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EXPLORA
PROGRAMA
DE CAPACITACIÓN
LAS CIENCIAS EN EL MUNDO CONTEMPORÁNEO MULTIMEDIAL
CIENCIAS NATURALES
Introducción. Las células | Genes y proteínas | Genes y diferenciación celular | Comunicación intercelular | Mecanismos
de transducción de señales en las células | Regulación del ciclo de división celular | Muerte celular programada |
El cáncer: desequilibrio de los mecanismos de regulación
Autor: Dr. Omar Adrián Coso (UBA y CONICET) | Coordinación Autoral: Dr. Alberto Kornblihtt (UBA y CONICET)
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INTRODUCCIÓN.
LAS CÉLULAS
EUCARIOTAS
Y PROCARIOTAS
L as relaciones de una determinada go a proteínas por los ribosomas. El J Proteínas estructurales: su princi- son lineales y están estre-
célula con su entorno y la mane- flujo unidireccional de transferencia pal función es formar parte de una chamente unidas a proteí-
ra de reaccionar frente a estímulos de la información del ADN a proteí- estructura con una arquitectura defini- nas histonas que las ayudan
externos están condicionadas por la nas constituye el llamado "dogma cen- da, que puede ser importante y afectar a formar una estructura
información contenida en el ácido tral de la biología molecular". Cuando indirectamente el establecimiento de característica llamada cro-
desoxirribonucléico (ADN) nuclear. Y ocurre este proceso de transcripción y ciertas actividades químicas. El ejem- mosoma.
es también en el núcleo donde se traducción se dice que en la célula "se plo típico son proteínas como la acti- La gran mayoría de los or-
integra la información que determina está expresando" un gen. na, la tubulina, etc., que forman parte ganismos pluricelulares que
si las condiciones están dadas para Una vez fabricadas, las proteínas del citoesqueleto de las células euca- reconocemos como anima-
que una célula crezca y se divida, pueden cumplir diferentes roles, lo riotas y ayudan a dar forma a la célula. les y plantas son eucariotas;
cambie su forma y/o su función den- que permite clasificarlas básicamente Tanto para un tipo de proteínas las levaduras y los protozoos
tro del organismo o, incluso, se pre- en dos grandes tipos: como para el otro, las funciones de- son ejemplos de eucariotas
pare para morir. J Enzimas: proteínas que actúan co- penden de su composición de aminoá- unicelulares. Importantes
En el núcleo, la información de los mo catalizadores de reacciones quími- cidos y el modo como se ordenan uno diferencias en la estructura
genes (ADN) es copiada en otra molé- cas diversas, modifican otras estructu- tras otro. Estas propiedades son deter- génica separan los organis-
cula de ácido nucléico (ácido ribonu- ras químicas de diferentes modos, minantes para el plegamiento que ese mos procariotas de los euca-
cléico o ARN) por el proceso de trans- incluyendo la fabricación de más pro- tren de aminoácidos adoptará, que es riotas. Estas diferencias
cripción. El ARN mensajero resultante teínas o la duplicación del ADN nuclear característico de cada proteína. En una deben tenerse en cuenta en
sale al citoplasma y es traducido lue- de la misma célula. célula eucariota, las proteínas cumplen la manipulación de genes.
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funciones en su citoplasma, su núcleo na un organismo pluricelular que po- no se expresaba −o al revés, que un
o en las distintas organelas. Pueden see la misma información genética en gen deje de expresarse− constituye la
estar libres (en solución acuosa) o cons- todas sus células. Esto es cierto dado esencia del mecanismo molecular de
tituir parte integral de las membranas. que cada célula (y por consiguiente diferenciación celular. Por esta razón,
Una célula funciona gracias a todas sus núcleos) derivan de la división de en organismos pluricelulares, las célu-
las proteínas que la constituyen y a una célula madre que antes de dividir- las de distintos tejidos difieren en for-
cómo esas proteínas interactúan entre se duplicó su ADN de manera fiel, ma y función, pese a que todas derivan
sí, reclutan, modifican y ordenan otras como se explicará más adelante. del mismo cigoto y, por lo tanto, tie-
moléculas esenciales para la vida, co- Ahora bien, ¿por qué todas las célu- nen el mismo conjunto de genes. Las
mo lípidos, azúcares, etc. Dado que ca- las de un organismo no tienen el células de la retina son y funcionan
da proteína corresponde a la expresión mismo aspecto (forma) o las mismas de modo diferente de las del hígado,
de un gen, el conjunto de genes ex- funciones? ¿Por qué los organismos por ejemplo, porque unas expresan un
presados por el núcleo determina la pluricelulares no están formados por subconjunto de genes diferente de las
forma y el funcionamiento de una una masa de células idénticas? La clave otras. Sólo en estadios tempranos del
célula viva. para responder a estas preguntas es desarrollo de un organismo todas sus
que no todos los genes de una célula se células son semejantes. En esos esta-
GENES Y DIFERENCIACIÓN expresan a la vez. Algunos se expresan dios (embrionarios), las células aún no
CELULAR en determinadas etapas de la vida de la han comenzado a sufrir procesos de
célula y otros, en otras. El núcleo orde- diferenciación.
Consideremos ahora los siguientes na la fabricación (o no) de las proteínas
hechos. convenientes en cada etapa del de- COMUNICACIÓN
J Los organismos generados por re- sarrollo, o en un cierto grupo dentro de INTERCELULAR
producción sexual tienen en su núcleo un conjunto de células, siguiendo un
dos juegos de información genética: programa cuidadosamente sincroniza- Para que las células de un organismo
uno aportado por la madre y otro, por do. Los mecanismos moleculares que pluricelular puedan reproducirse, cre-
el padre. guían ese desarrollo surgieron del pro- cer, diferenciarse y ordenarse espa-
J El ovocito fecundado es la primera ceso de selección operado por millones cialmente de un modo coordinado, es
célula en la que se reunió esa infor- de años de evolución. En efecto, la necesario que exista un eficaz modo
mación, que es propia y característica selección natural que nosotros obser- de comunicación intercelular.
de un nuevo individuo, y que queda vamos sobre los individuos y las espe- Gracias a la comunicación entre cé-
constituido desde el momento de la cies opera a nivel de la presencia o lulas, los organismos pueden mante-
fecundación. ausencia de proteínas a nivel celular. ner su funcionalidad como entidad
J A partir de esa única célula (el cigo- El proceso que lleva a que una célula unitaria pese a estar constituidos por
to) y tras sucesivas divisiones, se origi- empiece a expresar un gen que antes distintos tipos de células especializa-
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das en forma y función. La transmisión Por ejemplo, para que un impulso el citoplasma o en el núcleo. En con-
de los mensajes puede ser química o eléctrico pueda pasar de una neurona traste, las hormonas hidrofílicas no
eléctrica. a la vecina, debe mediar la transmisión pueden ingresar cruzando la mem-
J En la transmisión química, una célu- de célula a célula por la liberación de brana plasmática y deben ser recono-
la emite un mensaje gracias a una una molécula pequeña llamada neuro- cidas por proteínas (receptores), cons-
molécula que es secretada y puede transmisor. En este fascículo incluire- tituyentes integrales de la membrana
difundirse en el medio extracelular e mos dentro del término "hormonas" plasmática.
interactuar con células distantes, a las tanto los neurotransmisores como los Mediante el estudio de los mensajes
que se denomina células blanco, en las factores de crecimiento que promue- que llegan a las células se ha descu-
que la molécula induce el cambio. ven la división celular. bierto que es tan importante la na-
Estas moléculas difusibles que migran Según donde se ubica la célula blan- turaleza de la hormona como la de
de un lugar del cuerpo a otro se cono- co respecto de la emisora se dice que los receptores presentes en la célula
cen colectivamente como hormonas. existe señalización endocrina si ambas blanco y la de un conjunto de prote-
J La transmisión eléctrica es común están distantes; paracrina, si son veci- ínas que cambian su comportamien-
en el sistema nervioso, en el que un nas cercanas, y autocrina, si la célula to como consecuencia de la interac-
impulso eléctrico se transmite median- que emite la molécula señalizadora es ción entre la hormona y su receptor.
te la despolarización de la membrana a su vez la célula blanco. Estas proteínas constituyen los siste-
plasmática a través de una prolonga- Existen hormonas lipofílicas que mas sensores (o de transducción de
ción de una neurona. ingresan en la célula blanco atrave- señales) que responden de modo es-
Ambos tipos de mensajes pueden sando la bicapa lipídica e interactúan pecífico a la llegada de una molécula
formar parte de un mismo sistema. con proteínas receptoras solubles en mensajera.
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diéndolos o apagándolos. El consi- mo "integración de las señales trans- partir moléculas señalizadoras con otra
guiente cambio en el patrón de ducidas". hormona. En la mayoría de los meca-
expresión génica hace que la colec- A lo largo de millones de años de nismos transductores de señales, par-
ción de genes expresados o, dicho de evolución se han seleccionado meca- ticipan una o más proteínas diferentes
otro modo, de proteínas fabricadas nismos moleculares mediante los cua- de una clase en particular (receptores,
sea ahora otra, y trae como conse- les en la célula viva se desencadena un adaptadores, proteínas kinasas, etc.) y
cuencia que la célula se comporte de proceso (proliferativo, de diferencia- cada camino utiliza proteínas de va-
manera diferente en respuesta a la ción o de muerte) como consecuencia rios tipos.
llegada de un estímulo externo. de los niveles de activación de diversos Podemos mencionar algunos com-
La naturaleza de esos estímulos no es caminos de señalización internos dis- ponentes clásicos de un sistema
necesariamente hormonal: diferentes parados en forma simultánea por los transductor de señales, tomando co-
cambios en el entorno físico-químico estímulos que la célula encuentra. mo ejemplo el del Factor de Creci-
de las células determinan respuestas Dos destinos absolutamente opues- miento Epidérmico (EGF, por su nom-
similares a las que produce la llegada tos para la célula viva, como el compro- bre en inglés).
de una hormona. Entre esos factores, miso para dividirse y el establecimiento 1. EGF es una proteína que induce el
podemos mencionar la temperatura, del proceso de muerte celular progra- crecimiento de diversos tipos celula-
el pH y distintos tipos de radiaciones mada son consecuencia de cambios en res al unirse a receptores específicos
ambientales, que al alejarse de condi- los niveles de activación de los mismos expuestos en el lado externo de la
ciones óptimas introducen estrés. sistemas transductores de señales. célula. A diferencia de los organis-
Las células adoptan un destino proli- mos adultos, los embriones son ricos
ferativo, de diferenciación o de muer- COMPONENTES BÁSICOS en factores de crecimiento.
te, no como consecuencia de la lle- DE SISTEMAS TRANSDUCTORES 2. Receptores para EGF: las proteí-
gada de una sola hormona, sino como DE SEÑALES nas receptoras de los factores de creci-
resultado de la interacción con una miento están insertadas en la mem-
variedad de hormonas y agentes fí- No todos los caminos de transducción brana plasmática, exponiendo zonas
sico-químicos evaluados en forma de señales son iguales, y cada hormona hacia el exterior de la célula (que unen
permanente. Las tendencias actuales ha adoptado mecanismos específicos a la hormona) y hacia el interior (que
de la investigación entienden esto co- de señalización aunque pueda com- unen a las proteínas que transducen la
National Cancer Institute / EE.UU.
Célula de un melanoma
humano.
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señal). Los receptores cambian su con- ciclan entre un estado activo (unido a Los mecanismos que acabamos de
formación de acuerdo con la presencia GTP, nucleótido de tres fosfatos) y otro describir implican un ordenamiento
o ausencia de una hormona en el exte- inactivo (unido a GDP, nucleótido de dentro de la célula dado por la interac-
rior. Además, la porción citoplásmica dos fosfatos). ción de una proteína con otra y el
del receptor posee actividad enzimáti- 6. Proteínas kinasas: enzimas que establecimiento de niveles de control
ca y cataliza la transferencia de un gru- catalizan la unión covalente de un jerárquico en los que una proteína
po fosfato a ciertos residuos aminoací- grupo fosfato proveniente del ATP a "dirige" la acción de otra.
dicos de sí, lo que se denomina auto- las proteínas con las que interactúan Los genes sufren en forma aleatoria
fosforilación y constituye la evidencia específicamente. Muchas veces estas los efectos de agentes químicos y
interna de la llegada de la hormona. proteínas conforman un arreglo se- radiaciones, emitidas por el Sol o por
3. Proteína adaptadora Grb2: una o cuencial que implica que sólo se acti- instrumentos creados por el hombre,
más moléculas citoplásmicas (conoci- van cuando la molécula anterior en la que pueden dañarlos. Estos efectos se
das como adaptadoras) son sensibles a secuencia transmite la señal prove- evidencian en la modificación estruc-
los cambios ocurridos en el receptor y niente del exterior y eso se conoce tural de alguna de las bases en la
se unen a la molécula receptora sólo como "cascada de fosforilación". El secuencia de ADN y pueden ser corre-
cuando esta ha contactado una señal agregado del grupo químico fosfato (la gidos gracias a una maquinaria celu-
en el exterior. fosforilación) deja evidencia, como una lar de reparación. Sin embargo, el
4. Intercambiadores de GTP (SOS): bandera plantada, de que la interac- mecanismo de reparación no es infali-
la proteína adaptadora Grb2 recluta ción ocurrió y, por lo tanto, ha llegado ble y, a veces, en los genes se introdu-
otras proteínas intermediarias como a la célula una señal hormonal. ce un cambio, conocido como "mu-
SOS, cuya función es promover el in- 7. Factores de transcripción (Jun, tación", que tiene como resultado
tercambio de guanosina di-fosfato Fos, Myc): al ser fosforilados contac- que se codifiquen proteínas ligera-
(GDP) por guanosina tri-fosfato (GTP) tan físicamente y llevan la informa- mente diferentes de su versión "sal-
en la proteína Ras. ción a los promotores de genes en el vaje" (sin mutar). ¿Qué pasaría en-
5. Ras: su actividad depende de la núcleo. La célula enciende genes que tonces con una célula si una de sus
unión a nucleótidos de guanina (GDP fabrican proteínas involucradas en el proteínas involucrada en una cascada
o GTP), y por lo tanto son también lla- crecimiento y la división celular y, por de transducción de las señales, como
madas proteínas G. Estas proteínas consiguiente, crece y luego se divide. la que acabamos de describir, mutase
¿Qué es un segundo mensajero? la actividad de la adenilil ciclasa, y ¿Qué se entiende por "amplifica-
En el proceso de transducción de las por consiguiente los niveles de ción de la señal"?
señales no intervienen sólo meca- cAMP intracelular, provocan la La unión de una hormona con su
nismos de interacción proteína-pro- degradación de glucógeno en el receptor activa una sola molécula
teína, sino que algunos eslabones hígado o la síntesis de esteroides en de adenilil ciclasa, la que produce
de la cadena de transducción invo- células suprarrenales. El cAMP miles de moléculas de cAMP que se
lucran pequeños compuestos quí- actúa activando proteínas (llamadas difunden rápidamente en el interior
micos difusibles, como el adenosina efectoras) como la proteína kinasa de la célula y activan de modo
mono-fosfato cíclico (AMP cíclico o A (PKA). simultáneo muchas de sus proteí-
cAMP), molécula que es fabricada a El cAMP difunde dentro de la célula nas efectoras (proteína kinasa A o
partir de adenosina tri-fosfato (ATP) de modo análogo a las hormonas PKA). Ese fenómeno por el que la
por la enzima adenilil ciclasa. El des- en el medio extracelular. El término llegada de la señal se multiplica en
cubrimiento del cAMP data de "segundo mensajero" se acuñó por el interior de la célula se conoce
1956 y desde entonces se lo ha contraste con el de "primer mensa- como "amplificación de la señal".
identificado como regulador de una jero", que son las hormonas.
variedad de procesos metabólicos Además del cAMP existen otros
dependientes del tipo celular en segundos mensajeros, como los lípi-
2+
estudio. Hormonas que aumentan dos, el diacilglicerol y el catión Ca .
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Células tumorales de un cáncer vas, tales como proteínas kinasas, fac- molecular de la célula está encargado
de mama. En marrón se puede tores de transcripción y también segun- de la degradación de proteínas cito-
apreciar el citoplasma de las
células gracias a la introducción dos mensajeros, como las ceramidas. plásmicas o nucleares de un modo
de un anticuerpo que reconoce Sin embargo, existen moléculas trans- regulado. Las proteínas que el protea-
el antígeno carcinoembrionario ductoras exclusivas del proceso apop- soma degrada son previamente mar-
de las células malignas.
tótico, entre las que se destacan las cadas por adición específica de un po-
caspasas. Estas proteasas, altamente lipéptido llamado ubicuitina que fun-
selectivas, favorecen la apoptosis ciona como una etiqueta que señala
mediante un proceso dual: (1) degra- que la proteína ubicuitinada seguirá
dan proteínas importantes para la un proceso de degradación. La célula
supervivencia celular (componentes del elimina regularmente proteínas por
citoesqueleto y del núcleo) y (2) con- acción del proteasoma, pero, durante
vierten proteínas no funcionales en la muerte celular programada, el pro-
enzimas promotoras de la apoptosis. teasoma participa mediante la degra-
Otra particularidad del proceso apo- dación de proteínas inhibidoras de la
ptótico es que la mitocondria, normal- apoptosis.
mente asociada con procesos de man- La desregulación del proceso de
tenimiento de la célula viva (gracias a apoptosis puede dar lugar a trastornos
la producción de moléculas que alma- patológicos: apoptosis excesiva en
cenan energía como ATP), también ciertas zonas del sistema nervioso pue-
cumple un rol activo en la apoptosis de originar enfermedades caracteriza-
mediante la liberación regulada de das por la neurodegeneración, como
moléculas pro-apoptóticas. la enfermedad de Alzheimer. Por otro
Durante los últimos años ha recibi- lado, la inhibición de mecanismos nor-
do especial atención el estudio del males de apoptosis puede contribuir a
proteasoma. Este complejo macro- la proliferación de tumores.
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EL CÁNCER:
DESEQUILIBRIO DE LOS MECANISMOS DE REGULACIÓN
¿Qué significa el término ¿Se puede distinguir entre tumo- narse por el organismo y formar
"neoplasia"? res benignos y malignos? metástasis.
Neoplasia significa "crecimiento Cuando un tumor sólo crece en for- ¿Entonces el cáncer es una enfer-
nuevo" y se refiere a la formación ma local, sin invadir ni comprometer medad genética?
de una nueva masa de células en el funcionamiento de otros tejidos, Sí, considerando que se origina por
un determinado lugar del organis- se dice que es benigno. alteraciones en genes de las células
mo. Luego de cierta edad, la arqui- A veces, algunas células de un afectadas. Al dividirse estas células,
tectura de los organismos adultos tumor pueden secretar enzimas las mutaciones también estarán pre-
ya está definida, y la división celular que disuelven láminas de proteí- sentes en los linajes de células hijas. A
y el recambio celular son limitados. nas externas a la célula (conoci- su vez, algunas sufren nuevos cam-
Si un grupo de células acumula das como la matriz extracelular) bios y aquellas que acumulen ciertas
mutaciones y escapa a los mecanis- y luego migrar entre las células mutaciones podrán originar subpo-
mos de control del crecimiento que vecinas a través de la matriz blaciones de células más agresivas
operan en adultos, podrá crecer degradada. Al acumular nuevas dentro del tumor. No obstante, esto
desmedidamente para originar esa mutaciones y adquirir un compor- no quiere decir necesariamente que
neoplasia o tumor. tamiento agresivo, las células se el cáncer sea una enfermedad here-
hacen malignas, y pueden disemi- dable de un individuo a sus hijos.
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Por otro lado, cuando mecanismos sario eliminar las células que llevan la
de frenado del crecimiento celular mutación. Además de la intervención
sufren una "pérdida de función", tam- quirúrgica, existe una variedad de
bién favorecen el crecimiento de estrategias tóxicas para las células
tumores. Es el caso de proteínas inhibi- (algunas en práctica y otras en estu-
torias de los complejos Cyc-CDK o de dio): drogas que impiden la interac-
los guardianes moleculares que orde- ción de hormonas con sus receptores,
nan la muerte por apoptosis de células agentes que inhiben en forma directa
cuyo ADN está dañado más allá de la síntesis de nuevo material genético
cualquier posibilidad de reparación. por formar uniones cruzadas entre las
La comunidad médica ha determina- cadenas de ADN, inhibidores de enzi-
do que aproximadamente el 80 % de mas que participan del proceso de
los casos de cáncer guarda relación con síntesis de ADN o de los reguladores
hábitos de vida del paciente o con su del ciclo celular, etcétera.
exposición a ciertos factores ambienta- Numerosos grupos de investigación
les. Una vez detectado, la suspensión en la Argentina y en el mundo traba-
de hábitos perjudiciales no modificará jan con células en cultivo o utilizando
la progresión de la enfermedad, aun- material proveniente de tumores
que el abandono de conductas nocivas humanos para trazar los "mapas" de
como el tabaquismo o el alcoholismo la señalización celular con el objetivo
tienen siempre un impacto positivo en de encontrar las claves para entender
el individuo en forma general. el proceso de malignización o identifi-
Dado que el daño causado en los car blancos moleculares para poten-
genes no puede repararse evitando el ciales nuevas terapias o métodos de
contacto con el carcinógeno, es nece- diagnóstico temprano del cáncer.
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cimiento sobre ellos. Sin embar- Esta perspectiva epistemológica miento científico dice mucho
EPISTEMOLOGÍA
go, la presentación de estos fenó- sobre la ciencia nos lleva a desdi- sobre el mundo, pero no es una
Agustín Adúriz-Bravo
menos no es de ninguna manera bujar y relativizar un poco la dife- verdad absoluta, inamovible,
neutra, sino profundamente rencia convencional entre las ideas "revelada"; es provisional (sujeta
Queremos examinar un poco la interpretada, cargada de teoría. de "descubrir" e "inventar". De a revisiones) y perfectible (se
diferencia entre describir y expli- Los hechos descritos por la cien- alguna manera, toda la ciencia es hace cada vez más potente).
car en las ciencias naturales. A cia son en realidad elaboraciones "inventada", en el sentido de Además, cada disciplina estable-
menudo, los textos científicos muy complejas mediadas por el que habla de entidades y proce- ce una mirada parcial sobre los
asumen un estilo particular que conocimiento científico. En este sos teóricos que no son una fenómenos, guiada por su finali-
parece "describir" estados de sentido, ellos no son presentados copia directa de la realidad, sino dad. Si tomamos como ejemplo
cosas objetivos, descubiertos en con un lenguaje observacional, que atraviesan múltiples media- una entidad de gran complejidad
el mundo real. Este estilo se pue- entendible para cualquier perso- ciones. Sin embargo, todos estos como la célula, vemos que esta
de ver, por ejemplo, en la sección na que haga uso "objetivo" de elementos constituyentes del admite una mirada biológica
"Genes y diferenciación celular" sus sentidos, sino que son expli- conocimiento científico no son (funcional, evolutiva), pero tam-
de este fascículo, en la que se cados en términos de entidades creaciones arbitrarias: dicen algo bién miradas desde la química y
ponen a consideración del lector abstractas, complejas, teóricas. sustantivo sobre la estructura la física. Cada disciplina capta
una serie de "hechos". Es evi- Términos como el sustantivo profunda del mundo y permiten determinados aspectos de la
dente que, bajo la categoría de ovocito, el adjetivo eucariota o el intervenir significativamente célula en los que está más intere-
hechos, se enumera allí una serie verbo expresar son utilizados en sobre él. sada y sobre ellos formula sus
de fenómenos que de alguna modelos teóricos muy elabora- La idea epistemológica, muy modelos.
manera existen en la realidad dos que permiten explicar la actual, que estamos discutiendo,
independientemente de nuestro estructura y el funcionamiento se conoce como realismo prag-
pensamiento o de nuestro cono- de los seres vivos. mático. Significa que el conoci-
Ministro de Educación, Ciencia y Tecnología, Lic. Daniel Filmus Coordinadora del Área de Ciencias Coordinación y documentación,
Secretario de Educación, Lic. Juan Carlos Tedesco Naturales, Lic. Nora Bahamonde Lic. Rafael Blanco
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