgicas se desinhiben y se potencia la
liberación de serotonina ( figura 7-44B ). Es como
si los antagonistas α 2 que actúan en los terminales
del axón de la serotonina “ cortan el cable del
freno ” de la inhibición noradrenérgica (NE pisar
el freno para evitar la liberación de 5HT, que se
muestra en la Figura 6-30C , se bloquea en la
Figura 7-44B ).
Un segundo mecanismo para aumentar la
liberación de serotonina después de la
administración de un antagonista α 2 puede
ser incluso más importante. Recuerde que las
neuronas de noradrenalina del locus
coeruleus inervan los cuerpos celulares de las
neuronas serotoninérgicas en el rafe del
mesencéfalo y estimulan la liberación de
serotonina de los terminales de los axones de
serotonina a través de un receptor α 1
postsináptico en el cuerpo celular de la
serotonina ( figura 6-30B ). Por tanto, cuando
los antagonistas α 2 provocan la liberación de
noradrenalina en el rafe ( figura 7-44A ,
recuadro 2), esto también provoca la
estimulación de los receptores α 1
postsinápticos en los cuerpos celulares
neuronales de la serotonina en el rafe ( figura
7-44B , recuadro 2) , lo que provoca una
mayor liberación de serotonina desde las
terminales axónicas descendentes, como las
de la corteza que se muestran en la figura
7-44C, recuadro 1. Es como pisar el acelerador
de serotonina. Por lo tanto, los antagonistas α
2 " cortan el cable del freno " ( Figura 7-44B ) y
" pisan el acelerador " ( Figura 7-44C ) para
facilitar la liberación de serotonina. Las
acciones de los antagonistas alfa-2 , por lo
tanto, producen una mejora dual de la
liberación de 5HT y NE, pero a diferencia de
los IRSN, tienen este efecto mediante un
autorreceptores α 2 presinápticos en las
neuronas noradrenérgicas, como se analiza
en
317
la acción antidepresiva potencialmente
poderosa que saca al paciente de las
profundidades de la depresión.
Aunque no se dispone de un antagonista α
2 selectivo para su uso como antidepresivo,
existen varios fármacos con propiedades α 2
destacadas , como mirtazapina, mianserina y
algunos de los antipsicóticos atípicos que se
describen en el capítulo 5 ( figura 5-37 ). La
mirtazapina no bloquea ningún
transportador de monoaminas; sin embargo,
no solo bloquea los receptores α 2 , sino que
tiene acciones antagonistas potentes
adicionales sobre los receptores 5HT 2A , los
receptores 5HT 2C , los receptores 5HT 3 y los
receptores de histamina H 1 ( figura
7-45 ). Otros dos antagonistas α 2 se
comercializan como antidepresivos en
algunos países (pero no en EE. UU.), A saber,
mianserina (en todo el mundo excepto EE.
UU.) Y setiptilina (Japón). A diferencia de la
mirtazapina, la mianserina también tiene
potentes propiedades antagonistas α 1 que
tienden a mitigar su capacidad para mejorar
la neurotransmisión serotoninérgica, de
modo que este fármaco potencia la
neurotransmisión predominantemente
noradrenérgica, pero con 5HT 2A , 5HT 2C , 5HT
3 y H 1 asociados. propiedades gonistas (
Figura 7-45 ).
La acción antagonista de 5HT 2C como un
mecanismo antidepresivo potencial se ha
discutido anteriormente con respecto a la
agomelatina y también en el Capítulo 5 , y
debería contribuir teóricamente a los efectos
antidepresivos de la mirtazapina y la
mianserina también. Las acciones
antihistamínicas H 1 de la mirtazapina y la
mianserina ( figura 7-45 ) deberían, en teoría,
aliviar el insomnio por la noche y mejorar la
ansiedad durante el día, pero también
podrían causar somnolencia durante el día.
Combinadas con las propiedades antagonistas
de 5HT 2C descritas anteriormente, las
acciones antihistamínicas H 1 de la
mirtazapina también podrían causar
aumento de peso ( Figura 7-45 ).
Acción antagonista de 5HT 3
Los receptores 5HT 3 se localizan en la zona
de activación de los quimiorreceptores del
tallo cerebral, donde median las náuseas y los
vómitos, y en el tracto gastrointestinal, donde
median las náuseas, los vómitos y la diarrea /
motilidad intestinal cuando se estimulan. Por
mecanismo independiente del bloqueo de los tanto, bloquear estos receptores puede
transportadores de monoamina. Estos dos proteger contra los efectos secundarios
mecanismos, el bloqueo del transporte de gastrointestinales inducidos por la serotonina
monoaminas y el antagonismo α 2 , son que a menudo acompañan a los agentes que
sinérgicos, por lo que bloquearlos aumentan la liberación de 5HT.
simultáneamente da una señal desinhibidora Los receptores 5HT 3 en el cerebro también
mucho más poderosa a estos dos regulan la liberación de varios
neurotransmisores que si solo se bloquea un neurotransmisores, especialmente
mecanismo. Por esta razón, el antagonista α 2
norepinefrina y acetilcolina ( figura 7-46A ),
mirtazapina a menudo se combina con IRSN
pero también posiblemente serotonina,
para el tratamiento de casos que no
dopamina e histamina. La serotonina que
responden solo a un IRSN. Esta combinación a
veces se denomina " combustible para cohetes actúa en los receptores 5HT 3 reduce la
de California " debido a liberación de estos neurotransmisores ( figura
7-46B ), por lo que el bloqueo de los receptores
5HT 3 provoca la desinhibición de estos.

318

Capítulo 7: Antidepresivos

El antagonismo alfa-2 aumenta la liberación de NE en el rafe y la corteza

2 receptor

Neurona
NE

2 receptor
lugar
coeruleus

2 1
     
nordeste
   
lanzamiento
   
     
  nordeste    
  neurona     mirtazapina
       

       
      2 receptor
nordeste Neurona NE
   
lanzamiento        
mirtazapina
       

2 receptor
locus
coeruleus
 Figura 7-44A. El antagonismo alfa-2 aumenta la liberación de norepinefrina en el rafe y la corteza. Los receptores
α 2 -adrenérgicos son autorreceptores presinápticos y, por lo tanto, son los "frenos" de las neuronas noradrenérgicas. Por
tanto, un antagonista α 2 (p. Ej., Mirtazapina) puede aumentar la liberación de noradrenalina uniéndose a estos receptores
en el locus coeruleus (2) y en la corteza (1).

319

Capítulo 7: Antidepresivos

El antagonismo alfa-2 aumenta la liberación de 5HT y NE en la corteza

2 receptor
2 receptor

5HT
neurona

Neurona
NE

rafe

1 receptor
2 receptor
lugar
coeruleus

2 5HT
neurona 1
lanzamiento
5HT
Lanzamiento
NE
Neurona Neurona 5HT
NE 2 receptor

mirtazapina
rafe
2 receptor

Neurona NE

2 receptor
locus
coeruleus

Figura 7-44B. El antagonismo alfa-2 aumenta la liberación de serotonina y norepinefrina en la corteza. Esta figura muestra
cómo los antagonistas α 2 potencian la neurotransmisión tanto noradrenérgica como serotoninérgica . La neurona
noradrenérgica se desinhibe en la corteza porque un antagonista α 2 bloquea sus autorreceptores α 2 presinápticos . Esto
tiene el efecto de "cortar los cables de freno" para la liberación de norepinefrina (NE). Además, los antagonistas α 2 “cortan
el cable de freno 5HT” cuando los heteroreceptores presinápticos α 2 se bloquean en el terminal del axón 5HT, lo que
conduce a una mayor liberación de serotonina.
320

Capítulo 7: Antidepresivos

El antagonismo alfa-2 en el rafe estimula la liberación de 5HT en la corteza

2 receptor

5HT
neurona

Neurona
NE
2

rafe

2 receptor
2 receptor
lugar
coeruleus

2 5HT
neurona
1
lanzamiento
5HT

Neurona
Neurona 5HT
NE
2 receptor

rafe
2 receptor

Neurona NE

1 receptor
mirtazapina
2 receptor
locus
coeruleus

Figura 7-44C. El antagonismo alfa-2 en el rafe estimula la liberación de serotonina en la corteza. La neurona
noradrenérgica se desinhibe en sus terminales axónicos en el tallo cerebral porque un antagonista α 2 bloquea sus
autorreceptores α 2 presinápticos (2). Esto tiene el efecto de "cortar los cables de freno" para la liberación de norepinefrina
(NE). La norepinefrina puede estimular los receptores α 1 en la neurona serotoninérgica, lo que lleva a la liberación de
serotonina en la corteza (1).

321

Capítulo 7: Antidepresivos
 2
mirtazapina
(NaSSA)
5HT3 H1
  1
2 antagonismo α 2 , como se muestra en las
5HT2A
5HT2C
mianserin
5HT3
5HT2A
5HT2C
mismos neurotransmisores y, por lo tanto,
mejora su liberación ( Figura 7-46C ). Por lo
tanto, agentes como la mirtazapina con
propiedades antagonistas de 5HT 3 deberían
potenciar la liberación de varios
neurotransmisores y esto podría contribuir a
las acciones antidepresivas. La mianserina
tiene propiedades antagonistas de 5HT 3 , al
igual que algunos antipsicóticos atípicos. El
potente antagonismo de 5HT 3 es también una
de las cinco acciones farmacológicas
multimodales de un antidepresivo
experimental, vortioxetina, en ensayos
clínicos en etapa tardía.
Antagonistas / inhibidores de
la recaptación de serotonina
(IRAG)
El fármaco prototipo que bloquea los
receptores de serotonina 2A y 2C (5HT 2A y
5HT 2C ), así como la recaptación de
serotonina, es la trazodona, clasificada como
antagonista / inhibidor de la recaptación de
serotonina (IRAG) o, más completamente,
como serotonina 2A / 2C. antagonista e
inhibidor de la recaptación de serotonina (
figura 7-47 ). La nefazodona es otra IRAG con
fuertes acciones antagonistas de 5HT 2A y un
antagonista de 5HT 2C más débil y una
inhibición de SERT, pero ya no se usa
comúnmente debido a la toxicidad hepática
poco común ( figura 7-47 ). La trazodona es un
agente muy interesante, ya que actúa como
dos fármacos diferentes, dependiendo de la
dosis y la formulación. Discutimos una
situación muy similar en el Capítulo 5 para la
quetiapina, y la ilustramos en las Figuras 5-47
a 5-50 .
¿Diferente fármaco en diferentes dosis?
Las acciones combinadas del antagonismo de
5HT 2A / 5HT 2C con inhibición de SERT solo
ocurren a dosis moderadas a altas de
trazodona ( Figura 7-48 ). Las dosis de
trazodona inferiores a las eficaces para la
Figura 7-45. Mirtazapina y mianserina. La
mirtazapina a veces se denomina
antidepresivo noradrenérgico y
serotoninérgico específico (NaSSA). Su
principal acción terapéutica es el
Figuras 7-44A a 7-44C . También bloquea
tres receptores de serotonina (5HT): 5HT 2A
, 5HT 2C y 5HT 3 . Finalmente, bloquea los
receptores de histamina 1 (H 1 ). La
H1 mianserina también es un NaSSA y tiene un
perfil de unión similar a la mirtazapina,
siendo la única diferencia los efectos
adicionales en los receptores α 1 .
insomnio. Las dosis bajas aprovechan las
potentes acciones de la trazodona como
antagonista de 5HT 2A , y también sus
propiedades como antagonista de los
receptores histamínicos H 1 y α 1 adrenérgicos
, pero no aprovechan adecuadamente sus
propiedades inhibidoras de SERT o 5HT 2C ,
que son más débiles ( Figura 7-48 ). Como se
discutió en el capítulo 5 y ilustró en la figura
5-38, el bloqueo del cerebro ' s sistema de
excitación con H 1 y α 1 antagonismo puede
causar sedación o el sueño, y junto con 5HT 2A
propiedades antagonistas esto puede explicar
el mecanismo de cómo baja las dosis de
trazodona funcionan como hipnótico ( figura
7-48 ). Dado que el insomnio es uno de los
síntomas residuales de depresión más
frecuentes después del tratamiento con un
ISRS (comentado anteriormente en este
capítulo e ilustrado en la figura 7-5 ), a
menudo es necesario un hipnótico en
pacientes con un episodio depresivo mayor.
Un hipnótico no solo puede aliviar
potencialmente el insomnio en sí, sino que el
tratamiento del insomnio en pacientes con
depresión mayor también puede aumentar
las tasas de remisión debido a la mejora de
otros síntomas como la pérdida de energía y
el estado de ánimo deprimido. Este puede ser
el caso no solo de la trazodona en dosis bajas,
sino también de la combinación de
antidepresivos con hipnóticos sedantes (como
eszopiclona y otros) en general, siempre que
se alivie el insomnio. Por tanto, la capacidad
de dosis bajas de trazodona para mejorar el
sueño en pacientes deprimidos puede ser un
mecanismo importante mediante el cual la
trazodona puede aumentar la eficacia de
otros antidepresivos.
La trazodona inhibe los receptores 5HT 2A
en prácticamente cualquier dosis clínica, pero
para obtener una acción antidepresiva, la
dosis debe aumentarse para reclutar la
inhibición de SERT y así elevar los niveles de
serotonina ( figura 7-48 ). Sin embargo, lo que
sucede cuando la trazodona aumenta los
niveles de serotonina es diferente de lo que
acción antidepresiva se utilizan con sucede cuando un ISRS / IRSN hace esto. Es
frecuencia para el tratamiento eficaz de decir, el ISRS / IRSN aumenta

322

Capítulo 7: Antidepresivos

Neurona GABA Neurona GABA

 
Neurona NE Neurona ACh Neurona NE   Neurona ACh

5HT3 5HT3
     
receptor   receptor  
base      
base  
Lanzamiento NE reducido   reducido
  Lanzamiento de ACh
    Lanzamiento NE 5HT Lanzamiento de ACh
    Receptor 5HT3 lanzamiento Receptor 5HT3
   
Receptor 5HT3 Receptor 5HT3
     

Neurona 5HT Neurona 5HT

A B

Neurona GABA
   
Neurona NE   Neurona ACh
     

5HT3
       
receptor
aumentado   aumentado
Lanzamiento NE Lanzamiento de ACh
    5HT3    
      antagonista     
  Receptor 5HT3  Receptor 5HT3  

Neurona 5HT

Figura 7-46. Los antagonistas de 5HT 3 aumentan la liberación de norepinefrina y acetilcolina. (A) Las neuronas serotoninérgicas hacen sinapsis con
neuronas noradrenérgicas, neuronas colinérgicas e interneuronas GABAérgicas, todas las cuales contienen receptores de serotonina 3 (5HT 3 ). (B)
Cuando se libera serotonina, se une a los receptores 5HT 3 en las neuronas GABAérgicas, que liberan GABA en las neuronas noradrenérgicas y
colinérgicas, lo que reduce la liberación de noradrenalina (NE) y acetilcolina (ACh), respectivamente. Además, la serotonina puede unirse a los
receptores 5HT 3 en las neuronas noradrenérgicas y colinérgicas, lo que reduce aún más la liberación de esos neurotransmisores. (C) La unión de un
antagonista de 5HT 3 en las neuronas GABAérgicas inhibe la liberación de GABA, que a su vez desinhibe (o activa) las neuronas noradrenérgicas y
colinérgicas, lo que conduce a la liberación de norepinefrina y acetilcolina, respectivamente. Asimismo, un antagonista de 5HT 3 que se une
directamente a las neuronas noradrenérgicas y colinérgicas evita que la serotonina se una allí e inhiba la liberación de sus neurotransmisores.

323
 Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-47. Antagonista de la serotonina /

           
            inhibidores de la recaptación. Aquí se muestran
H1       iconos para dos serotonina 2A (5HT 2A )
1     1     antagonistas / inhibidores de la recaptación (IRAG):
            trazodona y nefazodona. Estos agentes
            tienen una acción dual, pero los dos
            los mecanismos son diferentes del dual
acción de la serotonina-norepinefrina
SERT SERT
trazodona   nefazodona   inhibidores de la recaptación (IRSN). Las IRAG actúan
            por un potente bloqueo de los receptores 5HT 2A como
            así como el bloqueo dependiente de la dosis de
            Receptores 5HT 2C y la serotonina
            transportador (SRI). Las IRAG también bloquean
            Receptores α 1 -adrenérgicos . Adicionalmente,
        trazodona tiene la propiedad única de
5HT2A 5HT2C   5HT2A 5HT2C   antagonismo del receptor de histamina 1 (H 1 ) y
       
La nefazodona tiene la propiedad única de
inhibir la recaptación de norepinefrina (NRI).

Trazodona como antidepresivo: Trazodona como hipnótico: Figura 7-48. Trazodona en diferentes dosis.
 
Antagonista / inhibidor de la recaptación de serotonina (IRAG) Antagonista de neurotransmisores multifuncionDosis altas que reclutan la saturación del
transportador de serotonina (es decir,
150-600 mg) son necesarios para que la
H1                   trazodona tenga acciones antidepresivas
1                    
(icono a la izquierda). A esta alta dosis de
antidepresivo, la trazodona es un agente
              1       H1    serotoninérgico multifuncional con acciones
trazodona SERT                
                   antagonistas en los receptores 5HT 2A y 5HT
2C también. Por tanto, sus acciones
antidepresivas se atribuyen a estas
              propiedades serotoninérgicas. La trazodona
5HT2A
                 también es un antagonista α 1 y H 1 a estas
5HT2C                             
5HT2A   dosis. En dosis más bajas de trazodona (es
decir, 25 a 150 mg), no satura el
transportador de serotonina; por tanto, pierde
sus acciones antidepresivas mientras retiene
dosis de antidepresivo (150-600 mg) dosis hipnótica (25-150 mg) las acciones antagonistas en los receptores
 
5HT 2A , α 1 y H 1 , y la correspondiente
eficacia hipnótica (icono de la derecha). Las
selectividades relativas de la trazodona para
cuatro sitios de enlace clave se muestran en
Selectividades relativas de trazodona en diferentes dosis la tabla en la parte inferior de la figura.

100.000
       
relativo selectividad x 10,000

10,000 1 mg
   
       
1.000
     
50 mg
         
100    
      150 mg

10 300 mg
          

1
       
H1 SERT 1 5HT2A

324

Capítulo 7: Antidepresivos

Acción de ISRS Acción de IRAG en las sinapsis 5HT

 ISRS

SARI

5HT1A 5HT1A
   

5HT2A 5HT2C 5HT2A 5HT2C

antidepresivo
        antidepresivo

disfunción sexual
      sexua l dysfun cción
  insomnio  
    insomnio
  ansiedad  
      ansiedad

UNA si
Figura 7-49. ISRS versus IRAG. (A) La inhibición del transportador de serotonina (SERT) por un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(ISRS) en la neurona presináptica aumenta la serotonina en todos los receptores, con acciones antidepresivas mediadas por 5HT 1A pero también por
disfunción sexual mediada por 5HT 2A y 5HT 2C , insomnio y ansiedad. (B) La inhibición de SERT por un antagonista / inhibidor de la recaptación de
serotonina 2A (5HT 2A ) (IRAG) en la neurona presináptica aumenta la serotonina en los receptores 5HT 1A , donde conduce a acciones antidepresivas.
Sin embargo, la acción de la IRAG también bloquea las acciones de la serotonina en los receptores 5HT 2A y 5HT 2C , por lo que no provoca disfunción
sexual, insomnio o ansiedad. De hecho, estas acciones de bloqueo en los receptores 5HT 2A y 5HT 2C pueden mejorar el insomnio y la ansiedad y, en
teoría, pueden ejercer acciones antidepresivas por sí mismas.

niveles de serotonina para actuar en todos los
receptores de serotonina, tanto teóricamente
con acciones terapéuticas al estimular los
receptores 5HT 1A , como con efectos
secundarios como el " costo de hacer negocios
" al estimular concomitantemente los
receptores 5HT 2A y 5HT 2C que teóricamente
causan disfunción sexual, insomnio y
activación / ansiedad, así como otros
receptores 5HT ( figura 7-49A ). Sin embargo,
con trazodona, los receptores 5HT 1A son
estimulados por el aumento de los niveles de
serotonina cuando se inhibe SERT, pero los
receptores 5HT 2A y 5HT 2C son bloqueados
por trazodona ( figura 7-49B ). Este perfil
farmacológico altera el perfil clínico de la
trazodona y explica por qué la trazodona no
se asocia con disfunción sexual o insomnio /
ansiedad y, de hecho, es un tratamiento para
el insomnio / ansiedad. La misma clínica
El perfil se aplica a otros agentes con
propiedades antagonistas de 5HT 2A , como los
antipsicóticos atípicos y la mirtazapina,
cuando se agregan a los ISRS / IRSN, lo que
cambia el perfil clínico de los ISRS / IRSN
administrados como monoterapias ( figura
7-49 ). Además, la combinación de
antagonismo de 5HT 2A con estimulación de
5HT 1A produce un aumento de la liberación
de glutamato y dopamina aguas abajo, como
se analiza en el Capítulo 5 y se ilustra en las
Figuras 5-15 y 5-16 , que también pueden
contribuir al perfil antidepresivo de los
agentes que bloquean simultáneamente los
receptores 5HT 2A y estimulan los receptores
5HT 1A , como trazodona, mirtazapina,
algunos antipsicóticos atípicos y la
combinación de ISRS / IRSN con estos diversos
fármacos que son antagonistas de 5HT 2A .

325

Capítulo 7: Antidepresivos

Trazodona IR vs.XR administrada una vez por noche Figura 7-50. Trazodona IR versus XR
administrada una vez por la noche. Aquí se
2.2              muestran las estimaciones de
   
estado estable de los niveles plasmáticos de
2         
         trazodona a partir de la dosis hipnótica de
1.8                50, 75 o 100 mg una vez por noche de
trazodona de liberación inmediata (IR)
1,6                durante 9 días. Las concentraciones
1.4 300 mg XR qhs máximas del fármaco se alcanzan
    
      rápidamente con una disminución
1.2          igualmente rápida durante la noche. Los
niveles mínimos estimados para las

mg / L
1    100 mg IR qhs acciones antidepresivas de la trazodona se
        mínimo
       alcanzan transitoriamente, si
0,8          antidepresivo
en absoluto, mediante dosis hipnóticas. Por
concentración
          el contrario, 300 mg de trazodona
0,65         
    de liberación prolongada (XR) administrados
75 mg IR qhs
0,5                una vez por la noche generan niveles
   
plasmáticos que aumentan lentamente y
0,3 50 mg IR qhs nunca caen por debajo de las
concentraciones mínimas de antidepresivos.
0,1 Los niveles máximos de trazodona XR a 300
           
0 mg son aproximadamente los mismos que
           
23:30 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 23:30 los niveles máximos de trazodona IR a 100
mg.
horas

¿Medicamento diferente en formulaciones alcanzan los niveles máximos sedantes de

diferentes? liberación inmediata durante el día y, por lo
La trazodona no se usa comúnmente en dosis tanto, son antidepresivos sin sedación, lo que
altas como antidepresivo porque tiene una es ideal para un antidepresivo ( Figura
vida media corta que requiere múltiples dosis 7-50 ). Por razones poco claras, en la práctica
diarias y puede ser muy sedante a niveles de clínica no se usa tan ampliamente trazoodona
dosificación de antidepresivos. La trazodona en dosis altas en formulaciones de
viene en una formulación de liberación controlada como lo es la
liberación inmediata (IR) y en varias combinación de trazodona en dosis bajas con
formulaciones de liberación controlada en ISRS / ISRS, que es farmacológicamente
diferentes países ( Figura 7-50 ). La similar. Quizás los médicos no sean
formulación de liberación inmediata de conscientes de que es probable que las
trazodona tiene un inicio relativamente propiedades adicionales de la trazodona
rápido y una acción de corta duración, y en agregadas a los ISRS / IRSN no solo aumenten
dosis bajas como hipnótico, los pacientes solo la eficacia de los ISRS / IRSN en la depresión y
necesitan tomarla una vez al día por la noche la ansiedad, sino que también tengan más que
( figura 7-50 ). Los niveles de trazodona un efecto hipnótico. Estos efectos terapéuticos
aumentan rápidamente y luego caen de sus también podrían ser posibles con las
picos rápidamente después de causar la formulaciones de liberación controlada más
sedación de la dosis máxima, lo que hace que tolerables de trazodona como monoterapia de
las acciones hipnóticas comiencen dosis alta .
rápidamente, pero desaparezcan antes de la
mañana para que no haya efecto de resaca (
Figura 7-50 ). Estas propiedades Antidepresivos clásicos: inhibidores de
farmacológicas hacen que la trazodona en la MAO
dosis bajas sea un hipnótico ideal pero no un Los primeros antidepresivos clínicamente
antidepresivo ideal. eficaces que se descubrieron fueron los
inhibidores de la enzima monoamino oxidasa
A dosis más altas de antidepresivos (MAO). Fueron descubiertos por accidente
administrados una vez al día por la noche, cuando se observó un fármaco antituberculoso
puede haber un efecto de resaca a la mañana para ayudar a la depresión que coexistía en
siguiente; dividir la dosis de antidepresivo en algunos de los pacientes que tenían
dos o tres veces al día todavía conduce a la tuberculosis. Este
acumulación de niveles de trazodona y una medicamento contra la tuberculosis ,
sedación diurna inaceptable ( Figura iproniazida, finalmente se encontró que
7-50 ). Por el contrario, las dosis altas de funciona en la depresión al inhibir la enzima
formulaciones de liberación controlada MAO. Sin embargo, la inhibición
administradas una vez al día por la noche no

326

Capítulo 7: Antidepresivos

de MAO no estaba relacionado con sus feniletilamina. Tanto MAO-A como MAO-B
acciones antituberculosas . Aunque son más metabolizan la dopamina y la tiramina. Tanto
conocidos como antidepresivos potentes, los
inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
también son agentes terapéuticos muy
eficaces para ciertos trastornos de ansiedad
como el trastorno de pánico y la fobia social.
Los IMAO tienden a ser infrautilizados en la
práctica clínica, tanto por la disponibilidad de
muchas otras opciones como por varios mitos
predominantes y la información errónea
sobre los IMAO que impiden que la mayoría
de los médicos de hoy en día se familiaricen
con ellos.
Los inhibidores de la MAO fenelzina,
tranilcipromina, y isocarboxazid son todos
inhibidores de la enzima irreversibles, y los
retornos de actividad de este modo la enzima
sólo después de nueva enzima se sintetiza
sobre 2 - 3 semanas más tarde. La anfetamina
también es un inhibidor de la MAO débil pero
reversible, y algunos IMAO tienen
propiedades relacionadas con la anfetamina.
Por ejemplo, la tranilcipromina tiene una
estructura química inspirada en la
anfetamina y, por lo tanto, además de las
propiedades inhibidoras de la MAO, también
tiene propiedades
liberadoras de dopamina similares a
las de las anfetaminas . La selegilina MAOI en
sí no tiene propiedades
similares a las de las anfetaminas , pero se
metaboliza tanto en l-anfetamina como en
l-metanfetamina. Por lo tanto, existe un
vínculo mecánico cercano entre algunos
IMAO y acciones adicionales de liberación de
dopamina similares a las anfetaminas . Por lo
tanto, no es sorprendente que uno de los
agentes de aumento utilizados para estimular
los IMAO en pacientes resistentes al
tratamiento sea la anfetamina, administrada
por expertos con gran precaución mientras se
monitorea la presión arterial.
Subtipos de MAO
La MAO existe en dos subtipos, A y B ( tabla
7-1 ). La forma A metaboliza preferentemente
las monoaminas más estrechamente
relacionadas con la depresión (es decir, la
serotonina y la norepinefrina) mientras que
la forma B metaboliza preferentemente las
trazas de aminas como
Tabla 7-1 Subtipos de MAO
MAO-A MAO-B
      
Sustratos Serotonina
Norepinefrina
Dopamina Dopamina
  Tiramina Tiramina
Feniletilamina
       
Tejido Cerebro, intestino, hígado,Cerebro, plaquetasla serotonina y la norepinefrina ( figura 7-53 ).
distribuciónplacenta, piel linfocitos
MAO-A como MAO-B se encuentran en el
cerebro. Se cree que las neuronas
noradrenérgicas ( figura 6-26 ) y las neuronas
dopaminérgicas ( figura 4-6 ) contienen tanto
MAO-A como MAO-B, con quizás la actividad
MAO-A predominante, mientras que se cree
que las neuronas serotoninérgicas contienen
sólo MAO- B ( Figura 5-14 ). La MAO-A es la
forma principal de esta enzima fuera del
cerebro, con la excepción de las plaquetas y
los linfocitos, que tienen MAO-B ( cuadro 7-1 ).
La MAO-A cerebral debe inhibirse para que
se produzca la eficacia antidepresiva con el
tratamiento con IMAO ( figura 7-51 ). Esto no
es sorprendente, ya que esta es la forma de
MAO que metaboliza preferentemente
serotonina y phrine norepine-, dos de los tres
monoaminas vinculados a de- presión y a las
acciones antidepresivas, los cuales
demuestran el aumento de los niveles
cerebrales después de MAO-A ition inhib- (
Figura 7-51 ). La MAO-A, junto con la MAO-B,
también metaboliza la dopamina, pero la
inhibición de la MAO-A sola no parece
conducir a aumentos importantes en los
niveles de dopamina en el cerebro, ya que la
MAO-B todavía puede metabolizar la
dopamina ( figura 7-51 ).
La inhibición de MAO-B no es eficaz como
antidepresivo, ya que no hay un efecto directo
sobre el metabolismo de la serotonina o la
norefina y se acumula poca o ninguna
dopamina debido a la acción continuada de
MAO-A ( Figura 7-52 ). Por tanto, ¿cuál es el
valor terapéutico de la inhibición de MAO-B ?
Cuando esta enzima se inhibe selectivamente,
puede potenciar la acción de la levodopa
administrada concomitantemente en la
enfermedad de Parkinson. También se cree
que la MAO-B convierte algunos sustratos de
amina derivados del medio ambiente,
llamados protoxinas, en toxinas que pueden
causar daño a las neuronas y posiblemente
contribuir a la causa o disminución de la
función en la enfermedad de Parkinson. En
teoría, la inhibición de la MAO-B podría
detener este proceso, y se especula que esto
podría retrasar el curso degenerativo de
varios trastornos neurodegenerativos,
incluida la enfermedad de Parkinson, pero
esto no ha sido probado. Dos IMAO, selegilina
y rasagilina, cuando se administran por vía
oral en dosis selectivas para la inhibición de
MAO-B, están aprobados para su uso en
pacientes con enfermedad de Parkinson , pero
no son eficaces en estas dosis selectivas de
MAO-B como antidepresivos.
Cuando la MAO-B se inhibe
simultáneamente con la MAO-A, hay una
fuerte elevación de la dopamina, así como de
Teóricamente, esto proporcionaría el más
poderoso
327
 Capítulo 7: Antidepresivos

   
La MAO-A está inhibida  

   
Acción antidepresiva  

Neurona 5HT Neurona 5HT

     
5HT impulsado a
     
si si altas concentraciones
      

MAO-B destruye solo 5HT MAO-A MAO-B destruye solo 5HT

 
a altas concentraciones inhibición a altas concentraciones    
       
UNA
           UNA

MAO-A
       
destruye 5HT    
si   si MAO-B
  MAO-B     destruye 5HT
destruye 5HT     solo en lo alto
  solo en lo alto     concentraciones
concentraciones      

Neurona NE Neurona NE
     
MAO-A NE impulsado a
     
destruye     altas concentraciones
nordeste        
UNA UNA
  MAO-A        
inhibición
       

UNA UNA
          

si MAO-A si
  destruye        
  nordeste    
  MAO-B     MAO-B
        destruye NE
destruye NE      
solo en lo alto solo en lo alto
    concentraciones
concentraciones    
     

Neurona DA Neurona DA
     
MAO-A DA impulsado
        
destruye       moderadamente
DA        
UNA  
UNA    
  MAO-A      
inhibición
       

UNA UNA
     

si MAO-A si
   
  destruye     MAO-B
  DA     destruye DA
MAO-B
       
  destruye DA      

Figura 7-51. Inhibición de la monoamino oxidasa A (MAO-A) . La enzima MAO-A metaboliza la serotonina (5HT) y la
norepinefrina (NE), así como la dopamina (DA) (paneles de la izquierda). La monoamino oxidasa B (MAO-B) también
metaboliza DA, pero metaboliza 5HT y NE solo en altas concentraciones (paneles de la izquierda). Esto significa que la
inhibición de MAO-A aumenta 5HT, NE y DA (paneles derechos), pero que el aumento de DA no es tan grande como el de
5HT y NE porque MAO-B puede continuar destruyendo DA (panel inferior derecho). La inhibición de MAO-A es una
estrategia antidepresiva eficaz.

328

Capítulo 7: Antidepresivos

MAO-B está inhibido

       
 Sin acción antidepresiva

Neurona 5HT Neurona 5HT

     

si si
     

MAO-B destruye solo 5HT MAO-B

     
a altas concentraciones inhibición      
       

UNA UNA
     

MAO-A MAO-A
     
destruye 5HT   destruye
si si   5HT
  MAO-B       MAO-B
destruye 5HT       inhibición
   solo en lo alto    
    irrelevante
concentraciones      

Neurona NE Neurona NE
     
MAO-A MAO-A
     
destruye   destruye    
nordeste   nordeste    

UNA MAO-B
UNA
         
inhibición
       
UNA
     
  UNA      

MAO-A
si     si
MAO-A   destruye
  destruye     nordeste
NE
MAO-B MAO-B
destruye NE        
      inhibición
solo en lo alto irrelevante
concentraciones    
     

Neurona DA Neurona DA
     
MAO-A MAO-A DA impulsado
 
destruye   destruye   moderadamente
DA   DA    
UNA UNA
     
  MAO-B      
inhibición
       

UNA UNA
     

si MAO-A si
destruye   MAO-A
     
  DA     destruye
  MAO-B     DA
       
destruye DA
     

Figura 7-52. Inhibición de la monoamino oxidasa B (MAO-B) . Los inhibidores selectivos de MAO-B no tienen eficacia antidepresiva. Esto se debe a que
MAO-B metaboliza la serotonina (5HT) y la norepinefrina (NE) solo en concentraciones altas (dos paneles superiores a la izquierda). Dado que el papel
de MAO-B en la destrucción de 5HT y NE es pequeño, es probable que su inhibición no sea relevante para las concentraciones de estos
neurotransmisores (dos paneles superiores derechos). La inhibición selectiva de MAO-B también tiene efectos algo limitados sobre las
concentraciones de dopamina (DA), porque MAO-A continúa
destruir DA. Sin embargo, la inhibición de MAO-B aumenta la DA hasta cierto punto, lo que puede ser terapéutico en
otros estados patológicos, como la enfermedad de Parkinson.

329

Capítulo 7: Antidepresivos

   
MAO-A y MAO-B están inhibidos

   
Acción antidepresiva robusta
Incluyendo la acción de la dopamina
   
Neurona 5HT Neurona 5HT
   
5HT impulsado a muy
     
 si si altas concentraciones
   

MAO-B destruye solo 5HT MAO-A + B

   
a altas concentraciones inhibición    
     

UNA UNA
   

MAO-A
si destruye 5HT
 
 
 
 
 
 
  si
  MAO-B    
destruye 5HT    
  solo en lo alto    
concentraciones    

Neurona NE Neurona NE
   
MAO-A NE impulsado a muy
    altas concentraciones
destruye    
nordeste      
UNA MAO-A + B
UNA
      
inhibición
     

UNA UNA
       

MAO-A
si destruye
   si
     
  nordeste    
  MAO-B    
destruye NE    
solo en lo alto    
concentraciones    

Neurona DA Neurona DA
   
MAO-A DA impulsado a muy
    altas concentraciones
destruye    
DA      
UNA UNA
   
  MAO-A + B    
inhibición
     

UNA UNA
   

si MAO-A
  si
  destruye  
  DA    

MAO-B
     
  destruye DA    

Figura 7-53. Inhibición combinada de monoamino oxidasa A (MAO-A) y monoamino oxidasa B (MAO-B). La inhibición combinada de MAO-A y MAO-B
puede tener fuertes acciones antidepresivas debido a aumentos no solo de serotonina (5HT) y norepinefrina (NE) sino también de dopamina (DA). La
inhibición de MAO-A, que metaboliza 5HT, NE y DA, y MAO-B, que metaboliza principalmente DA (paneles de la izquierda), conduce a mayores
aumentos en cada uno de estos neurotransmisores que la inhibición de cualquiera de las enzimas por sí solas.

330

Capítulo 7: Antidepresivos

la eficacia antidepresiva en toda la gama de

síntomas depresivos, desde la disminución del
afecto positivo hasta el aumento del afecto
negativo ( figura 6-46 ). Por lo tanto, la
inhibición de MAO-A más MAO-B es una de
las pocas estrategias terapéuticas disponibles
para aumentar la dopamina en la depresión y,
por lo tanto, para tratar los síntomas
refractarios de afecto positivo disminuido.
Esta es una buena razón para que los
especialistas en psicofarmacología se vuelvan
expertos en la administración de IMAO, de
modo que puedan tener una estrategia
adicional dentro de su arsenal para casos con
síntomas de disminución del afecto positivo
Mitos, desinformación y
un manual de IMAO
Para prescribir IMAO en la práctica clínica, es
necesario comprender cómo manejar dos
cuestiones: la dieta y las interacciones
farmacológicas. Una serie de tablas a continuación
organiza estos temas en varios cuadros que
abordan los mitos y la información errónea sobre
los IMAO, brindan la verdad sobre estos mitos y
proponen soluciones de manejo clínico que
llamaremos su “ manual del propietario de los
IMAO ” . "
resistentes al tratamiento , un problema muy
común en una práctica de referencia.
¿El aumento de la actividad MAO-A es la causa de la
deficiencia de monoaminas en algunos pacientes con
depresión?
Una hipótesis sobre los niveles bajos de
monoaminas en la depresión proviene de
estudios recientes de imágenes cerebrales de
MAO-A, que muestran niveles elevados de
actividad de MAO-A en pacientes deprimidos.
Se podría predecir que esto reduciría la
disponibilidad funcional de
neurotransmisores monoamínicos. Los ISRS
no disminuyen los niveles de MAO-A , pero
por supuesto los disminuyen los MAOI.
Algunos estudios sugieren que los pacientes
que se recuperan de su depresión con el
tratamiento con ISRS, pero que no recuperan
simultáneamente los niveles normales de
MAO-A, tienen una continua vulnerabilidad a
las recaídas. El tratamiento con inhibidores
de la MAO-A , por supuesto, reducirá de
manera única las elevaciones en la actividad
de la MAO-A en comparación con cualquier
otro antidepresivo y, por lo tanto, puede ser
preferible para algunos pacientes con
depresión. Incluso es posible que los niveles
altos de MAO-A puedan estar relacionados
con algunos tipos de resistencia al
tratamiento. El descubrimiento de una
proteína llamada R1 (represor 1) que controla
la expresión de MAO-A respalda el papel
potencial de la actividad MAO-A anormal
como causa potencial de depresión o de
algunas formas de resistencia al tratamiento
. El R1 puede agotarse tanto en la depresión
tratada como en la no tratada, lo que provoca
una falta de represión de la síntesis de MAO-A
y, por lo tanto, un aumento de la actividad de
MAO-A en la depresión, con la consiguiente
disminución de las monoaminas. Actualmente
no es posible identificar de antemano a los
pacientes que podrían beneficiarse del
tratamiento con IMAO, y estas pruebas aún no
están disponibles en la práctica clínica, pero sí
apunta a la importancia potencial de saber
cómo utilizar los IMAO para el tratamiento de
la depresión.
Capítulo 7: Antidepresivos
Tiramina, como en el queso,
aumenta la liberación
de NE (1) y el  
el exceso se destruye
por MAO-A (2) 2 cómo una comida rica en tiramina (40 mg,
en neuronas NE
La interacción dietética de tiramina
Una de las mayores barreras para el uso de
IMAO ha sido tradicionalmente la
preocupación de que un paciente que toma
uno de estos fármacos pueda desarrollar una
crisis hipertensiva ( cuadro 7-2 ) después de
ingerir tiramina en la dieta. Normalmente, la
liberación de norepinefrina por la tiramina es
intrascendente porque MAO-A destruye con
seguridad esta norepinefrina liberada ( Figura
7-54 ). Sin embargo, la tiramina en presencia
de inhibición de MAO-A puede elevar la
presión arterial porque la norepinefrina no se
destruye de manera segura ( Figura 7-55 ). El
cuerpo normalmente tiene una gran
capacidad para procesar tiramina y la
persona promedio es capaz de manejar
aproximadamente 400 mg de tiramina
ingerida antes de que se eleve la presión
arterial. Una llamada “ alta tiramina dieta ” es
poco probable que contienen más de
aproximadamente 40 mg de tiramina. Cuando
se inhibe la MAO-A , pueden ser necesarios
tan solo 10 mg de tiramina en la dieta para
aumentar la presión arterial ( Figura
7-55 ). Debido al peligro potencial de una
crisis hipertensiva por una reacción de
tiramina en
Cuadro 7-2 Crisis hipertensiva
Definido por presión arterial diastólica> 120
mmHg Reacción potencialmente fatal
caracterizada por:
Dolor de cabeza occipital que puede irradiarse frontalmente
Palpitación
Rigidez o dolor de cuello
Náusea
Vómitos
Sudoración (a veces con fiebre)
Pupilas dilatadas, fotofobia
Taquicardia o bradicardia, que pueden
asociarse con dolor torácico opresivo
331
Figura 7-54. Aumenta la tiramina
liberación de norepinefrina. La tiramina es
una amina presente en varios alimentos,
incluido el queso. En esta figura se indica
representada aquí como queso) actúa para
   aumentar la liberación de norepinefrina (NE)
UNA
(1). Sin embargo, en circunstancias
normales, la enzima monoamino oxidasa A
(MAO-A) destruye fácilmente el exceso de
1 NE liberado por la tiramina (2) y no se
 
  1
produce ningún daño (es decir, no hay
2 vasoconstricción ni elevación de la presión
 
Transportador NE 1 arterial).
 
(RED)
 
UNA

sin vasoconstricción
receptore sin BP
alfa 1

= 40 mg de alto
harina de tiramin

Aquí, la tiramina aumenta la Figura 7-55. Inhibición de

liberación de NE (1) y el monoamino oxidasa A (MAO-A) y tiramina.
inhibidor irreversible de MAO-A Aquí la tiramina libera noradrenalina (NE) tal
hace que la enzima MAO deje como se muestra en la Figura 7-54 (1). Sin
de destruir NE (2). embargo, esta vez la MAO-A también está
siendo inhibida por un inhibidor irreversible
Este aumento de NE de la MAO-A . Esto da como resultado que
(3) puede provocar UNA
    MAO-A detenga su destrucción de NE
elevaciones 2
  
peligrosas de la Inhibidor de MAO-A (2). Como se indica en la figura 7-51 , tal
  
presión arterial .    detiene la enzima inhibición de MAO-A en sí misma causa
1 1 de destruir NE acumulación de NE. Cuando la inhibición de
   
MAO-A tiene lugar en presencia de tiramina,
1
la combinación puede
conducir a una gran acumulación de NE
UNA (3). Una acumulación tan grande de NE
puede conducir a una estimulación excesiva
de los receptores adrenérgicos
3 postsinápticos (3) y, por lo tanto, a una
 
vasoconstricción y elevación peligrosas de
vasoconstricción la presión arterial.
 
alfa 1 e hipertensión
 
receptores

En los pacientes que toman IMAO pizzas de cadena comercial. Además, no es

irreversibles, se ha desarrollado una cierta
mitología en torno a la cantidad de tiramina
que contienen los distintos alimentos y, por lo
tanto, qué restricciones dietéticas son
necesarias ( cuadro 7-3 ). Dado que la reacción
tiramina a veces se llama una “ reacción de
queso, ” hay un mito que todos los quesos se
debe restringir a un paciente a tomar un
IMAO. Sin embargo, eso es cierto solo para los
quesos añejos, pero no para la mayoría de los
quesos procesados o para la mayoría de los
quesos utilizados en la mayoría de los
cierto que los pacientes que toman un IMAO
deban evitar todo el vino y la cerveza. Las
cervezas enlatadas y embotelladas son bajas
en tiramina; en general, solo deben evitarse
las cervezas de barril y las no pasteurizadas, y
muchos vinos son bastante bajos en tiramina.
Por supuesto, todos los prescriptores deben
aconsejar a los pacientes que toman los IMAO
clásicos sobre la dieta y mantenerse al día con
el contenido de tiramina de los alimentos que
sus pacientes desean comer ( cuadro 7-3 ).

332

Capítulo 7: Antidepresivos

Tabla 7-3 Pautas dietéticas para pacientes que toman inhibidores de la MAO

El mito
Si está tomando un IMAO, no puede comer queso, beber vino o cerveza, o comer muchos otros alimentos
que contienen tiramina, de lo contrario desarrollará una crisis hipertensiva.
La verdad
 Hay algunas cosas que se deben evitar (que son fáciles de recordar), pero en la práctica, la dieta no es realmente un
problema ...
… A menos que planee beber un galón de queso azul.
El manual del propietario
Alimentos para evitar un
Seco, envejecido, ahumado, fermentado, en mal estado o incorrectamenteCarnes, aves y pescados frescos o procesados; debidam
carne, aves o pescado almacenados
Vainas de habas
Quesos añejos
Grifo y cerveza sin pasteurizar
Marmite
Chucrut, kimchee
Productos de soja / tofu
Cáscara de plátano
Complemento nutricional que contiene tiramina
a No es necesario para 6 mg de selegilina oral transdérmica o en dosis bajas .
De hecho, hay dos IMAO que no requieren
ninguna restricción dietética. La selegilina es un
inhibidor selectivo de la MAO-B en dosis orales
bajas; la administración de dosis orales bajas de
selegilina no tiene restricciones dietéticas, pero
tampoco inhibe la MAO-A en el cerebro y, por lo
tanto, no es un antidepresivo. En dosis orales
altas, la selegilina inhibe la MAO-A y, por lo tanto,
tiene efectos antidepresivos, pero requiere la
necesidad de restringir la tiramina en la dieta. Sin
embargo, la administración de selegilina a través
de un parche transdérmico permite la inhibición
tanto de MAO-A como de MAO-B en el cerebro
mientras evita en gran medida la inhibición de
MAO-A en el intestino ( Figura 7-56 ). Es decir, la
administración transdérmica es como una
infusión intravenosa sin la aguja, que administra
el fármaco directamente a la circulación
sistémica, golpea el cerebro en dosis altas y evita
un primer paso a través del hígado ( figura
7-56 ). En el momento en que el fármaco recircula
en el intestino y el hígado, tiene niveles mucho
más bajos e inhibe significativamente sólo la
MAO-B en estos tejidos. Esta acción es
suficientemente robusta y selectiva en dosis bajas
de selegilina transdérmica y, por lo tanto, no
Capítulo 7: Antidepresivos
Cómo la selegilina transdérmica reduce el riesgo de reacciones de tiramina
el dilema:
Alimentos permitidos
pescado en escabeche o ahumado
Todas las demás verduras
Rebanadas de queso fundido, requesón, queso ricotta,
yogur, queso crema
Cerveza y alcohol enlatados o embotellados
Levadura de cerveza y panadería
Miseria
Plátanos, aguacates, frambuesas
Las restricciones dietéticas de tiramina son
necesarias. En dosis altas de selegilina
transdérmica, es probable que haya cierta
inhibición de la MAO-A en el intestino y, por
lo tanto, algunas restricciones dietéticas de
tiramina pueden ser prudentes.
Otro mecanismo para reducir teóricamente
el riesgo de reacciones de tiramina es utilizar
inhibidores reversibles de MAO-A (RIMA). La
inhibición irreversible de MAO-A, al igual que
con los IMAO más antiguos ( Figura 7-54 ),
evita que MAO-A vuelva a funcionar; la
actividad enzimática regresa solo después de
que se sintetiza una nueva enzima. Los RIMA,
por otro lado, pueden eliminarse de la enzima
mediante inhibición competitiva por los
sustratos MAO-A ( figura 7-57 ). Por lo tanto,
cuando la tiramina libera norepinefrina, hay
competencia por la unión de MAO-A , y si los
niveles de norepinefrina son lo
suficientemente altos, pueden desplazar el
RIMA de MAO-A y se restaura la actividad
enzimática, lo que permite la destrucción
normal de la noradrenalina adicional y, por lo
tanto, reduce el riesgo de una reacción de
tiramina ( Figura 7-57 ). Sin embargo, la
moclobemida RIMA todavía lleva las
advertencias de restricción dietética de IMAO
irreversibles. Un nuevo
333
la solución:
 UNA parche
   
UNA si   transdérmico
de selegilina

UNA
   

evita el intestino
debe inhibir MAO-A inhibición simultánea alta entrega cerebral
    entrega (primer pase)
y MAO-B en el cerebro para de MAO-A en el hígado y
acción antidepresiva mucosa intestinal UNA si UNA
    causa riesgo de
reacciones de tiramina
UNA
   

acciones antidepresivas sin riesgo de tiramina

    reacciones a dosis bajas

Figura 7-56. Selegilina transdérmica. El inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B (MAO-B) selegilina tiene eficacia
antidepresiva solo cuando se administra en dosis lo suficientemente altas como para inhibir la monoaminooxidasa A
(MAO-A); sin embargo, cuando se administra por vía oral en estas dosis, también puede provocar una reacción de
tiramina. ¿Cómo puede la selegilina inhibir tanto la MAO-A como la MAO-B en el cerebro, para tener efectos
antidepresivos, mientras inhibe solo la MAO-B en el intestino, para evitar una reacción de tiramina? La administración
transdérmica de selegilina libera el fármaco directamente en la circulación sistémica, golpeando el cerebro en dosis altas
y por lo tanto tiene efectos antidepresivos pero evitando un primer paso por el hígado y reduciendo así el riesgo de una
reacción de tiramina.

En el caso de un inhibidor Figura 7-57. Inhibición reversible de

reversible de MAO-A, el NE monoamino oxidasa A (MAO-A). En esta
liberado por la tiramina (1)
puede desplazar al RIMA (2), figura se muestra la combinación de un
permitiendo la destrucción inhibidor de MAO-A y tiramina. Sin embargo,
normal de la 2 en este caso, el inhibidor de MAO-A es de
NE extra (3). tipo reversible (inhibidor reversible de
3
UNA   MAO-A o RIMA). La acumulación de
noradrenalina (NE) liberada por la tiramina
(1) puede desplazar el RIMA (2), lo que
permite la destrucción normal del NE extra
1 (3).
  1

1
 
2
 
UNA 3

sin vasoconstricción
receptore sin BP
alfa 1

334

Capítulo 7: Antidepresivos

RIMA en las pruebas clínicas de última etapa

antihistamínicos, que son seguros con la
es TriRima (CX157), que con suerte no excepción de los que también son inhibidores
requerirá restricciones dietéticas. de la recaptación de serotonina (p. ej.,
bromfeniramina y clorfeniramina) ( cuadro
7-4 ). Los medicamentos para la tos con
Interacciones medicamentosas para los IMAO expectorantes o codeína son seguros, pero
Si bien los IMAO son famosos por sus evite el dextrometorfano, un inhibidor débil
reacciones de tiramina, las interacciones de la recaptación de serotonina.
fármaco - fármaco son potencialmente más
importantes clínicamente. IMAO droga - droga Interacciones de IMAO con anestésicos
 interacciones pueden no sólo ser más común,
pero también algunas interacciones pueden
ser peligrosos o incluso letales. Muchos
médicos no comprenden bien las
interacciones de los medicamentos con los
IMAO. Dado que la mayoría de los candidatos
para el tratamiento con IMAO requerirán
tratamiento con muchos fármacos
concomitantes a lo largo del tiempo, incluido
el tratamiento para la tos y los resfriados, y
para el dolor, esto puede evitar que los
psicofarmacólogos prescriban un IMAO si no
saben qué fármacos son seguros para
administrar. y cuáles deben evitarse.
Hay dos tipos generales de interacciones
farmacológicas potencialmente peligrosas con
IMAO que el médico debe comprender y
evitar: las que pueden elevar la presión
arterial por acciones simpaticomiméticas y las
que pueden causar un síndrome
serotoninérgico potencialmente mortal por
inhibición de la recaptación de serotonina.
IMAO y simpaticomiméticos para evitar
o administrar con precaución
Cuando se añaden a un IMAO fármacos que
potencian la estimulación adrenérgica mediante
un mecanismo distinto de la inhibición de la MAO,
pueden producirse reacciones hipertensivas
potencialmente peligrosas. Por ejemplo, los
descongestionantes estimulan los receptores α 1
postsinápticos directa o indirectamente ( figura
7-58A ); esto contrae los vasos sanguíneos nasales,
pero normalmente no eleva la presión arterial a
dosis terapéuticas cuando los descongestionantes
se administran solos. Los IMAO elevan la
norepinefrina, pero esto por sí solo tampoco suele
elevar la presión arterial ( figura 7-58B ). Sin
embargo, la estimulación α 1 directa de un
descongestionante combinada con la elevación de
la noradrenalina que ocurre cuando se toma un
IMAO puede ser suficiente para causar
hipertensión o incluso una crisis hipertensiva (
figura 7-58C ). Esto es menos probable con la
administración tópica / intranasal y menos
probable en aquellos que no son vulnerables a la
hipertensión, pero debe controlarse en cualquier
paciente que esté tomando un descongestionante
con un IMAO. Otros agentes que pueden aumentar
la actividad noradrenérgica incluyen
estimulantes, algunos antidepresivos y otros que
se enumeran en el cuadro 7-4 . Para pacientes con
resfriados / infecciones de las vías respiratorias
superiores, que están tomando IMAO,
probablemente sea mejor usar
Capítulo 7: Antidepresivos
Tanto la anestesia general como los anestésicos
locales que contienen epinefrina pueden producir
cambios en la presión arterial ( cuadro 7-4 ). Por lo
tanto, para un paciente que toma un inhibidor de
la MAO y necesita un anestésico local, debe elegir
un agente que no contenga vasoconstrictores (
cuadro 7-5 ). Para la cirugía electiva, se debe lavar
el inhibidor de la MAO 10 días antes de la cirugía (
cuadro 7-5 ). Para una cirugía urgente o electiva
cuando el paciente todavía está tomando un
inhibidor de la MAO, se pueden usar con
precaución benzodiazepina, mivacurio,
rapacuronio, morfina o codeína ( cuadro 7-5 ).
Evite los IMAO con agentes serotoninérgicos
Una combinación potencialmente mucho más
peligrosa que la de los estimulantes adrenérgicos y
los IMAO es la combinación de agentes que
inhiben la recaptación de serotonina con los que
inhiben la MAO. La inhibición del transportador
de serotonina (SERT) conduce a niveles
terapéuticos de mayor disponibilidad sináptica de
serotonina ( figura 7-59A ), al igual que la
inhibición de MAO-A ( figura 7-59B ). Sin embargo,
en combinación, estos dos mecanismos pueden
causar una estimulación excesiva de los
receptores de serotonina postsinápticos, lo que
tiene el potencial de causar un síndrome de
serotonina fatal o toxicidad por serotonina ( figura
7-59C ). Las características clínicas generales de la
toxicidad de la serotonina pueden variar desde
migrañas, mioclonos, agitación y confusión en el
extremo leve del espectro, hasta hipertermia,
convulsiones, coma, colapso cardiovascular, daño
cerebral hipertérmico permanente e incluso la
muerte en el momento. extremo severo del
espectro. Sternbach desarrolló los primeros
criterios de diagnóstico para la toxicidad por
serotonina (síndrome) basándose en el examen de
los informes de casos publicados ( cuadro 7-6 ). Sin
embargo, estos criterios pueden carecer de
sensibilidad y especificidad. Las limitaciones
aparentes de los criterios de Sternbach para la
toxicidad serotonina impulsaron Gilman ' grupo s
en Australia para desarrollar un conjunto de
criterios de diagnóstico llamado los Criterios
Hunter serotonina de toxicidad basada en el
análisis retrospectivo de más de 2200 pacientes
que experimentaron sobredosis de un fármaco
serotoninérgico ( Tabla 7- 7 ). Solo cinco de las
características clínicas asociadas
335
 Interacción de descongestionantes e inhibidores de la MAO

descongestionante nasal solo Inhibición de MAO sola

       

MAO-A
         
  destruye        
  nordeste        

UNA UNA
       

UNA UNA
             

si MAO-A
     destruye       si
    nordeste      
MAO-B
         
  destruye NE      

UNA descongestivo nasal si sin vasoconstricción

  vasoconstricción leve   No BP
  No BP      

acciones combinadas de descongestionantes y IMAO

   

UNA
         

UNA
         

si
         

= NE
         
C
         vasoconstricción   
  = PE (fenilefrina)      
        e hipertensión  
= receptor alfa 1
         

Figura 7-58. Interacción de descongestionantes e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). Los descongestionantes

que estimulan los receptores α 1 postsinápticos, como la fenilefrina, pueden interactuar con los inhibidores de la MAO
para aumentar el riesgo de una reacción de tiramina. Los descongestionantes actúan contrayendo los vasos sanguíneos
nasales, pero no suelen elevar la presión arterial en las dosis utilizadas (A). Un inhibidor de la MAO administrado solo (y
sin la ingestión de tiramina) aumenta la noradrenalina, pero no suele causar vasoconstricción ni hipertensión (B). Sin
embargo, las acciones noradrenérgicas de un inhibidor de la MAO combinadas con la estimulación α 1 directa de un
descongestionante pueden ser suficientes para causar hipertensión o incluso crisis hipertensiva (C).

336

Tabla 7-4 Fármacos que potencian la noradrenalina y, por tanto, deben usarse con precaución con los inhibidores de la MAO

El mito
Si está tomando un IMAO, no puede tomar nada con inhibición de la recaptación de norepinefrina, lo que significa:
(1) No puede recibir anestesia local o general, por lo que los pacientes que necesitan trabajo dental, suturas
o cirugía no pueden tomar un IMAO.
(2) No puede tomar medicamentos para el resfriado, como descongestionantes, antihistamínicos o
medicamentos para la tos, por lo que los pacientes que se resfrían no pueden tomar IMAO.
(3) No puede tomar estimulantes, por lo que los pacientes que necesitan estimulantes no pueden tomar IMAO.

La verdad
 Tenga cuidado con el uso de anestésicos locales que contengan epinefrina y con anestesia general, ya
que pueden provocar cambios en la presión arterial.
Los descongestionantes y estimulantes simpaticomiméticos deben usarse con precaución mientras se monitorea la
presión arterial en pacientes para quienes los beneficios son mayores que los riesgos, y deben evitarse solo en
poblaciones de alto riesgo / bajo beneficio .

El manual del propietario: utilícelo con precaución *

DescongestionantesEstimulantes Antidepresivos con noradrenalina. Otro
    inhibición de la recaptación  
       

Fenilefrina Anfetamina La mayoría de los tricíclicos Fentermina

Pseudoefedrina Metilfenidato NRI Anestésicos locales que contienen
      vasoconstrictores
Modafinilo SNRI Tramadol, tapentadol
 
  
Armodafinilo NDRI Cocaína, metanfetamina
     
* Algunos de estos medicamentos también pueden tener propiedades serotoninérgicas que requieren contraindicación con IMAO.
NDRI, inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina ; NRI, inhibidor de la recaptación de norepinefrina; IRSN:
inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina .

Tabla 7-5 Manual del propietario: uso de anestésicos Tabla 7-6 Toxicidad por serotonina: criterios de Sternbach

Local Electivo Urgente o Adición o aumento reciente de un agente

anestésico cirugía electivo serotoninérgico conocido
cirugía cuando
    Ausencia de otras posibles etiologías
el paciente está qu (infección, abuso de sustancias, abstinencia,
   
    tomando un MAO etc.)
inhibidor
        Sin adición o aumento reciente de un agente neuroléptico
Elija un Lavar el Utilice con cuidado
agente que hace Inhibidor de la MAObenzodiazepina, Al menos tres de los siguientes:
no contiene 10 días antes de mivacurio, ? Agitación
vasoconstrictorescirugía rapacuronio, ? Mioclonías
   
morfina, o ? Hiperreflexia
    codeína ? Diaforesis
     
? Temblando
? Temblor
? Diarrea
con toxicidad serotoninérgica eran necesarios ? Ataxia / incoordinación
para hacer un diagnóstico preciso: clonus, ? Fiebre
agitación, diaforesis, temblor e hiperreflexia.
Además, la hipertonicidad y la hiperpirexia
estuvieron presentes en todos los casos Los fármacos que se deben evitar en
potencialmente mortales de toxicidad por combinación con IMAO para prevenir la
serotonina. También desarrollaron reglas de toxicidad de la serotonina se enumeran en el
decisión para el diagnóstico, basadas en la cuadro 7-8 . Esencialmente, nunca se pueden
presencia o ausencia de las siete combinar agentes que tienen una potente
características clínicas ( cuadro 7-7 ). inhibición de la recaptación de serotonina
con

337

Capítulo 7: Antidepresivos

niveles de serotonina después de inhibir SERT niveles de serotonina después

MAO-A y MAO-B inhibidos
     

MAO-A
     
  destruye    
  5HT    
UNA UNA
     
UNA UNA
 si MAO-A si
 
    destruye  
5HT
     

MAO-B
SERT   SERT
  destruye 5HT  

UNA si
   

niveles de serotonina después de SERT y

   
MAO-A y MAO-B inhibidos
   

UNA
     

UNA
     

si
     

SERT
     

= 5HT C
   

= 5HT2A
     

Figura 7-59. Interacción de inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI) e inhibidores de la monoaminooxidasa

(MAO). La inhibición del transportador de serotonina (SERT) conduce a una mayor disponibilidad sináptica de serotonina
(A). Del mismo modo, la inhibición de la MAO conduce a un aumento de los niveles de serotonina (B). Estos dos
mecanismos combinados pueden provocar una estimulación excesiva de los receptores de serotonina postsinápticos, lo
que puede provocar hipertermia, convulsiones, coma, colapso cardiovascular o incluso la muerte (C).

338

Capítulo 7: Antidepresivos

agentes administrados en dosis que provocan

Tabla 7-7 Toxicidad por serotonina: criterios de Hunter

Clínico Reglas de decisión: en presencia de un una inhibición sustancial de la MAO. Esto

caracteristicasagente serotoninérgico incluye cualquier inhibidor selectivo de la
    recaptación de serotonina (ISRS), cualquier
Clonus SI (clonus espontáneo ¼ sí) ENTONCES inhibidor de la recaptación de
  toxicidad por serotonina ¼ SÍ serotonina - norepinefrina (ISRS) y el
Agitación O BIEN SI (clonus inducible ¼ sí) Y antidepresivo tricíclico clomipramina. Los
  (agitación ¼ sí) O (diaforesis ¼ sí) opioides que bloquean la recaptación de
  ENTONCES toxicidad por serotonina ¼ SÍserotonina, especialmente meperidina pero
Diaforesis O BIEN SI (clonus ocular ¼ sí) Y también tramadol y dextrometorfano, también
(agitación ¼ sí) O (diaforesis ¼ sí) deben evitarse cuando se administra un
 
  ENTONCES toxicidad por serotonina ¼ SÍinhibidor de la MAO ( cuadro 7-8 ). Varias
drogas de abuso también bloquean la
Temblor O BIEN SI (temblor ¼ sí) Y
  (hiperreflexia ¼ sí) LUEGO serotonina
recaptación de serotonina: por lo tanto, es
  toxicidad ¼ SI necesario un cuestionamiento diligente sobre
el uso / abuso de drogas al considerar la
Hiperreflexia O BIEN SI (hipertónico ¼ sí) Y
  (temperatura> 38 ° C) Y (ocular prescripción de un inhibidor de la MAO (
 
 clonus ¼ sí) O (clonus inducible ¼ sí) cuadro 7-8 ). Aunque comúnmente se cree que
  ENTONCES toxicidad por serotonina ¼ SÍel agonismo parcial de la serotonina 1A o las
HipertonicidadO BIEN, toxicidad por serotonina ¼ NO acciones proserotoninérgicas del litio también
Hiperpirexia podrían contribuir al síndrome
 
serotoninérgico en combinación con un IMAO,
estos mecanismos no son en realidad
contraindicaciones, y los expertos en
medicamentos pueden administrarlos con
precaución. combinación con un IMAO.

Interacciones MAOI con TCA

Los IMAO están formalmente contraindicados
en la información de prescripción para
pacientes que toman antidepresivos que son
inhibidores de la recaptación de
norepinefrina, como la mayoría de los
antidepresivos tricíclicos. Esto se debe a que
la adición repentina de bloqueo de la
recaptación de noradrenérgicos

Cuadro 7-8 Fármacos que se deben evitar en combinación con un inhibidor de la MAO debido al riesgo de síndrome
serotoninérgico / toxicidad

El mito
No puede tomar ningún medicamento que bloquee la recaptación de serotonina, lo que significa que no puede tomar ningún
medicamento psicotrópico. Dado que todos los pacientes que son candidatos para un IMAO necesitan medicamentos
concomitantes, nadie puede tomar un IMAO.

Además, no puede llegar allí desde aquí porque para comenzar un IMAO, debe interrumpir todo, interrumpiendo todos
los demás medicamentos durante 2 semanas después de la disminución gradual. Y, si tiene que dejar de tomar un
IMAO para volver a tomar un medicamento psicotrópico, debe permanecer sin todos los medicamentos durante otras 2
semanas. Este es un riesgo inaceptable y una molestia.

La verdad
Debe evitar solo los agentes que bloquean la recaptación de serotonina. Hay muchas opciones no solo
para tender un puente entre los inhibidores de la recaptación de serotonina y los IMAO, sino también
para aumentar los IMAO.
El manual del propietario: no utilice
Antidepresivos Abuso de drogas Opioides Otro
       
ISRS MDMA (éxtasis) Meperidina Sumatriptán no subcutáneo
SNRI Cocaína Tramadol Clorfeniramina
Clomipramina Metanfetamina Metadona Bromfeniramina
Hierba de San Juan Anfetamina inyectada o en dosis altas Fentanilo Procarbazina?
Dextrometorfano
          
MDMA, 3,4-metilendioximetanfetamina; IRSN: inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina ; ISRS:
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

339

Capítulo 7: Antidepresivos

en alguien que toma un IMAO puede provocar bloquean la recaptación de serotonina o

una reacción hipertensiva. Sin embargo, con la
excepción de la clomipramina, un potente
inhibidor de la recaptación de serotonina, otros
antidepresivos tricíclicos pueden combinarse con
IMAO con precaución en pacientes muy
resistentes al tratamiento por expertos que
realicen un seguimiento cuidadoso ( cuadro
7-9 ). Si se selecciona esta opción, se debe iniciar el
inhibidor de la MAO al mismo tiempo que el
noradrenalina y, por lo tanto, se pueden
utilizar con precaución ( cuadro 7-9 ).
Interacciones de MAOI con opioides
Contrariamente a la opinión popular, no
existe una interacción farmacológica
peligrosa entre los IMAO y los mecanismos
opioides; en cambio, la razón por la que
deben evitarse algunos opioides es que ciertos
antidepresivo tricíclico (ambos en dosis bajas)
después de un lavado apropiado del fármaco;
luego, se deben aumentar alternativamente las
dosis de estos agentes cada pocos días a una
semana según se tolere. El IMAO no debe iniciarse
primero.
La ciclobenzaprina, la carbamazepina y la
oxcarbazepina están relacionadas
estructuralmente con los antidepresivos tricíclicos
y, por lo tanto, algunas personas creen que no
pueden usarse con IMAO; sin embargo, estos
agentes no
agentes (especialmente meperidina;
posiblemente metadona y tramadol) tienen
inhibición concomitante de la recaptación de
serotonina, mientras que otro (tapentadol)
tiene inhibición de la recaptación de
norepinefrina ( cuadro 7-10 ). Los analgésicos,
incluidos los opioides, que se pueden
administrar con seguridad con un IMAO son
los que carecen de propiedades inhibidoras
de la recaptación de serotonina, como la
aspirina, el acetaminofén, los
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), la
codeína, la hidrocodona y algunos otros (
cuadro 7-10 ).

Tabla 7-9 El manual del propietario: uso de Cambiar ay desde IMAO y medicamentos
antidepresivos tricíclicos con inhibidores de la MAO puente para usar durante los cambios
Contraindicado Utilizar con precaución
    Debido al riesgo de toxicidad por serotonina, es
Clomipramina Otros antidepresivos tricíclicos necesario el lavado completo de un fármaco
Ciclobenzaprina serotoninérgico antes de comenzar con un
 
  Carbamazepina inhibidor de la MAO ( figura 7-60 ). Se debe esperar
Oxcarbazepina al menos 5 vidas medias después de suspender el
    
fármaco serotoninérgico antes de comenzar con el
inhibidor de la MAO. Para la mayoría de fármacos,
esto significa esperar 5 - 7 días; una excepción
Cuadro 7-10 Combinación de inhibidores de la MAO y notable es la fluoxetina, para la cual se deben
analgésicos esperar 5 semanas debido a
El mito
Si está tomando un IMAO, no puede tomar analgésicos porque lo matarán, por lo que los pacientes que se han torcido
los tobillos, dolor muscular, extracciones dentales o cirugías no pueden tomar IMAO, ya que deben evitar todos los
analgésicos opioides y no opioides. .

La verdad
Hay algunas cosas que se deben evitar (que son fáciles de recordar) y, en la práctica, esto no es realmente un problema.
El manual del propietario
Usar con IMAO
Debería estar bienDebe ser cautelosoA veces se puede hacerNo es recomendadoEstá estrictamente prohibido
    por expertos    
         

Paracetamol Buprenorfina Hidromorfona Fentanilo Meperidina

Aspirina Butorfanol Morfina Metadona
 
AINE Codeína Oxicodona Tapentadol
 

 
Hidrocodona Oximorfona Tramadol  
Nalbufina
       
Pentazocina
             

340

Capítulo 7: Antidepresivos

su larga vida media y la larga vida media de
su metabolito activo norfluoxetina.
Cuando se cambia en la otra dirección, es
decir, de un IMAO a un inhibidor de la
recaptación de serotonina, se debe esperar al
menos 14 días después de la interrupción del
inhibidor de la MAO antes de comenzar con el
fármaco serotoninérgico, para permitir la
Tabla 7-11 Manual del propietario: cómo puentear
Use estos medicamentos con precaución y un
control cuidadoso mientras espera para
comenzar un IMAO o cuando interrumpe un IMAO
Benzodiazepinas
Z-drogas hipnóticos
Trazodona
 regeneración de suficiente enzima MAO ( Lamotrigina
Figura 7- 61 ). Valproato
Debido a que existe una brecha requerida en el
Gabapentina, pregabalina, topiramato,
tratamiento con antidepresivos cuando se cambia
carbamazepina, oxcarbazepina
a un inhibidor de la MAO o desde éste, los médicos
pueden estar preocupados por el manejo de los Estimulantes
síntomas durante ese período de tiempo. Hay Antipsicóticos atípicos
muchas opciones de medicamentos, dependiendo
del paciente individual " situación de s. Estos
incluyen benzodiazepinas, hipnóticos sedantes de
fármacos Z (p. Ej., Zolpidem, eszopiclona,
zaleplon), trazodona, lamotrigina, valproato,
varios otros anticonvulsivos, estimulantes y
antipsicóticos atípicos ( cuadro
7-11 ). Específicamente, aunque trazo- done tiene
inhibición de la recaptación de serotonina en

Cambio de un fármaco serotoninérgico a un IMAO Figura 7-60. Cambiar de un

   
fármaco serotoninérgico a un IMAO. Porque
                 
del riesgo de toxicidad por serotonina, completo
                 
      vidas medias *      
el lavado de un fármaco serotoninérgico es
                  necesario antes de iniciar un IMAO. Uno
               
                  debe esperar al menos 5 vidas medias después
         
Fármaco 5HT           MAOI ** descontinuar el fármaco serotoninérgico
                        
                  antes de iniciar el IMAO. Para la mayoría de las drogas,
esto significa esperar de 5 a 7 días; un notable
                 
la excepción es la fluoxetina, para la cual
                 
debe esperar 5 semanas debido a su larga vida media.
                            
                  
                  
12345

* 5-7 días para la mayoría de los medicamentos;

5 semanas para fluoxetina
** El programa de titulación de IMAO puede diferir según el agente individual

Cambio de un IMAO a un fármaco serotoninérgico Figura 7-61. Cambiar de un IMAO

a un fármaco serotoninérgico. Si uno
está cambiando de un IMAO a un
inhibidor de la recaptación de
semanas serotonina, debe esperar al menos 14
días después de la interrupción del
MAOI IMAO antes de comenzar con el
fármaco serotoninérgico.
Fármaco 5HT *

1 2
* El programa de titulación del fármaco 5HT puede diferir según el agente individual

341

Capítulo 7: Antidepresivos

En dosis de antidepresivos (es decir, 150 mg o

TCA
más), esta propiedad no es clínicamente relevante
en las dosis bajas que se usan para el insomnio
mientras se actúa como puente de un inhibidor de canal de sodio
H1
la MAO. El antipsicótico atípico ziprasidona   bloqueador
también inhibe la recaptación de serotonina y
probablemente sea mejor evitarlo.

1 Na +
El resultado final de los IMAO
Los IMAO no deben descartarse como opciones de SERT
tratamiento valiosas para la depresión resistente
al tratamiento y algunos trastornos de ansiedad
resistentes al tratamiento , como el trastorno de
pánico y el trastorno de ansiedad social. Aunque M1
el uso de un IMAO requiere un ojo atento sobre la RED

ingesta dietética, las restricciones no están tan

UNA
extendidas como muchos creen. Asimismo,
aunque las interacciones medicamentosas pueden
ser graves y el uso concomitante de medicamentos H1 canal de sodio
debe ser estrictamente supervisado, existen   bloqueador
algunas creencias erróneas sobre el alcance de los Na +
1
mecanismos de medicación que deben evitarse.
Armados con el conocimiento de los mecanismos
terapéuticos, dietéticos y
de interacción farmacológica de los IMAO, los
médicos pueden revivir estos agentes como
M1
herramientas terapéuticas en la lucha contra la
depresión y la ansiedad resistentes al tratamiento RED
. si

Antidepresivos clásicos:
antidepresivos tricíclicos canal de sodio
H1
Los antidepresivos tricíclicos (ATC) ( cuadro   bloqueador
7-12 ; figura 7-62 ) recibieron ese nombre Na +
porque su estructura química contiene tres 1
anillos. Los TCA fueron SERT

Cuadro 7-12 Algunos antidepresivos tricíclicos todavía se

usan
RED
Nombre generico Nombre comercial M1
   
Clomipramina Anafranil
Imipramina Tofranil
C 5HT2C 5HT2A
 
Amitriptilina Elavil; Endep; Tryprizol; Loroxyl
Nortriptilina Pamelor; Endep; Aventyl Figura 7-62. Iconos de antidepresivos tricíclicos. Todos los
antidepresivos tricíclicos bloquean la recaptación de noradrenalina y son
Protriptilina Vivactil antagonistas de los receptores colinérgicos H 1 -histamínicos,
Maprotilina Ludiomil α 1 -adrenérgicos y muscarínicos; también bloquean los canales de sodio
sensibles al voltaje (A, B y C). Algunos antidepresivos tricíclicos también
Amoxapina Asendin son potentes inhibidores de la bomba de recaptación de serotonina (A), y
Doxepina Sinequan; Adapin algunos, además, pueden ser antagonistas de los receptores de
serotonina 2A y 2C (C).
Desipramina Norpramin; Pertofran
Trimipramina Surmontil
Dothiepin Prothiaden
Lofepramina Deprimyl; Gamanil
Tianeptina Coaxil; Stablon
   

342

Capítulo 7: Antidepresivos

se sintetizaron casi al mismo tiempo que otras
moléculas de tres anillos que demostraron ser
tranquilizantes eficaces para la esquizofrenia
(es decir, los primeros fármacos neurolépticos
antipsicóticos como la clorpromazina), pero
fueron una decepción cuando se probaron
como antipsicóticos. Sin embargo, durante las
(por ejemplo, clomipramina: Figura
7-62A ); otros son más selectivos para la
inhibición de NET (p. ej., desipramina,
maprotilina, nortriptilina, protriptilina: figura
7-62B ). La mayoría, sin embargo, bloquean la
recaptación de serotonina y norepinefrina
hasta cierto punto. Además, algunos
pruebas de esquizofrenia, se descubrió que
eran antidepresivos. Mucho después de que se
observaran sus propiedades antidepresivas, se
descubrió que los antidepresivos tricíclicos
bloquean las bombas de recaptación de
norepinefrina (es decir, NET), o de
norepinefrina y serotonina (es decir, SERT) (
Figuras 7-62 , 7-63 , 7-64). ). Algunos tricíclicos
tienen una potencia igual o superior para la
inhibición de SERT
SRI insertado
SERT
NRI insertado
RED
Capítulo 7: Antidepresivos
5HT2A insertado
antidepresivos tricíclicos tienen acciones
antagonistas en los receptores 5HT 2A y 5HT 2C
que podrían contribuir a su perfil terapéutico
( Figuras 7-62C , 7-65 , 7-66 ).
La principal limitación de los
antidepresivos tricíclicos nunca ha sido su
eficacia: son agentes bastante eficaces. El
problema con las drogas de esta clase es el
hecho de que todas comparten al menos otras
cuatro
Figura 7-63. Acciones terapéuticas de
antidepresivos tricíclicos (TCA), parte 1.
En esta figura, el TCA se muestra con su
porción inhibidora de la recaptación de
serotonina (SRI) insertada en el
transportador de serotonina (SERT),
bloqueándolo y provocando un efecto
antidepresivo.
la depresión se levanta
Figura 7-64. Acciones terapéuticas de
antidepresivos tricíclicos (TCA), parte 2. En
esta figura, el TCA se muestra con su
porción inhibidora de la recaptación de
norepinefrina (NRI) insertada en el
transportador de norepinefrina (NET),
bloqueándolo y causando un efecto
antidepresivo. Por tanto, tanto la parte de
recaptación de serotonina ( figura 7-63 )
como la parte de recaptación de
norepinefrina del TCA actúan
farmacológicamente para producir un efecto
antidepresivo.
la depresión se levanta
343
 5HT2A Figura 7-65. Acciones terapéuticas de
receptor antidepresivos tricíclicos (ATC),
parte 3. En esta figura, el ATC se
muestra con su porción 5HT 2A
insertada en el receptor 5HT 2A ,
bloqueándolo y provocando un
efecto antidepresivo además de
mejorar potencialmente el sueño.

la depresión se
levanta

el sueño mejora

5HT2C insertado Figura 7-66. Acciones terapéuticas de

antidepresivos tricíclicos (TCA),
parte 4. En esta figura, el TCA se
muestra con su porción 5HT 2C
insertada en el receptor 5HT 2C ,
bloqueándolo y provocando un
efecto antidepresivo.

la depresión se levanta

Receptor
5HT2C

acciones farmacológicas no deseadas, que se 7-68 ). El bloqueo de losreceptores

muestran en la figura 7-62 : a saber, bloqueo
de los receptores colinérgicos muscarínicos,
receptores histamínicos H 1 , receptores
adrenérgicos α 1 y canales de sodio
sensibles al voltaje ( figuras 7-67 a 7-70 ).
El bloqueo de los receptores
histamínicos H 1 , también llamado acción
antihistamínica, produce sedación y puede
provocar aumento de peso ( figura 7-67 ). El
bloqueo de los receptores colinérgicos
muscarínicos M 1 , también conocidos como
acciones anticolinérgicas, causa sequedad de
boca, visión borrosa, retención urinaria y
estreñimiento ( Figura
α 1 -adrenérgicos causa hipotensión
ortostática y mareos ( figura 7-69 ). Los
antidepresivos tricíclicos también bloquean
débilmente los canales de sodio sensibles al
voltaje (VSSC) en el corazón y el cerebro, y en
una sobredosis se cree que esta acción es la
causa de coma y convulsiones debido a
acciones del sistema nervioso central, y
arritmias cardíacas y paro cardíaco y muerte
debido a acciones cardíacas periféricas (
Figura 7-70 ).
Los antidepresivos tricíclicos no son
simplemente antidepresivos, ya que uno de
ellos (clomipramina)

344

Capítulo 7: Antidepresivos

H1 insertado

neurona histamina
 histamina (HA) Figura 7-67. Efectos secundarios del tricíclico
antidepresivos (TCA), parte 1. En esta
figura, el TCA se muestra con su porción
antihistamínica (H 1 ) insertada en los
receptores de histamina, lo que provoca
los efectos secundarios de aumento de
peso y somnolencia.

250
H1
receptor

aumento de peso somnolencia

M1 insertado Figura 7-68. Efectos secundarios del tricíclico

   
antidepresivos (TCA), parte 2. En
neurona colinérgica esta figura, el TCA se muestra con
   
su porción anticolinérgica /
ACh
estreñimiento borroso antimuscarínica (M 1 ) insertada en
  visión
    los receptores de acetilcolina,
causando los efectos secundarios
LAXANTE de estreñimiento, visión borrosa,
   
boca seca y somnolencia.

M1
   
receptor
   

boca seca

somnolencia

Figura 7-69. Efectos secundarios del tricíclico

1 insertado antidepresivos (TCA), parte 3. En esta figura,
el TCA se muestra con su porción de
antagonista α- adrenérgico insertada en los
neurona de norepinefrina receptores α 1 -adrenérgicos , lo que
nordeste provoca los efectos secundarios de mareos,
somnolencia y disminución de la presión
arterial.

mareo

1
somnolencia del receptor

disminuido
presión arterial

345

Capítulo 7: Antidepresivos

Sobredosis Figura 7-70. Efectos secundarios del tricíclico

 
antidepresivos (ATC), parte 4. En este
   
figura, el TCA se muestra con su sodio
   
   
bloqueo de la parte del bloqueador de canales
canales de sodio sensibles al voltaje en el
   
 
cerebro (arriba) y corazón (abajo). En
coma sobredosis, esta acción puede provocar coma,
 
convulsiones, arritmias e incluso la muerte.
sodio  
   
 canal convulsiones  
   

arritmia
 

sodio muerte
canal

tiene El litio se analiza en el capítulo 8 sobre

efectos anti-trastorno obsesivo - compulsivo y
muchos de ellos tienen efectos anti-pánico a
dosis antidepresivas y eficacia para el dolor
neuropático y lumbar a dosis bajas. Debido a
sus efectos secundarios y al potencial de
muerte en caso de sobredosis, los
antidepresivos tricíclicos han pasado a ser de
segunda línea para la depresión.
Aumento de los antidepresivos
Actualmente, se utiliza un número creciente
de agentes, dispositivos y procedimientos
solos o en combinación con antidepresivos
estándar para aumentar la eficacia
antidepresiva en pacientes que no alcanzan la
remisión completa. El uso de antipsicóticos
atípicos como agentes potenciadores de los
antidepresivos y el mecanismo hipotético de
su acción en la depresión se discuten
extensamente en el capítulo 5 . Anteriormente
hemos mencionado la combinación de la
buspirona agonista parcial 5HT 1A con ISRS en
la sección que cubre la vilazodona.
estabilizadores del estado de ánimo. Aquí
mencionamos diversos productos naturales,
hormonas, terapias de neuroestimulación y
psicoterapias como alternativas o como
complemento a los antidepresivos.
L -5-metiltetrahidrofolato
( L- metilfolato): modulador de
monoamina
l- El metilfolato, sintetizado en el cuerpo a
partir del folato o dihidrofolato en la dieta (
Figura 7-71 ) o disponible como alimento
médico con receta y llamado Deplin en los EE.
UU., es un regulador importante de un
cofactor crítico para la síntesis de
neurotransmisores monoamínicos, a saber
tetrahidrobiopterina o BH4 ( Figura 7-72 ). Las
enzimas sintéticas monoamínicas que
requieren BH4 como cofactor son la
triptófano hidroxilasa, laenzima
limitante de la velocidad para la síntesis de
serotonina, y la tirosina hidroxilasa, laenzima
limitante no solo para la síntesis de dopamina
sino también para la norepinefrina.

346

Capítulo 7: Antidepresivos

Formación de L- metilfolato a partir del ácido fólico (F) Figura 7-71. Formación de
L -metilfolato de ácido fólico (F).
El L- metilfolato es un modulador de
F
monoaminas sintetizado naturalmente a
partir de la vitamina folato para su uso en el
sistema nervioso central. El ácido fólico
ácido fólico (sintético)
(sintético) se convierte en dihidrofolato
DHFR (DHF) por la enzima dihidrofolato reductasa
(dihidrofolato reductasa) CH 3 (DHFR), y el DHF, a su vez, se convierte en
H H tetrahidrofolato (THF), nuevamente por
 
 L -metilfolato DHFR. La serina hidroximetiltransferasa
DHF (SHMT) luego convierte el THF en metileno
metionina sintetasa THF. Finalmente, el metileno THF es
S.S
convertido por metilen tetrahidrofolato
H H
reductasa (MTHFR) en L -metilfolato.
dihidrofolato (dietético)
MTHFR
                    
(metileno
DHFR                              
tetrahidrofolato
                    
reductasa)
            CH 2
SHMT
H H    
  (serina hidroxi H      
   H
              
metil transferasa)
     
              metileno
THF  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
                THF  

H H H H
             
tetrahidrofolato

Cofactor BH4 para la síntesis de neurotransmisores monoamínicos

tirosina hidroxlasa

BH

BH BH DA NE
  tirosina  

tirosina tirosina

triptófano hidroxilasa

BH

BH BH 5HT
triptófano

triptófano triptófano

Figura 7-72. Cofactor de tetrahidrobiopterina (BH4) para la síntesis de neurotransmisores monoamínicos. BH4 es un
cofactor enzimático crítico para la tirosina hidroxilasa, la enzima que limita la velocidad de la síntesis de dopamina y
norepinefrina, y la triptófano hidroxilasa, la enzima que limita la velocidad de la serotonina. Dado que el L- metilfolato
regula la producción de BH4, desempeña un papel indirecto en la regulación de la síntesis y las concentraciones de
monoaminas.

347

Capítulo 7: Antidepresivos

Figura 7-73. Deficiencia de folato y

       
monoaminas. (A) Porque L- metilfolato
       
(L-MF) regula indirectamente la monoamina
       
síntesis de neurotransmisores, deficiencia de
       
folato, del cual se deriva, puede conducir a
       
5HT   5HT   niveles reducidos de monoamina y por lo tanto para
neurona L-MF neurona L-MF síntomas de depresión. Síntesis reducida
    de monoaminas puede significar que, incluso en
       
la presencia de una serotonina selectiva
       
inhibidor de la recaptación (ISRS), los niveles de serotonina pueden
     
biopterina biopterina permanecer bajo. De hecho, los estudios muestran que los bajos
   
los niveles de folato o L-MF pueden estar relacionados
       
       
a la depresión en algunos pacientes.
(B) Administración de L-MF, folato o folínico
       
ácido junto con un antidepresivo
ISRS    ISRS   
        puede potenciar los efectos terapéuticos de
monoterapia con antidepresivos. Altas dosis de
       
L-MF oral puede ser el más eficiente de
ISRS ineficaz    ahora ISRS es eficaz   
        estos para impulsar la producción de BH4 en el
sistema nervioso central y así mejorar

UNA   si
     
síntesis ( Figura 7-72 ). Cantidades bajas de
l- metilfolato por causas genéticas y / o
ambientales / dietéticas podrían teóricamente
conducir a una baja síntesis de monoaminas (
Figuras 7-73 y 7-74 ) y contribuir a la depresión o
a la resistencia de algunos pacientes al
tratamiento con antidepresivos. . Es decir, los
antidepresivos como los ISRS / IRSN y otros
dependen de la síntesis continua de monoaminas
para funcionar ( figura 7-73A ). Si no se liberan
monoaminas, el bloqueo de la recaptación es
ineficaz ( figura 7-73A ). Sin embargo,
teóricamente, la repleción de la síntesis de
monoaminas por l- metilfolato haría que estos
pacientes respondieran a los antidepresivos (
figura 7-73B ).
Un segundo mecanismo que involucra al
l- metilfolato influye teóricamente en los
niveles de monoaminas. Es decir, la
metilación de genes los silencia, como se
explica en el capítulo 1 y se ilustra en la figura
1-30 . El l- metilfolato proporciona el grupo
metilo para este silenciamiento, por lo que si
el l- metilfolato es bajo, el silenciamiento
potencial de varios genes también podría ser
bajo. Específicamente, si el silenciamiento del
gen de la enzima COMT
(catecol-O-metil-transferasa) es bajo, se
producen más copias de esta enzima y la
actividad de la enzima aumenta, lo que hace
que los niveles de dopamina bajen
particularmente en la corteza prefrontal.
potencialmente comprometer el
procesamiento de la información y causar
síntomas como disfunción cognitiva ( Figura
7-74A ). Hipotéticamente, el silenciamiento de
la síntesis de COMT por el l- metilfolato podría
resultar en niveles más altos de dopamina en
la corteza prefrontal y mejorar los síntomas
relacionados con la deficiencia de dopamina,
como los déficits cognitivos ( Figura 7-74B ).
348
COMT COMT COMT
 
  Niveles cerebrales de neurotransmisores monoamínicos.
¿Qué podría causar problemas en la
disponibilidad de l- metilfolato que podrían
conducir a un funcionamiento ineficiente de
los neurotransmisores de monoamina?
Algunos pacientes tienen deficiencias
dietéticas lo suficientemente graves como para
producir niveles bajos de folato (o niveles
recíprocamente altos de homocisteína). En
otros, la deficiencia de l- metilfolato puede ser
más funcional de lo que se manifiesta como
niveles bajos en sangre y, en cambio, está
relacionada con variantes genéticas en el
metabolismo del folato. Existen varias
variantes genéticas en las enzimas que regulan
los niveles de l- metilfolato :
? Metilentetrahidrofolato reductasa:
MTHFR C677T; MTHFR A1298C
? Metionina sintasa: MTR A2756G
? Metionina sintasa reductasa: MTRR A66G
La herencia de variantes de estas enzimas que
conducen a una menor disponibilidad de
l- metilfolato podría potencialmente comprometer
los niveles de monoamina al afectar su síntesis y
metabolismo ( Figuras 7-73 y 7-74 ). Esto, a su vez,
podría contribuir hipotéticamente a la causa de la
depresión o algunos síntomas de depresión, o estar
relacionado con la resistencia al tratamiento. La
evidencia de esto solo está comenzando a
acumularse, incluido quiénes podrían ser los
mejores candidatos con depresión para el
tratamiento con l- metilfolato (en contraste con el
folato) que evitaría estas variantes genéticas. Una
pista proviene de estudios de MTHFR y COMT en la
esquizofrenia (discutidos en el Capítulo 4 ) y
sugiere que los efectos de algunas variantes de
genes sobre la eficiencia del procesamiento de
información podrían ser mayores si las variantes
de dos o más genes particulares se heredan juntas
( vea la Figura 4-44 ).
Capítulo 7: Antidepresivos
COMT
 H CH 3 H
L-MF
H H
biopterina
COMT
COMT COMT
Figura 7-74A. L- metilfolato y COMT, parte 1. L- metilfolato (L-MF) ayuda
en la formación de tetrahidrobiopterina (biopterina), que es un cofactor
crítico para la síntesis de monoaminas, incluida la dopamina. Además,
el L- metilfolato podría conducir hipotéticamente a la metilación del
promotor del gen de la enzima COMT (catecol-O-metil-transferasa), que
inactiva la dopamina y la norepinefrina. Esta metilación silencia el gen y
disminuye la síntesis de la enzima COMT, que reduce el metabolismo de
la dopamina y la norepinefrina. Cuando el L- metilfolato es deficiente, la
formación de biopterina se reduce y, por tanto, no está lo
suficientemente presente para activar la enzima que sintetiza la
dopamina, y los niveles de dopamina se reducen. Además, en ausencia
de L -metilfolato, la metilación del gen de COMT se reduce, lo que
conduce a la activación de este gen y, por lo tanto, aumenta la síntesis
de COMT. Esto, a su vez, aumenta el metabolismo de la dopamina, lo
que reduce aún más los niveles de dopamina.
Capítulo 7: Antidepresivos
Los efectos de dos o más genes de riesgo que
trabajan juntos para aumentar el riesgo de
una enfermedad como la depresión se
denominan epistasis. Existe alguna evidencia
de que la variante T de MTHFR " conspira "
con la variante Val de COMT para disminuir la
eficiencia del procesamiento de información
en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC)
durante una carga cognitiva en la
esquizofrenia ( " tener T con Val ” En el
Capítulo 4 y en la Figura 4-44 ). Esta
observación sugiere la posibilidad de que la
misma interacción genética pueda estar en
juego en algunos pacientes con depresión, o
depresión resistente al tratamiento , o incluso
depresión con síntomas cognitivos, y se está
explorando como un marcador genético
potencial para quién podría ser el mejores
H CH 3 H
L-MF
H H
biopterina
COMT
Figura 7-74B. L- metilfolato y COMT, parte 2. Cuando está presente
L -metilfolato (L-MF) , puede ayudar en la formación de
tetrahidrobiopterina (biopterina), que es un cofactor crítico para la
síntesis de dopamina: por lo tanto, los niveles de dopamina
aumentarán.
Además, el L- metilfolato puede aumentar
hipotéticamente la metilación del promotor del gen de la
enzima COMT (catecol-O-metil-transferasa), que inactiva
la dopamina. Esta metilación silencia el gen COMT y por
tanto disminuye la síntesis de COMT, lo que reduce el
metabolismo de la dopamina, aumentando sus niveles.
349
Estimulación cerebral: creando una
tormenta perfecta en los circuitos
cerebrales de pacientes deprimidos
Terapia electroconvulsiva
La terapia electroconvulsiva (TEC) es la forma
terapéutica clásica de estimulación cerebral para
la depresión. La TEC es un tratamiento muy eficaz
para la depresión cuyo mecanismo de acción sigue
siendo un dilema. La falta de respuesta a una
variedad de antidepresivos, solos o en
combinación, es un factor clave para considerar la
TEC, aunque también se puede utilizar en
circunstancias de alto riesgo urgentes y
severamente discapacitantes , como depresiones
psicóticas, suicidas o posparto. La TEC es el único
agente terapéutico para el tratamiento de la
candidatos para el tratamiento
l- metilfolato en la depresión.
S-adenosil-metionina (SAMe)
l- El metilfolato se convierte en metionina y
finalmente en SAMe, que es el donante directo
de metilo para las reacciones de metilación. Si
el l- metilfolato es deficiente, también podría
serlo la SAMe, y puede ser posible administrar
metionina o SAMe a estos pacientes, así como
también l- metilfolato. Sin embargo, la
administración de metionina o SAMe puede
provocar la acumulación del metabolito
homocisteína no deseado que, teóricamente,
podría interferir con los mecanismos
epigenéticos y, finalmente, también puede
agotar los precursores de SAMe. Sin embargo,
las dosis altas de SAMe pueden ser eficaces
para aumentar los antidepresivos en
pacientes con depresión mayor.
Tiroides
Las hormonas tiroideas actúan uniéndose a
receptores de ligandos nucleares para formar
un factor de transcripción
activado por ligando nuclear . Las anomalías
en los niveles de hormona tiroidea se han
asociado durante mucho tiempo con la
depresión, y durante mucho tiempo se han
utilizado varias formas y dosis de hormonas
tiroideas como agentes potenciadores de los
antidepresivos, ya sea para aumentar su
eficacia en pacientes con respuesta
inadecuada o para acelerar su inicio de
acción. Las hormonas tiroideas tienen
muchas acciones celulares complejas,
incluyendo las acciones que puedan
aumentar los neurotransmisores monoamina
como consecuencias aguas abajo de la tiroides
' s capacidades conocidas para regular la
organización neuronal, arborización, y la
formación de sinapsis, y esto puede dar
cuenta de cómo las hormonas tiroideas
aumentan la acción antidepresiva en algunos
pacientes.
350
Estimulación magnética transcraneal (TMS):
¿Un refuerzo de monoamina?
con depresión, con la posible excepción de los agentes
experimentales ketamina, escopolamina y
privación del sueño, que es rápido en el inicio de
los antidepresivos, con acciones terapéuticas que
pueden comenzar incluso después de un solo
tratamiento, y típicamente dentro de unos pocos
días. Se desconoce el mecanismo, pero se cree que
está relacionado con la probable movilización de
neurotransmisores causada por la convulsión. La
pérdida de memoria y el estigma social son los
principales problemas asociados con la TEC y
limitan su uso. Existen notables diferencias
regionales y nacionales en todo el mundo en la
frecuencia del uso de ECT y en las técnicas de ECT.
Estimulación magnética transcraneal
La estimulación magnética transcraneal
(TMS) es otro tratamiento de estimulación
cerebral aprobado para la depresión. Utiliza
una corriente alterna rápidamente que pasa a
través de una pequeña bobina colocada sobre
el cuero cabelludo que genera un campo
magnético que a su vez induce una corriente
eléctrica en las áreas subyacentes del cerebro.
Esta corriente eléctrica despolariza las
neuronas corticales afectadas, lo que provoca
que los impulsos nerviosos fluyan fuera de las
áreas cerebrales subyacentes ( figura
7-75 ). Durante el tratamiento, el paciente está
despierto y se reclina cómodamente en una
silla mientras la bobina magnética se coloca
cómodamente contra el cuero cabelludo. Hay
pocos o ningún efecto secundario excepto el
dolor de cabeza.
El aparato de TMS está localizado para
crear un impulso eléctrico sobre la corteza
prefrontal dorsolateral (DLPFC). Es de suponer
que la estimulación diaria de esta área del
cerebro durante hasta una hora durante varias
semanas provoca la activación de varios
circuitos cerebrales que produce un efecto
antidepresivo ( figura 7-75 ). Si esto activa un
circuito cerebral que comienza en DLPFC y se
conecta a otras áreas del cerebro, como la
corteza prefrontal ventromedial (VMPFC) y
amydgala, con conexiones a los centros del
tronco encefálico del sistema de
neurotransmisores monoamínicos, el
resultado neto sería monoamina.
Capítulo 7: Antidepresivos
 1

DLPFC

VMPFC
sobreactivación
normal
amígdala
hipoactivación
inicial
Figura 7-75. Estimulación magnética transcraneal. La estimulación magnética transcraneal es un tratamiento en el que
una corriente alterna rápidamente pasa a través de una pequeña bobina colocada sobre el cuero cabelludo. Esto genera
un campo magnético que induce una corriente eléctrica en las áreas subyacentes del cerebro (corteza prefrontal
dorsolateral, DLPFC). Las neuronas afectadas envían señales a otras áreas del cerebro. Presumiblemente, la estimulación
de las regiones del cerebro en las que hay deficiencia de monoaminas conduciría a un aumento de la actividad de las
monoaminas y, por lo tanto, al alivio de los síntomas depresivos.

modulación, especialmente para pacientes que no
responden adecuadamente al tratamiento con
antidepresivos ( Figura 7-75 , flecha 2). De esta
forma, TMS actuaría a través de un mecanismo
diferente a los antidepresivos químicos conocidos.
Sin embargo, TMS también libera
neurotransmisores localmente, en el área del
imán, despolarizándolos y liberando
neurotransmisores de sus terminales axónicos en
el DLPFC ( Figura 7-75 , flecha 1). Este es un
segundo mecanismo, a diferencia de los
antidepresivos químicos, y puede explicar por qué
la TMS puede ser eficaz en pacientes que no
responden a los antidepresivos químicos.
Finalmente, dado que todos los efectos de la EMT
están en el cerebro, no hay efectos secundarios
periféricos como náuseas, aumento de peso,
cambios en la presión arterial o disfunción sexual.
La falta de efectos secundarios periféricos más la
capacidad de ayudar a los pacientes que no
responden a los antidepresivos químicos parecen
ser las ventajas particulares del tratamiento de la
depresión con TMS.
Estimulación cerebral profunda
La estimulación cerebral profunda (DBS) es
un tratamiento experimental para las formas
más graves de depresión ( figura
7-76 ). Estimulación cerebral profunda de
neuronas en
Algunas áreas del cerebro han demostrado
ser efectivas para el tratamiento de las
complicaciones motoras de la enfermedad de
Parkinson y ahora están en estudio para la
depresión resistente al tratamiento . El
dispositivo de estimulación es un generador
de impulsos a batería que se implanta en la
pared torácica como un marcapasos. Uno o
dos cables se tunelizan debajo del cuero
cabelludo y luego en el cerebro, guiados por
neuroimagen y registro de estimulación
cerebral durante el procedimiento de
implantación para facilitar la colocación
exacta del cable en el área del cerebro
objetivo. La punta de cada cable se compone
de varias áreas de contacto que generalmente
se extienden secuencialmente para cubrir
partes adicionales del objetivo anatómico
previsto. El generador de impulsos emite
breves impulsos de corriente repetidos, que
se ajustan en función de la impedancia del
tejido individual.
Los efectos secundarios más comunes
provienen del procedimiento en sí. Existe un
debate en curso sobre dónde colocar los
electrodos estimulantes para el tratamiento de
la depresión, y cómo tal estimulación podría
funcionar para tratar la depresión en
pacientes que no responden adecuadamente a
los antidepresivos. Actualmente, una
ubicación propuesta para electrodos en el
tratamiento de la depresión con

351

Capítulo 7: Antidepresivos

Estimulación cerebral profunda (DBS): ¿un refuerzo de monoaminas? Figura 7-76. Estimulación cerebral profunda.
La estimulación cerebral profunda implica un
generador de impulsos a batería implantado
 electrodo
DLPFC
VMPFC
DE C
sobreactivación  
normal amígdala
base  
hipoactivación
La estimulación cerebral se encuentra en el
área subgenual de la corteza cingulada
anterior, parte de la corteza prefrontal
ventromedial (VMPFC: Figura 7-76 ). Esta área
del cerebro tiene conexiones importantes con
otras áreas de la corteza prefrontal, incluidas
otras áreas de la corteza prefrontal del
ventrómetro, la corteza orbitofrontal (OFC) y
la corteza prefrontal dorsolateral, así como la
amígdala ( figura 7-76 ). Es factible que la
estimulación eléctrica de esta área del
cerebro dé como resultado la activación de
circuitos que conducen de regreso a los
centros de monoaminas del tronco del
encéfalo, para actuar como un modulador de
monoaminas en tales pacientes. Los informes
de este enfoque de tratamiento son
alentadores.
La psicoterapia como "droga" epigenética
La psicoterapia ha competido
tradicionalmente con la psicofarmacología. A
medida que los medicamentos se han
convertido en el tratamiento más dominante,
el enfoque farmacológico ha sido criticado
cada vez más por ser de alcance limitado,
carecer de resultados sólidos y estar
demasiado influenciado por la industria
farmacéutica. Sin embargo, los medicamentos
y la psicoterapia pueden tener un vínculo
neurobiológico común, ya que ambos pueden
cambiar los circuitos cerebrales. No es de
extrañar, por tanto, que tanto la psicoterapia
352
en la pared torácica. Uno o dos cables se
canalizan directamente al cerebro. Luego, el
dispositivo envía breves pulsos repetidos al
cerebro, que pueden tener el resultado de
aumentar la actividad de las monoaminas y
aliviar así los síntomas depresivos.
y la psicofarmacología puede ser clínicamente
eficaz para tratar trastornos psiquiátricos o,
de hecho, combinarlos puede ser
terapéuticamente sinérgico. La psicoterapia,
como muchas otras formas de aprendizaje,
puede inducir hipotéticamente cambios
epigenéticos en los circuitos cerebrales que
pueden mejorar la eficiencia del
procesamiento de la información en las
neuronas que funcionan mal para mejorar los
síntomas de los trastornos psiquiátricos, al
igual que las drogas.
Las psicoterapias pueden así conceptualizarse
como “ fármacos ” epigenéticos , o al menos como
agentes terapéuticos que actúan epigenéticamente
de una manera similar o complementaria a los
fármacos. El procesamiento de información
ineficiente en circuitos específicos se correlaciona
con síntomas psiquiátricos específicos. Los genes y
las drogas psicotrópicas no solo pueden modificar
varios sistemas de neurotransmisores para alterar
la actividad de estos circuitos y así crear o aliviar
síntomas psiquiátricos al cambiar la eficiencia del
procesamiento de la información en estos
circuitos, sino también las experiencias
ambientales como el estrés (ver Figuras 6-40).
hasta 6-43 ), el aprendizaje y posiblemente incluso
la psicoterapia. Las drogas pueden cambiar la
expresión génica en los circuitos cerebrales como
consecuencia de sus propiedades moleculares
inmediatas, pero también puede hacerlo el medio
ambiente, incluida hipotéticamente la
psicoterapia. Es decir, bueno y malo

las experiencias pueden impulsar la
producción de cambios epigenéticos en la
expresión de genes y, de hecho, los cambios
epigenéticos en la transcripción de genes
parecen ser la base de los recuerdos a largo
plazo, buenos y malos. Los malos recuerdos
de un trauma infantil pueden desencadenar
trastornos psiquiátricos al provocar cambios
desfavorables en los circuitos cerebrales; Los
buenos recuerdos que se forman durante la
psicoterapia pueden alterar favorablemente
los mismos circuitos cerebrales a los que se
dirigen las drogas y, de manera similar,
mejorar la eficiencia del procesamiento de
información y, por lo tanto, aliviar los
síntomas ( Figuras 6-40 a 6-43 ).
Los animales experimentales tienen
mecanismos epigenéticos vinculados no sólo a
la formación de la memoria espacial, sino
también al condicionamiento del miedo y al
condicionamiento de recompensa, modelos de
trastornos del estado de ánimo, ansiedad y
abuso de sustancias . Tanto las drogas como la
psicoterapia pueden facilitar la formación de
nuevas sinapsis que bloquean los recuerdos
del miedo o la recompensa y proporcionan
una explicación potencial no solo de cómo la
psicoterapia puede cambiar hipotéticamente
los síntomas al alterar los circuitos
neuronales, sino cómo combinar drogas que
Facilitar la neurotransmisión podría mejorar
potencialmente la eficacia de la psicoterapia
para cambiar los circuitos neuronales y, por lo
tanto, reducir los síntomas.
Si tanto los psicofármacos como la
psicoterapia convergen en los circuitos
cerebrales, tal vez se pueda aprovechar su
combinación para mejorar la eficacia y
obtener mejores resultados para los pacientes
con trastornos psiquiátricos. La pregunta es
cómo aprovechar el potencial de este enfoque
y dirigirlo de la manera más eficaz al alivio de
los síntomas psiquiátricos. ¿Cuáles son las
técnicas, cuál es el papel del terapeuta, qué
capacitación se necesita, cómo se puede
estandarizar y hacer más eficiente en el
tiempo con el inicio de acción más rápido,
cómo medir los resultados neurobiológicos y
sintomáticos de este enfoque? , ¿cómo
asegurar que se conserve cualquier progreso?
Aún no sabemos cuándo esperar mayores
beneficios de la psicoterapia sola, los
medicamentos solos o su combinación, pero al
menos ahora tenemos una base conceptual
para utilizar ambos e incluso combinarlos, ya
que los dos enfoques convergen
neurobiológicamente. Estas y muchas más
preguntas formarán la agenda de
investigación para hacer avanzar este
enfoque como un aspecto central de la
terapéutica clínica en psiquiatría.
Capítulo 7: Antidepresivos
supervisado administrándolo a los pacientes, y
que utilizan un enfoque de 12 a 24 semanas que
sigue una progresión con un comienzo, un medio
y un final. La nueva “ terapia basada en ensayos ”
descrita por de Oliveira es una versión de la
psicoterapia cognitiva que es intuitiva, fácilmente
adaptada por psiquiatras que no son terapeutas
cognitivo-conductuales necesariamente
sofisticados, y que incluso puede ser divertida. En
la terapia basada en ensayos , el paciente
literalmente pone a prueba sus síntomas
psiquiátricos y sus creencias fundamentales. Esta
idea se basa en el principio universal retratado en
Franz Kafka ' s La prueba de que los seres
humanos, por su propia naturaleza son
auto-acusatoria y esto puede dar lugar a
confusión, ansiedad y sufrimiento existencial. De
hecho, el personaje central de esta novela, Joseph
K, fue detenido, juzgado y condenado sin saber
jamás el delito del que se le acusaba. De Oliveira '
técnica de s es tomar esta verdad uni- versal y
encajarlo en un paradigma de corte moderno.
Aquí, durante la psicoterapia ambulatoria, un
paciente ' s autoacusaciones están sometidos a
juicio como esquemas y creencias fundamentales
distorsionada que se han desarrollado sobre el
auto por el paciente ' s “ fiscal interno, ” que
convence al paciente que estas creencias son
verdaderas, y por eso el paciente sufre. La terapia
basada en ensayos busca señalar al paciente que
sus síntomas y sufrimiento se deben a creencias
fundamentales que pueden contrarrestarse
activando su " abogado defensor interno " para ver
las cosas de una manera más equilibrada y
realista y, por lo tanto, aliviar los síntomas. toms.
Se podría plantear la hipótesis de que, cuando
tiene éxito, este enfoque está formando una
sinapsis de la nueva perspectiva del " abogado
defensor interno " para contrarrestar e inhibir el
circuito que media la activación del primer
aprendizaje, es decir, la creencia central
distorsionada de la " defensa interna ". fiscal. “La
terapia basada en ensayos es solo una de las
psicoterapias potenciales que se pueden combinar
con antidepresivos para el tratamiento de la
depresión mayor y llevarnos más allá de la meseta
actual de la farmacoterapia. La combinación de
psicoterapia con antidepresivos tiene el potencial
de hacer que el resultado total sea mayor que la
suma de las partes, o 1 + 1 ¼ 3, la deliciosa “ mala
matemática ” de la sinergia terapéutica.
Cómo elegir un antidepresivo
Selecciones de antidepresivos
basadas en evidencia
En teoría, la mejor manera de seleccionar un
tratamiento para la depresión sería seguir la
 Los mejores candidatos a psicoterapia para
combinar con fármacos, en particular para el
tratamiento de la depresión, son la terapia
cognitivo-conductual y la terapia
interpersonal, que a menudo son realizadas
por terapeutas que han leído un manual de
capacitación.
Capítulo 7: Antidepresivos
otro. Sin embargo, un principio general en el
que están de acuerdo la mayoría de los
pacientes y prescriptores es cuándo cambiar
frente a cuándo aumentar. Por tanto, existe
una preferencia por cambiar cuando el
primer tratamiento tiene efectos secundarios
intolerables o cuando no hay respuesta
alguna, pero para aumentar el primer
tratamiento con un segundo tratamiento
cuando hay una respuesta parcial al primer
tratamiento. Aparte de esta guía, hay poca
evidencia consistente de que una opción de
tratamiento sea mejor que otra. Todos los
tratamientos posteriores al primero parecen
tener rendimientos decrecientes en términos
de posibilidades de alcanzar la remisión (
Figura 7-4 ) o posibilidades de permanecer en
remisión ( Figura 7-6 ). Por lo tanto, los
algoritmos basados en la evidencia no pueden
brindar pautas claras sobre cómo elegir un
antidepresivo y qué hacer si un antidepresivo
no funciona.
Selecciones de antidepresivos
basadas en síntomas
El psicofarmacéutico con conocimientos
neurobiológicos puede optar por adaptar un
enfoque basado en síntomas para seleccionar
o combinar una serie de antidepresivos (
Figuras 7-77 a 7-82 ). Esta estrategia conduce a
la construcción de una cartera de agentes
múltiples para tratar todos los síntomas
residuales de la depresión unipolar hasta que
el paciente logre una remisión sostenida.
Primero, los síntomas se construyen en un
diagnóstico y luego se deconstruyen en una
lista de síntomas específicos que está
experimentando el paciente individual (
Figura 7-77 ). A continuación, estos síntomas
se emparejan con los circuitos cerebrales que
hipotéticamente los median ( Figura 7-78 ) y
luego con los conocidos
Algoritmo basado en síntomas para antidepresivos Parte uno:
Deconstrucción de los síntomas de diagnóstico residual más comunes
depresivo mayor
trastorno
fatiga
evidencia. Desafortunadamente, hay poca
evidencia de la superioridad de una opción sobre
otra y mucha controversia acerca de los
metanálisis que comparan los antidepresivos con
cada uno.
353
Regulación neurofarmacológica de estos
circuitos por neurotransmisores ( figura
7-79 ). Finalmente, las opciones de tratamiento
disponibles que se dirigen a estos mecanismos
neurofarmacológicos se eligen para eliminar
los síntomas uno por uno ( Figura
7-79 ). Cuando los síntomas persisten, se
agrega o cambia un tratamiento con un
mecanismo diferente. No hay evidencia que
demuestre que este sea un enfoque superior,
pero apela no solo a la intuición clínica sino
también al razonamiento neurobiológico.
Por ejemplo, en un paciente con síntomas de "
problemas de concentración " y " interés
disminuido " , así como " fatiga " , este enfoque
sugiere apuntar tanto a la NE como a la DA con
antidepresivos de primera línea más agentes de
aumento que actúan sobre estos
neurotransmisores ( Figura 7-79 ). Esto también
puede requerir la interrupción del ISRS si esto es
parcialmente la causa de estos síntomas. Por otro
lado, para “ insomnio, ” este síntoma es
hipotéticamente asociado con un tipo
completamente diferente de circuito presenta
fallos de funcionamiento regulado por diferentes
neurotransmisores ( Figura 7-78 ); por lo tanto, el
tratamiento de este síntoma requiere un enfoque
diferente, a saber, el uso de hipnóticos que actúan
sobre el sistema GABA o antidepresivos sedantes
que actúan bloqueando en lugar de estimular el
sistema de serotonina o histamina ( Figura
7-79 ). Es posible que cualquiera de estos síntomas
que se muestran en la figura 7-79 responda a
cualquier fármaco que se administre, pero este
enfoque basado en los síntomas puede adaptar la
cartera de tratamiento a cada paciente individual,
posiblemente encontrando una forma más rápida
de reducir los síntomas específicos con más
tolerables selecciones de tratamiento para ese
paciente que un enfoque puramente aleatorio.
Figura 7-77. Basado en síntomas
algoritmo para antidepresivos, parte 1.
Aquí se muestra el diagnóstico de
trastorno depresivo mayor deconstruido
en sus síntomas (según lo definido por
criterios de diagnóstico formales). De
estos, los trastornos del sueño, los
problemas de concentración y la fatiga
 concentración son los síntomas residuales más
psicomotor comunes.

Deprimido
interés del estado de ánimo /
placer culpa / inutilidad
dormir

suicidio apetito / peso

354

Capítulo 7: Antidepresivos

Algoritmo basado en síntomas para antidepresivos Parte dos: Figura 7-78. Basado en síntomas
Haga coincidir los síntomas residuales más comunes con hipotéticamente algoritmo para antidepresivos, parte 2. En
Circuitos cerebrales defectuosos esta figura, los síntomas residuales más
comunes de la depresión mayor están
relacionados con circuitos cerebrales
intereses fatiga (física) hipotéticamente defectuosos. El insomnio
concentración fatiga / energía puede estar relacionado con el hipotálamo,
interesar problemas para concentrarse en la corteza
 
prefrontal dorsolateral (PFC), interés
fatiga (mental) reducido en el PFC y el núcleo accumbens
 
(NA) y fatiga en el PFC, el estriado (S), NA y
la médula espinal (SC) .
PFC S
  N/A

Hy

Fatiga SC (física)
insomnio

Algoritmo basado en síntomas para antidepresivos Tercera parte: Figura 7-79. Basado en síntomas
algoritmo para antidepresivos, parte 3. Los
Dirigir neurotransmisores reguladores con mecanismos farmacológicos seleccionados
síntomas residuales de la depresión se
pueden vincular a los neurotransmisores
que los regulan y luego, a su vez, a los
mecanismos farmacológicos. La fatiga y la
fatiga concentración están reguladas en gran parte
por la noradrenalina (NE) y la dopamina
(DA), que se ven afectadas por muchos
concentración NE / DA antidepresivos, incluidos los
 
inhibidores de la recaptación de
noradrenalina-dopamina (NDRI), inhibidores
selectivos de la recaptación de
noradrenalina (NRI), inhibidores de la
NE / DA recaptación de serotonina-noradrenalina
(inhibidores de la recaptación de
noradrenalina-noradrenalina) IRSN) e
dormir
  inhibidores de la monoaminooxidasa
NDRI (IMAO). Los agentes potenciadores que
 
  NRI afectan la NE y / o DA incluyen modafinilo,
  SNRI estimulantes, antipsicóticos atípicos, litio,
  MAOI hormona tiroidea, L- metilfolato y agonistas
  + modafinilo de la serotonina (5HT) 1A. La alteración del
5HT / GABA / + estimulante sueño está regulada por 5HT, ácido
+ antipsicótico atípico
histamina + L i / tiroides / L -metilfolato γ- aminobutírico (GABA) e histamina y puede
 
  + Agonista 5HT1A tratarse con hipnóticos sedantes, con
hipnóticos (p. ej., eszopiclona)   antidepresivos sedantes como trazodona o
antidepresivos sedantes   mirtazapina, o interrumpiendo un
(p. ej., trazodona, mirtazapina)   antidepresivo activador.
dejar de activar el antidepresivo

El enfoque basado en síntomas para con excitación y alerta, disfunción sexual y

seleccionar antidepresivos también se puede síntomas vasomotores (en mujeres) ( Figuras
aplicar al tratamiento de síntomas asociados 7-80 a 7-82 ).
 comunes de depresión que no son componentes
de los criterios de diagnóstico formales para la
depresión ( Figura 7-80 ). Cinco de estos síntomas
son ansiedad, dolor, somnolencia diurna excesiva
/ hipersomnia / problemas
Capítulo 7: Antidepresivos
Algoritmo basado en síntomas para antidepresivos Parte cuatro:
Deconstruir en síntomas residuales comunes que no son del DSM-IV
depresivo mayor
trastorno
síntomas
distintos del DSM-IV
ansiedad
fatiga
concentración
Deprimido
estado animico interesar/
placer culpa / inutilidad
dormir
dolor suicidio apetito / peso
somnolencia/
hipersomnia
clínico para que los pacientes con depresión
mayor entren en remisión, ¡es necesario
centrarse en al menos 14 de los 9 síntomas de
la depresión!
Afortunadamente, los tratamientos con
medicamentos psiquiátricos no respetan los
criterios de diagnóstico formales de los
trastornos psiquiátricos. Los tratamientos que
se dirigen a mecanismos farmacológicos en
circuitos cerebrales específicos lo hacen sin
importar qué trastorno psiquiátrico esté
asociado con el síntoma vinculado a ese
circuito. Por lo tanto, los síntomas de un
trastorno psiquiátrico pueden tratarse con un
agente probado que se sabe que trata el
mismo síntoma en otro trastorno psiquiátrico.
Por ejemplo, la ansiedad se puede reducir en
pacientes con depresión mayor que no tienen
un trastorno de ansiedad de criterio completo
con los mismos mecanismos de serotonina y
GABA que se ha demostrado que funcionan en
los trastornos de ansiedad ( figura 7-82 ). La
somnolencia / hipersomnia es un síntoma
asociado común de la depresión, pero con
Las vías hipotéticas de los cinco síntomas
asociados adicionales de la depresión se
muestran en la figura 7-81 . A veces se dice
que para bien
355
Figura 7-80. Basado en síntomas
algoritmo para antidepresivos, parte 4. Hay
varios síntomas comunes de depresión que,
sin embargo, no forman parte de los criterios
de diagnóstico formales para el trastorno
depresivo mayor. Estos incluyen síntomas
físicos dolorosos, somnolencia /
hipersomnia diurna excesiva con problemas
de excitación y alerta, ansiedad, síntomas
vasomotores y disfunción sexual.
vasomotor
psicomotor
sexual
disfunción
El mecanismo en algunos pacientes con
somnolencia / hiper- somnia también puede
alterar el estado de alerta y la función
cognitiva, y dichos pacientes pueden
responder a los mismos agentes que son
efectivos en los trastornos del sueño, como los
agentes que pueden estimular la DA, la NE y /
o la histamina ( Figura 7-82 ). Ya hemos
analizado los síntomas físicos dolorosos y los
síntomas vasomotores en la sección anterior
sobre los IRSN, ninguno de los cuales se
incluye en los criterios de diagnóstico para la
depresión mayor, los cuales, sin embargo, se
asocian comúnmente con la depresión y
pueden tratarse con IRSN y otros enfoques (
Figura 7-82 ). Finalmente, la disfunción sexual
puede ser un problema complicado de
muchas causas, y puede variar desde la falta
de libido, problemas con la excitación de los
genitales periféricos, hasta la falta de
orgasmo / eyaculación. El aumento de DA o la
disminución de 5HT son los enfoques
habituales para este conjunto de problemas,
frecuencia no se detecta porque los pacientes
que tienen este problema sorprendentemente
no suelen quejarse de él, mientras que los
pacientes con insomnio se quejan mucho más
comúnmente si tienen ese síntoma. Problemas
con la excitación
ya sea que el paciente tenga depresión mayor
o no ( figura 7-82 ).
En resumen, el algoritmo basado en síntomas
para seleccionar y combinar antidepresivos, y
para construir una cartera de mecanismos hasta
que se elimine cada diagnóstico y síntoma
asociado de depresión, es

356

Capítulo 7: Antidepresivos

Algoritmo basado en síntomas para antidepresivos Parte cinco:

Haga coincidir los síntomas residuales comunes que no pertenecen al DSM-IV con
Circuitos cerebrales hipotéticamente defectuosos

dolor
libido somnolencia / hipersomnia
disfunción sexual vigilancia
 
somnolencia /
hipersomnia alerta

PFC
T
N/A
BF
Hy

somnolencia /
hipersomnia alerta
ansiedad
   
dolor CAROLINA DEL SUR dolor sexual
  síntomas vasomotores
  disfunción
  somnolencia / hipersomnia
   
vigilancia
   
Figura 7-81. Algoritmo basado en síntomas para antidepresivos, parte 5. En esta figura, los síntomas residuales comunes de la
depresión mayor que no forman parte de los criterios de diagnóstico formales están vinculados a circuitos cerebrales hipotéticamente
que funcionan mal. Los síntomas físicos dolorosos están relacionados con la médula espinal (SC), el tálamo (T) y las porciones
ventrales de la corteza prefrontal (PFC), mientras que la ansiedad está asociada con la PFC ventral. Los síntomas vasomotores están
mediados por el hipotálamo (Hy) y la disfunción sexual por el SC y el núcleo accumbens (NA). Los síntomas del sueño que forman
parte de los criterios de diagnóstico de la depresión incluyen principalmente insomnio, relacionado con el hipotálamo; Sin embargo,
aquí se muestran problemas con hipersomnia y somnolencia diurna excesiva, que pueden estar más allá de los síntomas incluidos en
los criterios de diagnóstico y estar relacionados con problemas de excitación y alerta y con las vías de excitación no solo en el
hipotálamo sino también en el tálamo (T), cerebro anterior basal (BF) y corteza prefrontal (PFC).

la psicofarmacología moderna ' s enfoque de menopausia. Sin embargo, durante su edad

la depresión mayor. Este enfoque sigue las
nociones contemporáneas de enfermedad
neurobiológica y mecanismos farmacológicos,
con el objetivo de que el tratamiento sea una
remisión sostenida.
Elegir un antidepresivo para
mujeres en función de su ciclo
de vida
Los niveles de estrógeno cambian
drásticamente a lo largo del ciclo de vida
femenino en relación con varios tipos de
eventos reproductivos ( Figura 7-83 ). Estos
cambios también están relacionados con el
inicio o la recurrencia de episodios depresivos
mayores ( Figuras 7-83 ). En los hombres, la
incidencia de depresión aumenta en la
pubertad y luego es esencialmente constante
a lo largo de la vida, a pesar de que el nivel de
testosterona disminuye lentamente a partir
de los 25 años ( figura 7-84 ). Por el contrario,
fértil cuando el estrógeno es alto y el ciclismo,
la incidencia de la depresión en las mujeres es
2 - 3 veces mayor que en los hombres
(comparar las figuras 7-84 y 7-85 ). La elección
de un antidepresivo para las mujeres en la
perimenopausia o después de la menopausia
se analiza anteriormente en la sección sobre
IRSN.
La depresión y su tratamiento durante la
edad fértil y el embarazo.
Una de las áreas más controvertidas e
inestables de la psicofarmacología moderna
es la selección de intervenciones terapéuticas
para el trastorno depresivo mayor y la
prevención de la recurrencia de la depresión
en mujeres durante sus años fértiles cuando
pueden estar embarazadas o pueden quedar
embarazadas. ¿Qué pasa con los riesgos del
tratamiento para el bebé? Algunos
antidepresivos pueden presentar riesgos para
el feto, incluido un mayor riesgo de
 en las mujeres, la incidencia de la depresión malformaciones congénitas graves si se
refleja de muchas maneras sus cambios en el administran durante el primer trimestre y un
estrógeno a lo largo del ciclo de vida ( Figura mayor riesgo de otras anomalías fetales y de
7-85 ). Es decir, a medida que aumentan los síntomas de abstinencia fetal después del
niveles de estrógeno durante la pubertad, la nacimiento si se administran durante el tercer
incidencia de depresión se dispara en las trimestre, y un mayor riesgo de
mujeres y vuelve a caer después de la
menopausia ( figura 7-85 ). Por lo tanto, las
mujeres tienen la misma frecuencia de
depresión que los hombres antes de la
pubertad y después de la

357

Capítulo 7: Antidepresivos

Algoritmo basado en síntomas para antidepresivos, sexta parte:

Dirigir neurotransmisores reguladores con mecanismos farmacológicos seleccionados

ISRS / IRSN + estrógeno?

IRSN (p. Ej., Desvenlafaxina)
MAOI  
+ benzo doble
+ 2 antagonista 5HT / NE
+ antipsicótico atípico  

5HT
GABA
vasomotor

ansiedad

sexual
   
    disfunción
dolor
   

doble DA
5HT / NE   
 
  somnolencia/  
  hipersomnia  
SNRI 1) NDRI
 
+ alfa 2 delta   2) 2 antagonistas
(gabapentina / 3) IRAG
pregabalina) DA 4) IMAO
  nordeste 5) agrega estimulante
histamina 6) detener ISRS / IRSN
 

+ modafinilo
+ estimulante
detener
antihistamínicos,
antimuscarínicos,
bloqueadores alfa
1
Figura 7-82. Algoritmo basado en síntomas para antidepresivos, parte 6. Los síntomas residuales de la depresión pueden vincularse a los
neurotransmisores que los regulan y luego, a su vez, a los mecanismos farmacológicos. Los síntomas físicos dolorosos están mediados por la
noradrenalina (NE) y, en menor medida, la serotonina (5HT) y pueden tratarse con inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) o
ligandos α 2 δ (pregabalina, gabapentina). La ansiedad está relacionada con el 5HT y el ácido γ- aminobutírico (GABA); se puede tratar con inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), IRSN o inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) como monoterapias, así como mediante el
aumento con benzodiazepinas, antagonistas α 2 o antipsicóticos atípicos. Los síntomas vasomotores pueden ser modulados por NE y 5HT y tratados
con IRSN; el aumento con terapia de estrógenos también es una opción. La disfunción sexual está regulada principalmente por la dopamina (DA) y
puede tratarse con inhibidores de la recaptación de noradrenalina-dopamina (NDRI), antagonistas α 2 , antagonistas / inhibidores de la recaptación de
serotonina 2A (IRAG), IMAO, adición de un estimulante o interrumpiendo un ISRS o SNRI. La hipersomnia y los problemas con la excitación y el estado
de alerta están regulados por DA, NE e histamina y pueden tratarse con agentes activadores como modafinilo o estimulantes, o interrumpiendo los
agentes sedantes con propiedades antihistamínicas, antimuscarínicas y / o bloqueadoras α 1 .

358

Capítulo 7: Antidepresivos

Riesgo de depresión a lo largo del ciclo de vida femenino

menstrual
              
Síndrome premenstrual aumento
            
mayor mayor mayor
       
primero riesgo riesgo riesgo
           
  episodio               

estrógeno
                

                 

nacimiento pubertad el embarazoposparto el embarazo posparto perimenopausia menop

10-14 18-40 37-55 51-10
       
media = 51
                
Figura 7-83. Riesgo de depresión a lo largo del ciclo de vida femenino. Aquí se ilustran varios aspectos de importancia para evaluar la vulnerabilidad de
las mujeres al inicio y la recurrencia de la depresión. Estos incluyen el primer inicio en la pubertad y la edad adulta temprana, el síndrome premenstrual
(SPM) y el aumento menstrual como presagios de episodios futuros o estados de recuperación incompleta de episodios anteriores de depresión. Hay
dos períodos de vulnerabilidad especialmente alta para los primeros episodios de depresión o para la recurrencia si una mujer ya ha experimentado un
episodio: a saber, el período posparto y el período perimenopáusico. ERT, terapia de reemplazo de estrógenos.

PORCENTAJE DE
 
ESPECÍFICO DE EDAD TESTOSTERONA
TASA DE DEPRESIÓN PRODUCCIÓN
0,025 100
                       

0,02 75
                       

0,015 50
                       

0,01 25
                       

0,005 0
                       

0
                         
0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 80-100

edad al inicio
Figura 7-84. Incidencia de la depresión a lo largo del ciclo de vida masculino. En los hombres, la incidencia de
depresión aumenta en la pubertad y luego es esencialmente constante durante toda la vida, a pesar de un nivel de
testosterona que disminuye lentamente a partir de los 25 años.
 359

Capítulo 7: Antidepresivos

PORCENTAJE DE
TASA DE PRODUCCIÓN DE

DEPRESIÓN
ESPECÍFICA
POR
EDAD

0,025 100
                       

0,02 75
                       

0,015 50
                       

0,01 25
                       

0,005 0
                       

0
                         

0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 80-100

edad al inicio
Figura 7-85. Incidencia de la depresión a lo largo del ciclo de vida femenino. La incidencia de depresión en las mujeres
refleja sus cambios en el estrógeno a lo largo del ciclo de vida. A medida que aumentan los niveles de estrógeno durante
la pubertad, también aumenta la incidencia de depresión; vuelve a caer durante la menopausia, cuando bajan los niveles
de estrógeno. Por tanto, antes de la pubertad y después de la menopausia, las mujeres tienen la misma frecuencia de
depresión que los hombres (figura 7-84 ). Sin embargo, durante la edad fértil, cuando los niveles de estrógeno son altos y
cíclicos, la incidencia de depresión en las mujeres es 2 a 3 veces mayor que en los hombres (figura 7-84 ).

prematuridad, bajo peso al nacer y posibles
anomalías del desarrollo neurológico a largo
plazo si se administran en cualquier
momento durante el embarazo ( cuadro 7-13 ).
Al mismo tiempo, la falta de tratamiento
durante el embarazo no está exenta de riesgos
para la madre o el bebé ( cuadro 7-13 ). Para
la madre con depresión no tratada, los riesgos
incluyen recaída o empeoramiento de la
depresión, autocuidado deficiente y posibles
autolesiones, incluido el recurso al abuso de
drogas de sustancias incluso más peligrosas
que los antidepresivos ( cuadro 7-13 ). No solo
existe el riesgo de un aumento de las
tendencias suicidas cuando las madres
jóvenes son tratadas con antidepresivos,
también existe el riesgo de suicidio cuando las
madres con depresión grave de cualquier
edad no reciben tratamiento con
antidepresivos ( cuadro 7-13 ). También
existen numerosos riesgos para el bebé si la
madre no recibe tratamiento con
antidepresivos, incluido el riesgo de una
madres con depresión grave en el período
posparto ( cuadro 7-13 ).
Por lo tanto, en términos de tratamiento de
pacientes embarazadas con antidepresivos, parece
que la psicofarmacología está “ condenado si lo
haces ” y “ condenado si usted don ' t ” ( Tabla
7-13 ). Sin pautas claras, es mejor recomendar a los
médicos que evalúen los riesgos y beneficios tanto
para el niño como para la madre caso por caso .
Para casos leves de depresión, la psicoterapia y el
apoyo psicosocial pueden ser suficientes. Sin
embargo, en muchos casos, los beneficios de
continuar el tratamiento con antidepresivos
durante el embarazo superan los riesgos. l- En
realidad, el metilfolato y el ácido fólico se
administran como vitaminas prenatales a muchas
mujeres y la mayoría de los expertos los
consideran seguros. Dado que los pacientes con
depresión unipolar o bipolar pueden ser
propensos a comportamientos impulsivos
(especialmente niños y adolescentes), es una
buena idea que las niñas y mujeres en edad fértil
que toman antidepresivos reciban asesoramiento
atención prenatal deficiente debido a la baja
motivación de la madre, el riesgo de bajo peso
al nacer y retraso en el desarrollo temprano y
la interrupción del vínculo materno - infantil
en hijos de mujeres con depresión no tratada,
e incluso riesgo de daño al bebé por
360
Cuadro 7-13 Riesgos del uso o evitación de
antidepresivos durante el embarazo
Maldito si lo haces
? Malformaciones cardíacas congénitas
(especialmente paroxetina en el
primer trimestre )
? Hipertensión pulmonar persistente del
recién nacido ( ISRS del tercer trimestre
)
? Síndrome de abstinencia neonatal ( ISRS del
tercer trimestre )
? Prematuridad, bajo peso al nacer
? Anormalidades del neurodesarrollo a largo plazo
? Mayor tendencia al suicidio por el uso de antidepresivos y solo una décima parte de ese riesgo de
hasta los 25 años
? Riesgos médico-legales del uso de antidepresivos del parto. Además, hasta el 90% de todas las
Maldito si no lo haces
? Recaída de depresión mayor
? Mayor tendencia al suicidio por la falta de uso de de alto riesgo requerirán un tratamiento
antidepresivos
? Pobres autocuidado
? Poca motivación para la atención prenatal
? Interrupción del vínculo materno-infantil
? Bajo peso al nacer, retraso del desarrollo en
hijos de mujeres con depresión no tratada
?
?
Autolesiones
Daño al bebé
? Riesgos médico-legales de no usar antidepresivos
La depresión y su tratamiento durante el
posparto y durante la lactancia
¿Qué hay de tomar antidepresivos durante el
período posparto, cuando las madres están
amamantando y pueden estar amamantando?
Éste es un período de muy alto riesgo de
aparición o recurrencia de un episodio
depresivo mayor en mujeres ( figura
7-83 ). ¿Debería una madre con depresión
evitar los antidepresivos para prevenir el
riesgo de exposición del bebé a los
antidepresivos de la leche materna? ¿Qué tal
una madre con depresión pasada ahora en
remisión que está sopesando el riesgo de su
propia recaída contra el riesgo de exponer al
bebé a los antidepresivos de la leche materna?
En estas circunstancias no existen pautas
firmes que se ajusten a todos los casos, y se
debe calcular una relación riesgo - beneficio
y posiblemente anticonceptivos para reducir el
riesgo de embarazos no planificados y, en primer
lugar, - exposición trimestral de los fetos a los
antidepresivos.
Capítulo 7: Antidepresivos
pacientes con depresión posparto o psicosis
posparto, esto todavía se considera
experimental y debe reservarse para su uso,
en todo caso, solo en pacientes resistentes a
los antidepresivos.
Mientras que el riesgo para el bebé de la
exposición a pequeñas cantidades de
antidepresivos en la leche materna recién
ahora se está aclarando, está bastante claro
que una madre con una depresión posparto
previa que no toma antidepresivos después
de un embarazo posterior tiene un riesgo del
67% de recurrencia. si no toma antidepresivos
recurrencia si toma antidepresivos después
psicosis posparto y los episodios bipolares
ocurren dentro del primer
4 semanas después del parto. Tales pacientes
apropiado de su trastorno del estado de
ánimo, por lo que la decisión aquí es si
amamantar, no si la madre debe recibir
tratamiento.
Elegir un antidepresivo sobre
la base de pruebas genéticas
Las pruebas genéticas tienen el potencial de
ayudar tanto a diagnosticar enfermedades
psiquiátricas como a seleccionar psicofármacos.
La genotipificación ya está entrando en otras
especialidades de la medicina y actualmente está a
punto de introducirse en la práctica habitual de la
salud mental. En un futuro no muy lejano , los
expertos prevén que la mayoría de los pacientes
tendrán sus genomas completos ingresados como
parte de sus registros médicos electrónicos
permanentes. Mientras tanto, ya es posible
obtener de varios laboratorios el genotipado de
numerosos genes que pueden estar relacionados
con diagnósticos psiquiátricos y respuestas a
fármacos.
Por ejemplo, pueden obtenerse varias
formas genéticas del sistema enzimático
citocromo P450 (CYP) para predecir niveles
altos o bajos de fármacos sustrato
(especialmente CYP 2D6, 2C19 y 3A4).
Combinados con la monitorización
terapéutica del fármaco de los niveles reales
del fármaco, estos genotipos de CYP pueden
 para cada situación, tomando en
consideración el riesgo de recurrencia para la
madre si no toma antidepresivos (dada su
propia y personal) antecedentes familiares de
trastornos del estado de ánimo) y el riesgo de
que se vincule con su bebé si no amamanta o
con su bebé si hay exposición a trazas de
antidepresivos en la leche materna. Aunque se
ha informado que la terapia de reemplazo de
estrógenos (ERT) es efectiva en algunos
explicar potencialmente los efectos
secundarios y la falta de efectos terapéuticos
en algunos pacientes.
Las respuestas al tratamiento no son
fenómenos de “ todos o ninguno ” , y los
marcadores genéticos en psicofarmacología
explicarán potencialmente una mayor o
menor probabilidad de respuesta, falta de
respuesta o efectos secundarios, pero no le
dicen al médico qué fármaco recetar a un
individuo específico. Es más probable que la
información diga si el paciente está “
predispuesto ” a responder o no, tolerar o no,
y junto con la respuesta al tratamiento
anterior, ayudará al médico a realizar un
tratamiento futuro.

361

Capítulo 7: Antidepresivos

Cuadro 7-14 Pruebas genéticas: genes que pueden ayudar en la toma de decisiones terapéuticas

Gene Proteína Función biológica Potencial terapéutico

      trascendencia
       
Variación SLC 6A4 SERT Recaptación de serotonina Mala respuesta, respuesta lenta, mala
tolerabilidad a los ISRS / IRSN
     
Variación 5HT 2c Receptor 5HT 2cRegula la liberación de DA y NE Mala respuesta, mala tolerabilidad a
antipsicóticos atípicos
     
Variación de DRD 2 Receptor D 2 Media los síntomas positivos de Mala respuesta, mala tolerabilidad a
psicosis, movimientos en parkinsonismo antipsicóticos atípicos
   
Variación COMT ValEnzima COMT Regula los niveles de DA en PFC; metaboliza Funcionamiento ejecutivo reducido
DA y NE
     
Variación MTHFR T Enzima MTHFR Regula los niveles de L- metilfolato y Funcionamiento ejecutivo reducido,
    
metilación especialmente con Val COMT (T con Val)
     

recomendación que tiene una mayor Los mecanismos deben administrarse

probabilidad de éxito pero que no se
garantiza que sea eficaz y tolerada. Algunos
llaman a este proceso, el “ peso de la
evidencia ” y otros “ equilibrio, ” donde la
información genética enriquecerá la decisión
de prescribir, pero no necessar- ily dictar una
única opción atractiva.
En el cuadro 7-14 se muestran ejemplos de esto
para varios genes candidatos que son
potencialmente útiles para sopesar diversas
posibilidades de tratamiento para pacientes con
depresión resistente al tratamiento . Esta es un
área de la psicofarmacología en rápida expansión
y probablemente tendrá un impacto dramático en
la selección de fármacos en los próximos años.
¿Deberían ser las combinaciones de
antidepresivos el estándar para el
tratamiento del trastorno depresivo
mayor unipolar?
Dado el número decepcionante de pacientes
que logran la remisión de un episodio
simultáneamente en pacientes con depresión
resistente al tratamiento , pero si se deben
administrar múltiples mecanismos y / o
fármacos mucho antes en la secuencia de
tratamiento, o incluso desde el momento del
tratamiento inicial. En las Figuras 7-86 a 7-88
se muestran varias sugerencias específicas de
combinaciones de antidepresivos . Se pueden
construir muchos otros, pero estas
combinaciones particulares o " combos " han
disfrutado de un uso generalizado a pesar de
que hay pocos datos reales basados en
pruebas de ensayos clínicos de que su
combinación da como resultado una eficacia
superior. Sin embargo, estas sugerencias
pueden ser útiles para que los médicos en
ejercicio las utilicen en algunos pacientes.
De efecto simple y múltiple de acción
tartas monothera- ya han sido ampliamente
discutido en este capítulo, y se han
mencionado varias combinaciones de los SSRI
/ SNRI con otros agentes, de atyp-
antipsicóticos iCal (también discutidos
ampliamente en el capítulo 5 ), al litio,
depresivo mayor incluso después de cuatro buspirona, trazodona, hipnóticos, hormona
tratamientos consecutivos ( figura 7-4 ) y que tiroidea, l- metilfolato, SAMe,
pueden mantener esa remisión a largo plazo ( neuroestimulación y psicoterapia. Varios
figura 7-6 ), el paradigma de prescribir una combos itional Más- - llamados “ combos
secuencia de monoterapias cada uno con un heroicos ” porque tienen fuerte experiencia
solo mecanismo de acción terapéutica para la anecdótica de la eficacia en algunos casos
depresión mayor está cambiando difíciles de resistente al tratamiento
rápidamente a uno que administra múltiples depresión - se muestra en las figuras 7-86 a
mecanismos farmacológicos simultáneos, a través 7-88 , incluyendo varios en el que dos
menudo con dos o más agentes terapéuticos. antidepresivos se suman .
A este respecto, el patrón sigue el del
tratamiento del trastorno bipolar, que
habitualmente requiere la administración de
más de un agente, y de enfermedades como la
Combo de triple acción : ISRS / IRSN ± NDRI
infección por VIH (virus de la Si potenciar un neurotransmisor es bueno y dos es
inmunodeficiencia humana) y la tuberculosis. mejor, tal vez tres neurotransmisores potenciados
La cuestión en el tratamiento de la depresión sea lo mejor ( figura 7-86 ). Terapia antidepresiva
no es tanto si múltiples fármacos de triple acción con
farmacológicos

362

Capítulo 7: Antidepresivos
     

Combos de triple acción

   
ISRS + NDRI
   

= ISRS
 
5HT nordeste DA
 
= NDRI
     

impulso único impulso único impulso único

 

SERT RED DAT

    

ISRS
 
UNA NDRI
 
NDRI

SNRI + NDRI
   
= IRSN
 
5HT nordeste DA
 
= NDRI
     

impulso único doble impulso impulso único

 

SERT RED DAT

     

SNRI
NDRI SNRI NDRI
si      

Figura 7-86. Combos heroicos, parte 1: SSRI / SNRI más NDRI. Un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) más un
inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI) conduce a un aumento único de serotonina (5HT), norepinefrina (NE) y
dopamina (DA). Un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) más un inhibidor de la recaptación de
norepinefrina-dopamina (NDRI) conduce a un refuerzo único de serotonina (5HT), un refuerzo doble de noradrenalina (NE) y un refuerzo
único de dopamina (DA).

Se predeciría que la modulación de las tres desinhibiendo la liberación de dopamina. Esta

monoaminas (5HT, DA y NE) ocurrirá combinación puede proporcionar una acción
combinando un ISRS con un NDRI, quizás la antidepresiva muy poderosa para algunos
combinación más popular en la pacientes con episodios depresivos mayores
psicofarmacología antidepresiva de EE. UU., o unipolares. Las combinaciones de
combinando un IRSN con un IRND, mirtazapina con varios ISRS y IRSN también
 proporcionando incluso más acción se han estudiado como tratamientos
noradrenérgica y dopaminérgica. potenciales desde el inicio del tratamiento en
la depresión mayor.
Combustible para cohetes de California: SNRI
más mirtazapina
Esta combinación potencialmente poderosa Combos de excitación
utiliza la sinergia farmacológica obtenida al Las quejas frecuentes de fatiga residual,
agregar la liberación mejorada de serotonina pérdida de energía, motivación, deseo sexual
y norepinefrina de la inhibición de la y problemas de concentración / problemas
recaptación dual de serotonina y con el estado de alerta pueden abordarse
norepinefrina por un IRSN a la desinhibición combinando un estimulante o modafinilo con
de la liberación de serotonina y un IRSN para reclutar la acción triple de
noradrenalina por las acciones antagonistas α monoamina y especialmente la mejora de la
2 de la mirtazapina ( Figura 7-87 ). Incluso es dopamina ( Figura 7-88 ). El estimulante
posible que las acciones prodopaminérgicas lisdexanfetamina, que une el aminoácido
adicionales resulten de la combinación del lisina con el estimulante d-anfetamina, y que
bloqueo de la recaptación de norepi- nefrina ralentiza la administración y reduce
en la corteza prefrontal debido a las acciones potencialmente la posibilidad de abuso de
de SNRI con las acciones de 5HT 2C de d-anfetamina después de la administración
mirtazapina. oral

363

Capítulo 7: Antidepresivos

Combustible de cohetes de California

IRSN + mirtazapina

= IRSN  
5HT nordeste DA
 
= mirtazapina
     
impulso cuádruple impulso cuádruple doble impulso
 
5HT2A 5HT2A
   
  5HT2C
2   5HT2C
2  
SERT RED    

mirtazapina
     
SNRI mirtazapina mirtazapina
   SNRI
   

5HT2A 5HT2C

Figura 7-87. Combos heroicos, parte 2: combustible para cohetes de California. Un inhibidor de la recaptación de
serotonina-norepinefrina (IRSN) más mirtazapina es un
combinación que tiene un alto grado de sinergia teórica: bloqueo de la recaptación de norepinefrina más bloqueo de α 2 ,
recaptación de serotonina (5HT) más antagonismo de 5HT 2A y 5HT 2C , y por lo tanto muchas acciones de 5HT más
acciones de norepinefrina (NE). Específicamente, la 5HT se potencia cuádruple (con bloqueo de la recaptación,
antagonismo α 2 , antagonismo 5HT 2A y antagonismo 5HT 2C ), NE se potencia cuádruple (con bloqueo de la recaptación,
antagonismo α 2 , antagonismo 5HT 2A y antagonismo 5HT 2C ), e incluso puede haber un doble refuerzo de dopamina (con
antagonismo de 5HT 2A y 5HT 2C ).

Combos de excitación
SNRI + estimulante

= IRSN 5HT nordeste DA

= estimulante
     
impulso único doble impulso impulso único
 

SERT RED DAT

 

SNRI
SNRI estimulante
UNA   estimulante  

 
IRSN + modafinilo  
5HT nordeste DA
= IRSN
  
= modafinilo
     

impulso único impulso único impulso único

 

SERT RED DAT

 

SNRI
 
si SNRI modafinilo
 
Figura 7-88. Combos heroicos, parte 3: SNRI más estimulante o modafinilo. Un inhibidor de la recaptación de
serotonina-norepinefrina (IRSN) más un estimulante significa que la serotonina (5HT) y la dopamina (DA) reciben
un refuerzo simple y la norepinefrina (NE) es un refuerzo doble. Con un IRSN en combinación con modafinilo, la serotonina
(5HT) y la noradrenalina (NE) reciben un impulso único del IRSN, mientras que la dopamina (DA) recibe
un impulso único del modafinilo.

364

Capítulo 7: Antidepresivos

administración, se encuentra en vortioxetina

fase avanzada de pruebas clínicas como un
agente potenciador de los ISRS / IRSN en la
5HT1A
depresión resistente al tratamiento.

Tratamientos futuros para los 5HT1D

trastornos del estado de ánimo
Como se menciona en el capítulo 6 y se ilustra
SERT
en la figura 6-39B , varios agentes que se
dirigen al estrés y el eje HPA se encuentran en
pruebas clínicas, incluidos los antagonistas de
glucocorticoides, los antagonistas del CRF-1 5HT3
(factor liberador de corticotropina) y los
antagonistas de la vasopresina-1B . 5HT7
Los inhibidores triples de la recaptación
(TRI) o los inhibidores de la recaptación de
serotonina - nor- epinefrina - dopamina Figura 7-89. Vortioxetina. La vortioxetina es un antidepresivo
(SNDRI) están en pruebas clínicas para actualmente en desarrollo. Es un inhibidor de la recaptación de
confirmar que si un mecanismo es bueno (es serotonina y también tiene acciones en varios receptores de
decir, ISRS) y dos mecanismos son mejores (es serotonina, incluidos 5HT 1A (agonista parcial), 5HT 1B / D
decir, IRSN), entonces quizás apuntar a los (agonista parcial), 5HT 3 (antagonista) y 5HT 7 (antagonista).
tres mecanismos del sistema de
neurotransmisores de trimonoamina sería lo
en la fase tardía de desarrollo clínico es
mejor en términos de eficacia. Varios
vortioxetine (LuAA21004) ( figura 7-89 ). La
inhibidores de triple recaptación diferentes
vortioxetina actúa a través de los tres modos
(p. Ej., Amitifidina, GSK-372475, BMS-820836,
con una combinación de cinco acciones
tasofensina, PRC200-SS, SEP-225289 y otros)
farmacológicas: modo de bloqueo de
están en desarrollo clínico, algunos con
recaptación (SERT), G-
propiedades farmacológicas adicionales
(como LuAA24530 con 5HT 2C , 5HT 3 , 5HT 2A y modo receptor de proteínas ( agonista parcial
5HT 1A y 5HT 1B / D , antagonista 5HT 7 ) y modo
propiedades antagonistas de α 1A ), todos
canal iónico
difieren en la cantidad de bloqueo de cada (Antagonista de 5HT 3 ). En modelos animales,
uno de los tres transportadores de la vortioxetina aumenta la liberación de cinco
monoaminas SERT, NET y DAT. Parece que
neurotransmisores diferentes: no solo la
demasiada actividad de la dopamina puede
triple acción de la monoamina sobre la
conducir a una droga de abuso, y un bloqueo
de DAT insuficiente significa que el agente es liberación de 5HT, NE y DA, sino también
esencialmente un IRSN. Tal vez el perfil aumenta la liberación de acetilcolina e
deseable es la inhibición robusta del histamina. Las propiedades clínicas de
transportador de serotonina y la inhibición vortioxetine sugieren eficacia antidepresiva
sustancial del transportador de sin disfunción sexual, y las propiedades
norepinefrina, como el conocido IRSN, más un farmacológicas sugieren el potencial, ya sea
 poco de glaseado de la tarta de 10 - 25% de para pro-cognitivas efectos, o el incremento
inhibición de DAT. Serán necesarios más de la eficacia antidepresiva comparación con
ensayos clínicos para aclarar si alguno de los " los agentes con menor número de modos de
triples " representará un avance sobre los acción y efectos en un menor número de
ISRS o los IRSN en el tratamiento de la neurotransmisores. Será necesario realizar
depresión. pruebas clínicas continuas para ver si la
vortioxetina cumple su promesa teórica como
antidepresivo.
Agentes multimodales
Parece que la combinación de múltiples
modos de acción monoaminérgica puede
mejorar la eficacia en algunos pacientes con Bloqueo NMDA
depresión. Esto puede incluir bloqueo de la Uno de los avances más interesantes de los
recaptación (en SERT, DAT, NET) con acciones últimos años ha sido la observación de que las
en los receptores de proteína G (p. Ej., infusiones de dosis subanestésicas de
Receptores 5HT 1A , 5HT 2C , 5HT 7 , α 2 ) con ketamina pueden ejercer un efecto inmediato.
acciones en los receptores de los
canales iónicos (receptores 5HT 3 y
posiblemente NMDA receptores). Uno de esos
agentes ya discutido es la vilazodona
(combinación de SERT más acciones agonistas
parciales de 5HT 1A ) ( figura 7-24 ). Otro
agente multimodal

365

Capítulo 7: Antidepresivos

ketamina ( Figura 7-91 ) y provoca la liberación de

glutamato aguas abajo ( Figura 7-92 ). Las
acciones de la ketamina en los receptores
NMDA
NMDA no difieren de lo que se supone que
ocurre debido a anomalías del desarrollo
neurológico que ocurren en las sinapsis
NMDA en la esquizofrenia ( figura
4-29B ). Esto no es sorprendente, dado que la
ketamina produce un síndrome
similar a la esquizofrenia en los seres
humanos. Cuando se infunde en dosis
SERT
subanestésicas en el estudio de pacientes
RED deprimidos, la ketamina no induce psicosis,
pero se cree que produce una liberación de
glutamato en sentido descendente ( figura
7-92 ), que estimula los subtipos de receptores
de glutamato AMPA y mGluR mientras que los
mu receptores de NDMA lo hacen. ser bloqueado
por las acciones de la ketamina. Una hipótesis
de por qué la ketamina tiene acciones
antidepresivas propone que la estimulación
de los receptores AMPA activa primero la
cascada de transducción de señales ERK / AKT
( figura 7-93A ). Esto a continuación
NMDA   desencadena la vía mTOR (diana de
1 RED MU SERT
++ rapamicina en mamíferos) ( figura 7-93A ) y
  + + + + que causa la expresión de proteínas
sinápticas que conducen a una mayor
densidad de espinas dendríticas ( figura
7-93B ), que se puede ver poco después de la
ceta. - el mío se administra a animales.
Figura 7-90. Ketamina. La ketamina se está estudiando por su potencial Hipotéticamente, es este aumento de las
utilidad terapéutica en la depresión. La ketamina es un antagonista del
receptor NMDA (N-metil- D - aspartato), con acciones débiles
adicionales en los receptores σ 1 , el transportador de norepinefrina
(NET), los receptores de opioides µ y el transportador de serotonina
(SERT).
efecto antidepresivo en pacientes con
depresión unipolar o bipolar resistente al
tratamiento, y puede reducir inmediatamente
los pensamientos suicidas.
Desafortunadamente, los efectos no se
mantienen por más de unos pocos días, pero
esto ha llevado a los investigadores a buscar
un agente similar a la ketamina oral que
podría tener un inicio rápido y una eficacia
sostenida en pacientes resistentes al
tratamiento.
La ketamina ( figura 7-90 ) actúa como un
inhibidor de canal abierto en los receptores
de glutamato NMDA.
366
Sitio de acción de la ketamina: se une al canal abierto en el sitio del PCP
para bloquear el receptor NMDA
Sitio de PCP
(en el ion
canal)
 
 
espinas dendríticas lo que provoca el efecto
antidepresivo de inicio rápido .
Por lo tanto, los investigadores están
buscando otros agentes que puedan
desencadenar los cambios farmacológicos que
induce la ketamina, desde el bloqueo de los
receptores NMDA hasta la estimulación del
AMPA y varios receptores mGlu, la inducción
de la vía mTOR y el aumento de las espinas
dendríticas. Un candidato para una “
cetamina oral ” que actúa sobre los receptores
NMDA es el medicamento para la tos
dextrometorfano ( figura 7-94 ). Tanto la
ketamina como el dextrometorfano
comparten acciones no sólo en los receptores
NMDA, sino también en los receptores σ ,
receptores µ-opioides , SERT y NET, pero con
diferentes afinidades (comparar las Figuras
7-90 y 7-94 ). El dextrometorfano combinado
con quinidina (para prevenir su metabolismo
a dextrorfano, que no penetra eficazmente en
el cerebro) está disponible en los EE. UU. Para
tratar el afecto inestable conocido como
afecto pseudobulbar, y teóricamente podría
actuar en otros trastornos del estado de
ánimo y el afecto , pero se necesitan más
pruebas clínicas. Muchos otros agentes que
actúan sobre los receptores NMDA como
posibles antidepresivos
similares a la ketamina de acción rápida se
encuentran en ensayos clínicos en
etapa inicial .
Figura 7-91. Sitio de acción de la ketamina.
La ketamina se une a la conformación de
canal abierto del receptor de N-metil- D -
aspartato (NMDA). Específicamente, se une
a un sitio dentro del canal de calcio de este
receptor, que a menudo se denomina sitio
PCP porque también es donde se une la
fenciclidina (PCP). El bloqueo de los
receptores NMDA puede prevenir las
acciones excitadoras del glutamato, que se
postula como un mecanismo terapéutico
ketamina para tratar la depresión. De hecho, la
    ketamina ha demostrado efectos
    antidepresivos rápidos y a corto plazo tanto
en modelos animales como en humanos.
    Figura 7-92. Mecanismo de acción de la
ketamina. Aquí se muestran dos neuronas
piramidales glutamatérgicas corticales y
    una interneurona GABAérgica. (1) Si un
receptor de N-metil- D- aspartato (NMDA) en
una interneurona GABAérgica es bloqueado
por ketamina, esto evita las acciones
excitadoras del glutamato (Glu) allí. Por
 1 tanto, la neurona GABA se inactiva y no
Glu libera GABA (indicado por el contorno
punteado de la neurona). (2) La unión de
GABA en la segunda neurona piramidal
glutamatérgica cortical normalmente inhibe
la liberación de glutamato: por tanto, la
ausencia de GABA allí significa que la
NMDA
neurona se desinhibe y aumenta la liberación
receptor y sinapsis
bloqueado por ketamina de glutamato.
2
Glu

367

Capítulo 7: Antidepresivos

Glu

AMPA NMDA
receptor receptor
bloqueado
por
ketamina

ERK, AKT

mTOR

UNA

Glu

Receptor
Receptor de NMDA
AMPA bloqueado
por
ketamina

ERK, AKT

mTOR

si
Figura 7-93. Ketamina, receptores AMPA y mTOR. La actividad del glutamato modula fuertemente la potenciación sináptica; esto se modula
específicamente a través de los receptores NMDA (N-metil- D- aspartato) y AMPA ( ácido α -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico ). La
ketamina es un antagonista del receptor NMDA; sin embargo, sus rápidos efectos antidepresivos también pueden estar relacionados con efectos
indirectos sobre la señalización del receptor AMPA y la vía de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR). (A) Puede ser que el bloqueo del
receptor NMDA conduzca a una activación rápida de las vías de señalización de AMPA y mTOR. (B) Esto a su vez conduciría a una rápida potenciación
sináptica mediada por AMPA . Los antidepresivos tradicionales también provocan potenciación sináptica; sin embargo, lo hacen a través de cambios
posteriores en la señalización intracelular. Por tanto, esto puede explicar la diferencia en el inicio de la acción antidepresiva entre la ketamina y los
antidepresivos tradicionales.

368

Capítulo 7: Antidepresivos

dextrometorfano Resumen
En este capítulo, comenzamos con una descripción
NMDA general de la respuesta a los antidepresivos, la
remisión, la recaída y los síntomas residuales
después del tratamiento con antidepresivos. Se
discute y critica la principal hipótesis de la
depresión mayor durante los últimos 40 años, a
saber, la hipótesis de la monoamina. Hemos
analizado los mecanismos de acción de los
SERT
principales fármacos antidepresivos, incluidos
docenas de agentes individuales que funcionan
RED
mediante muchos mecanismos únicos. Se han
descrito las acciones farmacológicas agudas de
estos agentes sobre los receptores y las enzimas,
así como la hipótesis principal , la modulación de
mu la serotonina, la dopamina y la noradrenalina ,
que intenta explicar cómo funcionan en última
instancia todos los antidepresivos actuales.
Los agentes antidepresivos específicos que el
lector debe comprender ahora incluyen los
inhibidores selectivos de la recaptación de
SERT      
1 RED serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación
 
MU NMDA / agonistas parciales de serotonina (SPARI), los
+++ ++ ++
      + + inhibidores de la recaptación de
serotonina y norepinefrina (IRSN), los inhibidores
selectivos de la recaptación de noradrenalina y
dopamina (NDRI). inhibidores de la recaptación de
epinefrina (NRI selectivos), antagonistas α 2 ,
Figura 7-94. Dextrometorfano. El dextrometorfano es un antagonistas de la serotonina / inhibidores de la
antagonista débil del receptor de N-metil- D- aspartato (NMDA), recaptación (IRAG), IMAO, antidepresivos
con mayor afinidad de unión por el transportador de serotonina tricíclicos y antidepresivos melatinérgicos /
(SERT), los receptores σ 1 y el transportador de norepinefrina
(NET). También tiene cierta afinidad por los receptores opioides monoaminérgicos. También cubrimos numerosas
µ. El dextrometorfano está aprobado para tratar el efecto terapias de aumento de antidepresivos:
pseudobulbar (en combinación con quinidina, que aumenta su antipsicóticos atípicos, l- metilfolato, SAMe,
biodisponibilidad) y también puede tener utilidad terapéutica en
tiroides, litio, agonistas parciales 5HT 1A ,
la depresión.
neuroestimulación, psicoterapia, estimulantes y la
combinación de dos antidepresivos. Hemos
proporcionado algunas pautas sobre cómo
seleccionar y combinar antidepresivos siguiendo
un algoritmo basado en síntomas para pacientes
que no remiten con su primer antidepresivo.
Hemos ilustrado algunas opciones para combinar
fármacos para tratar a estos pacientes y hemos
proporcionado un vistazo al futuro al mencionar
numerosos antidepresivos novedosos en el
horizonte.
369