Inmunología Clínica

Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune

Autoinmunidad no siempre significa enfermedad autoinmune.

linfT MHC II autorreactivosy muchos autoanticuerpos a proteínas propias

técnicas con muy bajos LD (ELISA)sin fijar un umbral, detectan aun autoanticuerpos
con muy bajo título
En animales no inmunizados, se detectan autoanticuerpos IgMde baja afinidad
(hibridomas de ratones no inmunizados)

Aparte de en ratones también en humanos se encuentran anticuerpos que reconocen

componentes propios (autoanticuerpos) sin que haya patología.

Anticuerpos naturales (AAN)

Se generan independientemente de la exposición a un antígeno extraño o en ausencia de una
inmunización deliberada.
Isotipo IgM o IgG
Son polireactivos (una molécula reacciona con varios antígenos propios y no propios)

Mediante experimentos de reacción con extractos u homogeneizados de tejidos propios e IgM

de cordón umbilical y suero de adultos sanos se pudo ver que el patrón de reconocimiento es
constante a lo largo de la vida del inidividuo.
El repertorio de IgM codificado en línea germinal en feto está limitado y restringido al
reconocimiento de lo propio.
Contrariamente, el repertorio del reconocimiento de lo no propio en individuos
adultos difiere entre ellos y la diferencia aumenta con la edad.
Los autoanticuerpos de individuos sanos reconocen un conjunto limitado y conservado
de proteínas en tejidos homólogos.

Funciones de los AAN

Participan del mantenimiento de la homeostasis

Defensa contra patógenos (opsonización)
Modular respuesta y contrarrestar ruptura de tolerancia y desarrollo de enfermedad
autoinmune (inmunorregulación)
Eliminación de antígenos propios alterados y células senescentes (en vías de morir)

Ej: Factor reumatoideo reconoce el dominio constante de la cadena pesada. Participa en la

eliminación de inmunocomplejos. Aumenta mucho en Artritis reumatoidea.

Fases de desarrollo de la enfermedad autoinmune

No está muy claro pero se pueden tomar las siguientes fases:

Susceptibilidad
Inicio (difícil de Regulación o
(génética que Propagación a
determinar Resolución
predispone a la otros tejidos
cuándo) (raramente)
enfermedad)
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Es difícil diagnosticar una enfermedad autoinmune debido a la complejidad
genética y fenotípica participando en la enfermedad y porque transcurre un tiempo entre el
inicio de la enfermedad y el desarrollo del fenotipo diagnóstico para identificar la enfermedad
claramente.

Susceptibilidad

Cada vez se descubren más genes que participan en la enfermedad autoinmune pero hay
algunos que ya son muy conocidos:
Daño en la inducción de tolerancia
Ejs.:Deficiencia en gen AIRE (tolerancia tímica defectuosa en la expresión ectópica de
antígenos periféricos regulada por AIRE) predispone al Síndrome APS-I (Síndrome
Poliendócrino autoinmune I)
Deficiencia en C1q, C4 hace que se defectuosa la rápida eliminación de antígenos
propios de la superficie celular de células apoptóticas dando lugar a la susceptibilidad a
numerosos antígenos y a Sindrome tipo SLE, Lupus
Producción de células T reguladoras afectada
Ej. Deficiencia de FOXP3
Umbrales de señal inmune alterados
Ej.:Polimorfismo de CTLA-4: DM, Graves, AR

Inicio

Concentraciones supraumbralesde autoantígenos

Reconocimiento de estructuras que no fueron sometidas a los mecanismos de
generación de tolerancia (exposición de epitopos crípticos = epítopes que estaban
escondidos)
Contexto pro-inmune: infección, malignidad, exposición a adyuvantes (mímica
molecular)

Propagación

La acumulación de daño tisular genera propiedades adyuvantes en algunos escasos

diferentes autoantígenos
Aumenta la expresión de autoantígenosen el tejido blanco
Participación de TLR , a los que se unirían componentes de células dañadas
DNA endógeno se une a TLR-9 y RFc-gamma y se activan células dendríticas y células B.
(sobre todo en sistémicas)
RNA con TLR-7
Deficiencia en TLR-9 y TLR-7 en ratones transgénicos modifica
su respuesta tipo SLE

Regulación o Resolución: Rara vez ocurre.

Mecanismo de selección fisiológico a nivel del Timo y

de células B en la médula ósea.
Los que no son exportados a periferia mueren.
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Fallo en proceso de selección, ya sea porque aparecen células que tienen mayor
afinidad que la deseable, se puede producir un trastorno autoinmune.

Para las células B, se ha visto, en ratones, fallo por sobreexpresión de CD19 (co-receptor B) que
puede causar hipergammaglobulinemia, autoanticuerpos, enfermedad autoinmune.

En las enfermedades autoinmunes sistémicas no suele aparecer una pérdida global de la

tolerancia.
La pérdida de tolerancia se da fundamentalmente contra estructuras localizadas en el núcleo
de la célula. Se utilizan test de screening (con IF, por ejemplo para tamizar si es enfermedad
autoinmune o si se sospecha que lo sea.)
Se cree que aparece respuesta contra estas estructuras nucleares debido a un Defecto en la
apoptosis que exponga esos antígenos de forma anómala o por modificaciones post-
traslacionales.

En el lupus, que es la enfermedad autoinmune sistémica clásica, hay una aumento en el título
de las IgG y puede ocurrir que el 30% sea de una única especificidad. La mayor parte de los
anticuerpos pueden ocurrir contra ése epítope.
Otra característica es que los epítopes pueden ser conformacionales, se desnaturaliza la
proteína y no puede ser reconocido.
Una característica más de las enfermedades
autoinmunes sistémicas es la presencia de picos o
empujes de la enfermedad.

En resumidas cuentas, cuando aparece una enfermedad

autoinmune, pierde su función protectora
convirtiéndose en una actividad aberrante de ataque.
El estímulo (Ag propio) es persistente por lo que se convierte en una enfermedad crónica.
Hay una prevalencia mayor en mujeres que en hombres.
La agresión a lo propio se convierte en una lesión tisular.
Puede ser causante de discapacidad o muerte

Componentes del SI involucrados

Las enfermedades autoinmunes son un grupo de enfermedades heterogéneas clínicamente.
Van a depender del tipo de respuesta inmune que da lugar a la lesión tisular
La naturaleza y localización del antígeno blanco de esta repuesta.

Se sabe que las células T están involucradas en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes
sistémicas, ya que si se les realiza tratamientos anti-células T (corticosteroides (1º que se usa),
ciclosporina A), la enfermedad mejora.

Balance Th1/Th2 Th1:

Enfermedad
autoinm une
En la EAE (Encefalitis Autoinmune Experimental) de
ratones que es similar en humanos a la Esclerosis
Múltiple, se encontró que cuando hay picos de Th1,
estaban involucradas las citoquinas IL-2, TNF e IFN Th2 : Protección
contra la
enfermedad y
Células T supresoras freno a su avance
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Defectos en la supresión mediada por células T pueden contribuir a la enfermedad
autoinmune.
Ciertos autoantígenos inducen a las células T reguladoras a producir citoquinas
inmunosupresoras cuya función es mantener la tolerancia.
La ausencia de estas células T reguladoras puede permitir que se desarrollen células
autorreactivas patogénicas y provocar autoinmunidad.

Receptores T: la estructura del TCR de las células T autorreactivas es diferente de la de

aquellos TCRs específicos para patógenos.

Otras células asociadas a enfermedades autoinmunes son las Th17, que tienen un rol central
orquestando la respuesta inmune y por ejemplo, interactuando con las células Treg.
Se cree que hay factores ambientales que pueden influir en que haya un subgrupo particular
de células T.
En un estudio se vio que niños con
DM tipo I, tenían una diversidad de
microorganismos menor a la que
normalmente hay.
Se genera la hipótesis que la dieta
occidental (con más grasas) altera la
composición del microbioma
afectando la patogénesis de la
enfermedad autoinmune.
En otro estudio se demostró que el
consumo de fibra dietética no
fermentable protege a los ratones
de desarrollar EAE del SNC. Por
tanto, la fibra dietética no
fermentable es un modulador del perfil microbiano del intestino y ofrece una manera simple
de prevenir la autoinmunidad en el SNC.

En caso de la DM tipo I se ven afectadas las células  del islote pnacrático y algunos hallazgos
llevan a que se vea aumentada la expresión de moléculas de MHC clase I y II en la superficie de
las células, lo que sugiere que habría una mayor presentación a las células T helper. Algo
similar ocurriría en la Enfermedad de Graves.
En el lupus se ven aumentadas el IFN  sobre todo, y también IL-1 y TNF que son
proinflamatorias, lo que da lugar a la expresión del MHC de clase II en diversos tipos celulares.
En algunos casos se ha visto que si hay un trauma o infección se puede dar un trastorno
autoinmune (MS, IDDM, SLE, psoriasis) y que el mecanismo sería la activación de células Th.
También se ha encontrado otras células involucradas como Th9, Th22 y Thf
Defectos en el complemento, asociación con alelos MHC (HLA-B27: espondilitis anquilosante,
90% de probabilidad de contraer la enfermedad, 90% hombres)

Modificaciones postraduccionales

Modificaciones en las proteínas crean nuevos Ag propios (por fosforilación, metilación,

glicosilación, etc que pueden estar mediadas por enzimas o por el entorno (deaminación))
Liberación de Ag de sitios inmunoprivilegiados: LT capaces de reconocer autoantígenos no
expresados en el timo, pueden tardíamente ser expuestos a su Ag de forma secundaria a un
trauma, infección bacteriana o infección viral. Deben ser tratado de inmediato ya que, por
ejemplo, en el ocular, una vez establecida la respuesta contra ese Ag del cristalino aunque el
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traumatismo haya ocurrido solo en un ojo, la respuesta se puede extender al otro
ojo.

Mímica molecular

Se ha observado que
Las poblaciones que migran adquieren las enfermedades del lugar de adopción.
La incidencia de las enfermedades autoinmunes ha aumentado a medida que las
poblaciones se hacen más móviles.
Patógenos que poseen epítopes idénticos o similares a componentes de células del
hospedador
Por lo que se llegó a la conclusión de que patógenos podrían expresar una región de proteína
que se asemeja a componente propio en secuencia o conformación.
Ej: Infección por Streptococo grupo A, autoanticuerpos contra miocardio (fiebre reumática)

Influencias ambientales

Fármacos (procainamida: antiarrítmico y hidralazina: vasodilatador), son haptenos que pueden

unirse a proteínas transportadoras o actúan como inhibidores de ADn
infecciones, toxinas.
Mecanismos propuestos: efectos adyuvantes de la sílica, estrógenos ambientales, mímica
molecular inducida por Ag bacterianos o virales o por su ADN.
Ej: EBV serocon

Deficiencia en vitamina D en la infancia aumenta la predisposición a desarrollar DM tipo I,

MS, AR, Chron. En edad adulta también predispone al desarrollo de enfermedades
autoinmunes.
Mecanismo: casi todos los tipos celulares incluidos los del SI tienen receptores para la vitamina
D.

Teoría de los glicanos

Cada enfermedad autoinmune tiene una huella propia de estructuras de glicanos

caracterizados por las abundancias relativas específicas de sitio de las estructuras de glicanos
presente sobre células inmunes y proteínas extracelulares, especialmente los patrones de
glicosilación de las clases y sublcases de inmunoglobulinas.
El organismo produce lectinas, que reconocen polisacáridos, lo que podría actuar como
mecanismo regulador.
El glicoma es más complejo de estudiar que el genoma y el proteoma, por lo que se conoce
menos.

Activación policlonal B

Bacterias y virus como CMV y EBV generan respuestas policlonales que pueden llevar a la
creación de anticuerpos anti célula T, anti célula B, FR, AAN

Regulación perfiérica de la autoinmunidad

Mediante citoquinas como IL-10 y TGF- o células reguladoras especializadas.

Las aproximaciones terapéuticas ahora implican un espectro de antagonistas de citoquinas,
modificadores del medio microbiano y agentes bloqueantes de células del SI.