TRABAJO DE BIOQUIMICA

FASE 4 - ACTIVIDAD COLABORATIVA ABP DE ÁCIDOS NUCLEICOS

Estudiantes

CLAUDIA YUDHIT FLOREZ GRANADOS COD: 60264062

ANA YURLEY RODRIGUEZ VELOZA COD: 1.091.807.046

CRUZ DELINA SANTAFÉ SANTAFÉ

LUZ AMPARO NIÑO SALCEDO.

Grupo del curso

201103_25

Presentado a
LUISA FERNANDA PEÑARANDA

06 de ABRIL de 2018
FORMATO PARA LA ENTREGA DE APORTES Y CONSOLIDADCIÓN
DEL TRABAJO FINAL

Fase 4 - Actividad colaborativa ABP de Ácidos nucleicos

Aportes Individuales
Señor estudiante: no modifique el formato, no le suprima ni
anexe tablas o filas. Solamente adjunta la información
solicitada.

SITUACIÓN PROBLEMA: METILACIÓN DEL ADN

Señor estudiante: seleccione uno de los siguiente temas y
realice una revisión bibliográfica (usar normas APA, para citas
como para referencias) y un mapa conceptual en donde se
resuman los aspectos más importantes:

1. Metilación enzimática del ADN para la formación de 5-

metilcitosina
2. Relación Metilación del ADN y modificaciones epigénicas
3. Enfermedades que tiene su origen por la metilación del ADN.
1. Analice Metilación enzimática del ADN para la formación de 5-metilcitosina
Las citosinas 5-metiladas están presentes en el ADN de todos los vertebrados y
plantas con flores; además, se encuentran en algunos hongos, invertebrados, protistas y
bacterias. Este tipo de metilación es más común en eucariotas con genomas largos que en
cortos. Las citosinas metiladas se ubican casi exclusivamente en islas CpG, fragmentos de
secuencias ricas en citosina y guanina (CG, 500 pb) que sirven como promotores para los
genes asociados a éstas.

Aproximadamente el 70% de los dinucleótidos CG en el genoma humano está

constitutivamente metilado; sin embargo, las islas CpG generalmente no lo están (Lu et al,
2006).

Tal es la importancia reguladora de estas zonas, que un estudio realizado en 1993

determinó que alrededor de la mitad de los genes en mamíferos contienen islas CpG
(Antequera & Bird, 1993) y que el 76% de los genes humanos tiene este tipo de promotor
(Marino-Ramirez et al, 2004; Davuluri et al, 2001).

Ahora se sabe que la metilación de citosinas en plantas y animales se concentra

principalmente en elementos repetitivos. Gran parte de esta metilación se da en
transposones, los cuales constituyen más del 45% del genoma humano (Smit & Rigs,
1996).

Mecanismo de metilación del ADN. SAM= S-adenosil-metionina; CH 3 =grupo

metilo; DNMT = ADN metil transferasa (Adaptado de Strathdee et al, 2002).

Metilación de ADN en dinucleótidos CpG en mamíferos. Los grupos metilo pueden

ser introducidos al ADN no-metilado por las enzimas de metilación de novo DNMT3a y
DNMT3b.

Cuando el ADN se replica, el grupo metilo de la hebra guía es reconocido y se

introduce uno nuevo en la hebra hija por medio de la actividad DNMT1, la cual puede estar
asociada a la maquinaria de replicación. En presencia de DNMT1, el ADN hemimetilado se
metila y así los patrones de metilación se mantienen. La desmetilación puede ocurrir en
ausencia de DNMT1 en rondas continuas de replicación de ADN (desmetilación pasiva) y
de forma activa (sin replicación de ADN) (Adaptado de Reik & Walter, 2001).
2. Analice. Por qué la metilación del ADN es de vital importancia para mantener el
silenciamiento génico en el desarrollo normal, la impronta genómica y la inactivación del
cromosoma X.
La función más reconocida de la metilación de ADN es la supresión (silenciación) de la
actividad de genes asociados, al promover la agrupación de proteínas de unión a CpG,
como MeCP2 y MBD2, que atraen complejos de inactivación de la cromatina que
contienen desacetilasas (HDACs) e histona-metiltransferasas (HMT). Así, se favorece una
condensación local de la cromatina y una configuración transcripcionalmente inactiva.

La metilación de ADN también está asociada a la interferencia en la unión de

algunos factores de transcripción (Lu et al, 2006) como el gen supresor de tumor Rb y E2F
(Robertson, 2001; Fuks et al, 2000, Robertson et al, 2000a; Luo et al, 1998; Magnaghi-
Jaulin et al, 1998; Brehm et al, 1999).

La metilación de citosinas es requerida en plantas y mamíferos para la expresión

monoalélica de genes de impronta, de los cuales uno de los dos alelos (de un mismo gen) se
expresa de acuerdo al sexo del padre que lo aportó. Errores en los patrones de metilación de
citosinas en células somáticas pueden causar la expresión bialélica de genes de impronta.

Además, las mutaciones naturales en genes involucrados en los patrones de

metilación del ADN, incluyendo las ADN-metiltransferasas, resulta en síndromes como el
de Rett, Retardo Mental/α talasemia Ligado al cromosoma X (ATRX), X frágil, y el de ICF
(Insuficiencia, Inestabilidad Centromérica y Anormalidad Facial) (Robertson & Wolffe,
2000).

Además, otros estudios han revelado que existen cambios en los patrones de
metilación en etapas tempranas de la tumorigénesis y que estos contribuyen directamente
en la transformación de las células (Robertson, 2001).

3. Analice. Por qué los aspectos moleculares de la metilación del ADN y su participación
en el desarrollo normal, el cáncer y en algunas patologías humanas en las que los
mecanismos epigenéticos han sido implicados
Existe una pérdida neta de citosinas metiladas en varios genomas tumorales, lo cual
es inconsistente con los niveles de DNMT1. Hasta el momento no se ha reportado mutación
o amplificación del gen Dnmt1 en cáncer, por lo que no hay evidencia de que sea un
oncogén. No hay información genética que implique a alguna ADN-metiltransferasa o
factor relacionado en carcinogénesis (Baylin & Bestor, 2002).

Nuevas investigaciones sugieren que el ajuste alternativo produce varias isoformas

de DNMT1 para satisfacer los diferentes patrones correspondientes al metabolismo de
metilación de ADN. La enzima DNMT1b es una variante de DNMT1 que contiene 48 pb
adicionales entre los exones 5 y 6 para producir una enzima con 16 aminoácidos más que
DNMT1 [Hsu et al. 1999]. Se ha probado que, in vitro, DNMT1b tiene características
similares a DNMT1 ya que la expresión de su ARNm es ubicua (Bonfils et al, 2000).

Un grupo de investigación describió que la expresión de DNMT1b se encuentra en

un nivel 40-70% con respecto al DNMT1 (Hsu et al, 1999).

La función específica de esta variante aún no ha sido dilucidada. El ajuste

alternativo de exones 5 sexo - específicos produce al menos dos variantes ARNm de
DNMT1 denominados DNMT1o y DNMT1p. La isoforma DNMT1o es la única
encontrada, de las DNMT1, en oocitos y en embriones pre-implantados. Además, se ha
observado que DNMT1o experimenta una translocación dependiente del desarrollo:
inicialmente se encuentra en el citoplasma y después, durante la etapa octacelular, se
transporta al núcleo (Robertson 2002).

Se piensa que este cambio de posición está relacionado con el establecimiento de

patrones normales de metilación en regiones de impronta (Cardoso & Leonhardt, 1999;
Doherty et al, 2002) DNMT2 La enzima DNMT2 es sintetizada a partir de un gen ubicado
en el locus 10p15.1 (Yoder and Bestor, 1998) y es la más conservada de todas las citosina-
metiltransferasas. Se ha encontrado que el ARNm de DNMT2 se encuentra de forma ubicua
a pequeñas concentraciones (Okano et al, 1998a; Yoder and Bestor, 1998).

Esta es la DNMT más distribuida, ya que sus homólogos están presentes aún en
especies que aparentemente no metilan su ADN (p.e. Schizosaccharomyces pombe,
Caenorhabditis elegans). No obstante, hasta el momento no se ha reportado actividad
metiltransferasa in vitro en DNMT2 (Dong et al, 2001; Okano et al, 1998a; Yoder and
Bestor, 1998); aunque sí forma complejos proteicos estables in vitro (Dong et al, 2001).
Por lo tanto, DNMT2 podría ser una subunidad catalítica de un complejo ADN-metilasa
que está inactiva cuando se encuentra sin ciertos cofactores (aún no determinados). Por otro
lado, también podría tener un campo de reconocimiento que actúa más allá de los
dinucleótidos CpG.

1. Enfermedades que tiene su origen por la metilación del ADN.

3. Analice. Por qué los aspectos moleculares de la metilación del ADN y su participación
en el desarrollo normal, el cáncer y en algunas patologías humanas en las que los
mecanismos epigenéticos han sido implicados.

Enfermedades por alteraciones en la metilación

Los patrones de metilación del ADN son importantes para regular de manera adecuada la
expresión de los genes y asegurar un desarrollo normal del ser humano, por lo que su
alteración se relaciona con enfermedad. Los cambios en la expresión génica pueden deberse
a problemas en la maquinaria encargada de producir y mantener la metilación, tales como
mutaciones en los genes que codifican para las ADN metiltransferasas, o en aquellos que
codifican para las proteínas de unión al ADN metilado o por cambios en la secuencia de
nucleótidos del ADN o en los complejos remodeladores de la cromatina que conducen a
cambios en su patrón de metilación. Entre este tipo de padecimientos se encuentran los
síndromes: ICF (inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías faciales), de
Rett, de X frágil y ATR-X (alfa talasemia y retraso mental ligados al X). Otras
enfermedades humanas, como los síndromes de Beckwith Wiedemann y de Prader Willi
Angelman, están asociadas con cambios en la dosis funcional de genes sujetos a impronta
genómica, y pueden originarse por diferentes mecanismos que incluyen microdeleciones o
duplicaciones de la región improntada, disomía uniparental y alteraciones en los
mecanismos de regulación epigenética.  (Costello, 2001), (Paulsen, 2001). Por otra parte, la
metilación aberrante es un fenómeno relativamente frecuente en los procesos neoplásicos
caracterizados por inestabilidad genómica y alteraciones en la expresión génica. 

Síndrome ICF

El síndrome ICF es un padecimiento autosómico recesivo raro, en el cual los pacientes

cursan con deficiencia de al menos dos tipos de inmunoglobulinas y ocasionalmente
defectos en la inmunidad celular. Presentan retraso mental y una facies peculiar que incluye
una cara redonda, hipertelorismo, puente nasal plano, micrognatia y macroglosia; además
de infecciones respiratorias recurrentes y quizá el dato más característico sea la elongación
de la heterocromatina centromérica de los cromosomas 1, 9 y 16 en linfocitos en
cultivo.  Normalmente, el ADN satélite de estas regiones se encuentra metilado en las
células somáticas, pero en los pacientes con ICF presenta una marcada hipometilación,
indicando que la metilación es esencial para una adecuada estructura centromérica y
estabilidad cromosómica. En estos pacientes también se encuentra hipometilación de
elementos repetitivos dispersos en el genoma y de algunos genes del cromosoma X
inactivo. (Tao et al, 2002)  Este síndrome es debido a mutaciones en el
gen DNMT3B localizado en 20q11.2; 25,92 la mayoría de ellas afectan el dominio
catalítico de la enzima que se encuentra en el extremo carboxilo. (Hendrick, et al 2001)

En el ratón homocigoto para mutaciones en DNMT3B se observa un patrón de

desmetilación pericentromérico similar al del síndrome ICF; sin embargo, la pérdida total
de la función deDNMT3B produce letalidad embrionaria, 20 por lo que se ha propuesto que
el dominio regulador del extremo amino de la enzima debe ser crítico para la supervivencia
y que mutaciones en él o la pérdida total de la actividad de la enzima también debe ser letal
en el humano. (Hendrick, et al 2001)  Sin embargo, resulta difícil explicar cómo
alteraciones en la metilación del ADN conducen a una expresión génica anormal que lleve
a retraso mental y a alteraciones faciales e inmunológicas, recientemente se ha postulado
que puedan deberse a que no exista un silenciamiento normal de genes autosómicos o a que
la DNMT3B tenga una localización tisular y subcelular específica. (Robertson, 2000)

Síndrome de Rett

El síndrome Rett es un padecimiento dominante ligado al cromosoma X, que afecta

principalmente a mujeres (1:10 000). Se caracteriza por un desarrollo normal hasta los 6-18
meses, seguido de un periodo de regresión que incluye una desaceleración en el crecimiento
de la cabeza, pérdida del lenguaje y del uso adecuado de las manos con la aparición de
movimientos repetitivos (lavado de manos). Las pacientes frecuentemente son autistas y
presentan apraxia y una severa disfunción respiratoria. Después de este periodo de
regresión, las condiciones se estabilizan y muchas pacientes sobreviven hasta la vida
adulta. La mayoría de las afectadas son heterocigotas para mutaciones de novo en el
gen MECP2 localizado en Xq28. 45 Debido a la inactivación al azar del cromosoma X,
sólo la mitad de las células de estas mujeres expresan el alelo no mutado del gen. En este
padecimiento, contrariamente a lo que ocurre en otros padecimientos debidos a mutaciones
en genes esenciales localizados en el cromosoma X, el patrón de inactivación no es
sesgado. Sin embargo, existen portadoras asintomáticas en las cuales la inactivación al azar
lleva al apagado del alelo mutado en la mayoría de sus células.  (Webb, 2001)94, Hasta
hace poco se creía que los niños hemicigotos para mutaciones en MECP2 morían pre o
perinatalmente. Sin embargo, existen reportes de niños afectados en familias con casos
recurrentes de síndrome de Rett, demostrándose que los masculinos con un síndrome
clásico tienen un cromosoma X extra o son mosaicos somáticos para la mutación.
Recientemente se describieron recién nacidos masculinos con problemas respiratorios
severos, hipotonía y encefalopatía neonatal que son hemicigotos para mutaciones
en MECP2, y que fallecen por problemas respiratorios en los primeros años de
vida. (Imessaoudene,2001)96 La mayoría de las mutaciones de novo se producen en el
cromosoma X paterno, el cual sólo puede ser heredado a sus hijas o a los productos con
síndrome de Klinefelter, lo que explica por qué existen más mujeres que hombres
afectados.

La mayoría de las mutaciones reportadas en MECP2 son sin sentido o de sentido

equivocado y afectan tanto el dominio MBD como el dominio TRD. Se han identificado
dentro del gen algunas zonas calientes de mutación en dinucleótidos CpG implicadas en
transiciones de C por T. Se ha postulado que el síndrome de Rett es el resultado de un
patrón aberrante de la expresión génica, ya sea debido a la falla de MECP2 para unirse en
los sitios genómicos adecuados (mutaciones en MBD) o a la incapacidad para reclutar a los
complejos de represión, debido a que la proteína no pueda unirse al ADN o porque sea
incapaz de interaccionar con ellos (mutaciones en TRD). En apoyo a esta propuesta se ha
documentado que existe un incremento de histona H4 acetilada en líneas celulares
derivadas de pacientes con Síndrome de Rett. (Imessaoudene, 2001)

En los últimos dos años se han reportado formas leves de retraso mental en sujetos
masculinos con mutaciones enMECP2.  Estos datos enfatizan la importancia de MECP2 en
el cerebro, ya que aun cuando el gen MECP2 se expresa ampliamente, es particularmente
abundante en este tejido. Recientemente se ha sugerido que MECP2 sea un regulador
transcripcional específico del sistema nervioso central. A partir de trabajos realizados en
ratones, en los cuales el gen es deletado postcigóticamente únicamente en las neuronas del
SNC y presentan el fenotipo de la enfermedad, se ha sugerido que el síndrome de Rett debe
ser un problema neurodegenerativo más que un problema de
neurodesarrollo. (Imessaoudene,2001) 

Síndrome ATRX

Las mutaciones en el gen ATRX están relacionadas con un desorden recesivo ligado al
cromosoma X, que incluye alfa talasemia, retraso mental severo, microcefalia, dismorfismo
facial y anomalías urogenitales. 87,88 El gen ATRXcodifica para una proteína nuclear
similar a SWI/SNF (complejo remodelador de la cromatina), contiene un dominio PHD y
colocaliza con la heterocromatina pericentromérica. 100 En los pacientes con este síndrome
se observan cambios en los patrones de metilación de las secuencias altamente repetitivas,
tales como el ADNr y los repetidos subteloméricos. 101 Se ha propuesto que la pérdida de
la función de ATRX puede estar relacionada con cambios en la estructura de la cromatina y
de la metilación del ADN que conduzcan a la desregulación de la expresión génica, debido
a que ATRX podría ser miembro de un gran complejo represor que incluya a las
HDAC.  (Hendrick, et al 2001) 

Síndrome de X frágil

El síndrome de X frágil tiene una incidencia de 1 en 4, 000 varones y 1 en 6,000

mujeres. 102 Se hereda de forma dominante ligado al cromosoma X con una penetrancia
reducida, 80% en hombres y 30% en mujeres. 103,104 Este síndrome se asocia con un sitio
frágil, FRAXA ( fragile site, X chromosome, A site ) localizado en Xq27.3. Los datos
clénicos del síndrome incluyen retraso mental de moderado a severo, con IQ de 20 a 60,
anomalías faciales con una mandíbula prominente y orejas grandes y macroorquidismo en
los varones pospúberes. 103,104 El defecto molecular fue demostrado en 1991, al
identificar por clonación posicional al gen FMR1 ( fragile X mental retardation 1 ). 105

El gen FMR1 tiene 17 exones y abarca aproximadamente 38kb. El transcrito tiene 4.4kb y

dentro del primer exón, en la región 5' no traducida, contiene un repetido CGG altamente
polimórfico en número y contenido, normalmente espaciado por interrupciones AGG; el
tamaño normal del repetido varía de 7 a 60, con 30 repetidos en el alelo más común. En la
mayoría de los individuos afectados, los repetidos CGG se encuentran masivamente
amplificados (> 230) y anormalmente metilados, lo que constituye la mutación completa
que resulta en el silenciamiento transcripcional del gen FMR1 y falta del producto proteico,
una proteína citoplasmática de unión a RNA que parecería participar en la localización de
los RNAm en las neuronas para la síntesis proteica. 106,107 Recientemente se sugirió que
FMR1P actúa como un regulador negativo de la traducción en los sinaptosomas y espinas
dendríticas. 108 Los ale-los con 60 a 230 repetidos son considerados premutaciones, debido
a que generalmente no se encuentran metilados y los niveles de transcripción y proteína
FMR1 son normales; sin embargo, estos alelos son extremadamente inestables durante su
transmisión a la siguiente generación, principalmente en la meiosis femenina, donde
generalmente se amplifican y metilan. (Hendrick, et al 2001)  
Síndrome de Beckwith Wiedemann

El síndrome de Beckwith Wiedemann (SBW) es una enfermedad congénita que se

caracteriza por presentar problemas de sobrecrecimiento y neoplasias. Las principales
características son macrosomía, macroglosia y defectos de línea media de la pared
abdominal, junto con predisposición a cánceres embrionarios. La mayoría de los casos se
deben a modificaciones epigenéticas más que a alteraciones genéticas que llevan a la
pérdida de la impronta (LOI, lost of imprinting ) de un grupo de genes localizados en una
región con impronta en 11p15. Aproximadamente 15% de los pacientes con este síndrome
tienen un patrón de metilación aberrante de los genesH19 e IGF2 y alrededor de la mitad
presentan modificaciones en la metilación e impronta del gen LIT1, que codifica para un
ARN no traducido y se encuentra dentro del gen KVLQT1 (KCNQ1) que codifica para un
canal de potasio que se encuentra mutado en los pacientes con síndrome de QT largo, un
defecto en la conducción cardiaca heredado en forma dominante. LOI puede implicar hipo
o hipermetilación, dependiendo del gen. 79,80 En el caso deH19 se observa
hipermetilación, lo que conduce a la activación aberrante de IGF2, en el caso de LIT1 la
hipometilación del alelo materno, que normalmente se encuentra metilado, lleva a la
inactivación anormal del genP57 KIP2 , también llamado CDKN1, que codifica para un
inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas. LIT1 se encuentra normalmente metilado en
el cromosoma materno y desmetilado en el paterno, en los pacientes con síndrome de
Beckwith Wiedemann por un defecto en la impronta, el alelo materno se encuentra
aberrantemente hipometilado (Figura 3). En ambos casos, la activación de IGF2 o la
inactivación de CDKN1, las células adquieren una ventaja proliferativa, lo que explica la
alta incidencia de neoplasias en estos pacientes. Recientemente se demostró, que en los
pacientes con SBW, la metilación aberrante de LIT1 se asocia específicamente con
problemas de sobrecrecimiento y defectos congénitos y que las alteraciones en la
metilación de H19 incrementan el riesgo de cáncer.  (Hendrick, et al 2001) 

Síndromes de Prader Willi/ Angelman

Los síndromes de Prader Willi (SPW) y de Angelman (SA) son desórdenes neurogenéticos
producidos por la pérdida de función de genes improntados de forma opuesta y localizados
en 15q11-q13. Esta región contiene al menos 7 genes improntados, cinco de los cuales se
expresan exclusivamente del cromosoma paterno y dos muestran expresión materna tejido
específica, uno de estos genes UBE3A está improntado sólo en ciertas regiones del
cerebro (Figura 3). Deleciones de ~ 4 Mb del cromosoma paterno causan SPW, el cual se
caracteriza por hipotonía y retraso en el desarrollo infantil, con aparición posterior de
hiperfagia que conduce a obesidad; 111deleciones de la misma región del cromosoma
materno producen SA, el cual presenta retraso mental severo carencia del lenguaje,
convulsiones y episodios de risa. 15,110 La mayoría de los pacientes con estos
padecimientos presentan una deleción cromosómica de novo, algunos presentan disomía
uniparental y en el caso del síndrome de Angelman pueden presentar mutaciones en el gen
UBE3A. En pocos pacientes, 1% para SPW y 2-4% para SA, la enfermedad es producto de
un patrón aberrante de impronta que conduce al silenciamiento génico. (Hendrick, et al
2001)  En el SPW, el cromosoma paterno presenta un patrón materno de impronta, mientras
que en el SA el cromosoma materno presenta impronta paterna. En algunos pacientes, la
metilación anormal del ADN puede ser consecuencia de una microdeleción que afecta el
centro regulador de la impronta. Se ha observado que microdeleciones maternas que
afectan una región de 880 bp (IC Angelman) localizada a 35 kb del exón 1 del gen SNURF-
SNRPNimpiden el establecimiento de la impronta materna y producen SA (Figura 3). La
impronta en el cromosoma paterno no puede ser mantenida durante la embriogénesis
temprana si ocurren deleciones de 4.3kb (IC Prader Willi) alrededor del exón 1 del
gen SNURF-SNRPN en el cromosoma paterno.  Sin embargo, la mayoría de los pacientes
que presentan patrones anormales de impronta no tienen este tipo de deleciones, lo que ha
llevado a postular que adicionalmente otros mecanismos podrían estar implicados, tales
como alteraciones en el marcaje epigenético durante las meiosis femenina o masculina,
incluyendo la metilación en K9 de la histona H3 62 o modificaciones a la impronta durante
los primeros estadios embrionarios. 

Datos recientes han demostrado que las técnicas de reproducción asistida, principalmente
la inyección intracitoplasmática de esperma, pueden afectar los procesos epigenéticos en la
embriogénesis temprana causando defectos congénitos, específicamente síndromes de
Angelman y de Beckwith-Wiedemann. (Hendrick, et al 2001)  
Metilación y cáncer

Probablemente uno de los procesos patológicos en los que intensamente se está estudiando
la participación de la metilación del ADN es en el cáncer. Aunque este tema junto con otras
enfermedades en el humano es motivo de una revisión especial, podemos introducir
algunos aspectos de esta importante relación. El proceso de carcinogénesis comprende una
serie de alteraciones genéticas y epigenéticas que son acumuladas en la célula y que
terminan por permitir un crecimiento no regulado de ésta. Entre los cambios genéticos
podemos mencionar la presencia de mutaciones en genes claves que participan en la
regulación del ciclo y crecimiento celulares y promueven el crecimiento anormal. Por otro
lado, los fenómenos epigenéticos, como la metilación de citosinas, favorecen la aparición
de mutaciones. Un desbalance en el patrón de metilación del ADN ha sido particularmente
observado en los cánceres esporádicos. Los cambios en la metilación que con mayor
frecuencia han sido detectados en células cancerosas, incluyen la pérdida de ésta en
secuencias normalmente metiladas (hipometilación) y la metilación aberrante de secuencias
usualmente no metiladas (hipermetilación), localizada principalmente en islas CpG. Este
tipo de alteraciones se presenta generalmente en tumores donde la resultante es en general
una disminución en el nivel total de metilación. La hipometilación y la hipermetilación
ocurren en sitios específicos del genoma, pero éstos son diferentes dependiendo del tipo de
células tumorales, lo que sugiere una etiología distinta. Además, ambos defectos pueden
preceder a la malignidad, lo que indica que no son una simple consecuencia del proceso
neoplásico (Hendrick, et al 2001) 

En la actualidad se han acumulado un número importante de observaciones sobre las

alteraciones en la metilación que participan en los diferentes estadios del cáncer. Dichas
alteraciones pueden aparecer antes de su inicio, en células premalignas o durante la
progresión del tumor, y participar en la severidad y/o en el grado de malignidad. Aunque en
algunos casos no hay datos precisos, las observaciones en lesiones premalignas, tumores
primarios y en diversos modelos tanto in vitro como in vivo permiten hacer estas
suposiciones. (Plass, 2002)
Imagen 1. Mapa Conceptual Metilación del 0-1

Fuente: Castillo (2027).

Imagen 2. Mapa conceptual de enfermedades de la metilación
 Entregue un resumen de la Revisión teórica seleccionada
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CLAUDIA
YUDHIT Análisis en Términos Bioquímicos
Situación problema: metilación del ADN
FLOREZ
GRANADOS La metilación del ADN en la quinta posición de la citosina es una importante modificación epigenética. A
través de sus efectos sobre las estructuras de la cromatina, la metilación del ADN regula muchos procesos
biológicos críticos como la impronta génica, el silenciamiento de los elementos transponibles (TEs) y la
inactivación de los cromosomas X. En las plantas, la metilación ocurre en todos los contextos de secuencias de
ADN incluyendo citosina - guanina, CHG y CHH (H representa adenina (A), timina (T) o guanina (G)), siendo las
regiones heterocromáticas ricas en transposones los principales objetivos (Zhang et al., 2006; Henderson y
Jacobsen 2007).
En los mamíferos, la citosina en el contexto citosina - guanina a lo largo del genoma es el objetivo de
metilación predominante, con excepción de aquellos densamente agrupados en islas citosina - guanina cerca de
promotores de genes (Ehrlich et al., 1982, Suzuki y Bird 2008, Cedar y Bergman 2009). Los patrones de metilación
del ADN son importantes para regular de manera adecuada la expresión de los genes y asegurar un desarrollo
normal del ser humano, por lo que su alteración se relaciona con la enfermedad.
El punto de vista bioquímico como estas alteraciones producen enfermedades (Describan dos casos, en
humanos, animales o plantas) hay muchas formas en que la expresión génica es controlada en eucariotas, pero la
metilación del ADN (que no debe confundirse con la metilación de las histonas) es una herramienta de señalización
epigenética común que las células usan para bloquear los genes en la posición "off".
La metilación del ADN se produce en las bases de citosina del ADN eucariótico, que se convierten en 5-
metilcitosina por las enzimas ADN metiltransferasa (DNMT). Los residuos de citosina alterados son usualmente
inmediatamente adyacentes a un nucleótido de guanina, dando como resultado dos residuos de citosina metilados
que se sientan diagonalmente entre sí en hebras de ADN opuestas.
Primer caso: el síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) o exónfalos, macroglosia y gigantismo (EMG) es una
patologia caracterizada principalmente por macrosomia pre y posnatal. macroglosia, onfalocele, y una mayor
tendencia a desarrollar tumores embrionarios. Fue descripta en forma separada por Beckwith ' y Wiedemann:' en
1963 y 1964 respectivamente, aunque es posible que el paciente comunicado por Buhl en Munich en 1861
pudiera corresponder
a un caso de SBW. Existen, por otra parte, algunas figuras de cerámica provenientes de la zona oeste de
México (Colima) del 200 aC, donde puede observarse macroglosia y onfalocele o hernia umbilical, lo que sugiere
que esta patología ya era reconocida en la antigüedad. El SBW se incluye dentro de 10s llamados síndromes de
sobrecrecimiento o hipercrecimiento. La frecuencia es de aproximadamente, 1: 14000 y es el más común dentro
de este grupo. Es causado por una o varias mutaciones en el brazo corto del cromosoma 11 región 15.5 (1 1 pl5.5).
La gran mayoría de 10s casos es esporádico, si bien existen algunos informes familiares (Tabla I). Varios genes se
están estudiando como sus responsables probables. (Pablo Lapunzina, 1999)

Segundo caso El Síndrome de Prader Willi (SPW) es una enfermedad neurogenética compleja y multisistémica,
caracterizada por: hipotonía neonatal, retraso del desarrollo psicomotor, hipogonadismo hipogonadotrófico,
hiperfagia, obesidad mórbida y dismorfias craneofaciales características como ser disminución del diámetro
biparietal, ojos almendrados y boca triangular, entre otros elementos fenotípicos. Los pacientes generalmente
presentan complicaciones derivadas de su obesidad, tales como patología osteo-articular, resistencia a la
insulina, Diabetes Mellitus tipo 2, hiperlipidemia, arterioesclerosis, falla respiratoria, cor pulmonale factores
 condicionantes hacia una expectativa de vida aproximada de 20 a 30 años. El síndrome fue descrito inicialmente
por J. L. Down en 1887 en una paciente a la que diagnosticó de “polisarcia”. Posteriormente Prader, Labhart y
Willi en 1956 describieron otros nueve casos y dieron nombre al síndrome. En 1980 Ledbetter descubrió la
existencia de una microdelección de la región 15q11-q13 y tres años más tarde Butler y Nicholls observan el
fenómeno de impronta genómica en los pacientes con SPW. (José Antonio Mejía, 2008.

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(1) La metilación es un fenómeno fisiológico importante en la regulación de la expresión de los genes en mamíferos,
principalmente durante la embriogénesis, y es de vital importancia para mantener el silenciamiento genético con el fin de
ANA YURLEY
regular, de manera adecuada, la expresión de los genes, y asegurar un desarrollo normal del ser humano. Se ha observado
RODRIGUEZ
en diversas especies de bacterias, algunos hongos, plantas y organismos superiores.

En las bacterias, es parte de un mecanismo de defensa para reducir la cantidad de transferencia génica horizontal entre las
especies.6 En los mamíferos, la metilación del ADN se refiere a la inserción de un grupo metilo (CH 3) en la posición 5 de la
base nitrogenada dioxicitosina (dc) para formar 5-metilcitosina. Es una reacción enzimática catalizada por la ADN
metiltransferasa (DNMT) en presencia de un sustrato (S-adenosilmetionina) donador de grupos metilo.

La 5-metilcitosina se encuentra en los dinucleótidos citocina-guanina (CpG), que no están distribuidos uniformemente en el
genoma humano. En el 98 % del genoma, los CpG están presentes como promedio 1 vez por cada 80 dinucleótidos, y existen
regiones de 200 pares de bases (pb) con una frecuencia 5 veces mayor de dinucleótidos CpG, denominadas islas CpG.8

Aproximadamente del 60 al 90 % de todas las secuencias CpG dispersas en el genoma están metiladas, mientras que las
 correspondientes a las islas CpG localizadas en la mayoría de los genes de mantenimiento celular, no lo están. En general, las
islas CpG se localizan entre la región central del promotor y en el sitio de inicio de la transcripción, observándose represión
en la expresión del gen cuando se encuentran metiladas. 9

La asociación de la metilación del ADN con la represión génica fisiológica se sugirió por primera vez hace casi 30 años; 7
mientras que su participación en procesos patológicos se demostró en 1990, cuando se evidenció la asociación entre la
metilación de las islas CpG10 y la inactivación de genes en líneas celulares de origen tumoral.

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Enfermedades por alteraciones en la metilación

La metilación del ADN son indicadores para regular de manera conveniente la expresión de los genes y asegurar un
Cruz Delina Santafé
desarrollo normal del ser humano, por lo que su alteración se relaciona con enfermedad. Los cambios en la expresión génica
pueden deberse a problemas en la maquinaria encargada de producir y mantener la metilación, tales como mutaciones en los
genes que codifican para las ADN metiltransferasas, o en aquellos que codifican para las proteínas de unión al ADN metilado
o por cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN o en los complejos remodeladores de la cromatina que conducen a
cambios en su patrón de metilación. Entre este tipo de padecimientos se encuentran los síndromes: ICF (inmunodeficiencia,
inestabilidad centromérica y anomalías faciales), de Rett, de X frágil y ATR-X (alfa talasemia y retraso mental ligados al X).
Otras enfermedades humanas, como los síndromes de Beckwith Wiedemann y de Prader Willi Angelman, están asociadas con
cambios en la dosis funcional de genes sujetos a impronta genómica, y pueden originarse por diferentes mecanismos que incluyen
 microdeleciones o duplicaciones de la región improntada, disomía uniparental y alteraciones en los mecanismos de regulación epigenética.
(Costello, 2001), (Paulsen, 2001). Por otra parte, la metilación aberrante es un fenómeno relativamente frecuente en los procesos
neoplásicos caracterizados por inestabilidad genómica y alteraciones en la expresión génica. 
Síndrome ICF
Un tormento autosómico recesivo raro, en el cual los resignados cursan con deficiencia de al menos dos tipos de inmunoglobulinas y
ocasionalmente defectos en la inmunidad celular.
Síndrome de Rett
Es un padecimiento dominante ligado al cromosoma X, que afecta principalmente a mujeres (1:10 000). Se caracteriza por un desarrollo
normal hasta los 6-18 meses, seguido de un periodo de regresión que incluye una desaceleración en el crecimiento de la cabeza, pérdida
del lenguaje y del uso adecuado de las manos con la aparición de movimientos repetitivos (lavado de manos).
Síndrome ATRX
Las mutaciones en el gen ATRX están relacionadas con un desorden recesivo ligado al cromosoma X, que incluye alfa talasemia, retraso
mental severo, microcefalia, dismorfismo facial y anomalías urogenitales. 87,88 El gen ATRX codifica para una proteína nuclear similar a
SWI/SNF (complejo remodelador de la cromatina), contiene un dominio PHD y colocaliza con la heterocromatina pericentromérica. 
Síndrome de X frágil
El síndrome de X frágil tiene una incidencia de 1 en 4, 000 varones y 1 en 6,000 mujeres. 102 Se hereda de forma dominante ligado al
Cromosoma X con una penetrancia reducida, 80% en hombres y 30% en mujeres. 103,104 Este síndrome se asocia con un sitio frágil,
FRAXA (fragile site, X chromosome, A site ) localizado en Xq27.3.

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Estudiante 5.
 REALICEN AQUÍ EN ADELANTE LA CONSOLIDACIÓN DE LA
REVISIÓN TEORICA SOLICITADA, DE ACUERDO A LOS APORTES
INDIVIDUALES, INCUYENDO LOS MAPAS CONCEPTUALES.
MAXIMO DE HOJAS 5
Cada Estudiante del grupo entregará aportes en relación a:

Analice: En términos bioquímicos que implica la metilación del ADN se produce en las bases de citosina
del ADN eucariótico, que se convierten en 5-metilcitosina por las enzimas ADN metiltransferasa (DNMT).

Es decir: Explicar con sus propias palabras, usando térmicos bioquímicos el proceso enzimático que
implica la 5-metilcitosina por las enzimas ADN metiltransferasa (DNMT).

CLAUDIA La metilación del ADN en las células eucariotas implica la adicion de un grupo metilo al carbóno de la posición 5
del anillo pirimidinico de las citosinas que van seguidas de las guaninas, llamadas dinucleoticos CpG, esta
reacción es catalizada por una metiltransferasa de ADN ( s-adenosil-lmetionina) en la segunda 5 CG-3 , dando
lugar a la formación de 5-metilcitosina permitiendo la interacion de proteínas- ADN, la asociación de proteínas a
5-metilcitosina a ADN metilado puede bloquear la capacidad de los factores de transcripción para encontrar y
unirse al ADN.
ANA YURLEY La metilación es la adición de un grupo metilo (-CH3) a una molécula. Siendo el principal
mecanismo epigenético. Consiste en la transferencia de grupos metilos a algunas de las bases
citosinas (C) guanina (G). la metilación es fundamental en la regulación del silenciamiento
génico, puede provocar alteraciones en la transcripción genética sin necesidad de que se
produzca una alteración en la secuencia del ADN, permitiendo intervenir enzimas ADN-
metiltransferasas. La metilación en regiones no codificantes, como la heterocromatina, parece
ser crucial para mantener la conformación e integridad de los cromosomas.
Cruz Delina Santafé La metilación del ADN y a la reforma de cuando un gen no se expresa, una ADN-
metiltransferasa (metilasa) puede metilar citosinas tanto en el promotor, como en la secuencia
codificante o en sitios de unión de activadores situados en la posición 5’ respecto del gen. De
esta manera, se genera la 5-metilcitosina, la cual por sí sola es capaz de impedir la unión de la
maquinaria de transcripción o de activadores. Para ello se unirán otras proteínas como MeCP2
 proteína que impide la unión de factores de transcripción o bien bloquea el avance de la ARN
polimerasa, que reconocen estas metilcitosinas.

Estudiante 4 No exceda las 100 palabras

Estudiante 5 No exceda las 100 palabras

Consolidado grupal No exceda las 250 palabras

Espacio para las

observaciones del tutor

Analice. Por qué la metilación del ADN es de vital importancia para mantener el silenciamiento génico en
el desarrollo normal, la impronta genómica y la inactivación del cromosoma X.

Es decir: Expliquen con sus propias palabras, Por qué la metilación del ADN es de vital importancia para
mantener: el silenciamiento de genes en el desarrollo normal, la impronta genómica y la inactivación del
cromosoma X.

CLAUDIA En contraste, alteraciones en ella están implicadas en algunas enfermedades humanas, especialmente aquéllas
relacionadas con defectos en el desarrollo y el proceso neoplásico. Esta revisión resume los aspectos moleculares
de la metilación del ADN y su participación en el desarrollo normal, el cáncer y en algunas patologías humanas en
las que los mecanismos epigenéticos han sido implicados. El conocimiento de las modificaciones epigenéticas que
ocurren en las enfermedades humanas será importante para su manejo futuro. Los cambios en los patrones de
metilación podrán ser empleados como marcadores en cáncer y el estado potencialmente reversible de este proceso
constituye un blanco ideal para crear estrategias terapéuticas que impliquen la reactivación o el re-silenciamiento de
genes específicos.
ANA YURLEY Aunque en el mecanismo de inactivación del cromosoma X está implicada la metilación de la

Cruz Delina Santafé
base citosina del DNA, todavía se desconoce cómo se produce éste realmente. Recientemente se
ha descubierto la presencia del elemento de control de X (Xce), que afecta a la elección del
cromosoma X que permanece activo y del inactivo. Es posible que haya una diferencia de
inactivación entre los dos cromosomas X (respecto al 50:50 normal de X inactivo con el activo)
en mujeres heterocigotas para alelos Xce (es más probable que un cromosoma X con un alelo
Xce potente sea activo que uno con un alelo Xce débil). Xce es distinto de XIC y de XIST, pero
su base molecular aún no se ha aclarado.
La metilación del ADN y a la reforma de cuando un gen no se expresa, una ADN-
metiltransferasa (metilasa) puede metilar citosinas tanto en el promotor, como en la secuencia
codificante o en sitios de unión de activadores situados en la posición 5’ respecto del gen. De
esta manera, se genera la 5-metilcitosina, la cual por sí sola es capaz de impedir la unión de la
maquinaria de transcripción o de activadores. Para ello se unirán otras proteínas como MeCP2
proteína que impide la unión de factores de transcripción o bien bloquea el avance de la ARN
polimerasa, que reconocen estas metilcitosinas.

Estudiante 4 No exceda las 100 palabras

Estudiante 5 No exceda las 100 palabras

Consolidado grupal No exceda las 250 palabras

Espacio para las

observaciones del tutor

Analice. Por qué los aspectos moleculares de la metilación del ADN y su participación en el desarrollo
normal, el cáncer y en algunas patologías humanas en las que los mecanismos epigenéticos han sido
implicados.

Es decir: Expliquen con sus propias palabras y en 250 palabras, cuál es la implicación de la metilación del
ADN en el desarrollo de ciertas patologías como el cáncer.
CLAUDIA el análisis del ADN metilado se ha convertido en un poderoso biomarcador
para la detección temprana de cáncer; además, permite clasificar los
cánceres considerando los subtipos histológicos, el grado de malignidad,
diferencias en la respuesta al tratamiento y, los diversos pronósticos. Una
importante y reciente aplicación es precisamente su uso como biomonitor
de respuesta a la terapia y predictor del pronóstico del cáncer.
ANA YURLEY La metilación del ADN se ha revelado como un mecanismo epigenético fundamental en la
regulación de la expresión de genes que controlan funciones celulares cruciales en el desarrollo
del cáncer, defectos en la metilación están implicados en la carcinogénesis colorrectal. Algunos
nutrientes ejercen un claro efecto en la metilación, lo que sugiere que algunas diferencias en la
incidencia de cáncer colorrectal asociadas a la dieta podrían ser debidas al efecto de esta en la
metilación. La presencia de los defectos en la metilación tiene claras implicaciones diagnósticas
y de pronóstico. Por otro lado, la reversibilidad de los procesos de metilación permite el
desarrollo de quimioterapias que regulan este proceso a través de su actividad antineoplásica.
Cruz Delina Santafé La metilación del ADN se ha descubierto como un dispositivo epigenético principal en la medida de la
expresión de genes que controlan funciones celulares cruciales en el desarrollo del cáncer. Defectos en la
metilación (tanto hipometilación global como hipermetilación de islas CpG) están implicados en la
carcinogénesis color rectal. Algunos nutrientes ejercen un claro efecto en la metilación, lo que sugiere
que algunas diferencias en la incidencia de cáncer color rectal asociadas a la dieta podrían ser debidas al
efecto de esta en la metilación La presencia de los defectos en la metilación tiene claras implicaciones
diagnósticas y de pronóstico y diverso test.

Estudiante 4 No exceda las 100 palabras

Estudiante 5 No exceda las 100 palabras

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Espacio para las

observaciones del tutor
 SITUACIÓN PROBLEMA SITUACIÓN PROBLEMA:
ENZIMAS
Señor estudiante: seleccione uno de los siguientes temas y
realice una revisión bibliográfica ( usar normas APA, para citas
como para referencias) y un mapa conceptual en donde se
resuman los aspectos más importantes:

1. La inhibición enzimática
2. Cinética enzimática: generalidades y factores
3. Cinética enzimática: Vmax. Km: significado e
interpretación
4. Cinética enzimática: método Lineweaver – Burk

1. Analice. Como mediante el equilibrio entre la relación de concentraciones plasmáticas de

insulina y de glucagón ([I]/[G]), el organismo mantiene la glucemia casi constante a pesar
de las grandes fluctuaciones de la i
SOLUCION
El sistema digestivo está compuesto por variedad de órganos que se pensaban que cumplían
con funciones bastante básicas, las cuales solo eran triturar, lubricar, adsorber y excretar,
pero con todos los avances que ha tenido la medicina y la química se ha podido determinar
que este sistema regula muchas cosas que solo aportar los nutrientes necesarios para
realizar las actividades cotidianas, un caso notable de esto es el equilibrio que hay entre
estas dos compuestos como lo son la Insulina y el Glucagón, cuando en nuestras
actividades diarias no podemos ingerir alimentos a las horas habituales; el hígado por el
órgano que regula todo el paso de nutrientes en el proceso de digestión, acumula glucosa
cuando está disponible para poder dar energía cuando por los motivos anteriormente
mencionados el cuerpo no ha ingerido alimentos, realizando las diferentes degradaciones de
esta, la insulina desvía estos compuestos para la estimulación de la desfosforilaciòn de
enzimas del grupo fosfatasa y glucagón activa estas misma enzimas pero realizando la
fosforilación en las proteínas cinasa, dando así una carga de energía a nuestro cuerpo para
que siga realizando las diferentes actividades.

2. Analice Las enzimas alostéricas son aquellas para las cuales la catálisis en el sitio activo
puede modularse por la presencia de efectores en un sitio alostérico.

Solución

Las enzimas pueden realizar estos tipos de actividades uno es que reaccione con el sustrato o puede
que regule la actividad enzimática del lugar donde este, y esto es gracias a las cadenas de
polipéptidos que están compuestas, ya que no tiene solo dos y con esta condición puede realizar
estas funciones.

Mapa conceptual, enzimas 1 1

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Los inhibidores enzimáticos son moléculas que se unen a enzimas y disminuyen su actividad. Puesto que el
bloqueo de una enzima puede matar a un organismo patógeno o corregir un desequilibrio metabólico, muchos
ANA YURLEY medicamentos actúan como inhibidores enzimáticos. También son usados como herbicidas y pesticidas. Sin
embargo, no todas las moléculas que se unen a las enzimas son inhibidores; los activadores enzimáticos se unen a
las enzimas e incrementan su actividad.

La unión de un inhibidor puede impedir la entrada del sustrato al sitio activo de la enzima y/u obstaculizar que la
enzima catalice su reacción correspondiente. La unión del inhibidor puede ser reversible o irreversible.
Normalmente, los inhibidores irreversibles reaccionan con la enzima de forma covalente y modifican su estructura
química a nivel de residuos esenciales de los aminoácidos necesarios para la actividad enzimática. En cambio, los
inhibidores reversibles se unen a la enzima de forma no covalente, dando lugar a diferentes tipos de inhibiciones,
dependiendo de si el inhibidor se une a la enzima, al complejo enzima-sustrato o a ambos.
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La inhibición enzimática
La inhibición enzimática son moléculas que reducen la actividad de una enzima, denominadas inhibidores,
Cruz Delina incluyen muchos fármacos, antibióticos, conservadores alimentarios y venenos. Las investigaciones de la
Santafé inhibición enzimática y de los inhibidores llevadas a cabo por los bioquímicos son importantes por varias razones.
En primer lugar, siendo la razón más importante, en los seres vivos la inhibición enzimática es un medio
importante para regular las vías metabólicas. Para modular las velocidades de las reacciones enzimáticas
específicas se emplean de forma habitual pequeñas biomoléculas para satisfacer las necesidades del organismo. En
segundo lugar, numerosos tratamientos clínicos se fundamentan en la inhibición en izan para analizar las
arquitecturas física y química y las propiedades funcionales de las enzimas. La inhibición enzimática puede ser
reversible o irreversible. La inhibición reversible ocurre cuando el efecto inhibitorio de un compuesto puede
contrarrestarse incrementando la concentración del sustrato o retirando el compuesto inhibidor mientras la enzima
permanece intacta. La inhibición reversible será competitiva si el inhibidor se une a la enzima libre y compite con
el sustrato por la ocupación del sitio activo, no competitiva si el inhibidor se une tanto a la enzima libre como al
complejo enzima-sustrato y a competitiva si el inhibidor se une sólo al complejo enzima-sustrato. La inhibición
irreversible ocurre cuando la unión al inhibidor altera de manera permanente la enzima, por lo común a través de
una reacción covalente que la modifica de forma permanente.
La tasa o velocidad de una reacción bioquímica se define como el cambio de la concentración de un reactante o
producto por unidad de tiempo. La velocidad inicial Vo de la reacción A ~ P, donde A y P son moléculas de
sustrato y de producto, respectivamente.

Método Lineweaver-Burk
Se determinan midiendo las velocidades iniciales de reacción a varias concentraciones de sustrato. Un método de
determinación más exacto de estos valores se obtiene con una transformación algebraica de los datos. La ecuación
de Michaelis-Menten, cuya gráfica es una hipérbola.
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Estudiante 4.

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Estudiante 5.
 REALICEN AQUÍ EN ADELANTE LA CONSOLIDACIÓN DE LA
REVISIÓN TEORICA SOLICITADA, DE ACUERDO A LOS APORTES
INDIVIDUALES, INCUYENDO LOS MAPAS CONCEPTUALES.
MAXIMO DE HOJAS 5
Cada Estudiante del grupo entregará aportes en relación a:

Analice. Como mediante el equilibrio entre la relación de concentraciones plasmáticas de insulina y de

glucagón ([I]/[G]), el organismo mantiene la glucemia casi constante a pesar de las grandes fluctuaciones
de la ingesta.

Es decir: Explicar con sus propias palabras, cómo el organismo empleando un tipo de inhibición
enzimática, llega al equilibrio ( nivel de glucemia constante) al mantener las concentraciones
plasmáticas de insulina y de glucagón ([I]/[G].

Estudiante 1 No exceda las 100 palabras

ANA YURLEY El páncreas secreta insulina y glucagón ambos de los cuales fue un papel vital en la regulación
de los niveles de azúcar en la sangre. Las dos hormonas funcionan en equilibrio. Si el nivel de
un a hermana esta fuera del rango ideal, los niveles de azúcar en la sangre pueden aumentar o
disminuir. En conjunto, la insulina y el glucagón ayudan a mantener constantes las
condiciones dentro del cuerpo. Cuando el azúcar en la sangre es demasiado alto, el páncreas
segrega más insulina. Cuando los niveles de azúcar en la ssangre baja, el páncreas livera
glucagón para traerlos de vuelta. La insulina y el glucagón son liberados por las células de los
islotes en el páncreas estas células se agrupan en todo el páncreas. Las células de los islotes
veta (células B) liberan insulina i las células de los islotes alfa (células A) liberan glucagón.
Estudiante 3 El órgano esencial es el páncreas para el control de la glucemia arraigarse posible el sustento,
usualmente constante, de la concentración de glucosa en sangre. Esa función clave la
desempeña a través de modificaciones en la relación de concentraciones plasmáticas de dos
hormonas, insulina y glucagón que el propio órgano biosintetiza y secreta.

La primera de las hormonas citadas reduce la glucemia y estimula los procesos anabólicos:
síntesis de lípidos, glucogenosíntesis y síntesis de proteínas, mientras que la segunda, motiva
aumento de la concentración de glucosa en plasma y estimula la glucogenólisis en el hígado, la
 lipólisis en el tejido adiposo y la degradación de las proteínas en el músculo esquelético.

Estudiante 4 No exceda las 100 palabras

Estudiante 5 No exceda las 100 palabras

Consolidado grupal No exceda las 250 palabras

Espacio para las

observaciones del tutor

2. Analice: expliquen como las enzimas alostéricas son aquellas en las cuales la catálisis en el sitio
activo puede modularse por la presencia de efectores en un sitio alostéricas.

Estudiante 1 No exceda las 100 palabras

ANA YURLEY La interacción alosterica consiste en el cambio estructural de una proteína es decir, sus
receptores cambia. Las enzimas alostericas poseen dos sitios activos en el primero se unirá un
sustrato determinado, mientras en el segundo o también conocido como sitio alosterico se
unirá un efector el cual producirá un cambio en la proteína, llevándonos a una regulación de
esta. Los efectores pueden ser tanto positivo como negativos, el caso de los positivos favorece
la entrada de sustrato, al contrario un efector negativo modificara la estructura de la proteína
de forma que el sustrato no pueda unirse al sitio activo de esta. Existe dos sistemas de
modulación alosterica sistema Rc caracteriza por tener afinidades diferentes tanto por sustrato
como por ligando. Su actividad se regula sea positiva o negativamente por cambios en la
afinidad por el sustrato. KCAT no cambia, siendo Vmax constante solo cambia K0.5B como
se observa en las gráficas de las hojas, sistema Vse caracteriza por que tanto R como T
presenta la misma afinidad por el mismo sustrato con lo que se da en enzimas alostericas sin
cooperatividad (recordemos la premisas). LA diferencia, por tanto, entre las dos
conformaciones es di distinta kcat. Es esto lo que permite que estos sistemas tenga
representación sigmoide .El trabajo del efector consiste en desplazar el equilibrio R``T, de
 modo que si predomina la forma de menor KCAT, disminuye la velocidad siendo entonces un
inhibidor y viceversa cooperatividad en este modelo, son las interacciones entre las sub-
unidades, bien positivas o negativas las que favorecen o impiden la unión de ligando a la
adyacente. De este modo llamamos cooperatividad positiva a las interacciones favorecedoras
de la unión deligando a las desfavorecedoras.
Cruz Delina Santafé Las enzimas con  múltiples subunidades tienen estructura cuaternaria. Una consecuencia de las
subunidades múltiples es que cada subunidad catalítica individual tiene su propio centro
activo. Esto significa que una enzima con estructura cuaternaria puede unir más de una
molécula de sustrato. Alostérica significa "forma diferente"; las enzimas alostéricas pueden
cambiar de conformación. Las enzimas alostéricas presentan conformaciones activa e inactiva
como resultado de la unión del sustrato en el centro activo y de las moléculas reguladoras en
otros lugares de unión (centros alostéricos). En el caso simple de una enzima alostérica con
una conformación activa y otra inactiva, el cambio en la velocidad de reacción. 
Estudiante 4 No exceda las 100 palabras

Estudiante 5 No exceda las 100 palabras

Consolidado grupal No exceda las 250 palabras

Espacio para las

observaciones del tutor
El grupo realizara el siguiente ejercicio:

En experimentos de laboratorio, se utilizaron dos decarboxilasas (A y B)

obtenidas de diferente microorganismo (ver tabla). Decida cual enzima
demuestra un mayor coeficiente de especificidad, (Vmax/ Km), recuerde
que entre mayor sea el valor del coeficiente de especificidad más
específica es la enzima por el sustrato.

Enzima A Enzima A
[S] Vo [S] Vo
3000 1,70053 200 1,52398
2500 1,50116 200 1,49269
2400 1,40209 100 0,90211
2000 1,0674 200 1,42131
1500 0,80567 150 1,2038
1480 0,80351 130 1,09978
200 0,09402 88 0,81399
167 0,06543 52 0,61246
110 0,03772 40 0,39543
58 0,00819 20 0,34542

Para hallar los valores de Vmax y Km, se utiliza el método de

Lineweaver – Burk, Calcule los recíprocos de la actividad enzimática y
concentración de sustrato y grafique 1/v como función de 1/ [S].
De esta gráfica, determine los valores para Vmax y Km, determinando
los recíprocos de los interceptos en Y y X de la gráfica. Consulte el
documento: Aplicación de las herramientas informáticas en el
tratamiento de la información científico de Mauricio Restrepo
Gallego: http://www.lasallista.edu.co/fxcul/media/pdf/Revista/vol2n1/herramientas_informaticas.pdf
Orientación: Es sencillo utilizar la representación doble recíproca (1/v
frente a 1/[S]), ya que es una línea recta. Esta representación doble
recíproca recibe el nombre de representación de Lineweaver-Burk. Es
una recta en la cual:
La pendiente es Km/Vmax
La abscisa en el origen (1/[S] = 0) es -1/Km (eje x)
La ordenada en el origen (1/v = 0) es 1/Vmax (eje Y)
De esta forma, a partir de los datos experimentales se puede calcular
gráficamente, los valores de Km y Vmax de un enzima para diversos
sustratos.

Estudiantes que participaron en la solución del problema

Nombre estudiante 1. CLAUDIA YUDHIT FLOREZ GRANADOS
Nombre estudiante 2. ANA YURLEY RODRIGUEZ PRESENTO
SOLUCION
Nombre estudiante 3. CRUZ DELINA SANTAFÉ
Nombre estudiante 4.
Nombre estudiante 5.
Solución

Enzima A  
[S] Vo   1/[S] 1/Vº   M B
300 0,0003333 0,5880519 6319,3322
1,70053
0   3 6   2 -7,48282341
250 0,6661515
1,50116
0   0,0004 1      
240 0,0004166 0,7132209
1,40209
0   7 8   Vmax -0,1336394
200 0,9368559
1,0674
0   0,0005 1   km -844,511741
150 0,0006666 1,2412029
0,80567
0   7 7      
148 0,0006756 1,2445395
0,80351
0   8 8      
10,636034
200 0,09402
  0,005 9      
0,0059880 15,283509
167 0,06543
  2 1      
 0,0090909 26,511134
110 0,03772
  1 7      
0,0172413 122,10012
58 0,00819
  8 2      

Enzima A
[S] Vo   1/[S] 1/Vº   M B
0,6561765 53,453191
200 1,52398
  0,005 9   6 0,54151463
0,6699314
200 1,49269
  0,005 7      
1,1085122
100 0,90211
  0,01 7   Vmax 1,84667218
0,7035762
200 1,42131
  0,005 8   km 98,7105217
0,0066666 0,8307027
150 1,2038
  7 7      
0,0076923 0,9092727
130 1,09978
  1 6      
0,0113636 1,2285163
88 0,81399
  4 2      
0,0192307 1,6327596
52 0,61246
  7 9      
40 0,39543   0,025 2,5288926      
2,8950263
20 0,34542
  0,05 4      
 Enzima A
140

120

100
f(x) = 6319.33 x − 7.48
R² = 0.88
80

60

40

20

0
0 0 0

Enzima B
3.5

3 f(x) = 53.45 x + 0.54

R² = 0.9
2.5

1.5

0.5

0
0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

Espacio para las observaciones

del tutor
Cada Estudiante del grupo entregará aportes en relación a:

Analice: las principales características estructurales de las enzimas, sitio activo, la formación de
complejos y la cinética enzimática Modelo de Michaelis y Menten (Dependencia de la concentración de
sustrato).

Es decir: Explicar con sus propias palabras, cuales son las principales características estructurales de las
enzimas, sitio activo, la formación de complejos y la cinética enzimática desde el Modelo de Michaels y
Menten cuando hay una dependencia de la concentración de sustrato.

CLAUDIA La cinética enzimática es el estudio de la catálisis estas presentan la información sobre la velocidad de reacción
afinidad de enzimas y sustratos y los efectos en inhibidores. Los enzimas aumentan la velocidad de las reacciones
químicas combinándose transitoriamente con los reactivos de manera que se alcance un estado de transición con
una energía de activación menor que el de la reacción no catalizada. Los enzimas son mucho más eficaces que
cualquier catalizador artificial conocido. La idea de que el enzima se combine transitoriamente con el sustrato
para formar un complejo enzima-sustrato en el cual se alcanza más fácilmente el estado de transición de la reacci
Ecuación de Michaelis-Menten

V max [s]
V o=
K m +[s ]

ANA YURLEY La cinética enzima es la encargada de estudiar la velocidad y reacciones químicas que puedan
producir las enzimas catalizadoras. Detallando la dinámica química de una enzima por su
mecanismo catalizador, en el metabolismo esta puede controlar la actividad de la célula y su
 actividad puede ser inhibida por fármacos o venenos o por otro tipo de molécula. Las enzimas
en gran parte son proteínas contando con la capacidad de controlar moléculas sin alterar la
reacción permitiendo el uso de los sustratos, permitiendo asi la unión de enzimas y sustratos
dando paso a diferentes productos. En otros casos, se produce la unión simultánea de dos
sustratos, como en el caso de la ADN polimerasa, que es capaz de incorporar un nucleótido
(sustrato 1) a una hebra de ADN (sustrato 2). Aunque todos estos mecanismos suelen seguir
una compleja serie de pasos, también suelen presentar una etapa limitante que determina la
velocidad final de toda la reacción. Esta etapa limitante puede consistir en una reacción
química o en un cambio conformacional de la enzima o del sustrato.

Las reacciones químicas que son catalizadas por las enzimas. El estudio de la cinética y de

Cruz Delina Santafé la dinámica química de una enzima permite explicar los detalles de su mecanismo catalítico,
su papel en el metabolismo, cómo es controlada su actividad en la célula y cómo puede ser
inhibida su actividad por fármacos o venenos o potenciada por otro tipo de moléculas.
Cinética de Michaelis-Menten
Como las reacciones catalizadas por enzimas son saturables, la velocidad de catálisis no
muestra un comportamiento lineal en una gráfica al aumentar la concentración de sustrato. Si
la velocidad inicial de la reacción se mide a una determinada concentración de sustrato.
Estudiante 4 No exceda las 100 palabras

Estudiante 5 No exceda las 100 palabras

Consolidado grupal No exceda las 250 palabras

Espacio para las

observaciones del tutor
Analice Significado biológico de K m. En términos prácticos la K m, como una medida de la afinidad de la
enzima por su sustrato, más pequeño es su valor mayor es la afinidad de la enzima por el sustrato.

Nota Aclaratoria: Explicar con sus propias palabras, que indica el valor de Km para una enzima en
relación con la afinidad de la enzima por el sustrato.

Estudiante 1 Km es un valor característico de cada enzima y constituye una medida de la afinidad del enzima por el sustrato; si
hay valores bajos de Km indican una alta afinidad mientras que valores altos representan una baja afinidad. Si
Km es grande, el complejo es inestable pues predomina la tendencia a destruirlo ya que se tiene poca afinidad
hacia el sustrato, y si el Km tiene un valor más pequeño, el complejo es estable, ya que predomina la tendencia a
formarlo por la gran afinidad que se tiene hacia el sustrato.

La Km permite discernir entre el sustrato natural y sus análogos, ya que el enzima trabaja mejor con el sustrato
que presenta menor Km.

ANA YURLEY La Km nos da una idea la afinidad que tiene el enzima por su sustrato, cuanto mayor es Km
menor es la afinidad (predominan las formas E y S libres), cuanto menor es Km mayor es la
afinidad (predomina la forma ES).
Cruz Delina Santafé Es un valor particular de cada enzima y constituye una medida del parecido del enzima por el
sustrato: valores bajos de KM indican una alta afinidad mientras que valores altos representan
una baja afinidad. El efecto de saturación del enzima por el sustrato condujo a los primeros
investigadores de la cinética enzimática, incluso antes de que se conociera la naturaleza
proteica de los enzimas, a formular la hipótesis, hoy corroborada, de que el enzima y el
sustrato se combinan de modo transitorio para formar un complejo enzima-sustrato  en el que
se alcanza el estado de transición con mayor probabilidad que en la reacción no catalizada.
Estudiante 4 No exceda las 100 palabras

Estudiante 5 No exceda las 100 palabras

Consolidado grupal No exceda las 250 palabras

Espacio para las

observaciones del tutor

Analice Las enzimas con una Km muy baja (10-6-10-8M) son importantes en el metabolismo.

Nota Aclaratoria: Explicar con sus propias palabras, sí las enzimas con una Km muy bajo (10 -6-10-8 M)
representan una importancia en al reacciones metabólicas?

claudia Las enzimas con una Km muy baja ayudan a regular el metabolismo y a prevenir algunas
enfermedades como la leucemia; aquellas enzimas con el valor de Km muy bajo (poseen una
mayor afinidad por el sustrato) serían capaces de provocar la hidrólisis de la Asn, Los valores
bajos de Km significan alta afinidad

Ana yurley Es claro aclarar ya que entre menos sea el valor de Km mayor afinidad por lo que permite que
su reacción sea más eficiente.
Cruz Delina Santafé Completamente, ya que entre menos sea el valor de km mayor afinidad existe entre la enzima
y el sustrato, es decir que la reacción metabólica será más eficiente.
Estudiante 4 No exceda las 100 palabras

Estudiante 5 No exceda las 100 palabras

Consolidado grupal No exceda las 250 palabras

Espacio para las

observaciones del tutor
 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

ENTREGARLAS EN NORMA APA 6.0

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