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Libro Hematologia Pregrado
Libro Hematologia Pregrado
´
4.ª edición
J. M. Moraleda Jiménez
Jefe de Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia
Catedrático de Medicina. Universidad de Murcia
Realización: LUZÁN 5, S. A.
Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14
28027 Madrid
e-mail: luzan@luzan5.es
http://www.luzan5.es
En esta nueva edición del libro Pregrado de Hematología se han revisado y puesto
al día los contenidos de todos los capítulos, y se han incorporado los importantes
avances en el conocimiento de la fisiopatología, de las técnicas diagnósticas y de las
novedades terapéuticas que se han producido en los últimos años en las enfermeda-
des de la sangre y órganos hematopoyéticos.
La nueva era de la medicina genética y molecular tiene un particular impacto en
nuestra especialidad, y nos ha parecido apropiado introducir estos conceptos de forma
comprensible, resaltando su crítica importancia en el desarrollo de las enfermedades,
y su valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico. Es una relación que consideramos de
la máxima trascendencia para una formación integral en la medicina personalizada
en la que ya estamos inmersos. Por otro lado, se han mantenido y actualizado las
explicaciones fisiopatológicas, que permiten entender de manera lógica la enferme-
dad y facilitan su aprendizaje. También se incorporan nuevos diagramas diagnósticos
y árboles de decisión terapéutica basados en el uso combinado de la morfología, la
citometría de flujo, la genética molecular, las nuevas técnicas de imagen y los hallaz-
gos clínicos. Los medicamentos dirigidos a dianas moleculares se incluyen ya en los
algoritmos de tratamiento habitual en muchas enfermedades hematológicas.
Aunque el objetivo de esta obra es proporcionar los conocimientos básicos de la
Hematología y facilitar su práctica clínica, también pueden ser de utilidad para la pre-
paración del MIR, para la formación de posgrado y para la docencia. Con este fin, se ha
puesto un especial interés en la estructura uniforme de los temas, el resumen de conoci-
mientos en tablas y algoritmos, y en la orientación terapéutica según la evidencia cientí-
fica más reciente y las guías internacionales. Habida cuenta de que algunos tratamientos
son de reciente introducción, y ante la posibilidad de cambios o errores tipográficos, se
recomienda que el lector haga las comprobaciones oportunas en caso de duda.
En esta nueva edición han colaborado muchos más autores, hematólogos de recono-
cido prestigio y con gran experiencia clínica y docente, lo que se traduce en un notable
enriquecimiento de los contenidos de la obra. A todos ellos quiero agradecerles su gran
esfuerzo y disponibilidad. Asimismo quiero destacar el apoyo incondicional de la junta
directiva de la Sociedad Española de Hematología para la ejecución de este proyecto y
su incorporación al repositorio bibliográfico de la Sociedad, lo que facilitará su difusión y
contribuirá a la formación de los hematólogos españoles. De igual modo, me parece obli-
gado resaltar el trabajo de la editorial Luzán5 en las mejoras técnicas de esta publicación.
También deseo expresar mi agradecimiento a los miembros del Servicio de He-
matología y Hemoterapia del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de
Murcia, y particularmente destacar a la Dra. Paqui Iniesta por su apoyo personal y
científico a lo largo de todos estos años, su compromiso total con los pacientes y con
un proyecto de máxima calidad asistencial, basado en el rigor que el registro de los
datos y su evaluación imponen a la ciencia médica, y el desarrollo de la investigación
hospitalaria en Hematología.
-5-
Prólogo
-6-
Autores
-7-
Autores
-8-
Autores
-9-
Autores
Prólogo 5
Autores 7
Capítulo 1
Hematopoyesis. Hematíes: estructura y función 15
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2
Anemia: concepto, clínica y clasificación 35
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3
Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcíticas 57
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4
Anemia megaloblástica 85
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5
Anemias hemolíticas corpusculares o intrínsecas 101
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 6
Hemoglobinopatías. Talasemias 123
A. González, G. Martín Núñez
Capítulo 7
Anemias hemolíticas extracorpusculares o extrínsecas 157
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 8
Inmunohematología. Grupos sanguíneos 175
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 9
Insuficiencias medulares. Aplasia medular 189
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 10
Leucocitos. Patología de los granulocitos. Agranulocitosis 205
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
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Índice
Capítulo 11
Leucemias. Concepto y clasificación. Leucemias agudas 227
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 12
Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia mieloide crónica 265
J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 13
Policitemia vera 287
R. Pérez López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 14
Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial 297
A. Álvarez Larrán, C. Besses Raebel
Capítulo 15
Síndromes mielodisplásicos. Neoplasias
mielodisplásicas/mieloproliferativas 311
F. Ramos Ortega, M. Díez Campelo
Capítulo 16
Síndromes linfoproliferativos con expresión leucémica.
Leucemia linfocítica crónica 335
J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 17
Linfoma de Hodgkin 363
J. M. Moraleda Jiménez, A. Sureda Balari
Capítulo 18
Linfomas no Hodgkin 383
R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 19
Discrasias de células plasmáticas. Gammapatías monoclonales.
Mieloma múltiple 417
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 20
Macroglobulinemia de Waldenström y otras gammapatías
monoclonales. Amiloidosis 443
R. García Sanz, V. Cabañas-Perianes
Capítulo 21
Patología del sistema mononuclear fagocítico 457
J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 22
El bazo. Esplenomegalias. Hiperesplenismo 475
J. R. Cabrera Marín, J. M. Moraleda Jiménez, M. Jurado Chacón
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Índice
Capítulo 23
Tratamiento con quimioterapia. Terapéutica de soporte 487
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 24
Trasplante de progenitores hematopoyéticos 511
E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 25
Fisiología de la hemostasia 559
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
Capítulo 26
Diagnóstico de los trastornos de la hemostasia 579
J. A. Páramo Fernández, L. J. García Frade
Capítulo 27
Trastornos de la hemostasia primaria 591
M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 28
Enfermedades congénitas de la coagulación 615
F. García Candel, V. Jiménez Yuste
Capítulo 29
Trastornos adquiridos de la coagulación 627
V. Roldán Schilling, V. Vicente García
Capítulo 30
Enfermedad tromboembólica 637
R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
Capítulo 31
Tratamiento transfusional 659
M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 32
Citogenética en Hematología 681
J. M. Hernández Rivas, F. Prósper Cardoso
Capítulo 33
El inmunofenotipo en Hematología 695
M. B. Vidriales Vicente, N. Villamor Casas
Bibliografía 711
Abreviaturas 727
Índice de materias 731
- 13 -
1
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES:
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
- 15 -
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1
HEMATOPOYESIS
PRENATAL POSNATAL
100 %
Hígado
Saco Costilla
vitelino
Bazo Tibia Fémur
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 30 40 50
Meses Nacimiento Años
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HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1
Megacariocito Adipocito
Osteocito
Célula reticular
adventicia
Neurona Célula
simpática de Schwann
Receptor de calcio TGFB-R
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C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1
Hematopoyesis
Célula madre multipotente
SCF SCF
FL FL
Célula madre mieloide G-CSF IL-7 Célula madre linfoide
TPO
IL-3
IL-6
Pro-B Pro-T
FL SCF TPO IL-6 IL-11 G-CSF
TPO IL-3
Glóbulos Células
Plaquetas rojos Neutrófilo Monocito Eosinófilos Basófilos Mastocito plasmáticas Células T
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HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1
delo jerárquico del sistema hematopoyé- El paso de las células madre a tra-
tico. Según este modelo, en el vértice de vés de los progenitores multipotentes,
la jerarquía se encuentran las células ma- oligopotentes y específicos de línea se
dre en estado quiescente (fase G0 del ci- acompaña de un aumento en el índi-
clo celular), que tienen capacidad de au- ce proliferativo que persiste hasta los
torrenovación indefinida. Estas células, al precursores morfológicamente recono
ser estimuladas por diversos factores del cibles, y permite la amplificación en
nicho medular, entran en ciclo celular, y el número de células diferenciadas a
van proliferando y diferenciándose esca- partir de una célula madre única. Para-
lonadamente en un complejo proceso lelamente, se va produciendo una se-
de expansión y maduración que puede cuencia de cambios morfológicos, que
demostrarse en los cultivos de colonias reflejan el estado madurativo de las
in vivo, en los que podemos identificar células. Inicialmente son muy inmadu-
los siguientes tipos: ras (poseen mucho núcleo y nucléolos,
con escaso citoplasma), y, a medida
• Células progenitoras UFC-LM (uni- que avanza la maduración, disminuye
dades formadoras de colonias linfoi- el núcleo, desaparece el nucléolo y au-
des y mieloides): con capacidad de menta el citoplasma.
autorrenovación y diferenciación ha- El proceso de diferenciación a una
cia la línea celular linfoide y mieloide. u otra línea parece ser aleatorio (esto-
• Células progenitoras UFC-GEMM cástico), pero las condiciones locales
(unidades formadoras de colonias del nicho, las concentraciones de fac-
granulocíticas, eritroides, monocíti- tores de crecimiento hematopoyético
cas y megacariocíticas), cuya capaci- y las señales directas emitidas por las
dad de diferenciación está restringi- células del estroma medular inclinan
da a la línea mieloide, y las células la diferenciación a una línea determi-
progenitoras UFC-L (unidades forma- nada.
doras de colonias linfoides) que se Las células madre son capaces de
diferencian a la línea linfoide. Ambos producir células hematopoyéticas en
tipos de células tienen capacidad de cultivos a largo plazo (LTCIC). Esta ca-
autorrenovación muy limitada. pacidad, unida a la posibilidad de re-
• Células progenitoras ya compro- conocerlas y seleccionarlas inmunofe-
metidas en su diferenciación a notípicamente por la presencia en su
cada una de las líneas celulares es- membrana del antígeno CD34, es lo
pecíficas, eritroide (BFU-E, del in- que se aprovecha para su recolección
glés burst forming unit-erythroid), y empleo en los trasplantes de células
granulomonocítica (UFC-GM) o madre periféricas (fig. 2).
megacariocítica (UFC-Meg).
• Células precursoras: que corres- FACTORES ESTIMULADORES
ponden a las células morfológica- DEL CRECIMIENTO DE
mente reconocibles con el micros- COLONIAS
copio (mieloblastos, promonocitos,
eritroblastos, megacariocitos, etc.). El microambiente o nicho medular no
• Células maduras: las cuales no tie- solo ofrece un lecho medular a la hemato-
nen capacidad de división y son poyesis, sino que aporta factores estimu-
funcionalmente activas (leucocitos, lantes e inhibidores a través de una acción
hematíes y plaquetas). local directa de naturaleza paracrina.
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C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1
Las técnicas de cultivo in vitro han el stem cell factor o c-kit, la interleucina
demostrado la existencia de factores so- (IL) 3, el factor granulocito/monocito
lubles necesarios para la supervivencia, (GM-CSF) y la IL-6.
proliferación y maduración de las colo- Los factores de clase II actúan sobre
nias. Son los denominados factores es- progenitores más maduros y son espe-
timuladores del crecimiento de colonias cíficos para cada línea celular: granulo-
(CSF, del inglés colony stimulating factor) cito (G-CSF), macrófago (M-CSF), EPO
o factores de crecimiento hematopoyéti- y trombopoyetina (TPO). Estos factores
co. Dichos factores son sintetizados por no solo son necesarios para la prolife-
los macrófagos, linfocitos T estimulados ración y diferenciación de las células
(linfocinas), células endoteliales y fibro- progenitoras, sino que también mejo-
blastos; aunque también se producen ran la función de las maduras.
en lugares distantes y son transportados Es interesante resaltar que los genes
a la MO, como la eritropoyetina (EPO), para los factores GM-CSF y M-CSF, así
que se produce en las células intersticia- como el oncogén c-fms (que codifica el
les del riñón. Los CSF son glicoproteínas receptor celular para el factor M-CSF),
codificadas por genes que se han clona- están localizados en la región q2-q3 del
do y actualmente se producen a escala cromosoma 5. Las anomalías en esta re-
comercial (tabla I). Aunque cada factor gión predisponen a padecer síndromes
actúa sobre los receptores de una célula mielodisplásicos y leucemias mieloblás-
concreta, en general se necesitan varios ticas. El gen de la EPO está localizado en
de ellos actuando de forma coordinada el cromosoma 7, región q11-q12, que es
para inducir la diferenciación hacia una una zona asociada con las anomalías cro-
línea determinada (fig. 3). mosómicas presentes en las leucemias
A los factores que actúan sobre célu- secundarias. Estos datos parecen estable-
las más primitivas o inducen diferencia- cer una relación entre estos factores y los
ción en cualquier dirección se les clasifi- procesos hematológicos neoplásicos que
ca como clase I. Entre ellos cabe destacar se estudiarán en capítulos posteriores.
GM-CSF: factor estimulador del crecimiento de granulocitos/monocitos; IL: interleucina; M-CSF: factor
estimulador del crecimiento de macrófagos.
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HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1
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Tabla II. Circunstancias que influyen en la producción de células sanguíneas
Capítulo 1
Aumento
• Infecciones e • Enfermedades • SMP (LMC, PV) • I nfecciones • Reactivas: víricas, • Hipoxia • Tumores
inflamaciones alérgicas • Mixedema (TBC, bacterianas, • Tumores • Hemorragias
• Fármacos • Enfermedades •H ipersensibilidad leishmaniosis, toxoplasma, renales, • Infecciones
(esteroides, autoinmunes retardada (IV) brucelosis hipersensibilidad hepáticos, • Inflamaciones
histamina, • Endocrinopatías paludismo) a fármacos hemangiomas • Ferropenia
adrenalina) • Parasitosis •H emopatías: • No reactivas: LLA, cerebelosos • Esplenectomía
• Trauma físico • Picaduras (LMA, LMMC, LLC, linfoma • Estrés • Trauma
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
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• Congénitas
• Idiopáticas
Disminución
• Infecciones • Fiebre tifoidea • Hipersensibilidad • Esteroides • Inmunodeficiencias • Anemias • Causa central
• Inmunoalergias: • Brucelosis de tipo 1 •E ndotoxinas • Irradiaciones • Hiperesplenismo
agranulocitosis • Hipertiroidismo bacterianas • Citostáticos • Infecciones
de Schulz • Cushing • Fármacos
• Hiperesplenismo • Heparina • I nmunológicas
• Idiopáticas (CID, PTT, SHU)
CID: coagulación intravascular diseminada; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LLC: leucemia linfocítica crónica; LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia
mieloide crónica; LMMC: leucemia mielomonocítica crónica; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica; PV: policitemia vera; SHU: síndrome hemolítico urémico;
SMP: síndromes mieloproliferativos; TBC: tuberculosis.
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1
Célula madre
GM-CSF + IL-3
BFU-E
Eritropoyetina
Médula ósea (5 días)
CFU-E
Eritropoyetina
Proeritroblasto
Eritroblasto
basófilo
Eritroblasto
policromatófilo
Eritroblasto
ortocromático
SP (3 días)
Reticulocito
Hematíes
o eritrocitos
que producir hemoglobina (Hb), lo que desarrollo del hematíe, entre ellas las pro-
requiere la síntesis de cuatro cadenas po- teínas de membrana que actúan como
lipeptídicas de globina y cuatro moléculas receptores, algunos de los cuales son es-
del grupo hemo. El eritroblasto en desa- pecíficos para la transferrina (fig. 5).
rrollo tiene intrínsecamente todo lo que Paralelamente a la maduración ci-
necesita para la síntesis de Hb, excepto toplásmica se produce la maduración
el hierro, que es transportado desde el nuclear. A medida que esta progresa,
plasma por la transferrina, entra en él a la cromatina, inicialmente distribuida
través de receptores de la membrana y es en finos agregados y en la que pueden
transferido a las mitocondrias, donde, por observarse nucléolos, se agrega, se con-
combinación con el anillo de protoporfiri- densa y se hace más basófila, hasta que
na, se sintetiza el grupo hemo. La presen- finalmente el núcleo es expulsado de la
cia del grupo hemo tiene un efecto sobre célula. El núcleo arrojado fuera del eri-
la transcripción del ácido ribonucleico troblasto está rodeado de una pequeña
(ARN) mensajero del núcleo a los riboso- corona de hemoglobina, lo que explica
mas que, ya provistos de la información que aparezca un aumento temprano
genética adecuada, inician la síntesis de de estercobilina cuando la eritropoye-
las cadenas de globina. Se sintetizan tam- sis está aumentada: los macrófagos fa-
bién todas las proteínas necesarias para el gocitan rápidamente el núcleo aislado.
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C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1
Ferritina
Cr16 Cr11
NÚCLEO
Gen Gen
Fe++
cadena α cadena β
ERITROBLASTO
u Figura 5. Síntesis de hemoglobina en el eritroblasto.
Fe: hierro.
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HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1
u Figura 6. Tinción
de azul de cresil
brillante. Obsérvense
los reticulocitos.
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C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1
IL-3 EPO
GM-CSF
Masa de glóbulos
rojos
Oxígeno atmosférico
Flujo sanguíneo renal Volemia
Oxigenación renal Función cardiopulmonar
Concentración de Hb
Afinidad de la Hb por el
oxígeno
(4-5 × 1012/l). Su vida media en la circu- proteínas y carbohidratos (fig. 8), dis-
lación es de 120 a 140 días. Tiene forma tribuidos de tal forma que le aseguran
de disco bicóncavo, anucleado, de 7,5 µm al eritrocito su forma circular discoide
de diámetro, 2 µm de espesor en la perife- y lo ayudan a mantener la deformabili-
ria, 1 µm en su parte central y un volumen dad y la elasticidad necesarias para los
de 90 fl. El exceso de superficie en rela- múltiples pasos que realiza a través de
ción con el volumen contribuye a su defor- los estrechos capilares de la microvas-
mabilidad, lo que es clave para su función. culatura. Además, dicha composición
La actividad más importante del eri- le permite al eritrocito el control de su
trocito es la distribución de oxígeno (O2) propio medio interno de aniones, ca-
a los tejidos y la retirada de dióxido de tiones y agua. Su cara externa, cargada
carbono (CO2) de los mismos. Para cum- negativamente, deja difundir aniones li-
plir dicha función, el eritrocito cuenta bremente y aporta las fuerzas repulsivas
con una estructura básica constituida por electrostáticas necesarias para evitar que
tres partes que interactúan entre sí, a sa- se adhiera o agregue al endotelio. La
ber: la membrana, la hemoglobina y los membrana eritrocitaria es responsable,
componentes no hemoglobínicos. además, de su diversidad antigénica.
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HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1
Glicoforina A
Glicoforina B
Fosfolípidos Colesterol
Banda
3
2,1
4,2
4,1
Espectrina
4,2 Actina
4,1
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C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1
- 28 -
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1
β2 α2
A A
Globina
H H
α1 β2 HEMO
H H
A A
α1 α1 β1 β1
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C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1
Oxihemoglobina Desoxihemoglobina
O2
α β O2
α β
EM
EM
H
H
EM
EM
H
H
G
-DP
2,3
EM
EM
H
EM
EM
H
H
O2
O2
β α β α
CO2 o temperatura.
3 2. Curva normal de
2
disociación Hb.
60 Con una pO2 = 27 mm Hg
1
la mitad de las moléculas
de Hb se encuentran
saturadas.
40 *Variantes de Hb con mayor
afinidad por oxígeno:
3. Aumento del pH;
descenso de 2,3-DPG,
20 CO2 o temperatura.
4. Metahemoglobina.
0
0 20 P50 40 60 80 100
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HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1
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C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1
Glucosa
ATP
GSSG Hexocinasa
ADP
GSH
G6PD
6PGD G-6-P
Glucosa
G6PD NADPH NADP
fosfatoisomerasa
R-5-P F-6-P
TK TA
ATP
Vía de las ADP Fosfofructocinasa
Derivación
pentosas
hexosa-monofosfato
Fructosa 1,6-P2
TPI
GA-3P DHAP
Hemoglobina NAD
NADH-diaforasa Gliceraldehído-3-fosfatodeshidrogenasa
Metahemoglobina NADH
1,3-DPG
2,3-DPGM
ADP
2,3-DPG Fostogliceratocinasa
ATP
2,3-DPGP
3PG
Monofosfogliceratomutasa
2PG
Enolasa
PEP
ATP
Piruvatocinasa
ADP
Piruvato
Lactatodeshidrogenasa
Lactato
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HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1
- 33 -
2
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA
Y CLASIFICACIÓN
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
- 35 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2
Índices eritrocitarios
VCM (fl) = Hcto (%) × 10 / N.º hematíes (× 1012/l)
HCM (pg) = Hb (g/dl) × 10 / N.º hematíes (× 1012/l)
CHCM (g/dl) = Hb (g/dl) × 100 / Hcto (%)
Otros parámetros importantes
Anchura de la curva de distribución eritrocitaria (ADE) = Desviación estándar de la
distribución del volumen eritrocitario / VCM (fl) = 13 ± 1,5
N.º absoluto de reticulocitos = 0,5 – 2 % = 25 – 85.000/μl
Índice de producción reticulocitaria = % reticulocitos del paciente × [Hcto del paciente /
/ 45] / 1 + [(45 – Hcto del paciente) × 0,05]
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ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2
Mujeres Hombres
- 37 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2
son de gran tamaño o macrocitos, sugie- cinasa, que desde el principio tienen
re bien un defecto en la síntesis de ácido un aumento de 2,3-DPG, comportan
desoxirribonucleico (ADN) por trastornos menos síndrome anémico para el
en el metabolismo de la vitamina B12 o mismo descenso de la hemoglobi-
del folato, o bien una interferencia en la na, y lo mismo ocurre en algunas
síntesis de ADN por agentes quimioterá- hemoglobinopatías que tienen una
picos citorreductores. hemoglobina con disminución de la
Una respuesta medular adecuada a afinidad por el oxígeno.
la anemia se evidencia por una reticu- • Redistribución del flujo sanguíneo
locitosis o policromatofilia en la sangre hacia los tejidos más sensibles a
periférica, y es típica de las anemias de- la hipoxia (cerebro, miocardio), en
bidas a sangrado o hemólisis. El índice perjuicio de otros como la piel, el
de producción reticulocitario (IPR) co- sistema esplácnico y el riñón. El ri-
rrige el recuento de reticulocitos con el ñón soporta mejor la redistribución
hematocrito real y teórico del paciente, del flujo porque en condiciones
y con el tiempo de maduración, ya que, normales recibe el doble de oxíge-
fisiológicamente, cuando hay anemia no no del mínimo necesario; aun así,
solo aumenta la producción de reticu- la vasoconstricción renal condiciona
locitos sino que se acorta el tiempo de una disminución del flujo y filtración
maduración medular y se alarga el tiem- glomerular que, unido a la hiper-
po en que las formas más inmaduras secreción de aldosterona, produce
permanecen en la sangre periférica. En una retención de sal y líquidos y los
una persona sana, el IPR oscila en torno consiguientes edemas.
a 1, pero cuando es mayor de 3, indica • Aumento del gasto cardiaco, que
reticulocitosis periférica y, por tanto, una en situaciones graves puede incluso
respuesta medular adecuada a una ane- cuadruplicarse. El gasto cardiaco au-
mia de origen periférico. menta gracias a la disminución de
La anemia supone la hipoxia de órga- la poscarga por el descenso de las
nos y tejidos, y para evitar su alteración resistencias periféricas y de la visco-
funcional se ponen en marcha unos me- sidad sanguínea. En casos graves, la
canismos compensadores que facilitan la disminución de la concentración de
oxigenación tisular y determinan en gran oxígeno en la circulación coronaria
parte los signos y síntomas del síndrome servirá de estímulo para aumentar
anémico: más el flujo cardiaco. La presión
sistólica suele mantenerse, pero la
• Incremento de la capacidad de la diastólica tiende a descender y la
hemoglobina para ceder oxígeno a tensión diferencial aumenta.
los tejidos, como consecuencia de la • Aumento de la eritropoyesis has-
desviación hacia la derecha de la cur- ta 6-10 veces, mediado por el in-
va de disociación de la hemoglobina. cremento de la producción de eri-
Esta disminución de la afinidad de la tropoyetina (EPO), que pasa de
hemoglobina por el oxígeno es debi- 10 mU/ml en condiciones basales a
da al descenso de pH y al aumento 10.000 mU/ml en la anemia. La hi-
del 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) poxia tisular determina un aumento
(véase fig. 11, capítulo 1). Esto ex- de la expresión del factor inducido
plica por qué algunas anemias con- por la hipoxia 2 alfa (HIF-2α), que
génitas, como el déficit de piruvato- estimula la síntesis de EPO a nivel
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ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2
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P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2
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ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2
maño del hematíe. Los valores muy leucocitos, el recuento diferencial y las
bajos de CHCM son típicos de la ane- plaquetas, datos que son importantes
mia por deficiencia de hierro, y los para el estudio de una anemia.
valores muy altos reflejan típicamente
esferocitosis o aglutinación de glóbu- Frotis de sangre periférica
los rojos.
• Amplitud en la curva de distribución El frotis es la extensión de una gota
de los eritrocitos (ADE): es una me- de sangre extendida sobre un porta y te-
dida de la variación del tamaño de ñida con un colorante apropiado, como
los hematíes, que se refleja en el el May-Grünwald-Giemsa. Permite el es-
grado de anisocitosis en el frotis de tudio de la morfología de los hematíes y
la sangre periférica. Una ADE eleva- las alteraciones de su color y tamaño, y
da se puede observar en la deficien- confirmar los índices eritrocitarios, como
cia de hierro y en pacientes con ane- la microcitosis y la macrocitosis aporta-
mia que han recibido transfusiones. das por el VCM y la anisocitosis revelada
por la ADE (figs. 2 y 3). Si los eritrocitos
El recuento de reticulocitos es otro son pálidos se denominan hipocrómicos,
parámetro fundamental para orientar el y habitualmente es la consecuencia de
diagnóstico, porque permite clasificar las una disminución del contenido de he-
anemias en regenerativas o arregenerati- moglobina por ferropenia o talasemia.
vas. Se determina por recuento directo en La policromasia (tonalidad gris azulada
el frotis teñido de azul de metileno o azul en los eritrocitos) se observa en caso de
de cresilo brillante, o, con más precisión, reticulocitosis. Las alteraciones morfoló-
por medio de contadores automatizados gicas más frecuentes de los eritrocitos se
utilizando la tinción con un colorante recogen en la tabla IV.
fluorescente como el naranja de tiazol, Los eritroblastos o eritrocitos nuclea-
que se une al ácido ribonucleico (ARN) dos en sangre periférica pueden aparecer
de los reticulocitos. Se expresa en por- en las anemias hemolíticas con intensa
centaje sobre el número de eritrocitos reticulocitosis, y son un reflejo de una
(la cifra normal es 0,5-2 %), o en número intensa eritropoyesis. También pueden
absoluto (en este caso la cifra normal es verse en caso de infiltración medular por
25.000-85.000/µl). Si la cifra absoluta es leucemias u otras neoplasias; en estos
superior a 100.000/µl, indica un incre- casos, este hallazgo se acompaña tam-
mento adecuado de la eritropoyesis en bién de precursores granulocíticos y se
respuesta a la anemia, y suele observarse denomina síndrome leucoeritroblástico.
en las anemias hemolíticas. En general, Además de las alteraciones en la for-
es más fiable utilizar el número absoluto ma de los hematíes, también pueden ver-
de reticulocitos que el porcentaje, por- se inclusiones en su citoplasma (tabla V).
que este último puede ofrecer valores En el frotis también es necesario ob-
falsamente elevados si el número de eri- servar la morfología de los leucocitos y
trocitos es bajo. Si no se dispone del va- las plaquetas, ya que puede ayudar al
lor absoluto, se debe utilizar el índice de diagnóstico:
producción reticulocitario (IPR) (tabla I).
Si el índice es inferior al 2 %, refleja una • Disminución o ausencia de granula-
anemia hipoproliferativa, y si es superior ción de los neutrófilos, que puede
al 2-3 %, indica una anemia regenerativa. ocurrir en los síndromes mielodis-
El hemograma revela también la cifra de plásicos o las leucemias.
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P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2
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ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2
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Capítulo 2
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Capítulo 2
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Capítulo 2
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ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2
Tumores sólidos
Déficit y/o trastornos Déficit de hierro • Anemia ferropénica
metabólicos de • Anemia de trastorno crónico
factores eritropoyéticos (bloqueo macrofágico)
(anomalías madurativas) • Anemia sideroblástica
Déficit de • Anemia megaloblástica
ácido fólico
o vitamina B12
Hormonas que actúan como factores eritropoyéticos
(eritropoyetina, hormonas tiroideas, andrógenos,
corticoides)
Hemorragias Agudas
Hemólisis Intracorpusculares • Membranopatías (esferocitosis,
(anomalías eliptocitosis, hemoglobinuria
intrínsecas) paroxística nocturna)
• Enzimopatías (déficit de glucosa-
6-fosfato-deshidrogenasa,
piruvatocinasa, porfirias)
• Hemoglobinopatías estructurales
(drepanocitosis) o síndromes
talasémicos
Extracorpusculares • Agentes tóxicos (físicos, químicos)
(anomalías • Agentes infecciosos (bacterias,
extrínsecas) parásitos)
• Causas mecánicas (valvulopatías,
prótesis valvulares, microangiopatías)
• Inmunológicas (anticuerpos,
fármacos)
• Hiperesplenismo (activación del
sistema mononuclear fagocítico)
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Capítulo 2
Macrocíticas
Megaloblásticas No megaloblásticas
• Déficit de vitamina B12: anemia Eritropoyesis acelerada
perniciosa, malabsorción, etc. • Anemias hemolíticas con reticulocitosis
• Déficit de ácido fólico: nutricional, • Respuesta a hemorragia aguda o
alcoholismo, etc. tratamiento con hematínicos con
• Alteraciones hereditarias en la síntesis reticulocitosis
de ADN: aciduria orótica, etc. Superficie aumentada de la membrana
• Alteraciones en la síntesis de ADN • Enfermedad hepática
producidas por fármacos: hidroxiurea, • Postesplenectomía
zidovudina, quimioterapia, etc. Causa no claramente establecida
• Hipotiroidismo
• Anemias aplásicas (algunas)/síndromes
mielodisplásicos (algunos)
Microcíticas
Alteraciones en el metabolismo del Alteraciones en la síntesis de
hierro porfirinas y grupo hemo: anemia
• Anemia ferropénica: pérdidas crónicas sideroblástica
de sangre, dieta inadecuada, etc. • Alteraciones en el metabolismo de la
• Anemia de trastorno crónico vitamina B6
• Atransferrinemia • Intoxicación por plomo
Alteraciones en la síntesis de globina • Déficits enzimáticos
• Síndromes talasémicos
Normocíticas
• Anemia de las enfermedades crónicas • Hemorragias agudas (salvo reticulocitosis)
(la mayoría) • Anemia aplásica (la mayoría)
• Anemias hemolíticas (salvo • Síndromes mielodisplásicos
reticulocitosis) • Infiltración medular
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ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2
Analizar VCM
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P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2
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ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2
Anemia microcítica
Fe N o h
Fe i
CTFH N o h
Ferritina h
CTFH h CTFH i o N CTFH >15
Ferritina i Ferritina ≤ 60 Ferritina < 60
Reticulocitos i Reticulocitos N o h RST h RST h RST h
h hematíes
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Capítulo 2
Sí No
Valorar reticulocitos
Disminuidos Aumentados
Test de Schilling
Vegetarianismo
Anormal Normal
o problema técnico
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ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2
Anemia normocítica
Reticulocitos i Reticulocitos h
Fe i LDH h Historia de
CTFH i o N Bi ind. h sangrado
Ferritina h Haptoglobina i agudo
Positivo Negativo
Buscar causa
Mielograma
¿Eritroblastopenia? Biopsia de MO
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Capítulo 2
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ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2
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3 ANEMIA POR DEFICIENCIA
DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS
MICROCÍTICAS
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Capítulo 3
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
Entradas de hierro
% a
0 bin
Alimentación: 10-15 mg/día
Hierro
-7 lo
65 og
corporal
em
Estómago
H
total
Fe+++
Duodeno
a
in
Fe++
er
% id
0 os
-3 m
Transporte
25 y he
por
a
in
transferrina
r rit
Fe
Absorción: 10 %
a
% in
5 lob
(1 mg/día)
De pós itos
g
io
M
an % s
5 a
s
0, zim
% a
1 rin
En
0, fer
Pérdidas: 1 mg/día
s
Tr
Descamación
Embarazo Menstruación
de epitelios
Absorción
Plasma
(transferrina)
Hematíes
(Hb)
u Figura 2. Circuito cerrado del hierro una vez que se absorbe en los diferentes
compartimentos.
Hb: hemoglobina; MO: médula ósea; SMF: sistema mononuclear fagocítico.
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Capítulo 3
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
Duodeno/yeyuno proximal
Fe+++ Fe++
Ferrorreductasa
DMT-1
Fe++
Ferritina
Hefaestina
Enterocito Fe+++
Ferroportina
Fe+++ Hepcidina
Transferrina
Capilar sanguíneo
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Capítulo 3
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
CTFH CTFH
IST =
500 Fe Fe
400
400
400
400
μg/dl
Normal Anemia Enfermedad Hemocromatosis
ferropénica crónica
u Figura 4. Sideremia. Capacidad total de fijación del hierro (CTFH) e índice de saturación
de la transferrina (IST) en diferentes situaciones.
Fe: hierro.
•
Receptor soluble de la transferri- falta o disminución del hierro medular.
na (RST). Es un buen marcador de Cursa con hiposideremia, IST descendido
la actividad eritropoyética y mejora y ferritina baja. Es el resultado final del
cuando se utiliza el índice RST/loga- balance negativo de hierro persistente,
ritmo de la ferritina. Ambos aumen- que tiene dos etapas previas con deple-
tan en el déficit de hierro. ción de los depósitos de hierro y eritro-
•
Depósitos de hierro en la médula poyesis deficiente en hierro, que pueden
ósea. El aspirado de la médula ósea identificarse en el laboratorio (tabla II).
con tinción de Perls, que colorea de La anemia ferropénica sigue siendo
azul los gránulos de hemosiderina, la causa de consulta hematológica más
permite evaluar directamente los de- frecuente y el tipo de anemia más co-
pósitos de hierro en el SMF y el por- mún en todo el mundo. Afecta a una
centaje de sideroblastos (cuyo valor de cada 8 personas, y es habitual que
normal es 30-50 %). Actualmente se el diagnóstico y el tratamiento los lle-
realiza de manera excepcional en la ven a cabo los médicos de familia, de
evaluación de este tipo de anemias. ahí la importancia de su conocimiento.
Se estima que existen en torno a 2.000
Conviene recordar que para que las millones de personas con alguna forma
determinaciones del metabolismo del hie- de déficit de hierro y de ellos 1.000 mi-
rro sean fiables, el paciente debe no tomar llones tiene anemia ferropénica, aunque
hierro oral la semana previa o entre 4-6 existen grandes diferencias entre las re-
semanas si ha recibido hierro parenteral. giones pobres y ricas del mundo. En los
países en desarrollo afecta al 2-28 % de
Concepto y frecuencia la población. En España, la prevalencia
de ferropenia es del 5,6 %, siendo más
La anemia ferropénica es aquella de- frecuente en mujeres menores de 50
bida a una eritropoyesis deficiente por años (14,8 %). La prevalencia de ane-
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M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3
ADE: amplitud de la distribución eritrocitaria; CTFH: capacidad total de fijación del hierro; Fe: hierro; IST:
índice de saturación de la transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
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M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
u Figura 5. Uñas
cóncavas en vidrio de
reloj (coiloniquia) en un
paciente con ferropenia.
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M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3
u Figura 6. Anemia
ferropénica. Frotis
de sangre periférica
con anisopoiquilocitosis
e hipocromía.
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
rie roja con deficiente hemoglobini- del guayaco puede detectar sangrado de
zación. origen digestivo superior e inferior, pero
• Otros estudios: la protoporfirina eri- tiene numerosos falsos negativos en el
trocitaria libre y la zinc-protoporfiri- tracto superior, y el método basado en la
na aumentan de forma precoz y se hemoporfirina (HemoQuant), que detec-
usan habitualmente como prueba ta sangrado de origen inferior y superior,
de detección para grandes masas no está generalizado.
de población. La hemoglobina glu- Así, dependiendo del tipo de pacien-
cosilada puede aumentar en la ane- te, las actuaciones serán:
mia ferropénica y, por consiguiente,
inducir a error en el seguimiento de • Varones menores de 50 años. Si pre-
los pacientes diabéticos. sentan historia de pérdidas digesti-
vas se realizará una endoscopia alta
Diagnóstico o baja, según la sintomatología clíni-
ca, para encontrar y resolver la causa
El diagnóstico se basa en los hallaz- del sangrado. Si existe una historia
gos de la historia clínica y los datos de clara de otra etiología (p. ej., inges-
laboratorio expuestos en el apartado ta inadecuada junto a aumento de
anterior. Una vez que se ha confirmado necesidades), deben realizarse dos
la naturaleza ferropénica de la anemia, determinaciones de sangre oculta
es fundamental realizar un diagnóstico en heces, cribado serológico de la
etiológico, teniendo presente que la cau- enfermedad celiaca y estudio no in-
sa más habitual es la pérdida crónica de vasivo de infección por H. pylori. Si la
sangre (tabla III). historia no sugiere el origen, se reali-
En la figura 7 se expone un algoritmo zaría primero una gastroscopia. Si la
de diagnóstico etiológico práctico. La his- clínica orienta a pérdidas de origen
toria clínica nos orientará sobre el escalo- digestivo, debe dirigirse el estudio
namiento de las exploraciones que se han endoscópico a la localización sos-
de realizar. El punto de corte de la edad lo pechosa. Una vez encontrada una
hemos fijado en 50 años, porque la ma- causa convincente, no deben hacer-
yoría de los estudios así lo establecen. se más estudios, salvo que haya una
El estudio del tubo digestivo, salvo recidiva inexplicada de la anemia o
contraindicaciones, se hará mediante fi- la realización de una colonoscopia
brogastroscopia y/o fibrocolonoscopia. en casos con antecedentes familia-
La fibrogastroscopia debe incluir la biop- res de cáncer de colon.
sia gástrica, la detección de H. pylori y la • Mujeres en edad fértil. Si las mens-
biopsia de la segunda porción del duo- truaciones son abundantes y no hay
deno (para el cribado de la enfermedad datos para pensar en pérdidas de
celiaca). Para el intestino delgado se uti- origen digestivo, se debe remitir a
lizará la cápsula endoscópica o el ente- la paciente al ginecólogo. Si no hay
roscopio, complementado en ocasiones pérdidas menstruales valorables y
con una TC de abdomen. Las determina- existen síntomas abdominales o
ciones de sangre oculta en heces no es- edad superior a 50 años o pérdida
tán validadas en la anemia ferropénica, y de peso o sangre oculta en heces,
debe tenerse en cuenta que el método se debe realizar además un estudio
inmunológico solo sirve para el estudio digestivo como si se tratase de un
del tracto digestivo inferior; el método varón de su misma edad.
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M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3
Edad/Sexo
Sí No Sí No Sí No
No Sí
Si tras estudiar el aparato digestivo no se llega a descubrir el origen del sangrado, deben repetirse tanto la
gastroscopia como lo colonoscopia, y si fuesen negativas, hay que estudiar el intestino delgado (cápsula
y/o enteroscopio). Si la causa permaneciese oscura, deben valorarse causas poco frecuentes de la anemia
ferropénica, descartar malabsorción del hierro e insistir sobre la posible ingestión de salicilatos o AINE.
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
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M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3
CTFH: capacidad total de fijación del hierro; Fe: hierro; Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina corpuscular
media; IST: índice de saturación de la transferrina; log: logaritmo; RST: receptor soluble de la transferrina;
VCM: volumen corpuscular medio.
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
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Capítulo 3
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
Anemia leve-moderada
Sí
Ver en el texto
Continuar tratamiento hasta
causa de mala
4-6 meses1
respuesta
Sí ¿Todo normalizado?
Anemia corregida,
No pero ferritinemia
aún baja
¿Precisa profilaxis?
ALTA
Vuelve o persiste anemia
1
Si persiste la causa, como puede ser en casos de pérdidas menstruales, el tratamiento se seguirá
hasta completar los 6 meses. Si se ha suprimido totalmente el sangrado, como en el caso de un varón
intervenido de hemorroides sangrantes, puede llegar con 4 meses de tratamiento.
2
Se debe suspender el hierro oral unos 10 días antes del análisis con el estudio completo del hierro.
En casos de hierro endovenoso es necesario suspenderlo 1 mes antes.
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M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3
¿Imprescindible
Sí No
rápida respuesta?
¿Respuesta
adecuada?
Hemograma +
Estudio completo
del hierro2
Mínimo 1 mes
tras terminar
1
La transfusión solo en casos excepcionales, como en insuficiencia cardiaca o ángor, ya que con hierro
i.v. la respuesta es muy rápida.
2
Se debe suspender el hierro oral unos 10 días antes del análisis con el estudio completo del hierro.
En casos de hierro endovenoso es necesario suspenderlo 1 mes antes.
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
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Capítulo 3
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Capítulo 3
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Capítulo 3
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
ERITROBLASTO
MITOCONDRIA
Fe++
Coproporfobilinógeno III
ALA
ALA-deshidrasa
Uroporfobilinógeno
sintetasa
Porfobilinógeno Uroporfobilinógeno III Coproporfobilinógeno III
Uroporfobilinógeno I Coproporfobilinógeno I
Uroporfirina I Coproporfirina I
u Figura 10. Metabolismo del hemo. Las anemias sideroblásticas y las porfirias son
causadas por alteraciones de las diferentes enzimas.
HBM: hidroximetilbilano.
u Figura 11.
Sideroblastos
en anillo. Tinción
de Perls.
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M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3
tuida por hematíes microcíticos e hipo- deficiencia puede interferir con el mane-
crómicos y otra población macrocítica. La jo del hierro por parte de la mitocondria.
médula ósea muestra grados variables Esta forma de anemia sideroblástica sue-
de hiperplasia eritroide con aumento de le asociarse también a neutropenia, y en
los depósitos de hierro y sideroblastos el aspirado medular se puede observar
en anillo, aunque en menor grado que cierto grado de bloqueo madurativo en
las anemias sideroblásticas congénitas y la serie mieloide, a la vez que vacuoliza-
adquiridas idiopáticas. ción citoplasmática en precursores mie-
El alcohol y su metabolito acetalde- loides y eritroides.
hído pueden inhibir diferentes pasos de El tratamiento de las anemias sidero-
la síntesis del grupo hemo y dar lugar a blásticas secundarias consiste en elimi-
la aparición de sideroblastos en anillo, nar la causa si se conoce. En general, to-
los cuales desaparecen en la médula dos los pacientes portadores de anemia
ósea tras pocas semanas de abandonar refractaria precisan un tratamiento trans-
el consumo. La anemia puede tardar un fusional de soporte. En el alcoholismo,
poco más en recuperarse, sobre todo si como apuntamos, se requieren suple-
existe un déficit de ácido fólico asociado. mentos de ácido fólico. La intoxicación
En el caso de la intoxicación por plo- por plomo se trata con el quelante EDTA
mo (saturnismo) se produce un bloqueo cálcico-disódico.
enzimático adquirido a diferentes niveles
(ALA-deshidrasa, protoporfirinógeno oxi- PORFIRIAS
dasa y ferroquelatasa). Los niveles de plo-
mo en sangre y orina son elevados, y en Además de los trastornos adquiridos
esta última se hallan cifras altas de ácido del metabolismo del grupo hemo, existe
delta-aminolevulínico (ALA) y copropor- un grupo de enfermedades hereditarias
firina III. Clínicamente, puede presentar- (en general con carácter autosómico
se con cólicos abdominales, simulando dominante) causadas por un defecto
una apendicitis y/o neuropatía periférica. congénito de alguna de las enzimas que
Es característico en estos pacientes el intervienen en dicho metabolismo, de-
hallazgo de una línea hiperpigmentada nominadas porfirias (fig. 10). El bloqueo
en las encías (ribete de Burton); también metabólico resultante determina la acu-
aparece un importante punteado basófi- mulación de las diferentes porfirinas, así
lo en el frotis (precipitados de ácido ribo- como de sus precursores en las células y
nucleico en los hematíes). en el plasma, y su excreción por la orina,
De especial interés resulta el déficit lo que sirve para establecer el diagnósti-
de cobre como causa de anemia sidero- co. Además, dicho acúmulo condiciona
blástica. Acontece sobre todo en cuatro en gran parte las características clínicas,
circunstancias: pacientes que han lleva- con toxicidad neuropática si es de pre-
do alimentación enteral o parenteral por cursores y una especial sensibilidad cu-
largo tiempo, tras gastrectomía, asociada tánea a la luz si es de porfirinas.
a tratamiento con quelantes del cobre, o En este apartado vamos a conside-
a ingesta (suplementación) excesiva de rar como ejemplos solo los dos tipos de
zinc, el cual interfiere con la absorción porfirias que afectan al sistema hemato-
del cobre. El cobre es un componente poyético.
fundamental de la citocromo oxidasa, La porfiria eritropoyética congénita
es decir, del complejo IV de la cadena (PEC), también llamada enfermedad
respiratoria mitocondrial, por lo que su de Günther, es un trastorno autosómi-
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M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3
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4
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
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M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4
Isoleucina Valina
Ácido metilmalónico
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ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4
5-metil-THF
Homocisteína Metil-B12
Desoxiuridina
Metionina B12
THF Desoxiuridilato
Dihidrofolato
Desoxitimidilato
u Figura 2. Vitamina B12 y folato:
interrelación metabólica.
THF: tetrahidrofolato.
ADN
Aporte insuficiente
• Vegetarianos estrictos
• Bebés con lactancias largas de madres con déficit de vitamina B12
Malabsorción
Gástrica:
• Anemia perniciosa infantil de tipo I (déficit congénito de factor intrínseco)
• Anemia perniciosa adquirida (autoinmune, del adulto)
• Gastrectomía parcial o total
Intestinal:
• Anemia perniciosa infantil de tipo II (enfermedad de Imerslund-Gräsbeck)
• Síndrome de asa ciega (diverticulosis yeyunal, fístulas, cirugía)
• Esprúe tropical crónico
• Resecciones del íleon terminal o ileítis (enfermedad de Crohn)
• Parasitosis por botriocéfalo
• Insuficiencia pancreática
• Síndrome de Zollinger-Ellison
Utilización celular defectuosa. Alteraciones metabólicas
• Déficit congénito de transcobalamina II
• Homocistinuria y metilmalonuria congénitas
• Exposición a óxido nitroso (oxidación de vitamina B12, inhibición de cobalamina sintetasa)
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M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4
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ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4
ceso que requiere Ca++ y pH alcalino, a complejo Cbl-FI o de la TCII dan lugar a
un receptor específico del complejo que anemia megaloblástica por malabsorción.
se denomina cubilina. Tras su unión a los La TCII une solo el 20 % de la vita-
receptores, el complejo se internaliza por mina B12. Además de la TCII, que es su
endocitosis en la célula intestinal, donde transportador específico para los tejidos,
se libera la vitamina B12. Una vez absorbi- la vitamina B12 se une a la haptocorrina
da y liberada al torrente circulatorio, la vi- y otras proteínas (TCI y TCIII), que la fijan
tamina B12 se une a una proteína, la TCII, pero no la transportan, de modo que,
que la transporta hasta el hígado (que es cuando existe un déficit congénito o ad-
el órgano principal de depósito de vitami- quirido de TCII, se produce una anemia
na B12), a la médula ósea y a otros tejidos megaloblástica. La fuente de TCI y TCIII
(fig. 3). Las alteraciones en la síntesis y son los leucocitos neutrófilos, observán-
codificación del FI, de los receptores del dose niveles elevados de estas proteínas
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M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4
Alimentos
Poliglutamatos
B12-alimentos
Proteasa pancreática
B12-R Proteína R
B12-R FI
R
FI
Hígado
B12 Otros tejidos
B12-FI
B12-TCII
B12-FI
B12 TCII
Ca
pH > 5
Poliglutamatos Metil-THF
Libre
u Figura 4. Absorción Unido a proteínas
Folato desconjugasas
de la vitamina B12 y folatos
(poliglutamatos). Interacción
Monoglutamatos
metabólica.
DHFR Metil-THF
DHFR: dihidrofolato reductasa;
FI: factor intrínseco; TCII: transcobalamina II;
THF: tetrahidrofolato.
en los síndromes mieloproliferativos, es- el intestino delgado para poder ser ab-
pecialmente en la policitemia vera y en la sorbidos (fig. 4). La vitamina C facilita
leucemia mieloide crónica. su absorción, mientras que el alcohol
la disminuye. Una vez en el interior de
Deficiencia de folatos la célula intestinal, los monoglutamatos
son transformados en ácido metil-THF,
El ácido fólico o ácido pteroilglutámi- que es la forma circulante en el plasma,
co (ácido pteroico más ácido glutámico) por medio de la enzima dihidrofolato re-
se encuentra en los alimentos en forma ductasa (DHFR).
de poliglutamatos (ácido pteroico más En el hombre, las formas reducidas
varias moléculas de ácido glutámico), de ácido fólico, los THF, son las que fun-
que es la única fuente de obtención cionan como coenzimas activas que in-
para el ser humano. Los poliglutamatos tervienen, entre otros, en los siguientes
son hidrolizados a monoglutamatos en procesos metabólicos:
- 90 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4
Histidina
Ácido urociánico
Ácido formiminoglutámico
(FIGLU) Ácido glutámico
Tetrahidrofolato 5-formimino-THF
(THF)
- 91 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4
Aporte insuficiente
• Ancianos malnutridos. Dietas especiales
• Alcoholismo (patogenia multifactorial)
• Aumento fisiológico de las necesidades:
– Periodo de crecimiento. Prematuros
– Embarazo
• Aumento patológico de las necesidades:
– Estados hemolíticos crónicos
– Síndromes mieloproliferativos
– Neoplasias
– Dematitis exfoliativas
Malabsorción
• Síndrome de intestino delgado
– Esprúe tropical (adultos). Enfermedad celiaca (niños)
– Enfermedad de Crohn
– Gastrectomía parcial
– Linfoma
• Hipotiroidismo
• Alcoholismo
Utilización defectuosa. Alteraciones metabólicas
• Tratamiento con fármacos: citostáticos, antiepilépticos, anticonceptivos, antibióticos,
hipoglucemiantes
• Avitaminosis C
• Intoxicación alcohólica
• Hepatopatías crónicas
• Carencia de vitamina B12
- 92 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4
Anemia macrocítica
Sangrado
Cbl y á. fólico normales Cbl y á. fólico $
Hemólisis
Frotis +/- Biopsia HHTT, á. metilmanólico,
de médula ósea homocisteína
SMD
Estudio de autoinmunidad +/- Frotis
Aplasia
Biopsia gástrica
- 93 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4
u Figura 8. Precursores
gigantes en la médula
ósea. Obsérvense los
megaloblastos con
cromatina nuclear reticulada.
- 94 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4
- 95 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4
- 96 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4
Clínica
- 97 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4
- 98 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4
mente la dosis oral va empleándose con los que se encuentra el ácido fólico. La
más frecuencia, particularmente en los tabla IV resume las causas más frecuen-
pacientes vegetarianos y malnutridos o tes de la deficiencia de folatos.
en los que coexistan trastornos que im- Además del alcoholismo y la malnu-
pidan la vía parenteral. Al inicio del tra- trición, en la práctica clínica otra de las
tamiento puede producirse fiebre por hi- causas más frecuentes de megaloblasto-
permetabolismo e hipopotasemia que a sis es el tratamiento con fármacos que
veces requiere suplementos de potasio. a través de distintos mecanismos inter-
Más raramente se observan insuficiencia fieren en la utilización adecuada de fola-
cardiaca o edema pulmonar, sobre todo tos por las células. Citostáticos como el
en ancianos. metotrexato y antibióticos como el cotri-
A los 6-10 días del inicio de la terapia moxazol ejercen una acción antagonista
con vitamina B12 se produce un aumento del ácido fólico por su efecto inhibidor
de reticulocitos característico (pico reti- sobre la DHFR (fig. 2); los anticonvulsi-
culocitario), que nos sirve para el control vantes, anticonceptivos, hipoglucemian-
de la efectividad del tratamiento. La ane- tes y otros conducen a la megaloblastosis
mia megaloblástica se corrige a las 6-8 a través de mecanismos menos conoci-
semanas de iniciar la terapia. Los sín- dos que o bien afectan a su absorción o
tomas neurológicos pueden empeorar provocan su utilización defectuosa.
transitoriamente, para luego mejorar de
forma lenta en semanas o meses. Tam- Clínica
bién deben normalizarse la LDH y el res-
to de las alteraciones analíticas. Es superponible a la descrita para
Si la concentración de hemoglobina cualquier tipo de anemia megaloblástica.
no se normaliza después de 2 meses de Los síntomas dependerán de la gravedad
tratamiento, debe descartarse: del déficit y de la causa que lo produjo.
Por ejemplo, en niños con esprúe no tro-
• Ferropenia asociada. pical (enfermedad celiaca), relacionada
• Falta de adherencia al tratamiento. con la ingesta de gluten, aparecerá pér-
• Hipotiroidismo asociado. dida de peso, glositis y diarrea con heces
• Enfermedad inflamatoria crónica sub muy abundantes y malolientes, acompa-
yacente. ñando a la anemia.
Como norma general, la deficiencia
ANEMÍA MEGALOBLÁSTICA POR de folato no produce síntomas de daño
DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO del sistema nervioso central, aunque du-
rante el embarazo se asocia a defectos
El déficit de ácido fólico se sospecha del tubo neural en el feto.
en pacientes con datos morfológicos
característicos de anemia megaloblásti- Diagnóstico
ca y generalmente con antecedentes de
alcoholismo y/o malnutrición. Es fre- El diagnóstico de certeza se basa en el
cuente en ancianos que viven solos, ali- hallazgo de niveles bajos de ácido fólico
mentados exclusivamente con leche y en suero. A veces los niveles séricos no
galletas. El déficit de ácido fólico en el son concluyentes, y es necesario determi-
embarazo ha disminuido sensiblemen- nar folatos intraeritrocitarios, que consti-
te, dada la profilaxis que se hace actual- tuyen un parámetro muy sensible de las
mente con complejos vitamínicos, entre reservas de folatos en el organismo.
- 99 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4
Alcoholismo
• Toxicidad directa del alcohol sobre la médula ósea
• Déficit de ácido fólico por aporte insuficiente
• Cirrosis, con incapacidad de almacenar vitamina B12 y ácido fólico en depósito hepático
Hepatopatías
• Mixedema, lo que conlleva un metabolismo disminuido, con enlentecimiento en el
desarrollo de hematíes
• Mieloma múltiple, leucemias mieloides; competencia por parte de las células
tumorales por utilizar el folato y la cobalamina
• Anemias sideroblásticas (algunos SMD)
• Reticulocitosis (por hemorragias o hemólisis)
• Aplasia medular (algunas)
- 100 -
5 ANEMIAS HEMOLÍTICAS
CORPUSCULARES O
INTRÍNSECAS
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui,
J. M. Moraleda Jiménez
- 101 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5
- 102 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5
Hematíes Globina
Dímero Tetrámetro
Metahemoglobina
Hb Hemoglobina
Hemo
Riñón
Hepatocito
Hierro
Bilirrubina
Hemoglobinuria Hemosiderinuria
Urobilinógeno fecal
- 103 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5
Hematíe CO Albúmina
(espiración)
Macrófago (SMF)
Bilirrubina libre Hepatocito
Globina Hemoglobina
(indirecta) Bilirrubina indirecta
+
Globina + Hemo
Ácido glucurónico
Bilirrubina directa
Hierro
Urobilina
Estercobilina
- 104 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5
(deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshi-
Tabla II. Manifestaciones clínicas
drogenasa [G6PD], anemia hemolítica
del síndrome hemolítico
medicamentosa), o bien a un proceso
inmune o mecánico adquirido (anemia • Síndrome anémico (astenia, disnea,
hemolítica autoinmune, microangiopa- taquicardia, mareo)
tía, hemoglobinuria paroxística noctur- • Ictericia mucocutánea
na) (tabla II). • Esplenomegalia
La presencia de anemia con palidez • Hemoglobinuria e insuficiencia renal
mucocutánea, ictericia conjuntival y es- (en hemólisis intravascular)
plenomegalia orienta a un proceso cró- • Complicaciones por hemólisis crónica:
nico de hemólisis, fundamentalmente – Alteraciones del desarrollo óseo y/o
extravascular (fig. 3). Cuando aparece en gonadal
personas jóvenes o niños, habrá que in- – Deformaciones craneofaciales,
formarse de los antecedentes familiares, expansión ósea
– Infecciones de repetición
por la posibilidad de una anemia here-
– Litiasis biliar
ditaria por defectos eritrocitarios de la
– Úlceras en miembros inferiores
membrana, hemoglobinopatías, etc. La
– Crisis aplásicas (por parvovirus B19
persistencia de una anemia hemolítica
o por agotamiento de folatos)
crónica conduce a unas complicaciones
– Hiperesplenismo
sistémicas que dependerán de la intensi- – Hemocromatosis secundaria
dad de dicha hemólisis. – Trombosis
En la historia clínica es fundamental
recoger todos los datos que nos orien-
ten hacia la posible etiología del cuadro
hemolítico:
- 105 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5
• Aumento de eritropoyesis:
– Aumento de reticulocitos
– Frotis de sangre periférica con macrocitosis y policromatofilia (indicativos de
reticulocitosis) y, en ocasiones, presencia de eritroblastos, trombocitosis y
leucocitosis por aumento del estímulo de producción en la médula ósea
• Anomalías morfológicas en los hematíes:
– Esferocitos, poiquilocitos, esquistocitos, drepanocitos
– Alteraciones en la fragilidad osmótica
• Aumento de destrucción eritrocitaria:
– Aumento de bilirrubina indirecta
– Aumento de lactatodeshidrogenasa
– Disminución de haptoglobina
– Hemoglobinemia (hemoglobina libre en el plasma)
– Hemoglobinuria (hemoglobina libre en la orina)
– Hemosiderinuria (acúmulos de hemosiderina en el sedimento urinario)
– Metahemalbuminemia
- 106 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5
ALTERACIONES HEREDITARIAS DE
LA MEMBRANA
La membrana eritrocitaria está com-
puesta por una doble capa lipídica atra-
vesada por proteínas transmembrana.
En la parte interna de la membrana
hay una red de proteínas, denomina-
das proteínas del esqueleto, que están
unidas a las proteínas transmembra-
na a través de otras proteínas de unión
(fig. 6; véase también fig. 8, capítulo 1).
Esta estructura permite a los hematíes u Figura 5. Poiquilocitosis. Hematíes
ser flexibles y deformarse al atravesar fragmentados y en lágrima.
u Figura 4.
Estomatocitosis
hereditaria. Las flechas
indican estomatocitos
en forma de boca.
- 107 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5
G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.
Bicapa lipídica
4.2
Anquirina
Alfa-espectrina Beta-espectrina
- 108 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5
u Figura 7. Imagen de
extensión de sangre
periférica de un paciente
con esferocitos (hematíes
sin palidez central y de
menor diámetro que los
normales).
- 109 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5
- 110 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5
u Figura 8.
Eliptocitosis hereditaria.
Eliptocitos (flechas).
- 111 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5
u Figura 9. Cuerpos
de Heinz en los
hematíes (véase texto).
- 112 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5
EMA: eosina-5’-maleimida.
- 113 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5
- 114 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5
- 115 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5
G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.
- 116 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5
Eliminación de
C3 Inhibidor
inmunocomplejos
Proximal
C3-convertasa – natural:
Opsonización microbiana
CD55
C3b Amplificación
C3a
C5-convertasa
Terminal
C5 Inhibidor
C5b natural:
C6
C7 – CD59
C8
C9
Destrucción de células
C5a C5b-9
Potente anafilotoxina Complejo de ataque a
membrana
Inflamación
Inflamación
Trombosis
Quimiotaxis
Trombosis
Anafilaxia
Lisis celular
Proinflamatoria Proinflamatoria
Consecuencias Consecuencias
Activación leucocitaria Activación
Activación endotelial plaquetaria
Protrombótica Activación leucocitaria
Activación endotelial
Protrombótica
- 117 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5
- 118 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5
- 119 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5
A B
100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
u Figura 13. Expresión de proteínas ancladas por GPI (CD55, CD59). A. Expresión positiva
de CD55 y CD59 (pico rojo) en neutrófilos de un control sano. B. Expresión negativa de
CD55 y CD59 (pico gris) en la mayoría de los neutrófilos de un paciente con hemoglobinuria
paroxística nocturna, y solo una pequeña proporción (pico rojo) expresan CD55 y CD59.
GPI: glucosil-fosfatidil-inositol.
estudio del metabolismo del hierro y los que hay remisión espontánea, pero
otras pruebas para determinar el grado es más frecuente la evolución a aplasia
de afectación sistémica, como el estudio medular, leucemia aguda o síndrome
de la función renal, la ecografía abdomi- mielodisplásico. Complicaciones trom-
nal y cardiaca, y una angio-TC pulmonar bóticas graves, como el síndrome de Bu-
si hay sospecha de hipertensión pulmo- dd-Chiari, ensombrecen el pronóstico de
nar por la clínica o por elevación del pro- la enfermedad.
BNP (propéptido natriurético cerebral El principal objetivo del tratamiento
N-terminal). de la HPN es reducir la hemólisis y mi-
nimizar el riesgo de complicaciones sis-
Tratamiento y pronóstico témicas de la enfermedad. Para minimi-
zar las complicaciones es necesario un
La HPN es una enfermedad grave, tratamiento de soporte basado en tres
aunque su evolución clínica y su pronós- pilares:
tico son muy variables y dependen de la
intensidad del defecto en el clon HPN. • Hiperhidratación y transfusión de con-
Muy pocos pacientes fallecen en los pri- centrados de hematíes lavados en
meros meses del diagnóstico. El curso caso de anemia sintomática y episo-
típico es en brotes, y existen casos en dios agudos de hemoglobinuria.
- 120 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5
• Anemia hemolítica intravascular crónica con valores de LDH 1,5 veces por encima del
límite superior normal (LSN) y sintomatología clínica debida a anemia hemolítica,
pudiendo manifestarse, entre otros síntomas, como una importante afectación de la
calidad de vida
• Trombosis atribuible a HPN
• Insuficiencia renal crónica atribuible a HPN o episodios repetidos de insuficiencia
renal aguda
• Requerimiento transfusional regular debido a hemólisis
• Insuficiencia pulmonar: disnea y/o dolor torácico que provoquen una limitación de la
actividad normal (New York Heart Association clase III o IV) y/o diagnóstico establecido
de hipertensión pulmonar cuando hayan sido excluidas otras causas de la misma
• Afectación del músculo liso: episodios recurrentes de dolor intenso (abdominal,
lumbar o espasmo esofágico con historia de disfagia) que requieran hospitalización o
toma habitual de analgésicos opioides, cuando se hayan descartado otras causas
• Embarazo, dado el alto riesgo trombótico que representa, mayor aún en una paciente
con HPN, tanto para la madre como para el feto, y la evidencia a favor de eculizumab
para su prevención en la gestación. Su uso deberá valorarse de forma individualizada
- 121 -
6
HEMOGLOBINOPATÍAS.
TALASEMIAS
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
- 123 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
50
% de cadenas de globina
Cadena α
40
Cadena γ
30
20
Cadena ζ
10 Cadena β
Cadena δ
Cadena ε
0
Meses -6 -3 Nacimiento 3 6
% en el
Cadenas de globina Aumenta Disminuye
adulto
Hb A α2 β2 95-97
Hb A2 α2 δ2 0,5-3,5 β-talasemia Déficit de hierro
Anemia megaloblástica Anemia
sideroblástica
Hb F α2 γ2 <1 β-talasemia
“Estrés medular”
Hb H β4 0 α-talasemia
Hb Bart γ4 0 α-talasemia
Hb Gower I ζ2 ε2 0 Embrión
Hb Gower II α2 ε2 0 Embrión
Hb Portland ζ 2 γ2 0 Embrión
- 124 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
- 125 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
Cadenas ζ ε Gγ Aγ δ β α
GoA
GoA
Hemoglobinas ζ2 ε2 ζ2 γ2 α2 ε2 α2 γ2 α2 δ2 α2 β2
Hb Gower I Hb Portland Hb Gower II Hb F Hb A2 Hb A
rias para que se expresen los genes, de de nucleótidos precisos (GT o AG). Otros
forma que mutaciones o deleciones en cambios son la formación de la región
estas regiones pueden determinar que CAP (5’ UTR), que señalará el inicio de
no se sintetice la cadena a pesar de que la traducción y el poli-A en el final. Todo
el gen se encuentre intacto. ello da lugar al ARN mensajero (ARNm)
Cada gen de globina está compues- maduro, que pasa del núcleo al citoplas-
to por tres exones, dos intrones y dos ma y es traducido en los ribosomas con
extremos 5’ y 3’ UTR (regiones no tra- el resultado final de la formación de la
ducidas, del inglés untranslated region) cadena de globina (fig. 3).
que se transcriben y no se traducen. El La herencia de las Hb anormales si-
primer paso de la transcripción del ADN gue la genética mendeliana clásica. Si los
a ácido ribonucleico (ARN) es la unión dos progenitores son heterocigotos para
al primero de la enzima ARN-polimera- una variante de Hb, el 25 % de los hijos
sa. Esto se realiza al nivel de la deno- serán homocigotos, el 25 % serán nor-
minada región promotora, que posee males y el 50 % portadores. A veces, el
dos secuencias de nucleótidos (TATA box individuo hereda dos variantes diferentes
y CCAAT box), esenciales para iniciar la de la cadena β, una de cada progenitor
transcripción del ADN. Las mutaciones a (estado doble heterocigótico). También
este nivel alteran la transcripción, y son la patología del gen β se puede asociar
la causa de las talasemias. La efectividad con α-talasemia, que por lo general influ-
de los promotores puede ser incremen- ye positivamente en la expresión clínica
tada por otras secuencias denomina- de la hemoglobinopatía.
das “favorecedoras”. En el extremo 3’ En muchas ocasiones, el estado ho-
UTR del ADN se encuentra la secuencia mocigoto es incompatible con la vida, así
ATAAAA, que proporciona la señal para las variantes inestables de la Hb y las que
el final de la transcripción. El ARN así for- tienen propiedades anormales para ligar
mado o primario debe madurar y des- oxígeno se encuentran solo en estado he-
hacerse de los intrones no codificantes terocigótico. Cerca del 90 % de estas Hb
en un complejo procesamiento denomi- anormales son sustituciones de un solo
nado splicing. Las zonas de rotura para amino ácido (Aa), debido a la sustitución
el splicing vienen marcadas por parejas de una sola base en el correspondiente
- 126 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
ζ α2 α1
Cromosoma 16
A T
T EXÓN INTRÓN A
G A
5´ 3´
CCAAT TATA IVS IVS ATAAAA
GT AG GT AG
ARN-polimerasa Transcripción
5´ 3´ ARN primario
5´CAP AAAA-A
CITOPLASMA
AAAA-A
Traducción
Ribosoma
codón del ADN (mutación puntual) que descubridor, seguido del lugar y tipo del
determina una alteración en el mensaje Aa sustituido así como la posición que
genético y la sustitución de un Aa en la ocupa en la hélice de la globina. Así la
cadena de la globina. Con menos fre- Hb S se designaría como β6(A3) Glu-Val.
cuencia se producen adiciones de nu- Al principio se utilizaron las letras del al-
cleótidos (inserciones) o pérdidas (dele- fabeto de una forma ordenada reserván-
ciones); también son menos comunes la dose la A para la fracción mayor de la Hb
sustitución de varios Aa, o la ausencia de del adulto, F para la predominante en el
alguno de ellos en la cadena de globina. feto y S para la causante de la enferme-
dad falciforme (sickle), Hb C, E, D, etc.,
PATOGENIA DE LAS hasta que se agotaron.
HEMOGLOBINOPATÍAS Las alteraciones estructurales de la
Y DE LAS TALASEMIAS cadena β son más frecuentes que las de
la α, y entre las primeras se encuentran
Hemoglobinopatías estructurales las tres variantes de mayor prevalencia:
Hb S, Hb C y Hb E. La Hb S y la Hb C
Las hemoglobinopatías tienen una predominan en individuos de raza negra
nomenclatura especial que se basa en aunque también se observan en blancos
asignarles un nombre decidido por su europeos, y la Hb E en el sudeste asiático.
- 127 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
- 128 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
- 129 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
Hemoglobinopatía S heterocigota
30-50 0/+
(rasgo falciforme)
Hemoglobinopatía S homocigota
85 +++/++++
(anemia de células falciformes)
Hb S/β-talasemia 80 +++
Hb S/Hb C 50 +/++
Hb S/Hb D 30 ++/+++
Hb S/Hb F 70 +/++
en los países del Mediterráneo (no nece- hematíes son anormalmente adhesivos,
sariamente en personas de raza negra), y a través de la interacción con múltiples
donde la incidencia se está incrementan- células sanguíneas (neutrófilos, mono-
do como consecuencia de los fenóme- citos y plaquetas) y del sistema inmune,
nos migratorios. La distribución geográfi- promueven inflamación, obstrucción vas-
ca mundial mantiene un paralelismo con cular y daño del endotelio provocando
las zonas de mayor presencia de paludis- múltiples alteraciones que afectan a la
mo, pues parece que los portadores he- mayor parte de los órganos vitales. Espe-
terocigotos tienen una cierta protección cialmente los neutrófilos han tomado un
frente a la malaria, lo que les conferiría protagonismo en la génesis de las crisis
una ventaja evolutiva. vasooclusivas, pues a través de su propie-
La hemoglobinopatía S se transmite dad de liberación extracelular controlada
de forma autosómica codominante. Su de ADN e histonas del núcleo de los neu-
base genética estriba en la sustitución de trófilos activados -NETs (DNA neutrophil
una única base, la tiamina por la adeni- extracelular traps)-, se agregan con he-
na, en el codón sexto del gen de globina matíes y células endoteliales desencade-
β, lo que provoca el cambio de un úni- nando una cascada de interacciones en
co Aa, el glutámico (GAG) por la valina diferentes etapas, lo que contribuye a la
(GTG) en la sexta posición de la cadena vasculopatía. La hemólisis crónica que
β de globina. La consecuencia es la for- se genera por el daño de la membrana
mación de la Hb S, o β6(A3) Glu-Val, que eritrocitaria provocada por los tactoides
al desoxigenarse polimeriza y se dispone insolubles libera hemoglobina a la circu-
en estructuras rígidas alargadas que ha- lación, desencadenando fenómenos in-
cen que el hematíe adopte forma de hoz flamatorios y consumo de óxido nítrico,
(en inglés sickle) (figs. 4 y 5). responsable del estrés oxidativo y de la
La rigidez de los hematíes falciformes liberación de micropartículas cargadas de
aumenta la viscosidad sanguínea y pro- hemo. Por todo ello, la enfermedad fal
voca obstrucción en la circulación capilar ciforme se considera una enfermedad
(crisis vasooclusivas). Pero, además, los inflamatoria crónica en la que células no
- 130 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
Adhesión al endotelio,
neutrófilos y plaquetas
A B C
Hemólisis
Falciformación de hematíes
Gelación de la Hb S
Deshidratación Hematíes
SS Estímulo inflamatorio:
activación del endotelio,
neutrófilos y plaquetas
- 131 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
u Figura 5. Hematíes
en forma de hoz o
drepanocitos en la anemia
de células falciformes.
Prueba de falciformación.
Enfermedad falciforme.
Drepanocitosis. Anemia de células
falciformes
- 132 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
- 133 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
Agudas Crónicas
Dolor Episodios de dolor Dolor de infartos tisulares,
vasooclusivo agudo, síndrome osteonecrosis y úlceras
torácico agudo
Infecciones Sepsis, neumonía, meningitis Úlceras en las piernas,
osteomielitis
Anemia Crisis aplásicas, crisis de Anemia hemolítica crónica
secuestración esplénica, crisis
hiperhemolíticas
- 134 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
- 135 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
- 136 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
u Figura 7.
Drepanocitosis.
Frotis de sangre
periférica. Hematíes
en forma de hoz.
- 137 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
- 138 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
- 139 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
α-talasemia1 β-talasemia1
δβ-talasemia γδβ-talasemia
Genotipo de la
Expresión fenotípica Genotipo de la b-talasemia
a-talasemia
Portador silente (-α/αα) (β++/β)
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HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
- 141 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
- 142 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
Exceso de Falta de
cadenas α producción
Ictericia
Esplenomegalia
Hiperesplenismo Eritropoyesis
ineficaz
h EPO
Hiperplasia
h Absorción de hierro Transfusión
eritroide en MO
de hematíes
- 143 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
Hierro sérico ↓ N
Hb A2 ↓ ↑
ADE Hb
X = VCM + -----------------------------
millones de hematíes
ADE: amplitud de la distribución eritrocitaria; Hb: hemoglobina; VCM: volumen corpuscular medio.
- 144 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
u Figura 9. Radiografía
de cráneo que muestra
ensanchamiento del diploe
con estrías perpendiculares
(cráneo “en cepillo”).
- 145 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
Datos de laboratorio
La anemia es grave, con valores de Hb
entre 3 y 6 g/dl con VCM y HCM bajos.
En el frotis de sangre periférica, los
hematíes son muy hipocrómicos y mi-
crocíticos, con importante punteado
basófilo y dianocitosis. Hay eritroblastos
circulantes e intensa anisopoiquilocito-
sis (fig. 11). Los reticulocitos están ele-
u Figura 10. Obsérvense las vados, aunque poco en relación con el
alteraciones fenotípicas del cráneo, de grado de anemia.
la facies, de la columna y del abdomen El patrón electroforético o cromato-
(hepatoesplenomegalia) en este niño gráfico muestra que la mayor parte de la
con talasemia. Hb es Hb F (60-95 %), un pequeño por-
- 146 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
centaje de Hb A2 y una cantidad variable entre la talasemia mayor y menor deno-
de Hb A, dependiendo de si el genotipo minadas talasemias intermedias.
incluye β0β+. La presentación clínica de la β-ta-
La resistencia osmótica está aumen- lasemia intermedia es muy variable y
tada. comprende desde casos leves con poca
En la médula ósea hay hiperplasia eri- repercusión clínica a casos graves que
troide con diseritropoyesis y un aumento requieren trasfusiones de forma ocasio-
importante de los depósitos de hierro, nal. La gran variabilidad en la expresión
que pueden observarse mediante la tin- fenotípica también se refleja a nivel mo-
ción de Perls. lecular, de manera que existen diferen-
Entre otros datos, cabe destacar que tes defectos genéticos que comprenden
habrá un aumento de la bilirrubina indi- desde formas heterocigotas hasta formas
recta y urobilinógeno como consecuen- homocigotas junto con la asociación de
cia de la hemólisis. La sobrecarga de otros factores o moduladores genéticos:
hierro se reflejará con un incremento del
hierro y la ferritina séricos, y una dismi- • En la mayoría de las series publica-
nución de la capacidad de fijación total das, la base molecular corresponde
de la transferrina. Puede haber datos de a homocigosis o doble heterocigo-
disfunción endocrina y de hemosiderosis cia para genes β+-talasémicos, que
de órganos como el páncreas, el hígado determinan una disminución leve
o el miocardio. de síntesis de cadena, o a la com-
En los estudios radiológicos, la radio- binación de un gen β0-talasémico,
grafía de cráneo es típica (fig. 9). A ve- que determina la ausencia de sínte-
ces una radiografía simple de abdomen sis de cadena, con un gen β++, que
o una ecografía pueden mostrar cálculos determina una disminución muy
biliares, como consecuencia del catabo- leve de cadena.
lismo de la bilirrubina. En la actualidad • En segundo lugar, la base genética
la valoración de los depósitos de hierro consiste en casos homocigotos o
hepático por resonancia magnética está doble heterocigotos con una sobre-
sustituyendo a la biopsia hepática y cons- expresión de las cadenas γ de globi-
tituye un pilar en el manejo de los pa- na, bien porque uno de los alelos o
cientes con talasemia mayor. Además, los dos correspondan a una δβ-tala-
la resonancia magnética a nivel cardiaco semia, o porque se asocian a alte-
mediante el tiempo de relajación trans- raciones moleculares en el mismo
versal T2* permite la estimación de los locus o en otro diferente que condi-
depósitos de hierro en el corazón, exis- cionan un incremento de la síntesis
tiendo una buena correlación con la frac- de cadenas γ.
ción de eyección. Cuando el T2* disminu- • Es relativamente frecuente que sea
ye por debajo de 20 ms se produce una debida a la asociación de una β-ta-
disminución en la fracción de eyección, lasemia heterocigota con una tripli-
siendo esta disminución muy significativa cación o cuadruplicación de genes α
cuando el T2* está por debajo de 10 ms. (ααα/αα o ααα/ααα).
• Con mucha menor frecuencia la
β-talasemia intermedia base molecular corresponde a va-
riantes de hemoglobinas hiperines-
Desde el punto de vista clínico, hay tables en estado heterocigoto (β-ta-
formas menos graves con clínica variable lasemia dominante).
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F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
- 148 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
tos transfusionales son muy importantes, lasemia mayor está bien establecido, de
puede ser necesaria la esplenectomía, forma que los pacientes con una adecua-
que se sigue, generalmente, del alarga- da quelación de hierro presentan una su-
miento del periodo intertransfusional. pervivencia significativamente mejor que
La adecuada oxigenación tisular que los no quelados. Si no se instaura un tra-
lograremos con la hipertransfusión su- tamiento quelante adecuado, la mayoría
primirá, en parte, la hiperplasia eritroide de los pacientes no superarán la segun-
patológica y evitará la desmineralización da o tercera década de la vida.
ósea. Asimismo, estos altos niveles de Hb El tratamiento quelante debe comen-
previenen el desarrollo de hiperesplenis- zarse:
mo, y se ha comprobado que se siguen
de una disminución de la absorción del • Generalmente después de los 2
hierro. Las complicaciones de la hiper- años de edad.
transfusión, además de la ya comentada • Cuando el paciente ha recibido en-
hemosiderosis, son las descritas en el tre 10 y 20 transfusiones.
tema de tratamiento transfusional. Esta • Cuando la ferritina es mayor de
pauta transfusional, unida a una buena 1.000 μg/l o cuando la concentra-
quelación con ajuste quelante, ha conse- ción de hierro hepático (CHH) es
guido que más del 65 % de los pacientes superior a 3 mg Fe/g de peso seco
superen los 35 años de vida. de tejido hepático.
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F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
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HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
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F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
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HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
Normal
Genotipo ζζ εε γγ γγ αα αα ββ δδ
Hemoglobinas ζ2 ε2 ζ2 γ2 α2 ε2 α2 γ2 α2 β2 α2 δ2
Hb Gower I Hb Portland Hb Gower II Hb F Hb A Hb A2
Genotipo ζζ εε γγ γγ αα αα ββ δδ
Exceso Exceso Exceso
Hemoglobinas ζ2 γ2 γ4 β4 ?δ
Enfermedad de HbH
Genotipo ζζ εε γγ γγ αα αα ββ δδ
Exceso
Exceso Exceso
Hemoglobinas γ4 α2 β2 α2 γ2 β4 ?δ
Hb de Bart Hb A Hb A2 HbH Hb δ
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F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6
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HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6
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7 ANEMIAS HEMOLÍTICAS
EXTRACORPUSCULARES
O EXTRÍNSECAS
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
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E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7
pos dirigidos contra sus propios hema- • AHAI por autoanticuerpos fríos (IgM)
tíes. La técnica utilizada para detectarlos o crioaglutininas, con capacidad aglu
es la prueba de antiglobulina directa o tinante y hemolítica entre 0 °C y 20 °C
test de Coombs directo (TCD), que, salvo • AHAI por autoanticuerpos bifásicos
raras excepciones, será siempre positivo (anticuerpo o hemolisina de Donath-
en estos pacientes (fig. 1). -Landsteiner) que se fijan a la mem-
De acuerdo con la temperatura óp- brana a baja temperatura y producen
tima de reacción de los anticuerpos, las hemólisis a 37 °C.
AHAI se pueden clasificar en:
Esta terminología, todavía útil en la
• AHAI por autoanticuerpos calientes práctica, ha sido sustiuida, en parte, por
(IgG), con actividad hemolítica solo una terminología inmunoquímica en
a 37 °C. base al tipo de molécula que detecta el
Antígenos
de membrana
Hematíe Hematíes normales
normal lavados Hematíes del
paciente lavados
+
Suero del paciente con
autoanticuerpos
(IgG, IgM, IgA, Autoanticuerpos
± complemento)
+
Hematíe Hematíes
sensibilizado sensibilizados
+ Reactivo de Coombs
(antisuero antiglobulina
Antiglobulina humana humana de conejo)
(reactivo de Coombs)
Aglutinación
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E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7
test de Coombs en la membrana del he- células rojas normales con los que pre-
matíe: IgG, IgM y/o complemento (C). sentan reacción cruzada. Esta hipótesis
Si se detectan en el test de Coombs es probablemente cierta en la AHAI con
directo únicamente fracciones del com- anticuerpos de especificidad I-i, asociada
plemento sobre la membrana, tienen a infecciones por Mycoplasma pneumo-
que considerarse dos mecanismos fisio- niae y otras infecciones víricas. No pare-
patológicos: ce en cambio razonable en la AHAI por
anticuerpos calientes, de especificidad
• Que el anticuerpo que se combinó antilocus Rh, si tenemos en cuenta que
con el antígeno eritrocitario activó la los antígenos Rh existen prácticamente
vía clásica del complemento y des- solo en el hombre y primates.
pués se disoció de la membrana. La tercera hipótesis sitúa la anomalía
• Que el complemento ha sido activa- dentro del propio sistema inmune, que
do por alguna reacción inmunológi- pierde la capacidad de reconocer los an-
ca en el plasma y, secundariamente, tígenos como propios. El problema resi-
alguno de sus componentes, gene- diría en los mecanismos que controlan
ralmente C3b, se fija en la mem- la formación de anticuerpos. Esta teoría
brana del hematíe, que actúa como explica en parte las AHAI asociadas a los
diana inocente. síndromes linfoproliferativos y las enfer-
medades autoinmunes.
En la tabla III se resumen las caracte- Los estudios realizados con hematíes
rísticas generales de los autoanticuerpos marcados con isótopos radiactivos han
más comunes en la AHAI. Debe recordar- aclarado los mecanismos de hemólisis:
se que más del 80 % de las AHAI están
producidas por anticuerpos calientes. • En las AHAI por anticuerpos calien-
tes la hemólisis es generalmente
Etiopatogenia extravascular, es decir, los eritroci-
tos sensibilizados (autoanticuerpo
El mecanismo fisiopatológico de la “unido” a la membrana) con au-
hemólisis difiere según el tipo de auto toanticuerpos calientes (IgG) son
anticuerpo implicado. Hay tres hipótesis destruidos por el sistema mono-
fundamentales en relación con la autoin- nuclear fagocítico (SMF) hepático
munización de las células rojas. y esplénico, y en la médula ósea
La primera considera que la anoma- por eritrofagocitosis. La concentra-
lía primaria reside en la membrana del ción del anticuerpo sensibilizante
eritrocito. Algunos de los antígenos de en la membrana del hematíe, la
la membrana del hematíe serán modi- capacidad de fijar complemento, la
ficados por la acción de enzimas bacte- cantidad de antígeno frente al que
rianas, por sustancias químicas o por la se dirige el anticuerpo, así como el
incorporación a ella de antígenos bacte- estado del SMF, influyen tanto en el
rianos o víricos, convirtiéndose en auto tipo de hemólisis como en la inten-
antigénicos. sidad de la misma. Los macrófagos
La segunda hipótesis considera que del SMF presentan receptores para
los anticuerpos en la AHAI no lo serían el fragmento Fc de las IgG (especial-
en sentido estricto. Serían anticuerpos mente las IgG1 e IgG3) y para las
frente a antígenos heterólogos, de es- fracciones C3 y C4b del comple-
tructura similar a aquellos antígenos de mento, por medio de los cuales re-
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7
AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico; LLC: leucemia linfoide crónica; LNH: linfoma no
Hodgkin; SLP: síndromes linfoproliferativos; TCD: test de Coomb directo; TCI: test de Coomb indirecto.
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E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7
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Capítulo 7
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7
No respuesta No respuesta
Rituximab Esplenectomía
No respuesta No respuesta
Otros inmunosupresores
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E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7
u Figura 3.
Hemosiderinuria
(tinción de Perls en
orina). Se observan
los acúmulos de
hemosiderina
teñidos en azul.
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E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7
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E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7
Mecanismo independientes
Mecanismos dependientes de fármaco de fármaco
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7
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E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7
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E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7
u Figura 6. Anemia
hemolítica microangiopática.
Se observan hematíes
fragmentados (esquistocitos).
u Figura 7. Paciente
con malaria. Se
aprecian Plasmodium
intraeritrocitarios (flechas).
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8
INMUNOHEMATOLOGÍA.
GRUPOS SANGUÍNEOS
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
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J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8
los eritrocitos, determinado por un locus cimos que un sujeto es del grupo A (fe-
genético único o por locus estrechamen- notipo), aunque genotípicamente puede
te ligados. Las formas alternativas de los ser AA, AO, etc. Los antígenos producidos
genes en un locus concreto reciben el por alelos diferentes de un mismo locus
nombre de alelos. Un individuo hereda se denominan antitéticos.
pares de alelos idénticos o no idénticos; Hasta el momento han sido 26 los
los individuos que heredan dos alelos sistemas de grupos sanguíneos descritos,
idénticos son homocigotos para ese ale- pero consideraremos en este capítulo
lo, y heterocigotos si heredan dos alelos solo los sistemas ABO y Rh, dada su im-
diferentes. Cuando hablamos de fenoti- portancia para la práctica transfusional.
po de grupos sanguíneos nos referimos La tabla I enumera los antígenos y
solamente al producto reconocible de anticuerpos de otros sistemas de gru-
los alelos, mientras que el genotipo se pos sanguíneos relevantes tanto desde
refiere a la suma de los alelos heredados el punto de vista transfusional como de
de un gen específico; por ejemplo, de- su implicación en el desarrollo de la en-
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INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS
Capítulo 8
fermedad hemolítica fetal y del recién transfusional seguro. Los antígenos eri-
nacido (EHFRN). Incluye también la acti- trocitarios tienen capacidad inmunógena
tud transfusional en pacientes con aloan- y pueden estimular la síntesis de aloan-
ticuerpos para antígenos de los grupos ticuerpos capaces de producir hemólisis
eritrocitarios enumerados. de las células transfundidas, o de atrave-
sar la placenta y producir EHFRN.
Antígenos de grupos sanguíneos La tabla II resume la importancia
eritrocitarios de los grupos sanguíneos en hemato-
logía. En los últimos años el avance en
Son estructuras carbohidrato o pro- la comprensión molecular de los antíge-
teicas polimórficas situadas en la mem- nos de grupos sanguíneos ha permitido
brana del eritrocito. Pueden expresar- responder a cuestiones no resueltas con
se solamente sobre los eritrocitos (por la hemaglutinación a lo largo de casi un
ejemplo, el sistema Rh) o también sobre siglo: el genotipo, la identificación de fe-
otras células (antígeno P1), sobre tejidos tos con riesgo de desarrollar enfermedad
(antígenos MNS) o sobre células sanguí- hemolítica o el fenotipo eritrocitario de
neas y tejidos (antígenos ABO), lo que pacientes transfundidos masiva y/o cró-
sugiere que, además de su papel en la nicamente, entre otras.
transfusión, pueden también intervenir
en el trasplante de órganos. Anticuerpos antieritrocitarios
Los carbohidratos en los sistemas
ABO, Lewis y P son productos indirectos Casi todos los anticuerpos frente a antí-
del gen; los productos directos del gen genos eritrocitarios son inmunoglobulinas
son enzimas transferasas que producen IgG o IgM, y solo una minoría tienen un
los determinantes antigénicos por la componente IgA. La IgM es más eficaz en
transferencia de azúcares al sustrato car- la activación del complemento (C) que la
bohidrato. Los antígenos péptidos son, IgG, dado que se necesitan dos dominios
sin embargo, productos directos del gen, Fc para activar el C1 y al menos dos mo-
en los que la variación alélica determina léculas IgG para la activación. Las subcla-
la secuencia de aminoácidos heredada ses IgG1 e IgG3 activan el complemento
y/o la conformación de la proteína. Hay fuertemente, mientras que la IgG2 lo hace
diferencias raciales en la frecuencia de débilmente, y probablemente la IgG4 sea
los fenotipos eritrocitarios, cuyo estudio incapaz de activar el complemento.
fue útil en el pasado para investigaciones Los anticuerpos antieritrocitarios acti-
de paternidad o forenses. vos a 37 °C son teóricamente capaces de
La posibilidad de detectar e identifi- mediar la destrucción o el secuestro de
car fácilmente por hemaglutinación los los hematíes alogénicos incompatibles
antígenos y anticuerpos de grupos san- transfundidos. Asimismo, los anticuer-
guíneos ha hecho posible el tratamiento pos antieritrocitarios IgG son capaces de
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J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8
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INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS
Capítulo 8
Sistema Rh
2 genes
RHD RHCE
RHD PROT D
RHCE PROT CE
Sistema Rh
8 haplotipos
Dce R0
DCe R1
dCe r`
RHCE RHCE dcE r``
ANTITÉTICOS
dCE rv
D+ D-
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J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8
O Anti-A + Anti-B O
A Anti-B AyO
B Anti-A ByO
AB Ninguno A, B, AB, O
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INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS
Capítulo 8
sible preservar el principio de transfundir cién nacido (RN). Los efectos clínicos en
sangre negativa para el antígeno, y cuan- el feto/RN son muy variables, y abarcan
do esto sucede, deben seguirse una serie desde cuadros graves de anemia fetal o
de directrices en función de la importan- muerte intraútero, hasta dar lugar única-
cia clínica que atribuyamos al anticuerpo. mente a test de Coombs directo e indirec-
Muchas veces, como recoge la tabla I, to positivos en el RN, sin problemas clíni-
es suficiente el principio de transfundir cos asociados. Históricamente, se hablaba
sangre que sea compatible cuando rea- de enfermedad Rh porque habitualmente
lizamos la prueba cruzada a 37 °C. Si era producida por anticuerpos de especifi-
no se dispone de sangre compatible, a cidad anti-Rh (D), por ser el antígeno D el
veces es necesario, por la urgencia de la más inmunógeno del sistema Rh. Si la ma-
transfusión, transfundir sangre lo menos dre es Rh (D) negativo, y el padre Rh (D)
incompatible serológicamente que sea positivo, el feto puede heredar el antígeno
posible, hasta que la búsqueda entre Rh (D) del padre. La madre puede generar
miembros de la familia o en centros con anticuerpos frente al antígeno Rh (D), que
amplios paneles de donantes consiga la si son IgG atraviesan la placenta y pueden
sangre adecuada. determinar una reacción hemolítica.
Cuando se transfunde sangre incom- Aunque en el 90 % de los casos el
patible, la transfusión debe ser lenta, antígeno Rh (D) es el responsable de la
con observación estrecha del paciente, incompatibilidad fetomaterna, también
y a veces precedida del tratamiento con otros antígenos del sistema Rh pueden
inmunoglobulinas o corticoides, para in- producir EHFRN, especialmente el antí-
tentar reducir la hemólisis y la respuesta geno c, así como antígenos del sistema
inmunológica. En esta situación cobra ABO y de otros sistemas de grupo san-
especial importancia valorar si es posi- guíneo (Kell, Fya, Jka).
ble corregir la anemia por otras vías y el La aloinmunización materna y la EH-
grado de urgencia de la transfusión, así FRN pueden producirse ya en el primer
como si es factible algún procedimiento embarazo, aunque estos casos son muy
de transfusión autóloga. poco frecuentes.
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J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8
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INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS
Capítulo 8
*La incompatibilidad ABO entre la madre y el feto protege parcialmente de la inmunización frente a
otros antígenos.
• Tipificación del grupo ABO y Rh (D). ción. Además, es clave la adecuada pla-
• Escrutinio de anticuerpos eritrocita- nificación de la finalización del embarazo
rios irregulares (EAI), también deno- cuando se rebase dicho periodo.
minado Coombs indirecto por ser la
técnica de estudio empleada. Tratamiento del recién nacido
Si el resultado del EAI es positivo, se En el neonato con EHFRN debe eva-
procederá a investigar la especificidad luarse de forma inmediata su situación
del anticuerpo y se decidirá el segui- clínica, y realizar una analítica en la san-
miento apropiado para el resto del em- gre del cordón umbilical que incluya he-
barazo, en relación con la especificidad mograma para valorar la hemoglobina
del anticuerpo. (Hb), los reticulocitos, el frotis y el estu-
A partir de la semana 16 de la gesta- dio de signos biológicos de hemólisis: bi-
ción es posible determinar si el feto tiene lirrubina indirecta y lactatodeshidrogena-
los genes codificadores de los antígenos sa (LDH). Si la Hb es superior a 13 g/dl y
D, c, E o Kell, por medio del estudio del la bilirrubina indirecta inferior a 4 mg/dl,
ácido desoxirribonucleico (ADN) fetal en el tratamiento habitual es la fototerapia,
la sangre de la madre (cffDNA, del inglés exponiendo al RN a la luz fluorescente
cell-free fetal DNA). Esta información varias horas al día (fig. 4).
puede ser útil para el seguimiento clínico La exanguinotransfusión se planteará
del embarazo y para la profilaxis en las cuando se cumplan todos los criterios
madres no sensibilizadas. que se exponen en la tabla VI. Los obje-
tivos son: 1) corregir la anemia, 2) retirar
Tratamiento de la enfermedad los hematíes sensibilizados, y por tanto
hemolítica fetal y del recién nacido la fuente de incremento de bilirrubina
indirecta, c) retirar la bilirrubina indirecta
Tratamiento intrauterino para evitar el kernicterus, y d) eliminar
los anticuerpos circulantes.
Los fetos tienen gran tolerancia a la Habitualmente se usa la vena umbili-
anemia, por lo que el objetivo básico del cal para realizar la exanguinotransfusión.
tratamiento fetal consistirá en emplear Se deben seleccionar concentrados de he-
la transfusión intrauterina de hematíes matíes del grupo sanguíneo O Rh (D) ne-
exclusivamente en los casos en que sea gativos en incompatibilidad Rh, o para el
previsible la evolución a hydrops fetalis antígeno implicado en la hemólisis. Deben
antes de las 32-34 semanas de la gesta- ser siempre compatibles con la madre.
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J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8
A B
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INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS
Capítulo 8
Procesamiento y
Donación preparación de componentes Transfusión
te n n
nt
o
nt
o n es n co
an ció ció ie ie ció al ció ni
n
tra
c ca u n ra clí
do ifi sa
m
na
m rib sio ni
st to
de
l Ex Ve
r e e ist fu i n
oc ac D ns m ie
n Pr m tra Ad i m
c ció Al p re gu
le as Se
Se b
ue
Pr
Donante Receptor
Centro de transfusión Servicio de transfusión
Hemovigilancia
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J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8
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Tabla VIII. Componentes sanguíneos para transfusión: características, condiciones de conservación y principales indicaciones
- 187 -
reducción de • Tratamiento quimioterápico < 10 ×109/l
contaminación • Factores de riesgo: fiebre, mucositis, < 10-20 ×109/l
bacteriana enfermedad venooclusiva…
Plasma fresco FVIIIc > 70 % de unidad 3 años a ≤ −25 °C Disminución de los factores Profiláctico: TP o TTPA
congelado** recién extraída plasmáticos de coagulación con > 1,5 veces el tiempo normal
Proteína total ≥ 50 g/l sangrado o riesgo, cuando el Terapéutico: sangrado y
Hematíes < 6 × 109/l concentrado del factor específico no disminución documentada
Leucocitos < 0,1 × 109/l esté disponible de algún factor o TP/TTPA
Plaquetas < 50 × 109/l alargado
Crioprecipitado* FVIIIc ≥ 70 UI por unidad 3 años a ≤ −25 °C Aporte de fibrinógeno en hemorragia Sangrado y fibrinógeno
Fibrinógeno ≥ 140 mg masiva < 100 mg/dl
por unidad
*Factores de riesgo: enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cerebrovascular. Síntomas: taquicardia, hipotensión, isquemia en ECG, acidosis.
Capítulo 8
INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS
**En España, solo permitido para transfusión tras periodo de cuarentena o previo tratamiento a técnica de reducción de patógenos.
Hb: hemoglobina; SNC: sistema nervioso central; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada.
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8
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9
INSUFICIENCIAS MEDULARES.
APLASIA MEDULAR
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
INTRODUCCIÓN Epidemiología
- 189 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9
Selectivas
Eritroblastopenias • Aplasia pura • Síndrome de Blackfan-Diamond
de la serie roja
Trombocitopenias • Idiopática • Amegacariocítica ± ausencia del radio
• Farmacológicas/
tóxicas
Neutropenias • Idiopática • Síndrome de Kostmann
• Farmacológicas/ • Disgenesia reticular
tóxicas • Síndrome de Shwachman-Diamond
- 190 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9
* El citomegalovirus y el parvovirus B19 pueden afectar a una o varias líneas hematopoyéticas, pero
no suelen producir verdaderas AM. No parece existir relación entre el virus de la hepatitis C y la AM.
AM: aplasia medular adquirida; VEB: virus de Epstein-Barr; VHH-6: virus del herpes humano tipo 6;
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
- 191 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9
1. Se considera diagnóstico de AM cuando existen dos o más citopenias (hemoglobina < 10 g/dl,
neutrófilos < 1,5 × 109/l, plaquetas < 50 × 109/l), junto con una médula ósea con celularidad
< 25 % (o 25-50 % con < 30 % de células residuales hematopoyéticas), una vez excluidas otras
causas que lo justifiquen (véase “Diagnóstico y diagnóstico diferencial”). 2. Ocasionalmente, en el
aspirado de médula ósea puede observarse celularidad normal o incluso aumentada, ya que en
la AM pueden persistir focos de hematopoyesis activa (médula ósea “en damero”). Por ello, es
fundamental la valoración de la biopsia ósea. 3. La citometría de flujo se usa hoy día para el cribado
y diagnóstico de HPN. Pequeñas cantidades de células con fenotipo HPN son muy frecuentes y no
excluyen el diagnóstico. 4. Si existe sospecha clínica de anemia de Fanconi.
AM: aplasia medular adquirida; GPI-AP: proteínas ancladas al glucosil-fosfatidil-inositol; HPN:
hemoglobinuria paroxística nocturna.
- 192 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9
u Figura 1. Neumonía
por Nocardia en un
paciente con aplasia
medular.
u Figura 2. Biopsia
ósea de un paciente
con aplasia medular. Se
aprecia la sustitución del
tejido hematopoyético
por tejido graso.
- 193 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9
- 194 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9
* Hoy en día se considera que el pronóstico a largo plazo de la AM menos grave con requerimientos
transfusionales (de hematíes y/o plaquetas) es similar al de la AM grave.
AM: aplasia medular adquirida.
- 195 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9
Tratamiento de elección Pacientes < 40 años, con AM grave o muy grave, que
dispongan de un hermano HLA-idéntico
- 196 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9
Tratamiento de elección • Pacientes > 40 años con AM adquirida grave o muy grave
• Pacientes < 40 años con AM adquirida grave o muy
grave, que no dispongan de un hermano HLA-idéntico
Combinación de elección • ATG de conejo o de caballo (× 4 o 5 días, según el tipo
de ATG)1
+
• Ciclosporina A (durante al menos 12-24 meses)
Probabilidad de • 40-90 %. La mediana para alcanzar respuesta es de 120
respuesta días
Supervivencia a largo • 55-90 %2
plazo
Principales factores • Menor edad del paciente
favorables • Menor intervalo diagnóstico-tratamiento
• Menor número de transfusiones pretratamiento
Desventajas respecto al • Mayor incidencia de recaída (25-35 %)
TMO • Mayor incidencia de eventos clonales a largo plazo (SMD,
LAM, HPN, alteraciones cromosómicas) (15-20 %)
1. Durante el tratamiento con globulina antitimocítica las plaquetas deben ser > 30 × 109/l. 2. Los
pacientes respondedores alcanzan supervivencias superiores al 80% (similares a las del TMO).
AM: aplasia medular adquirida; ATG: globulina antitimocítica; HPN: hemoglobinuria paroxística
nocturna; LAM: leucemia aguda mieloblástica; SMD: síndrome mielodisplásico; TMO: trasplante de
médula ósea de hermano HLA-idéntico.
- 197 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9
Ciclosporina A • Ciclosporina A1
± andrógenos • Andrógenos (como oximetolona o danazol)2
Otros fármacos • Eltrombopag (análogo del receptor de la trombopoyetina)3
inmunosupresores • Micofenolato mofetilo
• Ciclofosfamida (altas dosis)
• Sirolimus
• Anticuerpos monoclonales (alemtuzumab, daclizumab,
anti-TNF)
TPH de donante • TMO de donante no emparentado4
alternativo al hermano • TPH de sangre de cordón umbilical y alotrasplantes
HLA-idéntico parcialmente compatibles (mismatched, haploidéntico)5
Autotrasplante • Se basa en la posibilidad teórica de recolectar suficientes
PHSP durante una fase de respuesta al TIS y emplearlos
en una recaída posterior6
Tratamiento únicamente • La supervivencia de la AM grave manejada con
de soporte tratamiento exclusivamente de soporte es menor del
20% en el primer año. Por ello, este enfoque debe estar
restringido a casos en los que la supervivencia esperable,
por otros motivos, sea muy pobre
- 198 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9
No Sí No Sí
Hermano
CsA (± andrógenos) TIS (1.er bloque) No
HLA-idéntico
Frente a
Sí
Tratamiento de soporte Sí Respuesta
No Alo-TMO-
hermano
Eltrombopag TIS Alo-TMO-
Sí No
(2.º bloque) de DNE
Factores que influyen en 10/10
la decisión terapéutica:
Gravedad de la AM
Otros Alo-TPH-DA*
(pronóstico)
Requerimientos Frente a
transfusionales e Otros tratamientos inmunosupresores
infecciones
Frente a
Edad
Disponibilidad de Otros tratamientos de rescate (andrógenos...)
hermano HLA-idéntico o Frente a
fuente alternativa de PH
Tratamientos de soporte
Respuesta al TIS
- 199 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9
- 200 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9
u Figura 4. Anomalías
cromosómicas en la anemia
de Fanconi. Se aprecia
una gran variedad de
roturas tras la exposición a
diepoxibutano (flechas).
- 201 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9
- 202 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9
- 203 -
10 LEUCOCITOS. PATOLOGÍA
DE LOS GRANULOCITOS.
AGRANULOCITOSIS
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
INTRODUCCIÓN GRANULOPOYESIS
Los leucocitos son las células de la Los granulocitos se originan en la mé-
sangre encargadas de reconocer y elimi- dula ósea a partir de un progenitor co-
nar cualquier agente extraño del organis- mún a todas las células sanguíneas, en
mo; son, por tanto, un componente fun- un proceso escalonado de diferenciación,
damental en la lucha contra la infección proliferación y maduración (véase capí-
y el desarrollo de la reacción inflama- tulo 1). Según el modelo derivado de los
toria. El examen al microscopio de una cultivos in vitro, la célula madre totipo-
extensión de sangre periférica (frotis), tente o linfomieloide (unidad formadora
adecuadamente teñida, permite diferen- de colonias [UFC] linfoides y mieloides
ciar cinco tipos de leucocitos según sus [LM]), bajo el influjo de los factores del
características morfológicas: granulocitos microambiente medular, daría lugar a cé-
(neutrófilos, eosinófilos, basófilos), linfo- lulas progenitoras cada vez más compro-
citos y monocitos (fig. 1). metidas hacia la serie mieloide (UFC de
La fagocitosis y muerte de microor- granulocitos, eritrocitos, monocitos y me-
ganismos es la función principal de los gacariocitos [GEMM], UFC de granulocitos
granulocitos, mientras que los linfocitos y macrófagos [GM], UFC de granulocitos
son los responsables de la inmunidad [G]), de las que, finalmente, se originan
celular y de la producción de anticuer- los precursores granulocíticos morfológi-
pos. Los monocitos participan tanto en camente reconocibles en la médula ósea.
la fagocitosis como en la respuesta in- Estos precursores continúan prolife-
munitaria. rando y diferenciándose en una secuencia
Los recuentos de leucocitos en los madurativa en la que van adquiriendo las
sujetos sanos se mantienen dentro de características necesarias (aparato metabó-
unos límites bastante precisos (tabla I) lico, locomotor, propiedades de membra-
gracias a los mecanismos de regulación na) para ejercer su función como granulo-
que se exponen más adelante. cito maduro, y que es la que sigue (fig. 2):
- 205 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10
Adultos 4-11 × 109/l
- 206 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10
Células progenitoras
UFC-GEMM
UFC-GM
UFC-G
Mieloblasto
Compartimento
mitótico
Promielocito
6-7 días
Mielocito
Médula Metamielocito
ósea
Compartimento
posmitótico
Cayado de reserva
6-7 días
Segmentado
Sangre
periférica
Compartimento
circulante (50 %)
hi 10 horas
Compartimento
marginal (50 %)
- 207 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10
- 208 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10
- 209 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10
- 210 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10
O2 + NADPH O2-
Dismutasa Mieloperoxidasa
H2O2
Haluros
Derivación de Detoxificación
las pentosas
Muerte
bacteriana
- 211 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10
G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
- 212 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10
Infecciones
(recurrentes/graves/con mala
respuesta al tratamiento habitual)
por microorganismos
oportunistas fúngicos o
bacterianos
ESTUDIOS INICIALES:
Neutrofilia (LAD-2)
Hemograma completo
Permiten descartar otras causas Trombocitopenia (síndrome
Morfología leucocitaria en
de inmunodeficiencia: de Wiskott-Aldrich)
sangre periférica (microscopía
Déficit de inmunoglobulinas Anemia hemolítica,
óptica)
Alteraciones linfocitarias estomatocitosis (déficit de
Cuantificación de
G6PD)
Neutropenias congénitas o inmunoglobulinas
adquiridas Gránulos gigantes en
(inmunoelectroforesis sérica)
neutrófilos (síndrome de
Poblaciones linfocitarias B y T
Chédiak-Higashi)
(citometría de flujo)
- 213 -
Tabla III. Alteraciones hereditarias de la función granulocítica
Capítulo 10
Enfermedad • Infecciones recurrentes por S. Defecto en el complejo Mutación de genes del • Test de nitroazul de
granulomatosa aureus, Aspergillus, Serratia enzimático NADPH complejo oxidasa del tetrazolio (NBT)
crónica (trastorno marcescens, Salmonella oxidasa. Producción fagocito. Algunos ligados • El diagnóstico
más común) • Formación de granulomas defectuosa de especies al cromosoma X definitivo se hace
en tracto gastrointestinal y reactivas de oxígeno con estudiando los
genitourinario alta capacidad bactericida. genes implicados
• Abscesos en piel, ganglios, Los fagocitos ingieren los
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
- 214 -
Déficit de • Candidiasis diseminada en los Alteración en el contenido • Tinción de la
mieloperoxidasa pacientes que, además, tienen de los gránulos: ausencia peroxidasa
otras alteraciones (diabetes) de mieloperoxidasa • Estudio genético
• Herencia: autosómica recesiva
Síndrome de • Infecciones de repetición por Fusión de vesículas Mutación en LYST que • Granulaciones
Chédiak-Higashi S. aureus, albinismo oculocutáneo y función lisosómica lleva a un defecto en la atípicas
parcial, nistagmo, neuropatía defectuosas en neutrófilos exocitosis de gránulos • Gránulos
periférica progresiva, periodontitis y otros tipos celulares secretores y en la función lisosómicos
•H erencia: autosómica recesiva lisosómica gigantes
Déficit de • Infecciones de la piel, oídos, vías Alteración de la quimiotaxis • Ausencia de
granulaciones respiratorias altas y muerte intracelular granulaciones
específicas • Cicatrización retrasada secundarias
Hiper-IgE • Infecciones estafilocócicas y Defectos variables en la Mutaciones en STAT3, • Hiper-IgE sérica
(síndrome de Job) fúngicas, sobre todo cutáneas y quimiotaxis TYK2 y PGM3 (> 2.000 U/ml)
pulmonares (abscesos, neumonías) • Eosinofilia
• Facies característica, eczema,
anomalías musculoesqueléticas,
vasculares y neurológicas
• Herencia: autosómica dominante
Deficiencias • Periodontitis, incapacidad de Adhesión y migración Mutaciones en el gen que • Estudio de las
en la adhesión producir pus, mala cicatrización defectuosa del neutrófilo a codifica la cadena beta moléculas de
del leucocito de heridas, caída tardía del cordón los lugares de infección a (CD18) de las integrinas, adhesión por
al endotelio y umbilical través del endotelio mutaciones en la proteína citometría
la quimiotaxis • Infecciones bacterianas y fúngicas KINLIN-3 del citoesquele-
(existen tres tipos: repetidas de piel y mucosas to, etc.
LAD-1, LAD-2 y • LAD-1, debida a disminución de
LAD-3) las integrinas de los leucocitos,
causa muerte temprana
- 215 -
• LAD-2 cursa con neutrofilia
importante, retraso mental y del
crecimiento
• LAD-3 se asocia con síndrome
hemorrágico por déficit de agrega-
ción plaquetaria
• Herencia: autosómicas recesivas
Déficit de G6PD • Anemia hemolítica no esferocítica Si actividad < 5 %, falta de • Pruebas
leucocitaria y en ocasiones clínica similar a la producción de especies colorimétricas,
enfermedad granulomatosa crónica. reactivas de oxígeno espectrofotometría
Solo una pequeña proporción de y estudio molecular
individuos tienen clínica
• Herencia: ligada a X
- 216 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10
Distribución anómala
• Hiperesplenismo
Destrucción exagerada
• Autoanticuerpos: fármacos, lupus eritematoso sistémico, otras colagenosis
• Aloanticuerpos: neutropenia aloinmune neonatal
- 217 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10
Neutropenia
No
Sí
No
No
¿Otras citopenias?
No
Síndrome
Sí mielodisplásico
Leucemia aguda
Biopsia/aspirado
Niveles de ácido fólico de médula ósea, Neutropenia
y vitamina B12 citomorfología y idiopática
citometría de flujo
Leucemia de
linfocitos
grandes granulares
Anemia
megaloblástica
- 218 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10
Enfermedad Características
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; G-CSF: factor de crecimiento granulocítico;
LA: leucemia aguda; MO: médula ósea; RAN: recuento absoluto de neutrófilos; SMD: síndrome
mielodisplásico.
por Schultz en 1922, caracterizada por la la tabla VI. En la mayoría de los casos, los
aparición brusca, tras la administración fármacos, por un mecanismo inmunoló-
de algunos fármacos, de una neutrope- gico, inducen la formación de anticuer-
nia extrema con grave afectación del es- pos que reaccionan contra los granuloci-
tado general, mialgias, fiebre y lesiones tos, sus precursores medulares o ambos.
ulceronecróticas orofaríngeas (fig. 8). En otros, el medicamento produce una
Los fármacos más frecuentemente alteración dependiente de dosis de la
implicados en el desarrollo de las neutro- diferenciación de los progenitores granu-
penias o agranulocitosis se muestran en locíticos o bien de las tres series, pero se
- 219 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10
- 220 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10
- 221 -
Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos > 11 x 109/l)
¿Leucocitosis confirmada?
No Sí
- 222 -
exploraciones complementarias para completar el diagnóstico
Neutrofilia (> 7,5 x 109/l) Linfocitosis (> 4,5 x 109/l): Monocitosis (> 0,8 x 109/l): Eosinofilia > 0,5 x 109/l):
(ver causas en Tabla X) infecciones virales, infecciones por VEB, TBC, cuadros alérgicos, reacciones Basofilia
Bordetella pertussis. fúngicas, protozoos, medicamentosas, parásitos, (> 0,1 x 109/l):
Reacciones de rickettsia. Enfermedad cuadros dermatológicos, descartar
hipersensibilidad autoinmune. Esplenectomía esofagitis eosinofílica neoplasia
Analítica completa con medición de Contactos de riesgo, historia Contacto con enfermos, Medicación, historia de
reactantes de fase aguda (proteína C de imunización. cirugía, historia de viajes. viajes, examen completo de
reactiva, VSG), estudio de autoinmunidad. Radiografía de tórax Radiografía de tórax. la piel, pruebas alérgicas y
Cultivos microbiológicos de los posibles Serología viral proteína C reactiva, VSG, de parasitosis, esofagoscopia
focos. Pruebas de imagen autoinmunidad.
Serología viral, técnicas de PCR
- 223 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10
- 224 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10
Trastornos alérgicos: asma, fiebre del heno, urticaria, reacciones alérgicas a fármacos,
aspergilosis broncopulmonar alérgica
Dermatitis: pénfigo, penfigoide, dermatitis atópica
Parasitosis y otras infecciones: infecciones por metazoos, Pneumocystis jirovecii,
toxoplasmosis, amebiasis, malaria, escabiosis, coccidioidomicosis
Tumores: tumores cerebrales, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, síndromes
mieloproliferativos
Enfermedades hereditarias: eosinofilia hereditaria
Síndrome hipereosinofílico
- 225 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10
- 226 -
11 LEUCEMIAS. CONCEPTO
Y CLASIFICACIÓN.
LEUCEMIAS AGUDAS
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
- 227 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
- 228 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
- 229 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
15 der(15) der(17) 17
13 13
12
p 11,2 12 p
11,1
11,1 11,2
11,2 11,1
12 11,1
13 11,2
14 12
15 RAR-α
21
q 21 q
22
22
PML 23
23 24
24 25
25
26
Dedos de zinc
- 230 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
- 231 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
- 232 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
NCoR
HD
NCoR
RAR ATRA RAR
HD ATRA
PML PML
- 233 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
Por el contrario, las LAM predominan en definir subgrupos, así como para permitir
el adulto, con una incidencia creciente a la detección de enfermedad mínima resi-
partir de los 65 años. dual (EMR) (tabla I).
El inmunofenotipo se basa en la expre-
CLASIFICACIÓN DE LAS sión diferencial de antígenos de estirpe y
LEUCEMIAS AGUDAS: DE LA en la adquisición secuencial de antíge-
MORFOLOGÍA A LAS TÉCNICAS nos de diferenciación linfoide o mieloi-
GENÉTICAS de (CD), lo que ha demostrado cómo
las células leucémicas clonales expresan
Hasta hace poco tiempo la clasifica- tanto marcadores propios de los diferen-
ción se basaba en criterios de morfología tes estadios de la diferenciación hema-
óptica convencional y tinciones citoquími- topoyética normal como combinaciones
cas. Por su simplicidad, su uso generaliza- aberrantes de los mismos o marcadores
do y su reconocido valor pronóstico, aún específicamente tumorales. La tipifica-
es útil la clasificación de las leucemias ción inmunológica es particularmente útil
agudas propugnada por el grupo coope- en la LAL o para definir las leucemias de
rativo Franco-Americano-Británico (FAB). linaje mixto. Una vez detectado el feno-
Actualmente, a la morfología se ha tipo leucémico específico, sobre todo si
añadido el inmunofenotipo, la citogené- resulta discriminativo, con las técnicas de
tica y la genética molecular, técnicas que citometría multiparamétrica, se obtienen
se combinan entre sí para diagnosticar y seguimientos muy sensibles de la presen-
Sensibilidad para EMR: para detectar una célula leucémica entre10n células normales.
CN: cariotipo normal; EMR: enfermedad mínima residual; FAB: grupo cooperativo Franco-Americano-
Británico; FISH: hibridación fluorescente in situ; LA: leucemia aguda; LAL: leucemia aguda linfoide;
LAM: leucemia aguda mieloide; NGS: secuenciación de última generación; OMS: Organización
Mundial de la Salud; PCR: reacción en cadena de la polimerasa.
- 234 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
cia de células leucémicas residuales (de- LAL, designados como L1, L2 y L3 (tabla
tección de EMR, véase capítulo 33). III y fig. 3).
En la mayoría de los casos la diferen- Esta clasificación morfológica es poco
ciación entre la estirpe linfoide o linfo- útil y se ha superado primero por la cla-
blástica (LAL) y mieloide o mieloblásti- sificación inmunológica mediante la cito-
ca (LAM) de ambos tipos de leucemia metría de marcadores específicos linfoi-
se puede sospechar por la observación des y luego por la clasificación genética,
morfológica del aspecto de los blastos como refleja la clasificación OMS 2016.
en el frotis de sangre periférica, y se con-
firman por inmunofenotipo y estudios ci- Clasificación inmunológica
togenéticos y moleculares (tabla II).
El inmunofenotipo de los blastos leu-
Leucemias agudas linfoblásticas cémicos refleja la estirpe celular de la
que provienen y el nivel de su bloqueo
Clasificación morfológica del grupo madurativo. Basados en estos concep-
cooperativo Franco-Americano- tos y utilizando un panel de varios an-
Británico ticuerpos monoclonales, las leucemias
agudas linfoblásticas se clasifican en dos
Según la clasificación morfológica del grandes grupos: las de estirpe B (que su-
FAB podemos distinguir tres subtipos de ponen más del 80 % de los casos) y las
LAL LAM
Citoquímica
• Mieloperoxidasa – +
• Esterasas inespecíficas – + (LAM-M4 y LAM-M5)
• Ácido peryódico de Schiff +/(en bola) + (fina en LAM-M6)
•Fosfatasa ácida +/(en Golgi en LAL-T) + (en LAM-M6)
Inmunoglobulinas y genes • LAL-B precursora: genes No reordenados
TCR de inmunoglobulinas
reordenados
• LAL-T: genes TCR reordenados
Inmunofenotipo Específico de línea linfoide Específico de línea
mieloide
Cromosomas y genes Traslocaciones y anomalías Traslocaciones y anomalías
genéticas moleculares genéticas moleculares
específicas de LAL específicas de LAM
- 235 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
- 236 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
1. La mayoría son TdT+ (excepto LAL-B4) y HLA-DR+. 2. La mayoría son TdT+, HLA-DR-.
LAL: leucemia aguda linfoblástica.
- 237 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
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LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
años su pronóstico está cambiando gra- La clasificación del FAB, que data de
cias a la adición de inhibidores de tiro- 1976, distingue ocho subtipos, según el
sincinasas a la quimioterapia. grado de diferenciación y maduración de
Al igual que en las LAM, aunque se las células predominantes hacia granulo-
conocen peor, en las LAL también se han citos, monocitos, eritrocitos o megacario-
detectado numerosas anomalías molecu- citos (tabla VI), siendo necesario tener
lares, que no son detectables por citoge- un 20 % o más de blastos en la médula
nética convencional. Las mutaciones se ósea para definirse como leucemia agu-
pueden agrupar en las mismas categorías da. Las tinciones citoquímicas ayudan a
ya descritas para las LAM, incluyendo la diferenciar los subtipos. La introducción
familia RAS y receptores de tipo tirosin- del inmunofenotipo resultó imprescin-
cinasas, factores de transcripción, regula- dible para complementar estos datos y
dores epigenéticos y reguladores del ciclo ayudar a definir bien cada subtipo.
celular y TP53, cuyo significado, patrones, Las alteraciones citogenéticas y mo-
combinaciones y significado pronóstico y leculares se pueden imbricar y tienen
terapéutico se está estudiando muy ac- cierta correlación con esta clasificación
tivamente en la LAL de niños y adultos. que, por sencilla y fácil, sigue teniendo
Uno de los hallazgos moleculares de vigencia diagnóstica, clínica y pronóstica.
los últimos años en la LAL ha sido descu-
brir que un 10 % de los niños, y hasta un • M0. Leucemias agudas mieloblásti-
30 % de adultos jóvenes, con LAL tienen cas indiferenciadas (fig. 4). Su estirpe
un perfil molecular genético, denomina- mieloide es irreconocible por morfo-
do Ph-like, similar al BCR-ABL, pero sin logía y citoquímica convencional. Se
expresión de esta proteína de fusión. En precisa un estudio inmunofenotípico
el 80 % estos casos tienen deleción en (positividad para CD13, CD14 o
genes de transcripción necesarios para la CD33) o peroxidasa ultraestructural
linfopoyesis B, como el IKZF1 (gen Ika- para diagnosticarlas.
ros), y en el 90 % actividad tirosincina- • M1 y M2. Leucemia aguda mielo-
sa aumentada, con afectación de genes blástica algo diferenciada. Estos dos
como ABL1, ABL2, CSFR1 y CRLF2, JAK2 subtipos representan las LAM pobre-
y PDGFB, entre otros. mente diferenciadas y diferenciadas,
La OMS 2016 reconoce esta nueva respectivamente. En la M1, un 3 %
categoría de leucemias agudas Ph-like son positivas para la tinción de mielo-
como una entidad provisional hasta que peroxidasa. En la M2, la diferenciación
esté mejor definida y estudiada, ya que granulocítica es evidente, con promie-
tiene mal pronóstico y podría tratarse locitos y formas maduras. También
con nuevos inhibidores de tirosincinasas. pueden observarse bastones de Auer,
que corresponden a gránulos prima-
Leucemias agudas mieloblásticas rios anormales (fig. 5). La M2 es la
variante FAB más frecuente. El 30 %
Clasificación del grupo cooperativo de las LAM-M2 se asocian a la t(8;21),
Franco-Americano-Británico que confiere buen pronóstico (fig. 6).
• M3. Leucemia aguda promielocítica
Las LAM son particularmente hete- (LAP). La mayoría de las células leu-
rogéneas, tanto en su morfología, como cémicas son promielocitos anómalos
en su presentación clínica, pronóstico y con gran cantidad de gránulos azu-
tratamiento. rófilos gruesos en el citoplasma. Los
- 239 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
- 240 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
Clasificación inmunológica
u Figura 5. Leucemia aguda mieloblástica
M2 (LAM-M2) , bastones de Auer y tinción La validez de la clasificación FAB se
de mieloperoxidasa (MPO). ha reforzado con la aplicación del feno-
Fondo de imágenes de la Asociación Española tipo inmunológico, ya que este resulta
de Hematología y Hemoterapia. necesario para definir las variantes FAB
- 241 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
u Figura 6. Estudio
citogenético de la t(8;21)
típica de la leucemia aguda
mieloblástica M2 (LAM-M2).
Cariotipo, hibridación
fluorescente in situ (FISH)
y reacción en cadena de la
polimerasa (PCR).
Fondo de imágenes de la
Asociación Española de
Hematología y Hemoterapia.
- 242 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
u Figura 10.
Infiltraciones
extramedulares de
la leucemia aguda
mieloblástica
M5 (LAM-M5)
(monoblástica).
Fondo de imágenes
de la Asociación
Española de
Hematología y
Hemoterapia.
- 243 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
- 244 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
M1 ++ ++ ++ ++ - - +/- - - + ++ - -
M2 ++ + ++ ++ + - +/- - - - ++ - -
M3 ++ - ++ + +/- - - - - - - - +
M4 ++ + ++ + + + ++ - - +/- ++ ++ -
M5 ++ + + + +/- ++ ++ - - +/- ++ ++ -
M6 + + +/- ++ - - +/- + - - + ++ -
M7 - + +/- ++ - - - - ++ - ++ + +
Tabla VIII. Sistema de puntuación del European Group for the Immunological
Characterization of Leukemias para las leucemias bifenotípicas
- 245 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
1. El impacto pronóstico de los marcadores es dependiente de tratamiento y puede cambiar con nuevas
terapias. 2. Bajo, bajo rango alélico (< 0,5); Alto, alto rango alélico (≥ 0,5); el rango alélico de FLT3-ITD
(usando análisis de fragmentos de ADN) se determina como el área bajo la curva (ABC) “FLT3-ITD”
dividido por ABC “FLT3-wild type”; si el rango alélico de mutación de FLT3-ITD es bajo, los pacientes
con LAM y NPM1 mutado pueden no tener mal pronóstico. 3. La presencia de la t(9;11) se impone a
otras mutaciones raras de riesgo adverso. 4. Cariotipo complejo se define como tres o más alteraciones
cromosómicas no relacionadas, en ausencia de ninguna de las alteraciones cromosómicas recurrentes
de la OMS; p. ej. t(8;21), inv(16) o t(16;16), t(9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) o t(3;3); LAM con
BCR-ABL1. 5. Cariotipo monosómico se define como la presencia de una monosomía (excluyendo la
pérdida aislada del CrX o Y) en asociación con otra monosomía o anomalía cromosómica estructural
(excluyendo las CBF). 6. Estos marcadores no definen alto riesgo si se asocian a alteraciones favorables.
7. Las mutaciones de TP53 se asocian con LAM con cariotipo complejo y cariotipo monosómico.
cas tratando de unir los rasgos morfoló- siempre FAB M2, la inv(16), FAB M4Eo, y la
gicos, inmunofenotípicos y genéticos. t(15;17), típica de la LAP, o FAB M3, cuyo
Las alteraciones genéticas se han estu- modelo patogénico y su especial trata-
diado más extensamente en la LAM, don- miento se describen más adelante.
de ya claramente se han impuesto como El 50 % de las LAM con cariotipo nor-
las más significativas, como propone la mal se han considerado de pronóstico in-
ELN en el 2016 (tabla IX). termedio en las clasificaciones anteriores
Están asociadas a buen pronóstico las a la era molecular. Sin embargo, como ya
leucemias con traslocaciones balanceadas se ha mencionado, son muy heterogéneas
que afectan a los CBF, como la t(8;21), casi y todas presentan mutaciones subcitoge-
- 246 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
- 247 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
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LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
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Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
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LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
1. Otras traslocaciones recurrentes que afecten a RARA serían LAM con t(11;17)(q23;q12); ZBTB16-
RARA; LAM con t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARA; LAM con t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA; o LAM
con STAT5B-RARA (con cromosoma 17 normal). 2. Otras traslocaciones que afecten a KMT2A (MLL)
serían LAM con t(6;11)(q27;q23.3); MLLT4-KMT2A; LAM con t(11;19)(q23.3;p13.3); KMT2A-MLLT1;
LAM con t(11;19)(q23.3;p13.1); KMT2A-ELL; LAM con t(10;11)(p12;q23.3); MLLT10-KMT2A. 3. El
diagnóstico de esta categoría es independiente de la presencia o ausencia de displasia multilineal. 4.
≥ 20 % de blastos en sangre o médula Y cualquiera de los siguientes: historia previa de SMD, o NMP
con SMD (NMP/SMD), anomalía citogenética de SMD, displasia multilineal Y AUSENCIA de terapia
citotóxica previa y de cualquiera de las anomalías citogenéticas recurrentes ya mencionadas en el
apartado previo. En cambio, es diagnóstico de LAM con cambios relacionados con mielodisplasia
cualquiera de las siguientes anomalías: a) cariotipo complejo tal como está definido en la tabla IX;
b) anomalías numéricas o deleciones tales como: -7 o del(7q); -5 o del(5q); i(17q) o t(17p); -13 o
del(13q); del(11q); del(12p) o t(12p); idic(X)(q13); c) anomalías balanceadas tales como t(11;16)
(q23.3;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.2); t(2;11)(p21;q23.3); t(5;12)(q32;p13.2);
t(5;7)(q32;q11.2); t(5;17)(q32;p13.2); t(5;10)(q32;q21.2); t(3;5)(q25.3;q35.1). 5. Los casos se
deben clasificar con la anomalía genética que tengan. 6. Se define como ≥ 20 % de blastos como
todas las LAM, con ≥ 80 % de eritroblastos inmaduros y ≥ 30 % de proeritroblastos de la celularidad
completa medular. 7. La leucemia BCR-ABL1 positiva puede presentarse con fenotipo mixto. El
tratamiento debe incluir un inhibidor de tirosincinasa.
LAM: leucemia aguda mieloide o mieloblástica. LAP: leucemia aguda promielocítica; NK: natural
killer; NOS: no especificado; NPM: neoplasia mieloproliferativa; SMD: síndrome mielodisplásico.
- 251 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
Insuficiencia medular
• Anemia: debilidad, cansancio, palidez
• Granulocitopenia: tendencia a infecciones
• Trombocitopenia: diátesis hemorrágica
Infiltración de órganos
• Linfoadenopatías, especialmente en LAL
• Esplenomegalia y hepatomegalia moderadas (LAL > LAM)
• Hipertrofia gingival, úlceras orales y anorrectales (LAL, M4-M5)
• Infiltración neuromeníngea (LAL, M4-M5)
• Dolor óseo, inflamación testicular, masa mediastínica por infiltración
Otras manifestaciones
• Coagulación intravascular diseminada (M3, M4, M5)
• Trastornos metabólicos
• Síndrome de leucostasis
en una minoría de los que padecen LAM la OMS se definen como una categoría
(30 %), sobre todo en los subtipos mono- clínica igual que una leucemia. En las
citarios. La hipertrofia gingival (fig. 10), LAL puede aparecer infiltración testicular,
con úlceras orales, y la infiltración de particularmente en las recidivas.
la piel (fig. 10), con úlceras dérmicas y
anorrectales, son típicas de las LAM con Otras manifestaciones
componente monocítico.
La infiltración del sistema nervioso Los pacientes con leucemia aguda pue-
central se produce con frecuencia en las den presentar síntomas generales como
LAL y también en los subtipos monocita- astenia, debilidad o pérdida de peso.
rios (fig. 10). Las células neoplásicas in- Cuando la cifra de blastos circulantes
vaden el espacio subaracnoideo, lo que es muy alta, superior a 100 × 109/l, puede
puede ser asintomático en la mayoría de producirse el denominado síndrome de
los casos u originar un síndrome menín- leucostasis, originado por la obstrucción e
geo con cefaleas, náuseas, vómitos y pa- invasión de los vasos de la microcircula-
piledema. Más raramente pueden infil- ción por microagregados de células leucé-
trar el parénquima cerebral ocasionando micas, sobre todo en el sistema nervioso
déficits neurológicos variados. central y en los pulmones. La clínica es
Las células leucémicas pueden infil- polimorfa, y puede instaurarse en forma
trar otros tejidos, como el pulmón, los de estupor y coma, asociarse a hemorra-
ojos, la nasofaringe, el hueso o los riño- gia intracraneal y otras alteraciones neu-
nes, a veces en forma de masas que se rológicas y/o insuficiencia respiratoria y
denominan sarcomas mieloides o sarco- hemorragia pulmonar. El síndrome de leu-
mas granulocíticos, que son típicos de la costasis requiere un tratamiento inmedia-
LAM-M2 con t(8;21). A veces preceden to para bajar la cifra de leucocitos, preferi-
a la leucemia, pero en la clasificación de blemente con una máquina de citaféresis.
- 252 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
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Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
- 254 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
LAL LAM
Clínicos
Biología
Citogenética t(9;22), t(8;14), t(4;11), Cariotipo complejo,
t(11;14), t(1:19) e cariotipo monosómico,
hipodiploidía alteración de 11q, t(6;9),
t(3;3) o inv(3)
Alteraciones moleculares MLL mutado, genotipo FLT3-ITD, MLL reordenado,
Ph-like, deleción de Ikaros, ASXL1 o p53 mutado,
mutaciones de NOTCH1 mutaciones de las cohesinas
CB: crisis blástica; FAB: grupo cooperativo Franco-Americano-Británico; I+C: inducción y consolidación;
LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM: leucemia aguda mieoloblástica; LMC: leucemia mieloide crónica;
NMP: neoplasia mieloproliferativa; SMD: síndrome mielodisplásico; SNC: sistema nervioso central.
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Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
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LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
Inducción
1012
Tratamiento posremisión
1010 Nivel de
leucemia
Consolidación
Recuento celular
108 visible
102
EMR
100
Tiempo
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Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
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LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
La profilaxis del sistema nervioso cen- combinan en formas y dosis variables los
tral se debe efectuar mediante inyeccio- fármacos útiles (agentes alquilantes como
nes intratecales seriadas de metotrexato la ciclofosfamida, antimetabolitos como el
o, en algunos protocolos más intensivos, metotrexato o la citarabina en altas dosis,
con una combinación de metotrexato, ci- epipodofilotoxinas como el VP-16 y el VM-
tarabina e hidrocortisona (triple terapia 26, y corticoides) para adaptarlos al riesgo
intratecal). Esta profilaxis debe comenzar diferencial de cada situación. Acabada esta
ya durante la inducción. fase más intensiva, se pasa a un tratamien-
La irradiación craneal se ha abando- to de mantenimiento con metotrexato in-
nado como forma de profilaxis, debido a tramuscular semanal y mercaptopurina
sus efectos adversos a largo plazo en el oral, que suele durar 2-3 años.
desarrollo intelectual y en el aprendizaje, En los niños de riesgo estándar se
sobre todo en niños. La citarabina intra- pueden conseguir curaciones del 90 %
venosa en dosis alta, que suele incluirse con una inducción y una consolidación
en las intensificaciones, sí que atraviesa no muy intensivas seguidas de 2 años de
la barrera hematoencefálica y ayuda a la mantenimiento en dosis baja.
profilaxis de la afectación del sistema ner- Por el contrario, los protocolos para
vioso central. No debe administrarse de los casos de mayor riesgo intensifican
forma simultánea al tratamiento intratecal mucho el tratamiento los primeros me-
por el riesgo de toxicidad acumulativa. ses, con mayor número de fármacos
y dosis más alta tanto en la inducción
Tratamiento posremisión como en las fases de consolidación e in-
tensificación, seguido de mantenimiento
Una vez alcanzada la RC, debe adminis- periódicamente intensificado con algún
trarse terapia de consolidación e intensifi- ciclo de dosis alta de poliquimioterapia.
cación durante los 4-6 meses siguientes. Con este esquema general de tratamien-
En la LAL existen diversos protocolos que to (tabla XIV) los resultados en niños de
Profilaxis neuromeníngea
• Metotrexato: 12 mg/m2 i.t./5-10 dosis
Consolidación
• Combinaciones variables y en bloques alternantes de: metotrexato, vincristina,
ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, VP-16 y VM-26, tioguanina,
mercaptopurina, corticoides
Tratamiento de mantenimiento (2-3 años)
• 6-mercaptopurina: 60 mg/m2 v.o./día
• Metotrexato: 15 mg/m2 i.m./semana
- 259 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
- 260 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
- 261 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
Ara-C (2 g/m2) 5
FLAG-Ida 86 77
Idarrubicina 8 mg/m2) 3
de los pacientes. Los mejores resultados largo plazo en adultos hasta 60 años,
se obtienen en los casos de LAM con sin necesidad de trasplante alogénico
factores de buen pronóstico, como las en primera RC. En el resto de LAM un
leucemias CBF [t(8;21) e inv(16)] o en alto porcentaje de pacientes acaba por
las de citogenética de riesgo intermedio recaer y la duración mediana de la RC es
con NPM1 o CEBPA mutado sin otras inferior a los 2 años.
alteraciones genéticas adversas (tales El trasplante de progenitores hemato-
como FLT3). En estos subgrupos favora- poyéticos es un tratamiento antileucémi-
bles de LAM la administración de ciclos co eficaz, con indicación en primera RC
repetidos de altas dosis de citarabina de cualquier LAM salvo en el subgrupo
permite un 60-65 % de supervivencia a favorable mencionado. Con el trasplan-
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LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11
RC2 Alo-TPH 98 42 32 39
- 263 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11
viamente todas las variables que pueden te 30-45 días. Con esta pauta se consi-
influir en la tolerancia a estos regímenes, gue la RC en cerca del 95 % de casos,
incluyendo los deseos del propio paciente. con poca toxicidad y control de la CID.
Por tanto, cada paciente debe abor- Posteriormente, la consolidación conti-
darse individualmente. Si el tratamiento núa con ATRA oral, a lo que se añaden al-
intensivo convencional no está indicado, gunas dosis de antraciclinas. En sucesivos
las alternativas de tratamiento son la tera- estudios del PETHEMA se comprobó que la
pia de soporte con hemoterapia y cuida- citarabina podía omitirse sin comprometer
dos generales, la administración de agen- los resultados y que, al contrario que en
tes hipometilantes como 5-azacitidina o otras LAM, en la promielocítica el manteni-
decitabina, la inclusión del paciente en miento con metotrexato y mercaptopurina
protocolos de investigación con nuevos más ATRA intermitente durante 1-2 años
citotóxicos como el vosaroxin o las formas es útil y consolida los excelentes resulta-
encapsuladas de daunorrubicina y citara- dos. Con este tipo de protocolos la super-
bina, los inhibidores de tirosincinasas (de vivencia a largo plazo de los pacientes con
FLT3 o cKIT) o los anticuerpos monoclo- esta entidad es del 85-95 %.
nales (anti-CD33) unidos a toxinas. Pese a ello, todavía se producen al-
gunas muertes precoces y recidivas, y se
Tratamiento de la leucemia aguda han identificado como factores de ries-
promielocítica go la edad avanzada, la leucocitosis en
el momento del diagnóstico o la CID.
El descubrimiento de la patofisiología En estudios recientes se ha encontrado
de la leucemia promielocítica y las posibi- que el 35-45 % de los pacientes con LAP
lidades de tratamiento que ha abierto es tienen mutaciones de FLT3. La presencia
uno de los hitos más importantes de la de esta mutación se asocia a los otros
terapia oncológica de los últimos 25 años. factores de riesgo, particularmente a la
La LAP era una LAM particularmente variante microgranular (M3), que es de
mortal tras el diagnóstico, debido a las peor pronóstico. No obstante, muchos
complicaciones derivadas de la CID, con pacientes con esta mutación mantienen
supervivencia a largo plazo de un 40 %. altas tasas de curabilidad, por lo que su
El tratamiento con ATRA se inició a fina- repercusión es controvertida. En los pa-
les de los años ochenta y se desarrolló cientes definidos como de alto riesgo por
durante la década siguiente con una no- leucocitosis se recomienda hacer profi-
table participación del Programa para el laxis del sistema nervioso central.
Estudio de la Terapéutica de la Hemopa- Recientemente se ha observado que
tía Maligna (PETHEMA) de la Sociedad los excelentes resultados con ATRA y qui-
Española de Hematología. El ATRA es un mioterapia pueden incluso mejorarse
derivado de la vitamina A, un retinoide, con la asociación de ATRA y ATO.
que se puede administrar fácilmente por Las recidivas de esta enfermedad
vía oral. Inicialmente se administraba dia- también responden muy bien al ATO, que
riamente durante toda la inducción com- por sí solo consigue remisiones molecu-
binado con la quimioterapia estándar de lares que se pueden consolidar haciendo
inducción, que en estudios sucesivos se un trasplante autólogo en segunda RC.
minimizó hasta reducirse a dosis repe- Por tanto, hoy en día la LAP resulta
tidas de una antraciclina (generalmente ser una enfermedad curable en más de
idarrubicina) durante los primeros días un 90 % de los casos, con una terapia
de la inducción y ATRA oral diario duran- muy poco tóxica y altamente específica.
- 264 -
SÍNDROMES
12 MIELOPROLIFERATIVOS
CRÓNICOS. LEUCEMIA
MIELOIDE CRÓNICA
J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
- 265 -
J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 12
• Policitemia vera (PV): proliferación ces superior de desarrollar una NMP con
eritroide. mutación activadora del gen JAK2.
• Trombocitemia esencial (TE): proli- La teoría patogénica actualmente ad-
feración megacariocítica. mitida acepta considerar las NMP como
• Mielofibrosis primaria (MFP): proli- panmielopatías clonales, es decir, que
feración megacariocítica asociada a como consecuencia de un estímulo on-
proliferación fibroblástica reactiva. cogénico se produce la transformación
maligna y posterior expansión clonal de
Recientemente se ha publicado la una célula troncal hematopoyética pluri-
nueva clasificación de la Organización potente CD34+.
Mundial de la Salud (OMS 2016), que Bajo el punto de vista patogénico,
cataloga las distintas entidades en fun- son de enorme relevancia las anomalías
ción de sus características morfológicas, citogenéticas y moleculares que afectan
citogenéticas y moleculares (tabla I). a las NMP, particularmente la t(9;22)
La diferencia fundamental con respecto en la LMC (con el reordenamiento BCR-
a la clasificación previa (OMS 2008) es ABL), y en el resto, las mutaciones del
que la mastocitosis no se incluye ya en gen JAK2, del gen de la calreticulina
el apartado de las NMP, sino que figura (CALR), del gen del receptor de la trom-
como una entidad aparte. bopoyetina (c-MPL), del gen del recep-
tor del factor de crecimiento derivado
ETIOPATOGENIA de las plaquetas (PDGFR), del gen del
receptor del factor de crecimiento fibro-
Las NMP carecen de etiología conoci- blástico (FGFR1) y granulocítico (CSF3R)
da, aunque se han relacionado algunos y del gen del receptor del stem cell fac-
casos con la exposición a radiaciones tor (KIT) (véase capítulo 32). Todas es-
ionizantes y determinados solventes or- tas aberraciones determinan una ventaja
gánicos. Recientemente se ha observa- proliferativa del clon patológico sobre los
do que algunos individuos tienen una progenitores hematopoyéticos normales,
cierta predisposición a desarrollar NMP a los que desplazan progresivamente.
en base a determinados polimorfismos Por último, hay que destacar que el clon
genéticos. El más importante es el de- neoplásico tiene una gran inestabilidad
nominado haplotipo 46/1 del gen JAK2, genética, por lo que puede dar lugar a
que se asocia a un riesgo entre 3 y 5 ve- subclones con alteraciones secuenciales
- 266 -
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Capítulo 12
- 267 -
J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 12
Cromosoma 9 Cromosoma 9
Cromosoma
Cromosoma 22
Filadelfia
q11
Gen BCR Traslocación Gen fusión
BCR-ABL
Progenitor
hematopoyético
transformado
Proteína de fusión BCR-ABL
BCR ABL
N C
Transcripción Región Unión ADN
del gen de fusión tirosincinasa
BCR-ABL
Proteína de fusión
BCR-ABL
Adhesión celular anómala
- 268 -
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Capítulo 12
6
Ph M
2
Ph1
5
4
3
1 Ph M
Ph1
Ph1
Ph1
N Ph1
N N N
N
N
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J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 12
- 270 -
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Capítulo 12
u Figura 3. Leucemia
mieloide crónica: morfología
en sangre periférica. Se
observan mielocitos, cayados,
segmentados, dos basófilos y
un mieloblasto.
- 271 -
J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 12
- 272 -
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Capítulo 12
Eosinofilia + + + + 0
Basofilia ++ + + + 0
Bazo ↑↑ ↑ N/↑ ↑↑ 0
Médula Hiperplasia Panmielosis Hiperplasia Displasia Hiperplasia
granulocítica ↓Fe megacariocítica megacariocítica granulocítica
Fibrosis
FAG ↓ N/↑ N/↑ N/↑ ↑
FAG: fosfatasa alcalina granulocítica; Fe: hierro; LMC: leucemia mieloide crónica; MFP: mielofibrosis
primaria; N: normal; Ph1: cromosoma Filadelfia; PV: policitemia vera; TE: trombocitemia esencial.
- 273 -
J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 12
efectos adversos graves como la inferti- Sin embargo, ninguna de estas modali-
lidad, el desarrollo de aplasia medular o dades terapéuticas permitía obtener res-
la fibrosis pulmonar. En los años setenta puestas citogenéticas ni modificaba de
y ochenta, el fármaco más utilizado en el forma significativa la historia natural de
tratamiento de la LMC fue la hidroxiurea, la enfermedad (evolución a CB del 25 %
cuyo mejor perfil de toxicidad permitió de los pacientes cada año a partir del pri-
prolongar la supervivencia de los pacien- mer año).
tes a 5 años, si bien menos del 10 % de No fue hasta finales de los años ochen-
los pacientes sobrevivían a los 10 años. ta cuando el grupo de Houston incorporó
- 274 -
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Capítulo 12
Unión al Proteína No
sitio de BCR-ABL fosforilación
unión
de ATP
el primer agente terapéutico capaz de in- han sustituido al alo-TPH y al IFN-α como
ducir respuestas citogenéticas en una pro- tratamiento de primera línea. El mecanis-
porción de enfermos con LMC, el interfe- mo de acción de los ITC se basa en el
rón alfa (IFN-α). La introducción del IFN-α bloqueo del sitio específico de unión del
incrementó significativamente la duración trifosfato de adenosina (ATP) que tiene la
de la FC y la mediana de supervivencia (a oncoproteína BCR-ABL para fosforilar los
más de 6 años), logrando mantener hasta sustratos con residuos tirosina. Al reali-
un 25 % de pacientes vivos a los 10 años zar este bloqueo, no se produce la fos-
de seguimiento. Con todo, el único trata- forilación y se detiene la transmisión de
miento curativo era el trasplante alogéni- señales responsable del comportamiento
co de progenitores hematopoyéticos (alo- tumoral de la célula (fig. 4).
TPH). Con el alo-TPH se logra erradicar el De esta forma, el pronóstico de los
clon neoplásico, y hasta hace poco tiem- pacientes con LMC ha cambiado drásti-
po ha sido el tratamiento de elección en camente tras la incorporación de los ITC
los pacientes jóvenes con donante HLA a la práctica clínica. En la actualidad po-
compatible y estado general apropiado demos afirmar que la supervivencia de
(véase capítulo 24). los pacientes con LMC se aproxima a la
Más recientemente, el conocimiento de la población general para sujetos de
de las alteraciones moleculares presen- la misma edad y sexo.
tes en la LMC ha permitido el diseño de No obstante, existen factores pronós-
nuevos medicamentos, como el imatinib ticos al diagnóstico que se han relaciona-
y otros ITC, que han demostrado una ex- do con una mayor mortalidad relaciona-
traordinaria eficacia en esta enfermedad y da con la LMC, como son:
- 275 -
J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 12
- 276 -
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Capítulo 12
a cabo las modificaciones terapéuticas fase avanzada, se han descrito lo que co-
que procedan si existe falta de respuesta nocemos como objetivos subrogados de
o progresión. En la tabla VI puede verse la enfermedad. Así, todo paciente que
la secuencia de monitorización según las inicie el tratamiento con un ITC deberá
recomendaciones de expertos de la ELN. alcanzar estos objetivos de forma diná-
mica en el tiempo, y en caso de no alcan-
Tratamiento inicial. Inhibidores de zarlos, se deberá proceder a un cambio
las tirosincinasas de estrategia terapéutica. En la tabla VII
se resumen los criterios actuales de eva-
Una vez confirmado el diagnóstico luación de la respuesta de la ELN tras el
de LMC los pacientes deben iniciar tra- inicio de la primera línea de tratamiento.
tamiento con uno de los tres ITC apro- Se define como respuesta óptima aque-
bados para la primera línea: imatinib, lla que permite anticipar una superviven-
nilotinib o dasatinib. Con la finalidad cia global (SG) del paciente similar a la
de identificar precozmente aquellas si- de la población general, mientras que el
tuaciones en las que el paciente puede fallo al tratamiento indica que la proba-
estar en alto riesgo de progresión a una bilidad de progresión es alta y por tan-
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J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 12
RCGC: respuesta citogenética completa; RHC: respuesta hematológica completa; RMM: respuesta
molecular mayor; QRT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real.
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SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Capítulo 12
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J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 12
los estudios con ponatinib en estos gru- tos adversos. Afortunadamente, el por-
pos de pacientes evidencia que la ma- centaje de pacientes que sufre efectos
yoría de los que alcanzan una respuesta adversos graves relacionados con la me-
óptima (que se sitúa en torno al 65 %) dicación (y que obliga al cambio de tra-
mantienen la respuesta a largo plazo, tamiento) es bajo (en torno al 10-15 %),
por lo que la indicación del trasplante pero los leves-moderados son más fre-
en estos pacientes es controvertida a día cuentes. Estos últimos no solo afectarán
de hoy. la calidad de vida de nuestros pacientes,
En la tabla VIII se expone un algorit- sino que también pueden condicionar
mo de aproximación terapéutica para las la correcta toma de la medicación. Los
diferentes fases de la LMC. efectos secundarios más frecuentes del
La falta de eficacia no es el único pro- imatinib son los edemas, los calambres,
blema que debemos afrontar en el ma- la intolerancia digestiva, los dolores os-
nejo de los pacientes con LMC, dado que teomusculares y la erupción cutánea.
los ITC, al igual que cualquier otro grupo Los ITC2G pueden producir citopenias
de fármacos, no están exentos de efec- y, raramente, trastornos de la conducti-
Fase crónica
• Primera línea1:
– Imatinib 400 mg/día
– Nilotinib 300 mg/12 horas
– Dasatinib 100 mg/día
• Segunda línea:
– Si el tratamiento de primera línea ha sido imatinib, pasar a nilotinib
400 mg/12 horas o dasatinib 100 mg/día
– Si el tratamiento de primera línea ha sido un ITC2G, puede utilizarse otro ITC2G
o ponatinib2
– Si hay progresión a FA/CB, alo-TPH en pacientes candidatos tras tratamiento con
ITC2G o ponatinib +/- quimioterapia
– Si aparece mutación T315I, ponatinib +/- alo-TPH
• Tercera línea:
– ITC2G o ponatinib2 +/- alo-TPH en pacientes candidatos
Fase acelerada
ITC (preferiblemente ITC2G) con monitorización estrecha. En caso de no respuesta
óptima, alo-TPH en pacientes candidatos
Crisis blástica
Alo-TPH en pacientes candidatos precedido por ITC2G +/- quimioterapia
1. Los ITC2G (nilotinib y dasatinib), en primera línea de tratamiento, han demostrado beneficio frente
a imatinib en una mayor tasa de RCC y RM profundas, con menor incidencia de progresión a fases
avanzadas. 2. Ponatinib, tras fallo a ITC2G, ha mostrado tasas superiores de RCC y menor progresión
a fases avanzadas que el tratamiento con otros ITC2G.
Alo-TPH: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos; CB: crisis blástica; FA: fase de
aceleración; ITC: inhibidores de la tirosincinasa; ITC2G: ITC de segunda generación; RCC: respuesta
citogenética completa; RM: respuestas moleculares.
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SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Capítulo 12
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J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 12
Riesgo bajo: 0-2 puntos (17 % MRT); riesgo intermedio: 3-4 puntos (50% MRT);
riesgo alto: 5-6 puntos (70 % MRT).
HLA: antígeno mayor de histocompatibilidad; MRT: mortalidad relacionada con el trasplante;
TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos.
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SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Capítulo 12
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J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 12
CSF3R: receptor del factor de crecimiento de los granulocitos; FGFR1: receptor 1 del factor de
crecimiento de los fibroblastos; MO: médula ósea; NMP: neoplasia mieloproliferativa;
OMS: Organización Mundial de la Salud; PDGFR: receptor del factor de crecimiento derivado de las
plaquetas; SMD: síndrome mielodisplásico; SP: sangre periférica.
las neoplasias mieloides con eosinofi- idiopático; si no hay daño tisular, el tér-
lia asociadas a los reordenamientos de mino será hipereosinofilia idiopática
PDGFR-a (cromosoma 4q12), PDGFR-b o de significado incierto. La distinción
(cromosoma 5q33) y FGFR1 (cromoso- entre estas enfermedades es difícil, por
ma 8p11), dado que suelen cursar de lo que su verdadera incidencia no está
forma agresiva y son susceptibles de un clara, aunque son raras (tabla X). Por el
tratamiento específico dirigido frente a contrario, la eosinofilia reactiva es muy
dichas dianas. Aunque no hay informa- frecuente en la práctica clínica.
ción precisa, se ha descrito que alrede- No existen anomalías citogenéticas
dor de un 10-20 % de los pacientes con o moleculares específicas de la LEC. El
hipereosinofilia no reactiva tienen un re- diagnóstico definitivo requiere la exclu-
ordenamiento de los genes anteriormen- sión de todas las causas de eosinofilia re-
te mencionados. activa, derivada de la liberación anormal
Si es imposible probar la clonalidad en la sangre o los tejidos de citocinas eo-
mieloide por técnicas citogenéticas y/o sinopoyéticas como la interleucina (IL) 3
moleculares, y no hay blastosis pero sí y 5 o factores estimuladores de colonias
hay daño tisular, se aconseja utilizar de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
el término síndrome hipereosinofílico (véase tabla XI, capítulo 10).
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SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Capítulo 12
La enfermedad tiene un curso clínico para los casos resistentes son el IFN-α, el
variable, con pacientes que viven esta- imatinib (durante un periodo de prueba
bles durante décadas con síntomas leves corto), el mepolizumab (anticuerpo fren-
y otros casos que progresan rápidamen- te a la IL-5) y el alo-TPH.
te a leucemia aguda. Es frecuente la afec-
tación del estado general, con febrícula, MASTOCITOSIS
tos, disnea, mialgias, prurito y diarrea. La
infiltración tisular de los eosinófilos y la Este término define las proliferacio-
liberación de citocinas, enzimas y otras nes neoplásicas clonales de mastocitos
proteínas de sus gránulos son la base con mutaciones puntuales del gen KIT. La
patogénica del daño de los tejidos, par- mastocitosis se caracteriza por la presen-
ticularmente del corazón, de los pulmo- cia de agregados multifocales compactos
nes, del sistema nervioso central, de la o infiltrados de mastocitos anómalos. La
piel y del tubo digestivo. En el corazón, enfermedad es muy heterogénea e inclu-
la infiltración eosinófila puede ocasionar ye desde lesiones en la piel que desa-
fibrosis endomiocárdica y cardiomiopatía parecen espontáneamente hasta neopla-
restrictiva. Tampoco es rara la fibrosis val- sias altamente invasivas que provocan
vular, que facilita la formación de trom- fallo multiorgánico y muerte precoz. La
bos intracardiacos y de embolismos muy enfermedad se da a cualquier edad. La
graves. Otras manifestaciones habituales mastocitosis cutánea aparece fundamen-
son las alteraciones del sistema nervioso talmente en niños y se caracteriza por la
central y la neuropatía periférica, la clíni- presencia de lesiones maculopapulosas
ca pulmonar derivada de los infiltrados pigmentadas, que al contacto producen
a ese nivel y la sintomatología reumatoi- un gran prurito y urticaria debido a la li-
dea. Menos del 10 % de los casos están beración de histamina por los mastocitos
asintomáticos en el momento del diag- (signo de Darier). La mastocitosis sisté-
nóstico, el cual se realiza al identificar la mica se caracteriza por la afectación de al
eosinofilia en un hemograma de control. menos un órgano extracutáneo con o sin
El tratamiento de las hipereosinofilias implicación dérmica. Las manifestacio-
debe individualizarse. El curso clínico es nes clínicas son variables y derivadas de
muy heterogéneo y no se ha demostrado la infiltración tisular por mastocitos y de
una correlación directa entre los niveles la liberación de histamina y otros media-
de eosinófilos en sangre y el daño tisu- dores químicos a la sangre, que pueden
lar. El pronóstico depende del daño or- producir dolor abdominal, diarrea, hipo-
gánico, sobre todo a nivel cardiaco, y del tensión, síncope, taquicardia, sudoración
riesgo de transformación a leucemia o profusa, sofocos o síntomas respirato-
linfoma. En primer lugar, debe evaluarse rios. En la exploración física pueden exis-
si el paciente presenta alguna alteración tir hepatoesplenomegalia y adenopatías.
molecular susceptible de un tratamien- No es rara la aparición de anemia,
to con inhibidores de tirosincinasas. Así, leucocitosis y eosinofilia, y pueden verse
las hemopatías con reordenamiento de lesiones osteoescleróticas y osteolíticas
PDGFR-a o PDGFR-b responden muy en la pelvis y en huesos largos.
bien al tratamiento con imatinib. En au- El diagnóstico es histológico y requie-
sencia de diana molecular, el tratamien- re la demostración de infiltración por
to inicial suelen ser los corticoides o la mastocitos, con su morfología típica, po-
hidroxiurea, esta última para las formas sitivos para CD117 (KIT), CD2 y CD25. La
más mieloproliferativas. Otras opciones triptasa sérica está elevada.
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J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez
Capítulo 12
El pronóstico es bueno en la mayoría sos más graves con anafilaxia. En las for-
de los casos, pero las formas agresivas mas agresivas con síntomas invalidantes
se asocian a una supervivencia de meses está indicado el tratamiento citorreductor,
pese al tratamiento con quimioterapia. La generalmente con IFN-a (combinado con
detección de la mutación del gen KIT en prednisona) o cladribina. Recientemente
mastocitos exclusivamente confiere me- se han referido resultados prometedores
jor pronóstico que cuando también se de- con midostaurina, un inhibidor de tirosin-
tecta en otras líneas celulares (mieloides cinasas activo frente a la forma mutada
o linfoides). Deben evitarse los fármacos de KIT más frecuente en las mastocitosis
y otros agentes que puedan provocar la (D816V).
liberación de mediadores, y si esta ocu- La consideración extensa de esta en-
rre, deben emplearse antihistamínicos e fermedad queda fuera de los objetivos
incluso esteroides o epinefrina en los ca- de este capítulo.
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13
POLICITEMIA VERA
R. Pérez López, J. M. Moraleda Jiménez
INTRODUCCIÓN PATOGENIA
La policitemia vera (PV) es una neo- Estudios de la enzima glucosa-6-fos-
plasia mieloproliferativa consecuencia fatasa deshidrogenasa han establecido
de la proliferación clonal de una célula que la PV es una neoplasia de origen
madre pluripotencial, que presenta en la clonal que afecta a la célula progenitora
mayoría de los casos mutaciones en el pluripotencial hematopoyética.
gen JAK2, y que se caracteriza por un au- El incremento en la producción de
mento en la producción de glóbulos ro- glóbulos rojos es independiente del
jos (poliglobulia), lo que determina una mecanismo fisiológico que regula la eri-
elevación paralela de la hemoglobina y tropoyesis y ocasiona un aumento de la
el valor del hematocrito. masa eritrocitaria. Contrariamente a lo
Su etiología es desconocida, aunque que ocurre en cultivos in vitro de médula
puede existir una cierta predisposición ósea normal, los cultivos medulares de
genética, y también se ha sugerido su pacientes con PV presentan diferencia-
relación con la exposición a radiaciones ción eritroide (aparición de unidades for-
ionizantes y tóxicos ambientales. madoras de colonias eritroides grandes
La PV suele comenzar en la sexta y abundantes y pequeñas y escasas), sin
década de la vida, aunque un pequeño necesidad de añadir eritropoyetina. Por
porcentaje de pacientes son más jóve- otra parte, el nivel plasmático de eritro-
nes. Su incidencia anual oscila entre 3 poyetina está siempre disminuido en
y 6 casos por cada 100.000 habitantes/ la PV, mientras que en otras causas de
año, pero es inferior en determinadas zo- poliglobulia se encuentra normal o au-
nas geográficas. mentado.
La enfermedad es de evolución lenta, Actualmente se conoce que la ventaja
y actualmente se reconocen tres estadios proliferativa del clon patológico es debi-
evolutivos: la fase prepolicitémica, la fase da a la mutación V617F en el exón 14 del
de estado y una fase acelerada o terminal. gen JAK2, que ocasiona la codificación de
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R. Pérez López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 13
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POLICITEMIA VERA
Capítulo 13
Policitemia vera
Hematopoyesis normal Trombocitopenia esencial
Mielofibrosis primaria
JAK2 con EPO JAK2 con mutación V617F
sin EPO
EPO
P P
P P
JAK2
V617F
P P
P P
STAT RAS-MAPK
P13K STAT RAS-MAPK
P13K
tubo digestivo, a veces complicando una bina superior a 18,5 g/dl en los hom-
úlcera péptica, que, como hemos visto, bres y a 16,5 g/dl en las mujeres, y el
es habitual en estos pacientes. valor del hematocrito suele estar por
En la exploración física, es llamativa la encima del 55,5 % y el 49,5 %, res-
rubicundez facial de los pacientes, lo que pectivamente, aunque con frecuencia
les da un aspecto de “facies roja”, no cianó- superan el 60 %. Los hematíes son
tica, con sufusión conjuntival y dilatación normocrómicos y normocíticos, aun-
de los vasos de la retina. En más de dos que si existe déficit de hierro por san-
tercios de los pacientes se observa una grado pueden ser microcíticos. Los
moderada esplenomegalia y el hígado es reticulocitos suelen estar normales,
palpable en la mitad de los casos (tabla I). o aumentados en caso de sangrado.
• Los leucocitos están moderadamen-
HALLAZGOS DE LABORATORIO te elevados (11-20 × 109/l) a expen-
sas de los neutrófilos, y en menor
Hemograma medida de basófilos y eosinófilos.
• Existe una trombocitosis que oscila
• El recuento de glóbulos rojos suele entre 400 y 800 × 109/l en más de
ser superior a 6 × 1012/l, la hemoglo- la mitad de los pacientes. Se han
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R. Pérez López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 13
HTA: hipertensión arterial; IAM: infarto agudo de miocardio; PV: policitemia vera.
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POLICITEMIA VERA
Capítulo 13
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R. Pérez López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 13
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POLICITEMIA VERA
Capítulo 13
h Hemoglobina
h Hematocrito
LDH: lactatodeshidrogenasa.
para reducir así el síndrome de hiper- en todos los pacientes con PV siempre
viscosidad y el riesgo de complicaciones que no existan contraindicaciones (úl-
trombóticas. Esto se consigue por medio cera, alergias o trombocitosis extremas
de de flebotomías (sangrías), mielosu- (> 1.000-1.500 × 109/l, por el riesgo
presión con agentes citorreductores o hemorrágico). No se ha demostrado que
una combinación de ambos (tabla IV). el uso de otros agentes antiagregantes o
Además, generalmente está admitido el anticoagulantes tenga eficacia para dis-
uso del tratamiento con ácido acetilsali- minuir el riesgo trombótico y sí puede
cílico (AAS) en dosis bajas (100 mg/día) aumentar el riesgo hemorrágico.
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R. Pérez López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 13
Riesgo
• Bajo riesgo:
– < 60 años y
– sin evidencia de historia de trombosis
• Alto riesgo:
– > 60 años y/o
– historia de trombosis
Tratamiento
• Bajo riesgo: flebotomías, corrección de factores de riesgo cardiovascular y AAS
• Alto riesgo: citorreducción, corrección de factores de riesgo cardiovascular y AAS
con/sin flebotomías (según precise)
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POLICITEMIA VERA
Capítulo 13
u Figura 4. Trombosis de
la vena central de la retina.
Obsérvense el edema de
la papila, las hemorragias y
los exudados.
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R. Pérez López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 13
- 296 -
14
MIELOFIBROSIS PRIMARIA.
TROMBOCITEMIA ESENCIAL
A. Álvarez Larrán, C. Besses Raebel
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A. Álvarez Larrán, C. Besses Raebel
Capítulo 14
En los últimos años se han producido y solo se encuentran en el 5 % de los ca-
importantes avances en el conocimien- sos. Un 10-15 % de los pacientes carecen
to de las alteraciones moleculares invo- de mutaciones en estos tres genes y se
lucradas en la patogénesis de las NMP denominan triple negativos. Cualquiera
en general y de la MFP en particular. Así, que sea la mutación, se ha observado
teniendo en cuenta la presencia o no de que en la MFP existe una hiperactivación
mutaciones en tres genes (JAK2 V617F, de la vía JAK/STAT, lo que ha permitido el
CALR exón 9, y MPL) se consideran cua- desarrollo de fármacos dirigidos a inhibir
tro genotipos. El genotipo más frecuente dicha vía, como el ruxolitinib.
es el JAK2 V617F que representa en tor- Además, un hallazgo constante en
no al 60 % de los casos de MFP; le si- la hematopoyesis de la MFP es la exis-
gue la MFP con mutación en CALR, que tencia de una expansión de los proge-
supone en torno al 25 %, mientras que nitores mutados con respecto a los pro-
las mutaciones en MPL son infrecuentes genitores normales, un fenómeno que
Proliferación clonal de
célula madre pluripotencial
Aborto intramedular
Liberación local de
PDGF VEGF
TGF-β
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MIELOFIBROSIS PRIMARIA. TROMBOCITEMIA ESENCIAL
Capítulo 14
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A. Álvarez Larrán, C. Besses Raebel
Capítulo 14
A B
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MIELOFIBROSIS PRIMARIA. TROMBOCITEMIA ESENCIAL
Capítulo 14
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A. Álvarez Larrán, C. Besses Raebel
Capítulo 14
Criterios mayores
1. Biopsia de médula ósea con proliferación de megacariocitos atípicos, con fibrosis
reticulínica y/o colágena grados 2 o 3
2. Ausencia de evidencia, según los criterios diagnósticos de la OMS, de TE, PV, LMC,
SMD u otra neoplasia mieloide
3. Demostración de la mutación JAK2 V617F, CALR o MPL, o, en ausencia de estas
mutaciones, presencia de otro marcador clonal o ausencia de mielofibrosis reactiva
Criterios menores
• Anemia no achacable a otras causas o comorbilidades
• Leucocitosis > 11 × 109/l
• Esplenomegalia palpable
• Aumento de LDH por encima del límite normal
• Presencia de un marcador clonal o ausencia de evidencia de trombocitosis reactiva o
secundaria
LDH: lactatodeshidrogenasa; LMC: leucemia mieloide crónica; PV: policitemia vera; SMD: síndrome
mielodisplásico; TE: trombocitemia esencial.
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MIELOFIBROSIS PRIMARIA. TROMBOCITEMIA ESENCIAL
Capítulo 14
Bajo 0 22 135
Intermedio 1 1 29 95
Intermedio 2 2 28 48
Alto > 3 21 27
Los cinco factores adversos son: edad > 65 años, leucocitosis > 25 x 109/l, hemoglobina < 10 g/dl,
sintomatología constitucional y blastosis en sangre periférica ≥ 1%.
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A. Álvarez Larrán, C. Besses Raebel
Capítulo 14
calidad de vida de los pacientes, su im- los pacientes presentan mutaciones atípi-
pacto en la supervivencia es escaso. Ac- cas o variantes de los genes MPL y JAK2.
tualmente están en marcha numerosos
ensayos clínicos con el objetivo de evaluar Manifestaciones clínicas
el papel de nuevos fármacos, solos o en
combinación, en la MFP. De todos ellos, Un 40-50 % de los pacientes se hallan
los que se encuentran en una fase más totalmente asintomáticos en el momento
avanzada son dos inhibidores de la vía del diagnóstico. La trombocitosis acos-
JAK/STAT, el pacritinib y el momelotinib. tumbra a ser la primera manifestación
de la enfermedad y con frecuencia se
TROMBOCITEMIA ESENCIAL descubre de forma fortuita en un hemo-
grama realizado por diversos motivos. La
La trombocitemia esencial (TE) es una anamnesis debe examinar la existencia
NMP Ph-negativa caracterizada por trom- de familiares directos con eritrocitosis,
bocitosis persistente, hiperplasia mega- trombocitosis o leucocitosis, pues estos
cariocítica en la médula ósea, riesgo au- presentan un riesgo 5 a 7 veces superior
mentado de trombosis y/o hemorragia y al de la población general de padecer
una tendencia a la transformación a mie- algún tipo de NMP. La exploración física
lofibrosis y a leucemia aguda. acostumbra a ser anodina, pues en me-
En nuestro medio es la NMP crónica nos de un 10 % de los pacientes existe
más frecuente. Su incidencia es de 0,6- esplenomegalia palpable que habitual-
2,5 casos por 100.000 habitantes y año. mente suele ser de pequeño tamaño.
Presenta predominio en el sexo femeni- El hallazgo de un bazo de gran tamaño
no y un 15 % del total de pacientes tie- debe hacer sospechar otro tipo de NMP.
nen menos de 40 años, lo que constituye En conjunto, un 7-29 % de los pacien-
un hecho diferencial respecto al resto de tes presentan complicaciones trombóti-
NMP Ph-negativas. cas en el momento del diagnóstico y un
5-30 % durante el seguimiento clínico. La
Etiopatogenia trombosis arterial es más frecuente que la
venosa y por orden de frecuencia afecta
El origen clonal de la TE en una célula a los territorios cerebrovascular, coronario
madre hematopoyética pluripotente se y vascular periférico. La trombosis veno-
estableció al demostrar en pacientes con sa puede observarse en las venas de las
esta enfermedad el mismo tipo de isoen- extremidades inferiores y con menor fre-
zima de la glucosa-6-fosfato deshidroge- cuencia en el territorio venoso esplácnico
nasa (G6PD) en plaquetas, granulocitos y en los senos cerebrales. La patogenia de
y hematíes. la trombosis en la TE es compleja y se re-
Un 50-60 % de los pacientes con TE laciona con factores del paciente como la
presentan la mutación JAK2 V617F, un 15- edad, la historia de trombosis previa y los
25 % deleciones o inserciones en el exón factores de riesgo vascular (hipertensión
9 del gen de la calreticulina (CALR), y un arterial, tabaquismo, diabetes e hiperco-
3-5 % mutaciones en el exón 10 del gen lesterolemia). Por otra parte, el estado
MPL. El resto de pacientes que no pre- mutacional de los pacientes con TE influ-
sentan ninguna de estas tres mutaciones ye en la propensión a la trombosis. Así,
constituye un grupo que se denomina los pacientes con mutación JAK2 V617F
“triple-negativo”. Estudios recientes de- presentan un mayor riesgo de complica-
muestran que en este grupo un tercio de ciones trombóticas (arteriales o venosas)
- 304 -
MIELOFIBROSIS PRIMARIA. TROMBOCITEMIA ESENCIAL
Capítulo 14
que los pacientes con mutaciones en el alto riesgo. Las complicaciones maternas
gen de la CALR. Otras situaciones como son infrecuentes. Siempre debe efectuarse
la leucocitosis, la activación de los neutró- una profilaxis antitrombótica con hepari-
filos y diversas alteraciones de la hemos- nas de bajo peso molecular y AAS durante
tasia se han implicado también como fac- las 6 semanas posteriores al parto. Aun-
tores que pueden explicar la propensión que no existen guías basadas en la evi-
trombótica de estos pacientes. dencia, la administración de AAS durante
Las manifestaciones hemorrágicas el embarazo es aconsejable. En pacientes
son relativamente infrecuentes y se re- que necesiten citorreducción por historia
lacionan con la administración de antia- previa de complicaciones durante el em-
gregantes o bien con trombocitosis ex- barazo o por historia personal de trombo-
tremas (> 1.000-1.500 × 109/l). En esta sis, el interferón es el fármaco de elección.
última circunstancia, el sangrado se debe
a la aparición de un síndrome de Von Wi- Hallazgos de laboratorio
llebrand adquirido. El sangrado digestivo
en forma de hematemesis o melenas, y La cifra de plaquetas es variable y
genitourinario con hematuria, represen- puede oscilar desde un aumento dis-
tan las formas clínicas más frecuentes. creto (> 450 × 109/l) a cifras superiores
Las oclusiones microvasculares son a 1.000 × 109/l (fig. 4). Puede obser-
características de la enfermedad y apa- varse una moderada leucocitosis (11-
recen en un 20-40 % de los pacientes. 15 × 109/l) en un 20-30 % de los pacien-
La forma típica se produce en las pe- tes. La concentración de hemoglobina y
queñas arteriolas de las extremidades y el hematocrito suelen ser normales. En
está causada por la obstrucción de las aquellos pacientes que presenten valores
mismas por acúmulos de plaquetas que elevados, debe excluirse la policitemia
producen un cuadro típico de dolor y vera (véase el apartado Diagnóstico).
sensación intensa de quemazón en los La ferritina sérica es normal, excepto
pies muy característico, denominado eri- en los pacientes con sangrado previo. Es
tromelalgia. Cuando las microoclusiones frecuente observar una falsa hiperpotase-
se producen en el sistema nervioso cen- mia y la LDH puede estar aumentada en
tral, pueden manifestarse en forma de una proporción variable de pacientes.
accidente isquémico transitorio, escoto- Las pruebas de función plaquetar evi-
mas, visión borrosa, cefaleas, migraña o dencian diversas alteraciones, pero estas
parestesias. El ácido acetilsalicílico (AAS) no son predictivas de sangrado clínico o
revierte rápida y completamente la sinto- tendencia a la trombosis, por lo que su
matología en la mayoría de los pacientes. valor es escaso.
Dado que existe un predominio en el La médula ósea es característica, con
sexo femenino y un porcentaje valorable megacariocitos anormalmente grandes y
de pacientes son jóvenes, el embarazo no núcleos hiperlobulados que se disponen
es una circunstancia excepcional. Aproxi- en acúmulos, sin fibrosis reticulínica.
madamente un tercio de los embarazos
en mujeres con TE finalizan en forma de Diagnóstico y diagnóstico
aborto y dos tercios del total de embara- diferencial
zos llegan a término. El embarazo en la TE
debe ser controlado por un equipo mul- El diagnóstico de TE es de exclusión
tidisciplinario que incluya un ginecólogo/ y se basa en los criterios establecidos
obstetra con experiencia en embarazos de por la Organización Mundial de la Salud
- 305 -
A. Álvarez Larrán, C. Besses Raebel
Capítulo 14
u Figura 4.
Trombocitemia esencial.
Frotis de sangre
periférica donde se
observa trombocitosis y
anisotrombia.
Criterios mayores
1. Trombocitosis persistente ≥ 450 x 109/l
2. Biopsia medular con predominio de megacariocitos maduros y de gran tamaño con
núcleo hiperlobulado, sin incremento significativo o desviación a la izquierda de la
granulopoyesis o de la eritropoyesis y con ausencia de fibrosis reticulínica (MFO) o
mínimo incremento (MF1)
3. Ausencia de evidencia, según criterios diagnósticos de la OMS, de PV, MFP, LMC,
SMD u otra neoplasia mieloide
4. Demostración de la mutación JAK2 V617F, CALR o MPL
Criterio menor
Presencia de un marcador clonal o ausencia de evidencia de trombocitosis reactiva o
secundaria
LMC: leucemia mieloide crónica; MFP: mielofibrosis primaria; SMD: síndrome mielodisplásico;
PV: policitemia vera.
- 306 -
MIELOFIBROSIS PRIMARIA. TROMBOCITEMIA ESENCIAL
Capítulo 14
Reactiva
• Déficit crónico de hierro
• Esplenectomía o asplenia
• Inflamaciones crónicas (ej., colagenosis, colitis ulcerosa)
• Infecciones crónicas (ej., tuberculosis)
• Hemorragia, cirugía
Primaria
• Neoplasias mieloproliferativas
u Figura 5. Imagen
característica de
una trombocitemia
esencial.
- 307 -
A. Álvarez Larrán, C. Besses Raebel
Capítulo 14
char la existencia de una policitemia vera años. Cualquier paciente que presente
enmascarada, es decir, que debute con como mínimo una de estas dos variables
trombocitosis marcada como principal al- debería iniciar algún tipo de tratamiento
teración del hemograma. Algunos exper- citorreductor con el objetivo de normalizar
tos afirman que los datos morfológicos de la cifra de plaquetas. Por otra parte, exis-
la biopsia medular permiten establecer la te también consenso en definir como alto
distinción entre TE y policitemia vera, pero riesgo de sangrado los casos de aquellos
no existe un consenso internacional al res- pacientes que, independientemente de la
pecto. Desde un punto de vista clínico, la edad, presenten una cifra de plaquetas su-
existencia de una trombocitosis acompa- perior a 1.500 × 109/l. En esta situación, el
ñada de leucocitosis, valores aumentados inicio de citorreducción es también obliga-
de hemoglobina/hematocrito y espleno- do. Por el contrario, los pacientes de bajo
megalia debe hacer considerar en primer riesgo, definidos como aquellos menores
lugar el diagnóstico de policitemia vera. de 60 años, con ausencia de trombosis y
La anemia refractaria con sideroblas- con un recuento de plaquetas inferior a
tos en anillo es el principal SMD con el 1.500 × 109/l, no deberían recibir trata-
que establecer el diagnóstico diferencial, miento citorreductor como estrategia ini-
pues esta entidad se caracteriza por una cial de tratamiento. En ambos grupos de
elevada frecuencia (50 %) de la mutación riesgo el control de los factores cardiovas-
JAK2 V617F. La existencia de sideroblas- culares siempre debe formar parte de la
tos en anillo y la presencia de la mutación estrategia terapéutica global.
SF3B1 permiten efectuar un diagnóstico La figura 6 muestra un esquema de
correcto. Otro subtipo de SMD que puede tratamiento de la TE basado en la estra-
cursar con trombocitosis es el síndrome tificación de riesgo y en la intención de
5q-. En este caso, la morfología displásica tratamiento respecto a la prevención de
de los megacariocitos y la alteración cito- trombosis según las recomendaciones
genética establecen el diagnóstico. del Grupo Español de Enfermedades
Mieloproliferativas (2016).
Tratamiento En los pacientes de bajo riesgo la in-
cidencia de trombosis es similar a la de
Los objetivos del tratamiento de la la población general, y la administración
TE incluyen la prevención de la aparición de AAS a dosis bajas podría aumentar el
o de la recurrencia de complicaciones riesgo de hemorragia asociado a la trom-
trombóticas y/o hemorrágicas, el control bocitosis. En los pacientes de bajo riesgo
de los síntomas asociados a la enferme- portadores de la mutación JAK2 V617F o
dad, minimizar el riesgo de transforma- con factores de riesgo cardiovascular, se
ción a mielofibrosis y leucemia aguda, y recomienda como profilaxis antitrombó-
el manejo adecuado de situaciones de tica el AAS 100 mg/día, siempre y cuan-
riesgo como la cirugía o el embarazo. do la cifra de plaquetas sea inferior a
El tratamiento de la TE debe iniciarse 1.000 × 109/l. Sin embargo, el AAS como
según la valoración del riesgo de com- profilaxis primaria no reduce el riesgo
plicaciones vasculares. Existe consenso de trombosis en los pacientes con TE de
internacional sobre la definición de alto bajo riesgo con mutaciones en el gen de
riesgo de trombosis. Las dos variables que la CALR y, por el contrario, puede incluso
definen esta situación son una historia de aumentar el riesgo de hemorragia. En los
trombosis previa o en el momento del pacientes de bajo riesgo con sintomato-
diagnóstico y/o una edad mayor de 60 logía microvascular que no respondan a
- 308 -
MIELOFIBROSIS PRIMARIA. TROMBOCITEMIA ESENCIAL
Capítulo 14
Trombocitemia esencial
- 309 -
A. Álvarez Larrán, C. Besses Raebel
Capítulo 14
- 310 -
15 SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS.
NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/
MIELOPROLIFERATIVAS
F. Ramos Ortega, M. Díez Campelo
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F. Ramos Ortega, M. Díez Campelo
Capítulo 15
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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS
Capítulo 15
tica, de la que surge un clon anormal o un gen supresor de tumores para que su
dishemopoyético. Tras el daño inicial de efecto leucemogénico se manifieste. Sin
los progenitores hematopoyéticos induci- embargo, la haploinsuficiencia (pérdida
do por sustancias químicas, radiaciones, de función de una sola copia del gen) da
fármacos citotóxicos o mutaciones es- lugar a una reducción de los productos
pontáneas, sucesivas alteraciones adicio- del gen, y también puede tener un papel
nales pueden afectar a estas células, con- patogénico. Existen crecientes evidencias
firiéndoles una ventaja proliferativa sobre de que este último mecanismo es funda-
la hematopoyesis normal, a la cual van mental en determinados SMD con dele-
desplazando; de forma paralela, también ciones de 5q, 7q y 20q.
se producen alteraciones en el microam- El desplazamiento de la hematopo-
biente medular (aumento de la angiogé- yesis normal se produce tanto por un
nesis e inhibición de la apoptosis del clon problema físico de espacio en la médula
patológico) y en la calidad de la respuesta ósea como por una inhibición de la he-
inmune, lo que contribuye a que se desa- matopoyesis normal (apoptosis mediada
rrolle aún más el clon patológico (fig. 1). por distintos factores solubles). Sin em-
Entre las alteraciones documentadas bargo, la línea celular que se está desa-
se encuentran la pérdida o ganancia de rrollando es profundamente patológica,
función de algunos genes, como conse- lo que ocasiona su destrucción medular
cuencia de mutaciones individuales, al- (aborto intramedular o hematopoyesis
teraciones cromosómicas (balanceadas ineficaz) y la generación de citopenias
o no balanceadas), o de fenómenos epi- periféricas a pesar de una celularidad
genéticos. Generalmente, se requiere la medular rica, pero dismórfica y funcio-
pérdida de función de ambos alelos de nalmente anómala.
Mutación de
célula madre
Alteración del Alteración de
microambiente la respuesta
Haploinsuficiencia
Mielopoyesis medular inmune
Cambios
epigenéticos clonal
Alteración de la respuesta
Hematopoyesis de la citocina
ineficaz y aumento
de apoptosis
Mutaciones
u Figura 1. Mecanismo
Evolución clonal
patogénico hipotético en el
desarrollo de los síndromes
mielodisplásicos y su
Transformación transformación leucémica.
leucémica
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F. Ramos Ortega, M. Díez Campelo
Capítulo 15
- 314 -
Tabla I. Clasificación de los síndromes mielodisplásicos (Organización Mundial de la Salud, 2016)
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SMD con exceso de blastos
(SMD-EB)
SMD-EB-1 0-3 1-3 Ausencia o aislados 5-9/2-4, no bastones de Auer Cualquiera
SMD-EB-2 0-3 1-3 10-19/5-19 o bastones de Auer Cualquiera
SMD inclasificable (SMD-I)
Con 1% de blastos en SP 1-3 1-3 Ausencia o aislados < 5/= 1, no bastones de Auer Cualquiera
Con DUL + pancitopenia 1 3 Ausencia o aislados < 5/< 1, no bastones de Auer Cualquiera
Con alteraciones citogenéticas 0 1-3 < 15 %3 < 5/< 1, no bastones de Auer Anomalías
específicas de SMD
1. Citopenia: hemoblogina < 10 g/dl, plaquetas < 100 × 109/l y/o RAN <1,8 × 109/l. 2. En presencia de mutación de SF3B1. 3. Los casos con ≥ 15 % de
SA y displasia relevante de serie roja serán clasificados como SMD-SA-DUL. 4. Excepto si cumple criterios de SMD con deleción aislada de 5q.
MO: médula ósea; RAN: recuento absoluto de neutrófilos; SA: sideroblastos en anillo; SMD: síndrome mielodisplásico; SP: sangre periférica.
Capítulo 15
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS
F. Ramos Ortega, M. Díez Campelo
Capítulo 15
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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS
Capítulo 15
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F. Ramos Ortega, M. Díez Campelo
Capítulo 15
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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS
Capítulo 15
el aumento del metal en los macrófagos de Schiff, PAS positividad) en la serie gra-
(hierro reticular o macrofágico). nulocítica, que también puede expresar
Además, se pueden observar diversas una baja puntuación de fosfatasa alcali-
alteraciones en otros estudios de tinción na granulocítica.
citoquímica, y así, puede evidenciarse Junto a las células dismórficas ante-
un grado de positividad y distribución riores, que tienen su contrapartida en la
anormal para la mieloperoxidasa y el cadena madurativa de la hematopoyesis
glucógeno (tinción del ácido peryódico fisiológica, en los SMD puede aparecer
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F. Ramos Ortega, M. Díez Campelo
Capítulo 15
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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS
Capítulo 15
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F. Ramos Ortega, M. Díez Campelo
Capítulo 15
Eritroblasto en el que un tercio o más de su contorno nuclear está rodeado por cinco o
más gránulos de hemosiderina
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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS
Capítulo 15
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Capítulo 15
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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS
Capítulo 15
0 0,5 1 1,5 2 3 4
*Cariotipo: muy bueno: -Y, del(11q); bueno: normal, del(5q), del(12p), del(20q), dobles alteraciones que
incluyan del(5q); intermedio: del(7q), +8, +9, +19, i(17q), cualquier otra alteración única o doble; malo:
-7, inv3/t(3q)/del(3q), alteración doble que incluya -7/del(7q), cariotipo complejo con tres alteraciones;
muy malo: cariotipo complejo con más de tres alteraciones.
Modificado de Greenberg et al. Blood. 2012.
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Capítulo 15
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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS
Capítulo 15
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Capítulo 15
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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS
Capítulo 15
No
Opciones
Negativo
No
2.ª línea
Reevaluación si pérdida de
Baja
Soporte
respuesta/anualmente
Bajo Anemia Sí Probabilidad Deleción
de respuesta Azacitidina
riesgo sintomática 5q
a AEE Lenalidomida
TIS
Media TPH alogénico
/alta Positivo
Ensayo clínico
AEE Lenalidomida
Fallo o Fallo o
pérdida de pérdida de
respuesta respuesta
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F. Ramos Ortega, M. Díez Campelo
Capítulo 15
TPH
o AZA seguida
≤ 10 %
de TPH
Alto riesgo o QT seguida
/ Con donante Blastos de TPH
MO
AZA seguida
de TPH
> 10 % o QT seguida
AZA o
Ensayo clínico de TPH
Alto riesgo
No Fallo QT o
/ Sin donante
AZA Ensayo
clínico
Alto Candidato a Sí Tipaje HLA
riesgo tratamiento Búsqueda Citogenética
intensivo donante
≤ 10 %
TPH directo
Blastos
Bajo MO
TPH
riesgo
u Figura 5. Algoritmo de tratamiento o AZA seguida
/ Con > 10 %
de los síndromes mielodisplásicos de TPH
donante
de “mayor riesgo” (denominados o QT seguida
como “Alto riesgo”). Grupo Español de TPH
de Síndromes Mielodisplásicos.
Bajo riesgo
AZA: azacitidina; MO: médula ósea;
/ Sin donante AZA, o QT,
QT: quimioterapia; TPH: trasplante de
progenitores hematopoyéticos. Ensayos
clínicos
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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS
Capítulo 15
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Capítulo 15
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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS
Capítulo 15
• Monocitosis absoluta persistente > 1 × 109/l y más del 10 % de monocitos en sangre
periférica
• Ausencia de cromosoma Philadelphia o gen de fusión BCR-ABL
• Ausencia de reordenamiento de los genes PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 o PCM1-JAK2
(especialmente en casos de eosinofilia acompañante)
• < 20 % de blastos en sangre periférica y médula ósea
• Displasia en una o más líneas mieloides. En ausencia de displasia, el diagnóstico se
puede realizar si el paciente presenta estos tres requisitos:
– Adquisición clonal citogenética/molecular en la hematopoyesis
– Monocitosis persistente al menos 3 meses
– Exclusión de otras causas de monocitosis
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F. Ramos Ortega, M. Díez Campelo
Capítulo 15
- 334 -
SÍNDROMES
16 LINFOPROLIFERATIVOS CON
EXPRESIÓN LEUCÉMICA.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
INTRODUCCIÓN LINFOPOYESIS
Dentro del término síndromes lin- Las células del sistema linfoide tienen
foproliferativos (SLP) se incluye un como misión fundamental el reconoci-
conjunto de hemopatías malignas que miento y la eliminación de las moléculas
tienen en común la proliferación y/o extrañas al organismo. Esto es posible
acumulación de las células del sistema gracias al desarrollo de la respuesta in-
linfoide como resultado de su expansión mune, que consta de dos brazos prin-
de naturaleza clonal. cipales: la respuesta inmune innata y la
En este capítulo se considerarán solo adaptativa. La respuesta inmune innata
la leucemia linfocítica crónica (LLC) y es la primera línea de defensa y está
otras entidades de evolución crónica con compuesta, además de por los neutrófi-
expresión leucémica, tras incluirse las los y los macrófagos, por células natural
modificaciones de la nueva clasificación killer (NK), células T CD3+CD56+ y célu-
de la Organización Mundial de la Salud las T γδ. Estas células poseen receptores
(OMS) de 2016 (tabla I). tipo Toll en su membrana y perforinas y
Otros tipos de SLP como la leucemia granzimas en el citoplasma, con las que
aguda linfoide, los linfomas y el mielo- producen la necrosis o apoptosis de los
ma se estudian en otros capítulos de la microorganismos. Desempeñan un pa-
obra. pel central en la barrera defensiva de la
Actualmente se considera que los SLP piel y las mucosas, pero su defensa es
surgen de la expansión clonal de los lin- inespecífica y no guarda memoria.
focitos en alguno de los estadios evolu- La respuesta inmune adaptativa com-
tivos de su diferenciación normal (figs. prende una serie de interacciones celula-
1 y 2). res más complejas cuyo resultado final es
Para facilitar su comprensión, a con- la formación de anticuerpos y de células
tinuación se expone un resumen de la inmunológicamente reactivas contra un
hematopoyesis linfoide. antígeno específico. La respuesta adapta-
- 335 -
J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16
De origen linfoide B
• Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de célula pequeña
• Linfocitosis B monoclonal
• Leucemia prolinfocítica B
• Tricoleucemia o leucemia de células peludas
• Linfomas leucemizados
De origen linfoide T o NK
• Leucemia prolinfocítica T
• Leucemia de linfocitos grandes granulares (T o NK)
• Leucemia agresiva de células NK
• Leucemia-linfoma T del adulto
• Micosis fungoides. Síndrome de Sézary
Células B
Progenitor Ag de la
célula B Centrocito memoria
Célula B
M
CDF
Célula B HR M
inmadura LR
M Célula Antígeno
plasmática
de vida Centroblasto
corta
Célula B
apoptótica
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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16
Bazo
Mucosa
NK
Sangre periférica
Célula
T-γδ Piel
Médula ósea
Célula T
efectora
Célula T Célula T
Célula T virgen CD4
blástica
progenitora/protimocito
CD4 CD4 THF
CD4
tiva es altamente específica y guarda me- poder ejercer su función como células
moria, es decir, que cada elemento de la efectoras del sistema inmune, los precur-
misma reconoce, recuerda y responde sores linfoides deben sufrir un proceso
solo a una configuración antigénica de- de diferenciación y maduración que tie-
terminada. Los receptores específicos de ne dos fases: una independiente de los
los antígenos en las células B y T son los antígenos y otra dependiente de los mis-
receptores de inmunoglobulinas (Ig) y el mos. La primera fase la realizan los lin-
de célula T, respectivamente. La presen- focitos B en la médula ósea y los T en el
tación de antígenos a las células T se rea- timo. Estos órganos poseen propiedades
liza obligadamente por medio de las cé- intrínsecas que favorecen el desarrollo
lulas presentadoras de antígenos (CPA), de las características propias de la célula
en el contexto de las moléculas HLA del B o T y conforman el denominado tejido
complejo mayor de histocompatibilidad. linfoide central.
Las células progenitoras de los linfo- Una vez procesados en la médula
citos surgen en la médula ósea a partir ósea y en el timo, los linfocitos B y T in-
de la célula madre (stem) pluripotencial, munológicamente competentes alcan-
común a la serie linfoide y mieloide. Para zan la circulación sanguínea y se alojan
- 337 -
J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16
en el tejido linfoide periférico, constitui- ocupan los folículos primarios y las zo-
do por los ganglios linfáticos, el bazo, el nas del manto folicular de los ganglios
anillo de Waldeyer y los acúmulos lin- linfáticos. Al encontrar el antígeno que
foides dispersos en la mucosa del tubo encaja específicamente en sus recepto-
digestivo (placas de Peyer), del tracto res de superficie, las células B “vírgenes”
respiratorio y del genitourinario. En los se transforman, proliferan y maduran en
ganglios linfáticos es donde, tras el con- células plasmáticas o de memoria. Esta
tacto con el antígeno, los linfocitos B y maduración en célula plasmática de vida
T se diferencian en células plasmáticas corta se produce directamente tras la
productoras de anticuerpos y linfocitos T unión con el antígeno fuera del centro
efectores, respectivamente (figs. 1 y 2). germinal e independiente de las células
T; es la respuesta primaria de anticuer-
Linfocitos B pos IgM, y existe controversia sobre si
en la misma se produce hipermutación
Las células B maduras comprenden el somática de los genes que codifican las
10-15 % de los linfocitos de la sangre pe- regiones variables de las cadenas pesa-
riférica, el 25-50 % de los del ganglio y del das de las Ig (IGHV). Otras células B ex-
bazo, y el 10 % de los de la médula ósea. puestas al antígeno emigran al centro del
Estas células se caracterizan por poseer folículo primario, donde proliferan y se
Ig de superficie que les sirven como re- transforman en centroblastos, y modu-
ceptores para reconocer a los antígenos. lan la expresión de varias moléculas. Se
También expresan receptores de superfi- elimina la expresión de BCL-2, y aparece
cie para la región Fc de la IgG y para la la de CD10 y BCL-6, que no se expresa-
fracción C3 del complemento (C3d, C3b). ba en las células “vírgenes” y que, pos-
El proceso de diferenciación y madu- teriormente, desaparece en las células B
ración del linfocito B en la médula ósea de memoria y en las células plasmáticas.
se representa esquemáticamente en las En el centro germinal se desarrolla una
figuras 1 y 3. La primera evidencia de hipermutación somática de los genes de
diferenciación B en los progenitores lin- las regiones variables de las cadenas pe-
foides es el reordenamiento de los genes sadas y ligeras de las Ig, y el cambio de
que codifican la síntesis de las regiones clase de cadena pesada de IgM a IgG o
variables de las cadenas pesadas (HR) IgA. Los centroblastos maduran a centro-
y, posteriormente, de las ligeras (LR), de citos que expresan SIg diferentes a sus
la molécula de Ig. La naturaleza especí- precursores como consecuencia de las
fica de esta reorganización genética es mutaciones producidas. Los centrocitos
la base de la especificidad de los anti- con mayor afinidad por el antígeno que
cuerpos. En el siguiente estadio madu- está expuesto por las células foliculares
rativo, las células pre-B presentan en su dendríticas, y merced a la interacción con
citoplasma la HR de la IgM (CIgµ). Poste- éstas y con las células T, son rescatados
riormente evolucionan a células B inma- de la apoptosis, vuelven a expresar BCL-2,
duras que ya no expresan CIgµ sino mo- pierden la expresión de BCL-6 y se dife-
léculas de IgM en su superficie (SIgM). rencian en células plasmáticas de vida
Finalmente, la célula B madura “virgen” larga o de memoria (fig. 1). Las células
(o naive) expresa SIgD, además de SIgM. B de memoria posgerminales se sitúan
Las células B “vírgenes”, que suelen en la zona marginal del folículo linfoide,
ser CD5+, son linfocitos pequeños que pero también emigran a la sangre peri-
circulan en la sangre periférica y también férica y se localizan en la pulpa blanca
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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16
del bazo y en el tejido linfoide asociado la sangre periférica, el 90 % de los del
a las mucosas (MALT, del inglés mucosa conducto torácico y el 30-40 % de los
associated lymphoid tissue). presentes en los ganglios linfáticos y el
Además de las moléculas ya descri- bazo. Se caracterizan por la presencia en
tas, las células B (y, como posteriormen- su superficie del complejo CD3-receptor
te veremos, las T) expresan otras proteí- de célula T.
nas de superficie celular que median o El proceso de diferenciación y ma-
refuerzan funciones celulares específicas. duración de los precursores de los lin-
Dichas moléculas pueden ser identifica- focitos T originados en la médula ósea
das por anticuerpos monoclonales y sir- (protimocitos) se realiza en las diferen-
ven de marcadores de un estadio madu- tes zonas del timo bajo la influencia del
rativo determinado (fig. 3). microambiente epitelial (figs. 2 y 4). Las
células T maduras antígeno-específicas
Linfocitos T se producen en la corteza tímica. Las cé-
lulas T que reconocen péptidos propios
Los linfocitos T son los responsables se eliminan por apoptosis. Los timocitos
de la inmunidad celular, es decir, de los corticales tienen un fenotipo T inmaduro
fenómenos de citotoxicidad, hipersensibi- y expresan TdT, CD1a, CD3, CD5 y CD7.
lidad retardada, rechazo de injertos y de El CD3 se expresa primero en el citoplas-
la reacción del injerto contra el receptor. ma antes del reordenamiento completo
Los linfocitos T maduros suponen el del gen del receptor de la célula T, y pos-
70-80 % de los linfocitos normales de teriormente se exporta a la membrana
Hipermutación
somática y
cambio de
Pre-BCR BCR cadena pesada Inmunoglobulinas
(HMS y CP)
M D M citoplasmáticas
y secretadas
M
HR HR
LR
TdT
CD79A
PAX5
CD20
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J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16
CD7
CD1a
CD2/CD5
CD4+
CD4/CD8 Doble positiva
CD8+
TdT
(fig. 4). Los linfocitos subcapsulares ini- vidad citotóxica-supresora (CD4-, CD8+).
cialmente son negativos para CD4 y CD8, TdT se pierde en el estadio de linfocito
pero los corticales ya coexpresan ambos, maduro, mientras que otros marcadores,
y los timocitos medulares solo expresan como el CD2, el CD5 o el CD7, persisten
uno de ellos. Hay dos clases de células T, en estadios posteriores (fig. 4).
las Tαβ y las Tγδ, que se diferencian en la Los linfocitos T maduros pasan a la
estructura del receptor de célula T. sangre periférica y, posteriormente, se si-
En la figura 4 puede observarse túan en la zona paracortical del ganglio lin-
cómo las células T primitivas preceden al fático y forman un manguito perivascular
reordenamiento de los genes que regu- alrededor de las arteriolas esplénicas. Los
lan la síntesis del receptor antigénico T, linfocitos T, y en menor grado los B, man-
que servirá para reconocer y responder tienen una constante recirculación entre la
selectivamente a los antígenos extraños sangre y los tejidos, lo que permite una
y también para discriminar los de histo- vigilancia inmunológica permanente.
compatibilidad propios y no propios. En contraste con los linfocitos B, que
Dicho receptor está asociado a la mo- reconocen los antígenos en su conforma-
lécula CD3, reconocible en la superficie ción primitiva, para que se produzca el re-
del timocito maduro. Simultáneamente, conocimiento de los linfocitos T es preci-
las células T van adquiriendo y perdiendo so que los antígenos sean procesados en
otros marcadores de superficie que defi- pequeños péptidos y presentados junto
nen su estadio madurativo y su capacidad con las moléculas del complejo mayor de
funcional. Así, el timocito precoz expresa histocompatibilidad (HLA). Esta función
el CD7, y el común exhibe el CD1a y, al de procesamiento antigénico es llevada
mismo tiempo, CD4 y CD8. A partir del a cabo por las CPA. La exposición al antí-
timocito maduro, la población linfoide T geno extraño determina la proliferación y
se divide en dos subpoblaciones, una de la ulterior diferenciación de los linfocitos
ellas con actividad inductora-colaborado- T en los diversos subtipos de células efec-
ra o helper (CD4+, CD8-), y otra con acti- toras, en un complejo y equilibrado pro-
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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16
ceso en el que intervienen las células del la clasificación actual de los SLP crónicos
sistema mononuclear fagocítico y en el con expresión leucémica basada en su
que se liberan gran cantidad de citocinas. origen B o T/NK.
El reconocimiento del antígeno se produ-
ce por el receptor antigénico del linfocito LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
T, en conexión con el sistema HLA; con-
cretamente, las células T colaboradoras La LLC es un SLP ocasionado por la ex-
(CD4+) reconocen los determinantes pansión neoplásica de un clon de linfoci-
HLA de clase 2, y las células T citotóxi- tos B inmunológicamente incompetentes.
cas-supresoras (CD8+) los determinan- Se caracteriza por la acumulación de lin-
tes de clase 1. Un pequeño número de focitos B de aspecto maduro en la sangre
linfocitos T persisten, tras la exposición al periférica, en la médula ósea, en el bazo y
antígeno, como células de memoria ca- en los ganglios linfáticos. La enfermedad
paces de desarrollar una respuesta más tiene un curso clínico muy heterogéneo,
rápida y efectiva si el organismo es ex- con pacientes que viven décadas sin ne-
puesto de nuevo al mismo antígeno. cesidad de tratamiento y otros con una
Además de los linfocitos B y T, el 15 % evolución rápidamente fatal. Por tanto, la
de los linfocitos circulantes conforman las identificación de los factores pronósticos
denominadas células agresoras naturales clínicos y biológicos es de la máxima im-
(natural killer, NK). Las células NK tienen portancia para el enfoque terapéutico.
morfología de linfocitos grandes granu- La LLC es el tipo más frecuente de leu-
lares, no expresan el complejo CD3-re- cemia en la práctica clínica en Occidente
ceptor de célula T y son positivas para los (30 % del total), con una incidencia de
antígenos CD16 y CD56, así como para el 4-5 casos por cada 100.000 habitantes/
CD2 y el CD7. Estas células poseen recep- año. La mediana de edad en el diag-
tores de membrana para el fragmento Fc nóstico es de 72 años; casi el 70 % de
de la IgG y presentan actividad citolítica los pacientes son mayores de 65 años,
directa, ya sea mediada por la región Fc y tan solo el 10-15 % menores de 50
de los anticuerpos o independiente de años. Afecta más a los varones que a las
los mismos (actividad citolítica natural, mujeres, con una proporción 2:1, y a los
no mediada por el sistema HLA, depen- sujetos de raza blanca. Según datos del
diente de los receptores killer activadores registro americano SEER (Surveillance,
y receptores killer inhibidores [KIR]). Las Epidemiology, and End Results) la super-
células NK desempeñan un importante vivencia a los 5 años del diagnóstico, en
papel en la vigilancia y destrucción de el periodo de tiempo comprendido entre
las células que espontáneamente sufren 2005-2011, fue del 81,7 %. Las personas
transformación maligna y en la defensa con historia familiar de SLP tienen mayor
contra las infecciones víricas. riesgo de contraer la enfermedad y exis-
El paralelismo del fenotipo inmuno- ten grupos (cluster) familiares de LLC.
lógico de las células neoplásicas en los Como se expondrá ampliamente en
SLP con la ontogenia de los linfocitos B los siguientes apartados, para el diag-
y T normales expuesta previamente hace nóstico de la LLC se requiere una cifra
que en la actualidad estos últimos se de linfocitos B clonales CD19+ superior
consideren como una proliferación clo- a 5 × 109/l, caracterizados por un perfil
nal que surge en alguna de las etapas del inmunofenotípico particular, en el que
desarrollo evolutivo normal de los linfo- se coexpresen CD5+ y CD23+ y CD20
citos (figs. 1 y 2). En la tabla I se expone de intensidad débil. Los casos más infre-
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J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16
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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16
Linfocitos B neoplásicos
Acumulación progresiva
Hiperesplenismo
de enfermos con mutaciones del gen su- los mutados, en los que el curso clínico
presor tumoral TP53. es más favorable.
En los últimos años se ha dado tam-
bién relevancia al papel del receptor del Cuadro clínico
linfocito B (BCR, del inglés B cell recep-
tor), en el que un componente crucial La LLC tiene un comienzo típicamente
son las Ig de superficie. La expresión de lento e insidioso. Los motivos de consul-
las Ig de superficie es clave para el fun- ta más frecuentes son el aumento de los
cionamiento y la supervivencia del lin- ganglios linfáticos superficiales, cansan-
focito B normal y de los clonales de los cio, debilidad y pérdida de peso. Sin em-
SLP. En la patogenia de esta enfermedad bargo, en la actualidad, en más del 75 %
y, probablemente a través de un proceso de los casos la enfermedad se descubre
de reconocimiento antigénico y de acti- accidentalmente al realizar un hemogra-
vación celular mediada por dicho recep- ma de rutina en individuos asintomáticos.
tor, pueden explicarse hasta un 30 % de La aparición de los signos y síntomas
las LLC. Por último, los reordenamientos de la enfermedad guarda una estrecha
de la región variable del gen IGHV ponen relación con la infiltración de los tejidos
de manifiesto que alrededor del 50 % de linfoides y de la médula ósea, y con las
los pacientes con LLC presentan un perfil alteraciones de la inmunidad (fig. 5).
casi idéntico al de la línea germinal (pa- La característica clínica más relevan-
trón IGHV no mutado), asociado con un te es la presencia de adenopatías, que,
pronóstico peor en contraposición con salvo en estadios muy precoces, se pre-
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J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16
sentan en múltiples territorios ganglio- tes son las infecciones de repetición, par-
nares (cervicales, axilares, inguinales) de ticularmente las del aparato respiratorio
forma simétrica. Su tamaño es variable, por bacterias encapsuladas (Streptococ-
usualmente moderado, aunque pueden cus pneumoniae, Haemophilus influen-
aumentar mucho en estadios avanzados. zae), y con menor frecuencia urinarias,
Son de consistencia elástica, no adheri- secundarias entre otros a hipogammag-
das e indoloras. Pueden causar síntomas lobulinemia grave, más frecuente en la
compresivos, dependiendo de su locali- LLC que en otros SLP. En el curso de la
zación; pero esta eventualidad se produ- evolución, las alteraciones de la inmuni-
ce más raramente que en los linfomas. dad celular se hacen más patentes como
La mayoría de los pacientes padecen, consecuencia del tratamiento, y no son
en el curso de la evolución, una espleno- raras las infecciones por gérmenes opor-
megalia dura e indolora, que sin embar- tunistas como Pneumocystis jirovecii, mi-
go no suele estar presente en las fases cobacterias o virus como citomegalovirus
iniciales; en casos aislados rebasa la línea (CMV), herpes simple (VHS), de la varice-
umbilical y produce síntomas compresi- la-zóster (VVZ), de Epstein-Barr (VEB) o
vos abdominales (sensación de plenitud parvovirus, que pueden ocasionar aplasia
o saciedad precoz). Menos frecuente es de células rojas pura (en menos del 1 %
la hepatomegalia, de poco volumen, por de los pacientes) o herpes zóster (fig. 6).
infiltración linfoide portal. Las infecciones son la mayor causa de
La infiltración de la médula ósea morbilidad y mortalidad en la LLC.
provoca el desplazamiento de los pro- Las manifestaciones clínicas como
genitores hematopoyéticos normales y consecuencia de la afectación extragan-
determina el síndrome de insuficiencia glionar son infrecuentes en la LLC, pero
medular, que aparece en estadios evolu- ocasionalmente pueden presentarse in-
tivos tardíos. Se manifiesta por síntomas filtraciones en la piel en forma de nódu-
progresivos de anemia, diátesis hemo- los en otras localizaciones, como el tubo
rrágica y tendencia a infecciones. Por el digestivo, el sistema nervioso central o
contrario, es excepcional que hiperleu- de las glándulas lacrimales y parotídeas
cocitosis extremas produzcan cuadros (síndrome de Mikulicz). Además, los pa-
clínicos de leucostasis que requieran in- cientes con LLC tienen algo más del do-
tervención terapéutica.
La sintomatología B o constitucional
(fiebre de predominio vespertino, pér-
dida de peso superior al 10 % del peso
corporal, sudores nocturnos) es más in-
frecuente que en otros SLP.
La disregulación del sistema inmune
asociada a la LLC se manifiesta por un dé-
ficit de producción de Ig normales y por el
desarrollo de autoanticuerpos. Ello expli-
ca la anemia hemolítica autoinmune (ob-
servada en el 10-25 % de los pacientes) y
la trombocitopenia inmune (en el 1-2 %
de los casos), que, en caso de producir-
se combinadamente, se conocen como u Figura 6. Herpes zóster intercostal en un
síndrome de Evans. Mucho más frecuen- paciente con leucemia linfocítica crónica.
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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16
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J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16
ralmente superior al 30 %, con caracterís- folicular con áreas centrales más pálidas,
ticas morfológicas de linfocitos maduros, llamadas centros de proliferación, en las
con cromatina en grumos y escaso cito- que existe una proporción variable de
plasma. La biopsia de médula ósea de- prolinfocitos y parainmunoblastos. La
muestra, igualmente, una infiltración lin- histología y las características inmunofe-
foide que puede adoptar cuatro patrones notípicas son idénticas a las del LLCP. De
histológicos: nodular, intersticial, difuso y hecho, se considera que ambas son la
mixto entre ellos. El patrón difuso se co- misma enfermedad. Se denomina leuce-
rresponde con estadios avanzados de la mia linfocítica crónica cuando predomina
enfermedad y pronóstico adverso. En con- el componente leucémico (afectación he-
traste con otros SLP, la disposición de los moperiférica y medular) y linfoma linfocí-
infiltrados no es paratrabecular (fig. 8). tico cuando predomina la afectación gan-
Cabe reseñar que el diagnóstico de la LLC glionar y la infiltración de médula ósea y
no requiere la realización de un aspirado/ sangre periférica es mínima o inexistente.
biopsia de médula ósea ni de biopsia gan- No es preciso realizar biopsia ganglionar
glionar, ya que el estudio inmunofenotí- para efectuar el diagnóstico de LLC.
pico de la sangre periférica es suficiente
para establecer un diagnóstico de certeza. Fenotipo inmunológico
B C
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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16
antígenos pan-B como el CD20, el de las formas clásicas de LLC como de las
CD22 y el CD79a se expresan dé- variantes, y también para el diagnóstico
bilmente y algunos pueden ser ne- diferencial con otros SLP (tabla III). Ade-
gativos. más, permite identificar la población clo-
•
Típicamente son CD5+, CD23+ y nal de linfocitos B, lo que es muy útil en
CD200+, y tienen una expresión dé- el seguimiento de la enfermedad míni-
bil de SIg, IgM o IgD, con un solo ma residual y el control del tratamiento.
tipo de cadena ligera (κ o λ), lo que
es indicativo de monoclonalidad. Es Proteinograma
llamativa la expresión de CD5, por-
que suele ser un antígeno de célu- En la mayoría de los pacientes se
las T maduras. La expresión débil de desarrolla una hipogammaglobulinemia
CD20 y SIg orienta al diagnóstico de como consecuencia del trastorno madu-
LLC y es útil para diferenciarla del rativo y funcional de los linfocitos B.
linfoma de células del manto que, Un pequeño porcentaje de casos
aunque es CD5+, no expresa CD23 segregan una paraproteína monoclonal
ni CD200. Además, las células de la IgM de escasa cuantía.
LLC no suelen expresar FMC7.
•
Como veremos más adelante, la Anomalías cromosómicas
mayor expresión de los antígenos
ZAP70 y CD38 comporta un pro- A diferencia de otros SLP como el lin-
nóstico adverso, que en el caso de foma folicular o el linfoma de células del
ZAP70 se ha asociado además a pa- manto, en la LLC no existe un marcador
trón no mutado de IGHV. genético específico que defina la enfer-
medad. A pesar que en los últimos años
El inmunofenotipo es una herramien- se está analizando el valor de la adición
ta fundamental para el diagnóstico tanto de diferentes mitógenos de células B con
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J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16
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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16
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Tabla IV. Diagnóstico diferencial de la leucemia linfocítica crónica
Entidad
SIg CD5 CD10 CD23 CD43 CD103 Otros
LLC-B FMC7- Linfocito pequeño del(13q14) 50 %
CD200+ Trisomía 12 20 %
+ + - + + -
del(11q)
del(17p)
Prolinfocítica B FMC7+ Nucléolo prominente del(17p) 50 %
++ -/+ - - - -
del(13q14) 27 %
J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
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la zona marginal polares
LNH de células Ciclina D1+ Núcleo hendido t(11;14)
++ + - - + -
del manto SOX11+
LNH folicular ++ - + - - - BCL-2 Núcleo hendido t(14;18)
BCL-6
Estadios
I. Linfocitosis + adenopatías 8
Estadios
*Se consideran cinco áreas linfoides: cervical, axilar, inguinal (unilateral o bilateral), hígado y bazo.
Hb: hemoglobina.
superior a los 10 años, la de los pacien- En los últimos años han surgido nue-
tes con riesgo intermedio (I-II de Rai, B vas variables clínicas y biológicas que
de Binet) se situaba en torno a los 7 años ayudan a discriminar el pronóstico de los
y la de los pacientes de alto riesgo (III, IV pacientes (tabla VI).
de Rai, C de Binet) era inferior a 3 años. De particular trascendencia, por su
Actualmente algunos consideran que los implicación en la progresión de la enfer-
pacientes con Rai I-II (o Binet B) tienen medad y el inicio de resistencia a los trata-
un pronóstico similar a los que tienen Rai mientos, es la aparición de determinadas
III-IV (o Binet C), aunque claramente infe- alteraciones genéticas como las delecio-
rior a aquellos con estadio Rai 0 o Binet nes o mutaciones de TP53. Además, hay
A. Dado que, aún hoy en día, estas dos determinados fármacos que están espe-
clasificaciones reflejan adecuadamente la cialmente indicados en este subgrupo de
masa tumoral, todavía se emplean para pacientes (véase “Tratamiento”).
decidir iniciar un tratamiento, que en ge- El curso final de la LLC viene mar-
neral no se instaura en los pacientes en cado por las complicaciones derivadas
estadio 0 o A. Sin embargo, son muy poco del incremento de la masa tumoral, de
predictivas de la progresión de la enfer- las citopenias y de la inmunosupresión,
medad y de la respuesta al tratamiento. siendo las infecciones la principal causa
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J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16
IGHV: gen que codifica las regiones variables de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.
de muerte. En el 10 % de los casos pue- caso debe ajustarse a la edad, al estado
de existir una transformación histológica general, a las comorbilidades del pacien-
a leucemia prolinfocítica, y en el 3-5 %, a te (diabetes, cardiopatía, insuficiencia re-
linfoma difuso de célula grande (síndro- nal, etc.) y a los factores pronósticos.
me de Richter), con evolución fatal a cor- Tras el diagnóstico, la decisión de ini-
to plazo. Más raramente, la LLC se tras- ciar el tratamiento será guiada por la exis-
forma en un linfoma de Hodgkin clásico. tencia de síntomas y signos de actividad
de la enfermedad, así como de citopenias
Tratamiento inmunes y, sobre todo, por el estadio de la
leucemia. Un periodo de observación clí-
Con la excepción del trasplante alo- nica y analítica de 3-6 meses nos permitirá
génico, que puede aplicarse a un núme- determinar con precisión todos los facto-
ro muy reducido de pacientes con LLC, res pronósticos y el impacto de la enfer-
no se conoce ningún tratamiento cura- medad en la calidad de vida del paciente.
tivo para la LLC, por lo que los objetivos Como norma general, la abstención
terapéuticos en los pacientes de edad terapéutica con controles trimestrales,
avanzada son el alivio de los síntomas y semestrales o anuales, debe mantener-
el aumento de la supervivencia. En los se en los estadios de riesgo bajo o inter-
pacientes jóvenes con factores pronós- medio hasta que la enfermedad muestre
ticos adversos están justificados los tra- signos de progresión. Por el contrario, el
tamientos experimentales con potencial tratamiento debe iniciarse en los pacien-
curativo. El tipo de tratamiento en cada tes con estadios avanzados (tabla VII).
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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16
Observación: pacientes con estadios de bajo riesgo y riesgo intermedio sin signos de
actividad de la enfermedad
Iniciar tratamiento
• Estadios de alto riesgo (III y IV de Rai, C de Binet)
• Estadios de riesgo bajo o intermedio con algún criterio de enfermedad progresiva:
− Evidencia de fallo medular, con aparición de anemia (< 10 g/dl) o
trombocitopenia (< 100 × 109/l)
− Adenopatías voluminosas (≥ 10 cm), o en crecimiento progresivo o sintomáticas
− Esplenomegalia masiva (> 6 cm) bajo reborde costal, o en crecimiento progresivo
o sintomática
− Aumento rápido del número absoluto de linfocitos, con tiempo de duplicación
linfocitaria inferior a 6 meses, en pacientes con cifras iniciales de linfocitos > 30 × 109/l.
Este criterio debe ir acompañado de algún otro
− Anemia o trombocitopenia autoinmune que no responde a tratamiento estándar
− Aparición de síntomas constitucionales (síntomas B): pérdida de peso no
intencionada > 10 % en los 6 meses previos, sudación profusa nocturna, fiebre
inexplicada y persistente > 38 °C, deterioro significativo del estado general que
impide trabajar o realizar actividades habituales
Tratamiento de primera línea
• Menores de 70 años con buen estado general: FCR
• Mayores de 70 años, con mal estado general o comorbilidades: clorambucilo +
obinutuzumab, clorambucilo + ofatumumab, clorambucilo, bendamustina
• Pacientes con mutación de TP53 o deleción 17p: ibrutinib, valorando la
consolidación con alo-TPH en pacientes jóvenes
Tratamiento de segunda línea
• Resistentes o recaída precoz (< 36 meses) tras FCR: ibrutinib o idelalisib +
rituximab, valorando la consolidación con alo-TPH
• Recaída tardía tras FCR (> 36 meses): repetir FCR, bendamustina + rituximab
• Mayores de 70 años o pacientes con mal estado general: bendamustina, clorambucilo,
con/sin anti-CD20, ibrutinib, idelalisib + rituximab, en función del tratamiento previo
Dentro de las opciones terapéuticas ajustando la dosis (4-8 mg por vía oral,
destacan los fármacos que a continua- diario) según el hemograma, hasta que el
ción se describen. recuento leucocitario se normalice. Con
más frecuencia se utiliza en dosis altas in-
Agentes alquilantes termitentes, según el siguiente esquema:
0,8 mg/kg/día (40-80 mg) por vía oral,
Clásicamente los citostáticos de elec- un solo día cada 3-4 semanas, hasta al-
ción han sido los agentes alquilantes. El canzar la máxima respuesta. A día de hoy,
más empleado es el clorambucilo, que el clorambucilo se reserva fundamental-
puede administrarse como monoterapia, mente para pacientes de edad avanzada
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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16
u Figura 9. Leucemia
prolinfocítica. Obsérvense
los prominentes nucléolos.
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Capítulo 16
u Figura 10. A la
izquierda, tricoleucocito
con prolongaciones
citoplasmáticas. A la
derecha, biopsia ósea
con marcada fibrosis.
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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16
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J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16
HTLV-1: virus linfotrópico humano tipo 1; LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares T;
LLTA: leucemia-linfoma T del adulto; LP-T: leucemia prolinfocítica T.
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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16
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Capítulo 16
u Figura 12.
Síndrome de
Sézary. Se aprecian
células con núcleo
cerebriforme.
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17
LINFOMA DE HODGKIN
J. M. Moraleda Jiménez, A. Sureda Balari
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J. M. Moraleda Jiménez, A. Sureda Balari
Capítulo 17
u Figura 1. Histología
ganglionar de un linfoma
de Hodgkin que muestra
una célula de Reed-
Sternberg (centro) rodeada
de células reactivas.
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LINFOMA DE HODGKIN
Capítulo 17
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Tabla I. Linfoma de Hodgkin. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Características clínico-patológicas
Capítulo 17
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Predomina en varones cervicales
Esclerosis nodular 54 Ocasionales Celulas lacunares 15-35 Masa mediastínica
Bandas de colágena y adenopatías
Virus de Epstein-Barr cervicales
40 %
Celularidad mixta 16 Frecuentes Heterogeneidad celular 35-45 Localizadas o
Virus de Epstein-Barr generalizadas
75 %
Depleción linfocítica 1 Abundantes Pocos linfocitos 30-50 Adenopatías
Fibrosis difusa generalizadas
CD30 - + -
CD15 - +/- -
CD45 + - +
CD20/CD79a + -/+ +
LCGB-RCT: linfoma de células grandes B rico en células T; LH-PLN: linfoma de Hogkin de predominio
linfocítico nodular; LHC-RL: linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
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J. M. Moraleda Jiménez, A. Sureda Balari
Capítulo 17
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LINFOMA DE HODGKIN
Capítulo 17
u Figura 4. Linfoma
de Hodgkin.
Adenopatías en la
región cervical derecha.
uFigura 5. Radiografía
de tórax. Adenopatías
mediastínicas (masa
bulky) en un paciente
con linfoma de Hodgkin
esclerosis nodular.
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J. M. Moraleda Jiménez, A. Sureda Balari
Capítulo 17
u Figura 6. Tomografía
computarizada
abdominal. Adenopatías
retroperitoneales y
esplenomegalia.
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LINFOMA DE HODGKIN
Capítulo 17
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Capítulo 17
Infecciones
• Agudas (mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, citomegalovirus)
• Crónicas (tuberculosis, sífilis, micosis, sida)
Reacciones de hipersensibilidad y conectivopatías
• Sarcoidosis
• Enfermedad del suero
• Artritis reumatoide
• Lupus eritomatoso sistémico
• Seudolinfoma por hidantoínas (y otros fármacos)
Neoplasias linfoides primarias
• Linfoma de Hodgkin
• Linfoma no Hodgkin (T anaplásico, B difuso rico en células T)
• Leucemias agudas y crónicas
• Macroglobulinemia de Waldenström
• Enfermedad de Castleman
Enfermedades endocrinas
• Hipertiroidismo
• Insuficiencia suprarenal
Metástasis de carcinomas: de cualquier origen
Histiocitosis
Enfermedad de depósito: Gaucher, Niemann-Pick, Fabry
(PAAF). La biopsia por punción con aguja ganglionares contiguas generó el sistema
gruesa puede ser suficiente si se obtiene de estadificación de Ann Arbor, que tiene
material diagnóstico. un propósito múltiple:
Una consideración práctica de uti-
lidad es indicar la biopsia de cualquier • Documentar la extensión de la en-
ganglio mayor de 2 cm con sospecha de fermedad basada en su localización
etiología infecciosa que no haya dismi- anatómica con respecto al diafragma.
nuido de tamaño en 1 mes tras la reso- • Determinar el plan de tratamiento
lución del proceso agudo. de mayor efectividad curativa y me-
nores efectos secundarios.
ESTUDIO DE EXTENSIÓN. • Controlar la evolución de la enfer-
ESTADIFICACIÓN DE LA medad durante el tratamiento y al
ENFERMEDAD término del mismo.
• Establecer parámetros comunes para
Una vez realizado el diagnóstico, debe la evaluación de los resultados del
procederse al estudio de extensión de la tratamiento.
enfermedad. El concepto de que el LH
se disemina inicialmente de una forma En la tabla IV se expone el sistema de
predecible y no aleatoria entre cadenas estadificación de Ann Arbor modificado
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LINFOMA DE HODGKIN
Capítulo 17
Estadio I
Afectación de una sola región ganglionar o estructura linfoide
(incluye el bazo, el timo y el anillo de Waldeyer)
Estadio II
Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma
Estadio III
Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma
III-1: afectación de adenopatías abdominales altas
(ganglios portales, celiacos, hilio esplénico)
III-2: afectación de adenopatías abdominales bajas
(ganglios paraaórticos, iliacos, mesentéricos)
Estadio IV
Afectación diseminada de uno o más órganos o tejidos extraganglionares
(médula ósea, hígado, pulmón, etc.)
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J. M. Moraleda Jiménez, A. Sureda Balari
Capítulo 17
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LINFOMA DE HODGKIN
Capítulo 17
del paciente y que no está exenta de una una mortalidad relevante. Como se ha
morbilidad significativa. comentado previamente, está en alza el
Además de las pruebas de estadifi- valor de la PET-TC como marcador pro-
cación, para un estudio completo en los nóstico en esta enfermedad.
pacientes con LH también se deben rea- En la tabla VI se resumen los factores
lizar serologías para el virus de la hepati- pronósticos más importantes según la
tis B y C, el VIH y el VEB. En los pacientes extensión de la enfermedad, en función
jóvenes es recomendable la criopreser- de los cuales se diseña la estrategia tera-
vación de semen y de ovocitos, particu- péutica. En los estadios iniciales el pro-
larmente si van a recibir tratamiento con nóstico es peor si existe una masa me-
QT o terapia combinada. diastínica voluminosa (bulky), muchos
grupos ganglionares afectos, afectación
FACTORES PRONÓSTICOS extraganglionar, VSG elevada o síntomas
B. En estadios avanzados, además de la
El pronóstico del LH ha cambiado radi- extensión de la enfermedad, influyen la
calmente en las últimas décadas, de modo tasa de albúmina, hemoglobina, leuco-
que en la actualidad más del 75 % de los citosis y linfopenia. En general, muchos
pacientes pueden ser curados gracias a de estos factores pronósticos reflejan
una mayor rapidez en el diagnóstico, a de manera indirecta la masa tumoral, y
la gran eficacia de los nuevos esquemas sus implicaciones biológicas son claras:
de QT con o sin RT, al uso del trasplante cuanto mayor sea la población tumoral,
de progenitores hematopoyéticos y a los más probabilidad hay de que se desarro-
adelantos experimentados en las técnicas llen subclones resistentes al tratamiento.
de imagen para detección de la enferme- La edad también es un factor pronóstico
dad residual y en las medidas de soporte. a tener en cuenta, ya que en los pacien-
La identificación de un conjunto de tes ancianos las comorbilidades y el de-
factores pronósticos ha permitido ajus- terioro orgánico hacen que la tolerancia
tar la intensidad del tratamiento a la al tratamiento sea peor, y compromete la
agresividad de la enfermedad, minimi- adhesión y la intensidad del mismo; por
zando los efectos secundarios a largo otra parte, en estos pacientes la enfer-
plazo, particularmente el desarrollo de medad suele ser más invasiva y presen-
neoplasias secundarias, que ocasionan tarse en estadios más avanzados.
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J. M. Moraleda Jiménez, A. Sureda Balari
Capítulo 17
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LINFOMA DE HODGKIN
Capítulo 17
Estadios localizados I-II sin ABVD (× 2 ciclos) + RT sobre el campo afectado (20 Gy)
factores de mal pronóstico
Estadios localizados I-II con ABVD (× 4 ciclos) + RT sobre el campo afectado (30 Gy)
factores de mal pronóstico
Estadios avanzados (IIB, III, IV) ABVD (× 6 ciclos) +/- RT sobre el campo afectado (30 Gy)
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J. M. Moraleda Jiménez, A. Sureda Balari
Capítulo 17
ABVD
Adriamicina 25 i.v. 1 y 15
Bleominicina 10 i.v. 1 y 15 Cada 28 días
Vinblastina 6 i.v. 1 y 15
Dacarbacina 375 i.v. 1 y 15
ChIVPP
Clorambucilo 6 (< 10) v.o. 1 y 14
Vinblastina 6 i.v. 1y8 Cada 28 días
Procarbacina 100 (< 150) v.o. 1 y 14
Prednisona 40 v.o. 1 y 14
Stanford V
Adriamicina 25 i.v. 1 y 15 Cada 28 días
Vinblastina 6 i.v. 1 y 15 × 3 ciclos
Mecloretamina 6 i.v. 1 + 36 Gy RT
Etopósido 60 i.v. 15 en lesiones iniciales
Etopósido 120 v.o. 16 > 5 cm
Vincristina 1,4 (< 2) i.v. 8 y 22
Bleomicina 5U i.v 8 y 22
Prednisona 40 i.v. días alternos
BEACOPP (escalado)
Bleomicina 10 i.v 8 Cada 21 días
Etopósido 100 (200) i.v 1-3 × 8 ciclos
Adriamicina 25 (35) i.v 1 + 30 Gy RT en
Ciclofosfamida 650 (1.250) i.v 1 lesiones iniciales
Vincristina 1,4 (máximo 2 mg) i.v 8 > 5 cm y 40 Gy
Procarbacina 100 v.o. 1-7 en residuales
Prednisona 40 v.o. 1-14
i.v.: vía intravenosa; RT: radioterapia de campo afecto; QT: quimioterapia; v.o.: vía oral.
más toxicidad. Con ocho ciclos de BEA- canza el 5 %. Con todo, estos tratamientos
COPP escalado, un esquema aún más pueden considerarse en casos selecciona-
intensivo, o cuatro ciclos del mismo en dos, como en pacientes jóvenes con mu-
dosis estándar y otros cuatro escalados, chos factores de riesgo (Tabla VI). En este
se obtienen tasas de remisión completa, sentido y en el momento actual, el Ger-
supervivencia libre de progresión y su- man Hodking Study Group (GHSG) tiene
pervivencia global a los 5 años del 92 %, ya como tratamiento estándar la utiliza-
86 % y 91 %, respectivamente. Estos resul- ción de seis ciclos de BEACOPP escalado,
tados son aún mejores que con el esque- y omite el tratamiento con RT en aquellos
ma ABVD, pero la toxicidad es elevada y el pacientes que no presentan enfermedad
porcentaje de neoplasias secundarias al- visible por TC o por PET. Igualmente, y
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LINFOMA DE HODGKIN
Capítulo 17
- 379 -
J. M. Moraleda Jiménez, A. Sureda Balari
Capítulo 17
ras, poco tóxicos y muy eficaces, que pue- en el momento actual para realizar el
den servir de “puente” para alcanzar una estudio de extensión al diagnóstico. Está
buena respuesta antes del trasplante (véa- indicada al final del tratamiento de pri-
se capítulo 23). La brentuximab vedotina mera línea, y la valoración de la respues-
es un anticuerpo monoclonal anti-CD30 ta al tratamiento ha sido modificada re-
que ofrece una tasa de remisiones com- cientemente en función de la valoración
pletas del 34 % (tasa de respuestas globa- de la PET-TC (tabla X).
les del 75 %) administrado como fármaco Los criterios de respuesta se resumen
único en pacientes con LH en recaída/ en los siguientes términos:
progresión después de un trasplante autó-
logo. El nivolumab, un inhibidor de la vía • Remisión completa: desaparición de
PD-1/PD-L1, ha sido recientemente apro- toda evidencia de enfermedad.
bado por la Food and Drug Administration • Remisión parcial: disminución del
(FDA) para el tratamiento de los pacientes 50 % o más de la enfermedad me-
con LH que recaen/progresan después de dible, sin aparición de focos nuevos
un trasplante autólogo y fracasan con el de infiltración.
tratamiento con brentuximab vedotina. El • Fracaso: pacientes que no alcanzan
papel del trasplante alogénico de proge- al menos la remisión parcial o que
nitores hematopoyéticos, así como la po- progresan.
tencial combinación del trasplante con los
nuevos fármacos, está en investigación y La realización de una PET-TC inter-
constituye uno de los aspectos más discu- media (tras dos ciclos de tratamiento,
tidos en el momento actual. En cualquier dentro del tratamiento de primera línea)
caso, el trasplante no tiene indicación en no es obligatoria desde el punto de vista
los pacientes que no exhiben algún grado asistencial, y su utilización se encuentra
de respuesta a la QT de rescate. aún dentro del contexto de los ensayos
La RT es de mucha utilidad en el tra- clínicos, pero en el momento actual ya
tamiento paliativo de las masas ganglio- existen datos publicados de estudios
nares que produzcan fenómenos com- prospectivos que indican la posibilidad
presivos u obstructivos. de valorar cambios de tratamiento en
función del resultado de la misma.
EVALUACIÓN DEL TRATAMIENTO En los pacientes que recaen, se deben
Y CONTROL A LARGO PLAZO volver a repetir todas las pruebas realiza-
das al diagnóstico para llevar a cabo el es-
Tal y como se ha comentado, la PET- tudio de extensión. En concreto, la PET-TC
TC es la técnica de imagen de elección debe repetirse al finalizar el tratamiento
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LINFOMA DE HODGKIN
Capítulo 17
de rescate y antes del trasplante autólogo. indicadas ni las TC ni tampoco las PET-TC
Como hemos comentado, la presencia de de seguimiento.
captaciones patológicas por PET-TC antes Una vez finalizado el tratamiento, se
del trasplante autólogo empeora la super- precisa un seguimiento periódico a largo
vivencia a largo plazo del paciente. plazo, ya que, si bien la mayoría de los
Finalmente, y en aquellos pacientes fallos se producen en los primeros 3 años,
que consiguen una remisión completa existe un 5-10 % de recidivas tardías.
con el tratamiento propuesto, no están Igualmente importante es monitorizar las
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J. M. Moraleda Jiménez, A. Sureda Balari
Capítulo 17
Tabla XI. Efectos secundarios tardíos del tratamiento del linfoma de Hodgkin
Por la radioterapia
• Hipotiroidismo
• Neumonitis
• Pericarditis, coronariopatías
• Mielitis transversa
• Signo de Lhermitte
• Radiodermitis
• Neoplasias secundarias (cáncer de mama, pulmón, tiroides)
Por la quimioterapia
• Neumonitis (bleomicina)
• Esterilidad (agentes alquilantes)
• Cardiotoxicidad (antraciclinas)
• Endocrinopatías
• Neoplasias secundarias (síndromes mielodisplásicos, leucemia, linfoma)
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18
LINFOMAS NO HODGKIN
R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
Inmunodeficiencias congénitas
• Ataxia-telangiectasia
• Síndrome de Wiskott-Aldrich
• Inmunodeficiencia común variable
• Inmunodeficiencia combinada grave
• Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (síndrome de Duncan)
Inmunodeficiencias adquiridas
• Trasplante de órganos
• Sida
• Fármacos: azatioprina, alquilantes, metotrexato, ciclosporina, análogos de purinas
(fludarabina, cladribrina), globulina antitimocítica, anticuerpos monoclonales
Enfermedades autoinmunes
• Síndrome de Sjögren
• Tiroiditis de Hashimoto
• Esprúe no tropical
• Artritis reumatoide
Otras
• Radioterapia
• Hidantoínas
• Herbicidas
- 384 -
LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
Tricoleucemia
Linfocito de memoria
Linfoma de la
Zona marginal zona marginal
Mieloma
Zona
Linfocito Centro germinal del Plasmablasto
"virgen" manto
Célula
plasmática
Linfoma
linfoplasmacítico
Leucemia/linfoma
linfocítico B
Linfomas de células del manto
Linfoma folicular
Linfoma difuso de células grandes
Linfoma de Burkitt
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
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LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; Ig: inmunoglobulina; LHN: linfoma no
Hodgkin; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LLC: leucemia linfocítica crónica; MALT: tejido linfoide
asociado a mucosas.
- 387 -
R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
cólogos clínicos. Esta clasificación alcanzó Por último, existen algunos aspectos
gran difusión y su uso es generalizado. que merecen destacarse. Un alto por-
Fue modificada en 2008 y recientemente centaje de los linfomas indolentes evo-
actualizada (clasificación OMS 2016). lucionan con el tiempo a otros de más
En las nuevas clasificaciones se ha alto grado histológico (linfoma transfor-
abandonado la identificación de los mado), hecho que implica un compor-
distintos linfomas basada fundamental- tamiento clínico significativamente más
mente en sutiles diferencias morfológi- agresivo. Asimismo, cabe mencionar que
cas y fenotípicas, y se ha apostado por pueden coexistir histologías diferentes
la identificación de distintas entidades dentro de un mismo ganglio (linfoma
en función de sus características mor- compuesto) o en ganglios diferentes
fológicas, inmunofenotípicas, genéticas (linfoma discordante), cuyo pronóstico
y moleculares, asociadas a un compor- y tratamiento viene determinado por la
tamiento clínico-biológico determinado. histología más agresiva.
Asimismo, se ha intentado asignar a cada
entidad una “célula de origen” en el es- CLÍNICA
tado de diferenciación detectado en el
tumor y ha quedado omitida la clasifica- En líneas generales y en nuestro me-
ción según pronóstico. dio, podemos decir que los LNH son
En las tablas IV y V se resumen las neoplasias que afectan a una población
características morfológicas e inmunofe- de edad avanzada (mediana 65 años),
notípicas de algunas de las entidades B con la excepción del linfoma/leucemia
y T reconocidas, y en la tabla VI, la clasi- linfoblástico B/T y linfoma/leucemia de
ficación OMS 2016, actualmente vigente. Burkitt, de mayor incidencia en niños y
En las figuras 2 y 3 se muestran adultos jóvenes. Pese a que difieren am-
ejemplos de histologías indolente y agre- pliamente en la frecuencia de los diver-
siva, respectivamente. sos signos y síntomas según los subtipos,
- 388 -
LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
C: citoplasma; Cr: cromatina; N: núcleo; Pan-B: CD19, CD20, CD22; Slg: inmunoglobulina de superficie
clonal; T: tamaño.
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
N: núcleo; T: tamaño.
De células B De células T y NK
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LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
De células B De células T y NK
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
u Figura 2. Imagen
histológica de un linfoma
folicular.
u Figura 3. Imagen
histológica de un
linfoma difuso de
células grandes.
- 392 -
LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
DATOS DE LABORATORIO
• Alteraciones del hemograma. Ane-
mia normocítica y normocrómica.
Suele cursar con un bajo índice de
reticulocitos, resultado de la eritro-
poyesis ineficaz, de la infiltración
de la médula ósea, o inducida por
el tratamiento. En ocasiones, si
existe reticulocitosis, debe solicitar-
se la prueba de antiglobulina (test
de Coombs), porque puede haber
u Figura 4. Adenopatías voluminosas
axilares.
un componente inmunohemolítico
asociado. Puede observarse trom-
bocitopenia secundaria a infiltración
medular, hiperesplenismo o tras-
torno autoinmune. La presencia de
células linfomatosas en la sangre
periférica se observa fundamental-
mente en los linfomas indolentes,
indistinguibles con microscopía óp-
tica de los linfocitos normales. De
hecho, si se realizan estudios inmu-
nofenotípicos o moleculares (reor-
denamientos del gen BCL-2/IgH) en
la mayoría de los linfomas folicula-
res se detecta infiltración periférica.
• Alteraciones de la función hepática. u Figura 5. Hipertrofia amigdalar.
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
• La velocidad de sedimentación glo- biopsia tisular. Siempre que sea posible,
bular, los reactantes de fase aguda y esta debe incluir un ganglio, ya que el
la cifra de ácido úrico pueden estar tejido extraganglionar aislado ofrece difi-
aumentados. cultades para una identificación adecua-
• Disproteinemia, como reflejo de las da. La punción con aspiración con aguja
alteraciones de la inmunidad humo- fina (PAAF) no está indicada para hacer
ral. En los linfomas indolentes es fre- el diagnóstico. Idealmente, el ganglio
cuente la existencia de hipogammag- debe ser congelado para poder realizar
lobulinemia o, menos habitualmente, de manera más eficiente las técnicas de
una paraproteína monoclonal, en ge- inmunofenotipo, citogenética y biología
neral IgM y de escasa cuantía. Tam- molecular, que son fundamentales para
bién existen trastornos de la inmuni- un diagnóstico correcto. Se tiene que re-
dad celular y, por tanto, una mayor currir a estas técnicas hasta en un tercio
tendencia a padecer infecciones. de los casos. El diagnóstico diferencial
• Examen de la médula ósea. Puede ha de establecerse con el linfoma de
llevar al diagnóstico en algunos pa- Hodgkin (tabla VIII) y con otras causas
cientes y es una exploración obliga- de adenomegalias (véase tabla III, ca
da en el estudio de extensión de la pítulo 17). Otras enfermedades raras de
enfermedad. La infiltración medular las que deben diferenciarse los LNH son
es más común en los LNH folicula- la hiperplasia angiofolicular linfoide (en-
res. Se recomienda realizar siempre fermedad de Castleman), el síndrome
biopsia ósea, puesto que la afecta- de Kikuchi y la histiocitosis sinusal con
ción suele ser parcheada y habitual- linfadenopatía masiva (enfermedad de
mente es paratrabecular. Rosai-Dorfman), sin olvidar patologías
infecciosas como la tuberculosis.
DIAGNÓSTICO La enfermedad de Castleman habi-
tualmente se manifiesta como una única
El diagnóstico se establece median- masa que se cura con la exéresis o con
te el estudio anatomopatológico de una tratamiento radioterápico. La variante
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LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
Hodgkin No Hodgkin
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
*Si hay clínica neurológica: TC y/o RM y punción lumbar. Además, esta última hay que realizarla en
los linfomas no Hodgkin agresivos con infiltración medular, de los senos paranasales o testicular, o
con elevación de la LDH. Si hay infiltración del anillo de Waldeyer, realizar estudio gastrointestinal.
ECG: electrocardiograma; LDH: lactatodeshidrogenasa; PET: tomografia por emisión de positrones;
RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.
mor activo, mientras que el valor predic- es más frecuente la afectación meníngea
tivo positivo es inferior por su gran sen- aun en ausencia de clínica neurológica.
sibilidad. La integración de las técnicas El pronóstico de los LNH depende, en
de TC y PET se está utilizando de forma primer lugar, de la realización de un co-
creciente y es posible que se generalice rrecto diagnóstico histológico. Después,
en el futuro próximo, con excepción de los factores pronósticos más relevantes
algunos tipos de linfomas indolentes, dependen de la cantidad de tumor, de su
como los linfomas de la zona marginal, extensión y de la capacidad del pacien-
donde la TC sigue siendo la técnica de te para tolerar el tratamiento adecuado
estadificación de elección. Otras pruebas según el tipo de linfoma. En general, el
adicionales se realizan según la clínica pronóstico es peor cuanto mayor es el
existente o el tipo de linfoma, como es- volumen tumoral, ya sea por extensión
tudios endoscópicos, isotópicos para la (estadios III y IV), por la existencia de
afectación ósea o de resonancia magné- masas voluminosas (> 10 cm) o por
tica. El estudio del líquido cefalorraquí- marcadores indirectos de actividad y
deo es necesario en el caso de sospecha proliferación (LDH, beta2-microglobulina
de afectación del sistema nervioso cen- o síntomas B). La edad avanzada es un
tral, y es obligado en los pacientes con factor muy adverso, reflejo de la comor-
linfoma/leucemia linfoblástico y de Bur- bilidad que suele existir en estos pacien-
kitt, así como en aquellos con linfomas tes y de la peor tolerancia al tratamiento.
agresivos con infiltración medular, afec- Otros factores pronósticos adversos son
tación de senos paranasales y testicular, el inmunofenotipo T, un índice mitótico
y en todos los casos de linfomas asocia- alto (Ki-67) o determinadas alteraciones
dos a inmunodeficiencias, pues en estos moleculares (por ejemplo, expresión de
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LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
ENTIDADES ESPECÍFICAS DE
LINFOMAS NO HODGKIN
Linfoma-leucemia linfoblástico
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
Bajo 0-1 87 72
Intermedio/bajo 2 67 50
Intermedio/alto 3 55 43
Alto 4-5 44 26
Los cinco factores adversos son: edad > 60 años, estadio Ann Arbor III o IV, dos o más territorios
extraganglionares afectados, estado general según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
≥ 2 y LDH elevada.
Bajo 0-1 91 71
Intermedio 2 78 56
Alto ≥3 52 35
Los cinco factores adversos son: edad > 60 años, estadio Ann Arbor III o IV, cuatro o más territorios
ganglionares afectados, LDH elevada y hemoglobina < 12 g/dl.
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LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
Linfoma linfocítico pequeño/ fuera del manto folicular (fig. 1). Los lin-
leucemia linfocítica crónica fomas del tejido linfoide asociado a las
mucosas (MALT, del inglés mucosa-asso
Es un linfoma indolente que está con- ciated lymphoid tissue) pertenecen a
siderado como la contrapartida ganglio- este grupo y son los más frecuentes.
nar de la leucemia linfocítica crónica. Por El MALT constituye una parte especia-
tanto, la célula tumoral es un linfocito B lizada del sistema inmune cuya principal
maduro pregerminal CD19, CD20 y CD5 función es la respuesta inmune primaria
positivo, y CD10 negativo (tabla III). Es tí- a los antígenos que se presentan en el
pico de pacientes de edad avanzada que tubo digestivo, en el anillo de Waldeyer,
presentan una enfermedad muy lenta- en el tiroides, en el pulmón, en el ojo, en
mente progresiva, que suele no requerir la mama y en la piel. Es habitual que en
tratamiento durante un largo periodo de su etiopatogénesis exista una enferme-
tiempo desde el diagnóstico. El 5 % de es- dad inflamatoria o inmune previa. Así, la
tos linfomas se transforman en un linfoma infección por Helicobacter pylori es típica
difuso de célula grande altamente invasi- del linfoma MALT gástrico y la infección
vo (denominado síndrome de Richter). por Chlamydia del linfoma MALT conjun-
El tratamiento suele ser el que se tival, mientras que la tiroiditis de Hashi-
utiliza en la leucemia linfocítica crónica moto o el síndrome de Sjögren preceden
(véase capítulo 16). el desarrollo de los linfomas de localiza-
ción tiroidea o de las glándulas salivales.
Linfoma linfoplasmacítico/ Histológicamente se caracterizan por
linfoplasmocitoide lesiones linfoepiteliales fig. 9), resulta-
do de la invasión del epitelio columnar
Es un linfoma linfocítico que muestra por linfocitos tumorales, con inmunofe-
diferenciación plasmática. En estos ca- notipo CD19, CD20, CD23 (+/-) y CD43
sos los marcadores pan-B se mantienen positivos, con expresión intensa de Ig de
(CD19, CD20), pero son CD5 negativos superficie clonal (SIg) y negativos para
y expresan intensamente SIgH IgG. A CD5 y CD10. En la tabla II se reseñan
menudo son secretores de inmunoglo- las alteraciones genéticas detectadas en
bulinas, y cuando estas son de tipo IgM esta entidad.
la entidad se denomina macroglobuli Estos linfomas son indolentes, gene-
nemia de Waldenström (véase capítulo ralmente extraganglionares y frecuen-
20). Pueden asociarse a anemia hemo- temente localizados. El pronóstico, no
lítica con prueba de Coombs positiva, obstante, depende de la extensión de la
crioglobulinemia y síndrome de hipervis- infiltración.
cosidad. El tratamiento es el mismo del La contrapartida ganglionar de los
linfoma linfocítico/leucemia linfocítica linfomas MALT la constituye el linfoma
crónica. Si existe síndrome de hipervisco- marginal ganglionar. En esta entidad no
sidad, es necesario realizar plasmaféresis se detectan las traslocaciones descritas
para conseguir una rápida disminución en las formas extraganglionares. Los pa-
de la paraproteína (véase capítulo 20). cientes están asintomáticos con enfer-
medad localizada o, más frecuentemen-
Linfomas de la zona marginal te, avanzada.
La otra entidad reconocida dentro de
Su origen está en la zona marginal este grupo es el linfoma marginal esplé-
del ganglio linfático, inmediatamente por nico, caracterizado por gran esplenome-
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LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
u Figura 9. Imagen
histológica de un linfoma
del tejido linfoide asociado
a las mucosas (MALT).
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
- 402 -
LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
tasa de mitosis, entre las que pueden ver- el VEB solo se documenta en el 25 % al
se macrófagos dispersos y gotas de gra- 40 % de los casos.
sa que se tiñen con rojo Sudán dando la El linfoma de Burkitt presenta ano-
imagen característica en “cielo estrellado” malías citogenéticas características que
(fig. 11). Tras el linfoma de célula grande implican al cromosoma 8; en el 75 % de
B, es el linfoma que con más frecuencia los casos, la t(8;14), y en el 25 % restan-
se diagnostica en pacientes con sida. te, la t(2;8) o la t(8;22). Estas traslocacio-
Se distinguen tres variantes de este nes yuxtaponen el oncogén c-MYC (en el
linfoma, con características clínicas y cromosoma 8) a los genes que codifican
biológicas diferentes: la forma endémi-
ca o africana (típicamente en zonas de
malaria endémica), la forma esporádica,
de distribución mundial, y la asociada a
inmunodeficiencia, fundamentalmente
al VIH. El linfoma de Burkitt endémico
afecta sobre todo a niños varones (pro-
porción 3:1) entre los 5 y 10 años de
edad, en forma de gran masa tumoral
que afecta preferentemente a los hue-
sos de la mandíbula y a los tejidos adya-
centes (fig. 12), aunque también puede
debutar como un tumor abdominal. Su
asociación con la infección por el VEB se
ha demostrado en el 97 % de los casos.
La forma esporádica incide preferente-
mente en varones de 20 años; la gran
mayoría tienen afectación abdominal
con masas adenopáticas que infiltran la
región ileocecal, pero también pueden u Figura 10. Imagen histológica de un
aparecer infiltrando ovarios, riñones o linfoma de células del manto. Obsérvese
mamas. En las formas esporádicas y en la expansión tumoral en la zona del manto
aquellas asociadas a inmunodeficiencia, folicular.
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
u Figura 12.
Afectación
mandibular en un
linfoma de Burkitt
endémico.
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LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
u Figura 14.
Micosis fungoide
en fase tumoral.
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Capítulo 18
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LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
nóstico correcto de esta entidad, pues a con células de pequeño y gran tamaño,
diferencia de los otros linfomas T gan- con gránulos azurófilos citoplasmáticos,
glionares tiene un buen pronóstico con acompañados por un infiltrado inflama-
la quimioterapia. Existe otra variante de torio de linfocitos, plasmáticas, eosinófi-
linfoma anaplásico que es ALK negativa los e histiocitos. Las células tienen feno-
y que tiene peor pronóstico, como el que tipo NK (CD2+ y CD56+) y no se detecta
tienen otras entidades ganglionares T. reordenamiento del TCR. El VEB se ob-
serva en la mayoría de las células tumo-
Linfoma angioinmunoblástico rales y es tan marcado que se le atribuye
un papel patogénico.
Esta entidad era conocida antigua- Se denomina de tipo nasal por ser
mente por el nombre de linfadenopa habitual la afectación de la nasofarin-
tía angioinmunoblástica con disprotei ge como manifestación clínica más evi-
nemia. La histopatología ganglionar de dente (el antiguo granuloma letal de la
este linfoma es muy característica, con línea media) (fig. 17), pero también se
presencia de inmunoblastos, eosinófilos observa afectación de otras áreas extra-
y células plasmáticas, y con gran prolife- ganglionares, como la órbita, el paladar,
ración de vénulas endoteliales ramifica- la orofaringe, la piel y los testículos. La
das y rodeadas por células dendríticas, afectación adenopática es muy rara, y los
con depósito de material amorfo acidófi- síntomas constitucionales y el deterioro
lo intersticial. Las células neoplásicas son del estado general son la norma.
CD4 y CD8 positivas, con predominio Es importante el diagnóstico diferen-
de las primeras. Los inmunoblastos son cial con la granulomatosis linfomatoide,
habitualmente VEB positivos, pudiendo entidad linfoproliferativa B típica de pa-
recordar a la célula de Reed-Sternberg, cientes con inmunodeficiencia en la que
motivo por el cual puede confundirse su existe infiltración angiocéntrica con ne-
diagnóstico con el del linfoma de Hod- crosis y en la que los linfocitos T, muy
gkin. Clínicamente, se caracteriza por la numerosos, son de carácter reactivo.
aparición de fiebre, sudoración profusa,
pérdida de peso, exantema cutáneo que Entidades linfoproliferativas
puede ser muy pruriginoso, adenopatías asociadas al virus de la
generalizadas y hepatoesplenomegalia. inmunodeficiencia humana
Es muy frecuente su asociación con fe-
nómenos autoinmunes, como hiper- Los LNH asociados al VIH son un
gammaglobulinemia policlonal, anemia grupo heterogéneo de entidades cuya
con prueba de Coombs positiva, trom- incidencia está estimada en un 1,6-6 %
bopenia autoinmune y presencia de anual. La incidencia aumenta a medida
anticuerpos antimúsculo liso acompaña- que lo hace la inmunosupresión, sien-
dos de eosinofilia. do más habitual su diagnóstico en fases
avanzadas de la enfermedad, aunque
Linfoma natural killer de tipo nasal también pueden representar la forma de
inicio de la misma. En su patogenia están
El también denominado anterior- implicados el estado de inmunosupre-
mente linfoma angiocéntrico se caracte- sión y virus con capacidad de transforma-
riza por invadir las paredes vasculares, lo ción linfoide, como el VEB y el VHH-8. Las
que origina necrosis isquémica del teji- entidades más frecuentes son el linfoma
do afectado. La histología es polimorfa, de Burkitt y el linfoma difuso de células
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LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
u Figura 17.
Inflamación nasal en
un linfoma natural
killer de tipo nasal.
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
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LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
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R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
CVP*
Ciclofosfamida 400 mg i.v. 1.º al 5.º
Cada 3 semanas
Vincristina 1,4 mg (máx. 2 mg) i.v. 1.º
Prednisona 100 mg v.o. 1.º al 5.º
CHOP
Ciclofosfamida 750 mg i.v. 1.º
Adriamicina 50 mg i.v. 1.º Cada 2 o 3 semanas
Vincristina 1,4 mg i.v. (máx. 3 mg) 1.º
Prednisona 100 mg v.o. (dosis total) 1.º al 5.º
R-CHOP
Rituximab 375 mg i.v. 1.º Cada 2 o 3 semanas
CHOP
ESHAP*
VP-16 40 mg i.v. 1.º al 4.º
Cisplatino 25 mg i.v. 1.º al 4.º Cada 3 o 4 semanas
Metilprednisona 500 mg i.v. 1.º al 4.º
Citarabina 2 g i.v. 5.º
ICE*
Ifosfamida 2 g i.v. 1.º al 3.º
Cada 2 o 3 semanas
VP-16 75 mg i.v. 1.º al 3.º
Carboplatino 350 mg i.v. 1.º al 3.º
R-bendamustina
Rituximab 375 mg i.v. 1.º Cada 4 semanas
Bendamustina 90 mg i.v. 1.º y 2.º
FMD*
Fludarabina 25 mg i.v. 1.º al 3.º
Cada 4 semanas
Mitoxantrona 10 mg i.v. 1.º
Dexametasona 20 mg i.v. 1.º al 3.º
- 412 -
LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
- 413 -
R. Arranz Sáez, M. Á. Canales Albendea
Capítulo 18
- 414 -
LINFOMAS NO HODGKIN
Capítulo 18
- 415 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS
19 PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS
MONOCLONALES.
MIELOMA MÚLTIPLE
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
- 417 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
Lugar de unión
al antígeno
Lugar de unión
a la cadena ligera H
H
NH
NH
2
L R1
2
L
CD R 2
CD R 3 VH
CD
D
JH H VL
CH
1
CH JL
S-S 1
S-S S-S CL
CL
S-S
S-S
Lugar de unión
CH2
al complemento
- 418 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
Cadena pesada Gamma (g) Alfa (α) Mu (µ) Delta (δ) Épsilon (ε)
Subclases IgG1, IgG2 IgA1, IgA2
IgG3, IgG4
Cruza la placenta Sí No No No No
- 419 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
- 420 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
Plasmocitomas
Dolor óseo
Anemia
Fallo
Trombocitopenia
hematopoyético Hemorragia
Neutropenia
e inmunológico Infecciones
Hipogammaglobulinemia
- 421 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
- 422 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
mados por masas de tejido mielomatoso sin embargo, el exceso de cadenas lige-
en cualquier hueso, pero especialmente ras puede exceder la capacidad de reab-
en las costillas y en el cráneo (plasmo- sorción del túbulo proximal originando
citomas óseos), o en tejidos blandos un exceso en el túbulo distal, lo que da
(plasmocitomas extramedulares). Tienen lugar a una tubulopatía por depósito de
un tamaño variable, y habitualmente son cadenas ligeras (cast nephropaty). El
de consistencia firme y dolorosos. La ex- examen microscópico de la biopsia renal
ploración neurológica puede descubrir revela densos cilindros proteicos acom-
una ciatalgia o una paraparesia espástica pañados de células gigantes.
si hay compresión medular por un plas- Otros factores que contribuyen al de-
mocitoma. sarrollo del riñón del mieloma son la hi-
Menos común es la diátesis hemo- percalcemia, la hiperuricemia, el depósito
rrágica, que se manifiesta por epistaxis o de amiloide, la infiltración del riñón por
púrpura petequial. células plasmáticas, la deshidratación y las
infecciones urinarias de repetición. Una
Complicaciones ingesta adecuada de líquidos (> 3 l/día)
es obligada en el manejo de los pacien-
En el MM pueden desarrollarse múl- tes con mieloma y mejora la nefropatía
tiples complicaciones, siendo las más re- inicial en la mayoría de los casos.
levantes las que se detallan a continua-
ción. Fracturas patológicas
- 423 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
- 424 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
u Figura 4. Aspirado de
médula ósea que muestra
infiltración por células
mielomatosas de diferentes
tamaños con citoplasma
basófilo y morfología de
“huevo frito”.
- 425 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
u Figura 5. Células
mielomatosas con
inclusiones citoplasmáticas
constituidas por acúmulos
de paraproteína.
Muchas de ellas muestran atipias mor- las plasmáticas, tanto sanas como pato-
fológicas, núcleos bilobulados o múl- lógicas, expresan los marcadores CD38
tiples que forman sincitios y nucléolos y CD138, lo que ayuda a diferenciarlas
evidentes. Raramente se aprecian inclu- de otros componentes celulares de la
siones citoplasmáticas constituidas por médula ósea. En contraste con la célula
acúmulos de inmunoglobulinas (fig. 5). plasmática normal, las células mieloma-
Las más indiferenciadas, de nucléo- tosas se caracterizan por presentar inmu-
lo prominente y escaso citoplasma, se noglobulinas citoplasmáticas monoclo-
denominan plasmoblastos y tienden nales y, además, por ser negativas para
a aumentar a medida que la enferme- CD19 y positivas para CD56. La presencia
dad progresa. Más abundantes son las de otros marcadores como CD28 o CD45
células plasmáticas maduras, cuya mor- se ha asociado a evolución desfavorable,
fología recuerda a un huevo frito, con y la de CD117, a evolución favorable
el núcleo redondeado, excéntrico, sin (véase capítulo 33).
nucléolos y un amplio citoplasma basó-
filo con un halo claro perinuclear, que Proteínas totales
corresponde a un arcoplasma, y aparato
de Golgi muy desarrollados (fig. 4). En Habitualmente están elevadas por la
ocasiones, el aspirado medular es pobre producción excesiva de inmunoglobulina
o poco concluyente y es aconsejable monoclonal. En algunas ocasiones, los
realizar una biopsia ósea. valores de albúmina sérica están descen-
El inmunofenotipo, determinado por didos, un dato frecuente en MM avan-
citometría de flujo multiparamétrica, es zados, y el valor final de las proteínas
muy útil para demostrar la clonalidad totales séricas puede apartarse poco de
de las células plasmáticas presentes en la normalidad. La cifra de proteínas to-
la médula ósea. Es característico de las tales a menudo oscila entre 7 y 12 g/dl,
células plasmáticas en el MM y en otras aunque puede ser incluso mayor.
gammapatías monoclonales, ayuda a
establecer el diagnóstico diferencial con Espectro electroforético y técnicas
otras entidades y permite evaluar la en- inmunológicas
fermedad mínima residual (EMR) duran-
te la evolución en la fase de tratamiento. La electroforesis (EEF) de las proteí-
La EMR y otros parámetros aportan una nas en el suero y/o la orina muestra una
valiosa información pronóstica. Las célu- banda bien delimitada e intensamente
- 426 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
A B
- 427 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
u Figura 7. Lesiones
osteolíticas típicas de
mieloma múltiple
en el cráneo (izquierda)
y en el fémur (derecha).
- 428 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
u Figura 8. Mieloma
múltiple. Lesiones
osteolíticas en vértebras
con aplastamientos
múltiples (izquierda,
imágenes de tomografía
computarizada).
Fractura patológica de
húmero (derecha).
- 429 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
mediante biopsia deben presentar ade- aquellos pacientes sin CM detectable por
más plasmocitosis medular o lesiones electroforesis en suero u orina, la presen-
líticas para ser diagnosticados de MM cia de un cociente de cadenas ligeras li-
sintomático asociado. bres en suero kappa/lambda alterado es
Entre las exploraciones complementa- un sustituto válido.
rias mínimas necesarias para el diagnósti- El diagnóstico diferencial ha de rea-
co de MM se encuentran un hemograma lizarse con otras causas de paraproteína
completo con frotis, electroforesis del monoclonal (tabla IV) y con las formas
suero y de la orina, radiografías del es- variantes de mieloma (tabla V).
queleto axial (cráneo, columna y pelvis) y De especial importancia es el diagnós-
un aspirado medular o biopsia ósea. Para tico diferencial con la GMSI, que indica la
- 430 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
1. P
lasmocitosis clonal en médula ósea ≥ 10% o plasmocitoma demostrado por
biopsia tisular junto con:
- 431 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
Plasmocitosis < 10 % > 10 % > 10 % >10 % Ausente Ausente
medular clonal
Daño orgánico No No Sí Sí No No
1. Valorar biomarcadores de malignidad (véase tabla III). 2. Valorar cadenas ligeras libres
en suero (CLLs). 3. Resto de pruebas de imagen sin otros plasmocitomas y sin alteraciones óseas.
CRAB: hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas; CP: células plasmáticas,
GMSI: gammapatía monoclonal de significado incierto; IF: inmunofijación; MM: mieloma múltiple.
- 432 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
*Existen dos categorías para el estadio II: niveles de beta2-microglobulina sérica < 3,5 mg/l pero con
albúmina sérica < 3,5 g/dl; o beta2-microglobulina sérica de 3,5-5,5 mg/l independientemente de los
niveles de albúmina sérica.
- 433 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
- 434 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
- 435 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
Inducción: Inducción:
• Con insuficiencia renal: VCD, • Esquemas basados en bortezomib: VMP (esquemas
VD… 4-6 ciclos VISTA), VD…
• Sin insuficiencia renal: VRD, • Esquemas basados en IMID: MPT, MPR, Rd
VTD…4-6 ciclos (continuado)…
• Esquemas mixtos: VTD, VRD…
Ajustar dosis y tiempo según edad, fragilidad y tolerancia, sobre todo en > 75-80 años
Consolidación:
Si RC o MBRP valorar VD, VTD, VRD... Mantenimiento: mínimo 24
consolidación y meses o hasta R/P:
mantenimiento • Lenalidomida bajas dosis
Si RC prolongada monitorizar EMR:
citometría de flujo, técnicas • Prednisona bajas dosis
moleculares, técnicas de imagen... • Talidomida bajas dosis (otros
en ensayos clínicos: ixazomib...)
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DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
- 437 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
- 438 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
- 439 -
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios
Capítulo 19
- 440 -
DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. MIELOMA MÚLTIPLE
Capítulo 19
- 441 -
MACROGLOBULINEMIA
20 DE WALDENSTRÖM Y
OTRAS GAMMAPATÍAS
MONOCLONALES. AMILOIDOSIS
R. García Sanz, V. Cabañas-Perianes
- 443 -
R. García Sanz, V. Cabañas-Perianes
Capítulo 20
Médula ósea
Bazo
Proliferación neoplásica
- 444 -
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. AMILOIDOSIS
Capítulo 20
- 445 -
R. García Sanz, V. Cabañas-Perianes
Capítulo 20
- 446 -
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. AMILOIDOSIS
Capítulo 20
CIg: inmunoglobulina de citoplasma; LLC: leucemia linfocítica crónica; MM: mieloma múltiple;
MW/LLP: macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmacítico; SIg: inmunoglobulina
de superficie.
- 447 -
R. García Sanz, V. Cabañas-Perianes
Capítulo 20
Estudios de laboratorio
• Hemograma y bioquímica completa
• Niveles séricos de inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM)
• Electroforesis en suero y orina con inmunofijación
• Beta2-microglobulina
- 448 -
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. AMILOIDOSIS
Capítulo 20
Sí No
Recaída Recaída precoz o
DRC* Clorambucilo/DRC* tardía resistencia primaria
Alta masa Citopenias Alta masa Citopenias Ibrutinib Ibrutinib Ibrutinib Otro
DRC DRC DRC R solo Carfilzomib
Benda-R Benda-R Benda-R Repetir 2.º esquema Cambio de Everolimus
R-CHOP R-CHOP la 1.ª de 1.ª protocolo Pomalidomida
línea línea Panobinostat
Ibrutinib Ibrutinib Ibrutinib Ibrutinib
BDR BDR BDR BDR ¿Trasplante? ¿Trasplante? ¿Trasplante?
*Ibrutinib estaría indicado en 1.ª línea si se considera que el tratamiento inmunoquimioterápico no es adecuado
para el paciente
- 449 -
R. García Sanz, V. Cabañas-Perianes
Capítulo 20
- 450 -
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. AMILOIDOSIS
Capítulo 20
hasta otras formas más agresivas con nos casos de anasarca. La enfermedad,
tratamiento poco eficaz, aunque se han conocida antes como linfoma abdominal
observado respuestas a la combinación mediterráneo, se incluye hoy bajo el tér-
de quimioterapia (ciclofosfamida, vincris- mino enfermedad inmunoproliferativa
tina, prednisona) y rituximab (R-CVP). del intestino delgado, como una variante
del linfoma de la zona marginal asociado
Enfermedad de cadenas pesadas a mucosas (linfomas MALT, véase el ca-
alfa (enfermedad de Seligman) pítulo 18). Histológicamente, se aprecia
una infiltración linfoplasmocitaria difusa
Es la enfermedad de cadenas pesadas de la lámina propia de la mucosa intes-
más frecuente y se ha puesto en relación tinal y lesiones linfoepiteliales, pero du-
con la infección crónica por Campylobac- rante su evolución puede transformarse
ter jejuni o por Giardia lamblia. Se debe en un linfoma difuso de célula grande
al aumento sérico de la porción Fc de la de tipo inmunoblástico. El diagnóstico se
IgA mutada. La mayoría de los pacientes establece al identificar la cadena pesada
son varones jóvenes (segunda y tercera en el suero, en el fluido intestinal o en
décadas de la vida) del área mediterrá- el citoplasma de las células que infiltran
nea. La clínica es fundamentalmente di- la mucosa intestinal. Hay algunos casos
gestiva y son característicos el dolor ab- descritos con afectación pulmonar de
dominal, la malabsorción, la pérdida de forma exclusiva. Clínicamente esta forma
peso, la diarrea y la esteatorrea. Es fre- se caracteriza por disnea, hipoxemia en
cuente la aparición de ascitis y en algu- diferentes grados, infiltrados pulmonares
- 451 -
R. García Sanz, V. Cabañas-Perianes
Capítulo 20
- 452 -
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. AMILOIDOSIS
Capítulo 20
de. Se trata de una sustancia fibrilar que amiloide sérico A, que es un reac-
al microscopio de luz aparece como ho- tante de fase aguda producido en el
mogénea y amorfa. Es de color rosa con hígado en respuesta a múltiples ci-
la tinción hematoxilina-eosina. Con la tocinas y que circula en el suero uni-
tinción rojo Congo el depósito es de co- do a lipoproteínas de alta densidad.
lor rojo ladrillo y ofrece una birrefringen- • Prealbúmina, lisozima, apolipopro-
cia de color verde manzana si tras esta teína A1, fibrinógeno A: cada una
tinción se examina con luz polarizada. de ellos constituye el componente
Su examen con microscopio electrónico fibrilar en ciertas amiloidosis here-
demuestra una estructura de fibrillas de ditarias, conocidas también como
600-800 nm de longitud y 50-150 nm amiloidosis familiares viscerales.
de anchura. • Transtiretina: es el componente
Las fibrillas de amiloide están com- principal en la conocida como ami-
puestas por proteínas de bajo peso loidosis senil. También existe una
molecular que precipitan en los tejidos forma genética de transtiretina mu-
como consecuencia de la exposición tada que predispone al desarrollo
crónica a un exceso de proteína, o son de amiloidosis.
productos insolubles del catabolismo de • Beta2-microglobulina: se deposita
una proteína precursora. En el mecanis- en la amilodosis renal.
mo patogénico interviene el plegamiento • Proteína beta o A4: se deposita en la
anormal de la proteína en forma de lámi- enfermedad de Alzheimer.
nas beta y su resistencia a la proteólisis y
a la fagocitosis. Clasificación
Todos los tipos de amiloide están
compuestos de un componente P y de Al menos 25 proteínas pueden formar
la proteína fibrilar específica. El com- fibrillas de amiloide. Las diferentes for-
ponente P (glicoproteína de la región mas de amiloidosis se pueden clasificar
α2-globina), que está presente en todas según el tipo de proteína amiloidogéni-
las formas de amiloidosis, se sintetiza en ca (que es la más adecuada), la etiología
el hígado y constituye el 10 % del total (primaria o secundaria) y la distribución
de proteína depositada. En función de la de los depósitos de amiloide, que pue-
proteína fibrilar específica que constitu- den ser localizados o sistémicos. En la
ya el amiloide se clasifican los distintos amiloidosis localizada, la proteína amiloi-
tipos de amiloidosis. La proteína fibrilar dogénica se produce localmente en el te-
específica puede estar compuesta por jido donde se deposita, mientras que en
los siguientes elementos: la amiloidosis sistémica se origina en un
lugar alejado del depósito. En la tabla V
• Cadenas ligeras de inmunoglobuli- se expone una clasificación de las amiloi-
nas (proteína AL): es el componen- dosis que recoge estos conceptos.
te fibrilar en la amiloidosis primaria, Las proteínas AL, AA y transtiretina
y puede estar formado por toda la son las que conforman más del 80 % de
cadena ligera (más frecuente lamb- las amiloidosis. La amiloidosis primaria
da) o solo por la región variable. (AL), formada a expensas del depósito
• Proteína AA: es el componente fibri- de cadenas ligeras lambda, se incluye
lar de la amiloidosis secundaria. La dentro de las discrasias de células plas-
proteína AA deriva de la proteólisis máticas y es la que con más frecuencia
de un precursor sérico denominado atiende el hematólogo.
- 453 -
R. García Sanz, V. Cabañas-Perianes
Capítulo 20
- 454 -
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. AMILOIDOSIS
Capítulo 20
50 %
50 %
40 % 33 %
30 %
25 %
20 %
16 %
20 %
10 % 10 %
10 % 5%
0%
l a a
na ico iac ali ica ía sia ció
n
uc
io frót rd eg rifér no
m
glo or
sti
t
. ne ac
a
t om pe ut
o cro lab
s
n Sd ci pa atí
a sa Ma Ma
. co ci en He p Di
Sd ufi ro
Ins Neu
- 455 -
R. García Sanz, V. Cabañas-Perianes
Capítulo 20
- 456 -
21
PATOLOGÍA DEL SISTEMA
MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez
Introducción. Ontogenia del sistema mononuclear fagocítico. Aspectos funcionales del sistema
mononuclear fagocítico. Introducción a la patología del sistema mononuclear fagocítico
- 457 -
J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 21
- 458 -
PATOLOGÍA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
Capítulo 21
Célula Célula
FLT3L
madre madre
mieloide mesenquinal
CD34+
GM-CSF
Precursores
Monocito TNF-alfa
CD14-
CD14+ CD14+
sangre
CD11c-
CD11c+ CD11c+
CD1a-
CD68+ CD1a+
GM-CSF BDCA2+
CD1a- CLA+
GM-CSF IL-4 CD123+
CLA- IL-4 TGF-beta
- 459 -
J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 21
Médula ósea
• Monoblasto
• Promonocito
• Monocito
• Células precursoras dendríticas
Sangre periférica
• Monocitos
Tejidos
• Médula ósea (macrófagos y osteoclastos)
• Macrófagos intestinales
• Sistema nervioso central (microglía)
• Hígado (células de Kupffer)
• Pulmón (células intersticiales y alveolares)
• Ganglio linfático (células dendríticas interdigitantes, células dendríticas intersticiales,
células dendríticas foliculares)
• Piel (células de Langerhans)
• Macrófagos esplénicos
• Macrófagos sinoviales (células de tipo A)
• Macrófagos del riñón
• Macrófagos de la leche
• Macrófagos del aparato reproductor (testículo y ovario)
• Macrófagos de las serosas (peritoneo, pleura)
flujo de antígenos de superficie, que per- tan variadas, el SMF posee un amplio
mite discriminar los diferentes subtipos rango de receptores de superficie, que
celulares (tabla II). se exponen en la tabla III.
- 460 -
PATOLOGÍA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
Capítulo 21
Receptores Fc - - + - + -
CD1a ++ - - - - -
CD4 + + + + + +/-
CD21 - - ++ - - -
CD35 - - ++ - - -
CD123 - - - ++ - -
CD163 - - - - ++ -
Langerina ++ - - - - -
Lisozima +/- - - - + -
TLC1 -- - - + - -
CDF: célula dendrítica folicular; CDI: célula dendrítica intersticial; CDID: célula dendrítica interdigitante;
CDP: célula dendrítica plasmocitoide; CL: célula de Langerhans; FC: fragmento cristalizable de las
inmunoglobulinas; Mac: macrófago.
- 461 -
J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 21
GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; HSP: proteínas de shock térmico;
IFN: interferón; IL: interleucina; LIF: factor inhibidor de leucemia; M-CSF: factor estimulante de colonias
de macrófagos; MAF: factor activador de los macrófagos; MIF: factor inhibidor de macrófagos.
- 462 -
PATOLOGÍA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
Capítulo 21
Una vez procesado, el fragmento an- puesta inmune, como son la IL-1, el
tigénico se muestra de forma restric- TNF, la IL-6, la IL-10 y algunos IFN y
tiva, esto es, en unión de moléculas factores de crecimiento hematopo-
del sistema mayor de histocompa- yético (fig. 2).
tibilidad (HLA) a los linfocitos T. La
captación del antígeno por la CPA Las funciones de las CD en la res-
se ve favorecida por la opsonización puesta inmune adquirida son múltiples
del mismo con anticuerpos y/o com- y se están investigado aún, aunque ya
plemento, moléculas para las cuales sabemos que su papel es crítico en la
posee receptores específicos en su iniciación de la respuesta inmune como
superficie Fc y C3. CPA, así como en el mantenimiento de
•
Las CPA liberan distintas citocinas la tolerancia a lo propio y en la vigilancia
que modulan y amplifican la res- inmune antitumoral.
Antígeno Macrófago
Célula T facilitadora
Complejo
HLA-antígeno
Célula T facilitadora
activada
Receptor para el complejo
Receptor para
HLA-antígeno IL-2
la IL-2
Proliferación
IFN-gamma
Macrófago activado
Activación de
célula B
Célula tumoral
u Figura 2. Función inmunológica
de los macrófagos y de las células
presentadoras de antígeno.
HLA: antígenos leucocitarios humanos;
IFN: interferón; IL: interleucina.
- 463 -
J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 21
Neoplasias de monocitos
• Leucemia mielomonocítica crónica
• Leucemia mieloide aguda mielomonocítica y monoblástica (M4 y M5 de la FAB)
- 464 -
PATOLOGÍA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
Capítulo 21
- 465 -
J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 21
- 466 -
PATOLOGÍA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
Capítulo 21
u Figura 3. Hemofagocitosis.
Macrófago, un hematíe, un
linfocito y plaquetas fagocitados
en su citoplasma.
- 467 -
J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 21
eosinófilos y abundan las células plas- sor hematopoyético, y forman parte del
máticas. Los histiocitos proliferantes tie- SMF. La denominación de histiocitosis X
nen propiedades que comparten con los fue acuñada por Lichtenstein en 1953,
macrófagos y con las células interdigitan- que hizo notar la existencia de un sustra-
tes, que son positivas para S-100, pero, a to patológico común para tres entidades
diferencia de las células de tipo Langer- clínicamente diferentes: el granuloma
hans, carecen de gránulos de Birbeck, y eosinófilo o forma localizada; la enfer-
no expresan CD1a ni CD207 (langerina). medad de Hand-Schüller-Christian o for-
El curso clínico es impredecible, con ma generalizada de evolución crónica; y
episodios de remisión y exacerbación. En la enfermedad de Letterer-Siwe o forma
general es una enfermedad autolimitada, generalizada de curso agudo. Raramen-
pero la mortalidad puede variar entre el te los pacientes se encuadran comple-
5 % y el 11 % de los pacientes. tamente en uno de estos tres subtipos
Deben recibir tratamiento los pacien- clásicos y esta terminología histórica está
tes con afectación extranodal de órganos siendo abandonada.
como el hígado o el SNC, o con afectación
nodal que provoca complicaciones. La ra- Etiopatogenia
dioterapia es poco eficaz y la cirugía tiene
un papel muy limitado. El tratamiento con La etiología es desconocida y aún no
corticoides es útil, y produce respuesta está claro si se trata de una proliferación
ganglionar y de los síntomas, pero esta no reactiva debida a una disfunción inmu-
se mantiene tras la supresión. Se han ob- nológica, o neoplásica. En algunos ca-
tenido respuestas utilizando dosis bajas sos se ha demostrado una proliferación
de metotrexato y 6-mercaptopurina, y en clonal de las células de Langerhans. El
algunos casos con el uso de aciclovir. La apoyo a una proliferación neoplásica se
cladribina o la clofarabina se han usado basa en la reciente identificación de una
con éxito en casos refractarios o graves. mutación somática del gen BRAF-V600E
Se han descrito respuestas rápidas y com- en los histiocitos en más del 50 % de las
pletas con 400-600 mg/día de imatinib. lesiones de la HCL. La cinasa BRAF ejer-
ce un papel central en la vía de seña-
Histiocitosis de células de lización MAPK (mitogen-activated pro-
Langerhans. Histocitosis X tein kinases), o proteincinasas activadas
por mitógenos.
Bajo el término histiocitosis de cé-
lulas de Langerhans (HCL) se agrupan Anatomía patológica
diversas formas clínicas, que incluyen
desde lesiones autolimitadas a una en- El elemento patognomónico es la
fermedad diseminada potencialmente célula de Langerhans en el tejido afec-
mortal, consecuencia de un único pro- to. Estas células son mononucleadas, de
ceso patológico caracterizado por una gran tamaño y tienen un núcleo renifor-
proliferación e infiltración tisular por his- me que posee una incisura central, lo
tiocitos con características de células de que les da un aspecto en grano de café.
Langerhans. Dichas células son células El citoplasma es amplio y muestra una
dendríticas CD1a y CD207 positivas ubi- eosinofilia homogénea. Al microscopio
cadas en la epidermis, la mucosa, el epi- electrónico, las células de Langerhans
telio bronquial, los ganglios linfáticos, el presentan unas estructuras en forma de
timo y el bazo, con origen en un precur- raqueta, únicas de este tipo de células,
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PATOLOGÍA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
Capítulo 21
que se conocen como gránulos de Bir- Los principales órganos y tejidos afec-
beck o cuerpos X. Por inmunohistoquí- tos son:
mica, las células de Langerhans expresan
positividad para CD1a, para la subunidad • Hueso: ocurre en el 80 % de los
beta de la proteína S-100 y para langeri- casos en los niños. El hueso más
na (CD207) (tabla II). afectado es el cráneo, donde típica-
La lesión histológica de la histioci- mente se observan grandes lesiones
tosis X varía, dependiendo del momen- osteolíticas sin reborde esclerótico.
to de su evolución. En un principio, se Otras localizaciones habituales son
trata de lesiones con abundantes células el fémur, las costillas y la pelvis, si
de Langerhans y un infiltrado acompa- bien cualquier hueso del organis-
ñante variable de linfocitos, eosinófilos, mo puede verse aquejado. Clínica-
neutrófilos y células plasmáticas (patrón mente, las formas óseas localizadas
proliferativo). En una fase posterior, dis- pueden ser asintomáticas, mostrar
minuyen las células de Langerhans y el dolor local o, si se trata de lesiones
infiltrado celular acompañante es mayor, vertebrales, comprometer la función
pero, sobre todo, destaca la presencia de de la médula espinal.
abundantes macrófagos con un citoplas- • Manifestaciones dérmicas: aun-
ma espumoso y vacuolado que ofrecen que pueden producirse en forma
un patrón fibroxantomatoso. Finalmente, de una placa nodular solitaria, ge-
aparecen auténticos granulomas con cé- neralmente se trata de una erup-
lulas gigantes multinucleadas, ausencia ción maculocostrosa en el tronco
de células de Langerhans y un infiltrado y, característicamente, en las zonas
celular polimorfo compuesto por linfoci- retroauriculares, las axilas, la fosa
tos, eosinófilos, neutrófilos y células plas- antecubital, las manos y los pies,
máticas (patrón granulomatoso). parecida a una dermatitis seborrei-
ca, pustular o nodular. En los niños
Características clínicas generales representan la segunda manifesta-
ción en frecuencia (33 %) y tienen
Las histiocitosis de células de Langer- una morfología de lesiones macu-
hans son enfermedades raras (3-7 casos lopapulosas de color rojo intenso, a
por cada millón de habitantes), que pue- veces en acúmulos con zona central
den presentarse en cualquier grupo de más oscura.
edad y en ambos sexos. La enfermedad • Manifestaciones pulmonares: la afec-
está limitada a un órgano en aproxima- tación pulmonar puede suceder de
damente el 55 % de los pacientes, mien- forma aislada o en el contexto de
tras que en el resto se presenta como formas sistémicas. La forma aislada
una enfermedad multisistémica. Gene- suele presentarse en adultos jóve-
ralmente la enfermedad es más aguda y nes o de mediana edad como una
diseminada en niños menores de 3 años, neumopatía intersticial con tos no
mientras que en niños mayores y en adul- productiva, disnea y sibilancias, cuyo
tos suele ser más indolente y afectar a un diagnóstico precisa una biopsia pul-
único órgano. Los síntomas y los signos monar. Radiológicamente, el patrón
observados derivan de la infiltración de puede comprender desde una for-
células de Langerhans, que comprimen y ma micronodular hasta la presencia
desplazan a los tejidos normales, y pue- de grandes quistes. El neumotórax
den causar la destrucción de los mismos. es una complicación frecuente. El
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J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 21
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PATOLOGÍA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
Capítulo 21
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J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 21
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PATOLOGÍA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
Capítulo 21
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J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 21
- 474 -
22
EL BAZO. ESPLENOMEGALIAS.
HIPERESPLENISMO
J. R. Cabrera Marín, J. M. Moraleda Jiménez, M. Jurado Chacón
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J. R. Cabrera Marín, J. M. Moraleda Jiménez, M. Jurado Chacón
Capítulo 22
largos trayectos vasculares, cuya pared se gio. A medida que las arterias centrales
halla formada por una capa única de célu- se dividen, van disminuyendo de tamaño
las endoteliales alargadas, dispuestas pa- y, paralelamente, se reduce el diámetro
ralelamente al eje longitudinal del seno, del manguito periarterial. Finalmente, se
una membrana basal y células adventicias forma una arteriola que desemboca li-
(reticulares) que los unen a la estructura bremente en la zona marginal. La sangre
reticular de los cordones. Los sinusoides es aquí pobre en plasma y rica en células.
esplénicos se anastomosan entre sí y se Estas, fundamentalmente hematíes, de-
distribuyen entre los cordones de Billroth. berán atravesar la intrincada malla reti-
Dichos cordones forman una intrincada cular de los cordones de Billroth y las es-
red compuesta por una gran cantidad de trechas hendiduras interendoteliales de
células reticulares y macrófagos con alto los senos venosos, para lo cual requieren
poder fagocítico, entre las que circulan los de una gran deformabilidad. Tras atra-
corpúsculos sanguíneos. vesar los cordones de Billroth, la sangre
La irrigación del bazo parte de la ar- alcanza el sistema venoso eferente, para
teria esplénica, rama del tronco celiaco, abandonar el bazo por la vena espléni-
que penetra por el hilio esplénico y se ca. Además de esta circulación “abierta”,
ramifica en una serie de colaterales, las existe otra que desemboca directamente
cuales alcanzan el tejido esplénico tras de los capilares arteriales al interior de
introducirse por las trabéculas conjunti- la luz sinusoidal y que se conoce como
vas. A partir de las arterias trabeculares circulación rápida o “cerrada”. El 95 % de
nacen las centrales, que se encuentran la circulación esplénica es “abierta”, y el
rodeadas por los corpúsculos de Malpi- 5 % restante, “cerrada”.
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EL BAZO. ESPLENOMEGALIAS. HIPERESPLENISMO
Capítulo 22
No inmunológicas
• Función seleccionadora o culling: reconocimiento y eliminación de hematíes con
cualquier alteración
• Función despepitadora o pitting: eliminación de inclusiones intraeritrocitarias rígidas
(cuerpos de Heinz, Howell-Jolly, siderosomas, parásitos)
• Remodelación de la superficie eritrocitaria
• Filtración y fagocitosis de partículas no opsonizadas (exógenas y endógenas)
• Maduración de los reticulocitos
• Almacenamiento de plaquetas y posiblemente de granulocitos
• Hematopoyesis en periodo embrionario y fetal
Inmunológicas
• Procesamiento de la información antigénica
• Producción de anticuerpos (inmunoglobulina M)
• Producción de sustancias que potencian la fagocitosis (complemento, tuftsina,
properdina)
• Depósito y maduración de células T colaboradoras
• Control de la autoinmunidad
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J. R. Cabrera Marín, J. M. Moraleda Jiménez, M. Jurado Chacón
Capítulo 22
- 478 -
EL BAZO. ESPLENOMEGALIAS. HIPERESPLENISMO
Capítulo 22
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J. R. Cabrera Marín, J. M. Moraleda Jiménez, M. Jurado Chacón
Capítulo 22
Esplenomegalia
Historia clínica
Antecedentes
Viajes (paludismo)
Alcohol
Fiebre
Curso de la enfermedad
Exploración física
Tamaño y consistencia
Adenomegalias
Hepatomegalia
Analítica
Hemograma y frotis de SP
Bioquímica sanguínea
Proteinograma
Inmunofenotipo
Estudio de imagen
Ecografía abdominal
TC
RM
PET-TC
Estudios de imagen
Biopsia medular
Biopsia de adenopatía
Diagnóstico Serología y cultivos Sin
establecido diagnóstico
Esplenectomía
Diagnóstica
Opción ? Citopenias por
terapéutica hiperesplenismo
? Esferocitosis y otras AH
congénitas
Tratamiento Rotura esplénica o accidente
médico vascular esplénico
- 480 -
EL BAZO. ESPLENOMEGALIAS. HIPERESPLENISMO
Capítulo 22
CMV: citomegalovirus; LH: linfoma de Hodgkin; LLC: leucemia linfática crónica; LMC: leucemia
mieloide crónica; LNH: linfoma no hodgkiniano; LP: leucemia prolinfocítica; MI: mielofibrosis idiopática;
MF: mielofibrosis; MW: macroglobulinemia de Waldenström; PV: policitemia vera; TE: trombocitemia
esencial; TL: tricoleucemia; VEB: virus de Epstein-Barr; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
- 481 -
J. R. Cabrera Marín, J. M. Moraleda Jiménez, M. Jurado Chacón
Capítulo 22
u Figura 3. Esplenomegalia
gigante extirpada en un paciente
con tricoleucemia. A. En la imagen
de tomografía computarizada el
bazo mide 30 cm. B. Histología
donde se aprecian infartos
esplénicos periféricos.
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EL BAZO. ESPLENOMEGALIAS. HIPERESPLENISMO
Capítulo 22
Esplenomegalias gigantes
• Mielofibrosis idiopática
• Tricoleucemia
• Enfermedad de Gaucher
• Kala-azar
• Leucemia mieloide crónica
• Leucemia prolinfocítica
• Paludismo
• Linfoma esplénico
• Quiste hidatídico
• Talasemia mayor
Esplenomegalias medias
• Linfoma de Hodgkin
• Linfomas no hodgkinianos
• Leucemia mieloide crónica y otras neoplasias mieloproliferativas
• Leucemia linfática crónica
• Leucemia aguda
• Hipertensión portal
• Anemia hemolítica crónica
• Abscesos esplénicos
• Hepatitis vírica y cirrosis hepática
• Policitemia vera
• Sarcoidosis
• Tricoleucemia
• Amiloidosis
Esplenomegalias leves
• Infecciones agudas, subagudas y crónicas
• Anemia megaloblástica
• Leucemia linfoblástica aguda
• Trombocitemia esencial
• Enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico y otras)
- 483 -
J. R. Cabrera Marín, J. M. Moraleda Jiménez, M. Jurado Chacón
Capítulo 22
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EL BAZO. ESPLENOMEGALIAS. HIPERESPLENISMO
Capítulo 22
• Esplenectomía
• Irradiación esplénica
• Infartos esplénicos repetidos (drepanocitosis, mielofibrosis idiopática)
• Drepanocitosis
• Síndrome de Ivemark
• Asplenia congénita
• Amiloidosis sistémica
• Sarcoidosis
• Tumores y quistes
• Dermatitis herpetiforme
• Sida
• Síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos agudos y crónicos con infiltración
esplénica
• Hepatopatías crónicas
• Alcoholismo
• Carcinoma de mama metastásico
• Hemangiosarcoma esplénico
• Administración de glucocorticoides o de inmunoglobulina G en dosis elevadas
• Nutrición parenteral total
Enfermedades autoinmunes
• Lupus eritematoso sistémico. Artritis reumatoide, forma sistémica de artritis
idiopática juvenil
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Enfermedad celiaca
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J. R. Cabrera Marín, J. M. Moraleda Jiménez, M. Jurado Chacón
Capítulo 22
u Figura 4. Cuerpos de
Howell-Jolly dentro de
cuatro hematíes en un
paciente esplenectomizado.
- 486 -
23 TRATAMIENTO CON
QUIMIOTERAPIA.
TERAPÉUTICA DE SOPORTE
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
- 487 -
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
109
Tumor clínicamente detectable
106
103
Tiempo
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TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. TERAPÉUTICA DE SOPORTE
Capítulo 23
u Figura 2. Fases
S Punto de restricción
del ciclo celular. La célula La célula decide si debe o
replica su ADN no seguir el ciclo celular
ADN: ácido
desoxirribonucleico.
- 489 -
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
para permitir la recuperación de los teji- precoz (cuanto menos tumor, la cinética
dos normales (quimioterapia cíclica). antitumoral es más favorable, habrá me-
La destrucción celular por los citostáti- nos posibilidades de subclones resisten-
cos sigue una cinética de primer orden. Es tes y quedarán menos células residuales)
decir, cada fármaco destruye un porcenta- y su utilización en dosis máximas tolera-
je fijo de células, que nunca es el 100 %. das (concepto de intensidad de dosis).
Existe una relación inversa entre el La falta de respuesta a la quimiote-
número de células tumorales y la posi- rapia es consecuencia del desarrollo de
bilidad de curación. Entre otros factores, resistencias por parte de las células ma-
ello puede explicarse por la posibilidad lignas, cuyos mecanismos más importan-
creciente de aparición de células neoplá- tes se expresan en la tabla I.
sicas con mutaciones que las hagan resis-
tentes a los agentes citotóxicos a medida AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
que el tumor crece, aunque puede ha-
ber células resistentes desde el principio. La cirugía y la radioterapia desem-
Además, los tumores grandes pueden peñan un papel muy importante en el
tener una vascularización inapropiada, lo diagnóstico y en el tratamiento de las
que dificulta el acceso de los fármacos al hemopatías malignas (fundamentalmen-
tumor y disminuye su efectividad. te en los linfomas), pero la mayoría de
Todos estos conceptos justifican el estas neoplasias están diseminadas, ya
empleo de combinaciones de agentes ci- sea en el momento del diagnóstico o en
totóxicos (poliquimioterapia) que tengan: el curso de su evolución, y por tanto, pre-
cisan tratamiento sistémico con agentes
• Diferente mecanismo de acción. quimioterápicos o citotóxicos.
• Diferente toxicidad.
•
Diferentes mecanismos de resis- Clasificación según su mecanismo
tencia. de acción y su origen
• Sinergismo.
Según su mecanismo de acción y su ori-
Otros factores importantes en el uso gen, podemos clasificar los agentes quimio-
de la quimioterapia son su utilización terápicos en seis grandes grupos (tabla II).
*Codificada por el gen MDR (resistencia múltiple a fármacos), está sobreexpresada en células y
tejidos normales que deban protegerse, como las células madre, el hígado, la placenta y en algunas
células tumorales.
ADN: ácido desoxirribonucleico.
- 490 -
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. TERAPÉUTICA DE SOPORTE
Capítulo 23
Agentes alquilantes
• Melfalán, mecloretamina
• Clorambucilo, busulfán
• Ciclofosfamida, ifosfamida
• Nitrosoureas (carmustina, lomustina, cisplatino, carboplatino)
• Dacarbacina, tiotepa
Antimetabolitos
• Antifolínicos: metotrexato
• Antipurinas: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, fludarabina, deoxicoformi-
cina, 2-clorodeoxiadenosina, clofarabina
• Antipirimidinas: arabinósido de citosina (ara-C), 5-fluorouracilo, azacitidina
• Hidroxiurea
Antibióticos antitumorales
• Antraciclinas: daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina
• Otros: bleomicina, actinomicina D, mitramicina, mitoxantrona
Miscelánea
• Procarbacina
• L-asparaginasa, metil-GAG, amsacrina (M-Amsa)
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L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
- 492 -
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. TERAPÉUTICA DE SOPORTE
Capítulo 23
ADN
G2 M
Antibióticos
ARN antitumorales
Proteínas G1 G0
Antimetabolitos S
L-asparaginasa
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L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
- 494 -
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. TERAPÉUTICA DE SOPORTE
Capítulo 23
- 495 -
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
u Figura 5. Facies
cushingoide tras
tratamiento esteroideo.
u Figura 6. Estrías
esteroideas.
- 496 -
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. TERAPÉUTICA DE SOPORTE
Capítulo 23
u Figura 8.
Mucositis por
quimioterapia.
- 497 -
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
- 498 -
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. TERAPÉUTICA DE SOPORTE
Capítulo 23
- 499 -
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
- 500 -
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. TERAPÉUTICA DE SOPORTE
Capítulo 23
- 501 -
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
CHOP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona; EICH: enfermedad del injerto contra el
huésped; IL-2: interleucina 2; LH: linfoma de Hodgkin; LLC: leucemia linfoide crónica; LMA: leucemia
mieloide aguda.
- 502 -
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. TERAPÉUTICA DE SOPORTE
Capítulo 23
Desnutrición
Esplenectomía
- 503 -
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
altas dosis de quimioterapia, la neutro- cos cursan con infecciones por gérmenes
penia suele ser intensa y prolongada, lo encapsulados como Streptococcus pneu-
que unido a la lesión de las mucosas fa- moniae.
cilita el acceso directo de los gérmenes a Conviene resaltar que en estos pa-
la sangre, con el desarrollo subsiguiente cientes (huésped inmunocomprometido)
de bacteriemias graves. Los gérmenes también pueden ocasionar infecciones
implicados en estas infecciones suelen los gérmenes saprofitos, que normal-
ser bacterias gramnegativas que coloni- mente colonizan al individuo (gérmenes
zan el tubo digestivo; sin embargo, el uso oportunistas). Además, tanto la hospitali-
sistemático de catéteres intravenosos de zación como el tratamiento favorecen la
larga duración propicia las infecciones alteración de la flora microbiana endóge-
oportunistas por bacterias grampositivas na y la colonización por gérmenes pató-
que colonizan la piel (tabla IX). genos con elevado potencial infectivo.
Los trastornos de la inmunidad celu- Las medidas preventivas contra la
lar son frecuentes en los pacientes con infección se resumen en la tabla X. Su
neoplasias linfoides y en los que reciben aplicación es variable, dependiendo del
quimiorradioterapia o tratamiento este- grado de riesgo de cada paciente, de sus
roideo. Estos trastornos suelen asociarse infecciones previas y de los patógenos
a infecciones por reactivación de mi- habituales en cada hospital. En general,
croorganismos intracelulares, como las en los sujetos neutropénicos graves es
micobacterias, Pneumocystis jiroveci o recomendable el aislamiento invertido,
los virus (herpes simple, varicela zóster, el lavado de manos, la dieta baja en
citomegalovirus). bacterias y la descontaminación intesti-
Los trastornos de la inmunidad hu- nal selectiva con antibióticos que respe-
moral, comunes en el mieloma múltiple, ten los anaerobios que impiden la co-
y los síndromes linfoproliferativos cróni- lonización por gérmenes más virulentos,
- 504 -
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. TERAPÉUTICA DE SOPORTE
Capítulo 23
- 505 -
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
- 506 -
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. TERAPÉUTICA DE SOPORTE
Capítulo 23
esofágica puede tratarse con nistatina o de G-CSF con una vida media más larga,
fluconazol, pero las infecciones fúngicas que permiten la inyección de una sola
sistémicas se tratan con voriconazol, po- dosis subcutánea tras cada ciclo de qui-
saconazol, equinocandinas o anfoterici- mioterapia, en lugar de la inyección dia-
na B liposomal. ria de los preparados habituales.
Las infecciones por virus del herpes Cabe concluir que del manejo ade-
simple suelen manifestarse por úlceras cuado de los procesos infecciosos en las
orales y genitales o neumonitis. No es hemopatías malignas depende el éxito
rara la diseminación del herpes zóster. El del tratamiento citostático y, en muchas
tratamiento precoz con aciclovir intrave- ocasiones, la supervivencia de estos pa-
noso es esencial en estos casos. cientes.
Los factores de crecimiento recombi-
nantes, en particular el factor estimulan- Mucosas
te de colonias de granulocitos (G-CSF),
son actualmente una herramienta funda- Su afectación puede ser secundaria a
mental en el manejo de la neutropenia los fármacos citotóxicos y/o a problemas
posquimioterapia. Con una utilización infecciosos asociados (herpes simple,
racional de los mismos, se ha demos- Candida). Es importante realizar una cui-
trado que se produce un acortamiento dadosa higiene oral y usar antisépticos
del periodo de neutropenia, una dismi- (clorhexidina), antifúngicos y antivíricos
nución de los procesos febriles y una si procede. La lidocaína local puede dis-
reducción de la estancia hospitalaria. minuir el dolor, aunque suele ser preciso
Además, como previamente se ha ex- el uso de cloruro mórfico en perfusión in-
puesto, permiten incrementar las dosis travenosa. Cuando la trombopenia impi-
de los citostáticos y no retrasar los ciclos da el cepillado dental, serán eficaces los
programados. Por último, también se enjuagues con suero salino y bicarbona-
han mostrado útiles en la movilización to. También son efectivos los enjuagues
de granulocitos de donantes sanos para con ácido hialurónico, pues disminuyen
la transfusión de granulocitos en situa- el dolor y favorecen la cicatrización. Si
ciones de extrema gravedad, sobre todo el estado nutricional del paciente se de-
en niños. Existen nuevas formulaciones teriora, ha de indicarse nutrición paren-
- 507 -
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
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TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA. TERAPÉUTICA DE SOPORTE
Capítulo 23
- 509 -
L. Vázquez López, C. Solano Vercet
Capítulo 23
Clavícula
Vena subclavia
Vena
Túnel
cava
subcutáneo
superior
Dacrón
Aurícula
Clavícula
Clavícula
Vena
Túnel cava
subcutáneo superior
Puerto o reservorio
Aurícula
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24 TRASPLANTE DE
PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
E. Conde García, J. A. Pérez Simón
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
• Autorrenovación
• Diferenciación hacia todas las líneas hematopoyéticas
• Capacidad para reconstituir la hematopoyesis e inmunidad a largo plazo
• Habitualmente están en reposo, fase G0 (solo un 10 % entran en ciclo activo)
• Expresión del gen MDR1
• Fenotipo CD34+, c-kit+ (CD117+), DR-, Lin-2
1. MDR: gen de resistencia a múltiples fármacos. 2. Lin-: negativo para antígenos específicos de línea.
- 514 -
TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
q p
Cromosoma 6 Centrómero 6p21.31
Telómero Telómero
Regiones
PSMB8 (LMP1)
HLA clase II
Región de locus
TAPBP
DQB1
DQA1
DRB1
DRB2
DRB3
DPB2
DPB1
DPA1
DMB
TAP1
TAP2
DMA
DOB
DOA
DRA
Región de locus
HSPA1B
HSPA1A
HSPA1L
TNF-α
C4B
C4A
LTB
LTA
C2
BF
HLA clase I
Región de locus
HLA-G
HLA-C
HLA-B
HLA-A
HLA-E
HLA-F
MICB
MICA
HFE
- 515 -
E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
tas inmunes más débiles y pueden ser de los cuatro locus mencionados, se
responsables de la EICR aguda, cuando entiende como “identidad 8/8” cuando
el donante es un hermano HLA-idéntico. no existen diferencias entre el donante
Los genes de clase III localizados entre y el receptor, o “identidad 7/8” cuando
las regiones I y II codifican moléculas di- existe una sola disparidad. Gracias al
versas y constituyen locus menores de desarrollo de registros en el mundo, a
histocompatibilidad. Los locus A, B, C y finales de 2016 se dispone de casi 30
DR están estrechamente ligados entre sí millones de donantes voluntarios y más
y se heredan en bloque, en un haplotipo de 700.000 unidades de SCU. Según los
de cada progenitor, de forma mendelia- datos del REDMO, el tiempo medio para
na codominante; de ahí que la posibili- encontrar un DNE es de 33 días y el de
dad entre dos hermanos de compartir la SCU es de solo unos pocos días. Esto
el mismo HLA sea del 25 %. La fórmula es debido a que en el caso de la SCU
para calcular la probabilidad de que una no se exige una compatibilidad HLA tan
determinada persona tenga un hermano estricta, dado que las células del cordón
HLA-idéntico es: 1 - (0,75) n, donde n es umbilical son más inmaduras y provo-
el número de hermanos, aunque, como can menos inmunorreactividad. De he-
es lógico, puede haber pacientes con cho, en el TPH de SCU se estudian solo
un único hermano que sea compatible tres locus (A y B y DRB1) y se acepta el
y otros con muchos hermanos sin que trasplante con cuatro a seis identidades
ninguno sea compatible. alélicas. En la actualidad, y teniendo en
En los pacientes con indicación de cuenta todas estas posibilidades, prácti-
trasplante alogénico sin hermano HLA camente todos los pacientes que nece-
idéntico existen las siguientes alternati- sitan un trasplante pueden disponer de
vas: utilizar un donante no familiar o no un donante cuando lo necesiten.
emparentado (DNE) de MO o SP, recu-
rrir al empleo de CPH de SCU, o bien Tipos de trasplante de progenitores
hacer un trasplante haploidéntico. La hematopoyéticos
búsqueda de un DNE se realiza en los
registros nacionales e internacionales El TPH es la denominación general
de donantes voluntarios y de bancos que se utiliza para una gran variedad de
de SCU, respectivamente. En nuestro procedimientos en los que el paciente
país, la búsqueda se canaliza a través es tratado con el régimen de prepara-
de la Fundación Josep Carreras contra la ción (acondicionamiento) basado en
Leucemia y el Registro de Donantes de quimioterapia y/o radioterapia, segui-
Médula Ósea (REDMO) de manera muy do de la infusión de las CPH. El tipo de
eficaz. Como es lógico, la posibilidad TPH depende de quién sea el donante,
de conflictos inmunológicos (rechazo, de dónde se obtengan las CPH y del tra-
EICR) y, en consecuencia, la morbimor- tamiento de acondicionamiento admi-
talidad del procedimiento son superio- nistrado (tabla III). Cada uno de estos
res en el trasplante de DNE con respec- factores influye en la eficacia y en la toxi-
to al del hermano HLA compatible o cidad a corto y a largo plazo.
idéntico. Sin embargo, estas diferencias De acuerdo con el tipo de donante, el
prácticamente desaparecen si el donan- TPH puede ser:
te tiene identidad alélica en los locus A,
B, C y DRB1 o solo hay una disparidad. • Autólogo. El donante es el propio pa-
Como existen dos alelos para cada uno ciente y las CPH se recolectan antes
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
DNE: donante no emparentado; HLA: antígeno leucocitario humano; MO: médula ósea; SCU: sangre
de cordón umbilical; SP: sangre periférica; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos.
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
Infusión
Donante
Inmunosupresión
Paciente
Quimioterapia
y/o radioterapia Metotrexato
Ciclosporina
APLASIA
ACONDICIONAMIENTO INJERTO
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
MO ++ + ++ +
SP + ++ + ++
SCU ± + ± ±
en cada una de ellas es muy diferente, to del periodo de aplasia, un menor nú-
siendo de 100 ml en la SCU, 1 litro en mero de días expuesto a las infecciones,
la MO y 5-10 litros en la SP, y por tan- un acortamiento de los días de hospita-
to, el número total de CPH y de células lización y un menor coste del trasplante,
accesorias también es muy diferente. En pero en el TPH de SP alogénico, al tener
los autotrasplantes, el número absoluto un mayor número de linfocitos, se incre-
de CPH influye en la rapidez y calidad del menta el riesgo de EICR.
prendimiento. La SCU tiene una alta proporción de
El TPH de SP proporciona un implan- CPH CD34+ y, además, las poblaciones
te más precoz que el de MO porque con- linfocitarias presentes son inmunoló-
tiene un número mayor de progenitores gicamente inmaduras, lo que conlleva
CD34+ y de células accesorias, lo que en una menor inmunorreactividad y en la
la práctica se traduce en un acortamien- práctica se traduce en que la incidencia
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
BU + CY + ICT^
os
CY + ICT^
tiv
BU + CY (± ATG)
la
ab
BU + MEL
lo
ie
MEL + ICT^
M
BEAM – BEAC
FLU + CY
Toxicidad
FLU + ATG + BU
cid d
du ida
FLU + ICT* + I131
a
re ns
FLU + IDA + Ara-C
te
In
FLU + MEL
FLU + Treo
FLU + BU
FLU + ICT*
No mieloablativos
ICT*
Intensidad
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
u Figura 5. Infusión de
progenitores hematopoyéticos
a través de una vía central
(catéter de Hickman).
- 526 -
TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
Alotrasplante Autotrasplante
Enfermedades adquiridas
• Leucemias agudas (leucemia aguda • Mieloma múltiple
mieloblástica y leucemia aguda linfoblástica) • Linfomas (Hodgkin y no Hodgkin)
• Síndromes mielodisplásicos • Leucemias agudas
• Síndromes mieloproliferativos • Amiloidosis
• Leucemia linfoide crónica • Enfermedades autoinmunes
• Linfomas (Hodgkin y no Hodgkin) • Tumores sólidos:
• Mieloma múltiple – Neuroblastoma
• Hemoglobinuria paroxística nocturna – Tumores germinales
• Aplasia medular grave – Sarcoma de Ewing
– Sarcoma de partes blandas
Enfermedades congénitas
• Inmunodeficiencia combinada grave
• Talasemia mayor
• Anemia de Fanconi
• Anemia de Blackfan-Diamond
• Neutropenia de Kostmann
• Síndrome de Wiskott-Aldrich
• Enfermedad granulomatosa crónica
• Osteopetrosis
• Otras inmunodeficiencias congénitas
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
Edad (años) ≤ 75 ≤ 65 ≤ 60 ≤ 75 ≤ 70
ECOG ≤2 ≤2 ≤2 ≤3 ≤3
Ecocardio
FE ≥ 50 % FE ≥ 50 % FE ≥ 50 % FE ≥ 40 % FE ≥ 40 %
grama
PFR DLCO ≥ 50 % DLCO ≥ 35 % DLCO ≥ 35 % DLCO ≥ 35 % DLCO ≥ 35 %
FEV1 ≥ 65 % FEV1 ≥ 65 % FEV1 ≥ 65 % FEV1 ≥ 50 % FEV1 ≥ 50 %
Enfermedad Valoración individual
psiquiátrica
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
Con la puntuación se establecen tres grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto (véase texto).
AIT: ataque isquémico transitorio; AR: artritis reumatoide; ALT: alanina-transaminasa; AST: aspartato-
aminotransferasa; DLCO: capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono; FE: fracción
de eyección; FEV1: volumen espiratorio forzado en 1 segundo; HCT-CI/age: Hematopoietic Cell
Transplantation-Specific Comorbidity Index; puntuación incluyendo la edad; IAM: infarto agudo
de miocardio; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva; IMC: índice de masa corporal; LES: lupus
eritematoso sistémico; VN: valor normal.
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
(EBMT, European Society for Blood and una fase o estado diferente, puede
Marrow Transplantation) ha establecido ya estar indicado el TPH o la realiza-
una serie de recomendaciones basadas ción de protocolos de investigación
en datos científicos y opiniones de ex- clínica. Deben realizarse en las mis-
pertos, que revisa regularmente y cuya mas condiciones que en (2).
última actualización del año 2015 se 4.
Generalmente no recomendado
expone en las tablas VIII y IX. En ellas (GNR). En esta categoría están in-
la EBMT ha determinado las siguientes cluidas aquellas enfermedades, o
categorías de trasplante: alguna fase o estadio de las mis-
mas, en las que convencionalmen-
1. Tratamiento estándar (S). Los resul- te los pacientes no son tratados
tados del TPH están bien estableci- con un TPH. También se incluyen
dos y son favorables o superiores a estadios precoces de alguna en-
las alternativas de tratamiento que fermedad donde los resultados
no incluyen un TPH. En estos ca- del tratamiento convencional son
sos, los TPH se hacen de forma ru- aceptablemente buenos y difíciles
tinaria en la mayoría de los centros. de superar con un trasplante, por lo
Sin embargo, el que un TPH puede que no se justifica el riesgo adicio-
estar aceptado de forma rutinaria nal de mortalidad relacionada con
no significa que necesariamente el mismo. Tampoco está recomen-
sea el tratamiento óptimo para un dado un alo-TPH cuando la enfer-
paciente concreto en todas las cir- medad está muy avanzada y las po-
cunstancias clínicas. sibilidades de éxito son mínimas.
2. Opción clínica (OC). El valor del TPH
no está claramente establecido en Aunque estas recomendaciones son
estos casos y, por lo tanto, se deben muy útiles, no implican que un TPH deba
definir los criterios diagnósticos y siempre ser realizado según estas indi-
de inclusión de pacientes de forma caciones o que no pueda realizarse para
precisa, pero el TPH es una de las una recomendación no indicada.
opciones reales para el tratamiento En los pacientes adultos con tumores
de estos pacientes. Lo adecuado se- sólidos no está indicado el alotrasplante
ría redactar un protocolo de inves- y en muy pocos casos podría considerar-
tigación clínica, aprobado por los se como un procedimiento en investiga-
comités éticos de los centros en los ción (Inv.). En estos mismos pacientes el
que se realice el estudio. autotrasplante se considera como una
3. En investigación (Inv.). Se incluyen opción estándar (S) solo en los casos de
en esta categoría aquellas situacio- tumores de células germinales refracta-
nes clínicas en las que hay poca o rios al tratamiento de primera o segun-
ninguna experiencia internacional da línea y en las recaídas. En el resto de
con el TPH. Los TPH se realizan en los tumores sólidos el autotrasplante no
casos aislados o en series de pocos suele estar indicado, pero puede repre-
pacientes en unidades de trasplante sentar una opción clínica (OC) o ser un
con reconocimiento especial para el procedimiento en investigación (Inv.) en
tratamiento de estas enfermedades. tumores quimiosensibles si fallan los tra-
Esta categoría también incluye nue- tamientos iniciales. Las indicaciones del
vas indicaciones en el tratamiento trasplante en niños con tumores sólidos
de una enfermedad en la que, en se recogen en la tabla IX.
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
•1
ª o 2ª (intermedio o alto
Mielofibrosis S S S GNR
riesgo)
Linfomas no Hodgkin
Linfoma de Hodgkin
Amiloidosis
OC OC GNR OC
primaria
Enfermedades autoinmunes
Citopenias inmunes OC OC - OC
Indicaciones: S: tratamiento estándar; OC: opción clínica; Inv.: en investigación; GNR: generalmente no
recomendado; NA: no aplicable.
AR: anemia refractaria; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; CB: crisis blástica;
CRDM: citopenia refractaria con displasia multilínea; DNE: donante no emparentado; EM: esclerosis
múltiple; ES: esclerosis sistémica (esclerodermia sistémica); FA: fase de aceleración; FC: fase crónica;
HLA: antígeno leucocitario humano; LES: lupus eritematoso sistémico; LMA: leucemia mieloide aguda;
RC: remisión completa; TK: tirosincinasa.
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
Enfermedades congénitas
Inmuno- S S S NA
deficiencias
primarias
Talasemia S OC OC NA
Drepanocitosis S OC OC NA
(alto riesgo)
Aplasia medular/
Anemia de S S OC NA
Fanconi
Anemia de S S OC NA
Blackfan-
Diamond
Enfermedad S S OC NA
granulomatosa
crónica
Síndrome S S OC NA
de Kostmann
(continúa en página siguiente)
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
Osteopetrosis S S S NA
Tumores sólidos
De células OC OC OC OC
germinales
Sarcoma de Inv. Inv. Inv. S
Ewing, alto
riesgo > RC1
Sarcoma de Inv. Inv. Inv. OC
tejidos blandos,
alto riesgo
> RC1
Neuroblastoma, OC Inv. Inv. S
alto riesgo
Neuroblastomas OC Inv. Inv. S
> RC1
Indicaciones: S: tratamiento estándar; OC: opción clínica; Inv.: en investigación; GNR: generalmente no
recomendado; NA: no aplicable.
DNE: donante no emparentado; FA: fase de aceleración; FC: fase crónica; HLA: antígeno leucocitario
humano; RC: remisión completa.
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
Complicaciones precoces
• Insuficiencia medular
• Mucositis
• Fallo de injerto
• Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad venooclusiva hepática)
• Neumonitis intersticial
• Enfermedad del injerto contra el receptor aguda
• Neurotoxicidad
• Cardiotoxicidad
Complicaciones tardías
• Enfermedad del injerto contra el receptor crónica
• Inmunodeficiencia: infecciones
• Trastornos endocrinos: hipotiroidismo, esterilidad, trastornos del crecimiento
• Trastornos oculares: cataratas, síndrome seco
• Enfermedad pulmonar: obstructiva (bronquiolitis obliterante) y restrictiva
• Autoinmunidad exacerbada: anemia hemolítica autoinmune, púrpura
trombocitopénica idiopática, etc.
• Enfermedad ósea: osteoporosis, necrosis aséptica
• Recaída de la enfermedad de base
• Segundas neoplasias
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
Alo-TPH: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos; CMV: citomegalovirus; VHS: virus del
herpes simple; VVZ: virus de la varicela-zóster.
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
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Capítulo 24
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
citocinas (IL-2, interferón gamma [IFN-g]) pacientes que no reciben una adecuada
que estimulan aún más su expansión y profilaxis de la EICR aguda, en los CMV
activan otras células como los linfocitos seropositivos y en los receptores varones
T citóxicos y NK, que son las células efec- cuyo donante es una mujer, en particular
toras del daño tisular en la EICR aguda si esta se ha inmunizado previamente, ya
(fig. 6). Aunque existen mecanismos sea por transfusiones o por embarazos.
de control como las células reguladoras Cabe distinguir varios grados de EICR
CD4+CD25+, estas se encuentran inhibi- aguda, dependiendo de la afectación de
das y ello permite que las células T acti- los diferentes órganos y de su gravedad
vadas entren en la circulación y emigren (tabla XIII):
a la piel, el hígado y el tubo digestivo. La
EICR aguda es una complicación grave y • Piel. Las manifestaciones dérmicas
puede llegar a ser fatal en el 10-15 % de son con frecuencia las primeras en
los pacientes. aparecer, en forma de un exantema
maculopapuloso y pruriginoso que
Manifestaciones clínicas afecta a las palmas de las manos,
La EICR aguda afecta en torno al 50 % a las plantas de los pies, a la cara,
de los pacientes sometidos a alo-TPH y a la zona retroauricular y a la parte
se caracteriza por exantema cutáneo, al- superior del tronco, extendiéndose
teración de la función hepática y diarrea. posteriormente a toda la superficie
Además, provoca una profunda inmuno- corporal (fig. 7). En los casos graves
supresión y la reactivación de virus la- las lesiones confluyen y se forman
tentes, y afecta de forma adversa a otras ampollas, y puede producirse exfo-
complicaciones del TPH. liación y descamación (necrólisis
La EICR aguda suele aparecer entre la epidérmica). Los cambios histológi-
segunda y la décima semanas tras el tras- cos iniciales son la vacuolización y la
plante, aunque puede ser más precoz. Su necrosis de queratinocitos aislados
incidencia aumenta en proporción direc- (células apoptóticas) en la capa ba-
ta con la disparidad en el sistema HLA sal de la epidermis, con escasa in-
entre el donante y el receptor, así como filtración linfocitaria. A medida que
con la edad, y también es mayor en los la enfermedad progresa, aumenta el
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
Proliferación
Migración
placas de Peyer Célula T
Circulación
del donante
Clones de
células T
Célula
Interleucina 2
dendrítica
Interferón-γ
madura
Intestino
Migración
Lincocito T
citotóxico
Interleucina 6
Interleucina 12 Célula
Interleucina 1 dendrítica
TNF-α inmadura
Macrófago
Activación Célula T
de reguladora
receptores
Daño tipo toll
Migración y ataque
Neutrófilo
Migración
Interferón-γ
Eosinófilo Célula TNF-α
natural
killer
Receptor
tipo toll
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
*Un grado II o superior requiere afectación de más de un órgano; por ejemplo, piel más hígado y/o
intestino. Un grado IV requiere un deterioro grave del estado general.
SC: superficie corporal.
u Figura 7. Exantema
palmoplantar típico de la
enfermedad del injerto
contra el receptor aguda
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
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Tabla XV. Criterios diagnósticos de la enfermedad del injerto contra el receptor crónica
- 546 -
Boca Lesiones liquenoides Xerostomía, mucocele, atrofia Gingivitis, mucositis,
mucosa, seudomembranas, eritema, dolor
úlceras
Ojos Sequedad, dolor, Fotofobia, hiperpigmentación
conjuntivitis cicatricial, periorbital, blefaritis
queratoconjuntivitis seca
(requiere test de Schirmer)
Genitales Erosión, fisuras, úlceras
Femeninos Liquen plano-like, liquen
escleroso-like, cicatrices o
estenosis vaginal, sinequias
en clítoris/labios menores
Fimosis o estenosis,
Masculinos cicatrices de uretra o meato
Digestivo Membrana esofágica, Insuficiencia pancreática Anorexia, náuseas,
estenosis hasta 1/3 medio exocrina vómitos, diarrea, pérdida
(documentados por de peso, retraso de
endoscopia o contraste) crecimiento (niños)
Hígado Bilirrubina total,
fosfatasa > 2 veces el
límite superior VN,
AST o ALT > 2 veces VN
Pulmonar Bronquiolitis obliterante Bronquiolitis obliterante Bronquiolitis obliterante
diagnosticada por biopsia diagnosticada por con neumonía
espirometría y radiología organizada
Muscular, Fascitis, rigidez o Miositis o polimiositis Edema, calambres, artralgia,
fascia contracturas articulares (requiere biopsia) artritis
secundarias a esclerosis
Hematológico e Trombocitopenia,
- 547 -
inmunológico eosinofilia, linfopenia, hipo/
hipergammaglobulinemia,
autoanticuerpos
Otros Ascitis, derrame pleural o
pericárdico, neuropatía,
síndrome nefrótico, miastenia
grave, alteraciones de
conducción a nivel cardiaco,
miocardiopatía
ALT: alanina-transaminasa; AST: aspartato-aminotransferasa; EICR: enfermedad del injerto contra el receptor; VN: valor normal.
Capítulo 24
TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Tabla XVI. Puntuación asignada a cada órgano para evaluar la gravedad de la enfermedad del injerto contra el receptor crónica
Piel
Puntuación según SCA: Sin hallazgos en la < 18 % SCA 19-50 % SCA > 50 % SCA
• Rash maculopapuloso exploración
• Similares a liquen plano
• Cambios escleróticos
• Ictiosis o lesiones
papuloescamosas
- 548 -
• Queratosis pilaris-like
• Hiperpigmentación
• Hipopigmentación
Puntuación según tipo
de afectación:
Otros signos de EICR: Sin signos de esclerosis Lesiones superficiales Cambios escleróticos
• Eritema, eritrodermia escleróticas (la rigidez profundos (no se puede
• Poiquilodermia permite “pellizcar” la piel) “pellizcar” la piel) o alteración
• Cambios escleróticos de la movilidad
• Prurito Ulceraciones o prurito intenso
• Afectación capilar
• Afectación ungueal
Boca Asintomático Sintomatología leve con Sintomatología moderada Sintomatología intensa con
Presencia de hallazgos signos de enfermedad en con signos de enfermedad en signos de enfermedad que
compatibles con liquen mucosa pero que no limita la mucosa y limitación parcial limitan la ingesta
plano: sí/no ingesta de la ingesta oral
Ojos Asintomático Síntomas leves de ojo seco Síntomas moderados que Síntomas intensos que afectan
Queratoconjuntivitis que no afectan la vida diaria afectan parcialmente la vida la vida diaria o incapacidad
confirmada por (requiere gotas oculares diaria (gotas > 3/día) sin para trabajar debido a la
un oftalmólogo: sí/no lubricantes ≤ 3/día) afectación de agudeza visual sintomatología ocular o
pérdida de visión causada por
queratoconjuntivis seca
Tubo digestivo Asintomático Disfagia, anorexia, náuseas, Síntomas asociados a Síntomas asociados a pérdida
vómitos, dolor abdominal pérdida moderada de peso de peso > 15 %, requiere
o diarrea sin pérdida (5-15 %) o diarrea moderada aporte nutricional o dilatación
significativa de peso (< 5 %) que no interfiere con la vida esofágica o diarrea intensa que
diaria interfiere con la vida diaria
Hígado Bilirrubina normal BT normal, ALT 3-5 VN o BT elevada pero < 3 mg/dl BT > 3 mg/dl
o ALT/FA < 3 VN FA > 3 VN o ALT > 5 VN
Pulmones
Puntuación basada en Asintomático Síntomas leves (disnea tras Síntomas moderados (dis- Síntomas graves (disnea de
síntomas subir un piso de escaleras) nea tras caminar en llano) reposo)
- 549 -
Puntuación basada en FEV1 FEV1 > 80 % FEV1 60-79 % FEV1 40-59 % FEV1 < 39 %
Articulaciones y músculos Asintomático Tirantez en brazos o piernas, Tirantez en brazos o piernas Contracturas con afectación
Rango de movilidad movilidad articular normal o o contracturas articulares, elevada de la movilidad
articular objetivado levemente disminuida que no eritema debido a fascitis, articular que afecta en
mediante fotografías para afecta la vida diaria movilidad articular afectada gran manera la vida diaria
hombro, codo, muñeca y moderadamente que limita la (incapaz de atarse los
tobillo (de 1 a 7) vida diaria de manera leve o zapatos, vestirse, etc.)
moderada
Tracto genitourinario Asintomático Sintomático con signos Sintomático con signos Sintomático con signos
de afectación leve que no moderados de afectación a la importantes de afectación
afectan el coito; mínimas exploración con dispareunia (estenosis, ulceración)
molestias a la exploración leve o molestias a la con dispareunia intensa o
ginecológica exploración imposibilidad de introducir
un espéculo ginecológico
Capítulo 24
TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
ALT: alanina-transaminasa; BT: bilirrubina total; ECOG: escala del Eastern Cooperative Oncology Group; FA: fosfatasa alcalina; FEV1: volumen espiratorio forzado
en 1 segundo; SCA: superficie corporal afectada; VN: valor normal.
E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
para eliminar la enfermedad residual efecto injerto contra tumor (EICT), que
postrasplante. Ya se ha comentado la traduce la acción citotóxica de los linfo-
infusión de linfocitos T para explotar el citos del donante contra las células neo-
efecto inmune antileucémico; también plásicas del paciente (de manera similar
se investiga activamente la infusión de a como lo hacen contra las células sa-
supboblaciones linfocitarias inmunorre- nas de los órganos diana en la EICR). El
guladoras y el tratamiento con diferen- efecto inmune antitumoral es un com-
tes moléculas dirigidas a dianas espe- ponente básico de la capacidad curativa
cíficas del tumor como mantenimiento del trasplante alogénico que no tienen
postrasplante. ni el trasplante autólogo ni el singéni-
La incidencia de segundas neoplasias co, y ha servido de fundamento para el
se incrementa tras el trasplante, y está in- desarrollo de los trasplantes alogénicos
fluenciada por los tratamientos previos y con AIR. El EICT puede ser inducido
el régimen de acondicionamiento. En el por antígenos menores de histocom-
caso del alo-TPH, son más frecuentes los patibilidad o por proteínas aberrantes
cánceres de piel, mucosa oral, tiroides, presentes en las células leucémicas. De
sistema nervioso central y hueso. En los hecho, en pacientes con leucemia mie-
TPH autólogos aumentan las leucemias loide crónica (LMC) en recaída tras un
agudas y las mielodisplasias secunda- trasplante alogénico se han conseguido
rias. En este sentido, son importantes un remisiones citogenéticas con una ILD.
seguimiento estrecho a largo plazo para También se han alcanzado respuestas a
detectar lesiones precozmente y la prohi- las ILD en pacientes con leucemia linfo-
bición de hábitos tóxicos, como el tabaco cítica crónica, linfoma, mieloma, leuce-
y el consumo de alcohol. mia aguda mieloide (LAM) y, en menor
grado, leucemia aguda linfoide. El EICT
RESULTADOS GLOBALES DEL es más eficaz en situaciones de enfer-
TRASPLANTE DE PROGENITORES medad residual y en aquellas de creci-
HEMATOPOYÉTICOS miento lento.
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
procedimiento han sido recogidos por el debe considerarse en todos los pacien-
grupo europeo de trasplante (EBMT) en tes jóvenes, con afectación homocigota,
un sistema de puntuación pronóstica que que posean un hermano sano HLA idén-
se expone en la tabla IX del capítulo 12. tico. Con objeto de evitar los problemas
a largo plazo de la radioterapia en esta
Enfermedades no neoplásicas población de pacientes, predominante-
mente infantil, se suele emplear la aso-
Aplasia medular ciación busulfán-ciclofosfamida en el
acondicionamiento.
La supervivencia global de los pa- El porcentaje de curaciones en la ta-
cientes con aplasia medular sometidos a lasemia homocigota oscila entre el 70 %
alo-TPH se sitúa alrededor del 80 %. Los y el 90 %, dependiendo de si el pacien-
factores que más influyen en el resultado te ha sufrido o no complicaciones rela-
del trasplante son la edad del paciente y cionadas con la enfermedad o con las
las transfusiones previas al TPH que lo transfusiones de repetición previas al
sensibilizan y provocan un mayor riesgo trasplante (hemosiderosis). En este sen-
de rechazo del injerto, lo que aumenta la tido, se han identificado como factores
mortalidad del TPH. Teniendo en cuenta pronósticos adversos la presencia de he-
que el tratamiento con agentes inmuno- patomegalia y de fibrosis portal. Aunque
moduladores (ATG, ciclosporina A, este- la experiencia del alo-TPH en los pacien-
roides) logra una supervivencia del 60 %, tes con drepanocitosis es menos amplia
en la actualidad la más clara indicación que en la talasemia, se recomienda su
del TPH es en los pacientes jóvenes (me- indicación en los jóvenes menores de
nores de 40 años) con aplasia medular 17 años afectos de enfermedad drepa-
grave, particularmente si la cifra de gra- nocítica SC homocigota y que hayan pa-
nulocitos es inferior a 0,2 × 109/l, que decido crisis vasooclusivas recurrentes
disponen de hermano HLA idéntico. Por (episodios de dolor, problemas pulmo-
el contrario, en aquellos de mayor edad nares, osteonecrosis o déficits neuroló-
o con aplasias menos graves, suele indi- gicos transitorios).
carse primero el tratamiento inmunomo-
dulador (véase capítulo 9). Inmunodeficiencia y otras
El trasplante alogénico es efectivo enfermedades genéticas
en todas las formas de aplasia medular,
incluida la hemoglobinuria paroxística El primer alo-TPH con éxito fue rea-
nocturna. En la aplasia medular congé- lizado por Good en 1968 en un niño
nita o anemia de Fanconi, el alo-TPH es con una inmunodeficiencia letal. Desde
el tratamiento de elección si existe un entonces este procedimiento se ha em-
hermano HLA compatible, teniendo en pleado con gran eficacia en una amplia
cuenta que el acondicionamiento debe variedad de inmunodeficiencias graves
ser menos intensivo por la especial ci- y otras enfermedades congénitas. Al re-
totoxicidad de la quimioterapia en estos emplazar una célula stem defectuosa por
pacientes (tabla V). otra normal, el trasplante alogénico pa-
rece la opción terapéutica más lógica en
Talasemia y drepanocitosis enfermedades genéticas que afecten al
sistema hematopoyético o inmune, aun-
El alo-TPH es el único tratamiento que debe realizarse precozmente, antes
curativo en estas dos enfermedades, y de que se produzcan lesiones irreversi-
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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
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E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
lar, obesidad o diabetes, ente otras (ta- • Adultos en segunda remisión com-
bla VI). De este modo, en un paciente pleta o posteriores estadios de la
con LMA de muy alto riesgo en el que enfermedad.
la probabilidad de recaída puede llegar • Adultos en primera remisión com-
al 90 %, el trasplante estaría indicado pleta con factores de riesgo desfa-
incluso en pacientes con alto riesgo de vorables, como cifra de leucocitos
mortalidad, mientras que en pacientes elevada, alteraciones cromosómicas
con bajo riesgo de recaída el alo-TPH de mal pronóstico como la t(9;22) o
únicamente estaría indicado si el riesgo la t(11;14), o pacientes que tardan
predecible de mortalidad es bajo. en responder a la quimioterapia de
inducción (enfermedad residual alta
Leucemia aguda linfoblástica medida por citometría de flujo).
• Niños en primera remisión comple-
Los resultados del TPH alogénico en ta con factores de riesgo muy eleva-
la leucemia aguda linfoblástica (LAL) son dos: t(9;22), hipodiploidía, t(4;11),
similares a los obtenidos en la LAM y reordenamientos del gen MLL, niños
guardan una estrecha relación con la fase menores de 1 año o con resistencia
de la enfermedad en la que se realiza el al tratamiento de inducción (enfer-
trasplante. Así, en los pacientes con LAL medad residual positiva por técnicas
avanzada resistente a la quimioterapia, citométricas o moleculares).
el trasplante permite obtener alrededor • Niños en los que la primera remi-
de 15 % de largas supervivencias, sien- sión tiene una duración inferior a 6
do la recaída (superior al 60 %) el mayor meses.
problema. Esta desciende notablemente • Niños en tercera remisión o enfer-
(45 %) y la supervivencia se eleva a cerca medad más avanzada.
del 40 % cuando el trasplante se realiza
en segunda remisión completa, mientras En la LAL, la incorporación de la ICT
que en primera remisión la supervivencia en el acondicionamiento disminuye la
se sitúa en torno al 50 %, y las recaídas, tasa de recaídas, aunque debe evitarse
en torno al 30 %. Estos resultados globa- en pacientes menores de 5 años por sus
les se ven muy influenciados por la edad, efectos adversos sobre el crecimiento y
y en general son significativamente me- la función endocrina y cognitiva.
jores en los niños. El trasplante autólogo consigue unos
Con los recientes esquemas de poli- resultados similares a la quimioterapia
quimioterapia es posible la curación en intensiva. Teniendo en cuenta esta cir-
la mayoría (> 80 %) de los niños con cunstancia y que es raro no encontrar un
riesgo estándar y en más de la mitad de donante apropiado, el TPH autólogo ha
aquellos que tienen algunos factores de caído en desuso en esta enfermedad.
riesgo adverso. También los adultos, aun-
que en menor grado (aproximadamente Síndromes mielodisplásicos
el 40 % de largas supervivencias), se be-
nefician de la quimioterapia intensiva. El alo-TPH se considera el tratamien-
Teniendo en cuenta los resultados to de elección en los pacientes jóvenes
comparativos entre el trasplante y la qui- (< 65 años) con síndrome mielodisplási-
mioterapia en la LAL, actualmente cabe co de alto riesgo y que tengan un herma-
indicar el alo-TPH en las siguientes situa- no HLA idéntico. Actualmente es la única
ciones: opción terapéutica capaz de proporcionar
- 554 -
TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
- 555 -
E. Conde García, J. A. Pérez Simón
Capítulo 24
son similares a los del autólogo, ya que el tratados inicialmente con quimioterapia,
efecto beneficioso del EICT del trasplante sobre todo si la recaída se produce du-
alogénico se equilibra con su mayor toxi- rante el primer año y es quimiosensible.
cidad. Por ello, este es considerado una El trasplante alogénico está indicado en
opción experimental y se reserva para los los casos refractarios al tratamiento inicial
pacientes que recaen tras un trasplante o en recaídas precoces tras un trasplante
autólogo y empleando AIR. autólogo. Los resultados son mejores si
El trasplante autólogo es la terapia el trasplante se realiza precozmente tras
de elección en los pacientes con LNH de la recaída, cuando la enfermedad aún es
cualquier grado de malignidad que re- sensible a la quimioterapia y tiene poco
caen y son sensibles a la quimioterapia volumen (supervivencias del 50-70 %),
de rescate. En un estudio aleatorizado, que más adelante, cuando la enferme-
realizado en pacientes con LNH de grado dad se ha hecho resistente y existe gran
intermedio-alto de malignidad, la supervi- masa tumoral (supervivencia del 10 %).
vencia libre de enfermedad a los 5 años También en esta enfermedad se ha em-
fue del 46 % en los pacientes sometidos pleado el trasplante en tándem, autólogo
a trasplante autólogo, frente al 12 % de seguido de trasplante alogénico, con AIR
los que continuaron con quimioterapia. como rescate experimental en los pacien-
Por el contrario, cuando la enfermedad tes primariamente resistentes o en recaí-
es resistente a la quimioterapia, la super- da poco sensibles a quimioterapia. Los
vivencia libre de enfermedad es de alre- nuevos anticuerpos monoclonales como
dedor del 10 %, las recaídas, del 60 %, y el brentuximab están mejorando las res-
las muertes tóxicas, del 30 %. Algunos ex- puestas tras la recaída y sirven de puente
pertos aconsejan el autotrasplante como al trasplante, o incluso se emplean como
consolidación de la primera remisión en parte del acondicionamiento o en el
pacientes con factores de mal pronóstico mantenimiento (véase capítulo 17).
(International Prognostic Index alto), pero
los estudios aleatorizados realizados han Tumores sólidos y enfermedades
proporcionado resultados contradictorios. autoinmunes
El papel del trasplante autólogo en pri-
mera línea está más claro en el linfoma Diversos tumores sólidos, como el
del manto. También se utiliza el trasplante neuroblastoma, el sarcoma de Ewing,
autólogo con acondicionamientos que in- los tumores germinales, los del sistema
corporan anticuerpos monoclonales mar- nervioso central o los sarcomas de partes
cados con isótopos radioactivos como el blandas, muestran una elevada quimio-
itrio 90 o el itrio 131. Aunque se obtienen sensibilidad, pero la administración de
supervivencias libres de enfermedad del dosis erradicativas se ve limitada por su
40-60 % con 3 años de seguimiento, pue- toxicidad hematológica. El TPH autólogo
den existir recaídas tardías. se utiliza como una terapia de rescate
que permite la administración de altas
Linfoma de Hodgkin dosis de quimioterapia con intención cu-
rativa sobre la neoplasia sólida.
Casi tres cuartas partes de los pacien- En el caso de las enfermedades au-
tes con linfoma de Hodgkin se curan con toinmunes, las dosis altas de quimiote-
los actuales esquemas de quimioterapia. rapia permiten eliminar el clon inmuno-
El trasplante autólogo se recomienda en patológico y una recapitulación de los
los pacientes que recaen cuando han sido progenitores inmunes infundidos.
- 556 -
TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Capítulo 24
- 557 -
25
FISIOLOGÍA
DE LA HEMOSTASIA
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
- 559 -
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
Capítulo 25
Daño vascular
Exposición de colágeno
Exposición de
Reacción de fosfolípidos
Serotonina liberación plaquetarios
plaquetaria
Trombina
Tapón hemostático
primario
Fibrina
Tapón hemostático
estable
- 560 -
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 25
Vasodilatación;
Prostaciclina (PGI2) inhibición de
agregación plaquetaria
Trombomodulina, Sistema de
REPC proteína C
Proteoglicanos Unión de
Heparán sulfato antitrombina
Adhesión
FvW
plaqueta-colágeno
Citocinas
Adhesión
ELAM, ICAM
leucocitaria
- 561 -
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
Capítulo 25
- 562 -
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 25
Gránulos densos
• Difosfato de adenosina (ADP)
• Trifosfato de adenosina (ATP)
• Serotonina
• Calcio
• Fosfato
Lisosomas
• Enzimas hidrolíticas
Gránulos alfa
• Proteínas adhesivas del plasma: fibrinógeno, factor de Von Willebrand, fibronectina,
vitronectina
• Péptidos: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor 4 plaquetario,
trombospondina
• Factores de la coagulación: factores V y XI, proteína S, cininógeno de alto peso
molecular (HMWK), fibrinógeno
- 563 -
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
Capítulo 25
Gránulos de glucógeno
Membrana y atmósfera
periplaquetar
Mitocondrias
Gránulos alfa
Microtúbulos
Gránulos densos
- 564 -
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 25
GP Ib/IX
GP Ia/IIa
Colágeno FvW
PERPETUACIÓN
Trombo plaquetario
- 565 -
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
Capítulo 25
- 566 -
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 25
Inhibidores de la coagulación
Antitrombina Serpina
Proteína C Zimógeno; serina-proteasa; vitamina K
Proteína S Cofactor; vitamina K
Inhibidor de las vías del factor tisular (TFPI) Inhibidor tipo Kunitz
Trombomodulina Cofactor de receptor
- 567 -
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
Capítulo 25
Vitamina K
Factor no carboxilado Factor carboxilado
Calcio2+ Calcio2+
man complejos enzimáticos que aumen- producto activado sirve para la activación
tan mucho la eficiencia de la reacción. de la siguiente enzima, lo que aumenta la
Los factores de coagulación se pue- velocidad y la eficacia de reacción de ma-
den agrupar en los cuatro grupos que se nera exponencial. Por ejemplo, un peque-
exponen a continuación. ño número de moléculas de factor VIIa
activará muchas moléculas de factor X,
Zimógenos o enzimas proteolíticas que a su vez generarán cantidades inclu-
so mayores de trombina (factor IIa), que
La mayor parte de los factores de convertirá el fibrinógeno en fibrina. La
la coagulación son proteínas que se función de estas enzimas se ve facilitada
encuentran en la sangre como zimóge- por la formación de complejos macromo-
nos inactivos y que pueden ser trans- leculares, como el complejo tenasa, que
formados en enzimas con actividad activa el factor X, y el complejo protrom-
serina-proteasa al escindirse péptidos binasa, que produce trombina (factor IIa).
específicos de la molécula inicial (fac-
tores II, VII, IX, X, XI, XII y precalicreína). Cofactores
Al activarse el factor, se le asigna el sufijo
“a”. Estas reacciones se realizan de forma Además de los precursores de seri-
encadenada, de manera que el producto na-proteasas, hay otras proteínas que no
de la primera reacción funciona como en- tienen actividad por sí mismas, pero que
zima que va a activar el zimógeno de la actúan como cofactores en los comple-
segunda, y así sucesivamente. Cada enzi- jos enzimáticos, con lo que aumenta la
ma activará un zimógeno y producirá una eficiencia de la reacción. Estos cofacto-
secuencia de reacciones, en las cuales el res son:
- 568 -
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 25
- 569 -
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
Capítulo 25
Plaqueta
FvW
GP Ib GP IIb-IIIa
Colágeno FvW
u Figura 7. Representación esquemática de los lugares de unión del factor de Von Willebrand.
FvW: factor de Von Willebrand; GP: glicoproteína.
Fisiología de la coagulación
Aunque la clásica cascada ha sido
Tradicionalmente, en la cascada de la útil para la interpretación de las pruebas
coagulación se han considerado dos vías clínicas de coagulación más empleadas
de activación: la intrínseca y la extrínseca, (TP y TTPA), no es fiel ni exacta desde el
que convergen en la activación del factor punto de vista fisiológico.
X, que como componente de la protrom- Actualmente, se reconoce que la
binasa convierte la protrombina en trom- generación o exposición del FT en el
bina, y así se genera la fibrina (fig. 8): sitio de la lesión, y su interacción con
el factor VII, es el episodio fisiológico
• La vía intrínseca se inicia por la primario en el inicio de la coagulación,
exposición de la sangre a una su- y que componentes de la vía intrínse-
perficie cargada negativamente ca (por ejemplo, factores VIII, IX y XI)
(como caolín o sílice en el tiempo son responsables de la amplificación
de tromboplastina parcial activada del proceso solo después de que una
[TTPA]). pequeña cantidad de trombina ha sido
• La vía extrínseca se activa por FT generada. Así, el factor desencadenante
expuesto en el sitio de la lesión para la activación de la coagulación es
(tromboplastina en el tiempo de el FT, un receptor transmembrana para
protrombina [TP]). el factor VII. El FT no está presente nor-
- 570 -
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 25
PK, HMWK
Vía Tromboplastina (FT+Ca2+)
intrínseca +
(TTPA) FXII FXIIa Plasma del paciente
Factor VIII
Factor IX
Factor XI Ca2+
Factor XII FXI FXIa
FVIIa/factor tisular
Vía
FIX FIXa
extrínseca
FVIIIa Ca2+ FL Ca2+ FL (TP)
Ca2+
Factor II
+
Factor V
Activador y fosfolípidos
FX FXa FX Factor VII
+
FVa Factor X
Plasma del paciente Ca2+ FL
Protrombina Trombina
- 571 -
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
Capítulo 25
Ca2+ FVa FV
FL
PT FIIa
FL
Fibrinógeno Monómenos
de fibrina
Polímeros
de fibrina
FXIIIa FXIII
Polímeros de fibrina
estables
II a la superficie celular se realiza por la factor XIII, con lo que se ligan cova-
presencia de complejos de calcio, fos- lentemente los monómeros de fibrina
folípidos y ácido dicarboxiglutámico, para dar lugar a una retícula insoluble
siendo este último paso consecuencia y resistente a la degradación (fig. 9).
de la acción de la vitamina K sobre los Adicionalmente, la trombina se une
factores dependientes de la misma. La a receptores acoplados a proteínas G
trombina, además, actúa como un me- presentes en el endotelio, linfocitos,
canismo amplificador, ya que favorece monocitos, macrófagos y neutrófilos,
la activación de plaquetas, del factor manteniendo así la hemostasia a nivel
XI y de los cofactores VIII y V. También local y proporcionando un mecanismo
esta enzima se encarga de activar el de activación inflamatoria.
- 572 -
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 25
FXIa FXI
FXIII FXIIIa
La llamada vía intrínseca de la coa- más simple que el tradicional de las cas-
gulación tiene un papel menor en la cadas, y en el cual no se hace distinción
fisiología de la hemostasia. Tras el con- entre las vías extrínseca e intrínseca. La
tacto de la sangre con una superficie car- coagulación se iniciaría mediante la ex-
gada negativamente (como el colágeno posición del FT, que se uniría al factor
subendotelial), el factor XII se activa y el VIIa para activar los factores IX y X: a con-
XIIa activa la precalicreína. La calicreína centraciones altas de FT, el factor X sería
formada junto con el cininógeno de alto activado principalmente por el complejo
peso molecular amplifican la activación FT-factor VIIa; sin embargo, a concentra-
del factor XII, que a su vez activa el fac- ciones inferiores de FT, iría adquiriendo
tor XI. Las deficiencias de precalicreína, importancia la activación del factor X por
de cininógeno y de factor XII no provo- el complejo tenasa, originado gracias a
can problemas hemostáticos, aunque sí la capacidad de la trombina de activar
conllevan una prolongación del TTPA, directamente el factor XI, que a su vez
prueba biológica que se emplea en la activaría el IX (fig. 10).
evaluación prequirúrgica. Sin embargo,
la mayor parte del factor XI se va a acti- MECANISMOS DE CONTROL Y
var por trazas de trombina, y este factor FINALIZACIÓN DEL PROCESO DE
activa el IX, amplificándose así el proce- LA COAGULACIÓN
so, como se ha descrito anteriormente.
El descubrimiento de la activación del Las interacciones entre las plaquetas
factor XI de forma independiente del XII activadas y la cascada de coagulación oca-
ayuda a clarificar el papel de este factor sionan una respuesta hemostática rápida
en la vía intrínseca y explica por qué pa- y localizada en el sitio de la lesión. Pero
cientes con déficit grave de factor XI, a podría ser potencialmente dañina, ya que
diferencia de otros factores de contacto, la capacidad procoagulante de 1 ml de
sí sufren diátesis hemorrágica. sangre es suficiente para coagular todo
Según estos nuevos hallazgos, se ha el sistema circulatorio, ocasionando trom-
propuesto un nuevo modelo para el me- bosis, inflamación vascular y lesión tisular.
canismo de la coagulación sanguínea, Para evitarlo, existe un riguroso mecanis-
- 573 -
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
Capítulo 25
- 574 -
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 25
Protrombina Trombina
FXa Ca2+
FVa FV inactivo
Proteína C Proteína S
Trombina
Proteína C activada
Trombomodulina
- 575 -
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
Capítulo 25
FXIa FXI
– – Estabiliza el coágulo
TFPI FXIII FXIIIa
u Figura 12. Esquema representativo de la inhibición dual del inhibidor de la vía del factor
tisular (TFPI) sobre el complejo factor tisular (FT)/factor VIIa y también directamente sobre
el factor Xa.
- 576 -
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 25
FX Protrombina Plasminógeno
+
tPA
+ + UK
FT FXa –
+ Plaquetas
FVII FVa
agregadas PAI-1 y 2
Complejo
Trombina Plasmina
protrombinasa
+
– α2-antiplasmina
Fibrinógeno Fibrina
TAFI
Trombo
+
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M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado
Capítulo 25
- 578 -
26 DIAGNÓSTICO DE LOS
TRASTORNOS DE LA
HEMOSTASIA
J. A. Páramo Fernández, L. J. García Frade
- 579 -
J. A. Páramo Fernández, L. J. García Frade
Capítulo 26
A B
u Figura 1. A. Púrpura
petequial en piel. B. Equimosis y
hematomas. C. Gran hematoma
en paciente con coagulación
intravascular diseminada.
- 580 -
DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 26
- 581 -
J. A. Páramo Fernández, L. J. García Frade
Capítulo 26
CID: coagulación intravascular diseminada; EvW: enfermedad de Von Willebrand; PTI: púrpura
trombocitopénica inmune.
zar el hemograma con heparina y/o citrato tiempo de hemorragia normal no excluye
como anticoagulantes y revisar el frotis de la existencia de una alteración hemostáti-
sangre periférica para confirmar su exis- ca. Para realizarlo, se practica una incisión
tencia (véase fig. 1, capítulo 27). uniforme en el antebrazo del paciente
La morfología plaquetar se determi- (método de Ivy), manteniendo una com-
na en un frotis de sangre periférica me- presión de 40 mm Hg, con un manguito
diante tinciones ordinarias (véase fig. 3, de toma de presión. El exceso de sangre
capítulo 25). Además del número, pue- se retira cada 30 segundos con un papel
de valorarse el tamaño de las plaquetas, de filtro (fig. 3). En los individuos norma-
que está aumentado en pacientes con la les la hemorragia cesa alrededor de los 7
enfermedad de Bernard-Soulier (véase minutos. Un tiempo de hemorragia muy
fig. 3, capítulo 27). alargado sugiere la existencia de trastor-
nos vasculares, trombocitopenia, enfer-
Tiempo de hemorragia medad de Von Willebrand y alteración del
funcionalismo plaquetario secundaria a
Esta técnica se ha utilizado clásica- fármacos antiagregantes.
mente para determinar la adecuada for-
mación del tapón plaquetario en pacien- Estudio de la función plaquetar
tes con hemorragias y en el preoperatorio,
pero está siendo sustituida por métodos La agregación de las plaquetas ha sido
menos invasivos, ya que no se ha demos- el método clásico para determinar la fun-
trado buena correlación con las pérdidas ción plaquetar. La agregometría óptica re-
sanguíneas postoperatorias y porque un gistra la formación de agregados tras aña-
- 582 -
DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 26
ADP: difosfato de adenosina; CID: coagulación intravascular diseminada; DD: dímero D; PDF:
productos de degradación del fibrinógeno; PFA: analizador de función plaquetaria; TP: tiempo de
protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada.
- 583 -
J. A. Páramo Fernández, L. J. García Frade
Capítulo 26
- 584 -
DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 26
Impresora
Pantalla Cartucho
Casete
Teclado
Carrusel
Contenedor
de la solución
activadora
- 585 -
J. A. Páramo Fernández, L. J. García Frade
Capítulo 26
INTRÍNSECA EXTRÍNSECA
FXII
TTPA Precalicreína
FXI FVII
FIX TP
FVIII
Común
FX
FV
Protrombina Fibrinógeno
Fibrinógeno
TT
PDF/DD Fibrina
u Figura 5. Esquema de las pruebas que miden las diferentes vías de la coagulación.
DD: dímero D; PDF: productos de degradación de fibrinógeno; TP: tiempo de protrombina;
TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada.
- 586 -
DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 26
- 587 -
J. A. Páramo Fernández, L. J. García Frade
Capítulo 26
- 588 -
DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA
Capítulo 26
mm
Ángulo alfa LOT = Tiempo de comienzo de la lisis
60
40
20
20
40
LI60 = Lisis máxima del coágulo
60
MCF = Firmeza máxima del coágulo
15 30 45 60
CT = Tiempo de coagulación
CFT = Tiempo de formación del coágulo
- 589 -
J. A. Páramo Fernández, L. J. García Frade
Capítulo 26
A Coagulopatías
Determinación Determinación de los
congénitas
del factor VII factores VIII, IX y XI
TTPA N TP A
Estabilidad del TTPA N TP N
coágulo N Alteración de la vía
TTPA A TP
A intrínseca
TTPA A TP
Determinación del
Alteración de la vía No hemorragia
factor XIII
común
Descartar disfibrinogenemia
B Coagulopatías
adquiridas
CID
Anticoagulante lúpico Heparina
Heparina Hepatopatía
Inhibidores del factor VIII Disfibrinogenemia
Hiperfibrinólisis
Alteración de la vía
intrínseca Anormal
TTPA A TP N TT
Alteración de
TTPA A TP A Fibrinógeno
la vía común
TTPA N TP A PDF/DD
Hepatopatía Hepatopatía
Anticoagulantes orales Deficiencia de vitamina K
Disfibrinogenemia Anticoagulantes orales
- 590 -
27
TRASTORNOS DE LA
HEMOSTASIA PRIMARIA
M. F. López Fernández, P. Marco Vera
- 591 -
M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
- 592 -
TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Capítulo 27
- 593 -
M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
- 594 -
TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Capítulo 27
u Figura 1.
Seudotrombocitopenia. Se
observan plaquetas agregadas
por el anticoagulante ácido
etilendiaminotetracético (EDTA).
u Figura 2.
Trombocitopenia con
ausencia de radio.
- 595 -
M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
- 596 -
TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Capítulo 27
u Figura 3. Síndrome de
Bernard-Soulier. Se aprecian
plaquetas gigantes.
- 597 -
M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
- 598 -
TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Capítulo 27
nes en la síntesis del TxA2 y en la vía del boxano generado por plaquetas nor-
metabolismo del ácido araquidónico. Las males. Tras la activación no se ge-
más frecuentes son: nera TxA2 ni prostaglandina I2, y los
pacientes presentan sintomatología
• Defecto de la fosfolipasa A2. Los hemorrágica y PFA-100 alargado.
agentes como el ADP, la epinefrina
y el colágeno activan el sistema de ENFERMEDAD DE VON
las fosfolipasas, que separa el ácido WILLEBRAND
araquidónico de los fosfolípidos. En
caso de deficiencia de esta enzima, Es la causa más frecuente de hemo-
la agregación secundaria a ADP, co- rragia hereditaria, siendo expresión de
lágeno y epinefrina está alterada, un trastorno cuantitativo y/o cualitativo
pero es normal para el ácido araqui- de la proteína transportadora del factor
dónico o el tromboxano exógenos. VIII, conocida como factor de Von Wille-
• Defectos de la ciclooxigenasa. Dan brand. El FvW tiene una doble función:
lugar a un cuadro similar al provoca- por una parte, interviene en la adhesión
do por la ingesta de ácido acetilsali- plaquetaria al subendotelio y, por otra, es
cílico (AAS). El AAS acetila el sistema el encargado de mantener los niveles de
de la ciclooxigenasa plaquetaria y factor VIII circulante, al actuar como su
provoca una disminución del TxA2, molécula transportadora.
lo que disminuye la agregación y la El estudio de la composición multi
liberación plaquetaria. Estas plaque- mérica del FvW se usa para clasificar
tas no agregan al ser estimuladas la EvW, y hasta la fecha se han descrito
con ácido araquidónico, pero sí lo tres tipos con subtipos diferentes. Como
hacen al ser estimuladas con trom- puede verse en la tabla I, el tipo 1
- 599 -
M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
- 600 -
TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Capítulo 27
FvW:FVIIIB14 N N N N Alterado N
RIPA15 ↓ ↓↓ ↑ ↓ N ↓↓
diagnóstico de EvW de tipo 1 confirmada se requiere la presencia de: historia familiar + historia
personal significativa de hemorragia + pruebas de laboratorio compatibles. 3Se considera EvW de tipo
1 posible si hay pruebas de laboratorio compatibles + historia personal significativa o historia familiar
de EvW de tipo 1. 4En la EvW 2B se observa frecuentemente trombocitopenia leve o moderada con
de VPM y agregados plaquetares. 5AD: autosómica dominante. 6AR: autosómica recesiva.
7TH: tiempo de hemorragia. 8PFA-100: prueba de función plaquetaria utilizando cartuchos de
- 601 -
M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
sis de forma similar a los pacientes con a que las plaquetas anómalas fijan los
hemofilia. Los padres son heterocigotos multímeros normales liberados.
para la enfermedad, no suelen presen- Existen también alteraciones adquiri-
tar manifestaciones hemorrágicas y sus das del FvW con fenotipos similares a los
pruebas de laboratorio son casi normales. descritos en la forma hereditaria en suje-
El estudio genético del FvW puede tos sin historia personal o familiar, asocia-
ayudar en el diagnóstico. Las mutaciones das a diferentes procesos. Estos cuadros
en los tipos 1 y 3 se presentan de forma se denominan enfermedad de Von Wille-
dispersa a lo largo de todo el gen. Las brand adquirida o síndrome de Von Wi-
correspondientes a la EvW 2A también llebrand, y son debidos a la presencia de
muestran cierta dispersión. Por el contra- anticuerpos anti-FvW o a su absorción a la
rio, los restantes tipo 2 se suelen agrupar superficie de los linfocitos en los síndro-
en determinadas áreas de dicho gen. mes linfoproliferativos, a gammapatías de
Existe un trastorno plaquetario heredi- significado incierto, a la degradación pro-
tario, denominado seudoenfermedad de teolítica del FvW en síndromes mielopro-
Von Willebrand o también enfermedad liferativos crónicos o a causas mecánicas
de Von Willebrand plaquetar, que se ase- en la estenosis aórtica grave.
meja a la EvW de tipo 2B, distinguiéndose
de esta variante por que en la seudo-EvW Tratamiento de la enfermedad de
la hiperafinidad es del receptor plaquetar Von Willebrand
dependiente de la GP Ib por el FvW. La
consecuencia de este defecto es también El tratamiento consiste en aumentar
la pérdida de MAPM. La administración los niveles funcionales o en reponer la
de DDAVP puede causar trombocitopenia proteína deficitaria. La elección del trata-
tanto en la EvW de tipo 2B como en la miento depende del tipo de EvW:
seudo-EvW. En el primer caso, debido a
que los multímeros anómalos liberados • Los antifibrinolíticos en altas dosis
se unen a las plaquetas, y en el segundo, (ácido tranexámico 20 mg/kg/8 ho-
- 602 -
TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Capítulo 27
ras por vía oral, intravenosa o de uso puede ser de utilidad la administra-
tópico) son un recurso útil en los ción del rFVIIa. Ante pacientes con
episodios hemorrágicos, especial- deficiencia de tipo 1 que requieran
mente en las hemorragias mucosas cirugía menor puede ser suficiente
y orales. No deben utilizarse en pa- la administración de DDAVP y un
cientes con hematuria. antifibrinolítico para poder llevarla a
• La DDAVP es un derivado de la va- cabo. Las intervenciones de cirugía
sopresina que libera FvW de los de- mayor requieren, por el contrario,
pósitos endoteliales y produce un tratamiento sustitutivo preoperato-
aumento tanto del FvW como del rio y postoperatorio.
factor VIII que dura varias horas. El
tratamiento se inicia con DDAVP en TROMBOCITOPENIAS
dosis de 0,3 µg/kg por vía intrave- Y TROMBOCITOPATÍAS
nosa repitiendo a las 12 horas. Tam- ADQUIRIDAS
bién puede emplearse por vía intra-
nasal (300 mg en adultos y 150 mg Defectos de producción.
en niños). Tras las primeras dosis no Trombocitopenias centrales
se debe volver a administrar hasta
pasadas 24 o 48 horas, porque su En estos casos, existe un fallo en la
perfusión produce un agotamiento producción de plaquetas por parte de
de los depósitos. Es útil, sobre todo, la médula ósea (“central”), aunque la
en el tipo 1. En las deficiencias de vida media de las plaquetas en la san-
los tipos 2 y 3 tiene escaso o ningún gre periférica suele ser normal (7-9 días).
efecto, e incluso está contraindicado La insuficiencia medular puede estar
en el tipo 2B y en la seudo-EvW, al ocasionada por trastornos que afectan
inducir trombocitopenia por desen- globalmente a la hematopoyesis o es-
cadenar agregación plaquetaria. pecíficamente a la trombopoyesis (tabla
• Tratamiento sustitutivo empleando III). Entre los primeros hay que consi-
concentrados purificados de factor derar a su vez las enfermedades en las
VIII/FvW inactivados viralmente y que existe una ausencia o disminución
en un futuro próximo con concen- en el número de células madre hema-
trados de FvW recombinante. El topoyéticas (por ejemplo, la aplasia me-
crioprecipitado en la actualidad se dular) y aquellas en las que el trastorno
encuentra en desuso. Las dosis de- patogénico es la hematopoyesis ineficaz
penderán del concentrado utilizado (por ejemplo, los síndromes mielodisplá-
y de los niveles plasmáticos desea- sicos). En los trastornos hipoproliferati-
dos en función de la circunstancia vos, la masa total de megacariocitos está
clínica (> 20 % en hemorragia leve, disminuida; su etiopatogenia, clínica y
> 80 % en la grave o en cirugía ma- tratamiento han sido discutidos extensa-
yor). En algunas hemorragias graves mente en otros capítulos (véase capítulo
en el tipo 3 puede ser de ayuda la 9). En los trastornos displásicos, la masa
administración de concentrados de megacariocitos es normal, pero existe
plaquetares. En el tipo 3 con pre- una producción anómala de las plaque-
sencia de aloanticuerpos, la admi- tas (trombopoyesis ineficaz). En este gru-
nistración de concentrado de FvW po podemos incluir las trombocitopenias
puede desencadenar reacciones asociadas a la anemia megaloblástica,
anafilácticas graves. En estos casos los síndromes mielodisplásicos, etc. El
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M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
CID: coagulación intravenosa diseminada; HELLP: hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetopenia; PT:
púrpura trombocitopénica; PTA: púrpura trombocitopénica adquirida; PTI: púrpura trombocitopénica idiopática;
PTT: púrpura trombótica trombocitopénica; SHU: síndrome hemolítico urémico.
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TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Capítulo 27
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M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
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TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Capítulo 27
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M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
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TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Capítulo 27
Número
< 20.000/µl 20.000-80.000/µl
de plaquetas
Duración de la
< 6 meses (varias semanas) 3-12 meses
trombocitopenia
Anomalías
Raras PTI crónica (> 12 meses)
inmunológicas
Evolución Frecuentes remisiones Frecuentes: el 20-30 % tiene
prueba de Coombs positiva
ANA + ↓ Ig séricas.
En brotes. Remisiones
espontáneas raras
Tratamiento • En pacientes asintomáticos: • Corticoides: el 75% responden
vigilancia inicialmente, pero solo el 15 %
• En formas sintomáticas: consiguen remisión completa
esteroides • Agonistas de la trombopoyetina
• Si hay hemorragias graves: • Esplenectomía si no
transfusión responden a esteroides (69 %
• Plasmaféresis en casos de remisiones completas).
rebeldes Rituximab como alternativa a la
esplenectomía
• Otros: danazol,
inmunosupresores, vitamina C,
colchicina, plasmaféresis
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M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
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TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Capítulo 27
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M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
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TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Capítulo 27
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M. F. López Fernández, P. Marco Vera
Capítulo 27
el tipo de PTT crónica con recaídas (20- tensión arterial y de la infección, si existe.
30 %), la infusión de plasma solo puede El 75 % de los pacientes requieren hemo-
prevenir las recaídas. Ocasionalmente diálisis. En caso de sangrado persistente o
pueden ser de utilidad las gammaglobu- hematomas en zonas vitales, se transfun-
linas intravenosas y los esteroides. Más dirán concentrados de plaquetas. No se
recientemente se ha confirmado la utili- utiliza tratamiento farmacológico específi-
dad del rituximab en los casos recurren- co (esteroides, agentes antiplaquetarios)
tes, en los que se obtiene una alta tasa porque no se ha demostrado beneficio. La
de respuestas; también se han mostrado mayoría de los pacientes se recuperan clí-
útiles otros agentes inmunosupresores. nicamente en 1-2 semanas, pero precisan
control a largo plazo de la función renal.
Síndrome hemolítico urémico En las formas que debutan con manifes-
taciones clínicas intermedias entre la PTT
El SHU suele presentarse en niños y el SHU, el tratamiento requiere simultá-
menores de 5 años y suele asociarse a neamente diálisis y recambio plasmático.
una diarrea sanguinolenta por Echericha
coli u otra bacteria productora de la to- Síndrome HELLP
xina Shiga. También se ha documenta-
do este síndrome en otras infecciones, La preeclampsia es un desorden sis-
como virus, neumococos y Mycoplasma. témico que se manifiesta por la presen-
La alteración clínica predominante cia de hipertensión y proteinuria durante
es la insuficiencia renal. La anemia y la el segundo y tercer trimestre del emba-
trombocitopenia son menos acusadas razo. La etiología de la trombocitopenia
que en la PTT y no suelen haber mani- no está clara, pero se cree que se debe a
festaciones neurológicas. En adultos, el la activación plaquetar y a un incremento
cuadro presenta manifestaciones clínicas de su aclaramiento debido a alteraciones
mixtas, entre PTT y SHU, haciendo que el vasculares. Las formas graves de pree-
diagnóstico sea más complejo. Se obser- clampsia se conocen como síndrome
va también leucocitosis y un aumento de HELLP (acrónimo del inglés hemolysis,
los productos de degradación del fibrinó- elevated liver enzymes and low plate-
geno, niveles de fibrinógeno, factor VIII lets), que se manifiesta con hemólisis,
y FvW. Habitualmente el TTPA, el TP y el esquistocitos, trombocitopenia, hiper-
tiempo de trombina son normales. tensión arterial, alteración de las pruebas
El abordaje del SHU y del fallo renal de función hepática y trombocitopenia.
agudo consiste en un tratamiento de so- El cuadro se asocia a una alta morbi-
porte intensivo, que incluye la transfusión mortalidad maternofetal. El tratamiento
de hematíes si la hemoglobina es inferior consiste en estabilizar a la embarazada,
a 7 g/dl, corrección de las alteraciones transfundir plaquetas si fuera necesario e
hidroelectrolíticas y control de la hiper- inducir el parto lo antes posible.
- 614 -
28
ENFERMEDADES CONGÉNITAS
DE LA COAGULACIÓN
F. García Candel, V. Jiménez Yuste
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F. García Candel, V. Jiménez Yuste
Capítulo 28
Fibrinógeno
Afibrinogenemia Autosómica recesiva/intermedia < 0,5
Hipofibrinogenemia Autosómica recesiva/dominante 0,5
Disfibrinogenemia Autosómica dominante/rara recesiva ~1
Protrombina (factor II) Autosómica recesiva incompleta < 0,5
Proacelerina (factor V) Autosómica recesiva incompleta < 0,5
Factor VII Autosómica intermedia 2
Factor VIII Recesiva ligada al cromosoma X 60-100
Factor IX Recesiva ligada al cromosoma X 10-20
Factor X Autosómica recesiva incompleta 1
Factor XI Autosómica recesiva incompleta 1
Factor XII Autosómica recesiva ¿?
Factor XIII Autosómica recesiva/recesiva < 0,5
incompleta
Enfermedad de Von Autosómica dominante/recesiva 10.000-30.000
Willebrand
Precalicreína Autosómica dominante/recesiva ¿?
Cininógenos de alto y Autosómica recesiva ¿?
bajo peso molecular
Deficiencias combinadas Autosómica recesiva
Factor V + factor VIII 1
Factor II + factor VII ¿?
Factor IX + factor X < 0,5
- 616 -
ENFERMEDADES CONGÉNITAS DE LA COAGULACIÓN
Capítulo 28
Trombopatías P N N N TH: P
Factor VIII: P
Hemofilia A N N P N
FvW: N
Enfermedad de Factor VIII: N o P
P N NoP N
Von Willebrand Factor FvW: P
Factor X N P* P N Factor X: P
Factor V N P P N Factor V: P
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F. García Candel, V. Jiménez Yuste
Capítulo 28
así la formación del coágulo de fibrina. La deficiencia del factor XII, o enfer-
Esta anomalía solo ocurre in vitro y no medad de Hageman, cursa en algunos
tiene significado clínico. de los pacientes con manifestaciones clí-
nicas de enfermedad tromboembólica y
Alteraciones cualitativas no de diátesis hemorrágica.
del fibrinógeno (disfibrinogenemia) Las deficiencias de los factores Fletcher
(precalicreína) y Fitzgerald (MWK) son
El mayor número de anomalías con- trastornos sumamente raros que no sue-
génitas de esta molécula son cualitativas, len cursar con manifestaciones clínicas.
habiéndose descrito más de 150 muta- Ninguna de estas proteínas es esen-
ciones diferentes en las secuencias de cial en la hemostasia y paradójicamente
los tres genes que codifican cada una varias de ellas epueden ejercer una fun-
de sus cadenas (alfa, beta, gamma). La ción antitrombótica, cuyo papel más im-
mitad de los casos son asintomáticos, portante se centra en la producción de
mientras que del 50 % restante, el 10 % cininas y en la fibrinólisis, más que en la
cursa con complicaciones trombóticas y propia coagulación sanguínea.
el 90 % presenta manifestaciones hemo-
rrágicas muy moderadas. El diagnóstico Trastornos que presentan problemas
se realiza al comprobar resultados con- hemorrágicos
tradictorios entre la actividad coagulativa
y la antigénica del plasma. Son trastornos relativamente frecuen-
tes, cuya incidencia es aproximadamente
ENFERMEDADES QUE de 1 por cada 10.000 habitantes. A este
CURSAN CON UN TIEMPO DE grupo pertenecen las deficiencias de fac-
TROMBOPLASTINA PARCIAL tores VIII, IX y XI, así como algunos subti-
ACTIVADA ALARGADO Y CON pos de la EvW.
NORMALIDAD EN LAS OTRAS
PRUEBAS Deficiencia del factor VIII
(hemofilia A)
La prolongación del tiempo de trom-
boplastina parcial activada (TTPA) refleja La hemofilia A es una enfermedad
una anomalía de la vía intrínseca de la que se hereda ligada al cromosoma X,
coagulación. Los trastornos que cursan caracterizada por la disminución de la
con esta alteración de laboratorio pue- actividad procoagulante del factor VIII. Su
den dividirse en los dos grupos que se incidencia es de 1 caso por cada 5.000-
describen a continuación. 10.000 varones, siendo el trastorno de la
coagulación más común. El 100 % de las
Trastornos que no presentan hijas de los varones hemofílicos son por-
manifestaciones hemorrágicas tadoras de la enfermedad, mientras que
la padecen el 50 % de los hijos varones de
Son trastornos relativamente raros. A las mujeres portadoras (fig. 1). El gen que
este grupo pertenecen las deficiencias codifica el factor VIII situado en el cromo-
del factor XII, precalicreína (factor Flet- soma X es grande (consta de 26 exones y
cher) y HMWK, que junto con el inhibi- 3 dominios estructurales), y las anomalías
dor del C1 son las proteínas activadoras más frecuentes encontradas en la hemofi-
o inhibidora, respectivamente, de la fase lia A son las mutaciones en los diferentes
de contacto de la coagulación. exones (7, 14, 22, 26, etc.) y las inversio-
- 618 -
ENFERMEDADES CONGÉNITAS DE LA COAGULACIÓN
Capítulo 28
Madre portadora y
Madre portadora Padre hemofílico padre hemofílico
XX XY XX XY XX
No portadora Normal Portadora Hemofílico Hemofílica
nes de material genético (por ejemplo, la ficultar la movilidad (fig. 2). Los recién
inversión del intrón 22 o el intrón 1). nacidos pueden presentar cefalohemato-
La hemofilia A puede ser secundaria a mas, consecuencia de su paso por el canal
un defecto cuantitativo en la síntesis del del parto. El primer episodio hemorrágico
factor VIII o a un defecto cualitativo de grave en este tipo de pacientes suele apa-
esta proteína. En el 90 % de los casos exis- recer precozmente, antes de los 18 meses
te una disminución, tanto de los niveles de vida. Los individuos con niveles mode-
de actividad procoagulante (VIII: C) como rados (niveles de factor VIII entre el 1 % y
antigénica (VIII: Ag), mientras que en el el 5 %) tienen hemartrosis ocasionales y
10 % restante la actividad antigénica es también pueden presentar secuelas arti-
superior a la procoagulante, lo que sugie- culares, siendo la manifestación más grave
re la existencia de una proteína anómala. la hemorragia tras intervenciones quirúrgi-
La frecuencia y la intensidad de las cas. Los casos leves (niveles superiores al
manifestaciones hemorrágicas general- 5 %) generalmente no tienen problemas
mente guardan correlación con los nive- hemorrágicos, y suelen ser diagnosticados
les de factor VIII (tabla III). Se denomi- a raíz de una extracción dentaria o una
nan “casos graves” aquellos con niveles intervención quirúrgica. Las hemorragias
de factor VIII inferiores al 1 %. Estos casos de mayor frecuencia e importancia, por
suelen presentar episodios hemorrágicos las secuelas, son las hemartrosis (75 % de
en la infancia, sobre todo múltiples he- las complicaciones hemorrágicas), sobre
morragias articulares (hemartrosis) que todo en las rodillas (fig. 2), los tobillos, el
dejan secuelas y que pueden llegar a di- codo y los hombros. Pueden aparecer he-
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F. García Candel, V. Jiménez Yuste
Capítulo 28
Enfermedad grave
Hemorragias frecuentes desde
Hemofilia A < 0,01 UI/ml
50 % antes de los 6 meses de vida).
grave (< 1 %)
Deformidades articulares si no se
trata adecuadamente
matomas superficiales en relación con pe- de EvW, autosómica recesiva, que puede
queños traumas (fig. 3). Si los hematomas confundirse con una hemofilia (EvW de
se localizan en la cavidad retroperitoneal, tipo 2N) por manifestarse selectivamen-
pueden producirse complicaciones graves te como una deficiencia del factor VIII.
por compresión de estructuras adyacen- Actualmente, el diagnóstico de porta-
tes. El hematoma del psoas iliaco asemeja doras de hemofilia se basa en el análisis
el cuadro de una apendicitis aguda (fig. 4). de los fragmentos de restricción polimór-
La manifestación hemorrágica más grave ficos conseguidos tras la digestión del
en la hemofilia es la del sistema nervioso ácido desoxirribonucleico (ADN) (méto-
central, con una prevalencia entre el 2,5 % dos indirectos), o empleando métodos
y el 8 % (fig. 5), aunque en la actualidad directos (investigación de la mutación
ha disminuido considerablemente gracias familiar conocida). Estos métodos sirven
a los programas de profilaxis. La aparición también para el diagnóstico prenatal.
repentina de cefaleas intensas debe hacer El tratamiento de la hemofilia A de-
considerar esta posibilidad, y, en caso de pende de la gravedad de la enfermedad
sospecha, debe iniciarse inmediatamente y de la circunstancia clínica. Para ser efi-
terapia sustitutiva. caces en el tratamiento de los sujetos
El diagnóstico de hemofilia A es sen- hemofílicos, hay que tener presentes tres
cillo y viene marcado por la historia clíni- reglas de oro ante la sospecha de una
ca y el alargamiento del TTPA (tabla IV). complicación hemorrágica:
En el diagnóstico diferencial debe des-
cartarse la posibilidad de que se tra- • Hay que tratar lo más precozmente
te de una EvW, por lo que siempre hay posible (antes de las 4 horas los re-
que cuantificar esta proteína mediante sultados son mucho mejores).
enzimoinmunoanálisis. La existencia de • En caso de duda, hay que tratar.
historia hemorrágica solo en varones y • Un tratamiento precoz limita la le-
una prolongación exclusiva del TTPA, con sión residual.
pruebas de hemostasia primaria normal,
orienta a la existencia de hemofilia (ta- Las opciones terapéuticas disponibles
bla IV). Sin embargo, existe una forma para la hemofilia A son las siguientes:
- 620 -
ENFERMEDADES CONGÉNITAS DE LA COAGULACIÓN
Capítulo 28
u Figura 2. Intensa
hemartrosis en la rodilla de
un paciente con hemofilia
A grave con inhibidor del
factor VIII de alta respuesta.
u Figura 3. Hematoma
del cuádriceps femoral en
un paciente hemofílico.
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F. García Candel, V. Jiménez Yuste
Capítulo 28
FvW: factor de Von Willebrand; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial
activada.
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ENFERMEDADES CONGÉNITAS DE LA COAGULACIÓN
Capítulo 28
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F. García Candel, V. Jiménez Yuste
Capítulo 28
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ENFERMEDADES CONGÉNITAS DE LA COAGULACIÓN
Capítulo 28
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F. García Candel, V. Jiménez Yuste
Capítulo 28
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29
TRASTORNOS ADQUIRIDOS
DE LA COAGULACIÓN
V. Roldán Schilling, V. Vicente García
- 627 -
V. Roldán Schilling, V. Vicente García
Capítulo 29
- 628 -
TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN
Capítulo 29
- 629 -
V. Roldán Schilling, V. Vicente García
Capítulo 29
- 630 -
TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN
Capítulo 29
• Vitamina K
• Hemoderivados
• Plasma
• Concentrados plasmáticos de factores de coagulación
• Hemostáticos de uso tópico
• Antifibrinolíticos
• Ácido épsilon-aminocaproico
• Ácido tranexámico
• Aprotinina
• Desmopresina (1-desamino-8-D-arginina-vasopresina, DDAVP)
• Complejo protrombínico y factor VII activado recombinante
• Modificadores del tono vascular
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V. Roldán Schilling, V. Vicente García
Capítulo 29
Estímulo
Activación de la coagulación
Defecto de
fibrinólisis
Consumo de factores
Exceso de fibrina e inhibidores
Trombosis
microvascular Hemorragia
Fallo orgánico
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TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN
Capítulo 29
A B
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V. Roldán Schilling, V. Vicente García
Capítulo 29
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TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN
Capítulo 29
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V. Roldán Schilling, V. Vicente García
Capítulo 29
Criterios clínicos
• Trombosis vascular:
– Uno o más episodios de trombosis venosa, arterial o de pequeños vasos
(sin vasculitis). La trombosis superficial se excluye
• Enfermedad gestacional:
– Una o más muertes fetales (> 10.ª semana) con morfología fetal normal
(ecografía o examen directo)
– Uno o más prematuros (< 34.ª semana) por eclampsia, preeclampsia
o insuficiencia placentaria
– Tres o más abortos espontáneos (< 10.ª semana) consecutivos con exclusión
de otras causas
Se precisa un criterio clínico
Criterios biológicos
• Anticoagulante lúpico:
– En dos o más ocasiones, separadas 12 semanas
– Anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM
– Títulos altos/medios en más de dos determinaciones al menos separadas
12 semanas con ELISA estandarizado
– Anti-β2-glicoproteína I IgG o IgM en más de dos determinaciones separadas
12 semanas con ELISA estandarizado
Se precisa un criterio biológico
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30
ENFERMEDAD
TROMBOEMBÓLICA
R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
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R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
Capítulo 30
una arteria que ocluyen de forma total o neo, lo que provoca la adhesión de las
parcial la luz del vaso. Las manifestacio- plaquetas al colágeno subendotelial y,
nes clínicas de la trombosis arterial son en consecuencia, favorece la activación
consecuencia de la isquemia producida y agregación plaquetarias. Paralelamente
en la región anatómica irrigada por la ar- a este proceso de activación plaquetaria,
teria obstruida, y su intensidad depende debido a la exposición de factor tisular,
del grado de obstrucción y de su velo- se activa la cascada de la coagulación,
cidad de instauración. La liberación de con la consiguiente formación de una
fragmentos del trombo puede dar lugar malla de fibrina que atrapa los elemen-
a episodios de embolias distales (fig. 1). tos formes de la sangre y activa nuevas
Existe una amplia gama de factores plaquetas, dando lugar a la aparición del
predisponentes de trombosis arterial, agregado plaquetario.
entre los que figuran: ateromatosis, trau- El trombo arterial, también llamado
matismos, conectivopatías, hipertensión trombo blanco, es de pequeño tama-
arterial, ingesta de anticonceptivos orales ño, de color blanquecino y se encuentra
y otros tratamientos hormonales, hiper- adherido al endotelio. Histológicamente,
colesterolemia, tabaquismo, obesidad, se observa la existencia de una lesión
sexo masculino y edad avanzada. De to- endotelial que deja al descubierto colá-
das ellas, la más importante actualmente geno subendotelial al que se han agre-
es la ateromatosis, ya que, aparte de ser gado plaquetas, dando lugar al llamado
un trastorno muy frecuente, existe una clavo plaquetario. El depósito alternante
marcada relación entre la gravedad del de placas rojas (hematíes englobados en
ateroma y la incidencia de trombosis. la red de fibrina) y blancas (agregados
La placa de ateroma constituye una plaquetarios) hace que este coágulo reci-
lesión de la capa íntima de la pared vas- ba también el nombre de trombo mixto.
cular que ocasiona una protrusión de la
misma hacia la luz del vaso, con la con- TROMBOSIS VENOSA
siguiente modificación del flujo sanguí-
neo. Esta favorece la aparición de una La enfermedad tromboembólica ve-
lesión endotelial que permite el contacto nosa (ETEV) es una entidad episódica
del subendotelio con el torrente sanguí- de carácter multifactorial que surge por
la concurrencia en un individuo de uno
o más factores precipitantes, no siempre
evidentes. Hoy en día conocemos nume-
rosos factores que influyen en el riesgo
de trombosis venosa, entre los que des-
tacan la edad avanzada, la inmoviliza-
ción, el cáncer, el embarazo y puerperio,
la obesidad, los trastornos varicosos, el
consumo de anticonceptivos orales o
terapia hormonal sustitutiva, intervencio-
nes quirúrgicas, traumatismos, viajes de
larga distancia, etc.
El trombo venoso, al contrario que el
arterial, es de color rojizo. Su aparición no
u Figura 1. Embolia cerebral (tomografía es secundaria a una lesión endotelial sino
computarizada). más bien al enlentecimiento de la circu-
- 638 -
ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Capítulo 30
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R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
Capítulo 30
Trombofilia primaria
• Hereditaria:
– Déficit de antitrombina
– Déficit de proteína C
– Déficit de proteína S
– Factor V Leiden
– Mutación G20210A de la protrombina
• Adquirida:
– Anticuerpos antifosfolípido
• Origen mixto:
– Hiperhomocisteinemia
– Niveles plasmáticos elevados de factores VIII, IX y XI
– Resistencia a la proteína C activada no asociada a factor V Leiden
nismos patogénicos complejos da lugar a minada por causas genéticas (tabla II).
una situación en la que existe riesgo evi- Hoy en día, la trombofilia se considera
dente de que se produzcan complicacio- un trastorno de carácter multigénico
nes trombóticas (por ejemplo, embarazo y en el que la expresión clínica depende
puerperio, intervenciones quirúrgicas, sín- de las interacciones que se establezcan
drome nefrótico, síndromes mieloprolife- entre múltiples genes. Además, las alte-
rativos, hiperviscosidad plasmática, etc.). raciones genéticas en uno o más genes
en muchas ocasiones no son suficientes
Estados de hipercoagulabilidad por sí mismas para provocar un episodio
primaria. Trombofilia hereditaria trombótico, y la aparición de trombosis
está vinculada a un estímulo trombo-
El término trombofilia hereditaria se génico ambiental concomitante (fig. 3).
aplica cuando la tendencia a padecer Un ejemplo de especial de interacción
episodios tromboembólicos está deter- entre gen y ambiente en esta enferme-
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ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Capítulo 30
Asintomático
Factores
Trombosis
desencadenantes
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R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
Capítulo 30
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ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Capítulo 30
FXIIa Calicreína
Plasmina
FXIa
Urocinasa
FXa AT Tripsina
Trombina
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R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
Capítulo 30
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ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Capítulo 30
u Figura 6. Técnica de
reacción en cadena de
la polimerasa (PCR), que
demuestra la anomalía
molecular del factor V Leiden.
Cortesía del profesor Javier Corral,
Departamento de Medicina de la
Universidad de Murcia.
- 645 -
R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
Capítulo 30
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ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Capítulo 30
Bajo/moderado Indefinida
TVP/EP no provocada
Alto 3 meses
Bajo/moderado Indefinida
TVP/EP y cáncer
Alto Indefinida
Bajo/moderado Indefinida
2.º TEV no provocado
Alto 3 meses
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R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
Capítulo 30
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ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Capítulo 30
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R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
Capítulo 30
cauto debido al riesgo hemorrágico aso- glicanos, compuestos formados por una
ciado. También se han descrito casos de proteína unida a múltiples cadenas de
trombocitopenia grave con su utilización. polisacáridos. Su efecto anticoagulante
principal es debido a que potencia la ac-
Fármacos anticoagulantes tividad de la AT al modificar su estructu-
ra tridimensional (fig. 7), convirtiéndola
Las principales indicaciones del trata- en un rápido inhibidor de la trombina y
miento anticoagulante son: de otros factores de la coagulación. Ade-
más, la heparina induce la liberación en-
• Prevención y tratamiento de la trom- dotelial del inhibidor de la vía del factor
bosis venosa o de la EP. tisular (TFPI), bloqueando la activación
• Prevención y tratamiento de trom- del factor X por parte del complejo factor
bos secundarios a trastornos cardia- tisular/factor VIIa.
cos (fibrilación auricular, miocardio- La heparina interacciona con los re-
patía dilatada). siduos lisina de la AT a través de una
• Prevención de la trombosis en las secuencia específica de cinco azúcares
prótesis valvulares cardiacas. (pentasacárido), distribuidos aleatoria-
mente a lo largo de su molécula. Una vez
Heparina no fraccionada y ejercida esta acción, la heparina puede
heparinas de bajo peso molecular desligarse de la AT y volver a utilizarse.
Algunas proteínas del plasma, como el
La heparina es un producto biológico factor plaquetario 4 y la GP rica en histi-
que pertenece al grupo de los proteo- dina, compiten con la AT por la heparina
HNF
AT
HBPM
5 Xa Xa
AT
AT
Xa
HNF
5 IIa AT
AT
HBPM
AT
IIa IIa
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ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Capítulo 30
Propiedades Consecuencias
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R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
Capítulo 30
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ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Capítulo 30
según su vida media. Así, el factor VII es INR entre 2 y 3,5, en función de la enfer-
el primero en desaparecer debido a que medad que se esté tratando.
su vida media es de solo 5 horas, mien- Los dicumarínicos se absorben por vía
tras que la de los otros factores oscila en- intestinal, circulan por el plasma unidos
tre 1 y 3 días. Por dicho motivo, la prime- a la albúmina y tienen una vida media de
ra prueba de laboratorio que se altera al 35 horas. Los fármacos que compiten por
iniciar el tratamiento con anticoagulan- la albúmina pueden desplazar al agente
tes orales es el tiempo de protrombina e incrementar su concentración plasmá-
(TP). De todas maneras, la actividad anti- tica. Los dicumarínicos pasan al hepato-
coagulante de estos fármacos es debida cito, donde compiten por la vitamina K,
fundamentalmente a su efecto sobre el de ahí que las lesiones hepáticas aumen-
factor X. Por todo ello, el tratamiento con ten la vida media de estos fármacos. Los
AVK no protege contra la trombosis hasta encargados de su metabolismo son los
3-5 días después de iniciarse. Dado que microsomas hepáticos, y todos los agen-
la vida media de la PC es de 8-10 horas, tes que aumentan la síntesis de enzimas
existe incluso un periodo de tiempo en microsomales hepáticas disminuyen la
el que hay un estado de hipercoagulabi- vida media de los dicumarínicos.
lidad, por lo que al iniciar un tratamiento Muchos fármacos aumentan los efec-
anticoagulante en un paciente con trom- tos biológicos de los AVK (tabla X) y, si
bosis debe mantenerse la heparina hasta se administran simultáneamente, sin re-
pasados al menos 3 días desde el inicio ducir la dosis de los dicumarínicos, pue-
del tratamiento con AVK. den favorecer la aparición de episodios
La administración de acenocumarol hemorrágicos.
se comienza con 2-4 mg/día durante 3 Otros agentes actúan disminuyendo
días y posteriormente se ajusta la dosis el efecto de los dicumarínicos, con lo
de forma individual. En el caso de que el que el problema surge con su retirada.
paciente esté en tratamiento con hepa- A este grupo pertenecen los citados en
rina, se deben solapar ambos fármacos la tabla XI.
durante al menos 3 días. La dosis de ace- La principal contraindicación del tra-
nocumarol debe controlarse estrecha- tamiento con AVK es la incapacidad de
mente, ya que existen múltiples factores llevarlo a cabo de manera correcta, bien
que interfieren en su efecto. por desconocimiento de la terapéutica
El tratamiento dicumarínico prolonga o por falta de colaboración del paciente.
tanto el TP como el TTPA; sin embargo, Cualquier circunstancia que favorezca la
se utiliza el cociente internacional nor- aparición de episodios de hemorragia,
malizado (INR) para un control adecua- como son las intervenciones quirúrgicas,
do de la anticoagulación: la úlcera gástrica o duodenal, un aneuris-
ma cerebral, etc., así como los anteceden-
INR = (TP paciente)c / TP control tes recientes de hemorragias cerebrales
o de otra localización, deben ser motivo
El exponencial c representa el índice para no instaurar un tratamiento con AVK.
de sensibilidad internacional (ISI) de la Asimismo, su administración en pacientes
tromboplastina empleada en el laborato- ancianos debe realizarse con precaución.
rio. Ello permite comparar los TP, inde- La complicación más frecuente de la
pendientemente de la tromboplastina administración de dicumarínicos es la
usada. Los niveles de anticoagulación aparición de hemorragias. En caso de
adecuados se consiguen con valores de que estas sean graves, el tratamiento
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R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
Capítulo 30
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ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Capítulo 30
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Tabla XII. Características farmacológicas de los nuevos anticoagulantes orales en comparación
con los antagonistas de la vitamina K
Capítulo 30
Profármaco Sí No No No No
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Tiempo hasta pico
0,5-2 2-3 1-4 1-2 1-3
plasmático (h)
Tiempo hasta efecto
0,5-2 2-3 1-4 1-2 36-72
terapéutico (h)
Interacciones Inductores e Inductores e Inductores e inhibidores Inductores e Vitamina K de la
farmacológicas inhibidores de inhibidores de de glicoproteína P2 inhibidores de dieta
glicoproteína P2 glicoproteína P2 Inhibidores e inductores glicoproteína P2 Numerosas
IBP Inhibidores e de CYP3A43 interacciones
inductores de farmacológicas
CYP3A43
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1. Inhibición de la síntesis de factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X, proteína C y proteína S). 2. Inhibidores de la glicoproteína P: quinidina,
amiodarona, verapamilo, claritromicina, ritonavir, ciclosporina y otros; inductores de glicoproteína P: rifampicina, hierba de San Juan y otros. La administración
concomitante de dabigatrán y quinidina está contraindicada. 3. Inhibidores potentes de CYP3A4: antimicóticos azoles e inhibidores de la proteasa del VIH
(iritonavir); inductores potentes de CYP3A4: rifampicina, fenitoína, carbamacepina, fenobarbital, hierba de San Juan. 4. El límite inferior corresponde a voluntarios
sanos jóvenes, mientras que el superior corresponde a sujetos ancianos. 5. Andexanet alfa no está disponible en el momento de la redacción de este capítulo.
AVK: antagonistas de la vitamina K; IBP: inhibidores de la bomba de protones; INR: cociente internacional normalizado; VKOR: vitamina K epóxido reductasa.
Capítulo 30
ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras
Capítulo 30
Absolutas
• Hemorragia interna activa
• Disección aórtica
• Resucitación cardiopulmonar
• Traumatismo craneal reciente (< 2 meses) o proceso expansivo intracraneal
• Fotocoagulación retiniana (< 2 semanas)
• Traumatismo o cirugía reciente (2 semanas)
• Presión arterial > 220/110 mm Hg no controlada
• Accidente cerebrovascular (< 2 meses)
Relativas
• Embarazo
• Traumatismo o cirugía (> 2 semanas)
• Accidente cerebrovascular (> 2 meses)
• Ulcus péptico activo
• Hipertensión arterial crónica grave no controlada
• Diátesis hemorrágica conocida
• Disfunción hepática grave
• Retinopatía proliferativa u otras enfermedades con riesgo hemorrágico intraocular
• Pericarditis con derrame
• Endocarditis bacteriana
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31
TRATAMIENTO
TRANSFUSIONAL
M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
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M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 31
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TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
Capítulo 31
• Grupo ABO
• Grupo Rh (antígeno Rh D)
• Escrutinio de anticuerpos irregulares (debe incluir prueba de antiglobulina o test de
sensibilidad equivalente)
• Estudio de marcadores de enfermedades infecciosas transmisibles por transfusión:
– Sífilis: pruebas serológicas
– Hepatitis B: AgHBs
– Hepatitis C: anti-VHC y pruebas de amplificación genómica del ácido nucleico (NAT)
– VIH I/II: anti-VIH I/II
– Aquellas pruebas necesarias para detectar portadores de otros agentes infecciosos
en determinados donantes por sus circunstancias epidemiológicas concretas
A CH
CP
PRP
PPP
B CH
PPP
Sangre
total 1.ª centrifugación
CP
2.ª centrifugación
Buffy
coat Residuo
Buffy coat
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M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 31
u Figura 2. Proceso
de fraccionamiento
de la sangre total
mediante un separador
celular automático en
circuito cerrado.
Imagen cedida por
gentileza del Banc de
Sang i Teixits de Barcelona.
u Figura 3.
Filtración de la
sangre total antes
del fraccionamiento
para conseguir
componentes
sanguíneos
desleucotizados.
Imagen cedida por
gentileza del Banc
de Sang i Teixits de
Barcelona.
- 662 -
TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
Capítulo 31
A B
u Figura 4. A.
Máquina de aféresis
o separador celular.
B. Máquina de aféresis
en funcionamiento.
Imagen cedida por
el Hospital General
Universitario Gregorio
Marañón de Madrid.
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M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 31
Ventajas
• Seguridad respecto a enfermedades infecciosas transmisibles por transfusión
• Eliminación de los efectos inmunológicos asociados: aloinmunización,
inmunomodulación
• Contribución a aumentar la disponibilidad de sangre
Inconvenientes
• Mayor riesgo de llegar anémico a la cirugía
• Bajo índice de utilización (50 %)
• Transfusión con umbral superior al recomendado
• Riesgos del acto transfusional presentes
• No reduce la actividad transfusional si se tienen en cuenta las unidades autólogas
• Programación compleja
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TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
Capítulo 31
USO DE CONCENTRADOS
DE HEMATÍES
Indicaciones
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M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 31
Hb: hemoglobina.
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TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
Capítulo 31
u Figura 6.
Concentrados de
plaquetas en un armario
agitador.
Imagen cedida por
gentileza del Banc de Sang
i Teixits de Barcelona.
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M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 31
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TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
Capítulo 31
Concentrado de
hematíes
Concentrado de
plaquetas
Centrifugación
Crioprecipitado
Centrifugación
Plasma rico
en plaquetas
Plasma pobre
en plaquetas Plasma
recuperado
Fraccionamiento
industrial Fraccionamiento
industrial
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M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 31
u Figura 9. Plasma
fresco congelado
almacenado a −30 °C.
Imagen cedida por
gentileza del Banc de
Sang i Teixits de Barcelona.
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TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
Capítulo 31
• Neutropenia < 0,5 × 109/l (500/µl) con infección grave documentada que no
responde al tratamiento antibiótico apropiado después de 48 horas
• Deficiencia funcional de los neutrófilos
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M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 31
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TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
Capítulo 31
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M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 31
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TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
Capítulo 31
• Reducir/eliminar:
− Anticuerpos
− Complejos inmunes
− Proteínas/paraproteínas
− Tóxicos
• Aportar algún componente plasmático del que el paciente sea deficitario: su indicación
es la púrpura trombocitopénica trombótica, para aportar la metaloproteasa (ADAMTS13)
Enfermedades neurológicas
• Síndrome de Guillain-Barré agudo
• Polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante aguda/crónica
• Enfermedad desmielinizante inflamatoria aguda del sistema nervioso central
• Miastenia grave
Enfermedades renales
• Síndrome de Goodpasture
• Glomerulonefritis focal y segmentaria
• Glomerulonefritis rápidamente progresiva (asociada a ANCA)
Enfermedades metabólicas
• Hipercolesterolemia familiar (adsorción selectiva)
• Síndrome de Refsum
• Enfermedad de Wilson fulminante
Enfermedades autoinmunes y reumáticas
• Crioglobulinemia
• Púrpura trombocitopénica idiopática (inmunoadsorción)
• Artritis reumatoide (inmunoadsorción; linfoplasmaféresis)
• Crisis agudas de lupus eritematoso sistémico
Enfermedades hematológicas
• Hiperviscosidad por paraproteinemia
• Fallo renal agudo en el mieloma múltiple
• Púrpura tombocitopénica trombótica
• Hemólisis inmune por aglutininas A/B en:
− Trasplante de progenitores hematopoyéticos ABO incompatibles
− Trasplante de órganos sólidos ABO incompatibles
• Púrpura postransfusión
• Hemorragia asociada a inhibidores de la coagulación circulantes
• Linfoma de células T cutáneo (fotoféresis)
• Enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica (fotoféresis)
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M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 31
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TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
Capítulo 31
miento inapropiado del CH, por la admi- generalmente precisan ser ingresados en
nistración en la misma vía de soluciones unidades de cuidados intensivos para el
hipertónicas o hipotónicas, o por su paso tratamiento de la hipotensión y el abor-
a la circulación en grandes volúmenes a daje apropiado para evitar el fracaso re-
partir de lavados vesicales. nal y la CID, que habitualmente requiere
mantener un flujo urinario superior a 100
Clínica ml/hora perfundiendo suero fisiológico,
manitol y diuréticos, aminas vasoactivas
La clínica consiste en escalofríos, fiebre, si existe hipotensión y diálisis si acontece
dolor a lo largo de la vena por la que se insuficiencia renal.
está realizando la transfusión, dolor lum-
bar o torácico, disnea, hipotensión, orina Prevención
oscura y hemorragia incontrolada por CID.
Es el aspecto fundamental. Es preci-
Tratamiento so realizar el seguimiento de los proce-
dimientos a lo largo de todo el proceso
Consiste en la supresión inmedia- transfusional, con la identificación apro-
ta de la transfusión y su notificación al piada y rigurosa de muestras, CS y del
servicio de transfusión. Estos pacientes paciente en la cabecera de la cama.
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M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 31
Reacciones leves
Urticaria/ Prurito Alérgica • Parar la transfusión
exantema • Valorar al paciente
• Antihistamínico
• Restablecer la transfusión
si no hay otros síntomas
Reacciones moderadas
Enrojecimiento Ansiedad Alérgica (gravedad • Parar la transfusión y
Urticaria Prurito moderada) mantener la vía i.v. con
Escalofríos Palpitaciones Reacción alérgica solución salina
Fiebre Disnea leve febril transfusional • Avisar al médico
Inquietud Cefalea no hemolítica: • Antihistamínico,
Taquicardia anticuerpos a paracetamol
leucocitos o plaquetas, • Investigación de la
anticuerpos a proteínas reacción: enviar al ST el CS
incluyendo IgA, posible y muestras del paciente
contaminación con
pirógenos y/o bacterias
Reacciones graves
Escalofríos Ansiedad Hemólisis aguda • Parar la transfusión y
Fiebre Dolor torácico intravascular (¿error mantener la vía i.v. con
Desasosiego Dolor en el transfusional?) solución salina
Hipotensión punto de Contaminación • Según las necesidades del
Taquicardia infusión bacteriana/shock paciente:
Orina oscura Dificultad séptico – Infusión de líquidos para
Hemorragia respiratoria Sobrecarga de líquidos evitar la hipotensión
inexplicable Dolor Reacción anafiláctica – Oxigenoterapia en
(CID) lumbar/ Lesión pulmonar dificultad respiratoria
dorsal aguda asociada a la – Adrenalina y esteroides
Cefalea transfusión en reacción anafiláctica
Disnea – Diuréticos en sobrecarga
de volumen
• Registrar el problema en
el impreso apropiado y
enviarlo al ST con el CS
implicado y muestras de
sangre postransfusionales
• Tratamiento posterior
según la causa
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TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
Capítulo 31
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M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco
Capítulo 31
Instituciones/organismos internacionales
(IHN, Comisión Europea, Consejo de Europa, OMS)
Programa estatal
Nivel 3
(Unidad de Hemovigilancia del MSSSI)
Sistema autonómico
Nivel 2
(Coordinador autonómico de Hemovigilancia)
Coordinador hospitalario
de Hemovigilancia
Servicio de Centro de
Nivel 1 transfusión transfusión
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32
CITOGENÉTICA
EN HEMATOLOGÍA
J. M. Hernández Rivas, F. Prósper Cardoso
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J. M. Hernández Rivas, F. Prósper Cardoso
Capítulo 32
- 682 -
CITOGENÉTICA EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 32
tre los grupos de investigadores (más de RARA). Como hemos referido en los ca-
tres o más de cinco). La presencia de un pítulos previos, su uso ha contribuido a
cariotipo complejo se asocia a mal pro- un mejor seguimiento de la enfermedad
nóstico, pues supone la existencia de un en los pacientes con alteraciones espe-
daño cromosómico muy importante en cíficas, numéricas o estructurales en el
el tumor analizado. momento del diagnóstico.
A diferencia de la citogenética con-
Hibridación fluorescente in situ vencional, la mayoría de las técnicas de
FISH no precisan de células tumorales en
La FISH se basa en el uso de sondas división, por lo que son de gran ayuda en
marcadas con un fluorocromo que reco- el estudio de muestras en las que no se
nocen secuencias específicas del ADN han obtenido metafases. Además puede
genómico. Estas sondas pueden ser es- aplicarse directamente sobre células ex-
pecíficas de centrómeros o de una región tendidas de sangre periférica o MO, im-
genómica (generalmente de un gen). prontas de tejido en fresco o congelado y
Tras la hibridación con núcleos en inter- tejido seccionado y parafinado.
fase o en metafase, es posible observar
la presencia de ganancias, pérdidas o Sondas para la hibridación
fusiones entre genes. Esta metodología fluorescente in situ
se usa para confirmar el diagnóstico de
las hemopatías que tienen una altera- Se dispone de un gran número de
ción característica, como la t(9;22) en sondas para el estudio de las alteracio-
la leucemia mieloide crónica (LMC) (fu- nes genéticas frecuentes en las neopla-
sión BCR/ABL) o la t(15;17) en la leuce- sias. Las sondas usadas en la FISH se
mia aguda promielocítica (fusión PML/ pueden clasificar en:
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J. M. Hernández Rivas, F. Prósper Cardoso
Capítulo 32
- 684 -
CITOGENÉTICA EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 32
- 685 -
J. M. Hernández Rivas, F. Prósper Cardoso
Capítulo 32
1. También llamados AML1/ETO. 2. El gen MLL puede reordenarse con muchos otros genes.
3. También denominado TEL/AML1. 4. También denominado E2A/PBX1.
LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; LCM: linfoma de células del
manto; LMC: leucemia mieloide crónica; LMMC Eo: leucemia mielomonocítica crónica con eosinofilia;
MALT: tejido linfoide asociado a mucosas; MM: mieloma múltiple.
aplicación al estudio de los linfomas difu- humano junto con los avances en el cam-
sos de células grandes ha definido nuevos po de la química, robótica e informática,
tipos (BCG y ABC), que presentan pronós- ha permitido que la secuenciación com-
ticos diferenciados (véase capítulo 18). pleta del genoma tumoral sea una reali-
Los estudios de ADN mediante biochips dad. La secuenciación del primer genoma
han definido nuevas regiones cromosómi- humano supuso el esfuerzo coordinado
cas alteradas en las hemopatías malignas de muchos laboratorios de investigación
y representan una herramienta comple- y la inversión de cientos de millones de
mentaria a la citogenética molecular. euros durante varios años. Sin embargo,
en la actualidad, es posible secuenciar un
Secuenciación masiva (next exoma humano completo en muchos la-
generation sequencing, NGS) boratorios con un coste inferior a 3.000
euros y en varias horas. Esta situación
El creciente desarrollo de todas las ha permitido la secuenciación del exo-
metodologías de estudio del ADN debido ma de más de 10.000 tumores y definir
a la secuenciación completa del genoma la presencia de nuevas mutaciones en
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CITOGENÉTICA EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 32
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J. M. Hernández Rivas, F. Prósper Cardoso
Capítulo 32
LAM: leucemia aguda mieloblástica; LEZM: linfoma esplénico de la zona marginal; LLC: leucemia
linfática crónica; LMC: leucemia mieloide crónica; LNH: linfomas no Hodgkin; MM: mieloma
múltiple; SLP: síndromes linfoproliferativos; SMD: síndromes mielodisplásicos; SMP: síndromes
mieloproliferativos.
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CITOGENÉTICA EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 32
EMP: enfermedad mieloproliferativa; LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM M4 Eo: leucemia aguda
mieloblástica M4 con eosinofilia; LCM: linfoma de células del manto; LMC: leucemia mieloide
crónica; LMMC Eo: leucemia mielomonocítica crónica con eosinofilia; MALT: tejido linfoide asociado a
mucosas; SMD: síndrome mielodisplásico.
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J. M. Hernández Rivas, F. Prósper Cardoso
Capítulo 32
LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; LAM M4 Eo: leucemia aguda
mieloblástica M4 con eosinofilia; LMC: leucemia mieloide crónica; SMD: síndromes mielodisplásicos.
asocian a buen pronóstico (fig. 1), mien- casos esta alteración solo es visible por
tras que la t(9;22), los reordenamientos técnicas de FISH o reacción en cadena de
del gen MLL y la existencia de un cariotipo la polimerasa (PCR) (fig. 2). En la crisis
hipodiploide se asocian a peor pronóstico. blástica de la LMC es frecuente observar
Sin embargo, el uso de los inhibidores ti- otras alteraciones añadidas, como la pre-
rosincinasa en las LAL con t(9;22) y fusión sencia de un doble cromosoma Ph, +8,
BCR/ABL ha mejorado su pronóstico. En +19, -Y o un isocromosoma del 17q. Las
las LAL-T no ha sido posible definir qué al- alteraciones citogenéticas son infrecuen-
teraciones a nivel de ADN condicionan el tes en el resto de los SMP, por lo que no
pronóstico, pero la expresión de los genes es preciso realizar esta metodología en
de la familia HOX puede influir en este. los casos con mutación del gen JAK2, de
CALR o de MPL. Casi el 100% de los en-
Síndromes mieloproliferativos fermos con policitemia vera tienen muta-
ción de JAK2, mientras que la mayoría de
El diagnóstico de LMC se basa en la los enfermos con trombocitemia esencial
presencia de la t(9;22), el cromosoma presentan mutación en alguno de estos
Filadelfia (Ph), aunque en el 10% de los tres genes. Los enfermos con mielofibro-
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CITOGENÉTICA EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 32
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J. M. Hernández Rivas, F. Prósper Cardoso
Capítulo 32
Tabla VI. Genes mutados con más frecuencia en las hemopatías malignas
Hemopatía maligna
Algunas hemopatías se asocian con mutaciones en genes específicos, como el linfoma de Burkitt,
que presenta una elevada incidencia de mutaciones en los genes TCF3 o ID3. La policitemia vera
presenta mutaciones de JAK2. La trombocitemia esencial presenta mutaciones de JAK2, CALR
o MPL. Otras neoplasias mieloproliferativas también presentan mutaciones concretas, como la
leucemia neutrofílica crónica, que tiene mutaciones en CSF3R, y la leucemia mieloide crónica atípica,
con mutaciones en CSF3R o en SETBP1.
* La presencia de mutaciones en estos genes se asocia con buen pronóstico relativo y supervivencia
más prolongada en estas enfermedades. MYD88 se identifica en la mayoría de los linfomas
linfoplasmacíticos/macroglobulinemia de Waldenström.
LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; LLC: leucemia linfática crónica;
MF: mielofibrosis; SMD: síndromes mielodisplásicos.
Por el contrario, aquellos con cariotipos casos por FISH. El estudio genético no
complejos, alteraciones del cromosoma tiene valor en el diagnóstico, pero es un
7 o isocromosoma 17q presentan un importante factor pronóstico (véase ca-
pronóstico desfavorable. El resto de las pítulo 16). Las alteraciones más frecuen-
alteraciones citogenéticas se consideran tes son la pérdida de un fragmento del
de pronóstico intermedio. brazo largo del cromosoma 13 (13q-) y
la trisomía del 12. Las LLC con pérdida en
Leucemia linfática crónica y 13q o sin alteraciones genéticas tienen
síndromes linfoproliferativos un pronóstico favorable, mientras que
los casos con pérdida de 17p (gen TP53)
En la LLC es difícil obtener metafases o de 11q (gen ATM) tienen un pronós-
analizables y es preferible estudiar estos tico adverso. Los casos con trisomía del
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CITOGENÉTICA EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 32
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J. M. Hernández Rivas, F. Prósper Cardoso
Capítulo 32
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EL INMUNOFENOTIPO
EN HEMATOLOGÍA
M. B. Vidriales Vicente, N. Villamor Casas
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Capítulo 33
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EL INMUNOFENOTIPO EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 33
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EL INMUNOFENOTIPO EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 33
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EL INMUNOFENOTIPO EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 33
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M. B. Vidriales Vicente, N. Villamor Casas
Capítulo 33
1024
Eosinófilos
768
512 Monocitos
Neutrófilos
256
T-SSC
Precursores
Serie eritroide CD34+
(elementos 0
nucleados) 100 101 102 103 104
CD45-PerCP
Linfocitos
aunque también es posible detectar an- damente una gran cantidad de células,
tígenos intracelulares y analizar caracte- puede analizar características funcionales
rísticas funcionales de las células o su e identificar y caracterizar subpoblaciones
contenido en ácidos nucleicos. La mayo- presentes en muy baja frecuencia.
ría de los laboratorios clínicos emplean
actualmente citómetros de ocho canales APLICACIONES EN HEMATOLOGÍA
de fluorescencia, lo que permite el aná-
lisis simultáneo (co-expresión) de hasta El inmunofenotipo se emplea en di-
ocho antígenos por célula en un gran ferentes ámbitos de la hematología y
número de células y en un periodo de la hemoterapia (Tabla I), en la mayoría
tiempo muy corto (analiza hasta 15.000 de los casos mediante CF. La aplicación
partículas por segundo). Estas caracte- más importante del inmunofenotipo es
rísticas hacen que se utilice en muestras el diagnóstico y seguimiento de pacien-
de sangre, médula, líquidos biológicos y tes con enfermedades hematológicas
disgregaciones de tejidos, y es también malignas, siendo la IHQ y la CF técnicas
muy útil cuando se investiga la presencia complementarias en la gran mayoría de
de poblaciones de baja frecuencia. los casos.
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EL INMUNOFENOTIPO EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 33
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M. B. Vidriales Vicente, N. Villamor Casas
Capítulo 33
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EL INMUNOFENOTIPO EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 33
Los signos + y − indican que el antígeno es generalmente positivo o negativo en dicha entidad.
1. Pan B: CD20, CD22, CD79b, inmunoglobulinas de superficie. 2. Linfoma esplénico con linfocitos
vellosos.
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M. B. Vidriales Vicente, N. Villamor Casas
Capítulo 33
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EL INMUNOFENOTIPO EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 33
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M. B. Vidriales Vicente, N. Villamor Casas
Capítulo 33
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EL INMUNOFENOTIPO EN HEMATOLOGÍA
Capítulo 33
raciones fenotípicas que presentan las ferentes poblaciones celulares que com-
células neoplásicas (sobreexpresión, in- ponen la muestra y valorar si el fenotipo
fraexpresión y coexpresión anómala de es normal, pudiendo, por tanto, identifi-
antígenos), que permiten identificarlas car la presencia de clonas anómalas dife-
y diferenciarlas de las células norma- rentes a las identificadas en el momento
les, incluso si están presentes en una del diagnóstico.
frecuencia muy baja. Para detectar y Aunque la estrategia clásica de estu-
cuantificar enfermedad mínima residual dio de enfermedad mínima residual por
se diseñan combinaciones de anticuer- inmunofenotipo se basa en conocer el
pos que incluyen antígenos específicos fenotipo de la población maligna al diag-
de línea celular para identificar las célu- nóstico, se están haciendo avances en el
las de interés (CD19 para los linfocitos diseño de combinaciones multiantigéni-
B, CD3 o CD7 para la línea T, CD34 y/o cas que son enfermedad-específicas en
CD117 para las LMA y CD38 y CD138 vez de paciente-específicas. En este sen-
para el MM), y otros antígenos dirigidos tido, se han descrito combinaciones para
a identificar las aberraciones fenotípicas LLC y MM que no requieren conocer el
presentes en la neoplasia que se está es- fenotipo inicial, y se está trabajando en
tudiando y que discriminan células nor- la aplicación de esta estrategia en otras
males y patológicas. enfermedades.
La sensibilidad que se puede alcan-
zar mediante CF en el estudio de enfer- Análisis de líquidos biológicos
medad mínima residual depende fun-
damentalmente de las características Las enfermedades hematológicas pue-
de los citómetros (a mayor número de den infiltrar territorios extramedulares co
fluorocromos, mejor discriminación de mo las meninges, la pleura, el peritoneo,
subpoblaciones) y del número de cé- el mesenterio, el pericardio, los testícu-
lulas analizadas. Con los citómetros clí- los, la piel y el humor vítreo, y que dan
nicos actuales (ocho colores) se puede lugar a derrames y tumores. El análisis de
alcanzar una sensibilidad de 10−5. Las líquidos biológicos mediante CF propor-
características fenotípicas de la enfer- ciona mucha información, especialmen-
medad pueden influir en la sensibilidad, te en los casos en los que el volumen de
que será óptima cuando no se superpon- líquido obtenido por punción es escaso e
gan poblaciones infrecuentes de células hipocelular. El estudio fenotípico puede
normales. Además, la especificidad de ser dirigido si se conoce el fenotipo de
los estudios de enfermedad residual se la enfermedad de base, o se puede reali-
puede ver afectada por cambios fenotí- zar un fenotipo de cribado con antígenos
picos inducidos por el tratamiento, por para las diversas líneas hematopoyéticas
el uso de anticuerpos monoclonales en que incluya la identificación de las prin-
el esquema de tratamiento o por la re- cipales subpoblaciones T (CD4 y CD8) y
caída a partir de una subclona mínima B (cadena kappa y lambda) y un marcaje
al diagnóstico. A diferencia de la biología subsiguiente según estos resultados.
molecular, que centra su análisis en la De especial importancia es el estudio
alteración genética del ácido desoxirribo- del líquido cefalorraquído en los pacien-
nucleico (ADN) o del ácido ribonucleico tes con linfomas B agresivos, en los que
(ARN) que extrae de las células totales la CF se ha convertido en el método de
que componen la muestra, el inmunofe- elección en el cribado de infiltración del
notípico por CF permite identificar las di- sistema nervioso central.
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Bibliografía
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Bibliografía
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Bibliografía
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Bibliografía
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Bibliografía
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Abreviaturas
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Abreviaturas
EICL: efecto del injerto contra leucemia humanos del complejo mayor de
(efecto injerto contra tumor) histocompatibilidad)
EICR: enfermedad del injerto contra el HLA: human leukocyte antigens
receptor (sistema de antígenos leucocitarios
EMR: enfermedad mínima residual humanos del complejo mayor de
EP: embolia pulmonar histocompatibilidad)
EPO: eritropoyetina HMWK: high molecular weight kininogen
ETEV: enfermedad tromboembólica (cininógeno de alto peso molecular)
venosa HNF: heparina no fraccionada
EvW: enfermedad de Von Willebrand HPN: hemoglobinuria parox ística nocturna
5-HT: 5-hidroxitriptamina (serotonina)
F: factor (de coagulación) HTLV: virus linfotrópico de células T
FAB: grupo cooperativo Franco-Americano- humano
Británico
FAG: fosfatasa alcalina granulocítica ICT: irradiación corporal total
FCDP: factor de crecimiento derivado de lg: inmunoglobulina
plaquetas IL: interleucina
Fe: hierro ILD: infusión de linfocitos del donante
FI: factor intrínseco de Castle INF: interferón
FISH: fluorescence in situ hybridization INR: international normalizad ratio
(hibridación fluorescente in situ) (cociente internacional normalizado)
FT: factor tisular inv: inversión
5-FU: 5-fluorouracilo IS: índice de saturación de la trasferrina
FvW: factor de Von Willebrand ISI: índice de sensibilidad internacional
i.v.: intravenoso(a)
G+: grammpositivo(s)
G-: grammnegativo(s) K: potasio
G-CSF: granulocyte colony stimulating kD: kilodalton
factor (factor estimulador de colonias)
GEM: Grupo Español de Mieloma LAL: leucemia aguda linfoblástica
GM: granulocitos y macrófagos/ LAM: leucemia aguda mieloblástica
granulomacrofágica LCR: líquido cefalorraquídeo
GM-CSF: granulocyte-monocyte colony LDH: lactatodeshidrogenasa
stimulating factor (factor estimulador LES: lupus eritematoso sistémico
de colonias granulocíticas) LH: linfoma de Hodgkin
GMSI: gammapatía monoclonal de LL: linfoma linfoblástico
significado incierto LLA: leucemia linfocítica aguda
GP: glucoproteínas LLC: leucemia linfocítica crónica
G6PDH: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa LLGG: leucemia de linfocitos grandes
granulares
h: hora LLTA: linfoma T del adulto
Hb: hemoglobina LMC: leucemia mieloide crónica
HBPM: heparina de bajo peso molecular LMMC: leucemia mielomonocítica crónica
HCM: hemoglobina corpuscular media LNH: linfoma no Hodgkin
Hcto.: hematocrito LP: leucemia prolinfocítica
HEMPAS: hereditary erythroblast LTC: long term cultures (cultivos a largo plazo)
multinuclearity with positive acidified MALT: mucosa associated lymphoid
serum test human leulocyte antigens tissue (tejido linfoide asociado a
(sistema de antígenos leucocitarios mucosas)
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Abreviaturas
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Abreviaturas
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Índice de materias
Aborto intramedular, 94, 143, 313, 334 refractaria con exceso de blastos
Abscesos de Pautrier, 405 (AREB), 323, 531, 532
Ácido acetilsalicílico (aspirina), 169, 293, 305, refractaria con sideroblastos en anillo
309, 438, 486, 580, 599, 625, 635, 647 (SMD-SA), 82, 308, 315, 323
Ácido tranexámico, 602, 623, 630, 631, Anisocitosis, 41, 42, 43, 68, 85, 94, 163,
655, 663 Anomalía de Pelger-Huët, 317, 320
Ácido todotransretinoico (ATRA), 232, 264 Antagonistas de la vitamina K (AVK), 652
Activador tisular del plasminógeno, 561, Antibióticos antitumorales, 492, 494, 497
576, 588 Anticoagulantes orales, 580, 585, 629, 635,
Aféresis, 523, 659, 660, 662, 674, 710 642, 653, 655, 656
Agentes alquilantes, 229, 259, 353, 382, Anticuerpos antifosfolípidos, 635
413, 435, 452, 456, 491, 495, 497, 557 Anticuerpos de Donath-Landsteiner, 161,
Agentes antiplaquetarios, 614, 647, 654 168
Alfa-talasemias, 123, 140, 152, 481, 527, Anticuerpos monoclonales, 260, 339, 354,
533 414, 439, 449, 499, 501, 524, 623, 709
Amiloidosis, 421, 424, 431, 441, 443, 449, Antifibrinolíticos, 602, 623, 630, 655, 663
452, 454, 455, 483 Antimetabolitos, 259, 491, 493, 497
Análogos de las purinas, 354, 357, 359, 361, Antitrombina, 567, 574, 640, 642
411, 414, 450 Aplasia medular, 119, 189, 192, 199, 254,
Anemia, 325, 527, 535, 552, 604, 668
de Blackfan-Diamond, 190, 203, 527 Autodonación, 662
de Cooley, 145
de Fanconi, 189, 195, 197, 527, 533, Basofilia, 222, 226, 271, 273, 333
552, 688 Beta-talasemias, 41, 45, 51, 71, 123, 124,
diseritropoyética congénita tipo 141, 143, 481, 527, 533
HEMPAS, 334 Blastos, 222, 224, 227, 235, 240, 253, 274,
en transformación (AREB-t), 532 314, 315, 321, 322, 325, 330
ferropénica, 39, 42, 47, 48, 51, 57, 63, , Célula de Hodgkin, 365, 371
143, 592 Célula de Reed-Sternberg, 364, 408
hemolítica autoinmune por anticuerpos Celularidad mixta, 366, 368
calientes (IgG), 159, 162 Células lacunares, 366, 368
hemolítica autoinmune por anticuerpos Células stem, 16, 487, 514, 523, 557
fríos (IgM), 102, 159, 161, 166 Ciclosporina A, 197, 198, 199, 203, 328,
hemolítica inmune por fármacos, 168 361, 465, 513, 543, 552
hemolítica microangiopática, 173 Citometría de flujo, 192, 213, 322, 554,
megaloblástica, 42, 45, 47, 48, 52, 54, 695, 696, 701
89, 93, 99, 195, 223, 603 Clasificación,
perniciosa, 97, 98 de Ann Arbor, 372, 373, 395, 398
refractaria con displasia multilineal de Binet, 349, 351, 353
(SMD-DML), 315 de la OMS, 35, 248, 250, 266, 274, 284,
refractaria con displasia unilineal (SMD- 302, 306, 317, 321, 322, 390
DUL), 315 de Rai, 349, 351, 353
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Índice de materias
Coagulación intravascular diseminada, 173, Diseritropoyesis, 147, 241, 299, 318, 321,
240, 242, 252, 484, 580, 588, 590, 627, 332, 334
631, 643, 66 Disgranulopoyesis, 317, 318, 319, 320, 321,
Componente monoclonal, 417, 420, 421, 333
422, 427, 430, 432, 445, 448 Disqueratosis congénita, 190, 201, 312, 532
Concentrados de hematíes (CH), 79, 98, Distrombopoyesis, 316, 318
114, 120, 164, 168, 183, 258, 303, 326, Donación de sangre, 73, 659, 660
440, 501, 659, 663, 664, 665, 666 Donath-Landsteiner, 159, 161, 168
Concentrados de factor VIII, 622, 623 Drepanocitosis o anemia de células
Concentrados de plaquetas (CP), 501, 597, falciformes, 129
598, 614, 634, 659, 665, 666, 667
Concentrados del complejo protrombínico, Efecto injerto contra leucemia, 550
576, 625, 626, 629, 631, 635, 654, 674 Electroforesis de hemoglobina, 45, 132,
Crioaglutinina, 158, 159, 161, 166, 167, 292
444, 448 Eliptocitosis hereditaria, 44, 102, 107, 111
Crioglobulina, 428, 444, 446, 448, 452 Enfermedad,
Criopreservación, 375, 519 de Bernard-Soulier, 596, 597, 668, 696
Crisis vasooclusivas, 128, 130, 139, 552 de cadenas pesadas alfa, 451
Cromosoma Filadelfia (Ph1), 230, 267, 268, de cadenas pesadas gamma, 450
273, 283, 332, 690 de cadenas pesadas mu, 452
Cuerpos, de Castleman, 372, 394
de Heinz, 31, 42, 45, 108, 112, 116, 477, de Erdheim-Chester, 391, 464, 471
478, 484 de Forte, 452
de Howell-Jolly, 42, 45, 95, 137, 318, de Franklin, 450
477, 478, 484, 486 de Gaucher, 464, 472, 483
de Hand-Schüller-Christian, 468
Dacriocitos, 44, 46, 68, 300, 331 de Niemann-Pick, 464, 473, 481
Deficiencia, de Rendu-Osler, 66, 592
congénita de factor VII, 589, 616, 626, de Rosai-Dorfman, 394, 464, 467
631, 674 de Seligman, 451
de antitrombina, 640, 642 de Von Willebrand (EVW), 561, 569,
de factor XI 578, 616, 625 580, 599, 601, 615, 622, 625, 634,
de factor XIII, 616, 626 649
de proteína C, 640, 641, 642 del injerto contra el receptor aguda,
de proteína S, 640, 643 196, 512, 521, 535, 536, 539
Déficit, del injerto contra el receptor crónica,
de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa 521, 536, 543, 546
(G6PD), 44, 45, 47, 102, 105, 108, granulomatosa crónica, 213, 214, 527,
116, 148 696
de pirimidina-5-nucleotidasa, 102, 115, hemolítica del recién nacido, 102, 158,
116 175, 673
de piruvatocinasa, 38, 44, 45, 102, 108, inmunoproliferativa del intestino
114, 116 delgado, 451
Delta-beta-talasemia, 140, 154 mínima residual, 234, 255, 257, 347,
Derivados de las plantas, 491, 492 426, 435, 488, 696, 708, 709
Desmopresina, 597, 623, 630, 631 por aglutininas frías, 166, 431, 449
Dímero D (DD), 253, 576, 583, 586, 588, venooclusiva hepática (EVO), 538
590, 634 Eosinofilia, 222, 225, 240, 273, 284, 300,
Dipiridamol, 649 333, 371, 408, 547
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Índice de materias
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Índice de materias
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Índice de materias
Mieloma, Púrpura,
Bence Jones, 422, 427 de Schönlein-Henoch, 592
múltiple, 420, 504, 527, 532, 555, 645, postransfusional, 606, 677
673, 675, 686, 688, 693, 696 trombocitopénica inmune (PTI), 582,
no secretor, 441 673
osteosclerótico, 441 trombótica trombocitopénica, 22, 173,
quiescente, 440 604, 612, 634, 669, 672
Monocitosis, 222, 224, 225, 269, 317, 331,
332, 333 Rasgo talasémico, 72, 140, 142, 144
Monoclonalidad, 347 R-CHOP, 354, 357, 411, 412, 413, 449,
Mononucleosis infecciosa, 109, 161, 166, Reacción/es,
225, 363, 372, 391, 481, 482, 607 leucemoide, 224, 254, 272, 273
Mucositis, 382, 492, 495, 503, 535, 546 leucoeritroblástica, 300, 301, 331
transfusional, 135, 158, 180, 186
Náuseas y vómitos, 497, 508, 542 Régimen de acondicionamiento, 526, 538,
Neumonía intersticial, 539 550, 557
Neutrofilia, 213, 221, 222, 223, 283, 371 Remisión completa, 256
Neutropenia, Resistencia a la proteína C, 640, 644
cíclica, 217, 219 Rouleaux, 44, 106, 425, 446
- 735 -
Índice de materias
- 736 -
28 mm lomo