INFECTOLOGÍA – Clínica del adulto I

DIARREA ASOCIADA A ANTIBIOTICOS MGO - FIP

La diarrea asociada a antibióticos se reconoce como un desbalance entre la microbiota intestinal, resultante
del uso de antibióticos y con distintos mecanismos involucrados en el proceso patogénico, esta afecta al
5-40% de los usuarios de antibióticos.
Aunque las diarreas asociadas a antibióticos, por lo general son leves y autolimitadas, se puede analogar
este concepto a las diarreas por Clostridium difficile, debido a que son potencialmente mortales.
Antes de continuar de lleno con las diarreas por C. difficile, algunos conceptos de las diarreas asociadas a
antibióticos que son causadas por este patógeno son:
- Muy comunes, 5-40% de los usuarios van a tener diarrea.
- Los ATB al alterar la flora intestinal, no solo se favorece el crecimiento de C. difficile, sino también de
otras especies, como C. perfringens, o incluso otros géneros como Klebsiella, Salmonellas y también
Cándidas.
- Estas diarreas se asocian a mecanismos osmóticos, a un aumento del vaciamiento gástrico o de la
motilidad intestinal. Algunos antibióticos como la Eritromicina se usan con fines proquinéticos.
- Carecen de síntomas sistémicos, y las diarreas ceden al suspender el fármaco.
Ahora, el C. difficile puede dar diarrea en la comunidad, pero su principal foco es el paciente hospitalizado,
donde se ha visto una tendencia al alta en los casos (con aumento de las cepas virulentas), de los métodos
diagnósticos y por el uso indiscriminado de antibióticos.
PATOGENIA POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE
Es una bacteria gram positiva, anaerobia estricta y es formadora de esporas y toxinas. Su principal vía de
transmisión es fecal-oral y por contacto con personas asintomáticas y sintomáticas.
Las formas vegetativas la mayoría se eliminan en el estómago, pero las formas esporuladas son resistentes
a la acidez gástrica. Luego, estas formas esporuladas germinan en el intestino, proliferan, colonizan, se
adhieren e invaden la mucosa del ciego y colon en los huéspedes susceptibles. Para la invasión de la
mucosa y desarrollo de la infección depende del desbalance en la microbiota intestinal producida por los
antibióticos (disbacteriosis).

Ahora ya hablando de los factores de virulencia, los

principales son la toxina A y la toxina B. En la
segunda imagen observamos los locus de
patogenicidad cromosómica del C. difficile. Cuando
vemos una deleción o un polimorfismo en el tcdC, se
observa una mayor expresión de las toxinas A y B.
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Es importante saber que no todas las cepas

patogénicas de C. difficile crean la toxina A,
pero todas si crean la toxina B, por lo que se
sugiere que esta juega un rol predominante
en la infección por este patógeno.
Estas toxinas generan inflamación, a
través de citocinas, neutrófilos, ROS,
mastocitos, sustancia P y daño directo en la
mucosa intestinal, aumentando la
permeabilidad celular (alterando las
uniones intercelulares estrechas), por lo
que neutrófilos y detritos celulares migran al lumen intestinal, formando el tejido necrótico característico de
la colitis pseudomembranosa.
Estas se ven como placas adherentes, solevantadas, blanco-amarillentas, que están intercaladas con
mucosa inflamada con tendencia a confluir entre ellas.

Producción Destrucción de
Alteración de
Colonización Liberación de de uniones estrechas,
la flora
por C. difficile Toxinas A y B mediadores con formación de
habitual
inflamatorios pseudomembranas

Ahora los antibióticos y la microbiota alterada influyen en:

- La microbiota alterada producto de los antibióticos se asocia a una disminución de ac. grasos de cadena
corta, de aminoácidos y de sales biliares primarias.
- Estas sustancias tienen un rol en la enfermedad, ya que cuando se encuentran disminuidas influyen en
la proliferación/ diferenciación celular, en la inflamación, en el reclutamiento de neutrófilos y en la
germinación de las formas vegetativas del Clostridium difficile.
EPIDEMIOLOGÍA
En los últimos 15 años, ha habido un aumento en la incidencia, gravedad, muertes y recurrencia en las
infecciones por C. difficile. En USA, la incidencia de brotes hospitalarios se ha duplicado en los últimos 10
años.
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También hay un alza en la hospitalización en

pacientes sobre 65 años (x5 veces las
hospitalizaciones entre 45-64 años). La tasa de
primera recurrencia llega hasta un 40%, y ya para
la segunda aumenta hasta un 60%.
La sociedad americana de salud epidemiológica
(SHEA) y la sociedad de enfermedades
infecciosas de América (IDSA), clasifican las
infecciones por C. difficile en 3:
- Asociadas a centros de salud, cuando son 48
horas posterior a la hospitalización y hasta 4
semanas posterior al alta.
- Comunitaria, cuando se da en las primeras 48
horas de hospitalización, o sin hospitalización en las últimas 12 semanas.
- Indeterminada, son aquellos episodios que se dan entre 4 y 12 semanas posterior al alta del paciente.
FACTORES DE RIESGO
Entre los factores de riesgo para hacer una infección por Clostridium difficile se encuentran:
- Uso de antibióticos* - Hospitalización reciente
- Adultos mayores** - Comorbilidades e inmunosupresión
- Cirugía digestiva - Inhibidores de la bomba de protones***
*El tiempo de exposición al antibiótico y desarrollo de síntomas puede ir desde un día hasta las 10
semanas.
**Casos más severos y complicados.
***Es controversial hasta la fecha, pero el consenso chileno del 2016 dice “Se sugiere utilizar con
precaución medicamentos IBP, especialmente en pacientes hospitalizados con uso concomitante de
antimicrobianos. El uso IBP se asocia a un aumento leve pero consistente de incidencia y recurrencia de
DACD, por lo que la indicación de estos fármacos debe ser racionalizada y basada en la evidencia”
Evidencia: baja, Recomendación: débil. Pero debe ser considerada.
Antibióticos relacionados a infección por C. difficile

* Considerar también las Fluoroquinolonas como antibióticos frecuentes.

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CUADRO CLÍNICO

Portador
Colitis
asintomático pseudomembranosa

Diarrea leve Megacolon

tóxico

Como podemos ver en la imagen superior, existe una cierta progresión en los posibles distintos escenarios
atribuibles al patógeno (en un paciente hospitalizado, lo más característico es que se presente con una
Colitis pseudomembranosa), las bases de la progresión aun no son completamente comprendidas, pero
se sabe que influyen factores del huésped y del patógeno. Es vital entender y conocer la progresión, debido
a que cada una tiene un tratamiento específico.
También se considera como último escenario clínico, la enfermedad recurrente, que se reconoce cuando
posterior a 2-8 semanas de la resolución de los síntomas con un tratamiento adecuado hay una reaparición
de ellos. Esta recurrencia puede ser leve, moderada, severa o incluso fulminante.
El cuadro clínico se puede clasificar según severidad, y estas son:
Leve a moderado
Esta se caracteriza por presentar una diarrea acuosa, puede tener o no mucosa. Típicamente se define
con menos de 6 deposiciones al día y los pacientes presentan nausea y anorexia. Puede presentar dolor
abdominal leve, pero siempre será afebril.
El examen físico en estos pacientes será normal, y en el laboratorio destaca una leucocitosis leve
(<15.000), creatinina <1,5 mg/dL. Esto siempre en el contexto de uso de antibióticos.
*En contexto de una leucocitosis en paciente hospitalizado, considerar la presencia de C. difficile, aun en
ausencia de diarrea.
Entre un 3-10% de los casos de infección por C. difficile se complican a dos escenarios clínicos que pueden
ser severos o severos complicados.
Severo
Se reconoce como una diarrea profusa, o sea, mayor a 6 deposiciones al día. Se asocia también a dolor
abdominal (solo importa la presencia de este mas que sus características), también se ve una leucocitosis
sobre 15.000 e hipoalbuminemia menor a 3 g/dL. También puede haber fiebre baja (<38,5 °C), puede haber
distensión abdominal, pero sin signos de irritación peritoneal.
Algunos autores consideran también la creatinina superior a 1,5 mg/dL y la elevación de los eosinófilos
periféricos (eosinofilia).
Severo complicado
Es cuando el paciente ingresa a UCI o UPC. Aquí habrá compromiso de conciencia, fiebre alta (>38,5 °C),
hipotensión con o sin necesidad de drogas vasoactivas, íleo (que explica la ausencia de diarrea e incluso
constipación). En el laboratorio destaca una leucocitosis >35.000, o leucopenia de <2.000, lactato elevado
sobre 2,2 y falla orgánica.
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En este escenario se encuentra un megacolon toxico, que puede progresar a una perforación de este
generando una peritonitis. Los signos son los RHA disminuidos o ausentes, abdomen en tabla y signos de
irritación peritoneal.
LEVE - MODERADO SEVERO SEVERO COMPLICADO
- Diarrea acuosa, mucosa Diarrea profusa, > 6 episodios al Cuadro severo asociado a:
- Nauseas y anorexia día, asociada a: - Ingreso UPC o UCI
- Dolor abdominal leve - Dolor abdominal - Compromiso de conciencia
- Afebril - Leucocitosis >15.000 - Fiebre >38,5 °C
- Ex. físico normal - Hipoalbuminemia <3 g/dL - Hipotensión con o sin DVA
- En contexto de ATB. - Fiebre <38,5 °C - Íleo
- Leucocitosis leve <15.000 - Distensión abdominal - Leucocitosis >35.000
- Creatinina <1,5 mg/dL Considerar: - Leucopenia <2.000
- Creatinina >1,5 mg/dL - Lactato >2,2 (acidosis láctica)
- Eosinofilia - Falla orgánica
*Megacolon toxico → ↓RHA, abdomen en tabla y Blumberg (+).

DIAGNÓSTICO
El diagnostico se realiza con el cuadro clínico más los estudios de deposiciones.
Se debe sospechar en pacientes con diarrea aguda (más de 3 deposiciones líquidas <24 horas) que no
tenga otra explicación convincente. Con respecto al estudio de deposiciones, la muestra debe ser liquida,
no formada y entregada rápidamente al laboratorio (no sirven hisopados rectales, ni muestras solidas).

- Cultivo toxigénico, se cultiva la muestra en medio selectivo anaerobio y se detectan las toxinas.
- Citotoxicidad, se identifica el efecto citopático inducido por la toxina B de las muestras fecales en cultivos
de fibroblastos.
- EIA de toxina A/B, las pruebas de inmuno ensayo de toxinas A y B son las más usadas para el diagnóstico
de infecciones por Clostridium. No se recomienda su uso en solitario.
- Prueba de dos pasos, el primer paso es la detección de GDH y el segundo paso puede ser cualquiera de
las pruebas anteriores.
*Identificación de Glutamato deshidrogenasa (GDH), tiene muy buena sensibilidad, poca especificidad.
Tiene un gran valor predictivo negativo.
- PCR, se identifica el gen tcdB. Se debe usar sólo en un cuadro clínico compatible.
- Lamp, amplificación de ac. nucleicos que detectan el gen tcdA.
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Se ha puesto en duda la real utilidad del algoritmo, puesto que la detección de GDH tiene mucha
variabilidad en su rendimiento (hasta 15% de falsos negativos), por tanto, se deja el corolario del consenso
chileno del 2016 que dice:
“Se recomienda como método diagnóstico de elección la amplificación de genes que codifican toxinas de
C. difficile en deposiciones mediante PCR u otras técnicas equivalentes, dada su alta sensibilidad y
especificidad. Este examen no debe ser realizado en pacientes sin un cuadro clínico compatible” Evidencia:
moderada, Recomendación: fuerte.

PCR

LAMP

TRATAMIENTO
Los pilares del tratamiento son:
- Evitar dar indicar antibióticos no indicados para infección por C. difficile.
- Evitar antiperistálticos, porque estos ocultan síntomas y precipitan un megacolon toxico.
- Leve - moderada: Metronidazol > Vancomicina VO
- Severa: No suspender aporte enteral (proteger microbiota). Vancomicina VO
- Severa complicada: Vancomicina VO, S.N.E. o rectal + metronidazol EV.
Además, es esencial para el tratamiento y para evitar brotes epidémicos, el aislamiento de contacto
estricto; ideal individual o en cohorte si es necesario, además del aseo ambiental con cloro o H2O2, sobre
todo en fomites. Esto ultimo es porque las esporas son resistentes en el ambiente, y los pacientes que
cursan con la infección son la principal fuente de contagio. El aislamiento se puede retirar posterior a las
24-72 horas luego de iniciada la terapia antibiótica.
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Las recurrencias han ayudado a obtener nuevos antibióticos durante su investigación, como lo son la
Rifaximina y Fidaxomicina, ambos con muy buenos resultados. Recordar que en recurrencias solo se usa
Vancomicina, debido a que el uso reiterado de Metronidazol puede provocar alguna neuropatía.
- Primera recurrencia: Metronidazol o Vancomicina
- Segunda recurrencia: Vancomicina
- Tercera recurrencia: Vancomicina, seguida de Rifaximina.
- >Tercera recurrencia: trasplante fecal.
Ahora, con respecto al uso de probióticos o prebióticos se dice que:
- El consenso de 2016 si recomienda el uso de probióticos como prevención primaria, pero no se tiene
muy claro el beneficio en prevención secundaria, ni en pacientes mayores de 65 años, ni
inmunocomprometidos (los tienen contraindicados). Las cepas identificadas como útiles son
Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei y Lactobacillus rhamnosus.
- Respecto a los prebióticos, en la practica no se ha visto que sean de utilidad, por lo que no están
recomendados según el consenso chileno del 2016.