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Farmacología I

3º Grado en Farmacia

Facultad de Farmacia
Universidad de Santiago de Compostela

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 TEMA 21. MEDIADORES LOCALES.
HISTAMINA

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
1. COMUNICACIÓN CELULAR
Transmisión de señales dependiente del contacto o YUXTACRINA: en esta la molécula de transmisión de señales se encuentra
unida a la membrana de una célula y se une directamente a un receptor de la membrana plasmática de otra célula que se
encuentra cerca.

Comunicación PARACRINA: en este caso las señales son liberadas por un tipo de célula para actuar en células que se
encuentran en las proximidades; suelen ser captadas por las células diana o son degradadas con rapidez por la acción de
enzimas.

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Comunicación AUTOCRINA: se libera una molécula que afecta a la misma célula que lo ha liberado.

NEUROTRANSMISIÓN: las neuronas transmiten señales eléctricas por sus axones y liberan neurotransmisores en las sinapsis,
que afectan a la función de otras neuronas o de células alejadas del soma neuronal. La relación física estrecha entre la
terminal nerviosa y la célula diana permite garantizar que el neurotransmisor se transmite a una célula específica.

COMUNICACIÓN ENDOCRINA: las hormonas son secretadas hacia la sangre y se dispersan por todo el organismo.

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2. MEDIADORES LOCALES. CONCEPTO DE AUT ACOIDE. CLASIFICACIÓN
AUTACOIDES: son sustancias endógenas con actividad moduladora de la función de diversos órganos y con actividad biológica
a concentraciones muy bajas. Participan en las respuestas de ‘protección’ frente a agresión de estímulo externo
(autorremedio).

Generalmente van a causar más daño (respuesta exagerada) que el daño que se había producido inicialmente.

CLASIFICACIÓN:

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HISTAMINA

Inicialmente fue aislada en el hígado y en los pulmones, pero más tarde se vio que se encontraba localizada en todos los
tejidos almacenada en los gránulos de los mastocitos y basófilos.

Sus acciones son:

 Mediador en reacciones alérgicas

 Regulación secreción ácida del estómago
 Neurotransmisor en el SNC

SÍNTESIS Y METABOLIZ ACIÓN

En mamíferos su síntesis se produce a partir de la histidina y por acción de la histidina descarboxilasa se obtiene la histamina.
Una vez tenemos la histamina formada puede seguir diferentes vías para su metabolización:

 1º VÍA: por acción de la histaminasa se transforma en el ácido imidazol acético. Esta enzima no ha sido encontrada
en el SNC.
 2º VÍA: por acción de la histamina N-metil transferasa para dar lugar a la N-metil histamina, que por acción de la MAO
finalmente origina ácido N-metil imidazol acético. Esta es la principal vía de degradación en el SNC.
 3º VÍA: se puede producir una acetilación a nivel del intestino porque es donde se encuentra E.coli, siendo esta
bacteria la encargada de llevar a cabo ese proceso.

LIBERACIÓN

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 La liberación puede tener lugar por dos mecanismos:

 CITOTÓXICO: se rompe la membrana de las vesículas y también de las células

 EXOCITOSIS: se produce la liberación de las vesículas cuando estas se unen con la membrana plasmática de la
célula y liberan su contenido al exterior. La exocitosis es provocada por diferentes estímulos

Estímulos que provocan la liberación de histamina:

 FÍSICOS: calor, frío, radiaciones y lesiones tisulares

 QUÍMICOS: antígenos, agentes citotóxicos, enzimas, polisacáridos, anafilotoxinas…

RECEPTORES DE HISTAMINA

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Se han identificado cuatro tipos de receptores de histamina: H1, H2, H3 y H4. Todos son receptores acoplados a proteínas G,
pero sus sistemas de señalización son diferentes.

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H1: se encuentran localizados en células endoteliales, músculo liso de los vasos, bronquios, intestino, tejido de conducción
del corazón, células cromafines de la médula de glándulas suprarrenales, nervios sensitivos, linfocitos y SNC (corteza,
hipocampo, núcleo accumbens, tálamo e hipotálamo superior).

En las células endoteliales de los vasos se produce una vasodilatación porque esta es más fuerte que la contracción que se
produce en el músculo liso de estos. Por tanto, la vasodilatación es el resultado final que se observa.

En el resto de músculo liso del cuerpo produce contracción

Mecanismo de transducción: están unidos a una Gq que va a activar la fosfolipasa C, aumentando los niveles de IP 3 y DAG.
DAG va a activar la proteinquinasa C, mientras que el IP 3 actúa sobre receptores en el RE que van a aumentar las
concentraciones de calcio. Este aumento de calcio va a tener dos consecuencias:

 Por un lado, se activa la síntesis de NO, que va a difundir al músculo liso y va a provocar una vasodilatación
 Por otro lado, actúa sobre canales SOC que van a contribuir a una mayor entrada de calcio.

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 H2: se encuentran en el músculo liso de los vasos, células del miocardio, nodo sinusal, membrana de las células parietales
de la mucosa gástrica, SNC (hipocampo, amígdala, núcleos del rafe, sustancia negra, neoestriado y corteza cerebral),
leucocitos, mastocitos y basófilos.

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Aumentan la frecuencia cardíaca del corazón y también la secreción de ácido en el estómago.

Mecanismo de transducción: están acoplados a una Gs que va a activar la AC, aumentando el AMPc que va a actuar sobre
una proteinquinasa A que va activar la transcripción génica.

PKA también actúa sobre la ATPasa H+/K+ provocando un aumento de la secreción de ácido clorhídrico en el estómago.

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La gastrina y la histamina pueden tener efecto sinérgico por activación del sistema nervioso autónomo o también puede
servir la histamina como sistema de finalización.

H3: vías aéreas, tracto gastrointestina (plexo mientérico presináptico), pulmón, páncreas y SNC (bulbo y núcleo olfatorio,
corteza cerebral, hipocampo, amígdala, núcleo accumbens, sustancia negra, globo pálido, neoestriado, tálamo e hipotálamo).
Autorreceptores en neuronas histaminérgicas y heterorreceptores (esto hace que tengan interés en la enfermedad de
Alzhéimer) en otros tipos neuronales.

Mecanismo de transducción: Están unidos a una proteína Gi que provoca la inhibición de canales de calcio N y PQ, disminuye
la entrada de calcio. Inhiben la adenilato ciclasa y, por tanto, disminuye el AMPc.

Se activa la fosfolipasa II y las MAPK quinasas, provocando que se aumente la síntesis de ácido araquidónico.

H4: médula ósea y células de origen hematopoyético (eosinófilos, mastocitos, monocitos, basófilos y células T), tejido
pulmonar, tracto digestivo, corazón y SNC (cerebelo e hipocampo).

En el SNC se encuentra a concentraciones muy bajas.

Mecanismo de transducción: Se encuentran unidos a proteínas Gi, por lo que inhiben la adenilato ciclasa y se disminuye la
síntesis de AMPc. Por otro lado, se activa la MAPK.

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EFECTOS FISIO-FARMACOLÓGICOS DE LA HISTAMINA
VASOSI SANGUÍNEOS:

 Vasodilatación (H1 endoteliales y H2 músculo liso) -> hipotensión

 Aumento de la permeabilidad capilar (H1 endoteliales) -> edema

CORAZÓN:

 Aumento de la fuerza de contracción (H2 cardíacos)



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Aumento de la frecuencia de la contracción (H2 cardíacos)
 Disminución de la velocidad de conducción a través del nodo aurículo-ventricular (H1)

MÚSCULO LISO NO VASCULAR:

 Aumento del tono muscular (H1 musculares)

 Broncoconstricción (H1)

GLÁNDULAS EXOCRINAS:

 Aumento de la secreción de ácido y pepsina (H2 células parietales del estómago)

 Liberación de catecolaminas (H1 médula suprarrenal)

TERMINACIONES NERVIOSAS PERIFÉRICAS: prurito y dolor (H 1)

SNC: regulación del sistema neuroendocrino, ciclos vigilia-sueño, memoria y aprendizaje, percepción del dolor. (H1, H2 y H3)

Cuando la administración se hace vía intradérmica (tripe respuesta de Lewis):

 Enrojecimiento
 Eritema vasodilatación
 Pápula: se produce por el aumento entre los espacios de las células endoteliales de los vasos, provocando que sean
más permeables.

Cuando la administración se realiza por vía intravenosa:

 Ardor y prurito en manos, cabeza y cuello

 Calor generalizado
 Rubor
 Hipotensión
 Taquicardia
 Cefalea pulsátil
 Edemas y ronchas cutáneas

REACCIONES ALÉRGICAS

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 Como ya se ha mencionado, la histamina se almacena en basófilos y mastocitos. Estas células en respuesta a un antígeno
la van a liberar y en el cuerpo se van a producir anticuerpos que van a ser capaces de reconocer a ese antígeno si vuelve a
aparecer en el organismo.

Una vez el antígeno vuelve a aparecer en el cuerpo, la IgE se une al receptor de membrana FcRI de los mastocitos y basófilos
activando la liberación de histamina.

FcRI es un complejo tetramérico con cadena , , 2 que interviene en la transducción de señales cuando vuelve a aparecer
este antígeno. La subunidad  va a ser la que se una a la IgE provocando así la activación de las vías de transducción:

 A corto plazo, se va a liberar histamina y TNF-

 A medio plazo, se empieza una vía de transducción con Syk, que va a dar lugar a la liberación de ácido araquidónico,
prostaglandinas y leucotrienos

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 También se liberan interleucinas, las cuales van a aumentar la respuesta inflamatoria (IL-3 e IL-4). Estas van a
sensibilizar más la IgE

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APLICACIONES TERAP ÉUTICAS DE LA HISTAMINA Y SUS AGONISTAS

Aplicaciones:

 Prueba de secreción gástrica: diagnóstico de aclorhidria (BETAZOL)

 Evaluación hiperreactividad inespecífica de bronquios en asmáticos
 Inyección testigo positiva en el estudio de alergia
 BETAHISTINA: enfermedad de Méniere

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