encuentra en los productos lácteos y es un componente importante de 433e-1

433e Glucogenosis y otros trastornos

hereditarios del metabolismo
ciertos glucolípidos, glucoproteínas y glucosaminoglucanos. La fructosa
se encuentra en las frutas, los vegetales y la miel. La sacarosa (fructosa más
glucosa) constituye otra fuente dietética de fructosa, y de ordinario se uti-
liza como edulcorante.
de carbohidratos El glucógeno, la forma en la que se almacena la glucosa en las células
Priya S. Kishnani, Yuan-Tsong Chen animales, está compuesto por residuos de glucosa unidos en cadenas rec-
tas por enlaces α1-4, las cuales se ramifican a intervalos de cuatro a 10
residuos por medio de enlaces α1-6. El glucógeno es una molécula en for-
ma de árbol que puede alcanzar un peso molecular de muchos millones;
El metabolismo de los carbohidratos tiene una importancia vital para la puede agregarse para formar estructuras que se reconocen mediante mi-
célula al proveerle la energía requerida para la mayor parte de sus procesos croscopia electrónica. Con excepción de la enfermedad de tipo 0, típica-
metabólicos. En la figura 433e-1 se ilustran las vías bioquímicas impor- mente los defectos en el metabolismo de glucógeno hacen que se acumule
tantes que participan en el metabolismo de los carbohidratos. La glucosa este carbohidrato en los tejidos (de donde surge el nombre de glucogenosis
es el sustrato principal del metabolismo energético en el ser humano. Su [GSD]). La estructura del glucógeno depositada es normal o anormal en
metabolismo genera trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) diversas entidades. Los defectos de la gluconeogénesis o las vías glucolíti-
por medio de la glucólisis y la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. cas, que incluyen el metabolismo de galactosa y fructosa, por lo común no
El organismo obtiene la glucosa a través de la ingestión de polisacáridos resultan en acumulación de glucógeno.
(primordialmente de almidón) y disacáridos (como lactosa, maltosa y sa- Las manifestaciones clínicas de los diversos trastornos del metabolismo
carosa). La galactosa y la fructosa son otros dos monosacáridos que fun- de los carbohidratos difieren notablemente. Los síntomas varían desde los
gen como combustible para el metabolismo celular; sin embargo, su inocuos hasta los letales. A diferencia de los trastornos del metabolismo de
función como fuentes de energía es mucho menos importante que la de la lípidos, de las mucopolisacaridosis u otras tesaurismosis, muchos trastor-
glucosa. La galactosa se deriva de la lactosa (galactosa más glucosa), que se nos de carbohidratos han sido tratados eficazmente con la dietoterapia.
Se han clonado todos los genes causantes de los
defectos hereditarios del metabolismo de los
carbohidratos y se han identificado mutaciones
en ellos. Los progresos en los conocimientos so-
CITOSOL bre las bases moleculares de estas enfermedades
se están empleando para mejorar el diagnóstico
y el tratamiento y algunos de estos trastornos
G
PaP son candidatos a la restitución enzimática y los
Pa Pb primeros estudios sobre el tratamiento génico.
PbKa GSa
Las GSD se clasificaron históricamente de

CAPÍTULO 433e
G manera numérica en el mismo orden en el que
GSb G
PbKb se identificaron los defectos enzimáticos. Es-
tos trastornos también se pueden clasificar de
Desconectar
GLUT2 Glucosa Conectar acuerdo con el órgano afectado (hígado, múscu-
PaP G lo, corazón o ambos) y las manifestaciones clí-
Pb Pa GSa GSb Galactosa
P bK a GLUT2 nicas. Éstas conforman el sistema que se utiliza
Pirofosforilasa de
UDP-Glc en el presente capítulo (cuadro 433e-1). La fre-
G
PbKb UTP UDP Gal Galactosa cuencia global de todas las formas de GSD es
UDP-Glc
4-epimerasa
Galacto- de alrededor de 1 en 20 000 nacidos vivos. La

Glucogenosis y otros trastornos hereditarios del metabolismo de carbohidratos

UDP-Gal
Gal-1-P cinasa mayor parte se hereda como rasgo recesivo au-
RETÍCULO Glc-1-P Gal-1-P uridiltransferasa
ENDOPLÁSMICO Fosfoglucomutasa
tosómico, aunque la deficiencia de cinasa de
Glucocinasa, fosfoglicerato (PhK), una variante de la defi-
Trans- hexocinasa Glucosa ciencia de PhK hepática, y la deficiencia de pro-
Glc-6-P Glc-6-P Glucosa GLUT2
locasa teína 2 de membrana asociada a lisosomas
Glc-6-Pasa Isomerasa de fosfohexosa
F-6-P
(LAMP2) son trastornos ligados al cromosoma
GLUT2 Glucosa Fructosa Fosfofructocinasa X. Los trastornos infantiles más frecuentes son
1,6-difosfatasa Fructosa
+ F-1, 6-P2 F-1-P Fructosa la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (tipo I), la
Pi
Aldolasa Gliceraldehído Aldolasa deficiencia de glucosidasa α ácida lisosómica
Gliceraldehído-3-P Dihidroxiacetona-P (tipo II), la deficiencia de la enzima desramifi-
Isomerasa de fosfotriosa cante (tipo III) y la deficiencia de PhK hepática
G Deshidrogenasa de gliceraldehído-3-P (tipo IX). El trastorno más frecuente del adulto
1,3-Difosfoglicerato es la deficiencia de miofosforilasa (tipo V, o en-
Glucosidasa α Cinasa de fosfoglicerato fermedad de McArdle).
3-Fosfoglicerato
Glucosa
Mutasa de fosfoglicerato
LISOSOMA GLUCOGENOSIS HEPÁTICAS ESPECÍFICAS
2-Fosfoglicerato
Enolasa
Fosfoenolpiruvato
TRASTORNOS CON HEPATOMEGALIA
Cinasa de piruvato E HIPOGLUCEMIA
CITOSOL Deshidrogenasa de lactato
Piruvato Lactato GSD tipo I (deficiencia de glucosa-6-fosfatasa o
translocasa, enfermedad de Von Gierke) La GSD
Ciclo NADH NAD tipo I se debe a un defecto de la glucosa-6-fosfa-
MITOCONDRIA TCA
tasa en hígado, riñón y mucosa intestinal. Exis-
ten dos subtipos de GSD I: tipo Ia, en el que la
enzima glucosa-6-fosfatasa es anómala y tipo Ib,
que se debe a un defecto en la translocasa que
FIGURA 433e1. Rutas metabólicas involucradas en las glucogenosis y los trastornos de la galactosa y transporta la glucosa-6-fosfato a través de la
la fructosa. Las abreviaturas no convencionales son las siguientes: GSa, sintetasa de glucógeno activa; GSb,
sintetasa de glucógeno inactiva; Pa, fosforilasa activa; Pb, fosforilasa inactiva; PaP, fosfatasa de fosforilasa α; PbKa,
membrana microsómica. Los defectos en los
cinasa activa de fosforilasa β; PbKb, cinasa β de fosforilasa inactiva; G, glucogenina, la proteína cebadora para tipos Ia y Ib dan lugar a una conversión hepática
la síntesis de glucógeno. NADH, nicotinamida y adenina reducida; NAD, dinucleótido de nicotina y adenina inadecuada de la glucosa-6-fosfato en glucosa y,
(en su forma reducida, NADH). (Modificado de AR Beaudet: en KJ Isselbacher et al. [eds]: Harrison’s Principles of por tanto, hacen que los pacientes afectados
Internal Medicine, 13th ed. New York, McGraw-Hill, 1994, p. 1855.) sean susceptibles a la hipoglucemia en ayunas.
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 433e-2 CUADRO 433e1 Características de las glucogenosis y los trastornos de la galactosa y la fructosa
Tipo/nombre común Deficiencia básica
Glucogenosis hepáticas
Trastornos con hepatomegalia e hipoglucemia
Ia/Von Gierke Glucosa-6-fosfatasa
Ib Translocasa de gluco-
sa-6-fosfato
IIIa/Cori o Forbes Enzima desramíficante
hepática y muscular
IIIb Enzima desramificante
hepática (actividad nor-
mal de la desramifi-
cante muscular)
VI/Hers Fosforilasa hepática
IX/deficiencia de cinasa Subunidad α de la cinasa
de fosforilasa de fosforilasa hepática
0/deficiencia de sintetasa Sintetasa de glucógeno
de glucógeno
XI/Fanconi-Bickel Transportador de la glu-
cosa 2
PARTE 16
Características clínicas
Retraso del crecimiento, hepatomegalia y nefromegalia,
hipoglucemia, elevación de lactato, colesterol, triglicé-
ridos y ácido úrico en sangre
Igual que en Ia, además de neutropenia y disfunción de
los neutrófilos
Infancia: hepatomegalia, retraso del crecimiento, debili-
dad muscular, hipoglucemia, hiperlipidemia, elevación
de las transaminasas hepáticas; los síntomas hepáticos
tienden a desaparecer conforme la edad aumenta
Edad adulta: atrofia y debilidad musculares, inicio en el ter-
cero o cuarto decenio de la vida; miocardiopatía varia-
ble, cirrosis hepática, insuficiencia hepática progresiva
Síntomas hepáticos similares a los del tipo IIIa; ausencia
de sintomatología muscular
Hepatomegalia, hipoglucemia, hiperlipidemia y cetosis;
los síntomas mejoran conforme la edad aumenta
Igual que el tipo VI
Hipoglucemia y cetosis en ayunas; elevación del ácido
láctico e hiperglucemia tras la ingestión de glucosa, sin
hepatomegalia
Retraso del crecimiento, talla corta, hipofosfatemia, raqui- Infrecuente, consanguinidad en 70% de los
tismo, acidosis metabólica, hepatomegalia, disfunción
Comentarios
Frecuente, hipoglucemia grave
Complicaciones en adultos incluyen adeno-
mas hepáticos, carcinoma hepático e
insuficiencia renal
Aproximadamente 10% del tipo I
Frecuente, hipoglucemia de gravedad inter-
media; pueden presentarse adenomas
hepáticos, cirrosis hepática y carcinoma
hepático
Aproximadamente 15% del tipo III
Infrecuente, muchas veces una glucogenosis
“benigna”, de la que se están recono-
ciendo casos graves
Frecuente, ligada al X, de ordinario menos
grave que las variantes autosómicas; varia-
bilidad clínica en y entre subtipos; se
están reconociendo casos graves
Disminución de los depósitos de glucógeno
casos

renal tubular proximal, alteración de la utilización de la

glucosa y la galactosa
Trastornos asociados con cirrosis hepática
IV/Andersen Enzima ramificante Retraso del crecimiento, hipotonía, hepatoesplenomega- Una de las glucogenosis más infrecuentes.
lia, cirrosis hepática progresiva e insuficiencia (falleci- Existen otras variantes neuromusculares
miento habitualmente antes de los cinco años); algu-
nos casos no presentan progresión
Glucogenosis musculares
Endocrinología y metabolismo

Trastornos con alteración de la energía muscular

V/McArdle Fosforilasa muscular Intolerancia al ejercicio físico, calambres musculares, mio- Frecuente, predominio en varones
globinuria con ejercicio extenuante, elevación de la CK,
fenómeno del “segundo aire”
VII/Tarui Fosfofructocinasa: subuni- Igual que el tipo V, además de hemólisis compensadora, Predomina en judíos asquenazíes y japone-
dad M mialgia ses
Deficiencia de cinasa de Cinasa de fosfoglicerato Igual que el tipo V, con hallazgos adicionales de anemia Infrecuente, ligada al cromosoma X
fosfoglicerato hemolítica y disfunción del SNC
Deficiencia de mutasa de Mutasa de fosfoglicerato: Igual que el tipo V Infrecuente, casi todos los pacientes son
fosfoglicerato subunidad M afroestadounidenses
Deficiencia de deshidroge- Deshidrogenasa de lac- Igual que el tipo V, además de erupciones cutáneas erite- Infrecuente
nasa de lactato tato: subunidad M matosas y rigidez uterina que provoca partos difíciles
Deficiencia de aldolasa A Aldolasa A de fructosa Igual que el tipo V, más anemia hemolítica Infrecuente
de fructosa 1,6-bisfosfato 1,6-bisfosfato
Deficiencia de cinasa de Cinasa de piruvato: isoen- Calambres musculares, debilidad muscular fija o ambos Infrecuente
piruvato zima muscular
Deficiencia de cinasa de Cinasa de fosforilasa espe- Igual que el tipo V; algunos pacientes pueden presentar Infrecuente, autosómica recesiva
fosforilasa muscular cífica del músculo debilidad muscular y atrofia
Deficiencia de enolasa β Enolasa β muscular Intolerancia al ejercicio Infrecuente
Trastornos con miopatía esquelética progresiva, miocardiopatía o ambas
II/Pompe Glucosidasa α ácida lisosó- Infantil: hipotonía, debilidad muscular, aumento del Frecuente; indetectable, o niveles muy bajos
mica tamaño del corazón e insuficiencia cardiaca, inicio tar- de actividad enzimática en la forma infan-
dío de muerte precoz; juvenil y edad adulta: debilidad til; actividad enzimática residual en la
musculoesquelética y atrofia progresivas; la muscula- forma de inicio tardío
tura proximal y respiratoria está gravemente afectada
Deficiencia de PRKAG2 Gamma 2 proteinacinasa Miocardiopatía intensa e insuficiencia cardiaca temprana Trastorno muy raro, de tipo dominante auto-
activada por AMP (9-55 años). La forma congénita fetal origina la muerte sómico
a corto plazo, por miocardiopatía hipertrófica y sín-
drome de Wolff-Parkinson-White

(Continúa )

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 CUADRO 433e1 Características de las glucogenosis y los trastornos de la galactosa y la fructosa Continuación
Tipo/nombre común
Enfermedad de Danon
Trastornos de la galactosa
Galactosemia con deficien-
cia de uridiltransferasa
Deficiencia de galactocinasa
Deficiencia de galactosa
4-epimerasa de uridin-
difosfato
Trastornos de la fructosa
Fructosuria esencial
Intolerancia hereditaria a la
fructosa
Deficiencia de fructosa
1,6-difosfatasa
Abreviaturas: CK, cretina cinasa; M, músculo; SNC, sistema nervioso central.
Deficiencia básica
Proteína 2 (LAMP2) de la Miocardiopatía grave e insuficiencia cardiaca (8-15 años)
membrana del lisosoma
Uridiltransferasa de galac-
tosa 1-fosfato
Galactocinasa
Galactosa 4-epimerasa de
uridindifosfato
Fructocinasa
Aldolasa B de fructosa
1,6-difosfato
Fructosa 1,6-difosfatasa
433e-3
Características clínicas Comentarios
Muy rara, ligada al X
Vómito, hepatomegalia, ictericia, cataratas, aminoaciduria, Existen complicaciones a largo plazo, a pesar
retraso del crecimiento del diagnóstico y tratamiento precoces
Cataratas Benigna
Similar a la deficiencia de transferasa, con hipotonía y sor- Existen variantes benignas
dera nerviosa adicionales
Asintomática; sustancias reductoras en la orina Benigna, autosómica recesiva
Vómito, letargia, retraso del crecimiento, insuficiencia hepática Buen pronóstico con diagnóstico precoz y
aversión a sustancias dulces, la intensidad de los síntomas restricción de la fructosa, autosómica
depende de la edad, cantidad de azúcar ingerida o ambas recesiva
Hipoglucemia episódica, acidemia hiperláctica episódicas Buen pronóstico, evitando el ayuno
y cetoacidosis por lo común después de enfermeda-
des; hepatomegalia

ESTUDIOS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO Las personas que sufren la GSD de tipo glucosa-6-fosfatasa y de la translocasa de glucosa-6-fosfato, se requería una
I pueden desarrollar hipoglucemia y acidosis láctica durante el periodo biopsia hepática para establecer el diagnóstico definitivo de una deficiencia.
neonatal; sin embargo, lo más frecuente es que exhiban hepatomegalia en-
GSD tipo III (deficiencia de enzima desramificante, dextrinosis limítrofe) La
tre los tres y los cuatro meses de edad. Un ayuno breve puede provocar hi-
GSD tipo III es un trastorno recesivo autosómico debido a la deficiencia de
poglucemia, crisis hipoglucémica y acidosis láctica. Estos niños suelen
una enzima desramificante del glucógeno. Tal enzima y la fosforilasa se
tener rostros que parecen de muñeca con carrillos regordetes, extremida-
encargan de la degradación completa del glucógeno; cuando la enzima
des relativamente delgadas, baja estatura y abdomen protuberante a causa
desramificante está alterada, el glucógeno se degrada de manera incom-
de la hepatomegalia masiva. Hay nefromegalia, pero el bazo y el corazón
pleta y se acumula un glucógeno anómalo con cadenas externas cortas y

son de tamaño normal. Los hepatocitos se encuentran distendidos por glu-
cógeno y grasa y contienen vacuolas prominentes llenas de lípidos. A pesar
de la hepatomegalia, las concentraciones de enzimas hepáticas suelen ser
normales o casi normales. Las alteraciones en la agregación y la adherencia
plaquetarias que prolongan el tiempo de sangrado provocan moretones y
epistaxis con facilidad. Además, muestran hiperuricemia. La hiperlipide-
mia se caracteriza por elevación de triglicéridos, LDL y fosfolípidos. Los
pacientes de tipo Ib tienen signos adicionales como neutropenia y dismi-
nución de la función de los neutrófilos, de lo cual surgen infecciones bacte-
rianas repetitivas y úlceras en la mucosa de la boca y del intestino. Los
CAPÍTULO 433e
parecido a la dextrina.
DATOS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO La deficiencia de la enzima desramificante
del glucógeno causa hepatomegalia, hipoglucemia, talla corta, miopatía (de
músculos de fibra estriada) variable y miocardiopatía. Lo habitual es que el
trastorno afecte al hígado y al músculo y se denomina GSD tipo IIIa. Sin
embargo, en cerca de 15% de los pacientes, la enfermedad sólo afecta al hí-
gado y se clasifica como tipo IIIb. La hipoglucemia y la hiperlipidemia se
observan en niños. En la enfermedad de tipo III (a diferencia de lo manifes-
tado en la enfermedad de tipo I) puede ser notable la cetosis en el ayuno, hay

Glucogenosis y otros trastornos hereditarios del metabolismo de carbohidratos

pacientes con GSD I pueden experimentar diarrea intermitente, lo que pu-
diera intensificarse con la edad. En la GSD Ib, se debe en gran medida a la
pérdida de la función de la barrera mucosa por efecto de la inflamación.
COMPLICACIONES A LARGO PLAZO La gota suele volverse sintomática cerca de la
pubertad como resultado de la hiperuricemia prolongada. Con frecuencia se
retrasa la pubertad. Casi todas las mujeres tienen datos ecográficos sugeren-
tes de ovarios poliquísticos; sin embargo, no manifiestan otras características
clínicas del síndrome de ovario poliquístico como acné e hirsutismo. Varios
informes de embarazo exitoso en mujeres con GSD I sugieren que la fertili-
dad no se afecta. Se refiere incremento de la hemorragia durante los ciclos
menstruales, lo que incluye casos de menorragia que ponen en riesgo la vida.
De manera secundaria a las anomalías de los lípidos, existe incremento del
riesgo de pancreatitis. Los pacientes con GSD I pudieran tener un riesgo más
alto de enfermedad cardiovascular. Es posible observar fracturas y signos
radiográficos de osteopenia/osteoporosis en los adultos, mientras que en los
niños prepuberales está notablemente reducido el contenido mineral del ra-
dio. Se informan cuadros de hipertensión pulmonar, no obstante son infre-
cuentes. Hacia el segundo o el tercer decenio de la vida, la mayoría de los
individuos con GSD tipo I desarrolla adenomas hepáticos que pueden san-
grar y, en algunos casos, se tornan malignos. La nefropatía es una complica-
ción tardía grave. Casi todos los enfermos mayores de 20 años experimentan
proteinuria y muchos tienen, además, hipertensión, litiasis renal, nefrocalci-
nosis y disminución de la depuración de creatinina. Los datos de estudios de
laboratorio incluyen concentraciones anormalmente altas de lactato, triglicé-
ridos, colesterol y ácido úrico en sangre. En algunos casos la función renal se
deteriora y avanza a insuficiencia, la cual requiere diálisis o trasplante.
DIAGNÓSTICO La presentación clínica y las concentraciones anormales del
lactato y los lípidos en el plasma sugieren que un paciente cursa con GSD I,
pero el análisis genético de mutaciones constituye una opción conservadora GSD tipo IX (deficiencia de fosforilasa cinasa hepática) Los defectos de la PhK
para establecer un diagnóstico definitivo en la mayor parte de los individuos producen un grupo heterogéneo de glucogenosis. El complejo enzimático
con enfermedad de los tipos Ia y Ib. Antes de que se clonaran los genes de la PhK consiste en cuatro subunidades (α, β, γ y δ), cada una codificada por
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aumento de las concentraciones de aminotransferasa y las concentraciones
de lactato y ácido úrico en sangre por lo común son normales. En ocasiones
se pueden utilizar las concentraciones séricas de creatina cinasa (CK) para
identificar los pacientes con afección muscular, aunque los valores normales
no permiten excluir una deficiencia de la enzima muscular. En muchos suje-
tos con enfermedad de tipo III, la hepatomegalia mejora con el paso del
tiempo; sin embargo, a finales de la vida adulta pueden surgir cirrosis hepá-
tica y carcinoma hepatocelular. Pueden desarrollarse adenomas hepáticos,
no obstante con menos frecuencia que en la GSD I. Se refieren hipertrofia
del ventrículo izquierdo y arritmias que ponen en riesgo la vida. Los indivi-
duos con la enfermedad tipo IIIa pudieran experimentar debilidad muscular
durante la niñez, que se intensifica después del tercer o cuarto decenio de la
vida. La enfermedad ovárica poliquística es frecuente en la GSD III, y algu-
nas pacientes desarrollan características del síndrome de ovario poliquístico,
como hirsutismo e irregularidad menstrual. Los informes sobre embarazos
exitosos en mujeres con GSD III sugieren que la fertilidad es normal.
DIAGNÓSTICO En la GSD tipo IIIa se puede demostrar la deficiencia de ac-
tividad de la enzima desramificante en el hígado, el músculo esquelético y
el corazón. Por el contrario, los pacientes del tipo IIIb presentan deficien-
cia de enzima desramificante sólo en el hígado y no en el músculo. El hí-
gado muestra hepatocitos distendidos por la acumulación de glucógeno;
también se observan zonas de fibrosis desde fase muy temprana de la en-
fermedad. La asignación definitiva del subtipo en esta enfermedad se ha-
cía por medio de determinaciones enzimáticas, tanto en hígado como en
músculo. Actualmente, los análisis basados en el DNA ofrecen un método
no cruento para tipificar el trastorno en la mayoría de los pacientes. Sin
embargo, el gran tamaño del gen y la distribución de sus mutaciones pri-
vadas imponen retos para el análisis que se basa en el DNA.
 433e-4 genes diferentes (en el cromosoma X al igual que en los autosomas) que se
expresan de manera diferencial en diversos tejidos. La deficiencia de PhK
se puede clasificar en varios subtipos con base en los genes y las subunidades
participantes, los tejidos afectados de manera primaria y el modo de heren-
cia. El subtipo más frecuente es la deficiencia de PhK hepática ligada a X, que
es también una de las glucogenosis hepáticas más frecuentes. La actividad de
PhK también puede ser deficiente en eritrocitos y leucocitos, pero es normal
en el músculo. El caso típico es el de un niño de uno a cinco años de edad que
experimenta retraso del crecimiento y hepatomegalia. Los niños tienden
finalmente a presentar perfiles normales del crecimiento, que comienzan con
la fase de aceleración del mismo durante la pubertad, que mostró retraso. En
algunos pacientes, incluidos niños, se ha identificado fibrosis del hígado.
Hay incremento mínimo de las concentraciones de colesterol, triglicéridos y
enzimas hepáticas. Otra manifestación de la enfermedad es la cetosis duran-
te el ayuno. Por lo común son normales las concentraciones de ácidos láctico
y úrico. La hipoglucemia típicamente es leve; sin embargo se han identifica-
do con frecuencia cada vez mayor variantes fenotípicas, con afectación
importante en algunos casos de la forma ligada al X. El glucógeno acumula-
do en el hígado (partículas β, forma de roseta) tiene una apariencia “deshila-
chada” o rota por estallamiento, y es menos compacto que el glucógeno
presente en GSD de tipo I o tipo III. La hepatomegalia y las anormalidades
en las cifras de la química sanguínea poco a poco se normalizan con el paso
del tiempo. Muchos de los adultos alcanzan una talla final normal y son
prácticamente asintomáticos a pesar de que persiste la deficiencia de PhK. El
pronóstico por lo regular es satisfactorio y los pacientes adultos muestran
hepatomegalia mínima. Algunos enfermos tienen cetosis notable y hepato-
patía progresiva que puede culminar en fibrosis e insuficiencia hepática. Se
recomienda vigilar sistemáticamente a los pacientes adultos en busca de
complicaciones hepáticas y para ello usar CT o MRI comunes.
El tratamiento es de tipo sintomático. Para evitar hipoglucemia son
eficaces una dieta con abundantes carbohidratos y consumo frecuente de
raciones adecuadas. Algunos pacientes no necesitan un tratamiento espe-
cífico. Estudios recientes han indicado que la realización de un régimen
terapéutico a base de raciones de almidón y maíz y proteínas desde fecha
PARTE 16
mayor parte de los pacientes tolera el ejercicio moderado, como caminar
en piso plano, durante periodos prolongados. Las personas suelen mostrar
el fenómeno del “segundo aire”, en el cual, después de un lapso breve de
descanso desde el comienzo del esfuerzo físico agotador, pueden continuar
la actividad sin sentir dolor. Si bien casi todos los individuos experimentan
dolor muscular episódico y calambres a consecuencia del ejercicio, 35%
refiere dolor permanente que afecta en forma intensa el sueño y otras acti-
vidades. Alrededor de la mitad de las personas informa la presencia de
orina color rojo vinoso después del ejercicio, lo que se debe a la mioglobi-
nuria que deriva de la rabdomiólisis. La mioglobinuria intensa tras el ejer-
cicio vigoroso pudiera desencadenar insuficiencia renal. La heterogeneidad
clínica es rara, no obstante existen casos en que los síntomas inician inclu-
so durante el octavo decenio de la vida, y otros que se presentan en forma
temprana con hipotonía, debilidad muscular generalizada e insuficiencia
respiratoria progresiva, que en muchas ocasiones resulta letal.
La afectación del corazón por lo común no acompaña a la deficiencia de
fosforilasa muscular, pero se ha observado en adultos con GSD V miocar-
diopatía hipertrófica. En casos aislados, los hallazgos de la EMG pudieran
sugerir una miopatía inflamatoria, hallazgo que puede confundirse con la
polimiositis. Estos pacientes podrían encontrarse en riesgo de miopatía
inducida por estatinas y rabdomiólisis.
En el reposo, las concentraciones séricas de CK suelen ser altas; después del
ejercicio sus valores se incrementan aún más. Con el ejercicio también aumen-
tan las concentraciones de amoniaco en sangre, inosina, hipoxantina y ácido
úrico; estas anomalías reflejan residuos del reciclado acelerado del nucleótido
purínico de músculos, como consecuencia de la producción insuficiente de
ATP. Durante el ejercicio físico no hay producción suficiente de NADH.
DIAGNÓSTICO La ausencia de un aumento del lactato en sangre y las eleva-
ciones exageradas de amoniaco sanguíneo tras una prueba de ejercicio is-
quémico son indicativas de glucogenosis muscular y sugieren un defecto
en la conversión del glucógeno o glucosa a lactato. Sin embargo, esta res-
puesta patológica frente al ejercicio físico no es exclusiva de la enfermedad
de tipo V y se puede observar en otros defectos de la glucogenólisis o la
glucólisis, como la deficiencia de fosfofructocinasa muscular o de la enzi-

temprana, incluso en sujetos aparentemente estables, puede evitar las
complicaciones a largo plazo. Durante lapsos de sobrecarga y estrés habrá
que valorar las cetonas y la glucosa en sangre.
Otros subtipos de la GSD tipo IX son: una forma autosómica recesiva de
deficiencia de PhK hepática y muscular; una forma autosómica recesiva
de deficiencia de la enzima que a menudo evoluciona a cirrosis hepática;
una deficiencia PhK específica del músculo que causa calambres y mioglo-
binuria al hacer ejercicio, y una deficiencia de fosforilasa cinasa específica
Endocrinología y metabolismo
ma desramificante (cuando la prueba se realiza después del ayuno). La
prueba del ciclado detecta la frecuencia cardiaca característica que se ob-
serva durante el fenómeno del segundo aire. El diagnóstico definitivo se
realiza mediante la determinación enzimática en el tejido muscular o por
análisis de mutaciones en el gen de la miofosforilasa.
TRASTORNOS CON DEBILIDAD MUSCULAR ESQUELÉTICA PROGRESIVA
CON O SIN MIOCARDIOPATÍA

del miocardio que causa la muerte en la infancia a causa del depósito ma- Enfermedad de Pompe, GSD tipo II (deficiencia de glucosidasa α-1,4 ácida) La
sivo de glucógeno en el músculo cardiaco. El hallazgo de deficiencia de la enfermedad de Pompe es un trastorno recesivo autosómico que se debe a la
PhK pudiera ser un fenómeno secundario, puesto que se encontró que un deficiencia de la glucosidasa α-1,4 ácida lisosómica, una enzima que se
subgrupo de estos pacientes presenta mutaciones de la PRKAG2. encarga de la degradación del glucógeno en los lisosomas. Esta enfermedad
Otras glucogenosis hepáticas con hepatomegalia e hipoglucemia Estos dos se caracteriza por la acumulación de glucógeno en los lisosomas, a diferen-
trastornos son la deficiencia de fosforilasa de hígado (enfermedad de Hers cia de su acumulación en el citoplasma (como en las otras glucogenosis).
de tipo VI) y la glucogenosis en dicha glándula con síndrome de Fanconi DATOS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO Este trastorno incluye un espectro de feno-
de riñones (tipo XI). Las personas con GSD de tipo VI pueden tener retra- tipos que tienen como denominador común la miopatía, pero que difieren
so del crecimiento, hiperlipidemia e hipercetosis además de la hepatome- por su edad de inicio, la afección de otros órganos y la gravedad clínica. La
galia y la hipoglucemia. Algunos sujetos muestran una evolución clínica más grave es la enfermedad que inicia durante la lactancia con cardiomega-
benigna. La GSD XI es causada por defectos en el transportador 2 de glu- lia, hipotonía y fallecimiento antes del primer año de edad. El lactante parece
cosa facilitador (GLUT-2), el cual transporta glucosa y galactosa al interior normal al nacimiento pero al poco tiempo presenta debilidad muscular ge-
y al exterior de hepatocitos, células pancreáticas y membrana basolateral neralizada con dificultades para la alimentación, macroglosia, hepatomegalia
de células del epitelio intestinal y renal. La enfermedad se caracteriza por e insuficiencia cardiaca congestiva secundaria a miocardiopatía hipertrófica.
disfunción tubular renal proximal, trastorno de la utilización de glucosa y La variante de inicio tardío (juvenil o de la niñez tardía, o variante del
galactosa y acumulación de glucógeno en hígado y riñón. adulto) se caracteriza por manifestaciones en el músculo esquelético, por
lo general con afectación cardiaca mínima o nula, y con un curso de evo-
GLUCOGENOSIS MUSCULARES SELECCIONADAS lución más lenta. La variante juvenil de forma característica se manifiesta
TRASTORNOS CON ALTERACIÓN DE LA ENERGÍA MUSCULAR como retraso en el desarrollo motor (si la edad de inicio coincide con
esto), así como dificultad para caminar. Al avanzar la enfermedad, los pa-
GSD tipo V (deficiencia de fosforilasa muscular, enfermedad de McArdle) La
cientes desarrollan muchas veces dificultad para deglutir, debilidad mus-
GSD tipo V es un trastorno recesivo autosómico causado por deficiencia
cular proximal y afectación de los músculos respiratorios. La muerte
de fosforilasa muscular. La enfermedad de McArdle es un prototipo de los
puede presentarse antes de concluir el segundo decenio de la vida.
trastornos con alteración de la energía muscular, como la deficiencia de
La forma del adulto se inicia entre el segundo y séptimo decenios de la
esta enzima que limita la producción de ATP en la glucogenólisis y da
vida como una miopatía que avanza lentamente, sin afección cardiaca fran-
lugar a la acumulación de glucógeno en el músculo.
ca. El cuadro clínico se caracteriza por debilidad muscular proximal de
DATOS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO Los síntomas aparecen habitualmente en la lenta evolución. Las zonas más afectadas son la cintura pélvica, la muscula-
edad adulta e incluyen intolerancia al ejercicio físico con calambres mus- tura paraespinal y el diafragma. Los síntomas de origen respiratorio inclu-
culares. Existen dos tipos de actividad física que tienden a causar los sínto- yen somnolencia, cefalea matutina, ortopnea y disnea durante el ejercicio.
mas: 1) ejercicio breve de elevada intensidad, por ejemplo una carrera de En casos aislados los pacientes acuden con insuficiencia respiratoria como
velocidad y la carga de gran cantidad de peso y 2) actividad física menos síntoma de presentación. Los aneurismas del tronco basilar y la dilatación
intensa pero sostenida, como subir escaleras o caminar cuesta arriba. La de la aorta ascendente son signos observados en sujetos con enfermedad de
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Pompe. En la actualidad se acepta como parte del espectro clínico a mani-
festaciones como ptosis, debilidad lingual, dismotilidad de tubo digestivo e
incontinencia por hipotonía de esfínter. En personas con enfermedad avan-
zada por lo común se necesita alguna forma de ventilación y depende de un
dispositivo de auxilio para la marcha o una silla de ruedas.
Los hallazgos de laboratorio incluyen elevación de las concentraciones
séricas de la CK, la transaminasa de aspartato y la deshidrogenasa de lac-
tato. Aumentan las concentraciones del tetrasacárido de glucosa en orina
(Hex4), producto de degradación del glucógeno, especialmente en el ex-
tremo intenso del espectro de la enfermedad. En recién nacidos y lactantes
la radiografía de tórax muestra cardiomegalia masiva, y los hallazgos elec-
trocardiográficos incluyen un complejo QRS con voltaje alto y acorta-
miento del intervalo PR. La biopsia muscular revela la presencia de
vacuolas que presentan positividad en la tinción para glucógeno, y se ob-
serva incremento de la actividad de la fosfatasa ácida muscular, debido
presumiblemente a un aumento compensador de las enzimas lisosómicas.
En la electromiografía se observan características miopáticas con irritabi-
lidad de las fibras musculares y descargas pseudomiotónicas. La actividad
sérica de la cretina cinasa no siempre está elevada en los adultos y depen-
diendo del músculo sometido a biopsia o estudiado, la histología muscular
o la EMG puede ser normal. El músculo afectado debe explorarse.
DIAGNÓSTICO El paso para la confirmación del diagnóstico de la enferme-
dad de Pompe corresponde al ensayo enzimático que demuestra la defi-
ciencia de la glucosidasa alfa ácida, o de una secuencia genética que revela
dos mutaciones patógenas en el gen GAA. La actividad enzimática puede
cuantificarse en el músculo, en un cultivo de fibroblastos cutáneos o en la
sangre. La deficiencia suele ser más intensa en la forma infantil. El diag-
nóstico expedito es la clave para la eficacia del tratamiento.
GSD que simula la miocardiopatía hipertrófica Las deficiencias de la LAMP2
(llamada también enfermedad de Danon) o de la cinasa de proteína y de la
PRKAG2, permiten la acumulación de glucógeno en el corazón y el mús-
culo esquelético. La deficiencia de LAMP2 está ligada al cromosoma X, en
tanto que la deficiencia de PRKAG2 es de tipo dominante autosómico. En
el aspecto clínico, los dos subgrupos de pacientes tienen como cuadro ini-
cial predominantemente la miocardiopatía hipertrófica. Sus anormalida-
des electrofisiológicas, en particular los defectos de preexcitación y
conducción ventriculares, los diferencian de los enfermos de miocardio-
patía hipertrófica, que resulta de defectos en los genes de sarcómera/pro-
teína. En individuos con deficiencia de LAMP2, frecuentemente hay
retraso mental, y los síntomas cardiacos que incluyen dolor retroesternal,
palpitaciones, síncope y paro cardiaco pueden comenzar entre los ocho y
15 años de vida, es decir, en fechas más tempranas que el promedio de 33
años en el caso de sujetos con deficiencia de PRKAG2. Se sabe que perso-
nas incluso de nueve años han mostrado la deficiencia de PRKAG2. En los
comienzos de la lactancia surge una forma congénita de PRKAG2 que cul-
mina en la muerte en breve plazo, por miocardiopatía hipertrófica grave y
síndrome de Wolff-Parkinson-White. En dichos pacientes se han observa-
do concentraciones de PhK bajas. El pronóstico en el caso de deficiencia
de LAMP2 es insatisfactorio, y en los comienzos de la vida adulta hay insu-
ficiencia cardiaca terminal y progresiva. A diferencia de lo señalado, salvo
en la forma congénita mortal, es posible que la persona viva largo tiempo
en el caso de la miocardiopatía causada por mutaciones de PRKAG2.
Algunos pacientes necesitan a veces la colocación de un marcapasos y el
control intensivo de las arritmias. Se ha corroborado la aparición de insu-
ficiencia congestiva cardiaca en pacientes de deficiencia de PRKAG2.
TRATAMIENTO GLUCOGENOSIS QUE REMEDA
MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA
Se ha sugerido el trasplante del corazón como una medida preventiva
en la deficiencia de LAMP2 y la deficiencia no congénita de PRKAG2.
TRASTORNOS SELECCIONADOS DEL METABOLISMO DE LA GALACTOSA
La galactosemia “clásica” se produce por deficiencia de la uridiltransferasa de CONSIDERACIONES MUNDIALES
galactosa 1-fosfato (GALT). Es una enfermedad grave con iniciación tempra-
na de los síntomas; su incidencia es de 1 por cada 60 000 habitantes. El recién
nacido recibe normalmente 40% de su ingestión calórica en forma de lactosa
(disacárido constituido por glucosa y galactosa). Sin la transferasa el lactante valecen en cada enfermedad pudieran variar con el grupo étnico, pero los
es incapaz de metabolizar la galactosa 1-fosfato (fig. 433e-1), que se acumula síntomas clínicos muestran similitud notoria y los lineamientos terapéuti-
y genera lesión a las células del parénquima del riñón, el hígado y el cerebro. cos pueden aplicarse en todas las poblaciones. En todo el mundo debe
Después de la primera comida el cuadro inicial en lactantes puede ser de vó- considerarse la detección sistemática en recién nacidos para interceptar la
mito, diarrea, hipotonía, ictericia y hepatomegalia. Los pacientes con galacto- evolución rápida de muchas de estas enfermedades.
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semia se encuentran en riesgo más alto de septicemia neonatal por Escherichia 433e-5
coli; el inicio de la sepsis suele preceder al diagnóstico de la galactosemia.
La detección general en recién nacidos de galactosemia permite identifi-
car con oportunidad a los lactantes que la sufren y colocarlos bajo restric-
ción dietética. La eliminación de la galactosa de la dieta corrige el problema,
así como las disfunciones renal y hepática y mejora el pronóstico. Sin em-
bargo, tras la vigilancia a largo plazo las niñas con este trastorno siguen ex-
perimentando insuficiencia ovárica que se manifiesta como amenorrea
primaria o secundaria y los niños de ambos sexos manifiestan retraso del
desarrollo e incapacidad para el aprendizaje que aumentan de gravedad con
el paso de los años. Entre 80 y 90% de las mujeres con galactosemia padece
hipogonadismo hipergonadotrópico. En tanto la mayor parte de las mujeres
son infértiles cuando alcanza la edad reproductiva, un número bajo tiene
capacidad gestacional. Existen mutaciones graves que parecen ser protecto-
ras, en particular la mutación p.Ser135Leu, más frecuente en la población
afroestadounidense. Los métodos de conservación de la fecundidad, como
la crioconservación, están aún en fase experimental. Además, la mayoría de
quienes sufren el trastorno tiene dificultades del lenguaje y unos cuantos
manifiestan crecimiento deficiente y función motora y equilibrio alterados
(con ataxia franca o sin ella). El tratamiento de la galactosemia para prevenir
las complicaciones a largo plazo sigue siendo un gran desafío.
La deficiencia de galactocinasa (fig. 433e-1) produce cataratas. La de ga-
lactosa 4-epimerasa de uridindifosfato puede ser benigna cuando la defi-
ciencia enzimática se limita a los eritrocitos, pero puede ser tan grave como
la galactosemia clásica cuando la deficiencia enzimática es generalizada.
TRASTORNOS SELECCIONADOS DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA
La deficiencia de fructocinasa o fructosemia esencial (fig. 433e-1) produce un
trastorno benigno que suele descubrirse de manera fortuita durante el estu-
dio de identificación de la fructosa como sustancia reductora en la orina.
La deficiencia de aldolasa de fructosa 1,6-difosfato (aldolasa B, intoleran-
cia hereditaria a la fructosa) es una enfermedad grave de los lactantes. Estos
pacientes se encuentran sanos y asintomáticos hasta que ingieren fructosa o
CAPÍTULO 433e
sacarosa (azúcar de mesa) (por lo general de frutas, cereal endulzado o leche
de fórmula que contiene sacarosa). Las manifestaciones clínicas suelen con-
sistir en ictericia, hepatomegalia, vómito, letargo, irritabilidad y convulsio-
nes. Existe una incidencia más alta de celiaquía en los pacientes con
intolerancia hereditaria a la fructosa (>10%) que en la población general (1
a 3%). Los datos de laboratorio consisten en tiempo de coagulación prolon-
gado, hipoalbuminemia, elevación de la bilirrubina y las transaminasas y
disfunción tubular renal proximal. Si no se diagnostica la enfermedad y per-
siste la ingestión del azúcar dañino, reaparecerán las crisis hipoglucémicas y
Glucogenosis y otros trastornos hereditarios del metabolismo de carbohidratos
progresarán las insuficiencias hepática y renal con muerte consecuente de
quien sufre este trastorno. El tratamiento consiste en eliminación completa
de todas las fuentes de sacarosa, fructosa y sorbitol de la dieta. Con este tra-
tamiento mejoran las disfunciones hepática y renal y es frecuente que se re-
cupere el crecimiento; el desarrollo intelectual suele quedar indemne.
Conforme madura el paciente, sus síntomas se vuelven más leves, incluso
después de la ingestión de fructosa y su pronóstico a largo plazo es bueno.
La deficiencia de fructosa 1,6-difosfatasa se caracteriza por crisis de aci-
dosis, hipoglucemia, hiperventilación, convulsiones y coma durante la in-
fancia que ponen en peligro la vida. Estas crisis se desencadenan como
consecuencia de infecciones febriles y gastroenteritis en la que disminuye la
ingestión de alimentos. Los datos de laboratorio consisten en glucemia
baja, concentraciones elevadas de lactato y ácido úrico y acidosis metabóli-
ca. En contraste con la intolerancia hereditaria a la fructosa, no suele haber
aversión a los dulces y las funciones tubular renal y hepática son normales.
El tratamiento de los ataques agudos consiste en corrección de la hipoglu-
cemia y la acidosis mediante administración de líquidos IV. Más adelante se
previenen las crisis ulteriores al evitar el ayuno y eliminar la fructosa y la
sacarosa de la dieta. Para la prevención de la hipoglucemia a largo plazo es
de utilidad un carbohidrato cuyos componentes sean de desintegración,
como el almidón de maíz. El pronóstico es bueno, porque los pacientes que
sobreviven a la infancia se desarrollan de manera normal.
Las GSD y otros trastornos hereditarios del metabolismo de los
carbohidratos se informan en la mayor parte de los grupos étni-
cos, aun con frecuencia baja. Las mutaciones genéticas que pre-