Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244

Listas de contenidos disponibles en ScienceDirect

Farmacia y Química Sostenible

revista Página de inicio: http://www.elsevier.com/locate/scp

Desarrollo, evaluación farmacológica y toxicológica de una nueva formulación de

comprimidos basada en Cassia grandis extracto de fruta

Ariadna Lafourcade Prada a, Leonard Domingo Rosales Achod B, Hady Keita C,

José Carlos Tavares Carvalho a, Tatiane Pereira de Souza D, Jesús Rafael Rodríguez Amado D,mi,*
a Laboratorio de Investigación de Drogas, Universidad Federal de Amapa , Rodovía Juscelino Kubitschek, km 2, Jardim Marco Zero, CEP: 68903-419, Macapa , AP, Brasil
B Laboratorio de Actividad Biológica, Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidad Federal del Amazonas, Ave. Rodrigo Ota vio Ramos 6200, Coroado, CEP 69077-000,
Manaos, AM, Brasil
C Divisiónde Postgrados en Salud, Universidad de La Sierra del Sur, Calle Guillermo Rojas Mijangos S / N, Esq. Av, Universidad Colonial, Miahuatla n de Porfirio
Diaz, CP 70800, Oaxaca, México
D Laboratorio de Innovación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica (LIDETEF), Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidad Federal de Amazonas, Ave Rodrigo Ota
vio Ramos, 6200. Barrio Coroado, CEP 69077-000, Manaus, AM, Brasil
mi Laboratorio de Técnicas Farmacéuticas, Facultad de Farmacia, Alimentación y Nutrición, Universidad Federal de Matogrosso do Sul, Cidade Universita ria, Av. Costa e Silva -
Pioneiros, 79070-900, MS, Brasil

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: El tratamiento de Diabetes mellitus (DM) implica fármacos para controlar el nivel de glucosa en sangre y para tratar trastornos
Diseño de mezcla concomitantes como la obesidad. Basado en la potente actividad antioxidante, el efecto inhibidor de la α-glicosidasa y lipasa, y
Antioxidante
el potente efecto hipoglucemiante del extracto de fruta.de Cassia grandis Lf (CgE), en este trabajo se desarrolló una nueva
α-glicosidasa
formulación en tableta (CgET) utilizando CgE como ingrediente activo. La proporción de excipientes se optimizó utilizando un
Antiglicante
D-óptimo diseño de mezcla. Se evaluó el efecto de la fuerza de compactación (10, 13, 16, 19 y 22 kN) sobre las propiedades
Diabetes
Toxicidad aguda
tecnológicas de las tabletas. La formulación optimizada de gránulos se comprimió a 16 kN, para producir comprimidos con
excelentes propiedades tecnológicas. Los comprimidos mostraron un potente efecto antioxidante (IC50 ¼ 1,45 μg / ml) y la
actividad inhibidora de la α-glicosidasa (IC50 ¼ 34,96 μg / ml) más potente que la acarbosa (IC50 ¼ 63,25 μg / ml). Los
comprimidos exhibieron un fuerte efecto antiglicante por el oxidante (IC50 ¼ 22.45 1,80 μg / mL) y no oxidante (IC50 ¼ 25.49
1,80 μg / ml) y produjeron (a 100 mg / kg) un efecto hipoglucemiante estadísticamente igual a la glibenclamida (25 mg / kg).
CgET no mostró toxicidad aguda oral (LC50 > 2000 mg / kg), enmarcados como productos no tóxicos. Frutos delCassia grandis
L f, una especie subutilizada de la región oriental de Cuba; permiten desarrollar una nueva formulación de comprimidos que
podría utilizarse para el tratamiento de pacientes diabéticos.

1. Introducción La identificación de nuevos fármacos, para reemplazar o ayudar en las terapias de DM es

La diabetes mellitus (DM) es una condición que causa un desequilibrio en el
metabolismo de los carbohidratos en sangre. La DM se asocia con obesidad y
otros trastornos metabólicos como hipertensión, aterosclerosis y otros (Luo y col.,
2005; Carrera et al., 2017). Múltiples causas se asocian a la desregulación
metabólica provocada por la diabetes, todas ellas complejas y entrelazadas. Por
estas razones, el tratamiento de la DM necesita un enfoque integral e integrador.
La diabetes (y sus complicaciones) produce más muertes que el VIH y se encuentra
entre las principales causas de muerte en varios países. La Organización Mundial
de la Salud declaróDiabetes mellitus como una epidemia mundialFDI, 2017). Por
tanto, los estudios para
extremadamente necesaria.
Los pacientes diabéticos sufren un desequilibrio en los sistemas de defensa
redox enzimáticos y no enzimáticos, con un estrés oxidativo notable (Cruz et al.,
2011). Los extractos de plantas han demostrado una gran eficacia antioxidante,
especialmente los que contienen fenólicos, flavonoides, terpenos y otros
metabolitos secundarios. El efecto antioxidante, producido principalmente por
compuestos fenólicos, es uno de los posibles mecanismos por los que los
productos de origen vegetal contribuyen a reducir el nivel de glucosa en sangre (
Bahadoran et al., 2013; Lafourcade et al., 2018). La diversidad de compuestos en
los extractos vegetales que actúan por diferentes mecanismos produce un efecto
sinérgico. Así, alternativas terapéuticas basadas en plantas

* Autor correspondiente. Laboratorio de Técnicas Farmacéuticas, Facultad de Farmacia, Alimentación y Nutrición, Universidad Federal de Matogrosso do Sul, Cidade
Universit aria, Av. Costa e Silva - Pioneiros, 79070-900, MS, Brasil.
Direcciones de correo electrónico: Dirección de correo electrónico: jesus.rafael@ufms.br (JR Rodríguez Amado). jiribilla2009@gmail.com (JR Rodríguez Amado).

https://doi.org/10.1016/j.scp.2020.100244
Recibido el 11 de noviembre de 2019; Recibido en forma revisada el 28 de febrero de 2020; Aceptado el 29 de febrero de 2020
On-line el 12 de marzo de 2020
2352-5541 / © 2020 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
A. Lafourcade Prada y col.
Los extractos parecen ser promisorios para combatir una enfermedad multicausal como
la DM y las condiciones asociadas a esta enfermedad crónica.
Las especies Cassia grandis L f (Cesalpinaceae) se ha utilizado durante
siglos para tratar la anemia, las úlceras cutáneas y la DM (Lafourcade et al.,
2014). El extracto de fruta deCassia grandis (CgE) contiene flavonoides,
fenoles, cumarinas, saponinas y triterpenos (Lafourcade et al., 2018). Debido
a su composición química, el extracto de CgE exhibió un efecto antioxidante
más potente que el ácido ascórbico. La CgE no es tóxica por vía oral ni en
dosis única (2000 mg / kg) ni en dosis repetidas de 1000 mg / kg, durante 28
días (Lafourcade et al., 2018). Por otro lado, el efecto inhibidor de la α-
glucosidasa y la lipasa pancreática producida por CgE es más potente que el
efecto de la acarbosa y el orlistat, respectivamente. La CgE (200 mg / kg)
mostró un efecto hipoglucémico (en ratas diabéticas) estadísticamente igual
a la glibenclamida (25 mg / kg). El efecto hipoglucemiante de la CgE podría
estar relacionado con una vía antioxidante y con la inhibición de la enzima α-
glicosidasa (Lafourcade et al., 2018), sin embargo, se necesitan más estudios
porque otros mecanismos podrían estar involucrados.
Una de las principales limitaciones para la elaboración de productos
farmacéuticos con principios activos de origen vegetal es la falta de
disponibilidad de una fuente estable y estandarizada del material
vegetal, que garantice la sostenibilidad de la producción industrial. En
este sentido, el CgE tiene una ventaja potencial porque se prepara a
partir de la pulpa de la fruta, un producto subutilizado de la región
occidental cubana. Los frutos se cosechan dos veces al año,
produciendo un 70% (p: p) de pulpa (masa húmeda separada de la
cáscara y la semilla, utilizada para la preparación del extracto) lo que
garantiza una fuente abundante y estable del fármaco. Teniendo en
cuenta las ventajas antes mencionadas, el excelente poder antioxidante
de CgE y la eficacia de este extracto para reducir el nivel de glucosa en
sangre, en este trabajo se desarrolló una nueva formulación en tableta
utilizando CgE (10%) como ingrediente activo.
2. Material y métodos
2.1. Material vegetal
Frutos de C. grandis se recolectaron de una población de plantas en
El Caney, Santiago de Cuba, Cuba (20.0569N; 75.7719W), durante la
primera cosecha de fruta (marzo-junio de 2018). El Ing. Félix Acosta
Cantillo realizó la identificación de la especie y el bono con el número
de registro 1965 fue depositado en el herbario BIOECO, Santiago de
Cuba, Cuba.
2.2. Excipientes
Celulosa microcristalina (MCC, Microcell MC-101, Blanver, Brasil), dióxido de
silicio coloidal (Aerosil® V-200, Degussa, Bélgica), almidón de maíz (Cromoline,
Brasil) y estearato de magnesio (BASF, Alemania) se utilizaron como excipientes.
Estos excipientes GRAS (generalmente aceptados como guardados) se
seleccionaron debido a su multifuncionalidad en la formulación de tabletas. Todos
los demás productos químicos y soluciones eran de calidad farmacéutica.
2.3. Preparación de extracto
CgE se preparó como Lafourcade y col. (2018). En resumen, se agrupa y
homogeneiza la pulpa de frutos de varios individuos de la población
utilizados para la recolección. Posteriormente, se maceró 1,0 kg de pulpa de
fruta durante 72 h, con solución hidroetanólica al 70% (2L), con suave
agitación ocasional. Después de eso, el extracto se filtró y se concentró (a 45
C) utilizando un evaporador rotatorio de vacío (IKA WERKE, Suiza). La
relación final fármaco: disolvente se ajustó a 2: 1 (g: ml). Contenido CgE 8.67
0.83% de sólidos solubles, una densidad de 1.365 0,087 g / ml (a 25 C),
índice de refracción 1.392 0,037 (25 C), pH 5,8 0.5 con 4.25 1,25% de
flavonoides como rutina y 6,58 0,88% de fenoles como ácido pirogálico (
Lafourcade et al., 2018).
2
Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244
2.4. Preparación y caracterización de gránulos
El tamaño de partícula de MCC y CSD se homogeneizó (<250 μm) utilizando un
molino de cuchillas de banco (Fit Mill, EE. UU.). Los excipientes se mezclaron
durante 5 min en un mezclador en V Twin shell de banco (SC-147, Solab, Brasil), a
40 rpm (Horibe et al., 2018). Para producir el aglutinante para la preparación de
gránulos, se pregelatinizó la maicena (PCS) a 75ºC. C en el momento de la
granulación. Para la granulación se utilizó un mezclador-granulador de banco
(Maquinaria, Brasil). La mezcla de MCCþ El CSD previamente homogeneizado, se
amasó con el PCS recién preparado, agregando lentamente CgE. El amasado se
mantuvo durante 15 min, después de la adición del extracto. La masa húmeda se
filtró a través de un tamiz de 800 µm. A continuación, la masa húmeda se secó en
un horno de vacío SL-102 (Solab, Brasil) a 55 C, durante 2 h. La masa seca se molió
utilizando el molino de cuchillas, hasta que todo el material pasó por un tamiz de
350 µm.
2.4.1. Diseño experimental
Para seleccionar la mejor formulación de gránulos para la preparación de
tabletas, se utilizó un diseño de mezcla D-óptimo, construyendo 11 experimentos,
en un solo bloque, y repetidos tres veces. La cantidad de MCC y PCS se utilizó
como factores, mientras que la cantidad de dióxido de silicio coloidal (5%) y CgE
(10%, como peso seco) se mantuvo constante. La matriz del diseño experimental
se muestra entabla 1. Se utilizaron como respuestas el índice de Hausner (HI), el
índice de Carr (CI), el índice de flujo (FR), el ángulo de reposo (AR) y el contenido de
humedad (MC).
Todas las respuestas (Yi) se ajustaron a un modelo cuadrático mixto como:
Yi ¼ β1 * MCC þβ2 * CSD þ β3 * MCC * CSD (1)
Donde β1 y β2 representan los efectos de la cantidad relativa de MCC y PCS
(en factor codificado), y β3 representa el efecto interactivo de ambos
factores (Gabrielson y col., 2002; Mayer y Montgomery, 2002). Se utilizó
Design Expert 11.0 (StatEase, MA, EE. UU.) Para realizar el diseño
experimental y el análisis de datos.
2.4.2. Índices de Carr y Hausner
El grueso (dB) y densidad aprovechada (dt) se determinaron (n ¼ 5) según
USP 35 (2014). Los índices de Carr (CI) y Hausner (HI) se calcularon a partir
de los datos de densidades como:
CI ¼ 100 (dt - DB) / dt (2)
HOLA ¼ Dt/ DB (3)
2.4.3. Caudal y ángulo de reposo
Tasa de flujo (FR) se midió pasando una masa (m) de gránulos a través de
un embudo con un 45 pared inclinada, y un vástago corto de 0,8 cm de
diámetro interno (d) (Lieberman y col., 1989). El tiempo que tarda la masa de
gránulos en fluir libremente a través del embudo se midió con un
cronómetro (n¼ 5). FR se calculó mediante la expresión:
FR ¼ m / 0,785*D2 *t (4)
El ángulo de reposo (AR) se determinó dejando caer una masa de gránulos
desde una altura de 5 cm, sobre la superficie horizontal. La altura (h)
tabla 1
Matriz experimental del diseño de mezcla D-óptimo con la proporción de mezcla
en valores reales y codificados (0 y 1).
Excipientes Bajo Alto
MCC: celulosa microcristalina (%) PCS: 0 ¼ 43,00 1 ¼ 64,00
almidón de maíz pregelatinizado 0 ¼ 21.00 1 ¼ 42,00
Mezcla parcial 85,00
Dióxido de silicio coloidalCassia 5,00
grandis extracto de fruta (%) 10.00
Mezcla total 100,00
A. Lafourcade Prada y col.
y se midió el radio (r) de la masa depositada en la superficie (n¼ 5). AR
se calculó de acuerdo con (Lieberman y col., 1989):
AR ¼ broncearse 1 (hora)
2.4.4. Contenido de humedad
Se fabricó utilizando una balanza termogravimétrica MOC-120H
(Shimadzu, Japón). El contenido de humedad (MC) se calculó
automáticamente. Se informó el valor medio, en porcentaje, con la
desviación estándar (n¼ 5).
2.4.5. Tamaño de partícula y distribución del tamaño
El tamaño de partícula (PS) se determinó utilizando un tamiz agitador
mecánico (100 g de la muestra), utilizando diferentes aberturas de tamiz
(350, 250, 210, 177, 149, 125 y 74 μm). El análisis se realizó durante 15 min,
utilizando la 7a posición de la balanza vibratoria del agitador (Bertel, Brasil),
a temperatura ambiente 28 2 C, con humedad relativa controlada (55 2 C).
La prueba se realizó por triplicado, calculando la frecuencia acumulada. El
diámetro medio volumétrico (D[4,3]) de partículas se calcularon como:
D [4,3] ¼ Σ DI 4ʋI / Σ D3I ʋI
Donde DI es la apertura del i-ésimo tamiz; yʋI, es el porcentaje de
gránulos retenido en él. El proceso se realizó (al menos 5 veces) hasta
que el peso de los tamices no varió en más del 1% del peso anterior (
PCI, 2009; Rajani et al., 2017).
2.4.6. Selección de gránulos para comprimir
Para la preparación de comprimidos, se seleccionaron los gránulos que
mostraban mayor fluidez y compresibilidad, y menor contenido de humedad (
Lieberman y col., 1989).
2.5. Preparación y caracterización de comprimidos
La formulación de gránulos seleccionada se comprimió manualmente, en una prensa
hidráulica (Shimadzu, Japón), utilizando punzones de cara plana de 13 mm de diámetro.
Los gránulos se comprimieron a diferentes fuerzas de compactación (10, 13, 16, 19 y 22
kN). Para cada tableta individual, se colocaron manualmente 600 mg de gránulos en el
orificio de la boquilla. La matriz y los punzones se lubricaron con una solución de
estearato de magnesio (1%) en acetona. En cada fuerza de compactación, se
comprimieron 50 tabletas para evaluar las propiedades tecnológicas (tiempo de
desintegración, dureza y friabilidad). La fuerza de compactación que produjo tabletas
resistentes, con friabilidad menor al 1.0%, y tiempo de desintegración menor a 15 min (
USP, 2014) (independientemente de la dureza), se seleccionó para la compresión de las
tabletas.
2.5.1. Dureza de las tabletas
La dureza de las tabletas se evaluó utilizando un medidor de resistencia
Erweka (Offenbach, Alemania). El ensayo se realizó por quintuplicado. El
significado se informó la desviación estándar.
2.5.2. Tiempo de desintegración
El tiempo de desintegración se midió de acuerdo con USP (2014) en un
probador de desintegración Basket (PTZ1; Pharma Test GmbH, Alemania). La
prueba se realizó en agua desionizada (900 ml), a 37 2 C, y velocidad de 30 ciclos
por minuto. Para cada formulación, se probaron seis tabletas seleccionadas al
azar. El ensayo se realizó por triplicado. Los comprimidos no recubiertos deben
desintegrarse en no más de 15 minutos (USP, 2014).
2.5.3. Friabilidad
La friabilidad de los comprimidos se evaluó como el porcentaje de pérdida de
peso de 20 comprimidos volteados en un friabilador (TTSR-A, Pharma Test,
Alemania). Después de 4 min de rotación a 25 rpm. Se eliminó el polvo depositado
en las tabletas y se calculó la pérdida de peso, en porcentaje (n¼ 3). Se aceptó una
pérdida de peso máxima del 1,0% (USP, 2014).
Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244
2.5.4. Efecto de la fuerza de compactación en la superficie de las tabletas y en la estructura
interna
El efecto de la fuerza de compactación (10, 13, 16, 19 y 22 kN) sobre la
(5)
superficie de las tabletas se evaluó utilizando microscopía electrónica de barrido
(SEM, TM3030 Plus, Hitachi, Japón). También se evaluó la estructura interna de
tabletas a lo largo de la fractura diametral. Se tomaron microfotografías SEM de la
superficie de las tabletas y la sección transversal de la fractura. La superficie plana
de la tableta y las mitades fracturadas se colocaron sobre los portaobjetos de
muestra de microscopía, utilizando cintas adhesivas de carbono (Figura 1). El
análisis se realizó con un aumento de 400x y un voltaje de 15eV.
2.5.5. Efecto de la fuerza de compactación sobre la resistencia a la tracción de las tabletas
Se evaluó el efecto de la fuerza de compactación sobre la resistencia a la
tracción de las tabletas (resistencia mecánica de las tabletas). La altura y el
diámetro de las tabletas (mm) se midieron usando un calibre digital (Hi-Tech, EE.
UU.). A cada fuerza de compactación, la resistencia a la tracción de las tabletas (TS
cf) fue medido. La resistencia a la tracción tiene en cuenta la geometría de la
pastilla (d, diámetro yh, grosor de las pastillas) y las fuerzas de rotura (F). La
resistencia a la tracción se calculó para cada fuerza de compactación (cf),
utilizando laFell y Newton (1970) fórmula (6). La prueba se realizó por triplicado y
(6) el significado se informó la desviación estándar.
TScf ¼ 2F / π*D*h (7)
2.5.6. Efecto del lubricante sobre el tiempo de desintegración.
Se evaluó el efecto de diferentes concentraciones de estearato de magnesio
sobre las propiedades del comprimido, especialmente sobre el tiempo de
desintegración. Se prepararon cinco formulaciones utilizando la formulación de
gránulos seleccionada con diferentes cantidades de estearato de magnesio (0,7,
1,0, 1,3, 1,5 y 2,0%). La mezcla se homogeneizó (5 min) en un mezclador en V Twin
shell (SC-147, Solab, Brasil), a 40 rpm (Horibe et al., 2018). Después de eso, los
gránulos se comprimieron a 16 kN. El tiempo de desintegración, dureza y
friabilidad fueron medidas (como se describió anteriormente) y la media se
informó la desviación estándar (n ¼ 3).
2.5.7. Contenido de polifenoles
Se molieron cinco tabletas en un mortero para obtener un polvo fino.
Después de eso, se diluyeron 180 mg de polvo en 15 mL de solución
hidroalcohólica al 70% y se agitó durante 10 min, a 300 rpm (IKA, C-MAG
HS4, Suiza), protegido de la luz. La solución se centrifugó a 5000 rpm
durante 10 min y se filtró mediante un Millipore® membrana (0,45 μm). El
contenido fenólico se determinó mediante el método espectrofotométrico
de Folin Ciocalteu (BP, 2014), a 770 nm (Shimadzu UV-1700, Japón). Se realizó
una curva de calibración utilizando ácido pirogálico (Sigma, EE. UU.) Como
estándar.
2.6. DPPH actividad de captación de radicales
La actividad antioxidante se evaluó, espectrofotométricamente,
Figura 1. Representación gráfica de las tabletas experimentales configuradas para
evaluar la superficie (A) y la estructura interna de una fractura diametral (B), mediante
Microscopía Electrónica de Barrido.
3
A. Lafourcade Prada y col.
usando el DPPH (Ensayo de eliminación de radicales 1,1-difenil-2-
picrilhidrazil) (Burits y Bucar, 2000). Para el ensayo, se incubaron 30 μL de la
solución de tabletas (concentraciones de polifenoles de 0.013, 0.026, 0.052,
0.103, 0.206, 0.412, 0.825, 1.650 μg / ml) durante 30 min con 270 μL de DPPH
solución (0,05%) en la oscuridad, a temperatura ambiente. Se utilizó una
solución de ácido gálico (30 μL, 1 mg / mL) como control positivo. Una
mezcla de DMSO (30 μL) más DPPH se utilizó una solución (270 µl) como
control negativo. La absorbancia de la muestra (disminución) se midió a 492
nm usando un detector de microplacas (DTX 800, Beckman, Reino Unido). La
actividad captadora de radicales, como porcentaje de inhibición (% I), se
calculó usando la expresión 7:
%I ¼ 100 - (AS/AC) *100
Donde unS ¼ (Absorbancia de la muestra - Absorbancia del blanco)
AC ¼ (Absorbancia del control negativo - Absorbancia del blanco)
El experimento se realizó por triplicado y los resultados se expresaron
como la media Desviación Estándar. Muestras con inhibición El 50% se
utilizó para estimar el IC.50 valor.
2.7. Inhibición de la alfa-glicosidasa
El ensayo se realizó de acuerdo con Andrade y compañeros de trabajo (2008),
con modificaciones. La solución de enzima se preparó disolviendo 3 mg de polvo
intestinal de rata (Sigma, EE. UU.) En un ml de tampón de fosfato de sodio (pH 6,9;
0,1 M). La mezcla se agitó con vórtex durante 1 min y se centrifugó durante 10 min
a 13000 rpm. La solución de sobrenadante (enzima) se utilizó inmediatamente. En
una microplaca de poliestireno de 96 pocillos se colocaron 30 μL de la solución de
tabletas (2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30 y 50 μg / mL), 30 μL de Acarbosa® 100 μg / mL
(control positivo y 30 μL de DMSO (control negativo), con 170 μL de la solución
enzimática. La microplaca se incubó en la oscuridad por 5 min a 37ºC. C. Después
de la incubación, a cada pocillo se le añadieron 100 μL de la solución de 5 mg / ml
de 4-nitrofenil α-d-glucopiranósido en tampón de fosfato de sodio y la microplaca
se incubó nuevamente durante más de 20 min. La absorbancia de las muestras y
los controles se midió a 405 nm, utilizando un lector de microplacas (DTX 800,
Beckman, Reino Unido). Muestras con porcentaje de inhibición>Se utilizó el 50%
para estimar el valor de CI50. El análisis se realizó por triplicado y se calculó el
porcentaje de inhibición (% I) (expresión 8):
% I ¼ 100 - (AS/AC) *100
Donde unS ¼ (Absorbancia de la muestra - Absorbancia del blanco)
AC ¼ (Absorbancia del control negativo - Absorbancia del blanco)
2.8. Actividad antiglicación
2.8.1. Vía oxidativa
El ensayo se realizó de acuerdo con Kiho y col. (2004)con modificaciones.
Se preparó una mezcla de reacción para producir 10 ml de una solución
tampón de fosfato (0,20 M, pH 7,4) que contenía BSA (10 mg / ml), glioxal (30
mM) y azida sódica (3 mM) como agente antibacteriano. Para el ensayo, se
incubaron 300 μL de la mezcla de reacción con soluciones de diferentes
concentraciones de CgE y CgET (10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 100 μg / mL,
expresadas como fenólicas). Se usó quercetina como agente oxidante
antiglicante estándar y DMSO como control negativo. Como blanco, se
utilizó una solución salina tamponada con fosfato (100 µl). Las microplacas
que contenían las sustancias probadas se incubaron a 37ºC. C, durante 72h,
en la oscuridad. Después de eso, la formación de AGE se midió por la
intensidad de fluorescencia a 370 nm (excitación) y 447 nm (emisión) usando
un espectrofluorómetro RF-1500 (Shimadzu, Japón). El ensayo se realizó por
quintuplicado. Los resultados se expresaron como un porcentaje de
inhibición para estimar el IC50, utilizando el paquete estadístico GraphPad
Prism 6.0, EE. UU. El porcentaje de inhibición se calculó como:
Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244
% I ¼ 100 - [Fa / p / FC] x 100 (10)
Donde: Fa / p es la fluorescencia del blanco menos la fluorescencia de la muestra, ad FC
es la fluorescencia del blanco menos la fluorescencia de control.
2.8.2. Vía no oxidativa
El ensayo se realizó en las mismas condiciones utilizadas para la vía
oxidativa pero utilizando fructosa (0,1 mM) en lugar de glioxal. La
aminoguanidina se utilizó como fármaco antiglicante estándar por una vía
no oxidativa (Kiho y col., 2004).
(8) 2.9. Efecto hipoglucemiante
Se aclimataron ratas Wistar, durante una semana, a temperatura
controlada (22 3 C), humedad relativa (60 10%) y ciclo de luz-oscuridad de
12/12 h. Los animales se alimentaron con pienso estándar NUVILAB MCP
689 y agua destilada, ad libitum. El experimento se realizó de acuerdo con el
Comité de Ética para el Uso de Animales de Laboratorio (CEUA). Universidad
Federal de Amapa (UNIFAP), Macapa -AP, Brasil,
número de protocolo 012/2017.
Se indujo diabetes con Alloxan (150 mg / kg, ip, cada 72 h), completando
tres administraciones. Después de siete días, se determinó la glucosa en
sangre usando un glucómetro estándar (Roche, Alemania). Se incluyeron en
el experimento animales con glucosa en sangre superior a 350 mg / 100 ml.
Se formaron al azar cinco grupos experimentales (7 animales cada uno).
El grupo (I), animales sanos, recibió un ml de agua destilada a lo largo
del ensayo.
Grupo II, ratas diabéticas, tratadas con un mL de agua destilada a lo largo del
ensayo.
Grupo III, ratas diabéticas, recibidas diariamente, glibenclamida 25 mg / kg
Grupo IV, ratas diabéticas, recibidas diariamente, 100 mg / kg de CgE Grupo V,
ratas diabéticas, recibidas diariamente, 100 mg / kg de CgET
Los tratamientos se administraron por vía oral, utilizando una cánula
intragástrica. Las tabletas se molieron hasta obtener un polvo fino y se
suspendieron en una solución de CMC (OCDE, 421, 2001). Los animales tuvieron
acceso libre a alimentos y agua durante el experimento. El nivel de glucosa en
sangre se determinó los días 0, 5, 10, 15, 20, 25 y 30 utilizando un glucómetro
estándar (Roche, Alemania) (Lafourcade et al., 2018).
(9)
2.10. Toxicidad aguda oral
2.10.1. Declaración de Ética
La prueba se realizó de acuerdo con la guía de los Institutos Nacionales
de Salud para el cuidado y uso de animales de laboratorio, utilizando las
consideraciones éticas establecidas en el Protocolo Número 012/2017, CEP-
UNIFAP.
2.10.2. Animales
Se utilizaron ratas Wistar hembra, de 10 semanas de edad, con un peso
corporal entre 160 y 190 g. Se suministraron animales para el Laboratorio de
Investigación Farmacéutica de la Universidad Federal de .Amapa.
Dos grupos de tres
cada uno de los animales se formó al azar. Fueron aclimatados (para uno débil) a
los 23 2 C, y humedad relativa de 60 10%, con un ciclo de luz / oscuridad de
12/12 h. Los animales tenían libre acceso a comida (comida estándar) y agua
destilada.
2.10.3. Ensayo
Para el ensayo, los animales se mantuvieron en ayunas 12 h antes de la
aplicación del tratamiento. El grupo I recibió 3 ml de carboximetilcelulosa (al 0,5%,
en agua, utilizada como vehículo). Para el tratamiento del Grupo II, las tabletas se
pulverizaron en un mortero. La dosis equivalente de 2000 mg / kg como CgE (
OCDE, 423, 2001) se suspendió en el vehículo (2 ml) y se administró por vía oral
4
A. Lafourcade Prada y col. Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244

vía (po), utilizando una cánula gástrica. Tres horas después de la administración,
se restableció el acceso a alimentos y agua. Los animales fueron observados
durante 14 días, registrando el comportamiento, el ritmo respiratorio y su
locomoción. Diariamente, se registró la ingesta de alimentos y agua. El día 14, los
animales fueron sacrificados y sometidos a necropsia macroscópica, para detectar
posibles cambios patológicos en los órganos internos (riñón, pulmón, hígado,
páncreas y corazón) (OCDE, 423, 2001).
2.11. análisis estadístico
Se utilizó Design Expert v.11 (StatEase, EE. UU.) Para evaluar el diseño
experimental y ajustar el modelo de respuestas. Anova One Way seguido de
la prueba HSD de Tukey permite evaluar las diferencias entre grupos,
utilizando StatGraphics Centurion XV.1 (StatEase, Co., EE. UU.). El IC50 se
estimó mediante análisis Probit utilizando el software GraphPad (CA, EE.
UU.). Se consideró diferencias estadísticas a un nivel de significancia de 0.05.
método.
Tabla 3 muestra las respuestas CI, HI y FR ajustado a un modelo
cuadrático mixto (valor p < 0.05), con valores más bajos de Suma de
cuadrados residual prevista (PRESS), y valores altos de coeficiente de
determinación ajustado (R ajustado2). Por otro lado, AR ajustado un modelo
lineal, debido al alto valor de PRESS y un R Ajustado2 relativamente bajo
(0,5306). Los datos de MC no se ajustan a ningún modelo (factores e
interactivos con valores p> 0,05). Una representación gráfica de las
respuestas, en cada punto del espacio de diseño, se presenta enFigura 2.
El nivel de adición inferior de MCC (Nivel 0) y el nivel más alto de adición de
PCS (Nivel 1) produjeron gránulos con valores más bajos de CI, HI y AR (Figura 2A,
B, 2D, respectivamente) y el valor más alto de FR (Figura 2C).Cuadro 4 presenta el
modelo ajustado para cada respuesta, expresado en factores codificados.
3.2. Seleccionar la formulación a comprimir

La ejecución número 7 mostró excelentes propiedades de fluidez y

compresibilidad, con un bajo contenido de humedad (Tabla 2); por lo tanto, fue
3. Resultados
seleccionado para la compresión y caracterización de tabletas.

3.1. Propiedades de los gránulos

3.3. Propiedades fisicomecánicas de los gránulos

Tabla 2 muestra las propiedades fisicomecánicas de diferentes formulaciones

Para establecer preliminarmente las propiedades fisicomecánicas de los
de gránulos obtenidas a partir del diseño experimental. Los valores más bajos de
gránulos seleccionados, se realizaron cinco réplicas de la serie número 7. Los
CI, HI y AR, y la mayor fluidez (FR) se obtuvieron en el experimento número 7, que
resultados se presentan enCuadro 5.
también presentó el menor valor de CM.
La distribución del tamaño de partícula se presenta en Fig. 3. Los análisis
El software Design-Expert proporciona estadísticas útiles para elegir el modelo
estadísticos mostraron una asimetría estándar de 1,38 y una curtosis estándar de
que mejor se ajusta a los datos de respuesta. Aquí, se utilizaron las técnicas de
0,86 (en p< 0,05). Los valores estandarizados de asimetría y curtosis dentro del
eliminación hacia atrás para la evaluación del ajuste del modelo. Este método
rango 2 indican normalidad en la distribución del tamaño de partícula (
comienza incluyendo todos los factores e interactivo en el modelo probable. Se
Montgomery, 2009).
elimina el factor con el valor p más grande y se vuelve a ajustar el modelo. Así, en
reajustes sucesivos, se eliminan las variables menos significativas, quedando en el
modelo las variables con valores p menores que el nivel de significancia 3.4. Efecto de la fuerza de compactación en las propiedades de las tabletas.

predeterminado (Mayer y Montgomery, 2002). Tabla 3muestra, para todas las

respuestas, las sumas secuenciales del cuadrado para los modelos lineal, Figura 4 muestra el efecto de la fuerza de compactación (De 10 a 22 kN) en la
cuadrático y cúbico evaluados por la eliminación hacia atrás dureza, friabilidad y tiempo de desintegración de las tabletas. No obstante la
fuerza de compactación, se obtuvieron tabletas duras, con buena resistencia

Tabla 2 mecánica. La dureza de las tabletas fue mayor a medida que aumentaba la fuerza
Matriz de resultados de respuestas utilizada para seleccionar la proporción de excipientes. de compactación (Figura 4C). Al mismo tiempo, independientemente de la fuerza
de compactación, el tiempo de desintegración fue menor de 8 min (Figura 4A),
Correr MCC PCS De Carr Hausner Fluir Ángulo Humedad
índice Índice calificar de contenido
siendo estadísticamente igual a fuerzas de compactación de 16, 19 y 22 kN (p <
(%) (gramo. reposo (%) 0,05). Por otro lado, a todas las fuerzas de compactación, la friabilidad fue menor
cm 2. () al 1.05% (Figura 4B).
s 1)
Se estudió el efecto de la fuerza de compactación sobre la superficie de las tabletas y
1 1.000 0.000 20,63 1,26 6.30 22,69 6,50 la estructura interna de las tabletas a lo largo de la fractura diametral. Figura 5muestra
(0,79) (0,08) (0,26) (0,49) (0,41) microfotografías (obtenidas por SEM) de la superficie de la tableta
2 1.000 0.000 21.26 1,27 6.19 21,66 4,00
(0,53) (0,05) (0,14) (0,28) (0,21)
3 0.500 0.500 18.40 1,23 7.18 19,95 4.25 Tabla 3
(1,51) (0,07) (0,19) (0,21) (0,33) Suma secuencial del cuadrado para evaluar el modelo que mejor se ajusta a los datos de las
4 0.000 1.000 15,97 1,19 8.16 17.54 3,54 respuestas.
(2,43) (0,07) (0,25) (0,11) (0,11)
5 0,126 0,874 17,36 1,21 6,47 20.22 5.37 Respuesta Tipo de modelo Prueba F (valor p) R ajustado2 IMPRENTAa

(0,99) (0,06) (0,15) (0,17) (0,22) Índice de carr Lineal 0,0012 0,6713 8.1125
6 1.000 0.000 20.35 1,26 6.16 23.41 4.30 Cuadrático 0.0217 0.8162 4.7242
(0,54) (0,00) (0,17) (0,22) (0,17) Cúbico 0.1066 0.8589 4,9798
7 0.000 1.000 15.25 1,18 8,35 17,61 3.10 Índice de Hausner Lineal 0,0012 0,6763 0,0017
(0,79) (0,07) (0,19) (0,17) (0,15) Cuadrático 0.0240 0.8146 0,0010
8 0,827 0,173 18.03 1,22 7,99 18.03 6,00 Cúbico 0,1199 0.8537 0,0020
(1,25) (0,09) (0,11) (0,27) (0,19) Tasa de flujo Lineal 0,0068 0.5276 5.0785
9 0.375 0,625 18.03 1,22 6.18 19,93 4.02 Cuadrático 0.0444 0,6891 3.1702
(2,38) (0,06) (0,23) (0,20) (0,09) Cúbico 0,6505 0,6557 4.4329
10 0,670 0.330 19.35 1,24 6,35 21.23 5.36 Angulo de reposo Lineal 0,0066 0.5306 26.5512
(1,37) (0,09) (0,17) (0,20) (0,21) Cuadrático 0,7133 0.4813 28,9823
11 0,250 0,750 18.03 1,22 6,77 19,93 6.08 Cúbico 0.1861 0.5464 36.6841
(0,92) (0,08) (0,19) (0,13) (0,42) Contenido de humedad Lineal 0.2446 0,1518 11,9264
Cuadrático 0.3455 0.1060 13.9873
MCC, celulosa microcristalina; PCS, maicena pregelatinizada (n¼ 3). La cantidad de
Cúbico 0.1456 0.2612 12.8695
excipientes en valor codificado (MCC: 0¼ 43%, 1 ¼ 64%; Piezas: 0¼ 21%, 1¼ 42%).
a Suma cuadrática predicha de errores.

5
A. Lafourcade Prada y col. Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244

Figura 2. Representación gráfica de respuestas en cada punto del espacio de diseño. Las líneas punteadas representan el intervalo de confianza en p< 0,05 (n ¼ 3).

Cuadro 4 Cuadro 5
Modelo ajustado de las respuestas en términos de factores codificados. Propiedades físico-mecánicas de la formulación de gránulos seleccionados.

Respuesta Modelo de ecuación ajustado Tipo de modelo Propiedad Valor

Índice de Carr 0.1343 * MCC - 0.1927 * UDS þ0,0084 * MCC * CSM Cuadrático Densidad aparente (g / cm3) 0.483 0,15
Índice de Hausner 0,0122 * MCC - 0,0074 * PCS þ0,0001 * MCC * CSM Cuadrático Densidad golpeada (g / cm3) 0.588 0,42
Tasa de flujo 0,1182 * MCC - 0,3407 * UDS þ0,0061 * MCC * CSM Cuadrático Índice de Hausner 1,21 0,02
Angulo de reposo 0,2732 * MCC - 0,1088 * UDS Lineal Índice de Carr (%) 17,79 1.08
Humedad No cabido - Tasa de flujo (g.cm-2s 1) 7.82 0,46
Angulo de reposo ( ) 18.35 1,25
MCC, celulosa microcristalina; PCS, maicena pregelatinizada. Contenido de humedad (%) 4.36 0,45
Diámetro medio volumétrico (D4,3 en μm) 202,55 5.45
(Figura 5; A, C, E, G, I). En todos los casos, los comprimidos mostraron una
norte ¼ 5.
microestructura superficial rugosa con apariencia laminar. Al mismo tiempo, la
microestructura interna a lo largo de la fractura diametral (de la misma tableta)
Resistencia mecánica de tabletas preparadas por el método de granulación húmeda,
muestra una estructura porosa, con amplios canales interconectados, que fueron
utilizando CgE como ingrediente activo. Cuanto mayor sea la fuerza de compactación,
más estrechos a medida que la fuerza de compactación aumentó de 10 a 22 kN (
mayor será la resistencia mecánica de la tableta. La resistencia a la tracción de la curva de
Figura 5; B, D, F, H, K).
regresiónvs. La fuerza de compactación muestra un fuerte coeficiente de correlación (R)
de 0.9807 (F ¼ 152,39; pags¼ 0.0011, cifra no mostrada)
3.5. Resistencia a la tracción

Tabla 6 presenta la resistencia a la tracción de las tabletas, comprimidas

a diferentes fuerzas de compactación. El ensayo se realizó para evaluar la

6
A. Lafourcade Prada y col.
Fig. 3. Distribución del tamaño de partícula de la formulación de gránulos seleccionada.
3.6. Efecto del lubricante
El efecto del lubricante (estearato de magnesio) sobre el tiempo de desintegración
de las tabletas, la dureza y la friabilidad se evaluó utilizando tabletas comprimidas a 16
kN (Figura 6). Cuanto mayor sea la cantidad de estearato de magnesio en la formulación,
mayor será el DT. Sin embargo, en todos los casos fue menor de 8 min.
Independientemente de la cantidad de estearato de magnesio en el
Figura 4. Efecto de la fuerza de compactación sobre las propiedades tecnológicas de las tabletas. Letras diferentes representan diferencias estadísticamente significativas en p< 0,05.
7
Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244
fórmula, la friabilidad fue inferior al 0,95% y la dureza no fue
estadísticamente diferente en p < 0,05 (F ¼ 0,17, p ¼ 0,9508).
3.7. Propiedades tecnológicas de las tabletas.
Finalmente, para establecer preliminarmente las propiedades tecnológicas de las
tabletas, se produjeron tres lotes utilizando las condiciones aquí seleccionadas (Tabla 7).
Los comprimidos se comprimieron a 16 kN, utilizando una prensa hidráulica (Shimadzu,
Japón) y 1,5% de estearato de magnesio. En todos los casos, se pesaron 600 mg de
gránulos y se colocaron manualmente en la matriz de la matriz para su compresión. El
diámetro y la altura de las tabletas se midieron utilizando un calibre digital (Hi-Tech, EE.
UU.).
3.8. Efecto antioxidante y inhibidor de la α-glicosidasa
El IC50 El valor de CgET en el ensayo DPPH fue 1,45 0,22 μg / mL,
mientras que el control (ácido gálico) mostró IC50 de 2,95 μg / mL. En el
ensayo de inhibición de α-glicosidasa, se estimó un IC50 de 34,96 2.5 μg /
mL para CgET, mientras que Acarbose (Control) mostró IC50 igual a 63,25
μg / mL.
3.8.1. Efecto antiglicación
Tabla 8 muestra la capacidad antiglicante de la CgE y los comprimidos
producidos con ella (CgET), en comparación con la quercetina y la
aminoguanidina, sustancias antiglicantes utilizadas como referencias. En ambos
ensayos, se evaluó el efecto de CgE y CgET a 100 μg / kg, para inhibir la glicación
de albúmina de suero bovino (BSA). El efecto antiglicación de CgE y CgET fue más
potente que el efecto producido por la quercetina, una sustancia con un fuerte
efecto antiglicación a través del mecanismo antioxidante (Li
A. Lafourcade Prada y col. Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244

Figura 5. Microscopía electrónica de barrido de tabletas compactadas a diferentes fuerzas. A, C, E, G e I corresponden a la superficie de los comprimidos compactada a 10, 13, 16, 19 y
22 kN, respectivamente; mientras que B, D, F, H y J corresponden a la fractura diametral de la misma tableta a la misma fuerza de compactación. Ampliación 400x

8
A. Lafourcade Prada y col. Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244

Tabla 6 Tabla 8
Resistencia a la tracción de Cassia grandis L f tabletas de extracto preparadas con diferentes Inhibición de la glicación de BSA producida por CgE y CgET expresada como IC50
fuerzas de compactación. valor.

Compactación Grosor Diámetro Dureza De tensión Sustancia Vía oxidativa Vía no oxidativa
fuerza (kN) (mm) (mm) (NORTE) Fuerza
%I IC50 (μg / mL) %I IC50 (μg / mL)
(MPa)
CgE (entero) 97.30 21,60 95,50 23.10
10 4.04 0,13 13.43 15,70 0,18 0,01
3,80a 0,90a 1,80a 1,60a
0,01 3,90
CgET 96,48 22.45 93,85 25.49
13 3,68 0,30 13.35 31.40 0,41 0,02
3,80a 1,80a 0,90a 1,80a
0,04 4,90
Quercetina 85,00 35,60 - -
dieciséis 3,46 0,20 13.31 60,80 0,84 0,01
0,30B 0,90B
0,04 11.80
Aminoguanidina - - 77,40 28,60
19 3.34 0,10 13.32 83.30 1,19 0,03
2.10B 1,40B
0,01 6,90
22 3,05 0,02 13.29 111,70 1,76 0,02 Una letra diferente en una columna indica una diferencia estadísticamente significativa en p <
0,04 11.80 0,05, n ¼ 5% I, porcentaje de inhibición a 100 μg / mL.

mg / dL) a lo largo del ensayo. El grupo II, un grupo de diabéticos sin tratamiento
hipoglucemiante, aumentó la glucosa en sangre a lo largo del tiempo. Por el
contrario, los niveles de glucosa en sangre de los animales de los grupos III, IV y V
(Glibenclamida 25 mg / kg, CgE 100 mg / kg y CgET 100 mg / kg) mostraron una
disminución alcanzando niveles normales a partir del día 20. El ANOVA La prueba
no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos III, IV y V.

3.9. Toxicidad aguda oral

Los animales de ambos grupos mantuvieron un comportamiento normal. La

respiración, el color de las mucosas, el movimiento y la ingesta de alimentos y
agua no fueron estadísticamente diferentes a lo largo del experimento. No ocurrió
muerte animal. Los órganos internos de los animales de ambos grupos tenían una
apariencia y color normales, sin cambios visibles. En ambos grupos, el peso
corporal de los animales aumentó (Figura 8) sin diferencia estadística el día 7 (F ¼
0,95; pags¼0,1611) y el día 14 (F ¼ 0,04, p ¼ 0,8579). Como el LC50 de las tabletas
fue superior a 2000 mg / kg, las tabletas se clasificaron como un producto no
tóxico.

Figura 6. Efecto del estearato de magnesio sobre la desintegración y friabilidad de los

comprimidos. Tabletas de dureza entre paréntesis. 4. Discusión

La granulación es el proceso de preparación de comprimidos en el que la

Tabla 7 fluidez y la compresibilidad de los excipientes mejoran formando gránulos
Propiedades tecnológicas del Cassia grandis Comprimidos de extracto de L f. esféricos (Parikh, 2009). La fluidez y la compresibilidad son propiedades
Propiedad Valores importantes para preparar tabletas y cápsulas (Lieberman y col., 1989). El
Peso (mg) 601 12,61
proceso de granulación también mejora otros importantes
Altura (mm) 4.36 0,15
Diámetro (mm) 13.23 0,25
Dureza (n) 128,35 3,15
Resistencia a la tracción (MPa) 1,42 0,18
Friabilidad (%) 0,84 0,22
Tiempo de desintegración (min) 5.5 1,50
Contenido de humedad (%) 3,75 0,66
Contenido fenólicoa (%) 0,10 0,41

a, expresado como ácido pirogálico. norte¼ 3.

et al., 2014). De manera similar, CgE y CgET mostraron un efecto antiglicante

más potente que la aminoguanidina, por una vía no oxidativa (Nagai et al.,
2012). En el ensayo de antiglicación por vía oxidativa (Tabla 7), el IC50 de CgE
fue estadísticamente igual a IC50 de CgET, y ambos fueron estadísticamente
diferentes (175.25, p ¼ 0.0321) y menor que el IC50 de la quercetina. Por otro
lado, en el ensayo de la vía no oxidativa, el IC50 de CgE y CgET fueron
estadísticamente iguales y diferentes del IC50
estimado para aminoguanidina (82,45, p ¼ 0,0158).

3.8.2. Evaluación de hipoglucemia

Figura 7 presenta el comportamiento del nivel de glucosa en sangre de cinco
grupos experimentales utilizados para evaluar el efecto hipoglucemiante de los
Figura 7. Efecto hipoglucemiante del Cassia grandis extracto y las tabletas preparadas
comprimidos. El grupo de control (I) mostró niveles normales de glucosa (93-105
con él. (norte¼ 3).

9
A. Lafourcade Prada y col.
Figura 8. Peso corporal de los animales de ambos grupos experimentales, durante el ensayo de
toxicidad aguda oral.
propiedades como la textura de la superficie y la humectabilidad, mejorando el
tiempo de desintegración y los perfiles de disolución de tabletas y cápsulas (
Gibson, 2006).
MCC es un excipiente versátil (diluyente / relleno) que, a bajas fuerzas de
compactación, produce tabletas duras. Además, MCC actúa como un
aglutinante auxiliar produciendo gránulos resistentes con pocos granos con
tamaños de partícula menores a 100 μm (finos) (Lieberman y col., 1989).
MCC utilizado con excipientes como lactosa monohidrato o almidón de maíz
(en polvo); produce gránulos con alta fricción, reduciendo la fluidez,
exigiendo la adición de lubricantes (Lieberman y col., 1989). Sin embargo, en
este trabajo, los gránulos preparados con las proporciones utilizadas en la
Serie 7 (la cantidad más alta de MCC y la más baja de PCS preparada justo
antes de usar), y 5% de CSD) mostraron una excelente fluidez y
compresibilidad, en comparación con las otras formulaciones. . Al parecer, la
combinación de estos tres excipientes (Tabla 2) produjo una masa
humectable, que absorbió eficientemente el CgE. Así, se obtuvo un
granulado con un bajo contenido de humedad (3,10%), con un pequeño
rozamiento intergranular, mejorando la fluidez y compresibilidad de la masa
de granulado.
En formulación farmacéutica se utilizan diseños estadísticos para
seleccionar las proporciones de excipientes para obtener un producto con
mejor desempeño. PRESS es una estadística utilizada en el diseño
experimental como una medida de qué tan bien un modelo teórico explica la
variabilidad de respuesta y su capacidad predictiva (Gabrielson y col., 2002).
Para calcular PRESS, se omite el primer punto del modelo y el resto de las
observaciones se utilizan para calcular una nueva curva de regresión. Con la
nueva curva, se estima el punto omitido (Gabrielson y col., 2002; Mayer y
Montgomery, 2002). El proceso se rehace para todos los conjuntos de datos
y, al final; Se calcula la suma de la diferencia cuadrática entre los puntos
experimentales y estimados. Por lo tanto, cuanto menor es el valor PRESS,
menor es la diferencia entre la observación predicha y los datos
experimentales, y mayor es la capacidad predictiva del modelo (Mayer y
Montgomery, 2002).
El análisis de varianza para la respuesta MC no se ajusta a ningún modelo. La
AR ajustar un modelo lineal, pero presentando un valor bajo de R ajustado2 y una
PRENSA alta (Tabla 3) y no se pudo utilizar para la predicción. Esto sucedió
probablemente porque tanto el AR y los CM dependen no solo del tipo y la
proporción relativa de excipientes en la fórmula, sino también de variables del
proceso como la temperatura, el tiempo de mezcla y la velocidad de agitación
durante la preparación de los granulados (Lieberman y col., 1989). Por el contrario,
las respuestas CI, HI y FR, se ajustaron a modelos cuadráticos que podrían usarse
para predicciones (Cuadro 4). Como se presenta enTabla 2, con la proporción de
excipientes utilizados en la serie número 7
10
Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244
se obtuvo los valores más bajos de CI, HI y FR. En la misma fórmula utilizada en la
ejecución número 7 permiten obtener los valores menores de AR y MC. Así, para la
preparación de comprimidos, se seleccionó las proporciones de excipiente
utilizadas en el experimento número 7 (MCC, 43%; PCS, 42%; Aerosil®, 5%). Esta
formulación se quintuplicó y se determinaron las principales propiedades
fisicomecánicas para establecer, de manera preliminar, parámetros para el control
de calidad de los gránulos.
Durante la preparación de tabletas y cápsulas, la ausencia de normalidad
en la distribución del tamaño de partícula puede afectar la fluidez y
compresibilidad de polvos y gránulos, afectando el rendimiento del
producto final (Lieberman y col., 1989; Gibson, 2006). En este trabajo, la
masa de los gránulos mostró un diámetro volumétrico medio [D4,3] de
202,55 5,45 µm. Los valores estandarizados de curtosis y asimetría entre 2
indican normalidad en la distribución del tamaño de partícula (Fig. 3) (
Montgomery, 2009). Probablemente, la normalidad en la distribución de
tamaños y el bajo MC de los gránulos contribuyó a mejorar la fluidez y la
compresibilidad (Lieberman y col., 1989; Gibson, 2006).
La tableta es la forma farmacéutica más producida en todo el mundo,
especialmente cuando se utilizan medicamentos a base de hierbas y extractos
vegetales. La explicación probablemente sea la ventaja de las tabletas en términos
de portabilidad, estabilidad, un costo relativamente bajo, entre otros. El
rendimiento de la tableta puede verse afectado por parámetros del proceso como
la fuerza de compactación y la tasa de compresión, y por factores de formulación,
por ejemplo, el tipo y la cantidad de excipientes usados en la formulación (
Lieberman y col., 1989; Gibson, 2006). Para evaluar el desempeño de la tableta
durante los procesos de preparación se utilizan propiedades tecnológicas como
dureza, friabilidad y tiempo de desintegración (Lieberman y col., 1989).
Las tabletas deben ser lo suficientemente duras para resistir los golpes y la
abrasión durante su producción y uso, pero al mismo tiempo, las tabletas deben
ser lo suficientemente blandas para desintegrarse adecuadamente (Lieberman y
col., 1989). Para tabletas sin recubrimiento, la convención de la USP acepta
tiempos de desintegración entre 5 y 30 min, y friabilidad menor al 1% (USP, 2014).
Para seleccionar la fuerza de compactación para producir tabletas de buenas
propiedades tecnológicas, el efecto de la fuerza de compresión (Figura 4) sobre
dureza, friabilidad y tiempo de desintegración. Los comprimidos comprimidos a
16, 19 y 22 kN mostraron una friabilidad inferior al 1,0% (Figura 4b), y tiempos de
desintegración por debajo de 8 min (Figura 4a). Sin embargo, la dureza de las
tabletas aumentó (Figura 4c) a medida que aumenta la fuerza de compactación (16
kN < 19 kN < 22 kN). Este resultado concuerda con el trabajo deLira y col. (2005).
Sobre ese trabajo, los autores prepararon tabletas con un alto contenido de
extracto seco vegetal. A medida que aumentaron la fuerza de compactación,
también aumentaron la dureza y el tiempo de desintegración de las tabletas. Sin
embargo, esas tabletas se desintegraron más lentamente que CgET, lo que podría
suceder, debido a las mayores fuerzas de compactación utilizadas en ese trabajo.
Por lo general, a medida que aumenta la fuerza de compactación, la porosidad
de la tableta disminuye, aumentando la dureza y reduciendo la humectabilidad, lo
que afecta los procesos de desintegración y disolución (Lieberman y col., 1989). En
nuestro estudio, a pesar de la fuerza de compactación, las tabletas presentaron
una microestructura superficial rugosa, con grietas más estrechas (Figura 5A, C, E,
G e I). También se observó una alta porosidad interna a lo largo de la fractura
diametral, que tendió a disminuir a medida que aumentaba la fuerza de
compactación (Figura 5B, D, F, H y J). De manera general, los comprimidos que
tienen una superficie rugosa y una adecuada porosidad en su estructura interna,
mejoran la entrada de líquidos, potenciando la humectabilidad y facilitando los
procesos de desintegración y liberación de fármacos (Quodbach y Kleinebudde,
2015). De la misma forma, este proceso se ve favorecido por la gran capacidad de
oleaje de los CSD y MCC, que también pueden contribuir como desintegrante (
Markl y Zeitler, 2017). La microestructura superficial rugosa y la alta porosidad
interna, permiten una excelente humectabilidad, mejorando los procesos de
desintegración y acortando el tiempo de desintegración de las tabletas de CgE.
La resistencia mecánica de las tabletas es importante para evitar que se desmenucen
o rompan durante los procesos de fabricación. También es importante una resistencia
adecuada durante el uso de los comprimidos por parte de pacientes y familiares ya que
los comprimidos están sometidos a constantes choques entre ellos y con la pared del
frasco. La dureza se consideró una medida de la resistencia de las tabletas hasta que se
demostró el efecto de la geometría sobre la dureza.
A. Lafourcade Prada y col.
mediciones (Fell y Newton, 1970). Actualmente, la resistencia a la
tracción es la medida aceptada para la resistencia mecánica de las
tabletas, porque toma en consideración la geometría y la resistencia
necesaria para la rotura diametral de las tabletas (Fell y Newton, 1970;
Mohammed y col., 2005).
Las formulaciones de comprimidos que utilizan medicamentos a base de hierbas y
extractos vegetales han mostrado una baja resistencia mecánica, tiempos de
desintegración mayores y dificultad para la liberación del fármaco (Mohammed y col.,
2005). En este trabajo se observó que la resistencia a la tracción aumentó
proporcionalmente a la fuerza de compactación, hasta llegar a 1,76 MPa a 22 kN (Tabla 6
). Pereira y col. (2007), informó un resultado similar en tabletas con un alto contenido de
Phyllanthus niruri L extracto seco. La fuerte correlación (R¼ 0,9807) entre la fuerza de
compactación y la resistencia a la tracción observada en CgET probablemente resultó de
la disminución de la porosidad debido al aumento de la fuerza de compactación. La
última afirmación puede ser cierta, según los estudios (Caramella y col., 1990; Pereira et
al., 2007) en el que los comprimidos con la porosidad alta mostraron la menor resistencia
mecánica (resistencia a la tracción). La reducción del tamaño y el número de poros a
medida que aumentan las fuerzas de compactación produce comprimidos resistentes
con mayor resistencia a la tracción (Davies y col., 2007). Se observó que a medida que
aumentaba la fuerza de compactación, el número de grietas (canales) en la estructura
interna de las tabletas disminuía (Figura 5B, D, F, H y J). Así, a medida que aumentaba la
fuerza de compactación, la estructura interna se volvía más homogénea, mejorando la
resistencia mecánica de las tabletas.
Para producir tabletas de buena calidad tecnológica y proteger la máquina de
compresión de daños mecánicos, se necesita el uso de lubricante. Los lubricantes
son excipientes hidrófobos que evitan defectos en las tabletas como pegarse,
taponarse y agrietarse (Lieberman y col., 1989). Los lubricantes pueden afectar
significativamente la humectabilidad de las tabletas (Markl y Zeitler, 2017),
retrasando los procesos de desintegración y disolución. Los gránulos comprimidos
no lubricados dificultan la expulsión de las tabletas y dañan el troquel y los
punzones. La cantidad de lubricante que se utilizará en la formulación de las
tabletas es un factor crítico que debe controlarse. El estearato de magnesio, para
la mayoría, es el lubricante más utilizado en la preparación de comprimidos,
debido a que tiene un costo-beneficio aceptable y altas funcionalidades de
lubricación (Rowe et al., 2009). Se utiliza en formulación de comprimidos y
cápsulas en una concentración inferior al 5% (Rowe et al., 2009;Lieberman y col.,
1989).
En este trabajo, se evaluó el efecto del estearato de magnesio sobre las
propiedades tecnológicas de las tabletas a la fuerza de compactación de 16 kN. Se
eligió este valor porque produjo tabletas con una buena dureza
(aproximadamente 60N,Figura 4c), el tiempo de desintegración inferior a 6 min (
Figura 4a) y friabilidad inferior al 0,66% (Figura 4B). Estos valores concuerdan con
los valores aceptados en la literatura para estas propiedades (USP, 2014).
Figura 6 muestra que independientemente del contenido de estearato de
magnesio en la formulación de las tabletas, la DT fue menor de 7,0 min. Al mismo
tiempo, la friabilidad no fue estadísticamente diferente con respecto a la cantidad
de estearato de magnesio utilizado en la formulación (F¼ 1,23, p ¼ 0.2347) siendo
menor al 0.95%. De la misma manera, a pesar de la cantidad de estearato de
magnesio, la dureza prácticamente no varió (128-130 N). Este resultado concuerda
conPerrault y compañero de trabajo (2011), donde probaron el efecto del
estearato de magnesio en tabletas formuladas con MCC y lactosa. Observaron que
la cantidad de estearato de magnesio no afectaba ni a la friabilidad ni al tiempo de
desintegración. En nuestro trabajo, esto probablemente se explica, por un efecto
desintegrador sinérgico producido por MCCþ CSD que podría potenciar la
disminución del tiempo de desintegración (Nagpal y col., 2012), y la alta porosidad
de la superficie y la estructura interna de las tabletas (Figura 5), mejorando la
humectabilidad y el hinchamiento de la tableta. Así, se seleccionó la cantidad de
1,50% de estearato de magnesio para la preparación y caracterización de
comprimidos, debido a que el DT y la friabilidad se mantuvieron alrededor de 6
min y aproximadamente 0,95%; respectivamente, valores aceptados como buenos
(USP, 2014).
Con el fin de establecer, de manera preliminar, valores para el control de calidad de
las propiedades tecnológicas de las tabletas, se prepararon y caracterizaron tres lotes de
tabletas (Tabla 7). Comprimidos duros, con buena resistencia mecánica (resistencia a la
tracción, 1,42 0,18 MPa), una friabilidad baja (0,84
11
Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244
0,22%) y un breve tiempo de desintegración (5,5 1,50 min). El
contenido fenólico, como ácido pirogálico, se utilizó como marcador
químico (0,11 0,40%).
Las formas farmacéuticas terminadas deben tener una excelente calidad
tecnológica, pero también deben mantener la potencia y el efecto
farmacológico del fármaco para garantizar su eficacia y seguridad. Así, luego
de la caracterización tecnológica, se verificó el efecto antioxidante (prueba
DPPH), la actividad inhibidora de la α-glicosidasa y la toxicidad aguda oral de
los comprimidos.
La combinación del uso de compuestos antioxidantes con fármacos
antidiabéticos es una terapia prometedora para el control de la diabetes (
Rajendiran et al., 2018). Los antioxidantes previenen la apoptosis de las células
beta pancreáticas, disminuyendo la complicación diabética y recuperando la
sensibilidad a la insulina (Rajendiran et al., 2018). Por otro lado, un aumento
drástico de los niveles de glucosa en sangre se controla mediante el uso de
inhibidores de la α-glicosidasa. Así, esta terapia regula la absorción de glucosa y
protege al páncreas de los daños oxidativos, controlando los niveles de azúcar en
sangre y la fisio-anatomía del páncreas (Devi y Mallikarjuna, 2016). Actualmente,
en la terapia de la diabetes, no existen medicamentos con ambos beneficios.
Anteriormente, nuestro grupo de investigación evaluó (in vitro y en vivo)
la utilidad de CgE en ratas diabéticas. La CgE también mostró un excelente
efecto antioxidante, con una potente actividad inhibidora de la α-glicosidasa
y la lipasa. CgE no muestra toxicidad aguda oral a una dosis de 2000 mg / kg
(Lafourcade et al., 2018). En el presente trabajo, el efecto inhibidor del
radical DPPH de tabletas (IC50 de 1,45 μg / mL) fue más potente que el ácido
gálico (control, IC50 ¼ 2,95 μg / ml). El efecto antioxidante de la tableta fue
similar al producido por CgE pura a las mismas concentraciones (Lafourcade
et al., 2018). La inhibición de la enzima α-glicosidasa causada por CgET (IC50
de 34,96 2.5 mg / mL) fue mayor que la producida por Acarbose (control, IC
50 de 63,25 mg / ml), y no fue estadísticamente diferente del efecto
observado para CgE (IC50 de 32.30 1,30 μg / mL). La riqueza de fenoles,
flavonoides y cumarinas contenidas en CgE podría ser responsable del
efecto antioxidante; probablemente, compitiendo con los carbohidratos por
retrasar la interacción con la α-glicosidasa, inhibiendo esta enzima (Kusirisin
et al., 2009; Lo pez et al., 2014; Kalita y col.,
2018). Los resultados sugieren que ni los excipientes ni el proceso
tecnológico modificaron el efecto de la CgE contenida como
ingrediente activo en CgET.
En los pacientes diabéticos, el nivel de glucosa en sangre está anormalmente
elevado, lo que induce la formación de productos finales de glicación avanzada
(AGE) por reacciones no enzimáticas e irreversibles. La acumulación de AGE en los
tejidos promueve complicaciones de la diabetes como cataratas, retinopatía,
aterosclerosis, nefropatía y otras (Ahmed, 2005; Li et al., 2014). Los AGE son
aductos altamente reactivos que pueden modificar las estructuras proteicas
alterando su función. Este proceso puede ocurrir por vías oxidativas o no
oxidativas (Fu y col., 1994). En los diabéticos, algunos fármacos se utilizan para
inhibir la formación y acumulación de AGE. Sin embargo, la mayoría de los
inhibidores de los AGE producen efectos indeseables, por ejemplo, la
aminoguanidina (probablemente la más utilizada) causa hepatotoxicidad, y la
metformina y la piridoxamina inducen daño renal (Li et al., 2014).
El glioxal, un precursor de los productos finales de glicación avanzada
(AGE), se utiliza para evaluar el efecto antiglicación de sustancias por la vía
redox (Li et al., 2014). Las sustancias antiglicantes que actúan por un
mecanismo antioxidante (por ejemplo, quercetina) forman aductos (mono y
di-) con glioxal en condiciones neutras o alcalinas.in vitro, protegiendo
proteínas (por ejemplo, BSA) contra la formación de AGE (Li et al., 2014). Por
otro lado, sustancias como la fructosa y algunas triosas pueden formar AGE
a un ritmo mucho más rápido que la glucosa (Nagai et al., 2012). Este
proceso es inhibido por la aminoguanidina y la piridoxamina por una vía de
quelación. Por tanto, la aminoguanidina se utiliza como indicador del efecto
antiglicación por vía no oxidativa (Nagai et al., 2012).
Tanto la CgE como la CgET a dosis de 100 μg / mL produjeron un potente
efecto antiglicante vía antioxidante (IC50 < 23 μg / mL) en comparación con
quercetina (IC50 ¼ 36,6 μg / ml). Este resultado concuerda con el fuerte
efecto antioxidante que produce CgE contra los radicales DPPH y ABTS (
Lafourcade et al., 2018). De la misma forma, CgE y CgET produjeron una
A. Lafourcade Prada y col.
potente efecto antiglicante a través de la quelación (una vía no oxidativa)
que muestra IC50 < 26 μg / mL) en comparación con aminoguanidina (IC50 ¼
28,6 μg / ml). El potente efecto antiglicación exhibido por CgE y CgET en
ambos ensayos podría producir fenólicos, flavonoides y cumarinas (Chang et
al., 2013; Ramkissoon et al., 2016) y otros compuestos como saponinas,
esteroides y triterpenos presentes en el extracto (Lafourcade et al., 2018). La
diversidad estructural y los comportamientos de todos estos compuestos
podrían estar inhibiendo la formación de AGE por los dos mecanismos
ensayados aquí, e incluso por otros, como romper las estructuras de
reticulación en los AGE formados, bloquear los grupos carbonilo e inhibir la
formación tardía. -Etapa de productos Amadori (Adisakwattana et al., 2012).
Las pruebas de toxicidad son cruciales para evitar los riesgos asociados al uso
de fármacos por vía oral (OCDE, 423, 2001). CgET no muestra toxicidad (LC50 >
2000 mg / kg), clasificando como producto no tóxico. Este resultado concuerda
con nuestro resultado anterior en el que CgE también se clasificó como no tóxico,
utilizando la metodología OCDE 423 comoLafourcade y col. (2018). La prueba de
toxicidad aguda oral no es suficiente para asegurar la inocuidad de un producto
por vía oral, siendo necesaria otra prueba importante, sin embargo, el resultado
obtenido aquí sugiere queC. grandisLos comprimidos de extracto se pueden
utilizar de forma segura por vía oral.
Tableta formulada con extracto de frutas de Cassia grandis mostró un efecto
hipoglucemiante estadísticamente igual a la CgE total a una dosis de 100 μg / kg (
Figura 7), en el mismo modelo experimental. De la misma forma, el efecto de los
comprimidos (100 μg / kg) fue estadísticamente igual al de Glibenclamida (25 μg /
kg). El buen efecto hipoglucemiante de la CgE se discutió eficazmente (Lafourcade
et al., 2018). El hecho de que el efecto hipoglucemiante de los comprimidos
formulados con CgE como principio activo, a las mismas dosis que el extracto
completo (100 μg / kg) sugiere que ni los ingredientes de la fórmula ni el proceso
de preparación afectan al efecto farmacológico de CgET. Así, esta formulación en
comprimidos surge como un producto promisorio para el control de la
hipoglucemia en personas diabéticas.
El extracto de Cassia grandis L f y los comprimidos mostraron un potente
efecto antioxidante y un potente efecto inhibidor de la alfa-glucosidasa y la lipasa
pancreática (Lafourcade et al., 2018). En el presente estudio, ambos productos
mostraron un efecto antiglicante superior al de la quercetina y la aminoguanidina
(sustancias antiglicantes estándar que actúan por diferentes mecanismos). Estos
hallazgos sugieren que la tableta producida con CgE es un producto promisorio
para controlar el nivel de glucosa en sangre de las personas diabéticas y para
prevenir las complicaciones diabéticas. Hasta donde sabemos, este es el primer
informe sobre la formulación de una forma farmacéutica utilizando extractos de
frutas deCassia grandis L f.
5. Conclusiones
Se desarrolló una nueva formulación en comprimidos utilizando extractos del
fruto de Cassia grandis Lf La pulpa del fruto de esta especie es un producto
abundante e inexplorado que se encuentra de forma natural en las zonas
tropicales de Centro y Sudamérica. Los comprimidos mostraron un buen efecto
hipoglucemiante mediado probablemente, por diferentes mecanismos como el
antioxidante, la inhibición de la α-glicosidasa y un fuerte efecto antiglicación. La
actividad hipoglucémica de los comprimidos fue estadísticamente igual al efecto
de CgEen naturaleza, sugiriendo que los excipientes usados para la formulación
no alteran el efecto del extracto incluido como ingrediente activo en esta
preparación. Los comprimidos no presentan toxicidad aguda oral (LC50 > 2000
mg / kg), enmarcado como producto no tóxico. A pesar de la necesidad de
estudios más profundos sobre el mecanismo de acción, farmacocinética, toxicidad
y usos terapéuticos, estos comprimidos surgen como un producto promisorio que
podría utilizarse en pacientes diabéticos.
Aprobación ética y consentimiento para participar
No aplica.
12
Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244
Consentimiento para la publicación
No aplica.
Disponibilidad de datos y material
Todos los datos de este estudio se incluyen en este manuscrito. Los conjuntos de datos
relacionados se pueden obtener del autor correspondiente.
Fondos
Este trabajo fue apoyado por la Coordinación de Perfeccionamiento del
Personal de Educación Superior (CAPES) y el Amapa Investigación estatal
Fundación de apoyo (CAPES / FAPEAP) [número de subvención 23038.000516 /
2013–01].
Declaración de intereses en competencia
Los autores declaran que no tienen intereses económicos en
competencia o relaciones personales conocidas que puedan haber influido
en el trabajo informado en este documento.
Declaración de contribución de autoría de CRediT
Ariadna Lafourcade Prada: Análisis formal, Investigación. Leonard
Domingo Rosales Achod: Investigación, Análisis formal. Hady Keita:
Investigación, Análisis formal. José Carlos Tavares Carvalho:Metodología,
curación de datos. Tatiane Pereira de Souza: Metodología, curación de
datos. Jesús Rafael Rodríguez Amado: Conceptualización, curación de
datos, administración de proyectos, redacción: borrador original, redacción:
revisión y edición.
Agradecimientos
Los autores quieren agradecer el apoyo del Programa Nacional de Post-
Doctorado (PNPD / CAPES). También queremos agradecer los programas de
posgrado PPGCF y PPGIF, Universidad Federal de Amazonas.
Referencias
Adisakwattana, S., Sompong, W., Meeprom, A., Ngamukote, S., Yibchok-Anun, S., 2012.
El ácido cinámico y sus derivados inhiben la glicación de proteínas mediada por fructosa. En
t. J. Mol. Sci. 13, 1779–1789, 2012.
Ahmed, N., 2005. Productos finales de glicación avanzada: función en la patología del diabético
complicaciones. Diabetes Res. Clin. Pract. 67, 3 a 21, 2005.
Andrade, CA, Becerra, JJ, CA rdenas, VR, 2008. Actividad inhibidora de alfa-glucosidasa de
algunas plantas mexicanas utilizadas en el tratamiento de la diabetes tipo 2. J. Ethnopharmacol.116
(1), 27–32.
Bahadoran, Z., Mirmiran, V., Azizi, F., 2013. Polifenoles dietéticos como potencial
nutracéuticos en el manejo de la diabetes: una revisión. J. Diabetes Metab. Desorden. 12
(1), 43–51.
Farmacopea Británica (BP), 2014. Oficina estacionaria de Su Majestad. Londres, Reino Unido.Burits, M.,
Bucar, F., 2000. Actividad antioxidante del aceite esencial de Nigella sativa. Phytother
Res. 14 (5), 323–328.
Caramella, C., Ferrari, F., Bounferoni, MC, Rouchi, M., 1990. Desintegrantes en sólidos
formas de dosificación. Drug Dev. Ind. Pharm. 16,
~ ez, Y., Segura-Campos, M., 2017. Stevia rebaudiana Bertoni: un
2561-2577.Carrera, LA, Moguel-Ordo
norte
alternativa natural para el tratamiento de enfermedades asociadas al síndrome metabólico. J. Med.
Comida 20 (10), 1–11.
Chang, WC, Shen, SC, Wu, JSB, 2013. Efectos protectores de Vescalagin de cera rosa
manzana Syzygium samarangense (Blume) Merrill y Perry fruit contra la inflamación
inducida por metilglioxal y el trastorno metabólico de carbohidratos en ratas. J. Agric. Food
Chem. 61 (29), 7102–7109.
Cruz, HJ, Licea, PME, Hern andez, GP, Abraham, MEA, Yanes, QM, 2011. Estr es
oxidativo y diabetes mellitus. Rev. Mex. Patol. Clin. 58, 4–15.
Davies, PN, Worthington, HEC, Podczeck, F., Newton, JM, 2007. La determinación
de la resistencia mecánica de tabletas de diferentes formas. EUR. J. Pharm. Biopharm. 67 (1),
268–276.
Devi, VA, Mallikarjuna, K., 2016. Actividad antimicrobiana y antidiabética in vitro de la hoja
extractos de Schrebera swietenioides y Homalium zeylanicum. En t. J. Life Sci. Pharm. Res. 6
(3), 1–7.
Fell, JT, Newton, JM, 1970. Determinación de la resistencia de la tableta por el diametral-
test de comprensión. J. Pharm. Sci. 59 (5), 688–691.
A. Lafourcade Prada y col.
Fu, MX, Wellsknecht, KJ, Blackledge, JA, Lyons, TJ, Thorpe, SR, Baynes, JW,
1994. Glicación, glucoxidación y entrecruzamiento del colágeno por glucosa: cinética,
mecanismos e inhibición de las últimas etapas de la reacción de maillard. Diabetes 43 (5),
676–683.
Gabrielson, J., Lindberg, N., Lundtedt, T., 2002. Métodos multivariados en productos farmacéuticos
aplicaciones. J. Chemom. 16 (3), 141–160.
Gibson, M., 2006. Formulación y preformulación farmacéutica. Una guía práctica
de la selección de fármacos candidatos a la forma de dosificación comercial, primera ed.
Interpharm / CRC Press, Boca Rato
n, pág. 596. Estados Unidos.
Horibe, M., Sonoda, R., Watano, S., 2018. Ampliación del proceso de mezcla de lubricantes mediante el uso de
Licuadora tipo V basada en el método de elementos discretos. Chem. Pharm. Toro. 66, 548–
553.Conferencia Internacional de ArmonizaciónICH, 2009. ICH Topic Q4B Anexo 12
Tamizado analítico. Capítulo General, Londres, Reino Unido.
Federación Internacional de Diabetes, 2017. Diabetes Atlas, ISBN 978-2-930229-87-4. www.
diabetesatlas.org. (Consultado el 8 de octubre de 2019).
Kalita, D., Holm, DG, LaBarbera, DV, Petrash, JM, Jayanty, SS, 2018. Inhibición de
α-glucosidasa, α-amilasa y aldosa reductasa por compuestos polifenólicos de patata. PloS
One 13, e0191025.
Kiho, T., Usui, S., Hirano, K., Aizawa, K., Inakuma, T., 2004. Fracción de pasta de tomate
inhibiendo la formación de productos finales de glicación avanzada. Biosci. Biotechnol.
Biochem. 68 (1), 200–205.
Kusirisin, W., Srichairatanakool, S., Lerttrakarnnon, P., Lailerd, N., Suttajit, M.,
Jaikang, C., Chaiyasut, C., 2009. Actividad antioxidante, contenido polifenólico y efecto antiglicación
de algunas plantas medicinales tailandesas utilizadas tradicionalmente en pacientes diabéticos.
Medicina. Chem. 5, 139-147.
Lafourcade, PA, Rodríguez, AJR, Escalona, AJC, 2014. Estado del arte en Casia
grandis Lf. Rev. Cubana Plantas Med. 19 (1), 21-28.
Lafourcade, PA, Rodríguez, AJR, Keita, H., Puente, ZE, Carvalho, E., Silva, LE,
Pereira, ST, Tavares, CJC, 2018. Cassia grandis El extracto de fruta reduce el nivel de glucosa
en sangre en ratas diabéticas inducidas por aloxano. Biomed. Pharmacother. 103, 421–428.
Li, X., Zheng, T., Sang, SLL, 2014. La quercetina inhibe el producto final de glicación avanzada
formación atrapando metilglioxal y glioxal. J. Agric. Food Chem. 62 (50), 12152–
12158.
Lieberman, HA, Lachman, L., Schwartz, JB, 1989. Pharmaceutical Dosage Forms.
Tabletas, segunda ed. Marcel Dekker, Nueva York.
Lira, SLA, Gonz alez, O., Ros, PP, Christian, SP, 2005. Granulación en seco y
compresión de extractos de plantas secados por aspersión. AAPS PharmSciTech 6 (3), E359 –
Lo
E366. pez, MLX, Leticia, X., Aguilar, CLM, Dublan, GO, 2014. Actividad antioxidante e
inhibidora de α-glucosidasa y α-amilasa de tres variedades de cebolla (Allium cepa
L.). Nova Sci. 6 (12), 234–347.
13
Química y Farmacia Sostenible 16 (2020) 100244
Luo, Z., Saha, AK, Xiang, X., Ruderman, NB, 2005. AMPK, el síndrome metabólico y
cáncer. Trends Pharmacol. Sci. 26 (2), 69–76.
Markl, D., Zeitler, JA, 2017. Una revisión de los mecanismos y la medición de la desintegración
técnicas. Pharm. Res. (Nueva York) 34 (5), 890–917.
Mayer, RH, Montgomery, DC, 2002. Metodología de superficie de respuesta: proceso y
Optimización de productos mediante experimentos diseñados, segunda ed. Wiley,
Nueva York.Mohammed, H., Briscoe, BJ, Pitt, KG, 2005. La interrelación entre el
Comportamiento de compactación y resistencia mecánica de comprimidos farmacéuticos
puros. Chem. Ing. Sci. 60 (14), 3941–3947.
Montgomery, DC, 2009. Diseño y análisis de experimentos, séptima ed. Wiley,
Hoboken. Nueva Jersey.
Nagpal, M., Goyal, A., Kumar, S., Singh, I., 2012. Coprecipitado de almidón-dióxido de silicio como
super-desintegrante: formulación y evaluación de comprimidos de desintegración rápida. En t. J.
Drug Deliv. 4, 164-174.
Nagai, R., Murray, DB, Metz, TO, Baynes, JW, 2012. Quelación: un factor fundamental
mecanismo de acción de los inhibidores de AGE, interruptores de AGE y otros inhibidores de
las complicaciones de la diabetes. Diabetes 61 (3), 549–559.
OCDE 423, 2012. OCDE 2001, Directrices para pruebas de sustancias químicas, Toxicidad oral aguda-
Método de clasificación de tóxicos agudos, pág. 423.
Parikh, DM (Ed.), 2009. Manual de tecnología de granulación farmacéutica, tercer
ed. DPharma Group Inc, Meryland, Estados
Unidos.Pereira, ST, Martinez, PR, Irmez, AJL, Ros, PP, 2007. Eudragit E como excipiente para
producción de gránulos y tabletas de Phyllanthus niruri L extracto secado por
atomización. AAPS PharmSciTech 8 (2), E1 – E7.
Perrault, M., Bertrand, F., Chaouki, J., 2011. Una investigación experimental del efecto
de la cantidad de lubricante en las propiedades de la tableta. Drug Dev. Ind. Pharm. 37 (2), 234–
242.
Quodbach, J., Kleinebudde, P., 2015. Una revisión crítica sobre la desintegración de tabletas.
Pharmaceut. Dev. Technol. 21 (6), 763–774.
Rajani, C., Kumar, Devendra D., Dwivedi, J., Arvind, KJ, 2017. Efectos del gránulo
tamaño de partícula y concentración de lubricante en la dureza de la tableta que contiene
una gran concentración de polímeros. Braz. J. Pharm. Sci. 53 (3), 1–8.
Rajendiran, D., Packirisamy, S., Gunasekaran, K., 2018. Una revisión sobre el papel de los antioxidantes
en diabetes. Asian J. Pharmaceut. Clin. Res. 11 (2), 48–53.
Ramkissoon, JS, Mahomoodally, MF, Subratty, AH, Ahmed, N., 2016. Inhibición de
Glicación de proteínas mediada por glucosa y fructosa mediante infusiones y extractos
etanólicos de diez hierbas y especias culinarias. Pac asiático. J. Trop. Biomed. 6 (6), 492–500.
Rowe, RC, Sheskey, PJ, Owen, SC, 2009. Manual de excipientes farmacéuticos,
4th.ed. Londres: Pharmaceutical Press, Reino Unido.
Farmacopea de los Estados Unidos USP, 2014. Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos,
34ed. Rockville, Maryland.