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Homeostasis de la glucosa durante la exposición

prolongada y a corto plazo a grandes altitudes
Orison O. Woolcott, Marilyn Ader, Richard N. Bergman

Instituto de Investigación de Diabetes y Obesidad, Centro Médico Cedars-Sinai, Los Ángeles, CA
La mayor parte de la literatura relacionada con la medicina de las grandes altitudes está dedicada a los efectos a corto plazo de la
exposición a las grandes altitudes en la fisiología humana. Sin embargo, los efectos a largo plazo de vivir en altitudes elevadas pueden
ser más importantes en relación con las enfermedades humanas, ya que más de 400 millones de personas en todo el mundo viven por
encima de los 1.500 m. Curiosamente, las personas que viven a mayor altitud tienen una glucemia en ayunas más baja y una mejor
tolerancia a la glucosa en comparación con las que viven cerca del nivel del mar. También hay evidencia emergente de prevalencias
más bajas de obesidad y diabetes en altitudes más altas. Los mecanismos que subyacen a la mejora del control de la glucosa a
mayores altitudes siguen sin estar claros. En esta revisión, presentamos la evidencia más actual sobre la homeostasis de la glucosa en
residentes que viven por encima de 1, 500 my discutir los posibles mecanismos que podrían explicar la menor glucemia en ayunas y las
menores prevalencias de obesidad y diabetes en esta población. Comprender los mecanismos que regulan y mantienen la glucemia en
ayunas más baja en las personas que viven en altitudes más altas podría conducir a nuevas terapias para la homeostasis alterada de la
glucosa.
I. Introducción La posición de las bacterias en el aire ambiente y el suelo varía
A
con la altitud (10, 11). Sin embargo, generalmente se acepta que
AUNQUE HAY abundante literatura sobre el
la mayoría de los cambios fisiológicos que tienen lugar en
efectos a corto plazo de la exposición a grandes alturas en la
individuos expuestos a grandes alturas se deben a la hipoxia
fisiología humana (1-5), incluidas las observaciones documentadas
ambiental (es decir, debido a una disminución en la PaO2), lo que
hace más de cuatro siglos (6), así como el trabajo experimental
ocurre como consecuencia de una baja presión atmosférica total,
temprano realizado por Paul Bert en el siglo XIX (7), el impacto de
aunque el porcentaje de oxígeno en el aire permanece igual
exposición prolongada, particularmente sobre la regulación de la
(20,9%). Si la hipobaria (baja presión atmosférica) por sí misma
glucosa en sangre, ha recibido poca atención. Esto es sorprendente
induce cambios fisiológicos diferentes en comparación con los
ya que aproximadamente el 7% de la población mundial (es decir,
producidos por la hipoxia hipobárica todavía está en debate (12,
-440 millones de personas) reside por encima de los 1500 m (8),
13).
particularmente porque el número de personas que viven en
Al nivel del mar, el PaO2 y los valores de presión atmosférica son
grandes alturas ha aumentado considerablemente (en un 20%)
149 y 760 mmHg, respectivamente. En la cima del monte Everest
desde 1990 (Figura 1). Una pluralidad de los que residen en
elevaciones más altas (-4.000 m) son principalmente de los Andes y el (8.848 m), esos valores se reducen en dos tercios (1). No es
Tíbet (9). En algunos países andinos como Perú, el porcentaje de la sorprendente que el cuerpo humano active numerosos mecanismos
población que vive en zonas más elevadas es bastante grande. de adaptación en respuesta a una exposición a grandes alturas (1, 2).
Aproximadamente, El 25% de los peruanos viven por encima de los Aunque el PaO2 a 1500 m es -80% que al nivel del mar (2), la
2500 m (www.inei.gob.pe). De hecho, en los Estados Unidos saturación arterial de oxígeno permanece dentro de los valores
aproximadamente 7,5 millones de personas viven por encima de los normales (-95%). Sin embargo, los cambios adaptativos iniciales se
1500 m (8). vuelven más evidentes por encima de los 1500 m, incluido el
Muchos factores ambientales difieren con la altitud aumento de la frecuencia cardíaca, la hiperventilación y,
predominante, a saber, 1) la presión parcial de oxígeno (PaO2 posteriormente, el aumento de la masa de glóbulos rojos (RBC) (3, 4).
) en el aire respirado, 2) temperatura ambiente, 3) humedad En sujetos sanos, la relación inversa entre la saturación de oxígeno
relativa, y 4) radiación solar y cósmica. Incluso el de la hemoglobina y la altitud es más dramática
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Impreso en EE. UU.
Copyright © 2015 de la Endocrine Society Recibido el 30 de
julio de 2014. Aceptado el 6 de febrero de 2015.
doi: 10.1210 / er.2014-1063 Revisiones endocrinas edrv.endojournals.org 1
La sociedad endocrina. Descargado de press.endocrine.org por [$ {individualUser.displayName}] el 16 de febrero de 2015. a las 23:34 Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso. . Reservados todos los derechos.
2 Homeostasis de la glucosa a gran altura Revisiones endocrinas
más de 3000 m (14), lo que puede conducir a mecanismos de adaptación mia y menores prevalencias de obesidad y diabetes en humanos
más profundos. en altitudes más altas. Además, discutiremos brevemente los
Hay mecanismos adicionales involucrados en la adaptación humana a estudios que examinan los efectos de la altitud simulada (hipoxia
exposiciones prolongadas a mayores altitudes (por ejemplo, individuos hipobárica simulada en una cámara de descompresión) y la
nacidos y criados en altitudes bajas que migraron y viven hipoxia experimental sola sobre la homeostasis de la glucosa, ya
permanentemente en regiones elevadas). De hecho, los habitantes que la información sobre estos temas es más limitada. Las
nativos en altitudes superiores a los 3000 m difieren en características referencias citadas se obtuvieron principalmente de PubMed, ya
circulatorias y hematológicas en comparación con los nativos de las sea en inglés o en español.
tierras bajas. Por ejemplo, los niños que nacen y residen por encima de En esta revisión, consideramos tres entornos de altitud,
los 3000 m tienen un predominio persistente del ventrículo derecho (VD) como sugiere la Sociedad Internacional de Medicina de las
en comparación con los niños nacidos y que residen por debajo de los Montañas (www.ismmed.org). La gran altitud se definió
1000 m (15). Los hombres adultos jóvenes que viven a 4540 m tienen como - 1,500 my por debajo de 3500 m; muy alta altitud,
concentraciones de hemoglobina considerablemente más altas (así como - 3500 my menos de 5500 m; y altitud extrema,
un aumento del hematocrito) en comparación con los hombres que viven - 5.500 m. Dado que no existe consenso sobre la definición de
a 150 m (16). Además, las personas que residen a gran altura tienen una exposición aguda y crónica, definimos arbitrariamente exposición
circunferencia torácica más grande y cianosis en los labios y la piel (17, muy aguda cuando la duración de la exposición es inferior a 60
18). Lo que no está claro es si el medio ambiente, más que factores minutos; exposición aguda, cuando dura entre 1 y 24 horas;
genéticos, determina principalmente el fenotipo de un individuo de gran exposición subaguda, cuando dura entre 1 día y menos de 3 meses; y
altitud. Estos factores se han discutido en otra parte (17-20). exposición crónica, cuando dura - 3 meses. Sin embargo, para los
propósitos de esta revisión, las exposiciones muy cortas y agudas se
El propósito de la presente revisión es discutir los datos más actuales consideran efectos a corto plazo, mientras que las subaguda y
sobre la homeostasis de la glucosa en individuos que viven por encima de crónica se consideran efectos a largo plazo.
los 1500 m. Nos centraremos especialmente en los posibles mecanismos,
principalmente desde un punto de vista integrador (sistémico), que II. Efectos a corto plazo de la altitud sobre la glucemia
podrían explicar la menor glucemia en ayunas. Glucemia en ayunas de personas sanas de las tierras bajas expuestas a
Se ha informado que la gran altitud aumenta

Figura 1. (21-23), disminuye (24) o permanece sin
cambios (25, 26). Los resultados divergentes
pueden deberse al período de exposición. De
hecho, la exposición a alturas muy elevadas
provoca un aumento de la glucemia en ayunas
en los primeros 2-3 días (21-23). Este aumento
inicial de la glucemia se atenúa a medida que
la exposición persiste durante más de una
semana (25, 26) y puede incluso descender por
debajo de los valores previos a la exposición en
la segunda semana de estancia a gran altura
(24). Por tanto, la aclimatación a elevaciones
elevadas puede permitir la normalización de la
glucemia después de la hiperglucemia
transitoria inicial.
Ciertamente, otros factores también
pueden explicar las discrepancias
reportadas con respecto al efecto de la
exposición a la altitud sobre la glucemia en
ayunas. La actividad física parece contribuir
a la susceptibilidad a la hiperglucemia
durante exposiciones breves a gran altitud.
La exposición a alturas muy elevadas induce
hiperglucemia en individuos sanos en
condiciones de no descanso (21, 22), pero la
Número de personas en todo el mundo que viven por encima de los 1500 m estimado para el año 2000. Adaptado del Centro
para la Red Internacional de Información sobre Ciencias de la Tierra (8). misma
doi: 10.1210 / er.2014-1063 edrv.endojournals.org 3
La postura no afecta la glucemia en los individuos que permanecen en explicado por las catecolaminas. La elevación del cortisol durante la
condiciones de reposo (27, 28). Una explicación es que el trabajo físico exposición a corto plazo a grandes altitudes (31) también podría
podría conducir a un aumento de la actividad simpática, lo que resultaría contribuir, al menos en parte, a la hiperglucemia transitoria. Existe la
en hiperglucemia. Numerosos estudios que examinan el efecto de la posibilidad de que las condiciones de ayuno predominantes también
exposición a la altitud sobre las catecolaminas en orina o plasma han puedan mediar en la respuesta hiperglucémica después de la
informado un aumento de las catecolaminas, principalmente exposición a la altitud. Por ejemplo, se ha observado una
norepinefrina, según lo revisado por Rostrup (29) y Richalet (30). Sin disminución de la glucemia después de la exposición aguda a hipoxia
embargo, la elevación de las catecolaminas no siempre ocurre después de hipobárica en sujetos no diabéticos (Figura 2), mientras permanecían
la exposición a la altitud (29), lo que sugiere que la hiperglucemia inducida en estados de ayuno prolongados (Orison Woolcott, datos no
por la altitud puede no ser completamente ex- publicados).
Los hallazgos previos sugieren que la
hiperglucemia puede desarrollarse en los
Figura 2.
primeros días después de la exposición a
grandes altitudes, probablemente secundaria a
un aumento de las hormonas relacionadas con
el estrés, a saber, cortisol y norepinefrina. Sin
embargo, es notable que la exposición
prolongada a grandes altitudes pueda tener,
en cambio, beneficios potenciales sobre la
homeostasis de la glucosa. De hecho,
numerosos estudios realizados en personas
expuestas a altitudes elevadas o muy elevadas
entre 10 y 90 días no han informado
hiperglucemia (23, 24, 26, 28, 32-35)),
independientemente de si estuvieron
expuestas a simulaciones (hipobaria e hipoxia)
o altitud natural. Además, algunos de estos
estudios muestran evidencia de que la
exposición prolongada a la altitud puede
reducir la glucemia (24, 28, 32). La Figura 3
muestra las diferentes variaciones de la
glucemia en ayunas en respuesta a una
Perfil de glucemia durante una prueba de tolerancia a la insulina intravenosa realizada a 150 m (normoxia exposición corta y prolongada a grandes
normobárica) y después de una exposición aguda a una altitud simulada (hipoxia hipobárica) a 3200 m. Sujetos altitudes en humanos. De hecho, La
masculinos (IMC: 26 3,53 kg / m2, SD) estaban en un estado de ayuno de -15 horas antes del comienzo de la prueba
aclimatación a gran altitud parece aumentar la
(Orison Woolcott, datos no publicados). *PAGS . 01, **PAGS . 001, ***PAGS . 05, hipoxia hipobárica
vs normoxia normobárica. dependencia del combustible de la glucosa en
sangre no solo en el músculo esquelético
Figura 3. humano (28, 36, 37) sino también en el
músculo cardíaco (38). Este mecanismo puede
ofrecer un metabolismo del combustible (de la
glucosa) más eficiente en respuesta a la
hipoxia, en comparación con la oxidación de
los ácidos grasos (39).
III. Glucemia e insulinemia

entre los montañeses
Existe evidencia convincente de una
Diferencias en la glucemia venosa en ayunas en respuesta a la exposición corta y prolongada a grandes altitudes en
humanos no diabéticos. Las parcelas se crearon utilizando valores de glucemia informados de estudios realizados en glucemia en ayunas más baja en residentes
habitantes de las tierras bajas expuestos por períodos cortos (1 a 9 días; (21, 22, 24, 25, 27, 28, 264 a 266)) y períodos clínicamente sanos que viven entre
prolongados (10 a 90 días; ( 23, 24, 26, 28, 32-35)) a gran altitud y muy gran altitud, en condiciones simuladas
- 3.000 y -4.500 m, en comparación con los
(hipobaria e hipoxia) o naturales. Las columnas y las barras son medianas y rangos intercuartílicos, respectivamente.
residentes que viven por debajo de los 500 m.
Esta diferencia se ha informado en hombres (40-44), mujeres A. ¿Qué tan confiables son las mediciones de glucosa
no embarazadas (45-47), mujeres embarazadas (47, 48), plasmática a grandes altitudes?
sujetos no diabéticos (40, 45, 48) y también en recién nacidos Se ha argumentado que los niveles más bajos de glucosa
(48), y parece ser independiente del índice de masa corporal reportados observados en altitudes más altas son el resultado de
(IMC) (40, 45, 48). Asimismo, se ha demostrado que las artefactos metodológicos. Existe una fuerte evidencia que demuestra
personas que viven a 3200 m tienen perfiles de glucosa en la inconsistencia del desempeño de los glucómetros portátiles en
sangre más bajos en 12 horas en comparación con las presencia de baja tensión de oxígeno (56-61) y bajas temperaturas
personas que viven cerca del nivel del mar (40). A partir de ambientales (56, 62). Incluso los medidores de glucosa basados en
los datos disponibles (38, 41-43, 49), hemos estimado una glucosa deshidrogenasa, que han demostrado ser más precisos a
concentración media de glucosa plasmática en ayunas de grandes altitudes (57, 63, 64), debido a la insensibilidad de la glucosa
81,6 mg / dL (rango intercuartílico: 72,2-81,8 mg / dL) para deshidrogenasa a los cambios en O2 tensión (65, 66), todavía son
los hombres adultos que viven por encima de los 3000 m, propensos a errores en temperaturas ambiente bajas (56). Además,
mientras que en los residentes de a baja altitud, el valor el aumento del número de glóbulos rojos también puede afectar las
estimado fue de 91,2 mg / dL (81,9-95,4 mg / dL). En mujeres lecturas de glucosa en los medidores de glucosa en sangre (67, 68),
adultas no embarazadas, la mediana de glucosa plasmática debido al deterioro mecánico de la difusión del plasma en la
en ayunas se estimó en 71,7 mg / dl (68,4 a 88,7 mg / dl) y membrana del reactivo (69).
85,9 mg / dl (82,8 a 93,8 mg / dl), Otro artefacto potencial es una glucólisis ex vivo acelerada
Una evidencia convincente adicional de una (70, 71). La masa elevada de glóbulos rojos o blancos (WBC),
glucemia en ayunas más baja en altitudes más altas independientemente de la altitud, puede resultar en
proviene de un gran estudio clínico realizado en una pseudohipoglucemia (70, 71). Esto también se ha demostrado en
muestra representativa a nivel nacional de Perú, que personas que viven en altitudes elevadas (72), lo que explica las
incluyó sujetos adultos de ambos sexos, con o sin diferencias sustanciales en la concentración de glucosa medida.
diabetes (50). Este estudio mostró una asociación 26,6 tiones en plasma frente a sangre total de un mismo individuo (41,
inversa entre la glucemia en ayunas y la altitud: 8514,4 43) (Figura 4).
mg / dL (media DE) a 1.000 m (n 2.425); 83 mg / dL17,9 Por las razones explicadas anteriormente, se recomiendan
entre 1000-2999 m (n 808); y 78,8 mg / dl a -3.000 m (n encarecidamente las mediciones de glucosa en muestras de plasma
959). Es importante señalar que, aunque las (73, 74). Los estudios que comparan la glucemia en ayunas entre
poblaciones de estas tres bandas de altitud tenían una poblaciones de baja y gran altitud han utilizado diferentes
edad media comparable, el IMC fue significativamente metodologías (Somogyi-Nelson, Folin-Malmros, Saifer-Gerstenfeld,
más bajo en altitudes más altas. Sin embargo, como se glucosa oxidasa y ensayo enzimático acoplado a hexoquinasa-
señaló anteriormente, los estudios independientes glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) (40-45, 48 , 75), incluidos los
han demostrado una glucemia más baja a grandes métodos que son potencialmente propensos a errores debido a la
altitudes en individuos con IMC emparejado (40, 45, hipoxia, la temperatura fría y la eritrocitosis (aumento de la masa de
48). Sin embargo, glóbulos rojos). Casi todos estos estudios han mostrado una
glucemia más baja en altitudes más altas. Sin embargo, la glucemia
La preponderancia de la evidencia apoya un mejor control en ayunas más baja en individuos que viven en altitudes más altas se
glucémico en altitudes más altas. Sin embargo, algunos ha confirmado en muestras de plasma (41, 42, 45, 46, 48, 75, 76). Es
estudios no han informado diferencias significativas en la más, estas diferencias también se han encontrado en muestras de
glucemia en ayunas entre los habitantes de las tierras bajas y plasma recolectadas a baja y gran altura y luego analizadas a nivel
los montañeses (26, 38, 49, 51, 52), aunque en la mayoría de del mar (45). Por lo tanto, hay pocas dudas de que la glucemia en
estos estudios se observó una tendencia a una glucemia más ayunas es menor a gran altura. La pregunta sigue siendo, ¿por qué?
baja a mayores altitudes (38, 49). , 51, 52). Cabe señalar que
prácticamente todos los estudios que muestran niveles bajos
de glucemia a mayores altitudes se han realizado en B. ¿La insulina explica la menor glucemia en los
poblaciones andinas. Por lo tanto, se necesitan más estudios montañeses?
para determinar si existen diferencias en la glucemia entre Dado que los niveles de glucosa en sangre están estrictamente regulados
los habitantes de las tierras bajas y los montañeses de otras por la insulina, es posible que la menor glucemia entre los montañeses se
regiones del mundo. Por ejemplo, no se ha informado de pueda explicar por concentraciones más altas de insulina en plasma. Se han
una asociación entre la glucemia en ayunas y la altitud entre informado niveles de insulina plasmática en ayunas más bajos (45, 47, 48),
los indios (26). En ese sentido, existe buena evidencia de que similares (40, 41) o más altos (26) en los montañeses en comparación con los
existen algunas diferencias genéticas, habitantes de las tierras bajas. Sin embargo, los estudios emparejados por edad
e IMC no apoyan la hiperinsulinemia como
una causa de la glucemia más baja (40, 45). Además, se han reportado Las altitudes elevadas podrían tener implicaciones potenciales para el tratamiento de
niveles plasmáticos de péptido C en ayunas similares, un marcador de la diabetes.
liberación de insulina (77, 78), y niveles más bajos de insulina plasmática El beneficio de vivir a gran altitud sobre el metabolismo de la glucosa
en mujeres no embarazadas de gran altitud en comparación con las de las parece disiparse con la migración al nivel del mar. Estas observaciones
tierras bajas, a pesar de un IMC más alto (47), lo que sugiere un mayor fueron reportadas por primera vez por Carlos Monge-Cassinelli, quien
índice de masa corporal (47). extracción de insulina hepática en mujeres encontró una glucemia en ayunas similar entre los nativos de la Costa que
montañesas. Es poco probable que las discrepancias en las diferencias de vivían al nivel del mar y los nativos de los Andes que residían al nivel del
insulina entre los habitantes de las tierras bajas y las de las tierras altas mar durante al menos un año (81). Otro estudio informó que los
entre los estudios se explicaran por el método de ensayo, ya que en la montañeses que vivieron durante dos años al nivel del mar tenían una
mayoría de los estudios se utilizó el radioinmunoensayo (RIA) (26, 40, 41, glucemia similar a los residentes nativos del nivel del mar (43). En
45, 47). conjunto, estos estudios indican que la exposición prolongada a gran
altitud puede reducir la glucemia en los habitantes de las tierras bajas,
C. ¿Se adquiere la glucemia más baja a mayores altitudes? mientras que los habitantes de las tierras altas pueden aumentar su
Aunque numerosos estudios apoyan que las personas que viven en glucemia cuando se mueven a baja altitud, lo que sugiere un proceso
altitudes más altas tienen una glucemia en ayunas más baja, se sabe poco adquirido.
sobre si este fenómeno también ocurre en personas que son nativas del
nivel del mar pero que migraron o viven permanentemente en altitudes IV. Producción endógena de glucosa a gran altura:
elevadas. Hay algunos estudios que apoyan la idea de que la glucemia en función del hígado
ayunas más baja puede ser un rasgo adquirido. Los habitantes de las Los posibles mecanismos que pueden explicar la glucemia en ayunas
tierras bajas expuestos a altitudes muy altas y extremas durante 3 a 8 más baja en altitudes más altas son poco conocidos. En el estado
semanas mostraron una reducción significativa de la glucemia en ayunas posprandial, la concentración de glucosa en sangre depende de la
(79, 80). Se han informado hallazgos similares en personas de las tierras entrada de glucosa al torrente sanguíneo a partir de la dieta y de fuentes
bajas expuestas de forma crónica a alturas muy elevadas durante 24 endógenas, principalmente el hígado, y también depende de la
meses, independientemente de la actividad física (44). Si se puede lograr eliminación de glucosa periférica (captación de glucosa), principalmente
una disminución de la glucemia en un tiempo relativamente corto en la por el músculo esquelético (82). Sin embargo, en ayunas, la glucosa en
población general a sangre es suministrada principalmente por el hígado (80%) y en menor

medida por el riñón (20%) (83), siendo captada por
el sistema nervioso central (SNC). Por
Figura 4. lo tanto, es posible que la menor
glucemia en ayunas entre los
montañeses pueda estar determinada
por una menor producción de glucosa
en el hígado.
A. Producción de glucosa hepática (HGO) en

personas de las tierras bajas expuestas a
altitud
El método ampliamente aceptado para
evaluar HGO es el método de dilución de
isótopos (84, 85). Hasta la fecha, ningún
estudio ha evaluado la HGO en personas
que viven permanentemente a gran altura.
Intravenoso [6,6-2D] experimentos de
infusión de glucosa en hombres de las
tierras bajas han demostrado que la
exposición aguda a alturas muy elevadas
aumenta el HGO, medido por la tasa de
aparición de glucosa, en comparación con
los valores previos a la exposición
0,11 frente(1.99
a 1,47
Diferencias en la glucemia venosa en ayunas de los seres humanos que viven a baja altitud en comparación con los
0,19 mgkg-1min-1, respectivamente)
que viven a gran altura. La figura se generó utilizando valores informados de estudios que midieron la glucosa (86). Por el contrario, después de siete días de
plasmática (38, 41–43, 45, 46, 75) y la glucosa en sangre total (26, 40, 41, 43, 123). Las columnas y las barras son exposición a alturas muy elevadas, HGO
medianas y rangos intercuartílicos, respectivamente.
fue similar a los valores previos a la exposición (21), según la evaluación V. Efecto de la altitud y la hipoxia sobre el músculo esquelético.
de la técnica de pinza hiperinsulinémica euglucémica (87). En ambos Dado que los niveles de glucosa plasmática en ayunas están
estudios, la HGO se asoció con las concentraciones plasmáticas de determinados por un equilibrio entre HGO (principalmente) y la
epinefrina (21, 86). Estos resultados respaldan aún más la idea de que la eliminación de glucosa en todo el cuerpo, se debe considerar la
exposición a corto plazo a alturas muy elevadas provoca una posibilidad de que una mayor eliminación de glucosa contribuya a una
hiperglucemia transitoria (en la que es probable que esté involucrada la menor glucemia en ayunas en los montañeses. De hecho, en el estado de
activación simpática) que se atenúa a medida que continúa la exposición. ayuno, la eliminación de glucosa no mediada por insulina representa
Sin embargo, la pregunta sigue siendo si los individuos que viven entre el 70% y el 75% de la eliminación de glucosa de todo el cuerpo en
permanentemente en altitudes elevadas tienen menor HGO en los seres humanos (104, 105). Aunque ningún estudio ha estimado
comparación con los habitantes de las tierras bajas. cuantitativamente la eliminación de glucosa no mediada por insulina o la
eliminación de glucosa mediada por insulina (sensibilidad a la insulina) en
B. Papel del glucagón entre los montañeses los montañeses, existe evidencia que respalda una mayor eliminación de
La regulación de HGO es compleja e implica una estrecha glucosa en todo el cuerpo en residentes de grandes altitudes.
retroalimentación entre el glucagón, los ácidos grasos no
esterificados, la insulina (88) y la información neuronal (89). A. Efectos a corto plazo de la altitud y la hipoxia in vivo
El glucagón, los ácidos grasos y las catecolaminas estimulan

1. Efecto de la altitud sobre la eliminación de glucosa en los habitantes de las tierras bajas
la HGO (90), mientras que la insulina suprime la HGO (91-93).
Aunque algunos estudios en humanos han demostrado una mejor
Los estudios realizados en montañeses que utilizan la prueba
tolerancia a la glucosa oral después de la exposición a grandes altitudes
de tolerancia al glucagón por vía intravenosa (IV) han
(106, 107), estos hallazgos no indican inequívocamente una mayor
mostrado una respuesta hiperglucémica más baja al
eliminación de glucosa, porque los cambios en el perfil de glucosa
glucagón en comparación con los habitantes de las tierras
durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) se ven afectados
bajas (94, 95). Esto puede deberse a una menor producción por muchos factores, incluida la motilidad gastrointestinal (GI), la tasa de
de glucosa endógena, principalmente la HGO, en lugar de la absorción de glucosa (108, 109) y las hormonas incretinas (110, 111). De
producción de glucosa renal, ya que esta última no se ve hecho, los experimentos con glucosa marcada con isótopos han mostrado
afectada por el glucagón (96, 97) .Sin embargo, una una disminución en la tasa de desaparición de la glucosa después de una
limitación importante en la interpretación de la prueba de exposición de 2 a 10 días a alturas muy elevadas (21, 32). Por el contrario,
tolerancia al glucagón IV es que la la liberación de insulina una exposición más prolongada a alturas muy elevadas parece aumentar
ocurrirá como compensación de la hiperglucemia inducida la eliminación de glucosa (28). Estos hallazgos también son consistentes
por glucagón (98), a menos que la insulina se suprima con los estudios que muestran una hiperglucemia transitoria en los
experimentalmente. Por lo tanto, habitantes de las zonas bajas expuestas por períodos cortos a grandes
Un hallazgo intrigante es la glucemia en ayunas más baja y la glucagonemia altitudes.
en ayunas más alta en nativos sanos de los Andes en comparación con los
caucásicos australianos (23), lo que aumenta la posibilidad de que los 2. Efecto de la hipoxia sobre la sensibilidad a la insulina en los habitantes de las tierras bajas
habitantes de las montañas tengan una menor sensibilidad hepática al Dado que la hipoxia es un factor clave asociado con la altitud,
glucagón, lo que podría resultar en una menor HGO. examinar el efecto a corto plazo de la hipoxia sobre la sensibilidad a
la insulina in vivo puede ayudar a comprender la regulación de la
C. Papel del contenido de glucógeno hepático glucosa en las montañas. Los estudios en individuos sanos (112, 113)
Los estudios en roedores expuestos crónicamente (3 a 8 meses) a se diseñaron para reducir sustancialmente la saturación de oxígeno
alturas muy elevadas naturales y simuladas han mostrado una reducción periférico (-85%) mediante la administración de aire hipóxico (-5% O2
considerable (en un -50%) del contenido de glucógeno hepático pero no ). Los últimos estudios mostraron una disminución en la sensibilidad
muscular (99-101), probablemente como consecuencia de la actividad a la insulina evaluada por la velocidad de infusión de glucosa durante
reducida de enzimas gluconeogénicas (100). De hecho, la disminución del la pinza hiperinsulinémica euglucémica (87), el método estándar de
contenido de glucógeno hepático se acompañó de una reducción oro y el “modelo mínimo” matemáticamente basado (114). Por el
significativa de la glucemia (99). Además, el HGO está directamente contrario, hipoxia leve (13% - 15% O2) mejoró la sensibilidad a la
relacionado con el contenido de glucógeno hepático en humanos (102) y insulina en sujetos diabéticos tipo 2 (-2,3 10-4/ min (mU / L) y -1,4 10-4/
ratas (103), lo que sugiere que el glucógeno hepático podría contribuir a min (mU / L), hipoxia y normoxia, respectivamente) según lo
reducir la glucosa en sangre entre los montañeses. Sin embargo, no se evaluado por el modelo mínimo (115). Asimismo, se ha demostrado
puede descartar que un nivel bajo de glucosa en sangre pueda provocar que la hipoxia leve aumenta la velocidad de infusión de glucosa en
una disminución del contenido de glucógeno hepático. Se necesitan más un -20% (de -8,3 a 9,2 mg / kg / min) en sujetos obesos (116).
estudios para dilucidar la contribución del hígado a la regulación de la Además, la hipoxia leve (13% O2) se ha demostrado que
glucosa entre los montañeses.
disminuir la glucemia en sujetos diabéticos tipo 2 (117). Estos 1. Tolerancia a la glucosa intravenosa
hallazgos sugieren que la hipoxia severa, asociada con una reducción Emilio Picón fue uno de los investigadores pioneros que estudió de
dramática de la saturación de oxígeno periférico, puede alterar la manera sistemática el metabolismo de la glucosa en pobladores andinos
sensibilidad a la insulina, mientras que la hipoxia leve, que está de gran altitud. Una de sus contribuciones más importantes fue
asociada con una reducción más moderada de la saturación de demostrar una mayor eliminación de glucosa en las montañas (122). Los
oxígeno periférico, puede mejorar la sensibilidad a la insulina. sujetos masculinos que residen a 4540 m mostraron una disminución más
rápida de la glucemia durante la prueba de tolerancia a la glucosa
3. Efecto de la hipoxia sobre la sensibilidad a la insulina en animales. intravenosa en comparación con los habitantes de las tierras bajas (122).
Un estudio realizado en ratones que respiran aire hipóxico (10% O2) Aunque la cantidad de glucosa administrada no se corrigió por el peso
durante cuatro semanas mostró un aumento en SI, concomitante con una corporal, el nuevo análisis de los datos disponibles de este estudio (122)
reducción significativa de la glucemia en ayunas (118). Del mismo modo, muestra que las diferencias en el perfil de glucosa permanecieron
los perros que respiran un 8% de O2 aumento de la tasa de desaparición significativas cuando los grupos se emparejaron por el IMC (Figura 5).
de glucosa en todo el cuerpo y absorción de glucosa en las piernas, Utilizando la misma prueba, otros investigadores han confirmado los
aunque la glucemia en ayunas no cambió (119). Además, los hallazgos anteriores en hombres y mujeres (42, 46).
experimentos de perfusión en miembros posteriores de rata en
condiciones anóxicas también han mostrado una mayor absorción de
glucosa (120, 121). Juntos, estos estudios respaldan aún más un 2. Tolerancia oral a la glucosa
importante efecto beneficioso de la hipoxia prolongada sobre la Los estudios en poblaciones sanas andinas e indias que viven
sensibilidad a la insulina. Sin embargo, todavía no está clara la disociación a gran altura han demostrado que estos individuos tienen una
entre los cambios en la sensibilidad a la insulina y la glucemia en ayunas mejor tolerancia oral a la glucosa en comparación con sus
después de la exposición aguda a la hipoxia. conciudadanos que viven a baja altitud (44, 123). Entre los
individuos obesos, parece que los montañeses que viven a 3200
B. Efectos prolongados de la altitud: evidencia en montañeses m también tienen una mejor tolerancia oral a la glucosa en
Si bien la evidencia presentada hasta ahora muestra claramente comparación con los residentes al nivel del mar (49), aunque no
que la exposición a corto plazo a gran altitud e hipoxia puede está claro si estas diferencias se explican por diferencias en el
mejorar la eliminación de glucosa en las tierras bajas, esto no prueba IMC entre grupos. Sin embargo, estos hallazgos confirman
una mayor eliminación de glucosa en las tierras altas. los resultados de los estudios que utilizaron la prueba
de tolerancia intravenosa en montañeses.

Figura 5.
3. Diferencia de glucosa
arteriovenosa
Se ha informado que la diferencia en la
concentración de glucosa arterializada venoso-
venosa (periférica), que es proporcional a la
tasa de eliminación de glucosa evaluada por
glucosa marcada con trazador (124), es mayor
en hombres y mujeres embarazadas que viven
en elevaciones elevadas en comparación con
habitantes de las tierras bajas (48, 123), lo que
respalda que los habitantes de las tierras altas
tienen una tasa más alta de eliminación de
glucosa en los tejidos periféricos que la tasa de
producción de glucosa endógena.
4. Tolerancia a la insulina
Los residentes de alturas muy elevadas
parecen tener un retorno más lento de la glucemia
al valor inicial de 60 a 120 minutos después de la

Prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa en sujetos que residen a 4540 m (n 7) y sujetos residentes en
administración de insulina durante la prueba de
150 m (n 8) sobre el nivel del mar. La figura se creó utilizando los datos disponibles de la referencia (122),
incluidos solo sujetos con IMC magro (25). Nótese la disminución pronunciada y más rápida de la glucemia en el tolerancia a la insulina, en comparación con los
grupo de altitud después de la administración de glucosa (en el minuto 0). Los símbolos y las barras habitantes de las tierras bajas.
representan valores medios y errores estándar, respectivamente. *PAGS . 05; **PAGS . 01.
(125). El principal problema en la evaluación de la sensibilidad a la leguas (142) y Wheeler (143) en el músculo cardíaco de ratas.
insulina en todo el cuerpo con esta prueba (126, 127) es que la Posteriormente, numerosos estudios también han informado un aumento
hipoglucemia prolongada puede conducir a una respuesta de la absorción de glucosa en respuesta a una exposición muy aguda a
contrarreguladora, confundiendo el efecto de la insulina (128). condiciones anóxicas (mezcla de gases: 95% N2/ 5% CO2/ 0% O2) en el
músculo esquelético de roedores (144-149). En particular, la captación de
5. Evaluación del modelo de homeostasis (HOMA) glucosa aumentada inducida por la anoxia también se ha informado en el
Se ha informado una mayor sensibilidad a la insulina en mujeres que músculo esquelético humano de sujetos delgados y obesos (150) y sujetos
residen en altitudes muy elevadas, en comparación con las de las tierras diabéticos de tipo 2 no obesos (151). Además, se ha demostrado que los
bajas (45, 47), utilizando el índice HOMA (129), una medida sustituta de la efectos de la anoxia sobre la captación de glucosa en el músculo
sensibilidad a la insulina. Sin embargo, debido a que los cálculos se basan esquelético de ratas y humanos son aditivos a los de la insulina (144, 150),
en la insulina y la glucosa en sangre en ayunas, el índice HOMA podría dar pero no a la actividad contráctil, lo que sugiere que la anoxia y la actividad
estimaciones inexactas de la sensibilidad a la insulina cuando la glucemia contráctil pueden estimular la captación de glucosa a través de
en ayunas es muy baja (130). Por lo tanto, las estimaciones de HOMA en mecanismos similares ( 152).
poblaciones de gran altitud deben interpretarse con cautela.
2. Captación de glucosa en condiciones de hipoxia in vitro
Aunque está claro que la anoxia estimula la captación de glucosa in
6. Captación de glucosa evaluada mediante tomografía por emisión vitro (141-151), pocos estudios han abordado el efecto de la hipoxia (más
de positrones (PET) relevante desde el punto de vista clínico) sobre la captación de glucosa en
Los métodos no invasivos también son herramientas útiles para el músculo esquelético.
evaluar la absorción de glucosa en el cuerpo humano (131). La captación Para determinar el efecto de la hipoxia sobre la absorción de
regional del miocardio de 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa marcada con 18F glucosa in vitro, estudios experimentales han expuesto a todo el
medida por PET reveló una captación más alta en los sujetos quechuas organismo a aire hipóxico. Por ejemplo, ratones expuestos a hipoxia
que vivían por encima de los 3000 m en comparación con los habitantes normobárica (10% O2) durante 4 semanas mostró un aumento de la
de las tierras bajas (38). El uso de las ventajas de esta técnica puede captación de glucosa sóleo in vitro, pero solo en presencia de
ayudar a determinar si existen diferencias específicas en la absorción de insulina (153), lo que sugiere que la hipoxia por sí sola puede no ser
glucosa en el músculo esquelético, el tejido adiposo o el hígado entre los suficiente para promover la captación periférica de glucosa. En
habitantes de las tierras bajas y los montañeses. humanos, aire hipóxico (-15% O2) durante 10 noches dio como
resultado un aumento de la captación de glucosa independiente de
C.Efectos de la anoxia y la hipoxia sobre la captación de glucosa in vitro la insulina en el músculo esquelético (116). Por el contrario, una
exposición muy corta (-10 a 22 minutos) al aire hipóxico (11,4% a 14%
Anteriormente, hemos discutido la evidencia in vivo de una O2) no tuvo un efecto sobre la captación de glucosa del músculo
mayor eliminación de glucosa y una mayor sensibilidad a la esquelético humano (154), incluido el contenido de glucosa
insulina en respuesta a la gran altitud y la hipoxia leve (28, 115, intracelular (155), lo que sugiere que el efecto de la hipoxia sobre la
116). En esta sección, discutiremos la evidencia de apoyo captación de glucosa depende del tiempo.
adicional de estudios in vitro en el músculo esquelético humano
y de roedores. No discutiremos los mecanismos por los cuales la 3. Efectos de la anoxia y la hipoxia sobre la translocación de GLUT4 y la
altitud y la hipoxia afectan el metabolismo de la glucosa porque actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)
este tema se ha revisado extensamente en otros lugares Los posibles mecanismos por los cuales la anoxia / hipoxia pueden
(132-135). Sin embargo, debe mencionarse que la hipoxia estimular la captación de glucosa se han revisado en otro lugar (156, 157).
favorece la tasa de glucólisis (132, 134, 136, 137), lo que puede Sin embargo, es importante señalar que el transportador de glucosa 4
contribuir a la elevación de los niveles plasmáticos de lactato en (GLUT4) desempeña un papel importante en el transporte de glucosa del
individuos expuestos a grandes alturas (138-140). Sin embargo, músculo insulinodependiente cuando se transloca desde los depósitos
tanto si la glucosa entra en la vía glucolítica como si se oxida intracelulares a la membrana plasmática (158). El aumento de la
para generar ATP, una mayor captación de glucosa puede translocación de GLUT 4 y el contenido de proteína de GLUT4 también son
contribuir a una menor glucemia a gran altura. probablemente los principales mecanismos por los cuales la anoxia
estimula la captación de glucosa en el músculo esquelético de roedores y
1. Captación de glucosa en condiciones de anoxia in vitro los cardiomiocitos (143-145, 159, 160). También se ha informado de un
Philip Randle fue uno de los pioneros que examinó el papel de la aumento del contenido de proteína GLUT4 en el músculo esquelético
tensión de oxígeno en la captación de glucosa de las células de los humano en respuesta a la anoxia en el músculo esquelético humano
mamíferos. Su trabajo sobre el músculo diafragma de rata llevó a la (151).
conclusión de que las condiciones anaeróbicas aumentan la captación de Músculo esquelético de ratas que respiran aire hipóxico (9% - 14% O2)
glucosa celular (141). Estos hallazgos fueron confirmados por él y durante cuatro semanas también mostró un aumento de GLUT4
contenido de proteínas (161). Sin embargo, estos hallazgos no que los niveles plasmáticos de GLP-1 en ayunas no se alteran después de la
responden a la pregunta de si la hipoxia per se tiene un efecto exposición a hipoxia o la simulación de una gran altitud (175, 176), lo que
directo sobre el contenido de GLUT4, ya que muchos otros sugiere que el aumento de la tolerancia a la glucosa oral en los habitantes de
posibles efectos in vivo pueden activarse o inhibirse cuando los las tierras bajas después de la exposición a la altitud (106, 107) puede no estar
animales respiran aire hipóxico. Por ejemplo, se ha demostrado relacionado con los efectos de las incretinas. Se requieren estudios futuros para
que la epinefrina estimula la translocación de GLUT4 en ausencia dilucidar los mecanismos implicados en la mayor tolerancia oral a la glucosa
de insulina (162). entre los montañeses.
La actividad aumentada de AMPK en el músculo esquelético
estimula el transporte de glucosa (157). Evidencia reciente VII. Papel del tejido adiposo
sugiere que la captación de glucosa inducida por hipoxia / La descomposición de los lípidos almacenados en el tejido adiposo da
anoxia está acoplada exclusivamente a la vía dependiente de como resultado la liberación de ácidos grasos en el torrente sanguíneo.
AMPK (157, 163), en contraste con la contracción muscular que Los niveles elevados de ácidos grasos pueden estimular la
activa las vías dependientes de AMPK e independientes de AMPK gluconeogénesis y la glucogenólisis, lo que resulta en hiperglucemia en
(144, 150, 152), desafiando el concepto inicial de que la anoxia y ayunas (177). Por lo tanto, es posible que la glucemia en ayunas más baja
la contracción muscular estimulan la captación de glucosa bajo se pueda explicar por niveles más bajos de ácidos grasos. Sin embargo,
el mismo mecanismo. los estudios han informado niveles más altos (41), más bajos (38) o
En resumen, existe una fuerte evidencia que sugiere que la similares (22, 178) de ácidos grasos en plasma en los habitantes de las
anoxia estimula la captación de glucosa al promover la tierras altas en comparación con los habitantes de las tierras bajas. Estas
translocación de GLUT4 a través de la vía dependiente de AMPK. discrepancias entre los estudios probablemente se explican por
Sin embargo, se sabe poco sobre el efecto directo de la hipoxia diferencias en la metodología. Los valores de ácidos grasos están muy
sobre la captación de glucosa y los posibles mecanismos influenciados por el IMC, el tipo de dieta, la duración del ayuno y la
implicados. Además, se desconoce si GLUT4 y la vía AMPK lipólisis ex vivo (179-182), y gran parte de esta última información no se
contribuyen a una mayor eliminación de glucosa en los describe. Se requieren estudios cuidadosos para determinar si los
residentes de grandes altitudes. habitantes de las tierras altas tienen niveles más bajos de ácidos grasos.
Aunque el tejido adiposo secreta numerosas hormonas (183),
VI. Papel del tracto gastrointestinal de las cuales la adiponectina se ha asociado fuertemente con
Aunque la absorción intestinal de carbohidratos en humanos una mejor sensibilidad a la insulina sistémica (184), esta
puede disminuir en altitudes superiores a 5700 m (164, 165), este hormona no se ha estudiado en los montañeses. Sin embargo,
umbral es demasiado alto para explicar la mejor tolerancia oral a la es interesante que la adiponectina aumente después de una
glucosa en residentes que viven en altitudes por debajo de 5000 m exposición subaguda a alturas muy elevadas (185, 186).
(44, 123). Además, si la exposición a alturas muy elevadas provoca
una malabsorción intestinal importante, cabe esperar una alteración VIII. Posible vínculo entre el factor inducible por hipoxia (HIF) y la
en la absorción de otros nutrientes. Sin embargo, los estudios no han homeostasis de la glucosa
encontrado evidencia de malabsorción de proteínas o grasas en Numerosos estudios han demostrado que vivir por encima de los
humanos expuestos a altitudes por debajo de los 5000 m (166-168). 1500 m puede tener efectos beneficiosos sobre la homeostasis de la
glucosa. Sin embargo, se conocen poco los mecanismos sobre cómo
La evidencia que respalda una posible contribución de las hormonas la altitud per se señala la cascada de eventos celulares para producir
intestinales a una mejor tolerancia oral a la glucosa es limitada. De hecho, tales efectos fisiológicos. En secciones anteriores, hemos discutido
las hormonas intestinales se han estudiado solo bajo exposición a corto estudios que examinan el efecto aislado de la hipoxia sobre la
plazo a grandes altitudes. En individuos no obesos expuestos sensibilidad a la insulina, la eliminación de glucosa in vivo (112, 113,
pasivamente a elevaciones elevadas durante períodos cortos, se ha 115-119, 154) y la captación de glucosa muscular in vitro (116, 153),
demostrado que la grelina y la colecistoquinina plasmática en ayunas pero una prueba directa todavía falta que la hipoxia medie los
disminuyen por debajo de los valores iniciales (169-171), lo que efectos de la altitud sobre la homeostasis de la glucosa.
probablemente contribuya a la pérdida transitoria del apetito, un síntoma
muy común observado durante períodos breves. exposiciones a la altitud.
Por el contrario, los niveles plasmáticos del péptido YY, una hormona A) Adaptación genética de los montañeses a la hipoxia
anorexigénica, no parecen estar implicados en el efecto anoréxico de la Los datos de los estudios genéticos apoyan la hipótesis de que la
exposición a la altitud (170, 172). El péptido 1 similar al glucagón y la hipoxia podría mediar, al menos en parte, los efectos de la altitud en la
grelina son de particular interés ya que estas hormonas tienen efectos fisiología humana, incluida la homeostasis de la glucosa. Algunos alelos
opuestos sobre la secreción de insulina y la ingesta de alimentos. El GLP-1 de genes relacionados con la hipoxia tienen una mayor prevalencia entre
mejora la secreción de insulina y suprime el apetito (173, 174). Los los montañeses en comparación con los habitantes de las tierras bajas
estudios en humanos han demostrado (187, 188). A nivel celular, la hipoxia inhibe la oxigenación
fosforilación activa y estimula la vía de señalización del oxígeno a a grandes altitudes, porque muchas funciones del cuerpo humano están
través del factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) (156). HIF es un reguladas a través de barorreceptores (200).
factor de transcripción de unión al ADN asociado con cofactores
nucleares específicos y existe como tres isoformas en humanos: B) HIF y captación de glucosa: evidencia in vitro
HIF-1, HIF-2 y HIF-3. En condiciones hipóxicas, HIF-1 regula la Los datos de estudios in vitro también pueden proporcionar
expresión de varios genes que median las respuestas algunas pistas sobre cómo la hipoxia puede mediar los efectos de la
adaptativas a la baja tensión de oxígeno en diferentes tejidos. altitud sobre la homeostasis de la glucosa en las montañas. Hipoxia
Mientras que HIF-1 se expresa ampliamente en el cuerpo, la (14,5% O2) aumenta la expresión de ARNm de HIF-1 y GLUT4 en el
expresión de HIF-2 se limita a menos tejidos. Sin embargo, HIF-2 músculo esquelético humano (201). Además, la contracción muscular
puede ser igualmente esencial en la regulación de la respuesta puede inducir la activación transcripcional de SLC2A4 (el gen que
de hipoxia (189-192). codifica la proteína GLUT4) junto con una mayor expresión de HIF-1
Es de destacar que una mayor frecuencia de un polimorfismo en el músculo esquelético de rata (202). Además, un estudio reciente
de un solo nucleótido (SNP) en gen EPAS1 (HIF-2) entre los en células clonales de músculo esquelético ha demostrado que HIF-1
tibetanos de China que viven por encima de los 4300 m en participa en la regulación del metabolismo de la glucosa estimulado
comparación con los residentes de Beijinger que viven por por la insulina. La eliminación de la expresión de HIF-1 en estas
debajo de los 2000 m (87% y 9% de frecuencia, respectivamente) células dio como resultado un defecto en la captación de glucosa
(187). Frecuencia similar aumentada de polimorfismos de un solo estimulada por insulina debido a una translocación alterada de
nucleótido relacionados con la vía HIF (PPARA) también se ha GLUT4 (203). Juntos, estos hallazgos sugieren que el HIF no solo
informado en residentes etíopes a 3200 m en comparación con puede señalar el efecto de la hipoxia sobre la captación de glucosa,
los etíopes que viven a baja altitud (188), lo que sugiere que las sino que también el HIF puede ser un elemento constitutivo en la
poblaciones de gran altitud, independientemente de su origen señalización celular de la captación de glucosa en condiciones
étnico, pueden mostrar una adaptación genética a la hipoxia a normóxicas. Este concepto está respaldado por los hallazgos de un
través de la vía HIF. estudio en individuos con policitemia de Chuvash (204), un trastorno
Curiosamente, se ha descubierto que la expresión de HIF-1 está regulada a la baja en un 60% en el músculo esquelético de
congénito que se manifiesta por una elevación anormal del número
los residentes tibetanos de regiones de gran altitud en comparación con los habitantes de las tierras bajas nepalíes (193).
de glóbulos rojos secundaria a la expresión elevada de genes HIF
Asimismo, los genes implicados en la vía glucolítica se regularon negativamente (193), lo que sugiere un mecanismo de
debido a una mutación en el von Hippel– Gen Lindau. Estos
retroalimentación negativa en condiciones de exposición crónica a la hipoxia. De hecho, la exposición a la hipoxia crónica puede
individuos, a pesar de residir al nivel del mar, tienen niveles más
resultar en un mecanismo adaptativo (evolutivo) que podría estar asociado con el "fenotipo de altitud" en estas poblaciones. Sin
bajos de glucosa en sangre y hemoglobina glucosilada A1c (204).
embargo, el estímulo persistente (hipoxia) puede regular negativamente las respuestas típicas a la hipoxia como mecanismo
protector. Este fenómeno se ha observado constantemente en residentes a nivel del mar aclimatados a grandes alturas, donde la
IX. Prevalencia de diabetes y obesidad en altitudes elevadas

hiperrespuesta inicial en la ventilación pulmonar y la acumulación de lactato sanguíneo después de la exposición a la altitud es
La diabetes tipo 2 es el resultado de una regulación

seguida por una respuesta más atenuada en magnitud si el estímulo continúa, como se revisó en otra parte (2, 194, 195). Otra
inadecuada de la homeostasis de la glucosa. Curiosamente,

posible explicación es que los residentes de gran altitud pueden tener una mayor sensibilidad a la hipoxia crónica en el músculo
existe una evidencia creciente de una menor prevalencia de

esquelético; por lo tanto, puede que no sea necesaria una mayor expresión de genes relacionados con la hipoxia. En otro lugar
diabetes en altitudes más altas (50, 205-208). Asimismo, la
(196-199) se ha publicado una discusión adicional relacionada con los cambios con el tiempo en la expresión de genes y proteínas
obesidad, un factor de riesgo bien establecido para la diabetes
en respuesta a la exposición a la hipoxia o la altitud (196-199). Queda por explorar si la hipoxia es el principal determinante de la
tipo 2 (209, 210), es menos prevalente en poblaciones de gran
adaptación genética a las grandes altitudes. Creemos que la hipobaria (baja presión atmosférica) también debe jugar un papel
altitud (211). En esta sección discutiremos si la menor
importante en la adaptación genética a como se revisó en otra parte (2, 194, 195). Otra posible explicación es que los residentes
prevalencia de diabetes y obesidad en altitudes más altas es
de gran altitud pueden tener una mayor sensibilidad a la hipoxia crónica en el músculo esquelético; por lo tanto, puede que no
independiente de posibles factores de confusión. Además,
sea necesaria una mayor expresión de genes relacionados con la hipoxia. En otro lugar (196-199) se ha publicado una discusión
discutiremos sobre las posibles explicaciones de esta asociación.
adicional relacionada con los cambios con el tiempo en la expresión de genes y proteínas en respuesta a la exposición a la hipoxia
o la altitud (196-199). Queda por explorar si la hipoxia es el principal determinante de la adaptación genética a las grandes
A. Asociación entre obesidad y altitud
altitudes. Creemos que la hipobaria (baja presión atmosférica) también debe jugar un papel importante en la adaptación genética
a como se revisó en otra parte (2, 194, 195). Otra posible explicación es que los residentes de gran altitud pueden tener una 1. Obesidad en adultos
mayor sensibilidad a la hipoxia crónica en el músculo esquelético; por lo tanto, puede que no sea necesaria una mayor expresión Estudios independientes han demostrado una relación
de genes relacionados con la hipoxia. En otro lugar (196-199) se ha publicado una discusión adicional relacionada con los cambios inversa entre la altitud y la prevalencia de obesidad en
con el tiempo en la expresión de genes y proteínas en respuesta a la exposición a la hipoxia o la altitud (196-199). Queda por poblaciones adultas representativas de los Andes y el Tíbet
explorar si la hipoxia es el principal determinante de la adaptación genética a las grandes altitudes. Creemos que la hipobaria (50, 207, 212, 213). Además, un estudio retrospectivo ha
(baja presión atmosférica) también debe jugar un papel importante en la adaptación genética a Puede que no sea necesario concluido que las personas ubicadas en altitudes más altas
aumentar la expresión de genes relacionados con la hipoxia. En otro lugar (196-199) se ha publicado una discusión adicional parecen tener menores tasas de riesgo de obesidad (214). La
Tabla 1 resume los estudios realizados en varios países que
relacionada con los cambios con el tiempo en la expresión de genes y proteínas en respuesta a la exposición a la hipoxia o la altitud (196-199). Queda por explorar si la hipoxia es el principal determinante de la adaptación genética a las grandes altitudes. Creemos que la hipobaria (baja presión
Tabla 1. Prevalencia de la obesidad en poblaciones adultas que viven a 1500 m o más*
Altitud Diagnóstico Crudo Ajustado por edad

Autor, año Población (metro) norte Envejecer Criterios IMC prevalencia (%) prevalencia (%)
Chen, 2011 (221) Lhasa, Tibet, China 3658 4200 1289 - 18 N/A - 28 16,7
Málaga, 2010 (216) Lari, Perú 3600 74 - 18 N/A - 30 8.7
Medina, 2006 (215) Arequipa, Perú 2390 † 1878 20–80 OMS, 2000 - 30 17,6
Mohanna, 2006 (217) San Pedro de Cajas, Perú 4100 102 - 30 ATP III, 2002 - 30 10,8
Negi, 2012 (220) Spiti valley, India 3900 242 - 20 Consenso, India - 25 17,4
Valle de Spiti, India 3100 171 - 20 Consenso, India - 25 35,7
Pajuelo-Ramirez, 2010 (50) Perú - 3000 959 - 20 OMS, 1997 - 30 8.5
Perú 1000 2999 808 - 20 OMS, 1997 - 30 11
Perú 1000 2425 - 20 OMS, 1997 - 30 17,5
Schargrodsky, 2008 (219) Quito, Ecuador 2800 1638 25–64 ATP III, 2002 - 30 16,3
Bogota Colombia 2625 1553 25–64 ATP III, 2002 - 30 18
Ciudad de México, México 2240 1722 25–64 ATP III, 2002 - 30 31
Barquisimeto, Venezuela 564 1848 25–64 ATP III, 2002 - 30 25,1
Santiago, Chile 520 1655 25–64 ATP III, 2002 - 30 26,6
Lima, Perú 153 1652 25–64 ATP III, 2002 - 30 22,3
Buenos Aires, Argentina 10 1482 25–64 ATP III, 2002 - 30 19,7
Seclen, 1999 (207) Huaraz, Perú 3052 77 - 18 NIH-EE. UU., 1985 - 27 18,3
Waiku, Amazonas, Perú 600 54 - 18 NIH-EE. UU., 1985 - 27 0
Tarapoto, Amazonas, Perú 333 90 - 18 NIH-EE. UU., 1985 - 27 17
Cuñumbuque, Amazonas, Perú 300 101 - 18 NIH-EE. UU., 1985 - 27 10,9
Lima, Perú 123 158 - 18 NIH-EE. UU., 1985 - 27 22,8
Castilla, Perú 30 118 - 18 NIH-EE. UU., 1985 - 27 36,7
Segura, 2006 (212) Andes, Perú 3493 † N/A - 18 N/A - 30 9.1
Andes, Perú 2351 † N/A - 18 N/A - 30 8.7
Amazonas, Perú 168,5 † 1630 - 18 N/A - 30 11,7
Costa, Perú 31,5 † 7725 - 18 N/A - 30 13,5
Shah, 2004 (218) Ghizer, Pakistán 1675 1980§ 4203 - 18 OMS, 2000 - 30 2,3
Sherpa, 2010 (213) Lhasa, Tibet, China 3660 371 30–70 OMS, 2000 - 30 9,7
Nepal 2900 119 30–70 OMS, 2000 - 30 11,8
Nepal 1200 127 30–70 OMS, 2000 - 30 19,7
Woolcott, 2014 (208) nosotros 1500 N/A - 20 ATP II, 1998 - 30 30,6
nosotros - 1500 N/A - 20 ATP II, 1998 - 30 23,3
*
Los estudios se seleccionaron sobre la base de que se llevaron a cabo al menos en una población representativa que reside a 1500 m o más.
† Altitud mediana de las ciudades muestreadas, utilizando valores de altitud obtenidos en línea.
§ Rango de altitud proporcionado en otro lugar (268).
ATP III, Panel de tratamiento de adultos III; IMC, índice de masa corporal (peso en kg dividido por el cuadrado de la altura en metros); NIH-US, Institutos Nacionales de Salud, Estados Unidos; OMS,
Organización Mundial de la Salud.
NA, información no disponible.
estimó la prevalencia de obesidad en poblaciones representativas bilidad de que entre los niños la asociación inversa entre la
que residen en - 1500 m (50, 207, 208, 212, 213, 215-221). Parece que prevalencia de obesidad y la altitud podría depender de la
la prevalencia de la obesidad es inversamente proporcional a la etnia.
altitud. Esta relación se ha confirmado en un estudio reciente
(consulte la Figura 1 en la referencia (208)). En particular, se ha B. Posibles factores que contribuyen a la menor prevalencia de
informado que esta asociación inversa entre la prevalencia de la obesidad
obesidad y la altitud es independiente del estilo de vida (208, 213, Los efectos de la exposición a la altitud sobre el metabolismo
222), etnia (208, 222), temperatura ambiente (222), contaminación energético, la pérdida de peso y la obesidad se han revisado en otro lugar
del aire, cobertura de seguro médico, ingresos, tasa de emigración. y (198, 226, 227). Sin embargo, la mayor parte de la evidencia discutida en
latitud (208). revisiones anteriores proviene de estudios que examinan el efecto de la

exposición a corto plazo a la altitud en los habitantes de las tierras bajas.
2. Obesidad en los niños Aquí nos centraremos principalmente en estudios realizados en
También se ha informado una menor prevalencia de obesidad en montañeses.
altitudes más altas entre los niños de Argentina (223, 224), sin diferencias
en la prevalencia entre niñas y niños (223). Sorprendentemente, los niños 1. Gasto energético e ingesta alimentaria
que residen en altitudes muy elevadas no mostraron diferencias en la Aunque los estudios en humanos que exploran el efecto de la
glucemia en ayunas en comparación con los que residen en altitudes exposición subaguda a altitudes elevadas y muy altas sobre el
bajas (224). Este último hallazgo sugiere que las diferencias en la glucemia gasto energético han mostrado una tasa metabólica basal más
en ayunas entre los habitantes de las tierras bajas y las de las montañas alta (228-231), asociada con un IMC más bajo (232), los estudios
pueden variar con la edad, posiblemente con un inicio tardío, lo que comparan la tasa metabólica basal entre los habitantes de las
respalda aún más el concepto de un rasgo adquirido. Curiosamente, un tierras bajas y los montañeses no han informado diferencias
estudio de una pequeña cohorte (no representativa) de niños árabes (233, 234). Sería informativo determinar si existen diferencias en
encontró una mayor prevalencia de obesidad a gran altitud (225), lo que el gasto energético total o en la tasa metabólica no basal. Por
aumenta la posibilidad de ejemplo, una posibilidad es que involuntariamente
La actividad física, que también es un componente importante del gasto Se ha informado que la asociación inversa entre obesidad y
energético total (235), podría incrementarse entre los montañeses ya que altitud es independiente de los ingresos (208, 222).
vivir a gran altura puede requerir una mayor demanda de energía para Como se discutió anteriormente, no hay evidencia que sugiera
caminar en terrenos topográficos empinados. Dado que la temperatura malabsorción intestinal por debajo de 5000 m (166-168). Por lo tanto,
ambiente está inversamente relacionada con la elevación geográfica (21), es poco probable que la malabsorción crónica explique las
las bajas temperaturas en altitudes elevadas podrían favorecer un diferencias en el IMC entre los habitantes de las tierras bajas y las de
aumento de la termogénesis. Esto es posible porque muchas las montañas. Sin embargo, la dieta regional puede variar
comunidades ubicadas en altitudes muy elevadas en todo el mundo considerablemente entre lugares ubicados a diferentes altitudes. Por
carecen de instalaciones para ajustar la temperatura de sus entornos ejemplo, en los Andes peruanos, los cereales constituyen un
locales (por ejemplo, hogar, trabajo). ingrediente alimentario importante hasta los 3500 m, mientras que
De manera sinérgica, las hormonas tiroideas y las en altitudes más altas los tubérculos, principalmente papas,
catecolaminas inducen la termogénesis (236). Aunque se constituyen el componente principal de la dieta (246). Aunque la
ha informado que las formas activas de triyodotironina asociación inversa entre la altitud y la obesidad se mantiene mientras
(T3 libre) y tiroxina (T4 libre) y norepinefrina basal son se ajusta por el consumo de frutas y verduras autoinformado (208,
más altas en los montañeses (237-239), la interpretación 222), es posible que las diferencias en el consumo de otros productos
de estos hallazgos es difícil ya que no está claro si los alimenticios puedan explicar la menor prevalencia de obesidad en las
sujetos eran compatibles para IMC o actividad física. Un poblaciones que viven en una mayor altitudes.
estudio reciente que examinó el efecto de la exposición

C. Asociación entre diabetes y altitud
crónica a 4500-4800 m de seres humanos que residen
Se ha informado una menor prevalencia de diabetes en
cerca del nivel del mar mostró una hiperactivación
altitudes más altas en ciertos grupos, incluidos los pacientes
simpática persistente, determinada por la variabilidad de
hospitalizados (205) y los soldados (206), y también en la
la frecuencia cardíaca, hasta 18 meses de estancia a gran
población general, incluidas grandes cohortes (207) y
altura (240). Sin embargo, los sujetos no tuvieron cambios
poblaciones representativas a nivel nacional de Perú y los EE. UU.
en el IMC. Los hallazgos de estos estudios no apoyan ni
(50 , 208). Por el contrario, un pequeño informe no encontró
refutan de manera concluyente un mayor gasto
asociación entre la diabetes y la altitud entre las personas suizas
energético en los montañeses.
(247). Sin embargo, el 98% de la población estudiada vivía por
La exposición aguda a la altitud induce la pérdida del apetito (241,
debajo de los 1200 m, lo que socava el poder de detectar
242), que puede estar relacionada con un aumento de leptina, una
cualquier asociación.
hormona anorexigénica, y una disminución de los niveles
La Tabla 2 resume los estudios realizados en todo el
plasmáticos de grelina y colecistoquinina (169-171). Sin embargo, la
mundo que estiman la prevalencia de diabetes en
asociación entre leptina y altitud parece ser diferente en individuos
poblaciones representativas ubicadas a - 1500 m (50, 207,
que viven en altitudes elevadas, ya que se han reportado niveles más
208, 212, 216, 219–221, 247–250). Parece existir una
bajos de leptina en esta población (45, 243, 244), incluso cuando los
tendencia a una asociación inversa entre la prevalencia
valores de leptina se normalizan a la masa de grasa corporal (45) .
de diabetes y la altitud. De hecho, esto se ha confirmado
Debido a que la leptina participa en la termorregulación, los valores
utilizando datos a nivel de condado de una población
más bajos de leptina en residentes de altitudes más altas pueden
representativa a nivel nacional de los EE. UU. (208).
representar un mecanismo de adaptación en respuesta a Sorprendentemente, las probabilidades de tener
temperaturas ambientales más frías. Sin embargo, es menos claro si obesidad y diabetes son un -25% y un -12% más bajas,
existe una asociación entre los niveles más bajos de leptina y el respectivamente, en las personas que viven entre 1500 y
apetito a largo plazo. 3500 m que en las que viven por debajo de los 500 m,
mientras que se ajustan por múltiples factores, incluido el
2. Pobreza y nutrición
consumo de alimentos autoinformado, la actividad física ,
Se puede argumentar que las poblaciones que viven en altitudes
etnia, contaminación del aire, cobertura de seguro
más altas pueden tener ingresos más bajos. Por lo tanto, la menor
médico, ingresos, tasa de emigración y latitud (208). Dado
prevalencia de obesidad en altitudes más altas podría estar asociada
que el último estudio utilizó datos de una encuesta
con la pobreza. De hecho, los índices de masa corporal más bajos se
telefónica,
han informado entre las poblaciones con los quintiles de riqueza más
pobres (245). Sin embargo, en los EE. UU., Por ejemplo, no parece D. Posibles factores que contribuyen a la menor prevalencia de
estar clara la contribución de la pobreza a la menor prevalencia de la diabetes
obesidad en las altitudes más altas, ya que los ingresos bajos son Dado que la obesidad es un factor de riesgo conocido para la
menos frecuentes en las altitudes más altas (208). Además, el diabetes tipo 2 (209, 210), la menor prevalencia de obesidad a mayor
Tabla 2. Prevalencia de diabetes en poblaciones adultas que viven a 1500 m o más*
Altitud Diagnóstico Crudo Ajustado por edad

Autor, año Población (metro) norte Envejecer Criterios Glucemia (mg / dl) prevalencia (%) prevalencia (%)
Al-Habori, 2004 (249) Sana, Yemen 2300 498 25–65 OMS, 1999 - 126 o 2-h OGTT -200 4.6
Chen, 2011 (221) Lhasa, Tibet, China 3658 4200 1289 - 18 N/A - 126 o 2-h OGTT -200 o autoinforme 2.9
Faeh, 2010 (250) Suiza de habla alemana Suiza 259 300 N/A 40–84 - Autoinforme 5.8
de habla alemana Suiza de 300 600 N/A 40–84 - Autoinforme 3.8
habla alemana Suiza de habla 600 900 N/A 40–84 - Autoinforme 3.4
alemana Suiza de habla 900 1200 N/A 40–84 - Autoinforme 4.0
alemana Suiza de habla 1200 1500 N/A 40–84 - Autoinforme 4.3
alemana Lari, Perú 1500 1960 N/A 40–84 - Autoinforme 5.1
Málaga, 2010 (216) 3600 74 - 18 N/A - 126 1.3
Negi, 2012 (220) Valle de Spiti, India 3900 242 - 20 N/A - 126 0.4
Valle de Spiti, India 3100 171 - 20 N/A - 126 4.1
Pajuelo-Ramirez, 2010 (50) Perú - 3000 959 - 20 ADA, 1997 - 126 0,9
Perú 1000 2999 808 - 20 ADA, 1997 - 126 1,6
Perú 1000 2425 - 20 ADA, 1997 - 126 2.9
Posadas-Romero, 1994 (248) Ciudad de México, México 2255 † 805 20–90 OMS, 1985 - 140 o autoinforme 8.7
Schargrodsky, 2008 (219) Quito, Ecuador 2800 1638 25–64 ADA, 2003 - 126 o autoinforme 5.9
Bogota Colombia 2625 1553 25–64 ADA, 2003 - 126 o autoinforme 8.1
Ciudad de México, México 2240 1722 25–64 ADA, 2003 - 126 o autoinforme 8,9
Barquisimeto, Venezuela 564 1848 25–64 ADA, 2003 - 126 o autoinforme 6.0
Santiago, Chile 520 1655 25–64 ADA, 2003 - 126 o autoinforme 7.2
Lima, Perú 153 1652 25–64 ADA, 2003 - 126 o autoinforme 4.4
Buenos Aires, Argentina 10 1482 25–64 ADA, 2003 - 126 o autoinforme 6.2
Seclen, 1999 (207) Huaraz, Perú 3052 77 - 18 OMS, 1985 - 140 o 2 h OGTT -200 1.3
Waiku, Amazonas, Perú 600 54 - 18 OMS, 1985 - 140 o 2 h OGTT -200 3,7
Tarapoto, Amazonas, Perú 333 90 - 18 OMS, 1985 - 140 o 2 h OGTT -200 4.4
Cuñumbuque, Amazonas, Perú 300 101 - 18 OMS, 1985 - 140 o 2 h OGTT -200 2.0
Lima, Perú 123 158 - 18 OMS, 1985 - 140 o 2 h OGTT -200 7,6
Castilla, Perú 30 118 - 18 OMS, 1985 - 140 o 2 h OGTT -200 6,7
Segura, 2006 (212) Andes, Perú 3493 † N/A - 18 - Autoinforme 1.8
Andes, Perú 2351 † N/A - 18 - Autoinforme 2.4
Amazonas, Perú 168,5 † 1630 - 18 - Autoinforme 3.9
Costa, Perú 31,5 † 7725 - 18 - Autoinforme 4.3
Woolcott, 2014 (208) nosotros 1500 N/A - 20 - Autoinforme 9.1
nosotros - 1500 N/A - 20 - Autoinforme 6.4
*
Los estudios se seleccionaron sobre la base de que se llevaron a cabo al menos en una población representativa que reside a 1500 m o más.
† Altitud mediana de las ciudades muestreadas, utilizando valores de altitud obtenidos en línea. ADA, Asociación Americana de Diabetes; OGTT, prueba de tolerancia oral a la glucosa; OMS, Organización
Mundial de la Salud.
NA, información no disponible.
Las tendencias deberían explicar la menor prevalencia de diabetes en también se ha relacionado con la patogenia de la diabetes tipo 2
altitudes más elevadas. Sin embargo, las probabilidades más bajas (256, 257). Aunque la concentración de partículas finas es menor
de diabetes prevalente en las altitudes elevadas se mantuvieron en altitudes más altas (258), la asociación entre diabetes y altitud
mientras se ajustaba el IMC (208), lo que sugiere que la asociación permanece después del ajuste por contaminación del aire,
inversa entre la diabetes y la altitud puede no explicarse por la incluidas las partículas de materia - 2,5 my los niveles de ozono
obesidad, aunque es posible que esta asociación esté mediada por la (208).
grasa corporal. También hay evidencia de que la etnia y el acceso a la Debe quedar claro que la asociación inversa entre altitud y
atención médica pueden no explicar esta asociación (208, 251). diabetes no prueba causalidad. Sin embargo, la evidencia sólida
in vivo de una glucemia más baja (40-43, 45-48) y una mayor
Hay algunos estudios epidemiológicos que han encontrado eliminación de glucosa (38, 42, 46, 48, 122, 123) entre las
un vínculo entre los factores ambientales y la diabetes. Existe personas que viven en altitudes más altas, junto con la evidencia
evidencia de un posible vínculo entre la vitamina D (y la radiación in vitro de un efecto estimulante directo de la anoxia sobre la
solar) y la diabetes (252). Dado que la radiación solar ultravioleta captación de glucosa en el músculo esquelético (144-151)
(UV) -B aumenta proporcionalmente a la altitud (en proporciona alguna explicación biológica para la menor
- 7% cada km) (253), debería considerarse la posibilidad de que la prevalencia de diabetes en elevaciones más altas.
menor prevalencia de diabetes en altitudes más elevadas se
deba a la radiación solar. Sin embargo, esta última posibilidad X. Resumen y conclusiones
parece poco probable, ya que la administración de vitamina D2 La exposición repentina a una altitud elevada o muy elevada puede
en humanos no han logrado modificar la sensibilidad a la provocar inicialmente una hiperglucemia en ayunas. Sin embargo, el
insulina (254), un componente clave en la patogénesis de la proceso de aclimatación, a medida que continúa la exposición, puede
diabetes. Además, un metaanálisis reciente ha concluido que la atenuar esta respuesta. Por el contrario, la exposición crónica o
administración de vitamina D3 no tuvo ningún efecto sobre la permanente a grandes altitudes puede reducir la glucemia en ayunas y la
diabetes incidente (255). provocación posglucosa (40-48, 123), y es probable que se adquiera. La
Contaminación del aire, predominantemente partículas finas, variabilidad hipotética en la glucemia en ayunas como
una función del tiempo de exposición a grandes altitudes se simplifica en disposición en el músculo esquelético. Este concepto se resume
la Figura 6. en la Figura 7.
Los cambios fisiológicos en el cuerpo humano que determinan la La asociación inversa entre la obesidad y la altitud está bien
glucemia en ayunas más baja entre los montañeses no se comprenden documentada y permanece mientras se ajusta por múltiples
completamente. Sin embargo, es poco probable que la insulina esté factores de riesgo (208, 213, 222). Asimismo, recientemente se
involucrada. Los estudios que muestran niveles más altos de glucagón en ha demostrado una asociación inversa entre la diabetes y la
los montañeses y un contenido reducido de glucógeno hepático en altitud, aunque se ajusta por varios factores (incluido el IMC)
roedores expuestos crónicamente a la hipoxia sugieren que el hígado (208), pero se requerirán estudios clínicos longitudinales para
puede desempeñar un papel. Menos clara es la posible contribución del determinar la causalidad. La Figura 8 muestra la complejidad de
intestino, ya que la mayoría de los estudios se han centrado en la los posibles factores relacionados con la menor prevalencia de
exposición a corto plazo a grandes altitudes. Hasta la fecha, ningún obesidad y diabetes, incluida la elevación geográfica. Un estudio
estudio ha evaluado la HGO o la sensibilidad a la insulina periférica in vivo cuasi experimental reciente en una población militar
en individuos que viven permanentemente en altitudes elevadas. Sin proporciona más evidencia de que la altitud podría tener un
embargo, existe una fuerte evidencia in vivo de una mayor eliminación de efecto directo sobre la patogénesis de la obesidad (214).
glucosa durante la administración de glucosa intravenosa en residentes Otros estudios experimentales destinados a determinar el
permanentes de grandes altitudes (42, 46, 122). Es más, Los hallazgos de umbral de altitud y la duración mínima de exposición necesarios
estudios in vitro muestran claramente que la anoxia virtual aumenta la para influir en los niveles de glucosa en sangre pueden tener un
captación de glucosa en el músculo esquelético cultivado de roedores y impacto clínico importante. El uso de altitud simulada o hipoxia
humanos (144-151), muy probablemente relacionado con un aumento de sola sería más práctico, pero se requieren estudios futuros para
la translocación de GLUT4 y el contenido de GLUT4, a través de la vía determinar si estos enfoques conducen a resultados similares o
dependiente de AMPK y la activación de HIF. Sin embargo, aún no se ha mejores que los obtenidos en condiciones de altitud natural.
demostrado el efecto directo de la hipoxia sobre la captación de glucosa Hasta ahora, pequeños estudios clínicos han demostrado que las
en el músculo esquelético cultivado. sesiones hipóxicas pueden mejorar la homeostasis de la glucosa
En el estado postabsorción, el suministro de glucosa en sangre en sujetos con sobrepeso, obesidad y diabetes tipo 2 (115-117,
depende principalmente del hígado (83), mientras que la eliminación 260). Sin embargo, aún no se han monitoreado los efectos de la
de glucosa se produce principalmente en el cerebro (-50%) y, en altitud simulada (ya sea hipoxia hipobárica o normobárica)
menor medida, en el músculo esquelético (menos del 25%) (259). Este durante períodos superiores a 10 semanas (260). También
concepto ampliamente aceptado, junto con la evidencia de una permanece la pregunta de si la altitud simulada podría usarse
mayor eliminación de glucosa in vivo en los montañeses y una mayor ampliamente como una posible intervención clínica para los
captación de glucosa en el músculo esquelético inducida por anoxia e trastornos metabólicos. Quizás la hipoxia podría ser útil como
hipoxia in vivo, nos lleva a la hipótesis de que la menor glucemia en terapia concomitante más que como sustitución de enfoques
ayunas en individuos que viven en altitudes elevadas está convencionales.
determinada por una HGO más baja y una glucosa más alta Se ha expresado preocupación por la aplicabilidad clínica de
la hipoxia dado que la apnea obstructiva del sueño (AOS),
que se asocia con la desaturación de
Figura 6. oxígeno, se ha relacionado con una
alteración de la sensibilidad a la insulina y
un mayor riesgo de diabetes (261, 262). Sin
embargo, la AOS es un trastorno que se
manifiesta no solo por eventos repetidos y
transitorios de desaturación de oxígeno
extremadamente variable (la saturación de
oxígeno puede oscilar entre el 90% y el
50%), sino también el CO en sangre.2
retención (263). Además, la AOS está muy
asociada con la obesidad (262). Si la
asociación entre la apnea del sueño y las
alteraciones metabólicas es independiente
Variabilidad hipotética de la glucemia en ayunas en humanos no diabéticos expuestos a alturas naturales elevadas o muy del CO2 la retención o la obesidad siguen
elevadas. Es posible que la variabilidad de la glucemia también pueda estar relacionada con la magnitud de la elevación, con
siendo esquivas. Lo que parece estar claro
cambios más pronunciados en la glucemia (efecto de disminución) y cambios más rápidos a mayores altitudes. Sin embargo,
esto sigue siendo especulativo. Las definiciones de términos agudo, subagudo y crónico son arbitrarias. Consulte el texto
es que la hipoxia severa (-5% O2
para obtener una explicación. inspirado) per se disminuye la sensibilidad a la insulina
sitividad (112, 113), mientras que la hipoxia moderada (13% - Este estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud
15% O2) mejora más bien la sensibilidad a la insulina (115, 116). (subvenciones DK29867 y DK27619 a RNB). Queremos agradecer a la
Sra. Nelly Díaz y al Sr. Frank Martínez por su valiosa ayuda para
Finalmente, aunque los estudios de población genética
obtener publicaciones históricas. También agradecemos al Dr. Oscar
apoyan que la vía del HIF puede desempeñar un papel en los Castillo (Instituto Nacional de Biología Andina, Universidad Nacional
mecanismos de adaptación a las grandes altitudes, queda por Mayor de San Marcos, Perú) por la discusión reflexiva sobre muchas
explorar si la hipoxia es el único determinante de la adaptación secciones de la presente revisión.
genética a las grandes altitudes. Comprender los mecanismos
Dirija las solicitudes de separatas a: Orison O. Woolcott, MD, Diabetes and
que regulan y mantienen la glucemia en ayunas más baja en las
Obesity Research Institute, Cedars-Sinai Medical Center, 8700 Beverly
personas que viven en altitudes más altas podría conducir a Boulevard, Thalians E104, Los Ángeles, CA 90048, Estados Unidos de
nuevas terapias para la homeostasis alterada de la glucosa. América, correo electrónico: Orison.Woolcott@cshs .org , Teléfono: 1 (310)
967– 2794, Fax: 1 (310) 967–3869
Este trabajo fue apoyado por Este estudio fue apoyado por los
Institutos Nacionales de Salud (Subvenciones DK29867 y DK27619).
Expresiones de gratitud Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses relevante a este trabajo.
Este artículo está dedicado a la memoria del Dr. Javier Torres

Noriega (1950-2013), quien dedicó décadas a orientar a muchos
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comparación con los habitantes de las tierras bajas (40, 41, 45, 47, 48). En estado de ayuno, el hígado es responsable
A., Columbus, OH
de mantener relativamente constante la glucemia en ayunas, contribuyendo hasta el 80% de la producción total de
8. Centro para la Red Internacional de
glucosa endógena (83). Además, existe evidencia de una eliminación más rápida de la glucosa en los montañeses
Información sobre Ciencias de la Tierra
después de la administración de glucosa por vía intravenosa (42, 46, 122). Con base en estos hallazgos, y la evidencia
de una mayor captación de glucosa esquelética en respuesta a la anoxia / hipoxia (116, 144-151, 153), proponemos
(CIE-SIN), Universidad de Columbia, 2007.
que, en el montañés, una menor producción de glucosa hepática (flecha azul abierta) y una mayor eliminación de Agregados nacionales de datos
glucosa en el músculo esquelético (y probablemente en el tejido adiposo) (flechas azules sólidas) pueden explicar la geoespaciales: Estimaciones de
glucemia en ayunas más baja en comparación con las personas de las zonas bajas (flechas negras). En aras de la población, paisaje y clima, v.2 (PLACE II).
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Homeostasis de la glucosa durante la exposición

Orison O. Woolcott, Marilyn Ader, Richard N. Bergman

I. Introducción La posición de las bacterias en el aire ambiente y el suelo varía

ISSN Print 0163-769X ISSN Online 1945-7189 Abreviaturas:

doi: 10.1210 / er.2014-1063 Revisiones endocrinas edrv.endojournals.org 1

Se ha informado que la gran altitud aumenta

III. Glucemia e insulinemia

e IMC no apoyan la hiperinsulinemia como

niveles plasmáticos de péptido C en ayunas similares, un marcador de la diabetes.

población general a sangre es suministrada principalmente por el hígado (80%) y en menor

A. Producción de glucosa hepática (HGO) en

El glucagón, los ácidos grasos y las catecolaminas estimulan

de tolerancia intravenosa en montañeses.

Los residentes de alturas muy elevadas

parecen tener un retorno más lento de la glucemia

al valor inicial de 60 a 120 minutos después de la

IX. Prevalencia de diabetes y obesidad en altitudes elevadas

La diabetes tipo 2 es el resultado de una regulación

inadecuada de la homeostasis de la glucosa. Curiosamente,

existe una evidencia creciente de una menor prevalencia de

Tabla 1. Prevalencia de la obesidad en poblaciones adultas que viven a 1500 m o más*

Altitud Diagnóstico Crudo Ajustado por edad

§ Rango de altitud proporcionado en otro lugar (268).

NA, información no disponible.

latitud (208). revisiones anteriores proviene de estudios que examinan el efecto de la

estudio reciente que examinó el efecto de la exposición

Tabla 2. Prevalencia de diabetes en poblaciones adultas que viven a 1500 m o más*

Altitud Diagnóstico Crudo Ajustado por edad

NA, información no disponible.

Este artículo está dedicado a la memoria del Dr. Javier Torres

agotamiento. J Appl Physiol. 1992; H. Las enfermedades crónicas no transmisibles en el

Bajracharya A, Marconi C, Schneider A, Hoppeler H, Cerretelli P. A, Vargas R. Prevalencia de obesidad, diabetes

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