FARMACOLOGÍA

MEDICINA
• Dr. W. Pedro Rivera Márquez
FARMACODINAMIA

TEMA 4
 FARMACODINAMIA
• Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los
fármacos y sus mecanismos de acción
• Busca definir las interacciones químicas o físicas entre el
medicamento y la célula blanco
• Identifica la sucesión o secuencia completa y amplitud de
acciones de cada fármaco, es decir la acción farmacológica
• Los efectos de cada fármaco son consecuencia de la
interacción con componentes moleculares del organismo
• Estas interacciones modifican la función y con ello inician
cambios bioquímicos y fisiológicos que caracterizan la
reacción al fármaco
• Los fármacos son sustancias capaces de modificar la actividad
celular
• Aumento o disminución de una función (acción farmacológica)
• No originan funciones nuevas ni son capaces de alterar las
características de las funciones del sistema sobre el que
actúan
• Estas interacciones modifican la función y con ello inician
cambios bioquímicos y fisiológicos que caracterizan la
reacción al fármaco
• La asociación del fármacos con moléculas celulares a través de
enlaces
• Generalmente la asociación es reversible, aunque en
ocasiones puede ser irreversible
 RECEPTOR FARMACOLÓGICO

• La célula tiene moléculas con radicales capaces de unirse al fármaco y

formar un complejo con este, son los
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
• Una vez modificadas por el fármaco originan cambios esenciales en la
actividad de una célula: estimulan o inhiben
• Aumentan o disminuyen una función
• Otras no sufren modificación y no originan una respuesta farmacológica,
son sitios de fijación inespecífica
• Los potenciales receptores farmacológicos son las moléculas que actúan
fisiológicamente como receptores de mediadores endógenos, de
neurotransmisores, de neuromoduladores o de hormonas
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
• Son estructuras macromoleculares
de naturaleza proteica

• Localizadas en:
• Membranas externas de las células
• En el citoplasma
• En el núcleo celular

• Pueden desencadenar :
• Modificaciones en el flujo de iones
• En el segundo mensajero
• En la actividad enzimática
• La síntesis y función de proteínas
• Las proteínas celulares
se comportan como
receptores de fármacos
y se clasifican en cuatro
grupos:
– Enzimas
– Canales iónicos
– Transportadores
– Receptores fisiológicos

• También pueden actuar

como receptores los
ácidos nucleicos
 INTERACCIÓN
FÁRMACO - RECEPTOR
• La unión del fármaco con la molécula es
dinámica y se produce por enlaces iónicos,
también por puentes de hidrógeno
• En uniones irreversibles se forman enlaces
covalentes
• La interacción fármaco receptor modifica
la distribución de las cargas y la
conformación del receptor y zonas
limítrofes
• Desencadena una reacción de eventos
bioquímicos y biofísicos que conducen a la
aparición del efecto farmacológico
• Los requisitos básicos de un receptor son:
AFINIDAD y ESPECIFICIDAD
 • Capacidad que tiene un fármaco de unirse
al receptor, aún cuando se encuentre en
AFINIDAD muy baja concentración
• Se debe a la formación de enlaces químicos
entre el fármaco y su receptor

• Capacidad que tiene un fármaco, una vez

unido al receptor, de generar un estímulo y
EFICACIA desencadenar la respuesta o efecto
ACTIVIDAD farmacológico
INTRÍNSECA • Permite diferenciar qué fármacos se unen
al mismo sitio receptor y no producen
efectos iguales
 • Es la apreciación o evaluación de la
EFECTO acción de un fármaco empleando
procedimientos técnicos: medir la
FARMACOLÓGICO presión arterial, la frecuencia
cardiaca, etc.

• EFECTO PRIMARIO
– El efecto fundamental terapéutico deseado de la droga
• EFECTO PLACEBO
– Manifestaciones de origen psicológico que no tienen relación con las
acciones farmacológicas de la droga
• EFECTO INDESEADO:
– Cuando se producen otros efectos que pueden resultar indeseados
– Efecto secundario
– Efecto tóxico
– Efecto letal
RECEPTOR
• Es el estado del receptor en ausencia de
INACTIVO ligando
Rⁱ

RECEPTOR
• Es el estado de un receptor en presencia de
ACTIV0 ligando
R*
 FÁRMACO • Es aquel que presenta una afinidad más
alta por R* que por Rⁱ
AGONISTA

FÁRMACO • Es aquel que no modifica el equilibrio

entre ambos estados
ANTAGONISTA

FÁRMACO
AGONISTA • Es aquel que tiene una especial
INVERSO afinidad por Rⁱ
 AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
• AGONISTAS
• Fármacos provistos de gran
afinidad por el receptor y alta
actividad intrínseca
• Reproducen las respuestas
fisiológicas mediadas por el
receptor

• ANTAGONISTAS
• Fármacos que poseen afinidad
por el receptor pero no
actividad intrínseca
• Bloquea los efectos
normalmente inducidos por los
agonistas
 CURVA DOSIS EFECTO Ó DOSIS RESPUESTA

a) Curva hiperbólica b) Curva sigmoidea

Representación gráfica de la magnitud de la respuesta farmacológica en la función de la concentración de un agonista puro

(50 % de respuesta . Dosis Eficaz))
• AGONISTA PURO O TOTAL
• Cuando un fármaco puede alcanzar
el efecto máximo sin necesidad de
ocupar todos los receptores
• AGONISTA PARCIAL
• Cuando el fármaco necesita ocupar
la mayor cantidad de receptores
para provocar un efecto.
• Presentan bajos niveles de eficacia.
• AGONISTA INVERSO
• Producen un efecto farmacológico
opuesto al generado por los
agonistas puros por su afinidad por
el estado inactivo del receptor
(antagonismo negativo)
• ANTAGONISTA COMPETITIVO
• Cuando un fármaco ocupa el
receptor pero no lo activa
• ANTAGONISTA NO COMPETITIVO
• Cuando el fármaco actúa sobre un
sitio de fijación íntimamente
relacionado con el receptor, pero
diferente del sitio de
reconocimiento del agonista.
• Anula la acción del agonista
• ANTAGONISTA IRREVERSIBLE
• La fijación del antagonista al
receptor es muy intensa
• Se establece mediante enlaces
fuertes (uniones alquilo)
 MODULACIÓN ALOSTÉRICA

• Son moléculas que se unen al

receptor en un sitio distinto del
ligando endógeno
• Modifican el efecto producido
por el ligando endógeno
• La consecuencia final puede ser
desde una inhibición completa
• O una potenciación del efecto
del agonista
 REGULACIÓN DE RECEPTORES

• Los receptores poseen un ciclo biológico determinado

• Su velocidad de recambio está definido por el equilibrio entre
los procesos de síntesis, movimiento y desintegración
• En lo que se refiere a su densidad la regulación puede ser por
incremento o por disminución
• También puede haber modificaciones en la afinidad
• La capacidad para convertir la ocupación del receptor en
respuesta biológica
• Los receptores están sujetos a mecanismos de control
homeostático y regulación
 REGULACIÓN DE RECEPTORES
• Es la pérdida de respuesta de una célula a la
acción de un ligando endógeno
• Es un componente importante de la capacidad
DESENSIBILIZACIÓN homeostática celular
DE RECEPTORES
• Determina que la célula quede protegida frente a
la estimulación excesiva o prolongada
• Proviene de la acción del fármaco agonista

• Es el incremento de la respuesta de una célula a

la acción de un ligando endógeno
• Es el resultado de la ausencia temporal de acción
HIPERSENSIBILIDAD
del ligando sobre la célula
DE LOS RECEPTORES
• Se observa en la denervación de una vía nerviosa
o cuando se bloquea un receptor con fármacos
antagonistas
 DESENSIBILIZACIÓN DE LOS RECEPTORES

• Es la pérdida de respuesta de la célula a la acción de un ligando

• Componente importante de la capacidad homeostática celular
• Protege a la célula frente a la estimulación excesiva o prolongada
• Proviene de la acción del fármaco agonista
• Tolerancia aguda o taquifilaxia: se desarrolla rápidamente
• Tolerancia crónica: se desarrolla en forma lenta
• Mecanismos moleculares de desensibilización :
– Disminución afinidad del receptor
– Disminución del número de receptores
– Inhibición de la síntesis de nuevos receptores
– Modificaciones en la eficacia del sistema receptor-efector
 HIPERSENSIBILIDAD DE LOS RECEPTORES

• Es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un

ligando como resultado de la ausencia temporal de dicho
ligando
• Cuando se desnerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un
receptor con fármacos antagonistas o cuando se depleciona
el neurotransmisor de una vía nerviosa
• En lo que hace al receptor se puede observar:
– Aumento del número de receptores como consecuencia
de un incremento en su síntesis
– Disminución de la degradación
– Incremento de la afinidad
ALTERACIONES DE LOS RECEPTORES EN PATOLOGÍA

• Por alteraciones en el número de receptores (Receptores β

adrenérgicos en ICC)

• Regulación por cambios en la concentración de ligandos

(Pérdida de receptores en E. Alzheimer)

• Alteraciones celulares de los receptores (Alteraciones

inmunitarias de los receptores como en la DM)

• Disfunción de las moléculas receptoras

• Disfunción de receptores y desarrollo de enfermedades

neoplásicas
DIANAS Y MECANISMO MOLECULARES

• Los sistemas de transporte de iones y moléculas a través de

las membranas biológicas, sean canales iónicos o proteínas
transportadoras
• Los receptores fisiológicos que intervienen en el
reconocimiento de señales intercelulares, sean intracelulares
o extracelulares
• Las proteínas transductores, efectoras y reguladoras que
conformas las vías de señalización intracelular, desde la
activación en la membrana hasta el último eslabón de la vía
• Enzimas intracelulares o extracelulares
• Los receptores son estructuras
macromoleculares localizadas:

– Membranas plasmáticas
– Reciben señales de moléculas hidrófilas
y lipófilas
– Citoplasma
– Reciben señales de pequeñas
moléculas lipófilas
– Núcleo celular
• Reciben señales de pequeñas
moléculas lipófilas
ACCIONES RELACIONADAS CON PROTEINAS DE TRANSPORTE

• PROTEÍNAS CANALES
• Transportan agua e iones a través de un gradiente de
concentración o de un gradiente electroquímico
• Abarcan todo el grosor de la membrana
• Permiten que un gran número de iones puedan pasar a
través de ellos por difusión pasiva (10⁸ iones/s)
• Pequeño cambios de conformación de la proteína
mantienen abierto o cerrado el canal
• PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
• Facilitan el movimiento de pequeñas moléculas
• Presentan una estequiometría fija para el soluto
• Solo pueden fijar una o unas pocas moléculas al mismo
tiempo en cada ciclo de transporte
• El transportador para transferir las moléculas fijadas sufre
un cambio conformacional
• Las velocidades de transporte son lentas (10²-10⁴ iones/s)
• Los transportadores pasivos son proteínas que transportan
unidireccionalmente el sustrato a favor de una gradiente de
concentración
• Los transportadores activos son dependientes de la
hidrólisis del ATP (bombas ionicas ATPasa y ABC)
• Transportadores activos secundarios
 CANALES IÓNICOS
• Transportan agua e iones como K⁺, Na⁺ y Ca⁺⁺ a favor de una gradiente de
concentración y de potencial eléctrico
• Pueden estar:
• Cerrado y disponible para ser activado (Reposo)
• Abierto (activo)
• Cerrado, sin poder ser activado (refractario)
• La apertura o cierre puede ser:
• Por un proceso de despolarización o modificación del potencial
transmembrana (canales dependientes del voltaje)
• Por activación de un ligando extracelular que interactúa con un dominio
del canal
• Elementos intracelulares generados previamente por la acción de ligandos
como son los segundos mensajeros
• Fuerzas mecánicas que tensionan o distienden la molécula
 CANALES IÓNICOS
• CANALES IÓNICOS DEPENDIENTES DEL VOLTAJE
• Canales de Na⁺
• Canales de Ca⁺⁺
• Canales de K⁺
• CANALES IÓNICOS CONTROLADOS POR LIGANDOS: RECEPTORES
IONOTROPOS
• Canal de Na⁺: receptor nicotínico
• Canal de Cl⁻: receptor GABA y receptor de glicina
• Canal catíonico asociado al receptor 5-HT₃
• Receptores ionotropos de glutamato/aspartato: AMPA, NMDA y cainato
• OTROS CANALES IÓNICOS
• Canales epiteliales de Na⁺ (ENaC)
Canal de K⁺
Canal de Ca⁺⁺ dependiente del voltaje
Familias de receptores ionotropos
Canal de Na⁺ dependiente delr eceptor nicotínico
Receptor glutamatergico NMDA
 PROTEÍNAS DE TRANSPORTE ACTIVO

• Permiten el movimiento de iones y de moléculas orgánicas

pequeñas a través de la membrana
• Tienen sitios de reconocimiento con los que se combina el
ligando endógeno que va a ser transportado
• La unión con el ligando ocasiona un cambio de
conformación del transportador haciendo que transfiera las
moléculas
• Los transportadores activos son dependientes de la
hidrólisis del ATP
 PROTEÍNAS DE TRANSPORTE ACTIVO
• TRANSPORTE ACTIVO PRIMARIO
• Superfamilia ATPasas
• ATPasas de tipo P: ATPasa-Na⁺/K⁺, ATPasa-H⁺/K⁺, ATPasa-Ca⁺⁺
• ATPasas de tipo V: localizadas en las organelas y permiten los
procesos de endocitosis y exocitosis
• Superfamilia ABC (ATP Binding Casette)
• Asociadas al ATP transportan moléculas de pequeño calibre:
azúcares, lipidos, péptidos, polisacáridos, nucleósidos,
proteinas y iones.
• Glucoproteina P (P-sp) (multidrug resistance)
• TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO
• Superfamilia transportadores de solutos
Glucoproteina P (P-gp)
ACCIONES RELACIONADAS CON RECEPTORES FISIOLÓGICOS

• Proteínas celulares que normalmente reciben y transforman las

señales de los ligandos reguladores endógenos
(neurotransmisores, hormonas, autacoides)
• Actúan por mecanismos catalíticos por lo que son amplificadores
de señales bioquímicas
• Una molécula de hormonas esteroides que se une a su receptor
desencadena la transcripción de innumerables copias de ARNm,
que originan múltiples copias de proteínas.
• La función de los receptores fisiológicos consiste en
• FIJAR el ligando apropiado (DOMINIO DE UNIÓN) y
• PROPAGAR su señal reguladora al interior de la célula
(DOMINIO EFECTOR)
 • Pertenecen a varias familias funcionales cuyos
miembros comparten estructuras homólogas y
FAMILIAS DE mecanismos bioquímicos comunes para ejercer
funciones reguladoras
RECEPTORES
• Según la estructura molecular del receptor y el
mecanismo de transducción acoplado a este se
distinguen:

• Receptores acoplados a proteína G heterodiméricas

• Receptores con actividad enzimática propia o asociada

• Receptores nucleares que regulan la transcripción de genes

 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G
HETERODIMÉRICAS

Llamados
metabótropos.

Existe una
familia de
proteínas G que
convierten las
señales en
activación
ó inhibición
 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G
HETERODIMÉRICAS
• Numerosos ligandos ejercen su acción celular mediante la interacción
con receptores de membrana que están asociados a proteinas G
heterodiméricas
• Tienen la capacidad de activar sistemas efectores generadores de
segundos mensajeros
• Reciben también el nombre de receptores heptahélicos y receptores
metabotrópicos
• Producen respuestas a corto plazo como ser modificaciones en
proteínas que son enzimas, transportadoras o estructurales
• Producen respuestas a largo plazo modificando el parón de expresión
génica, a nivel del núcleo
 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G
HETERODIMÉRICAS

• Los principales son:

• Sistema de la ADENIL CICLASA, que cataliza la formación de AMPc
• Sistema de la FOSFOLIPASA Cβ, que cataliza la hidrólisis del
fosfatildilinositol 4,5-bifosfato
• Sistema de la FOSFOLIPASA A₂, que la hidrólisis de fosfolípidos por la
que se libera ácido araquidónico
• Sistema de la FOSFOLIPASA D, que cataliza la hidrólisis de fosfolípidos
por la que se libera ácido fosfatídico
• Sistema de la FOSFODIESTERASA, que cataliza la hidrólisis de
nucleótidos cíclicos
• Sistemas de PROTEINCINASAS RhoA/Rho, y PROTEINCINAS ACTIVADAS
POR MITÓGENOS (MAP cinasas)
 ACTIVIDAD ADENILCICLASA

Estimulación e inhibición del sistema adenilciclasa

 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G

1. Adrenérgicos α y β
2. Dopaminérgicos
3. Colinérgicos muscarínicos
4. Histaminérgicos
5. Triptaminérgicos
6. Receptores gaba
7. Receptores de eicosanoides
8. Receptores de angiotensina II
9. Receptores de bradicinina
10.Receptores de opioides
11.Receptores de hormonas
hipotalámicas, hipofisarias,
glucagon
 ACTIVIDAD FOSFOLIPASA C-β

Ciclo del fosfatidilinositol

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G Y
ACTIVIDAD EN EL NUCLEO
 • Localizados en membrana celular
RECEPTORES ACOPLADOS A
• Acoplados a un canal iónico del
CANALES IÓNICOS que forman parte
• Denominados ionotrópicos
• Fácil acceso para el ligando
• A través de estos receptores
actúan los neurotransmisores
• Unión ligando-receptor, abre o
cierra el canal
• Lo que ocasiona despolarización
o hiperpolarización
– Receptor colinérgico nicotínico
– Receptor GABAA
– Receptor triptaminérgico 5-HT3
– Receptores de glutamato, aspartato
y glicina
 RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA PROPIA O
ASOCIADA
• Son receptores de membrana cuya naturaleza es enzimática por si
misma
• En la porción extracelular del receptor hay un dominio al cual se fija el
ligando
• La presencia del agonista en este dominio provoca la modificación de
la porción intracelular de la molécula que tiene acción enzimática
• Entre estos se encuentran:
• RECEPTORES CON ACTIVIDAD INTRÍNSECA GUANILIL CICLASA
• RECEPTORES CON ACTIVIDAD INTRÍNSECA TIROSINSINASA (RTK) Y
VÍAS DE LAS MAP CINASAS (MAPK)
• RECEPTORES CON OTRA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA INTRÍNSECA:
SERINA/TREONINA CINASA
• RECEPTORES ASOCIADOS A ACTIVIDAD ENZIMATICA TIROSINCINASA
 RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

• Localizados en la membrana celular

• En su estructura se distinguen 2
regiones o dominios para unirse al
ligando:
– Dominio de fijación (DF) de localización
extracelular
– Dominio catalítico (DC) de localización
intracelular.
• Receptores con actividad guanilil
ciclasa
• Receptores proteíncinasas
RECEPTORES GUANILIL CICLASA
• Pertenecen a esta familia
el péptido atrial
natriurético

• Secretadas por el atrio

cardiaco, si la TA aumenta

• Los receptores guanil-

ciclasa se localizan en
células renales

• Estimulan secreción de
agua y Na
RECEPTORES TIROSINCINASA

• Los proteínas cinasas

receptoras actúan por
fosforilación de proteínas
efectoras
• Sus ligandos son moléculas
peptídicas del grupo de los
factores de crecimiento:
– insulina,
– factor derivado de plaquetas,
– factores de crecimiento tipo
insulina
– algunas citoquinas.
 • Actúan por medio de la regulación
RECEPTORES QUE de la transcripción de genes
REGULAN LA • Tienen dos regiones diferentes
• Dominio de unión con el ligando
TRANSCRIPCIÓN DE GENES • Dominio de unión con secuencias
específicas de ADN

• Ligandos de receptores de esta

familia son:

• Glucocorticoides,
mineralocorticoides, esteroides
gonadales, vitamina D

• Hormonas tiroideas (T3 y T4)

• Retinoides (retinol o vitamina A,

carotenoides, tretinoína,
isotretinoína y etretinato).

• Sustancias inductoras del

metabolismo de fármacos
(fenobarbital)
ACCIONES RELACIONADAS CON LA INHIBICIÓN DE ENZIMAS

• La inhibición de una enzima provoca el incremento o acumulación

del sustrato y la correspondiente reducción del metabolito
• Uno de estos dos resultados produce una respuesta clínicamente
útil
• La inhibición es REVERSIBLE cuando el inhibidor se fija a la enzima
mediante enlaces débiles: fuerzas de Van der Walls, puentes de
hidrógeno, enlaces electrostáticos y fuerzas hidrofóbicas
• Los inhibidores reversibles pueden ser competitivos, no
competitivos o mixtos
• La inhibición es IRREVERSIBLE cuando el inhibidor se fija a la
enzima mediante un enlace covalente
• RECEPTORES PRESINÁPTICOS

• Localizados en las terminaciones

axónicas

• Al ser activados estimulan o inhiben

la liberación de neurotransmisores

• RECEPTORES POSTSINÁPTICOS

• En las neuronas localizados en o

cercanos al cuerpo celular y las
dendritas

• Localizados también en músculo liso

y glándulas

• Al ser activados provocan una

modificación de las funciones
(síntesis de proteínas, potenciales de
acción)
 RECEPTORES PRESINÁPTICO

• FÁRMACOS ANTAGONISTAS
incrementan la liberación del
neurotransmisor por bloqueo de
receptores presinápticos
inhibidores, y la disminuyen al
bloquear los facilitadores.

• FÁRMACOS AGONISTAS
disminuyen la liberación del
transmisor por activación de
receptores presinápticos
inhibidores, y la aumentan al
estimular los facilitadores.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIÁCIDOS
 ANTAGONISMO QUÍMICO
Antídoto protamina:

El sulfato de protamina neutraliza la acción anticoagulante de la heparina

 AGENTES QUELANTES EN LA INTOXICACIÓN

a) Inhibición de una enzima sulfhidrílica (enzima-SH) por un compuesto arsenical.

b) Unión del arsenical con el dimercaprol = quelato pentagonal más estable

que el complejo (enzima-arsenical)