Rojas Martin Jaime1

FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA
Síntesis y reactividad de nuevos derivados

de quinona
Jaime Rojas Martín
Directoras: Dra. M. Carmen Carreño García

Catedrática (UAM)
Dra. María Ribagorda Lobera

Profesora Titular (UAM)
Madrid, Mayo 2017

Este trabajo ha sido realizado en el Departamento de Química Orgánica de la Universidad
Autónoma de Madrid, bajo la dirección de la Dra. Mª del Carmen Carreño y la Dra. María
Ribagorda Lobera.
El trabajo se ha llevado a cabo gracias a la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación

(MICINN) y del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) (Proyectos: CTQ2011-24783
y CTQ2014-53894-R) y a la obtención de una Beca de Formación para Personal Investigador (FPI)
del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO).
Durante el tiempo de realización de esta tesis doctoral se ha realizado una estancia de 3 meses
en la Universidad de California, Berkeley bajo la dirección del Profesor F. Dean Toste, al cual
quiero agradecer la oportunidad de haber colaborado en su grupo de investigación.
A mis padres
Hasta el momento de la presentación de esta Memoria, los resultados aquí descritos han dado
lugar a las siguientes publicaciones:
 “Synthesis of Indole Substituted Twistenediones from a 2‑Quinonyl Boronic Acid.”
J. Rojas-Martín, M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño.
Org. Lett., 2013, 15, 5686-5689.
 “Synthesis of Functionalized Alkyl Substituted Benzoquinones by Rh-Catalyzed

Additions of Boronic Acids.”
M. Veguillas, J. Rojas-Martín, M. Ribagorda, M. C. Carreño.
(Enviada).
Por otra parte, como resultado del trabajo llevado a cabo en el grupo del Prof. F. Dean Toste
durante la estancia de 3 meses en la Universidad de California, Berkeley, se publicó:
 “Visible light-mediated gold-catalysed carbon (sp2)–carbon (sp) cross-coupling.”
S. Kim, J. Rojas-Martín, F. D. Toste.
Chem. Sci. 2016, 7, 85-88.

ACRÓNIMOS Y ABREVIATURAS
En esta memoria de doctorado se han empleado las abreviaturas y acrónimos

recomendados en “Guidelines for Authors” (J. Org. Chem. 2013, actualizado en enero 2017).
También se han empleado las indicadas a continuación:
Alq Alquilo
CAN Nitrato amónico de cerio (IV)
COD 1,5-ciclooctadieno
CV Voltametría cíclica
dppb 1,4-Bis(difenilfosfino)butano
dppf 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno
ee Exceso enantiomérico
EDG Grupo dador de electrones
ET Estado de transición
EWG Grupo atractor de electrones
FC Friedel-Crafts
HMDS Hexametil disilazano
HPTLC High Performance Thin Layer Chromatography (cromatografía en capa

fina preparativa)
IMDA Reacción de Diels-Alder intramolecular
MIDA N-metiliminodiacetato
MW Microondas
PIDA (Diacetoxi)idoso benceno
PIFA Bis(trifluoroacetoxi)iodoso benceno

Pin Pinacolilo
pyBOX Piridilbisozazolina
rd Relación diastereomérica
SWV Square Wave Voltammetry (Voltametría de onda cuadrada)
t.a. temperatura ambiente
pTol p-Tolilo
Nomenclatura y numeración utilizada en esta Tesis Doctoral.
Con objeto de facilitar la lectura de esta memoria, en este trabajo se ha prescindido de la

nomenclatura y numeración sistemáticas con respecto a las estructuras de los ácidos
quinonil borónicos. Así, siempre que ha sido posible, se han nombrado como los derivados
del núcleo de 1,4-benzoquinona o 1,4-naftoquinona siguiendo la numeración indicada en la
Figura 1.
Figura 1
ÍNDICE
1. Introducción general. ......................................................................................................... 19
2. Síntesis de twistendionas a partir de ácidos 2-quinonil borónicos. ................................. 31
2.1. Introducción y objetivos. ............................................................................................. 31
2.1.1. La reacción de Diels-Ader con quinonas como filodienos................................... 31
2.1.2. Reacciones de adición conjugada con quinonas. ................................................ 38
2.1.3. Reactividad de las quinonas con un sustituyente de Boro. ................................ 41
2.1.4. Reactividad de 2-vinil indoles. ............................................................................. 50
2.1.5. Objetivos. ............................................................................................................ 56
2.2. Resultados. .................................................................................................................. 57
2.2.1. Síntesis del ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico.............................................. 57
2.2.2. Síntesis de 2-alquenilindoles. .............................................................................. 58
2.2.3. Reacciones entre el ácido quinonil borónico 6 y los 2-alquenilindoles (10-11).. 62
2.2.4. Propuesta mecanística para la reacción entre el ácido 2-quinonil borónico 6 y los
2-alquenil indoles. ............................................................................................................... 68
2.2.5. Síntesis de estructuras de tipo twistano. ............................................................ 72
2.2.6. Derivatización de las twistendionas obtenidas. .................................................. 77
3. Reacciones de adición catalizadas por Rodio de ácidos 2-quinonil y aril borónicos........ 87
3.1. Introducción y Objetivos. ............................................................................................ 87
3.1.1. Funcionalización de quinonas. ............................................................................ 87
3.1.2. Reacción de adición conjugada de ácidos borónicos catalizada por Rodio a

sistemas α,β-insaturados. ................................................................................................... 94
3.1.3. Reacción de adición 1,2- de ácidos borónicos catalizada por Rodio a aldehídos.
100
3.1.4. Antecedentes en el grupo de investigación. ..................................................... 103
3.1.5. Objetivos. .......................................................................................................... 107
3.2. Resultados obtenidos. ............................................................................................... 108

3.2.1. Reacciones de adición conjugada catalizadas por Rodio del ácido 3,5-dimetil-2-
quinonil borónico a sistemas α,β-insaturados. ................................................................. 108
3.2.2. Reacciones de adición 1,2 catalizadas por Rodio de los ácidos 2-quinonil
borónicos y 2,5-dimetoxifenil borónicos a aldehídos. ...................................................... 114
3.2.3. Ensayos para la versión enantioselectiva. ......................................................... 123
4. Reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre quinonas e imino nitrilos derivados de 2,5-

diariltetrazoles. ......................................................................................................................... 129
4.1. Introducción y Objetivos. .......................................................................................... 129
4.1.1 Cicloadiciones 1,3-dipolares. ............................................................................. 129
4.1.2 Cicloadiciones 1,3-dipolares con quinonas como dipolarófilos: síntesis de

quinonas heterocíclicas. .................................................................................................... 132
4.1.3 Cicloadiciones 1,3-dipolares fotoinducidas: Química “Fotoclick”..................... 138
4.1.4 Objetivos. .......................................................................................................... 142
4.2 Resultados: Reacciones “fotoclick” con quinonas. ................................................... 143
4.2.1 Síntesis de 2,5-diariltetrazoles. ......................................................................... 143
4.1.2 Reacciones “Fotoclick” entre la naftoquinona (4) y imino nitrilos generados a

partir de 2,5-diariltetrazoles. ............................................................................................ 149
4.1.3 Reacciones “Fotoclick” entre la benzoquinona y los dipolos imino nitrilo

generados a partir de 2,5-diariltetrazoles......................................................................... 157
4.1.4 Propiedades fotofísicas de las indazolodionas sintetizadas.............................. 161
5. Conclusiones ..................................................................................................................... 175
6. Experimental Section........................................................................................................ 183
6.1. General Considerations. ............................................................................................ 183
6.2. General Procedures................................................................................................... 184
EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 2: SYNTHESIS OF INDOLE SUBSTITUTED TWISTENEDIONES

FROM A 2-QUINONYL BORONIC ACID................................................................................... 184
EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 3: METAL-CATALYZED ADDITION OF 2-QUINONYL AND

DIMETHOXY ARYL BORONIC ACIDS TO MICHAEL ACCEPTORS AND ALDEHYDES. ................ 198
EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 4: “PHOTOCLICK” CHEMISTRY: PHOTOINDUCED 1,3-

DIPOLAR CYCLOADDITIONS BETWEEN 2,5-DIARYLTETRAZOLES AND QUINONES. ............... 212
Synthesis and reactivity of new quinone derivatives. ............................................................ 235
Capítulo 1
Introducción general
Introducción general 19
1. Introducción general.
Las quinonas, en particular las 1,4-quinonas o p-quinonas, conforman un grupo de

moléculas de gran interés tanto sintético como biológico.1 La estructura de quinona se
encuentra ampliamente distribuida en distintos grupos de productos naturales con importantes
funciones biológicas. Las quinonas son especialmente abundantes en hongos, plantas y
artrópodos. Su papel en la respiración celular es vital en la mayoría de seres vivos. La ubiquinona
o coenzima Q102 participa en el proceso de fosforilación oxidativa permitiendo el transporte de
electrones y protones en el interior de la célula mediante el proceso redox reversible
representando en el Esquema 1.1. Otros organismos utilizan estructuras similares como la
menaquinona,3 la vitamina K1 o la plastoquinona,4 que se encuentra implicada en la fase
luminosa de la fotosíntesis.
Esquema 1.1
Las hidroquinonas, son la forma reducida de las quinonas y también presentan

propiedades antioxidantes, ya que pueden capturar radicales de tipo peróxido (Esquema 1.2).
Puesto que estos radicales son los responsables de la degradación oxidativa de lípidos, cuyos
productos finales se encuentran implicados en enfermedades cardiovasculares y hepáticas,5
1
a) S. Patai, Z. Rappaport, The Chemistry of Quinonoid Compounds, Vol II, Wiley: New York, 1988. b)
Thomson, R. H.; Naturally Occurring Quinones IV. Recent Advances, Blackie: London, 1997.
2
a) L. Ernster, G. Dallner, Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1271, 195. b) “Coenzyme Q: Molecular
Mechanisms in Health and Disease”. Ed. V. E Kagan, P. J. Quinn. CRC Press, Boca Raton, 2001.
3
B. Søballe, R. K. Poole, Microbiology, 1999, 145, 1817.
4
J. Berg, J. Tymoczko, L. Stryer, Biochemistry (5ta ed.). W H Freeman and Company, 2002.
5
G. Poli, F. Biasi, G. Leonarduzzi, Mol. Aspects Med., 2008, 29, 67.
20 Capítulo 1
cáncer,6 desórdenes neurodegenerativos,7 así como en el envejecimiento celular,8 la actividad

antioxidante de las hidroquinonas juega un papel preventivo de gran importancia.
Esquema 1.2
Además, el esqueleto de quinona se encuentra presente en una gran variedad de

compuestos que exhiben importantes propiedades antibióticas,9 antitumorales,10
antimalaricos,11 antineoplásicos,12 anticoagulantes13 y herbicidas.14 En la Figura 1.1 se
encuentran representados algunas estructuras representativas.
Numerosas quinonas naturales, que se conocen desde hace siglos, han sido usadas
como colorantes.15 Un ejemplo notable lo constituye la alizarina o 1,2-dihidroxiantraquinona,
conocido como “red turkey” por su intenso color rojo (Figura 1.1).
6
R. P. Wua, T. Hayashi, H. B. Cottam, G. Jin, S. Yao, C. C. N. Wu, M. D. Rosenbach, M. Corr, R. B. Schwab,
D. A. Carson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010, 107, 7479.
7
N. A. Simonian, J. T. Coyle, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1996, 36, 83.
8
T. Finkel, N. J. Holbrook, Nature, 2000, 408, 239.
9
a) J. A. Hartley, K. Reszka, J. W. Lown, Photochem. Photobiol. 1988, 48, 19. b) J. Koyama, Recent Pat. Anti-
Infect. Drug Discovery, 2006, 1, 113.
10
a) J. O’P. Brien, Chem. Biol. Interact., 1991, 80, 1. K. b) S. P. Gupta, Chem. Rev., 1994, 94, 1507. c) R. A.
Anthony, G. O. Grey, B. Udo, S. Peter, W. R. Larry, Chem. Res. Toxicol., 1996, 9, 623. d) Krohn, Eur. J. Org.
Chem., 2002, 67, 1351. e) K. Miyashita T. Imanishi. Chem. Rev., 2005, 105, 4515. f) A. J. M. Silva, C. D.
Netto, W. Pacienza-Lima, E. C. Torres-Santos, B. Rossi-Bergmann, S. Maurel, A. Valentin, P. R. R. Costa, J.
Braz. Chem. Soc., 2009, 20, 176.
11
T. S. Lin, L.Y. Zhu, S. P. Xu, A. A. Divo, A. C. Sartorelli, J. Med. Chem., 1991, 34, 1634.
12
A. J. Lin, B. J. Lillis, A. C. Sartorelli, J. Med. Chem., 1975, 18, 917.
13
P. Dowd, Z. B. Zheng, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 8171.
14
M. Gonzalez-Ibarra, N. Farfan, C. Trejo, S. Uribe, B. Lotina-Hennsen, J. Agric. Food Chem., 2005, 53, 3415.
15
S. Bayen, N. Barooah, R. J. Sharma, T. K. Sen, A. Karmakar, J. B. Baruah, Dyes Pig., 2007, 75, 770.
Figura 1.1
Desde el punto de vista de la síntesis orgánica, las quinonas son sustratos muy utilizados.
Su estructura de ciclohexadiendiona y sus propiedades redox les confieren una variada y rica
reactividad, en ocasiones alejada del estándar de los esqueletos similares de tipo enona. Su
reactividad está muy influenciada por las propiedades electrónicas de los sustituyentes que se
encuentran unidos al sistema quinónico, de manera que la introducción de determinados grupos
funcionales permite modular fácilmente su reactividad. Las reacciones de adición nucleófila 1,2
y 1,4, junto con las cicloadiciones [4+2], [3+2] y [2+2] son algunas de las reacciones más
habituales de estos sustratos. Además, la estructura de ciclohexadiendiona les hace sustratos
ideales para desarrollar secuencias de reacciones dominó.16
16
a) T. A. Engler, C. M. Scheibe, R. Iyengar, J. Org. Chem., 1997, 62, 8274. b) J. T. Kuethe, D. L. Comins,
Tetrahedron Lett., 2003, 44, 4179. c) S. Jiménez-Alonso, A. Estévez-Braun, A. G. Ravelo, R. Zárate, López
M. Tetrahedron, 2007, 63, 3066.S. d) N. V. S. Mudiganti, S. Claessens, N. De Kimpe, Tetrahedron, 2009, 65,
1716. e) R. Mothe, D. Susanti, P. Hong Chan, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2136. f) Z. He, T. Liu, H. Tao, C.-
J. Wang, Org. Lett., 2012, 14, 6230.
22 Capítulo 1
El proceso redox de las quinonas está muy influenciado por el medio. Así, en medios
apróticos neutros, el proceso de reducción del sistema de quinona tiene lugar a través de dos
reducciones secuenciales de 1 electrón. En la primera etapa se genera un anión radical
(semiquinona) como intermedio de reacción (Q·-), mientras que en la segunda etapa se produce
el dianión hidroquinona (Q2-). En contraste, en medios acuosos, la reducción de quinona a
hidroquinona se produce en una única etapa reversible de dos electrones y en la que,
dependiendo del pH, pueden participar 0, 1 o 2 protones, dando lugar a la correspondiente
hidroquinona17 (Esquema 1.3). Además de los disolventes o el pH, los sustituyentes sobre el
sistema quinónico ejercen una gran influencia en los valores de potencial redox de las
quinonas.18
Esquema 1.3
La presencia de sustituyentes de distinta naturaleza electrónica influye notablemente

sobre la reactividad de las quinonas, así como sobre sus propiedades redox. Por este motivo, es
de especial relevancia desarrollar metodologías sintéticas que permitan acceder a quinonas
funcionalizadas de forma controlada y eficiente.
Una de las estrategias más utilizada ha sido la prefuncionalización de anillos aromáticos

que posteriormente se oxidan, para generar la estructura de quinona funcionalizada. A pesar de
la gran importancia del esqueleto de quinona, los métodos para funcionalizar este tipo de
sistemas de forma directa son escasos. Entre ellos cabe destacar de forma singular el trabajo
descrito por Baran y col.19 mediante el uso de ácidos borónicos en presencia de una cantidad
17
a) C. Russel, W. Jaenicke, J. Electroanal. Chem. 1986, 199, 139. b) P. S.i Guin, S. Das, P. C. Mandal, Int. J.
Electrochem., 2011, Article ID 816202 y referencias allí citadas. c) M. T. Huynh, C. W. Anson, A. C. Cavell,
Shannon. S. Stahl, S. Hammes-Schiffer, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 15903.
18
R. C. Prince, P. L. Dutton, J. M. Bruce, FEBS Letters, 1983, 160, 273.
19 Y. Fujiwara, V. Domingo, I. B. Seiple, R. Gianatassio, M. Del Bel, P. S. Baran, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 3292.
catalítica de AgNO3 y K2S2O8. Este trabajo representa una de las pocas metodologías generales
disponibles para la síntesis de quinonas aril sustituidas de forma altamente eficiente y selectiva
(Esquema 1.4).
Esquema 1.4
Más escasos son los ejemplos de síntesis de quinonas con restos alifáticos
funcionalizados. Recientemete, Szabó y col.20 publicaron la alilación de benzo y naftoquinonas
con boronatos alílicos en ausencia de catalizador metálico (Esquema 1.5).
Esquema 1.5
En cuanto a la síntesis de quinonas portadoras de un átomo metálico unido

directamente al esqueleto de quinona, el grupo de Liebeskind21 publicó un protocolo de acceso
a estannilquinonas a través de un mecanismo de expansión de un anillo de ciclobutenona. Así,
la alquinilación del ácido esquárico I da lugar al precursor II, cuya estannilación conduce al
derivado III. Después de un proceso de apertura electrocíclica del sistema de ciclobutenona se
origina un intermedio de tipo cetena IV, que finalmente evoluciona hacia la estannil quinona VI
con buenos rendimientos.
20
H-P. Deng, D. Wang, K. J. Szabó, J. Org. Chem., 2015, 80, 3343.
21
L. S. Liebeskind, B. F. Foster, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 8612.
24 Capítulo 1
Esquema 1.6
Una alternativa para la obtención de la estannilbenzoquinona (6) con rendimiento

excelente consiste en la adición de cloruro de tribencilestaño asistida por microondas a la
benzoquinona (1), en presencia de alúmina básica22 (Esquema 1.7).
Esquema 1.7
También se han descrito diferentes métodos para la introducción de grupos sililados en

el esqueleto de quinona.23 Por ejemplo, el grupo de Moore23b empleó una estrategia similar a la
descrita por Liebeskind para la formación de estannilquinonas para la obtención de quinonas
trimetilsilil sustituidas (10). En este caso, los rendimientos obtenidos fueron menores debido a
la aparición de productos secundarios de tipo ciclopentendiona (11) (Esquema 1.8).
22
M. Kidwai, B. Dave, P. Misra, R. K. Saxena, M. Singh, Inorg Chem. Commun., 2000, 3, 465.
23
a) R. O. Duthaler, P. A. Lyle, C. Heuberger, Helv. Chim. Acta, 1984, 67, 1406. b) L. D. Foland, J. O. Karlsson,
S. T. Perri, R. Schwabe, S. L. Xu, S. Patil, H. W. Moore, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 975. c) S. Tsutsui, K.
Sakamoto, K. Ebata, C. Kabuto, J. Sakurai, Bull. Chem. Soc. Jap., 2002, 75, 2661.
Esquema 1.8
En 1999, Harrity y col.24 llevaron a cabo la síntesis de 2-naftoquinonil boronatos de

pinacolilo a través de una benzanulación de Dötz25 entre carbenos de cromo (12) y alquinil
boronatos de pinacolilo que dio lugar a una mezcla regioisomérica de naftohidroquinonas
monometiladas (13 y 14). El tratamiento con CAN de esta mezcla condujo a las naftoquinonas
con un éster borónico en su estructura 15. Además, los autores estudiaron la reactividad de
estas quinonas en reacciones de tipo Suzuki-Miyaura26 catalizadas por Pd, obteniendo las
correspondientes quinonas aril sustituidas (16a) con buenos rendimientos (Esquema 1.9).
24
a) M. W. Davies, P. A. Harrity, C. N. Johnson, Chem. Comm., 1999, 2107. b) M. W. Davies, C. N. Johnson,
P. A. Harrity, J. Org. Chem., 2001, 66, 3525.
25
K. H. Dötz, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1975, 14, 644.
26
a) N. Miyaura, A. Suzuki, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1979, 866. b) N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki,
Synth. Commun., 1979, 513. c) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457. d) Boronic Acids:
Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine, Ed.: D. Hall, Wiley-VCH, Weinheim, 2005.
26 Capítulo 1
Esquema 1.9
Recientemente, en nuestro grupo de investigación se ha desarrollado la síntesis de una

nueva familia de quinonas con un ácido borónico en la posición C2 y se ha llevado a cabo un
amplio estudio de su reactividad en reacciones de cicloadición [4+2]27 y reacciones de Friedel-
Crafts con anillos heteroaromáticos28 (Esquema 1.10). Tanto en las reacciones de Diels-Alder,
como en las alquilaciones de Friedel-Crafts, se producía una protodesboronación espontánea de
los aductos inicialmente formados. Este hecho resultó especialmente relevante, ya que en el
caso de las reacciones de Diels-Alder, la regioselectividad final observada resultó ser
complementaria a la de las quinonas sin boro. Como puede comprobarse en el Esquema 1.10
(2), la reacción entre la 2-metilnaftoquinona y el 1,3-pentadieno, en condiciones térmicas y de
alta presión, genera el aducto de regioquímica orto 21. Un comportamiento análogo se observó
en las reacciones de Friedel-Crafts con derivados de indol. En el ejemplo recogido en el Esquema
1.10 (3), se puede observar que el ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico (22) reacciona con el 5-
metoxiindol (23) originando el compuesto 24 resultante de la alquilación de Friedel-Crafts del
anillo heterocíclico, seguida de la protodesboronación espontánea. En ambos tipos de
reacciones se pudo comprobar que la presencia del ácido borónico potenciaba enormemente la
reactividad de las quinonas, controlando además la regioselectividad de los procesos. Por tanto,
el ácido borónico se comportaba como un grupo director temporal, ya que, en ambos casos, se
27
a) M. C. Redondo, M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 370. b)
M. Veguillas, M. C. Redondo, I. García, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Chem. Eur. J., 2010, 16, 3707.
28
M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Org. Lett., 2011, 13, 656.
desencadenó un proceso dominó en el que, una vez completada la correspondiente reacción, el

aducto resultante sufría una protodesboronación espontánea.
Esquema 1.10
Con el fin de extender el potencial sintético de los ácidos 2-quinonil borónicos,

posteriormente se inició un estudio sobre la reactividad de los ácidos 2-quinonil borónicos como
nucleófilos en reacciones de adición conjugada catalizadas por rodio sobre sistemas α,β-
insaturados. Los primeros resultados de este estudio han puesto de manifiesto que el ácido 2-
quinonil borónico 22 puede comportarse como nucleófilo en su reacción con la metil vinil cetona
(25), produciéndose por tanto un “umpolung” en la posición que soporta el boro en la quinona
(Esquema 1.11). Sin embargo, esta reactividad no ha podido extenderse a otros sistemas α,β-
insaturados, por lo que se ha desarrollado una ruta alternativa en para la obtención de quinonas
alquil sustituidas mediante la adición conjugada del ácido aril borónico precursor de la quinona,
seguido de una oxidación in situ.
Esquema 1.11
28 Capítulo 1
Teniendo en cuenta estos antecedentes sobre el comportamiento de los ácidos 2-

quinonil borónicos, así como la gran importancia que presenta el esqueleto de quinona desde
el punto de vista sintético y biológico, nos planteamos como objetivo principal de esta tesis
doctoral extender el estudio de la reactividad de estos sistemas con el grupo ácido borónico con
el fin de acceder a nuevos derivados altamente funcionalizados de quinona.
Otra parte del trabajo dearrollado en esta tesis doctoral se ha centrado en la síntesis de
nuevos derivados de quinona conteniendo fragmentos heterocíclicos. En este sentido, se ha
iniciado una nueva línea de trabajo centrada en el estudio de las reacciones de cicloadición 1,3-
dipolar entre benzo y naftoquinonas y dipolos de tipo imino nitrilo generados por
fotocicloreversión a partir de 2,5-diaril tetrazoles.
Así, el trabajo que se presenta en esta tesis doctoral se agrupa en tres capítulos
diferenciados:
 “Síntesis de twistendionas a partir de ácidos 2-quinonil borónicos”.

En este capítulo se recogen los resultados del estudio de la reactividad de los ácidos 2-
quinonil borónicos con 2-vinil indoles.
 “Reacciones de adición catalizadas por rodio de los ácidos 2-quinonil borónicos y 2,5-
dimetoxifenil borónicos”.
En esta parte del trabajo se ha llevado a cabo la continuación del estudio iniciado en el grupo
de investigación sobre las reacciones de adición conjugada catalizadas por rodio entre los
ácidos 2-quinonil borónicos y olefinas pobres en electrones. Además, se han explorado las
reacciones de adición 1,2 de ácidos 2-quinonil borónicos y ácidos 2,5-dimetoxi aril borónicos
sobre aldehídos catalizadas por metales de transición, para acceder a aril quinonil
metanoles.
 “Química “Fotoclick”: Reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre 2,5-diariltetrazoles y

quinonas.”
En el último capítulo se presentan los resultados inicialmente obtenidos en el estudio de las
reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre quinonas y dipolos de tipo imino nitrilo,
generados por la cicloreversión promovida por luz a partir de 2,5-diaril tetrazoles. Además,
se ha llevado a cabo un estudio de las propiedades electroquímicas y fotofísicas de las
nuevas quinonas heterocíclicas sintetizadas.
Capítulo 2
Síntesis de twistendionas a partir de ácidos 2-quinonil

borónicos
Síntesis de twistendionas a partir de ácidos 2-quinonil borónicos 31
2. Síntesis de twistendionas a partir de ácidos 2-quinonil

borónicos.
2.1. Introducción y objetivos.
Como ya se ha comentado, las quinonas tienen un enorme interés desde el punto de

vista sintético. Concretamente, son las reacciones de cicloadición [4+2], [3+2] y [2+2], junto con
las reacciones de adición nucleófila 1,2 y 1,4, las reacciones más habituales en la química de las
quinonas.
2.1.1. La reacción de Diels-Ader con quinonas como filodienos.
La publicación en 192829 de la correcta identificación de los productos 27 y 28 que

provenían de la reacción entre la p-benzoquinona (1) y el ciclopentadieno (26), por parte del
profesor Otto Diels y su alumno Kurt Alder (Esquema 2.1) supuso el punto de partida del estudio
y aplicaciones de esta cicloadición por la cual, ambos fueron galardonados en 1950 con el Premio
Nobel: “for their discovery and development of the diene synthesis”.30 Esta reacción pericíclica
ha proporcionado numerosas e incomparables soluciones a una diversa gama de desafíos
sintéticos y se ha convertido en una herramienta fundamental construcción de moléculas
complejas.
Esquema 2.1
A pesar de que han transcurrido ya 89 años desde el descubrimiento de esta reacción,

su estudio continúa proporcionando resultados sorprendentes y sigue siendo objeto de
numerosos artículos de revisión.31 El éxito de esta reacción se debe fundamentalmente a su gran
29
a) O. Diels, K. Alder, Justus Liebigs Ann. Chem., 1928, 460, 122. b) J. A. Berson, Tetrahedron, 1992,
48, 3.
30
Nobel Lectures, Chemistry 1942-1962, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1964.
31
a) W. Carruthers, Cycloadditions in Organic Synthesis, Pergamon, Oxford, 1990. b) K. Ishihara, A.
Sakakura, Science of Synthesis, Stereoselective Synthesis, 2011, 3, 67. Ed. J. G. De Vries, G. A. Molander, P.
A. Evans. c) H. Daniel, G. O. Jones, K. N. Houk, Adv. Synth. Cat., 2006, 348, 2337. d) E. G. Mackay, C. G.
32 Capítulo 2
eficiencia en la generación de ciclos de 6 miembros de forma directa, regio y estereocontrolada

y sin formación de subproductos. Es, como todas las cicloadiciones, un proceso que transcurre
con máxima economía atómica y que permite acceder de forma rápida a estructuras que se
pueden transformar de forma estereoselectiva en otras moléculas más complejas. Por esta
razón, la reacción de Diels-Alder se ha utilizado con mucha frecuencia en la síntesis total de
moléculas policíclicas y productos naturales. Esta gran versatilidad se ve reforzada gracias a las
enormes posibilidades que ofrece la elección tanto del filodieno como del dieno en cuanto a la
naturaleza de sus sustituyentes.
2.1.1.1. Quinonas como filodienos.
La quinona más sencilla, la benzoquinona, posee dos dobles enlaces filodiénicos capaces
de reaccionar con dienos dando lugar a sistemas bicíclicos. Se pueden obtener monoaductos o
los correspondientes bisaductos, como resultado de una o dos reacciones de cicloadición [4+2]
respectivamente, lo que conduce a un aumento considerable de la complejidad de la estructura
molecular en sólo dos etapas. El empleo de quinonas como filodienos es una de las estrategias
más recurrentes en síntesis total de una gran variedad de terpenos, alcaloides y compuestos
policétidos cíclicos, gracias a la posibilidad que ofrece el sistema quinónico para instalar una
serie de anillos y estereocentros en los esqueletos que, posteriormente, son transformados
selectivamente para acceder a las moléculas objetivo.
 Regio y estrereoselectividad.
La presencia de sustituyentes en el esqueleto quinónico permite modular y dirigir la

reacción de Diels-Alder hacia uno de los dos dobles enlaces de forma controlada. En este
sentido, es muy importante la naturaleza electrónica de los sustituyentes. Así, en el caso de una
Newton, Aust. J. Chem., 2016, 69, 1365. Sintesis total: e) K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, T. Montagnon, G.
Vassilikogiannakis, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1668. f) M. Juhl, D. Tanner, Chem. Soc. Rev., 2009, 38,
2983. g) S. L. Drew, A. L. Lawrence, M. S. Sherburn, Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 4221. h) E. G. Mackay,
M. S. Sherburn, Synthesis, 2015, 47, 1. i) R. S. Harvey, E. G. Mackay, L. Roger, M. N. Paddon-Row, M. S.
Sherburn, A. L. Lawrence, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 1795. j) M. M. Heravi, V. F. Vavsari, RSC Adv.,
2015, 5, 50890. k) M. S. Sherburn, Acc. Chem. Res., 2015, 48, 1961. l) R. T. Larson, R. P. Pemberton, J. M.
Franke, D. J. Tantillo, R. J. Thomson, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 11197. Versiones Asimétricas: m) E. J.
Corey, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1650. n) P. Merino, E. Marques-Lopez, T. Tejero, R. P. Herrera,
Synthesis, 2010, 1, 1. o) J. Li, T. Liu, Y. Chen, Acc. Chem. Res., 2012, 45, 1491. p) M. Hatano, K. Ishihara,
Chem. Comm., 2012, 48, 4273. q) H. Pellissier, Tetrahedron, 2012, 68, 2197. r) X. Jiang, R. Wang, Chem.
Rev., 2013, 7, 5515. s) T. Gatzenmeier, M. van Gemmeren, Y. Xie, D. Höfler, M. Leutzsch, B. List, Science,
2016, 351, 949. t) L. Klier, F. Tur, P. H. Poulsen, K. A. Jørgensen, Chem. Soc. Rev., 2017, 46, 1080. Hetero
Diels-Alder: u) K. A. Jorgensen, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 3558. v) G. Masson, C. Lalli, M. Benohoud,
G. Dagousset, Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 902. Aplicaciones: w) Y.-L. Liu, T.-W. Chuo, Polym. Chem., 2013,
4, 2194. x) J.-A. Funel, S. Abele, Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 3822.
reacción de Diels-Alder de demanda normal, el filodieno aumenta su reactividad con

sustituyentes atractores de electrones, ya que dichos sustituyentes disminuyen la energía del
LUMO del doble enlace filodiénico en el que se sitúan, disminuyendo también la diferencia de
energía HOMO-LUMO con el dieno correspondiente favoreciendo, por tanto, la cicloadición
[4+2]. Por otro lado, un sustituyente dador de electrones en uno de los dobles enlaces de la p-
benzoquinona disminuye la reactividad del mismo, dirigiendo la cicloadición hacia el doble
enlace quinónico menos rico en electrones. En la Figura 2.1 se recoge de forma orientativa el
orden de reactividad del doble enlace filodiénico, señalado en rojo, de quinonas sustituidas con
grupos R = atractor de electrones (EWG), R = H y R = dador de electrones (EDG).
Figura 2.1
Uno de los primeros ejemplos de aplicación de las quinonas como filodienos en síntesis
total, en el que se hace uso de la naturaleza de los sustituyentes para controlar la
quimioselectividad del proceso, corresponde a la publicación por parte del grupo de Woodward
de una ruta de síntesis de esteroides. En esta publicación,32 la primera etapa de la síntesis
consiste en la reacción entre la 2-metoxi-5-metil-1,4-benzoquinona (29) y el 1,3-butadieno (30).
El único aducto que se genera corresponde al de la cicloadición por el doble enlace C5-C6 que
posee el sustituyente metilo, menos dador de electrones que el OMe. Sobre el aducto resultante
31 se construyó el esqueleto de distintos esteroides como la cortisona o el colesterol (Esquema
2.2).
32
R. B. Woodward, F. Sondheimer, D. Taub, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4223.
34 Capítulo 2
Esquema 2.2
La regioselectividad de las reacciones de Diels-Alder cuando se emplean dienos no

simétricos con quinonas da lugar mayoritariamente a los aductos pseudo-orto o pseudo-para
frente a los aductos pseudo-meta. Así, en el caso de la reacción entre la 2-metil-1,4-
naftoquinona (20) y el piperileno (1,3-pentadieno, 18)33 se obtiene tras 7 h en condiciones de
alta presión y temperatura, el aducto “orto” 21 con un 27% de rendimiento (Esquema 2.3).
Esquema 2.3
Desde el punto de vista estereoquímico, la reacción de Diels-Alder es un proceso

estereoespecífico, en el que se conserva la estereoquímica inicial tanto del dieno como del
filodieno, lo que se denomina como “El principio cis”.34 Además, en cuanto al curso
estereoquímico de la reacción, las quinonas siguen las pautas generales de esta reacción,
33
A. K. Bhattacharya, B. Miller, J. Org. Chem., 1983, 48, 2412.
34
a) K. Alder, G. Stein, F. von Budedenbrock, W. Eckardt, W. Frercks, S. Scheneider, Justus Liebigs Ann.
Chem., 1934, 514, 1. b) K. Alder, G. Stein, M. Liebmann. E. Rolland, Justus Liebigs Ann. Chem., 1934,
514, 197. c) K. Alder, G. Stein, E. Rolland, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem., 1934, 514, 211. d) M.
B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,and Structure, 6 Ed.
Ed Wiley, Chischester, 2007.
proporcionando mayoritariamente los aductos resultantes de la aproximación endo35 (Figura

2.2).
Figura 2.2
El control de la enantioselectividad en las reacciones de Diels-Alder empleando

quinonas como filodienos fue lograda en la década de los noventa. Desde entonces se han
empleado todas las estrategias posibles: utilización de un dieno quiral, un filodieno quiral o un
catalizador quiral para la síntesis de aductos enantiopuros.
Nuestro grupo de investigación, en el año 1992 describió la síntesis de quinonas

enantiopuras que presentan un sulfóxido en uno de los doble enlaces filodiénicos, las 2-(p-
tolilsulfinil)benzoquinonas.36,37 Su posterior empleo en reacciones de cicloadición [4+2] con
distintos dienos demostró que el sulfóxido es un excelente inductor de la quiralidad. La reacción
de Diels-Alder procede con total regioselectividad y selectividad endo así como una alta
diastereoselectividad π-facial. Esta alta selectividad facial se debe a la conformación reactiva
adoptada por la sulfinil quinona, que dispone el doble enlace filodiénico y el grupo sulfinilo en
conformación s-cis, generando así un entorno facial estéricamente muy diferenciado. El aducto
endo resultante de la aproximación favorecida por la cara del sistema que presenta el par de
electrones no enlazante del azufre sufre una eliminación pirolítica en el medio de reacción de
forma espontánea, hecho que permite recuperar la estructura quinónica en una única etapa
sintética.38 La incorporación del sulfóxido al doble enlace de la quinona no sólo controla la
35
K. Alder, G. Stein, Angew. Chem., 1937, 50, 510.
36
a) M. C. Carreno, Chem. Rev., 1995, 95, 1717. b) M. C. Carreno, G. Hernandez-Torres, M. Ribagorda,
A. Urbano, Chem. Commun., 2009, 41, 6129.
37
M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, A. Urbano, Synthesis, 1992, 651.
38
a) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, M. A. Toledo, A. Urbano, C. Z. Remor, V. Stefani, J. Fischer, J. Org.
Chem., 1996, 61, 503. b) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, A. Urbano, M. A. Hoyos, J. Org. Chem., 1996,
61, 2980. c) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, A. Urbano, M. I. Lopez-Solera, J. Org. Chem., 1997, 62,
976. d) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, C. Z. Remor, A. Urbano, J. Fischer, Tetrahedron Lett., 1997,
38, 9077. e) M. C. Carreno, S. Garcia-Cerrada, A. Urbano, C. Di Vitta, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9,
2965. f) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, C. Lafuente, M. A. Toledo, Tetrahedron: Asymmetry, 1999,
10, 1119. g) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, A. Urbano, C. Z. Remor, Y. Arroyo, J. Org. Chem., 2000,
65, 453. h) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, M. A. Toledo, Chem. Eur. J., 2000, 6, 288. i) M. C. Carreno,
J. L. Garcia Ruano, A. Urbano, C. Z. Remor, Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4279. j) M. C. Carreno,
A. Urbano, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4117.
36 Capítulo 2
estereoselectividad de las reacciones de Diels-Alder sino que, además, confiere una reactividad
única como filodieno. De esta forma la 2-(p-tolilsulfinil)benzoquinona se podría considerar como
un equivalente sintético de una quinona quiral con un triple enlace. Un ejemplo representativo
de este proceso dominó se encuentra ilustrado en el Esquema 2.4 en la reacción entre la (+)-
(SS)-2-(ptolilsulfinil) benzoquinona 33 y el trans-piperileno (18). La reacción transcurre en
condiciones muy suaves y genera, de manera directa, la (5S)-5-metil-5,8-dihidro-1,4-
naftoquinona 34 con un 97% de exceso enantiomérico. La disposición sin del grupo sulfinilo con
el hidrógeno vecinal en el aducto intermedio A, que no se aísla, facilita la eliminación sin
pirolítica que permite el acceso directo a la dihidronaftoquinona 34.
Esquema 2.4
La explotación sintética de esta secuencia de reacciones dominó ha permitido completar

la síntesis asimétrica de distintos antibióticos pertenecientes al grupo de las angluciclinonas39,40
y, más recientemente, para la construcción enantioselectiva de productos de elevada
complejidad estructural como los helicenos.41 La síntesis asimétrica de estas estructuras
poliaromáticas helicénicas, sin centros estereogénicos, supone la trasferencia completa de la
quiralidad central existente en el sulfóxido a la quiralidad helicoidal.
El primer ejemplo relativo al uso de catalizadores quirales en la reacción de Diels-Alder

con quinonas se publicó en 1991.42 Mikami y col. describieron el uso de una mezcla de (R)-BINOL
(R-37) y Cl2Ti(OiPr)2 como catalizador quiral en la reacción de Diels-Alder entre la 1,4-
naftoquinona (35) y el 1-metoxi-1,3-butadieno (36) para obtener el producto 38 con un ee de
39
a) M. C. Carreno, A. Urbano, C. Di Vitta, Chem. Commun., 1999, 817. b) M. C. Carreno, A. Urbano, C.
Di Vitta, Chem. Eur. J., 2000, 6, 906.
40
M. C. Carreno, M. Ribagorda, A. Somoza, A. Urbano, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2755.
41
a) A. Urbano, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 3985. b) A. Urbano, M. C. Carreno, Org. Biomol.
Chem., 2013, 11, 699.
42
a) K. Mikami, M. Terada, Y. Motoyama, T. Nakai, Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2, 643. b) K.
Mikami, Y. Motoyama, M. Terada, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 2812.
85%, tras la reducción del sistema quinónico del aducto inicialmente formado con LiAlH4 que
transcurre de forma estereoselectiva (Esquema 2.5).
Esquema 2.5
Desde la aparición de este trabajo varios sistemas catalíticos han sido empleados en
reacciones de Diels-Alder enantioselectivas, como pueden ser los ligandos pyBOX desarrollados
por Evans.43 En 2003, Corey44 describió lo que constituye hoy en día uno de los pocos métodos
generales para la reacción de Diels-Alder catalítica asimétrica empleando quinonas como
filodienos y ozazaborilidinas quirales como catalizadores que permitía acceder a los
correspondientes aductos de manera altamente regio y π -facial diastereoselectiva. Más
adelante,45 este grupo publicó una mejora del método posibilitando la reacción con quinonas
metil-sustituidas en el doble enlace filodiénico empleando la oxazaborilidina 40 como
catalizador. Los correspondientes aductos se obtuvieron con excelentes regio y
enantioselectividades (Esquema 2.6).
43
D. A. Evans, J. Wu, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10162.
44
a) H. Ryu, G. Zhou, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 4800. b) K. T. Sprott, E. J. Corey, Org.
Lett., 2003, 2465.
45
D. Liu, E. Canales, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1498.
38 Capítulo 2
Esquema 2.6
2.1.2. Reacciones de adición conjugada con quinonas.
La reacción de adición conjugada o de tipo de Michael de nucleófilos carbonados sobre

enlaces múltiples deficientes de electrones es un método muy útil y frecuentemente utilizado
en la formación de enlaces C-C.46 Los electrófilos más utilizados suelen ser cetonas, aldehídos o
nitrilos α,β-insaturados. Los nucleófilos más empleados en estas reacciones son enolatos,
enaminas y reactivos organometálicos. También se han utilizado nucleófilos no carbonados tales
como aminas, alcóxidos y tiolatos. El mecanismo generalmente aceptado para la adición
conjugada comienza con el ataque del nucleófilo sobre el carbono β de la enona generando un
intermedio de tipo enolato que evoluciona al producto de alquilación después de la protonación
(Esquema 2.7). Las quinonas también pueden comportarse como aceptores de tipo Michael,
aunque los intermedios de reacción evolucionan de forma distinta a otras enonas. Como puede
observarse en el Esquema 2.7, el ataque de un nucleófilo sobre la posición conjugada de la
quinona origina el enolato correspondiente que, a diferencia de otras enonas, evoluciona
rápidamente hacia la hidroquinona mediante un equilibrio ceto–enólico y protonación del
fenóxido intermedio. El proceso de reoxidación generalmente requiere el uso de un oxidante
46
a) P. Permultter, Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis, 1992, Tetrahedron Organic
Chemistry. b) F. Lopez, A. J. Minnaard, B. L. Feringa, Acc. Chem. Res., 2007, 40, 179. c) S. Mukherjee, J.
W. Yang, S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev., 2007, 107, 5471. d) A. Alexakis, J. E. Bäckvall, N. Krause, O.
Pàmies, M. Diéguez, Chem. Rev., 2008, 108, 2796. e) T. Jerphagnon, M. G. Pizzuti, A. J. Minnaard, B. L.
Feringa, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 1039. f) J. L Vicario, D. Badía, L. Carrillo, E. Reyes, Organocatalytic
Enantioselective Conjugate Addition Reactions; A Powerful Tool for the Stereocontrolled Synthesis of
Complex Molecules, 2010, Royal Society of Chemistry Publishing, Cambridge, UK. g) M. M. Heravi, P.
Hajiabbasi, H. Hamidi, Curr. Org. Chem., 2014, 18, 489. h) R. M. Maksymowicz, A. J. Bissette, S. P.
Fletcher, Chem. Eur. J., 2015, 21, 5668. i) S. Nayak, S. Chakroborty, S. Bhakta, P. Panda, S. Mohapatra,
Res. Chem. Intermed., 2016, 42, 2731. j) C. Hui, Fan Pu, J. Xu, Chem. Eur. J., 2017, 23, 4023.
adicional que, a menudo, suele ser un segundo equivalente de la quinona inicial. El resultado
final corresponde al producto de alquenilación del nucleófilo.47
Esquema 2.7
La reactividad de las quinonas como aceptores de tipo Michael se ha aprovechado en

procesos dominó donde el intermedio de hidroquinona juega un papel clave. Por ejemplo, la
reacción de adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonilicos sobre quinonas, y posterior
enolización y ciclación, se ha utilizado con buenos resultados en la síntesis de 5-
hidroxibenzofuranos,48 mediante un proceso en el que el OH de la hidroquinona ataca al grupo
carbonilo más cercano seguido de deshidratación (Esquema 2.8).
Esquema 2.8
De forma análoga, la reacción de benzoquinonas con β-aminoésteres conduce a los

correspondientes indoles (reacción de Nenitzescu) o a las benzofuran-2(3H)-onas (reacción de
Blaise-Nenitzescu) (Esquema 2.9).49
47
A. A. Kutyrev, V. V. Moskva, Russ. Chem. Rev., 1991, 60, 72.
48
S. R. Mothe, D. Susanti, P. W. H. Chan, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2136.
49
a) P. A. Suryavanshi, V. Sridharan, J. C. Menendez, Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 3426. b) Y. S. Chun,
K. Y. Ryu, J. H. Kim, H. Shin, S. Lee, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1317.
40 Capítulo 2
Esquema 2.9
En el año 2006, el grupo de Corey50 describió el uso del sistema catalítico basado en
oxazaborilidinas en la reacción de adición conjugada enantioselectiva del acetal de cetena 42
sobre la 2,5-dimetil-1,4-benzoquinona (41), que evolucionaba con excelentes niveles de
reactividad y enantioselectividad (Esquema 2.10).
Esquema 2.10
Entre los nucleófilos empleados en las reacciones de adición conjugada sobre quinonas
merecen una mención especial los derivados del indol. Los indoles son estructuras privilegiadas
en química orgánica, al encontrarse presentes en una gran variedad de productos naturales y
fármacos con un amplio espectro de propiedades biológicas. La reacción entre el indol y la
benzoquinona podría considerarse formalmente como una reacción de olefinación del indol, ya
que los productos resultantes poseen el esqueleto de quinona unido a través de uno de los
carbonos quinónicos a la posición C-3 del indol. Esta reacción de “alquenilación” de Friedel–
Crafts se produce siempre cuando se emplean quinonas como electrófilos, ya que la adición 1,4-
del indol (45) sobre la quinona genera un enolato que rápidamente se protona y enoliza hacia la
correspondiente indolil hidroquinona 46, que posteriormente se oxida in situ a la indolil quinona
47 (Esquema 2.11).
50
D. Liu, S. Hong, E. J. Corey, J. Am. Chem., 2006, 128, 8160.
Esquema 2.11
Desde la aparición del primer ejemplo de este tipo de reacciones descrito por Mohlau y
Reduch en 1911,51 numerosas mejoras han sido publicadas empleando ácidos próticos,52
distintos ácidos de Lewis53 como catalizadores o incluso usando agua como disolvente.54
Como limitaciones más importantes de esta metodología hay que destacar que el
empleo de derivados de indol con grupos atractores de electrones, así como grupos voluminosos
en la posición C2 del indol, inhiben la reacción. Además, en el caso de emplear quinonas alquil-
sustituídas, la adición del anillo heteroaromático se produce sobre la posición no sustituida
dando lugar al producto de alquenilación.
2.1.3. Reactividad de las quinonas con un sustituyente de Boro.
Las quinonas con un sustituyente de boro en su estructura son un nuevo grupo de

quinonas con un elevado potencial sintético. Como se ha comentado anteriormente, la primera
síntesis de este tipo de quinonas fue desarrollada por el grupo de Harrity24 en 1999. En este
trabajo se describió la obtención de 2-naftoquinonil boronatos de pinacolilo mediante una
reacción de Dötz para generar el sistema aromático precursor de la quinona.25 Así, la reacción
51
R. Mohlau, R. Reduch, Ber., 1911, 44, 3605.
52
a) M. G. Corradini, C. Costantini, G. Prota, T. Schultz, Gazz. Chim. Ital., 1989, 119, 153. b) M. C. Pirrung,
K. Park, Z. Li, Org. Lett., 2001, 3, 365. c) M. C. Pirrung, L. Deng, Z. Li, K. Park, J. Org. Chem., 2002, 67, 8374.
d) M. C. Pirrung, Y. Liu, L. Deng, D. K. Halstead, Z. Li, J. F. May, M. Wedel, D. A. Austin, N. J. G. Webster, J.
Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4609.
53
a) J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, T. Swamy, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9121. b) J. S. Yadav, B. V. S. Reddy,
T. Swamy, Synthesis, 2004, 106. c) H. B. Zhang, L. Liu, Y. J. Chen, D. Wang, C. J. Li, Adv. Synth. Catal., 2006,
348, 229.
54
H. B. Zhang, L. Liu, Y. J. Chen, D. Wang, C. J. Li, Eur. J. Org. Chem., 2006, 2006, 869.
24
25
K. H. Dötz, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1975, 14, 644.
42 Capítulo 2
entre el carbeno de cromo 12 y el alquinil boronato de pinacolilo originó una mezcla

regioisomérica de los naftoles 13 y 14 que se oxidó finalmente por tratamiento con nitrato cérico
amónico (CAN) para dar lugar a la quinona 15. La reactividad de este tipo de derivados fue
estudiada por el mismo autor en reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio
con buenos rendimientos para la obtención de las correspondientes quinonas aril sustituidas
(Esquema 2.12).
Esquema 2.12
Recientemente, en nuestro grupo de investigación se ha desarrollado la síntesis de una

nueva familia de quinonas con un ácido borónico en la posición C2 y se ha llevado a cabo un
amplio estudio de su reactividad en reacciones de cicloadición [4+2]55 y de Friedel-Crafts con
anillos heteroaromáticos.56
El estudio de las reacciones de tipo Diels-Alder27 puso de manifiesto que las quinonas
con un ácido borónico en su estructura incrementaban de manera muy significativa su
reactividad como filodienos, puesto que daban lugar a las reacciones de cicloadición bajo
condiciones muy suaves y tiempos cortos de reacción en ausencia de ácidos de Lewis, incluso
con quinonas alquil sustituidas que, sin el grupo borónico son filodienos muy poco reactivos.
Además, una vez completada la reacción de cicloadición, se producía una protodesboronación
de manera espontánea. Como se puede ver en el Esquema 2.13, la reacción entre el ácido 3,5-
55
56
dimetil-2-benzoquinonil borónico 22 y el ciclopentadieno (26) condujo al aducto 48 tras 30

minutos de reacción a -20 °C con un 81% de rendimiento. En la reacción de Diels-Alder, se debió
generar el intermedio A, que no se pudo aislar ya que sufría una rápida protodesboronación
espontánea para originar el compuesto 48.
Esquema 2.13
La elevada reactividad que confiere el grupo borónico es especialmente relevante en el

caso de las quinonas con un sustituyente metilo sobre el doble enlace filodiénico, ya que, en
ausencia del ácido borónico, las quinonas análogas requieren de condiciones drásticas de
temperatura y/o alta presión para dar lugar a los correspondientes aductos o bien, el uso de
catalizadores. Por ejemplo, en condiciones térmicas57 la 2,5-dimetil-1,4-benzoquinona 39
únicamente reacciona con el ciclopentadieno a reflujo de benceno (Esquema 2.14). Las
condiciones de alta temperatura necesarias para lograr la cicloadición con la quinona metil
sustituida 39 pueden evitarse en presencia de ácidos de Lewis. Un ejemplo representatitivo
corresponde al uso de oxazaborolidinas enantiopuras descritas por Corey45 capaces de catalizar
la cicloadición entre la quinona 8 y el ciclopentadieno para formar el aducto endo con un
rendimiento excelente, además de la alta enantioselectividad. En el caso de la reacción del boro
derivado análogo 50, la cicloadición se completa en 60 min a -20 °C, con excelente rendimiento
para dar el aducto 49 después de la protodesboronación.
57
A. G. Mehta, N. Murthy, D. S. Reddy, A. V. Reddy, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 3443.
17
D. Liu, E. Canales, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1498.
44 Capítulo 2
Esquema 2.14
El resultado de la reacción del ácido 3-metil-2-naftoquinonil borónico 17 con dienos

acíclicos 1-sustituidos como el piperileno (18) resultó especialmente significativo. El cicloaducto
resultante del proceso de cicloadición seguido de protodesboronación 19 se generó en
condiciones muy suaves, en disolución de CH2Cl2 y t.a. y con un 95% de rendimiento (Esquema
2.15). La asignación estructural del cicloaducto puso de manifiesto que se trataba de un aducto
meta con fusión trans de los ciclos condensados. A primera vista, este resultado parecía sugerir
que se habían violado las reglas de Alder,58 ya que como puede verse en el Esquema 2.15, la
reacción referible entre la 2-metilnaftoquinona sin el ácido borónico (20) y el piperileno (18)
transcurre bajo condiciones de alta temperatura y presión para originar el cicloaducto con fusión
cis y regioquímica orto 21 con un rendimiento de tan sólo un 27%.
58
a) K. Alder, G. Stein, F. von Budedenbrock, W. Eckardt, W. Frercks, S. Scheneider, Justus Liebigs Ann.
Chem., 1934, 514, 1. b) K. Alder, G. Stein, M. Liebmann. E. Rolland, Justus Liebigs Ann. Chem., 1934,
514, 197. c) K. Alder, G. Stein, E. Rolland, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem., 1934, 514, 211. d) M.
B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6 Ed.
Ed Wiley, Chischester, 2007.
Esquema 2.15
La comparación de ambos resultados indicaba que la presencia de un ácido borónico en

el carbono C2 de la estructura de quinona ejercía varias funciones fundamentales. Por un lado,
aumentaba la reactividad del doble enlace C2-C3 sobre el que se situaba el grupo borónico como
filodieno. Por otra parte, polarizaba el doble enlace filodiénico, dejando una densidad de carga
positiva en C3 y, por último, actuaba como un controlador temporal de la regioquímica del
proceso generando el aducto intermedio A en la reacción de cicloadición y que se encuentra en
equilibrio con el intermedio B, que sufría un proceso de protodesboronación espontánea,
liberando el ácido borónico como boroxina, según se pudo demostrar por 9B-RMN. La
estereoselectividad del proceso de protodesboronación debe estar gobernada por factores
estéricos, por lo que la aproximación del protón, según se indica en el Esquema 2.15, se produce
por la cara del enolato de boro B opuesta a la que contiene el metilo angular, estéricamente
menos impedida, conduciendo en el caso de dienos acíclicos a los cicloaductos con fusión trans.
Posteriormente, nuestro grupo de investigación estudió la reactividad de los ácidos

quinonil borónicos con indoles59 y otros compuestos heteroaromáticos en reacciones de tipo
Friedel-Crafts.
Sorprendentemente, la reacción entre el ácido 2-quinonil borónico 22 y el indol (45)

condujo al producto de alquilación de Friedel-Crafts 51 con un 72% de rendimiento, en
condiciones muy suaves de reacción (CH2Cl2, 25 °C) y en ausencia de catalizador (Esquema 2.16).
La formación de este producto se podía explicar a través de una secuencia dominó que
comprendía el ataque nucleófilo del indol sobre la posición C3 de la quinona (intermedio A),
59
a) M. Bandini, A. Eichholzer, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 4608. Síntesis total alcaloides derivados
de indol: b) D. Zhang, H. Song, Y. Qin, Acc. Chem. Res., 2011, 44, 447.
46 Capítulo 2
seguido de una protodesboronación espontánea de las especies intermedias en equilibrio

(intermedios α-boro enol B y α-boro cetona C).
Esquema 2.16
Este resultado corresponde al único ejemplo descrito hasta ahora en la bibliografía en

el que una quinona se comporta como agente de alquilación en reacciones de tipo Friedel-Crafts.
Como se ha comentado anteriormente, estos procesos originan los productos de alquenilación
normalmente. Además, esta metodología se pudo extender a derivados de indol diferentemente
sustituidos, así como a otros anillos heteroaromáticos derivados de pirrol, tiofeno, furano y
benzofurano. En el caso de los derivados de tiofeno, furano y benzofurano, dada su menor
reactividad como nucleófilos, fue necesaria la adición de cantidades catalíticas de FeCl3·6H2O
para acelerar las reacciones (Esquema 2.17).
Esquema 2.17
Con el fin de aprovechar todo el potencial sintético de este proceso, se estudió la

posibilidad de capturar el intermedio de la reacción de adición conjugada sobre la quinona
(intermedios B y C, Esquema 2.16) con diferentes electrófilos. Este estudio reveló que cuando la
reacción de Friedel-Crafts con el ácido quinonil borónico 22 y el indol (45) se realizaba en
presencia de la N-fenilmaleimida (52), el intermedio de adición conjugada B que presentaba una
estructura diénica, evolucionaba a través de una reacción de Diels-Alder con la N-fenilmaleimida
seguida de una protodesboronación, dando lugar al compuesto tricíclico 53 como mezcla de dos
diastereoisómeros (1:1) con un 40% de rendimiento (Esquema 2.18).
Este resultado, además de reforzar la hipótesis de la existencia de un enol de boro como

intermedio de reacción (intermedio B, Esquema 2.16), facilitaba la obtención de estructuras
policíclicas de mayor complejidad a través de dicho proceso dominó en una única etapa.
Esquema 2.18
Tanto en las reacciones de Diels-Alder como en las alquilaciones de Friedel-Crfats, se

comprobó que la presencia del ácido borónico potenciaba enormemente la reactividad de las
48 Capítulo 2
quinonas, controlando además la regioselectividad de los procesos. Además, el ácido borónico

se comportaba como un grupo director temporal, ya que, de manera espontánea, una vez
completada la correspondiente reacción, el aducto resultante sufría una protodesboronación.
El comportamiento de estas quinonas se pudo explicar después de analizar la estructura

de Rayos-X del ácido quinonil borónico 6 (Figura 2.3). Como puede verse, la presencia de un
enlace de hidrógeno intramolecular entre uno de los grupos hidroxilo del ácido borónico y el
oxígeno del grupo carbonilo adyacente al carbono que soporta el átomo de boro podría explicar
el aumento de la reactividad del sistema quinónico, así como la regioselectividad observada
tanto en las reacciones de Diels-Alder como en las adiciones conjugadas con heterociclos
aromáticos. Esta interacción intramolecular contribuiría a disminuir sustancialmente la energía
de orbital LUMO60 del doble enlace C2-C3 de la quinona, facilitando los procesos
Figura 2.3
Por otra parte, los valores de deplazamiento químico (δ) de 13C-RMN del C-β también
pueden justificar el carácter fuertemente atractor de electrones del sustituyente -B(OH)2. La
comparación de los desplazamientos químicos de los C-β de la 2,6-dimetilbenzoquinona (41), la
benzoquinona con un éster borónico de pinacol (54) y el ácido quinonil borónico 22 se encuentra
recogida en la Figura 2.4. El valor de δ de 13C-RMN del C-2 en la 2,6-dimetilbenzoquinona (41) es
de 145.8 ppm. La presencia del éster borónico sobre el carbono contiguo en la quinona análoga
54 produce un aumento significativo de dicho valor hasta 150.8 ppm. Este desplazamiento a
campo más bajo es característico de la presencia de un grupo atractor de electrones, en este
caso el B(Pin) situado en el carbono vecinal. Cuando el sustituyente es un ácido borónico, como
en la quinona 22, este valor de δ sube todavía más hasta 157.8 ppm. Por otra parte, la diferencia
observada entre el desplazamiento químico de los carbonos C-3 y C-5 (157.8 y 146.4 ppm
respectivamente) en el ácido quinonil borónico 22 es muy significativa y justifica que tanto la
60
I. Fleming, Front Matter, in Molecular Orbitals and Organic Chemical Reactions, Reference Edition, John
Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UK, 2010.
cicloadición [4+2], como la adición nucleófila de anillos heteroaromáticos, tenga lugar

exclusivamente sobre el doble enlace que posee el grupo -B(OH)2.
Figura 2.4
Esta hipótesis se vio reforzada por el hecho de que la reactividad de estos derivados se
inhibía en presencia de disolventes capaces de participar en la formación de enlaces de
hidrógeno como el H2O o disolventes coordinantes como el THF, los cuales al coordinarse al
átomo de boro podrían variar su geometría lo que dificultaría la asociación por enlace de
hidrógeno intramolecular responsable en gran medida de estas características espectroscópicas
(Esquema 2.19). Así mismo, también se comprobó que la presencia de 30 mol% de Et3N inhibía
la reacción entre el indol (45) y el ácido 2-quinonil borónico 22 CH2Cl2, recuperándose los
productos de partida inalterados. También se comprobó que era esencial la presencia del ácido
borónico para la reactividad observada ya que, cuando se empleó el boronato de pinacol
quinónico 54, más rico en electrones e incapaz de establecer enlaces de hidrógeno, la reacción
con el indol no se producía, incluso tras prolongados tiempos de reacción (Esquema 2.19).28
Esquema 2.19
50 Capítulo 2
2.1.4. Reactividad de 2-vinil indoles.
Los 2-vinil indoles son estructuras que poseen un gran interés sintético, especialmente
en reacciones de Diels-Alder, ya que estos derivados de indol pueden comportarse como dienos
dando lugar, al reaccionar con filodienos apropiados, a estructuras policíclicas de tipo
tetrahidrocarbazol que se encuentran en numerosos productos que presentan actividad
biológica.61
Los primeros estudios de reacciones de Diels-Alder de 2-vinil indoles fueron

desarrollados por Pindur y col. en 1988.62 En estos trabajos se pudo de manifiesto que la reacción
entre 2-vinil indoles y filodienos cíclicos y acíclicos daba lugar, de manera altamente regio y
estereoselectiva, a derivados de tetrahidrocarbazol a través de un proceso de cicloadición [4+2],
seguido de una transposición [1,3] de hidrógeno (Esquema 2.20).
Esquema 2.20
Desde la aparición de estos primeros ejemplos, numerosos ejemplos de reacciones de

Diels-Alder entre 2-vinil indoles y filodienos de diferente naturaleza han sido descritos en la
bibliografía.63 En 2006, la reacción de Diels-Alder entre 2-vinil indoles funcionalizados y quinonas
fue descrita por Saraçoḡlu y col.64 Así, la reacción entre el 2-vinil indol 55 y la benzoquinona (1)
condujo al derivado de carbazol 56 con un 67% de rendimiento, mientras que en el caso de la
61
a) J. E. Saxton, Nat. Prod. Rep., 1997, 14, 559. b) H.-J. Knölker, K. R. Reddy, Chem. Rev., 2002, 102, 4303.
c) A. Nikitenko, D. Evrard, A. L. Sabb, R. L. Vogel, G. Stack, M. Young, M. Lin, B. L. Harrison, J. R. Potoski,
Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 76. y referencias allí citadas. d) J. Roy, A. K. Jana, D. Mal, Tetrahedron,
2012, 68, 6099.
62
a) U. Pindur, Heterocycles, 1988, 27,1253. b) M. Eitel, U. Pindur, Heterocycles, 1988, 27, 2353. c) M.
Eitel, U. Pindur. J. Org. Chem. 1990, 55, 5368. y referencias allí citadas. d) U. Pindur, Adv Nitrogen
Heterocycl., 1995, 1, 121. y referencias allí citadas.
63
Algunos ejemplos: a) 0. Wiest, E. Steckhan, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 901. b) T. G. Back, R.
J. Bethell, M. Parvez, J. A. Taylor, J. Org. Chem., 2001, 66, 8599. c) G. Abbiati, V. Canevari, D. Facoetti, E.
Rossi. Eur. J. Org. Chem. 2007, 517. y referencias allí citadas. d) R. F. Kester, S. J. Berthel, F. Firooznia, Top.
Heterocycl. Chem., 2010, 26, 327. y referencias allí citadas. e) V. Pirovano, L. Decataldo, E. Rossi, R. Vicente.
Chem. Commun. 2013, 49, 3594. Promovida por luz visible: f) B. Yang, Z. Lu, J. Org. Chem., 2016, 81, 7288.
64
H. Çavdar, N. Saraçoḡlu, J. Org. Chem., 2006, 71, 7793.
naftoquinona (35) se obtuvo el derivado pentacíclico de tetrahidrocarbazol 57 con un 66% de

rendimiento (Esquema 2.21).
Esquema 2.21
La versión asimétrica de la reacción de Diels-Alder entre 2- y 3-vinil indoles y diferentes

filodienos se ha convertido en una herramienta muy eficaz para la construcción de derivados de
tipo tetrahidrocarbazol con altos niveles de enantioselectividad.65
En el año 2009,66 el grupo de MacMillan completó la síntesis total de la (+)-minfiensina

(62) empleando como una de las etapas clave un proceso en cascada que involucraba la reacción
de Diels-Alder entre la 2-vinil triptamina 58 y el propinal (59), una isomerización enamina/iminio
y una ciclación de la amina catalizado por la amina secundaria quiral 60. La posterior reducción
del aldehído permitió acceder al intermedio 61 que ya posee el núcleo tetracíclico del producto
natural con buen rendimiento y excelente enantioselectividad (Esquema 2.22).
65
R. Dalpozzo, Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 742. y referencias allí citadas. Selección ejemplos de reacciones
de Diels-Alder con 3-vinil indoles como dienos: a) C. Gioia, A. Hauville, L. Bernardi, F. Fini, A. Ricci, Angew.
Chem. Int. Ed., 2008, 47, 9236. b) B. Tan, G. Hernandez-Torres, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc., 2011,
133, 12354.
66
a) S. B. Jones, B. Simmons, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 13606. Estrategia similar
síntesis total (-)-vincorina: b) B. D. Horning, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 6442.
Síntesis total (-)-minonvicina: c) B. N. Laforteza, M. Pickworth, D. W. C. Macmillan, Angew. Chem. Int. Ed.,
2013, 52, 11269.
52 Capítulo 2
Esquema 2.22
Una estrategia similar, basada en el uso del organocatalizador derivado de prolinol 65,
fue utilizada por Zhao y col.67 en reacciones de Diels-Alder entre 2-vinil indoles y aldehídos α,β-
insaturados, obteniendo los correspondientes tetrahidrocarbazoles con buenos rendimientos y
excelente diastereo y enantioselectividad (Esquema 2.23).
Esquema 2.23
En 2010,68 el grupo de Ricci estudió la reacción de Povarov69 asimétrica entre N-aril

iminas (67) y el 2-vinilindol (68) catalizada por (S)-TRIP (S-69). A diferencia de los casos
anteriores, en este caso, el 2-vinilindol actúa como filodieno en una reacción de Aza-Diels-Alder
de demanda inversa en la que la N-aril imina 67 se comporta como dieno (Esquema 2.24).
67
C. Zheng, Y. Lu, J. Zhang, X. Chen, Z. Chai, W. Ma, G. Zhao, Chem. Eur. J., 2010, 16, 5853.
68
a) L. Bernardi, M. Comes-Franchini, M. Fochi, V. Leo, A. Mazzanti, A. Ricci, Adv. Synth. Catal., 2010, 352,
3399. b) G. Bergonzini, L. Gramigna, A. Mazzanti, M. Fochi, L. Bernardi, A. Ricci, Chem. Commun., 2010,
46, 327.
69
a) L. S. Povarov, B. M. Mikhailov, Izv. Akad. Nauk SSR, Ser. Khim., 1963, 953. b) L. S. Povarov, Russ. Chem.
Rev., 1967, 36, 656. c) V. V. Kouznetsov, Tetrahedron, 2009, 65, 2721.
Esquema 2.24
También se han descrito reacciones de Diels-Alder asimétricas empleando 2,3-

quinodimetanos derivados de indol como dienos.70 Melchiorre y col.70a emplearon el derivado
de prolinol 72 para llevar a cabo la reacción de Diels-Alder entre los orto-dimetanos de indol (A)
y derivados de nitroestireno (73), obteniendo los correspondientes cicloaductos (74) con buenos
rendimientos y elevadas diastereo y enantioselectividad (Esquema 2.25).
Esquema 2.25
70
a) Y. Liu, M. Nappi, E. Arceo, S. Vera, P. Melchiorre, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 15212. b) Y. Liu, M.
Nappi, E. C. Escudero-Adan, P. Melchiorre, Org. Lett., 2012, 14, 1310. c) Y.-C. Xiao, Q.-Q. Zhou, L. Dong, T.-
Y. Liu, Y.-C. Chen, Org. Lett., 2012, 14, 5940.
54 Capítulo 2
En 2014, el grupo de Melchiorre71 describió la reacción de Diels-Alder viníloga entre 2-

vinil indoles y 2,4-dienonas cíclicas catalizada por el ácido fosfórico derivado del BINOL (R-77),
proporcionando los derivados de tetrahidrocarbazol (77) con buenos rendimientos y niveles de
diastereo y enantioselectividad (Esquema 2.26).
Esquema 2.26
Ese mismo año, Lu y col.72 describieron un sistema catalítico basado en una sal de Cu(II)
y un ligando de tipo indolinil metanol quiral (80) para la reacción de Diels-Alder asimétrica de 2-
vinil indoles y α-cetoésteres β,γ-insaturados. El proceso condujo a la construcción de
tetrahidrocarbazoles con altos niveles de diastereo y enantioselectividad (Esquema 2.27).
Esquema 2.27
Muy recientemente, el grupo de Yang73 ha empleado un sistema catalítico basado en la

prolinosulfonamida (85) y el ácido (+)-alcanforsulfónico (84) para la obtención de los
cicloaductos de tipo exo en la reacción de Diels-Alder (86) entre 2-vinil indoles y enonas cíclicas
con buenos niveles de diastereoselectividad y enantioselectividad, salvo en el caso del
71
X. Tian, N. Hofmann, P. Melchiorre, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 2997.
72
B. Ouyang, T. Yu, R. Luoa, G. Lu, Org. Biomol. Chem., 2014, 12, 4172.
73
J.-W. Ren, Z.-F. Zhou, J.-A. Xiao, X.-Q. Chen, H. Yang, Eur. J. Org. Chem., 2016, 1264.
sustituyente metilo sobre el resto vinílico del anillo de indol, que bajó drásticamente su ee
(Esquema 2.28).
Esquema 2.28
Además de la utilidad sintética de los 2-vinilindoles en reacciones de Diels-Alder, en la

bibliografía han aparecido algunos ejemplos del empleo de estos sustratos como nucleófilos en
alquilaciones de Friedel-Crafts de tipo cascada en la construcción de tetrahidrocarbazoles.
Así, Xiao y col.74 emplearon la diamina quiral 89 y ácido acético como sistema catalítico
de un proceso en cascada de doble adición de Michael/aromatización entre 2-propenil indoles
y nitro-olefinas que condujo a tetrahidrocarbazoles con buenos niveles de diastereo y
enantioselectividad (Esquema 2.29).
Esquema 2.29
74
X.-F. Wang, J.-R. Chen, Y.-J. Cao, H.-G. Cheng, W.-J. Xiao, Org. Lett., 2010, 12, 1140.
56 Capítulo 2
En el año 2011,75 este mismo grupo extendió el proceso en cascada (Friedel-

Crafts/Adición de Michael/Aromatización) entre 2-vinil indoles y aldehídos α,β-insaturados. En
este caso emplearon el derivado de prolinol 31 como catalizador, accediendo a los
correspondientes tetrahidrocarbazoles con buenos rendimientos y excelente
estereoselectividad (Esquema 2.30).
Esquema 2.30
2.1.5. Objetivos.
Como se ha indicado anteriormente, los ácidos 2-quinonil borónicos han demostrado

poseer una excelente reactividad en las cicloadiciones de Diels-Alder29 y ser agentes muy
reactivos en procesos de alquilación de Friedel-Crafts.28 En ambos casos, las reacciones se
completaron bajo condiciones muy suaves de reacción, desencadenando procesos dominó que
finalizaban con una protodesboronación espontánea. En el caso de la reacción con indoles, el
enol de boro intermedio resultante de la adición conjugada se pudo capturar mediante una
reacción de Diels-Alder empleando como filodieno la N-fenilmaleimida. Teniendo en cuenta
estos resultados y, con el fin de extender el estudio de la reactividad de los ácidos quinonil
borónicos, se planteó como primer objetivo de esta tesis doctoral explorar la reactividad de los
ácidos quinonil borónicos con indoles 2-alquenil sustituidos. Estos sustratos resultaban de gran
interés ya que tienen varios tipos de reactividad pudiendo actuar como agentes nuecleófilos, o
bien como dienos. Dos posibles vías de evolución podían competir. Ambas se encuentran
recogidas en el Esquema 2.31, donde se puede ver que los ácidos quinonil borónicos podrían
75
Y.-J. Cao, H.-G. Cheng, L.-Q. Lu, J.-J. Zhang, Y. Cheng, J.-R. Chen, W.-J. Xiao, Adv. Synth. Catal., 2011, 353,
617.
29
30
dar lugar a una reacción de Diels-Alder o a un proceso de adición conjugada. En este último caso
cabe esperar que se forme el producto de alquilación de Friedel-Crafts.
Esquema 2.31
2.2. Resultados.
2.2.1. Síntesis del ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico.
En primer lugar, se preparó el ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico (6) siguiendo el

procedimiento que ya se había descrito en el grupo de investigación29 basado en la borilación
seguida de oxidación del derivado 2,5-dimetil-1,4-dimetoxibenceno (3) que se pudo obtener a
través de una secuencia de reducción/metilación de la quinona comercial 1 (Esquema 2.32).
Esquema 2.32
Así, la síntesis recogida en el Esquema 2.33 se inició con la reducción de la 2,6-

dimetilbenzoquinona comercial (41) empleando Na2S2O4, seguida de la metilación de los grupos
hidroxilos por tratamiento con sulfato de dimetilo y K2CO3 como base. Así se pudo obtener 2,5-
dimetil-1,4-dimetoxibenceno (95) con un 85% de rendimiento para las dos estapas. La reacción
de 95 con NBS en acetonitrilo condujo al derivado bromado 97, cuyo tratamiento secuencial con
nBuLi, B(OiPr)3 e hidrólisis ácida dio lugar al ácido borónico 98 con buen rendimiento.
Finalmente, el empleo de CAN condujo a la desmetilación oxidativa de 98, proporcionando el
ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico (22) como un sólido amarillo, con rendimiento
cuantitativo.
58 Capítulo 2
Esquema 2.33
2.2.2. Síntesis de 2-alquenilindoles.
La síntesis de los indoles 2-vinilsustituídos se llevó a cabo mediante una reacción de

Wittig a partir de los correspondientes bromuros de bencil o de alquiltrifenil fosfonio (99) y el
indol 2-carbaldehído (100) o el N-metilindol-2-carbaldehído (101) (Esquema 2.34).76 Las sales de
fosfonio no comerciales se prepararon a su vez, siguiendo las condiciones descritas en la
bibliografía, a partir de los bromuros correspondientes y trifenilfosfina.77
Esquema 2.34
Así, la síntesis del 1H-2-(E)-2-(fenilvinil)-indol (E-102a) (Esquema 2.35). se llevó a cabo

por tratamiento inicial del indol 2-carbaldehído (100) con una disolución de LiHMDS para
desprotonar el NH y evitar así una reacción ácido-base posterior entre el indol libre y el iluro de
fósforo que destruiría un equivalente de este último. De esta manera, se hizo reaccionar el
bromuro de benciltrifenilfosfonio comercial (99a) con n-BuLi a -50 °C para generar el iluro
76
Síntesis de N-metillvinilindoles: a) K. Masuda, T. Ohmura, M. Suginome, Organometallics, 2011, 30,
1322. Síntesis de 1H-vinilindoles: b) C. Gioia, A. Hauville, L. Bernardi, F. Fini, A. Ricci, Angew. Chem., Int.
Ed., 2008, 47, 9236. Síntesis estereoseletiva de E-vinilindoles basada en reacciones de acoplamiento de
Suzuki: c) Y.-Q. Fang, M. Lautens, J. Org. Chem., 2008, 73, 538. d) E. Rossi, G. Abbiati, V. Canevari, G.
Celentano, Synthesis, 2006, 299. e) A. Ikeda, M. Omote, K. Kusumoto, M. Komori, A. Tarui, K. Sato, A.
Ando, Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 2127.
77
K. Y. Amsharov, M. A. Kabdulov, M. Jansen, Eur. J. Org. Chem., 2009, 6328.
correspondiente, y a continuación, se añadió sobre el anión derivado del indol 2-carbaldehído

(100) generado con LiHMDS a -30 °C. Después de 3 horas de reacción a temperatura ambiente
se pudo obtener el 1H-2-(E)-2-(fenilvinil)-indol (E-102a), tras el tratamiento hidrolítico y la
purificación cromatográfica, con un 49% de rendimiento.
Esquema 2.35
De forma análoga, se preparó el 2-(o-bromofenilvinil)indol 102b a partir del bromuro de

o-bromobenciltrifenilfosfonio (99b), utilizando en este caso KHMDS como base para generar el
iluro. El iluro intermedio formado se añadió sobre el anión del indol 2-carbaldehído (100)
generado como antes se comentó por tratamiento del aldehído 100 con LiHMDS. La reacción de
Wittig proporcionó en este caso una mezcla de isómeros E/Z del vinil indol 102b. Tras una
laboriosa purificación por cromatografía en columna, se obtuvo una fracción mayoritaria
compuesta por una mezcla de isómeros E/Z (80/20) con un 28% de rendimiento y una fracción
minoritaria constituida exclusivamente por el isómero E-102b con un 8% de rendimiento aislado,
que permitió su caracterización inequívoca (Esquema 2.36).
Esquema 2.36
De forma similar se sintetizaron los 2-alquenilindoles N-metil sustituidos empleando

para ello el N-metilindol-2-carbaldehído (101) como sustrato de partida (Esquema 2.37). La
reacción de Wittig entre 101 y el iluro generado a partir del bromuro de benciltrifenilfosfonio
(99a) por tratamiento con nBuLi dio lugar, tras 2 horas de reacción, a una mezcla 2/1 de isómeros
60 Capítulo 2
E/Z. La purificación mediante cromatografía en columna condujo a una pequeña fracción del
isómero E-103a puro (16%) y a una fracción mayoritaria como mezcla de isómeros E/Z (60/40)
con 51% de rendimiento.
Esquema 2.37
De forma análoga se preparó el N-metil-2-(2-o-bromofenilvinil)-indol 103b, empleando

en este caso KHMDS como base para generar el correspondiente iluro. La reacción del iluro de
fósforo con el N-metil-2-carbaldehído (101) condujo a una mezcla de isómeros E/Z-103b (77/23).
Tras una cuidadosa cromatografía en columna, se pudo obtener una mezcla enriquecida en el
isómero E-103b (E/Z: 80/20, 84%) y una pequeña fracción del isómero E-103b puro (4%) que
permitió su posterior caracterización (Esquema 2.38).
Esquema 2.38
La reacción de Wittig entre 101 y el iluro de fósforo generado a partir del bromuro del
p-metoxibenciltrifenilfosfonio (99c) y nBuLi dio lugar, tras 1 hora de reacción, al p-
metoxifenilvinilindol 103c como una mezcla 43/57 de isómeros E/Z separados por cromatografía
en columna con un 37% (E-103c) y un 24% (Z-103c) de rendimiento (Esquema 2.39).
Esquema 2.39
El N-metil-2-vinilindol (103d) se obtuvo a partir del indol carbaldehído 101 y el iluro

formado a partir del bromuro de metiltrifenilfosfonio (99d) con un rendimiento del 42% tras
purificación en columna cromatográfica empleando alúmina neutra (Esquema 2.40). Este
vinilindol 103d resultó ser bastante inestable descomponiéndose rápidamente con el tiempo,
de forma que tuvo que utilizarse inmediatamente después de su purificación.
Esquema 2.40
De manera análoga se pudo sintetizar el vinilindol 103e con un sustituyente metilo sobre
el doble enlace, que pudo obtenerse con un 16% de rendimiento aislado en una mezcla de
isómeros E/Z (90/10) tras dos horas de reacción (Esquema 2.41).
Esquema 2.41
Por último, se preparó el (E)-3-(1-metil-1H-indol-2-il)acrilato de metilo (E-103f), con un

éster de metilo como sustituyente en el fragmento olefínico. En este caso, la reacción de
olefinación condujo exclusivamente al isómero E con un 28% de rendimiento (Esquema 2.42).
62 Capítulo 2
Esquema 2.42
2.2.3. Reacciones entre el ácido quinonil borónico 6 y los 2-alquenilindoles (10-11).
Una vez preparados todos los sustratos de partida, se comenzó el estudio de la reacción
ente el ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico (22) y los 2-alquenilindoles sintetizados. En primer
lugar, se realizaron los ensayos con los 2-arilvinilindoles 102a y 102b. Para ello, se añadió el
ácido 2-quinonil borónico 22 sobre una disolución del correspondiente vinilindol en CH2Cl2 a
temperatura ambiente. En el caso del 1H-2-(2-fenilvinil)indol (E-102a), tras 18 horas de reacción,
se obtuvo el producto 104a con un 28% de rendimiento (Esquema 2.43). Este compuesto
correspondía al resultado de una reacción de Friedel-Crafts del indol sobre la posición conjugada
C3 de la quinona, seguida de un proceso de protodesboronación.
Esquema 2.43
De forma análoga, cuando se empleó el 1H-2-(2-(o-bromofenil)vinil)indol (102b) como

mezcla 80/20 de isómeros E/Z, se observó que su reacción con la quinona 22 era mucho más
lenta (6 d), dando lugar al producto correspondiente de la reacción de Friedel-Crafts y
protodesboronación 104b con un 26% de rendimiento (Esquema 2.44). Cabe señalar que en este
caso únicamente reaccionó el isómero E. Pese a que los rendimientos son moderados, estos
resultados ponen de manifiesto que los 2-arilvinilindoles muestran una preferencia para
reaccionar con los ácidos 2-quinonil borónicos a través de un proceso de Friedel-Crafts en el que
el indol actúa como nucleófilo de tipo Michael, ya que en ningún caso se pudo detectar el
correspondiente aducto de Diels-Alder.
Esquema 2.44
A continuación, se estudió la reactividad del ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico (22)

con los N-metil-alquenilindoles (103a-f). Sorprendentemente, la reacción entre el ácido 2-
quinonil borónico 22 y el 2-[(E)-2-(p-metoxifenil)vinil]-N-metilindol (E-103c) empleando CH2Cl2
como disolvente a temperatura ambiente dio lugar, tras 2 horas, a la formación exclusiva del
producto 105c con un rendimiento aislado del 63%. Como veremos más adelante, la estructura
del compuesto 105c no resultó fácil de asignar (Esquema 2.45). La formación del compuesto
105c, se puede explicar a través de un proceso dominó que se inicia con un ataque de tipo
Friedel-Crafts del indol por su posición 3 sobre la posición C3 de la quinona. Este ataque origina
un intermedio I que presenta dos fragmentos de tipo dieno. La reacción de Diels-Alder
intramolecular entre el fragmento de 1-borodieno intermedio y el doble enlace del resto de
arilvinilo de la posición 2 del indol, actuando como filodieno, conducirían a través del ET1
representado en el Esquema 2.45 a la formación del producto final, después de una
protodesboronación espontánea del cicloaducto formado. De esta manera, en una única etapa
de reacción se han formado tres enlaces C-C y 5 centros estereogénicos de una manera
altamente regio- y estereoselectiva, dado que sólo se obtiene un diastereoisómero.
Esquema 2.45
64 Capítulo 2
La estructura del compuesto 105c se asignó sobre la base de sus datos espectroscópicos,
fundamentalmente de 1H- y 13C-RMN, así como de espectrometría de masas. La regioquímica de
la cicloadición [4+2] no fue fácil de asignar. Tras un detallado análisis de los experimentos
bidimensionales HMQC y HMBC se pudo asignar la estructura del compuesto 105c. El C5 de tipo
metileno que aparece a δ = 49.3 ppm muestra una correlación en el espectro HMBC con el
protón a 4.00 ppm que se asigna a H7 (correlación marcada en azul, Esquema 2.46). Por otro
lado, H7 también presentó una correlación con el carbono cuaternario aromático con δ = 105.5
ppm que pudo ser asignado a C10 (correlación marcada en rojo, Esquema 2.46). La asignación
de C10 se pudo confirmar por la correlación HMBC que presentó con el metilo (H11) a 1.96 ppm
(correlación marcada en verde, Esquema 2.46). Estas tres correlaciones del experimento HMBC
fueron la clave para la determinación inequívoca de la estructura del compuesto 105c como el
compuesto tricíclico de tipo twistano y que, como se verá más tarde, pudo ser confirmada por
difracción de Rayos X de otro derivado análogo. En el Esquema 2.46 se encuentran representado
el estado de transición de la reacción de Diels-Alder intramolecular (ET1) y el correspondiente
cicloaducto tras la protodesboronación.
Esquema 2.46
Cuando la reacción se llevó a cabo con el isómero Z de 2-[2-(p-metoxifenil)vinil]-N-metil-

indol (Z-103c) empleando las mismas condiciones de reacción (CH2Cl2, t.a.) se obtuvo, tras 18
66 Capítulo 2
horas, el producto de alquilación de Firedel-Crafts seguido de protodesboronación 106c con un

72% de rendimiento del producto aislado (Esquema 2.47). Este resultado parecía indicar que la
geometría del doble enlace del sustituyente olefínico del derivado de indol tenía un papel clave
en la segunda etapa del proceso dominó anteriormente observado para el isómero E-103c y que
conducía al derivado te twistendiona.
Esquema 2.47
Para comprobar el alcance estructural de este proceso, se llevaron a cabo los ensayos
con los 2-vinilindoles con sustituyentes aromáticos 103a y 103b. El vinilindol 103a, con un
sustituyente fenilo y que se encontraba como mezcla inseparable de isómeros E/Z (60/40) dio
lugar, bajo las mismas condiciones de reacción (CH2Cl2, t.a.), al derivado de tipo twistano (105a)
con un 40% de rendimiento tras purificación (Ecc. 1, Esquema 2.48). Bajo estas condiciones, no
se detectó el producto de adición 1,4, y el isómero Z-103a pudo ser recuperado inalterado. Sin
embargo, en un segundo ensayo, prolongando el tiempo de reacción a 18 horas, nuevamente
se obtuvo el producto 105a con similar rendimiento, pero esta vez el isómero Z-102a evolucionó
para dar el producto de adición 1,4 sobre la quinona, seguido de una protodesboronación en
una proporción 70/30 (105a/106a). El producto de adición 1,4/protodesboronación (106a) se
pudo obtener con un 15% de rendimiento aislado (Ecc. 2, Esquema 2.48).
Esquema 2.48
La reacción con el 2-[2-(o-bromofenil)vinil]indol 103b (E/Z, 80/20) dio lugar, tras dos
horas de reacción, al producto de tipo twistanodiona 105b con buen rendimiento (75%)
(Esquema 2.49). Nuevamente, en este caso, el isómero Z permaneció inalterado bajo las
condiciones de reacción y pudo ser recuperado puro.
Esquema 2.49
La reacción entre el ácido quinonil borónico 22 y el N-metil-2-vinilindol (103d) a

temperatura ambiente en CH2Cl2 condujo, tras una hora, a una mezcla compleja de reacción
(Esquema 2.50). Este resultado pudo deberse a la inestabilidad observada para este vinilindol.
Esquema 2.50
Afortunadamente, cuando se empleó el N-metil-2-(2-metilvinil)indol 103e,

anteriormente sintetizado como una mezcla de isómeros E/Z (90/10), la reacción con la quinona
22 condujo al producto de tipo twistendiona 105e con un 59% de rendimiento. De forma similar
a otros alquenil indoles, el isómero Z-103e se recuperó sin evolucionar. La estructura del
compuesto 105e pudo ser determinada inequívocamente mediante difracción de Rayos-X.
68 Capítulo 2
Esquema 2.51
Cuando la reacción se llevó a cabo con el derivado de indol que posee un grupo éster en
el resto vinílico E-103f se obtuvo la 2,6-dimetilbenzoquinona 41, procedente de la
protodesboronación de 22 y el vinilindol E-103f completamente inalterado (Esquema 2.52).
Probablemente, la presencia del grupo éster en el vinilindol disminuye su nucleofilia e impide
que se dé la reacción de Friedel-Crafts con 22.
Esquema 2.52
2.2.4. Propuesta mecanística para la reacción entre el ácido 2-quinonil borónico 6 y los 2-
alquenil indoles.
Los resultados obtenidos han puesto de manifiesto que el ácido quinonil borónico 22 se
comporta como un excelente aceptor de Michael y que, ante un reactivo con un potencial
carácter de dieno, la reacción de adición conjugada está favorecida frente a una cicloadición de
Diels-Alder.
Para explicar el curso regio y estereoselctivo de la reacción observada es importante

recordar que la formación de la twistendiona a través del proceso dominó se dio exclusivamente
con los derivados de N-metil indol que poseen el resto olefínico con la configuración E. La
geometría del doble enlace y el grupo N-metilo son especialmente relevantes en la etapa de la
reacción de Diels-Alder intramolecular, ya que tanto los alquenos con geometría Z derivados de
N-metil indoles, como los alquenos E, derivados de NH-indoles, condujeron únicamente a los
productos de adición conjugada.
Como ya se comentó en la introducción, la formación de un enlace de hidrógeno

intramolecular en los ácidos quinonil borónicos explica que aumente extraordinariamente la
reactividad en el carbono C3 en las reacciones de adición conjugada. En el caso de la reacción
con 2-alquenil indoles, el proceso se inicia con el ataque nucleófilo del carbono 3 del anillo de
indol sobre el C3 del ácido quinonil borónico 22. Este ataque se produce sin necesidad de
catálisis y corresponde a una reacción de tipo Friedel-Crafts sobre la posición más activada C3
de la quinona 22, dando lugar al intermedio de Wheland A. (Esquema 2.53). El intermedio A que
se genera en este ataque puede evolucionar a través de una prototopía para dar un enol B, en
equilibrio tautomérico con una α-boro cetona, el intermedio C. Este intermedio de tipo C-
enolato de boro podría estar en equilibrio con el correspondiente O-enolato de boro, generando
el intermedio con estructura de dienolato de boro (D).
70 Capítulo 2
Esquema 2.53
Para explicar la formación de la twistendiona observada, cabe esperar que el intermedio

D evolucione a través de una reacción de Diels-Alder Intramolecular (IMDA) entre el sistema
diénico D y el resto vinílico del indol que actuaría como filodieno. Para que esta reacción tenga
lugar, dieno y filodieno han de encontrarse en planos paralelos. Para que esta situación pueda
darse, el doble enlace C1’=C2’ tiene que romper la coplanaridad con el anillo de indol para
disponerse ortogonal al sistema aromático (estados de transición ET1 y ET2, Esquema 2.53). La
presencia del grupo metilo sobre el átomo de nitrógeno del indol, así como el sustituyente sobre
C3 del indol favorecen esta disposición no coplanar del grupo vinílico, ya que la inhibición
estérica de la resonancia provoca la interrupción de la conjugación con el anillo aromático. El
hecho de que los 2-arilvinilindoles con el átomo de nitrógeno unido a un átomo de hidrógeno
más pequeño no den lugar a la reacción de IMDA (Esquema 2.43 y Esquema 2.44) apoya esta
hipótesis.
Desde el punto de vista de la regioquímica del proceso, en el caso de los (E)-2-vinil

indoles, la reacción de IMDA podría desarrollarse a través de dos orientaciones del fragmento
que actúa como filodieno. La primera de ellas (ET1) daría lugar al compuesto derivado de
twistano 6/6/6 observado, tras la protodesboronación. En cambio, el estado de transición ET2
evolucionaría para dar lugar al compuesto de tipo isotwistano 5/6/6, que no se ha observado en
ningún caso. La presencia del oxígeno sobre el carbono C2 del dieno intermedio D genera una
densidad electrónica (δ-) sobre el carbono vecinal C1, según se indica en el intermedio (E)-D’ en
el Esquema 2.53. La regioquímica resultante indica que la densidad electrónica del doble enlace
que actúa como filodieno es aquella que deja una densidad de carga negativa (δ-) sobre el
carbono olefínico unido a la posición C2 del indol (posición C1’). Esto estaría de acuerdo con que
la coplanaridad con el anillo de indol estuviera inhibida por efectos estéricos. De esta forma, el
sustituyente R2 sobre el alqueno es el que puede tener una mayor influencia sobre la densidad
electrónica del filodieno en la posición C1’ (δ-) (ET1, Esquema 2.53).
La diferente reactividad observada entre los N-metil-2-vinilinoles de configuración E y

sus isómeros de configuración Z, cuya diferencia está en la geometría del doble enlace, podría
justificarse a través de los estados de transición de la reacción de IMDA (ET1, Esquema 2.53 y
ET3, Esquema 2.54). Mientras que en el caso del isómero E tendría lugar una aproximación endo
del filodieno muy favorecida para este tipo de reacciones, el isómero Z, daría lugar al estado de
transición ET3, en el que aparecerían interacciones desestabilizantes entre el sustituyente R2 y
el grupo N-metilo más cercano. Por tanto, una vez que se da la primera etapa de adición
conjugada del anillo de indol sobre la quinona, se debe producir una protodesboronación
espontánea dando lugar a los correspondientes productos 106c y 106a (Esquema 2.54).
72 Capítulo 2
Esquema 2.54
2.2.5. Síntesis de estructuras de tipo twistano.
Como ya se ha comentado, los productos 12a-e obtenidos por el proceso dominó

Friedel-Crafts/IMDA/Protodesboronación son derivados altamente funcionalizados del
twistano.
El triciclo[4.4.0.03,8]decano, más conocido como twistano es un isómero del

adamantano que presenta un núcleo central compuesto por tres anillos de seis miembros cuya
fusión fuerza una disposición de tipo bote y twist (Figura 2.5).
Figura 2.5
En contraste con el adamantano y sus derivados, que han despertado una enorme
atención en la comunidad científica,78 el twistano y sus derivados han sido objeto de un menor
78
Revisiones recientes: a) L. Wanka, I. Khalid, P. R. Schreiner, Chem. Rev., 2013, 113, 3516. b) H.
Schwertfeger, A. A. Fokin, P. R. Schreiner, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 1022.
interés. Hasta la fecha, sólo han sido publicados unos pocos estudios teóricos,79 así como
estudios relacionados con su aplicación como cristales líquidos.80 La simetría de tipo D2 que
presentan estos derivados, también ha convertido al twistano en modelo ideal para evaluar las
propiedades quirópticas de las estructuras de tipo twist-bote.81 Además, el derivado 4-
cetotwistano ha demostrado poseer actividad antiviral.82
La primera síntesis del twistano y de algunos de sus derivados más sencillos fue descrita
en 1962 por Whitlock.83 La etapa clave de esta síntesis fue una reacción de alquilación
intramolecular de un enolato derivado de la biciclo[2.2.2]octan-2-ona adecuadamente
sustituida con un resto de mesilato de 2-etilo 111 (Esquema 2.55). La síntesis consta de 11 etapas
y se inicia a partir del éster bicíclico 107 obtenido en una reacción de Diels-Alder entre el 1,3-
ciclohexadieno y el acrilato de etilo. El tratamiento del éster 107 con LiAlH4, seguido de la
reacción con cloruro de mesilo proporcionó el compuesto 108 con un 78% de rendimiento para
las dos etapas. Tras una secuencia de tres etapas que involucró la formación de un nitrilo,
seguida de la hidrólisis del mismo y una iodolactonización, se obtuvo la iodolactona 109 con un
53% de rendimiento. La hidrogenolisis catalizada por Pt de la iodolactona 109, seguida de la
reducción del grupo éster con LiAlH4 condujo al diol 110 con un rendimiento del 53%. La
monoestrerificación de 110 con un equivalente de MsCl, seguida de la oxidación del otro grupo
alcohol dieron lugar al compuesto 111 con un 87% de rendimiento para las dos etapas. La etapa
clave para la formación del esqueleto de twistano se llevó a cabo a través de una reacción de
alquilación intramolecular del enolato de 111 generado con NaH, obteniéndose así la twistenona
112 con un 90% de rendimiento. La reducción de Wolff-Kishner del grupo carbonilo de la
twistenona 112 condujo al twistano (113) con un 23% de rendimiento.
79
Estudio reciente de propiedades de la superficie molecular a) M. H. Keshavarz, M. Zamani, F. Atabaki,
K. Hosseini Monjezi, Comp. Theor. Chem., 2013, 1006, 105. Cálculos de las interacciones Gauche y energías
vibracionales: b) S. Fliszar, E. C. Vauthier, S. Chretien, THEOCHEM, 2004, 682, 153. Distribución
electrónica: c) J. K. Choi, M. J. Joncich, Y. Lambert, P. Deslongchamps, P. S. Fliszar, THEOCHEM, 1982, 6,
115. Cationes radicales-σ derivados de hidrocarburos tipo “jaula”: d) A. A. Novikovskii, P. A. Gunchenko,
P. G. Prikhodchenko, Y. A. Serguchev, P. R. Schreiner, A. A. Fokin, Russ. J. Org. Chem., 2011, 47, 1293.
80
R. Ch. Geivandov, S. O. Lastochkina, I. V. Goncharova, B. M. Bolotin, L. A. Karamysheva, T. A. Geivandova,
A. V. Ivashchenko, V. V. Titov, Liq. Cryst., 1987, 2, 235.
81
a) D. M. McCann, P. J. Stephens, J. R. Cheeseman, J. Org. Chem., 2004, 69, 8709. b) M. I. Barnik, R. Ch.
Geivandov, I. I. Gorina, N. M. Shtykov, Mol. Cryst. Liq. Cryst., C 1998, 9, 251. c) R. Ch. Geivandov, I. V.
Goncharova, V. V. Titov, Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 166, 101. d) M. Nakazaki, H. Chikamatsu, M.
Taniguchi, Chem. Lett., 1982, 11, 1761.
82
P. Deslongchamps, Canadian Patent 800003, 1968.
83
a) H. W. Whitlock, J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 3412. b) H. W. Whitlock, M. Siefken, J. Am. Chem. Soc.,
1968, 90, 4929.
74 Capítulo 2
Esquema 2.55
Posteriormente, el grupo de Deslongchamps describió en 196884 la síntesis de la

twistanona 119 empleando como etapa clave de la síntesis, una reacción aldólica intramolecular
(Esquema 2.56). Asi, el tratamiento de la cis-biciciclo[4.4.0]-decano-2,7-diona (114) con
anhídrido acético y trifluoruro de boro eterato en medio acético condujo al derivado de twistano
115 con un 75% de rendimiento. El derivado 115 pudo transformarse en la twistenona 119 tras
varias etapas en las que se incluyen la acetalización de la cetona, reducción del grupo acetilo y
sustitución por Br por tratamiento con bromuro de tionilo, la hidrogenolísis del bromoderivado
en condiciones de Niquel-Raney y finalizando con una hidrólisis en medio ácido del acetal.
84
a) A. Belanger, J. Poupart, P. Deslongchamps, Tetrahedron Lett., 1968, 2127. b) J. Gauthier, P.
Deslongchamps, Can. J. Chem., 1967, 45, 297.; 1969, 47, 795. Otro método similar: c) J. D. Yordy, W.
Reusch, J. Org. Chem., 1975, 40, 2086.
Esquema 2.56
Más recientemente, en 2009,85 el grupo de Chuang describío las síntesis de

twistanodionas funcionalizadas (121) con rendimientos moderados, mediante un proceso
dominó radicalario a partir de 2-arilamino-benzoquinonas y un exceso de estireno en presencia
de Mn(OAc)3 (Esquema 2.57). La reacción de la amino quinona (120) con Mn(OAc)3 genera el
radical I que reacciona con un primer equivalente de estireno a través de una adición formando
un radical bencílico II, el cual evoluciona a través de una adición 1,4 intramolecular para dar
lugar al radical bicíclico III. Este intermedio radicálico III reacciona con un segundo equivalente
de estireno formando un nuevo radical bencílico IV, que finalmente forma el esqueleto de
twistanodiona (121) mediante la adición 1,2 a la N-aril imina.
85
P-Y. Lu, K-P. Chen, C-P. Chuang, Tetrahedron, 2009, 65, 7415.
76 Capítulo 2
Esquema 2.57
Otras estrategias más directas basadas en la desconexión de dos enlaces a través de una
reacción de Diels-Alder intramolecular (IMDA) han demostrado tener una preferencia para la
formación del esqueleto con menor tensión de tipo 5/6/6 isotwistano
(triciclo[4.3.1.03,7]decano).86 Un ejemplo es la formación del derivado de isotwistano 123 a partir
de la ciclohexenona 122 descrito por el grupo de Fan.60c El compuesto 123 contiene el esqueleto
central de isotwistano presente en la Palhinina A, alcaloide natural de la familia Lycopodium
(Esquema 2.58). La formación del núcleo de isotwistano se inició con el tratamiento de la
ciclohexenona 122 con Et3N y Cl-TMS para obtener el correspondiente silil enol éter A, que por
activación térmica (150 °C) evolucionó a través de una reacción de Diels-Alder intramolecular
conduciendo al compuesto tricíclico 123 con un rendimiento del 60% para las dos etapas.
86
a) N. K. Bhamare, T. Granger, C. R. John, P. Yates. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 4439. b) C. Zhao, H. Zheng,
P. Jing, B. Fang, X. Xie, X. She, Org. Lett., 2012, 14, 2293. c) G-B. Zhang, F-X. Wang, J-Y. Du, H. Qu, X-Y. Ma,
M-X. Wei, C-T. Wang, Q. Li, C-A. Fan, Org. Lett., 2012, 14, 3696. y referencias allí citadas.
29
30
M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Org.Lett., 2011, 13, 656.
Esquema 2.58
El proceso dominó Friedel-Crafts/IMDA/Protodesboronación desarrollado en esta tesis

doctoral, a partir del ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico (22) y derivados del (E)-N-metil-2-
vinilindol, supone un acceso directo a análogos altamente funcionalizados del twistano, cuya
obtención ha requerido tradicionalmente largas secuencias sintéticas.
2.2.6. Derivatización de las twistendionas obtenidas.
Los procesos oxidativos del indol y sus derivados tienen una enorme importancia tanto
en síntesis87 como en biosíntesis.88 Juegan un papel esencial en la protección de las células
contra el estrés oxidativo, fundamental en la prevención y tratamiento de numerosas
patologías.89
Entre los procesos de oxidación de derivados de indol más estudiados, cabe citar el
método de Witkop-Winterfeldt.90 A principios de los años 50, Witkop91 describió la ruptura
87
Para referencias recientes, ver: a) H. F. T. Klare, A. F. G. Goldberg, D. C. Duquette, B. M. Stoltz, Org. Lett.,
2017, 19, 988. b) X.-X. Liu, X.-L. Luo, Z.-Y. Wu, X.-F. Cui, X.-Q. Zhou, Y.-Q. He, G.-S. Huang, J. Org. Chem.,
2017, 82, 2107.
88
Para referencias recientes, ver: D. Lachkar, N. Denizot, G. Bernadat, K. Ahamada, M. A. Beniddir, V.
Dumontet, J.-F. Gallard, R. Guillot, K. Leblanc, E. O. N’nang, V. Turpin, C. Kouklovsky, E. Poupon, L. Evanno,
G. Vincent, Nat. Chem., 2017, DOI: 10.1038/NCHEM.2735.
89
Para referencias recientes, ver: a) F. Aiello, G. Valacchi, Curr. Top. Med. Chem., 2014, 14, 2576. b) T. G.
Altuntas, N. Yılmaz, T. Coban, S. Olgen, Lett. Drug Des. Disco., 2017, 14, 380.
90
M. Mentel, R. Breinbauer. Curr. Org. Chem. 2007, 11, 159. y referencias allí citadas.
91
a) B. Witkop, J. B. Patrick. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 2196. b) B. Witkop, J. B. Patrick, M. Rosenblum, J.
Am. Chem. Soc. 1951, 73, 2641.
78 Capítulo 2
oxidativa del enlace C2-C3 del anillo del indol para ceto amidas como la representada en el
Esquema 2.59. Los compuestos resultantes de la oxidación de Witkop son los sustratos de
partida de enorme interés sintético. Por ejemplo, pueden ser transformados en 2- y/o 4-
quinolonas a través de una ciclación de Camps92 por simple tratamiento en medio básico.
Winterfeldt93 introdujo los sistemas NaH/O2 y KtBuO/O2 para producir la transformación de
indoles en quinolonas, ya que el reactivo oxidante en las condiciones básicas puede dar lugar
directamente a las 2- y 4-quinolonas a partir de indoles en un proceso secuencial. El proceso de
oxidación de Witkop/Ciclación de Camps, conocido en la bibliografía como oxidación de
Winterfeldt, ha sido ampliamente estudiado y empleado en la bibliografía.90
Esquema 2.59
Los oxidantes más habituales empleados en la oxidación de Witkop son O3, peroxiácidos,
NaIO4 y oxígeno singlete. Uno de los métodos que permite obtener 1O2 es la descomposición de
Oxono® en medio básico.94 Recientemente, en nuestro grupo de investigación se ha empleado
este método para desarrollar una síntesis de p-peroxiquinoles y p-quinoles por oxidación de
fenoles con Oxono®.95 Teniendo en cuenta los buenos resultados obtenidos, se decidió probar
estas condiciones para provocar la ruptura oxidativa del fragmento de indol existente en la
twistendiona en este trabajo. Se inició el estudio utilizando la twistendiona 105b como sustrato
modelo. Por ello, se hizo reaccionar la twistendiona 105b con 5 equivalentes de Oxono® y 15
equivalentes de NaHCO3 en una mezcla 1:1 de H2O y MeCN. Sin embargo, tras 5 horas de
reacción a temperatura ambiente, se recuperó el sustrato de partida 105b inalterado (Esquema
2.60). Incrementando las cantidades de Oxono® (8 equiv) y de NaHCO3 (24 equiv.), se pudo aislar
un producto de oxidación 124b con un 58% de rendimiento tras 4 horas de reacción (Esquema
92
R. Camps. Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1899, 3228.
93
E. Winterfeldt. Liebigs Ann. Chem. 1971, 745, 23.
94
a) W. Adam, D. V. Kazakov, V. P. Kazakov, Chem. Rev., 2005, 105, 3371. b) D. F. Evans, M. W. Upton, J.
Chem. Soc. Dalton Trans., 1985, 1151. c) D. L. Ball, J. O. Edwards, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1125.
95
M. C. Carreño, M. González-López, A. Urbano., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 2737.
2.60). De esta manera se produjo la apertura oxidativa del anillo de indol del esqueleto de
twistano para generar un sistema tricíclico que contiene un ciclo de 9 miembros de tipo
cetolactama. La estructura del producto 124b se pudo asignar sobre sus datos espectroscópicos
de RMN. Las señales más características fueron la aparición de una señal de C de tipo cuaternario
a 172.9 ppm, que se correspondió al carbono carbonílico de la amida, así como el
desapantallamiento del H7 de la twistendiona que pasa de 4.00 ppm a 5.05 ppm, al encontrarse
en la posición α al carbonilo del grupo amida. La estructura de 124b se pudo confirmar
inequívocamente mediante el estudio de difracción de Rayos X de un monocristal del mismo
(Esquema 2.61).
Esquema 2.60
Otra familia de oxidantes ampliamente empleada en la bibliografía para llevar a cabo la

oxidación de Witkop son los peroxiácidos. Si bien la reacción empleando Oxono® había
proporcionado el producto de oxidación 124b, se decidió estudiar esta reacción con un
peroxiácido con el fin de mejorar el rendimiento. Para ello, se hizo reaccionar la twistendiona
105b con 2.6 equivalentes de MCPBA, en presencia de una cantidad catalítica de p-TsOH (10
mol%) y tolueno como disolvente. Tras 3h a temperatura ambiente, se pudo aislar el producto
de oxidación 124b con un 70% de rendimiento (Esquema 2.61).
Esquema 2.61
En vista de que el uso de MCPBA había proporcionado el producto 16b con mejor
rendimiento que el Oxono®, se llevaron a cabo diferentes ensayos variando las condiciones de
80 Capítulo 2
reacción para optimizar todavía más el proceso (Esquema 2.62). En primer lugar, se llevó a cabo
un ensayo empleando 2.6 equivalentes de MCPBA, pero en ausencia de p-TsOH. La reacción en
ausencia del ácido condujo, tras cuatro horas de reacción, al producto de oxidación 124b con un
rendimiento del 62%. Empleando como disolvente CH2Cl2 y, la reacción con MCPBA (2.6 equiv.)
y p-TsOH (10 mol%), condujo al producto deseado 124b con un 77% de rendimiento aislado, tras
dos horas de reacción a temperatura ambiente.
Esquema 2.62
Una vez mejoradas las condiciones de reacción para la oxidación de tipo Witkop, se
procedió a someter las twistendionas 105a-e a esta reacción para comprobar la generalidad de
la transformación. Así, el tratamiento de estas twistendionas con MCPBA (2.6 equival.) y p-TsOH
(10 mol%), en CH2Cl2 como disolvente condujo a los derivados tricíclicos 6/6/9 de tipo
cetolactama (Esquema 2.63). La oxidaciónde la twistendiona 105a con un anillo rico en
electrones condujo al derivado oxidado 124a con un rendimiento del 68%. El derivado fenil-
sustituido 105b dio lugar a la cetolactama 124b con un 57% de rendimiento del producto aislado.
Sorprendentemente, el mejor rendimiento se obtuvo con la twstendiona con un sustituyente
metilo (105e), ya que su oxidación bajo las condiciones descritas proporcionó el compuesto
cetolactámico 124e con un 97% de rendimiento.
Esquema 2.63
82 Capítulo 2
Síntesis de Twistendionas
Como resumen, en el Esquema 2.64 se encuentran recogidos los resultados más

significativos obtenidos en las reacciones de 2-vinil indoles con el ácido 3,5-dimetil quinonil
borónico, así como los ensayos de oxidación de los productos obtenidos.
La reacción entre el ácido quinonil borónico 22 y los 2-vinil indoles origina los derivados
de twistendiona 105 en una única etapa que implica una reacción inicial de tipo Friedel-Crafts
entre el anillo de indol y 22 y, posterior reacción de Diels-Alder intramolecular, seguido de
protodesboronación.
Por otra parte, la ruptura oxidativa del anillo de indol existente en las twistendionas 105
proporciona los derivados 124 que poseen una estructura tricíclica 6/6/9 con una nillo de 9
eslabones que presenta una funcionalización de cetona y lactama.
Reacción con (E)- N-metil-2-vinilindoles

O
O
R R Me
B(OH) 2 O
CH2Cl2
+ Me
N t.a.
Me Me Me 2-18 h
O 60-95% N
Me
22 R = Ph, oBrPh,
pMeOPh, Me 6/6/6 twistendionas (105)
Proceso Dominó: Alquilación Friedel-Crafts + Diels-Alder + Protodesboronación

Intramolecular
Reacción con (E)- NH-2-vinilindoles
O
O
B(OH) 2 R
CH2Cl2
+
N t.a. Me
Me Me H Me
18 h - 6 d O NH
O 26-28%
22 R = Ph, oBrPh
R
Proceso Dominó: Alquilación Friedel-Crafts + Protodesboronación
Derivatitación twistendionas
O
O Me
O
R Me 1) MCPBA (2.6 equiv)
p-TsOH (10 mol%) R Me
O O
Me
CH2Cl2, t.a. O
N 2h Me N
Me 58-97%
Cetolactama 6/6/9 (124)
Oxidación de tipo Witkop: Expansión del Anillo
Esquema 2.64
Capítulo 3
Reacciones de adición catalizadas por Rodio de ácidos 2-

quinonil y aril borónicos.
Reacciones de adición catalizadas por Rodio de ácidos 2-quinonil y aril borónicos 87
3. Reacciones de adición catalizadas por Rodio de ácidos 2-

quinonil y aril borónicos.
3.1. Introducción y Objetivos.

3.1.1. Funcionalización de quinonas.
Las propiedades redox de las quinonas tienen una gran influencia en su reactividad.
Como ya se ha comentado en el capítulo anterior, la adición conjugada de un nucleófilo al doble
enlace de una quinona suele ir acompañada de un proceso de enolización que da lugar a la
correspondiente hidroquinona o al esqueleto de quinona, dependiendo del potencial redox del
sistema quinona/hidroquinona. Uno de los principales factores que regulan el potencial redox
de las quinonas y, por tanto, sus propiedades biológicas y su reactividad es la sustitución que
presenta el sistema de quinona. Dada la importancia que tienen los sustituyentes, la preparación
de quinonas funcionalizadas es un área de continuo interés para la comunidad científica.
Uno de los métodos clásicos para la obtención de quinonas es la oxidación de fenoles

y/o hidroquinonas, así como la desmetilación oxidativa de derivados de 1,4-dimetoxibenceno.96
Recientemente, Song, You y col.97 describieron la síntesis de nafto y benzoquinonas sustituidas
a partir de hidroquinonas y benceno en presencia de Pd(acac)2 y utilizando Ag(I) como oxidante.
Los autores propusieron un mecanismo que se inicia con la oxidación in situ de la hidroquinona
125, posterior activación C-H del benceno y acoplamiento para formar la quinona aril sustituida
127 con muy buenos rendimientos. Sin embargo, el método presenta limitaciones de
regioselectividad cuando se utilizan hidroquinonas o arenos sustituidos (Esquema 3.1).
96
Quinones and Heteroatom Analogues, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular
Transformations, 28, A. G. Griesbeck, Eds. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2006.
97
S. Zhang, F. Song, D. Zhao, J. You, Chem. Commun., 2013, 49, 4558.
88 Capítulo 3
Esquema 3.1
Otros métodos similares de arilación directa quinonas via activación C-H han sido
descritos mediante el uso de complejos de Pd(II),98 Ti(IV)99 y Rh(III).100 Además de la introducción
de anillos aromáticos en el esqueleto de quinona a través de una activación C-H, en el año 2012,
el grupo de Hong101 publicó el acoplamiento de cromonas con benzo y naftoquinonas catalizado
por Pd(OAc)2, empleando AgOAc como oxidante para recuperar la especie catalítica activa. La
activación se produce en el enlace C-H de la posición C3 de la cromona dando lugar a las
correspondientes quinonil isoflavonas (Esquema 3.2).
Esquema 3.2
También se encuentran descritos en la bibliografía métodos de arilación de quinonas

basados en la adición de ácidos aril borónicos o aril trifluoroboratos de potasio catalizada por
98
a) T. Itahara, J. Org. Chem., 1985, 50, 5546. b) Z. She, Y. Shi, Y. Huang, Y. Cheng, F. Song, J. You, Chem.
Commun., 2014, 50, 13914.
99
T. A. Engler, J. P. Reddy, J. Org. Chem., 1991, 56, 6491.
100
a) R. Samanta, R. Narayan, A. P. Antonchick, Org. Lett., 2012, 14, 6108. b) Y. Moon, Y. Jeong, D. Kooka,
S. Hong, Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 3918.
101
Y. Moon, S. Hong, Chem. Commun., 2012, 48, 7191.
Rh(I)102 y Pd(II),103 seguida de una oxidación de la correspondiente hidroquinona. Por ejemplo,

el grupo de Macgregor y Lee103b describió la adición de ácidos borónicos catalizada por Pd(TFA)2,
en presencia de la 2,6-diclorobenzoquinona que actuaba como oxidante. La metodología resultó
ser muy general permitiendo introducir grupos aromáticos, heteroaromáticos, cicloalquenos e,
incluso, cicloalcanos con buenos rendimientos. Además, modulando el sistema catalítico pudo
controlarse la introducción de uno o dos sustituyentes diferentes en el esqueleto de la
benzoquinona en una única etapa de reacción, mediante un proceso secuencial (Esquema 3.3).
Esquema 3.3
Otra alternativa para la arilación de quinonas consiste en el acoplamiento catalizado por

paladio de quinonas halogenadas con aril estannanos104 o ácidos borónicos aromáticos.105 En
este sentido, la halogenación previa de la quinona supone un serio inconveniente, ya que la
introducción de átomos de halógeno no es selectiva originando habitualmente mezclas de
productos polihalogenados o regioisómeros de difícil separación. Por este motivo, se han
empleado como opción complementaria, las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas
por paladio de quinonas estannil sustituidas106 o ésteres borónicos de pinacolilo derivados de
naftoquinona24 (Esquema 3.4).
102
O. M. Demchuk, K. M. Pietrusiewicz, Synlett. 2009, 1149.
103
a) M. T. Molina, C. Navarro, A. Moreno, A. G. Csákÿ, Org. Lett., 2009, 11, 4938. b) S. E. Walker, J. A.
Jordan-Hore, D. G. Johnson, S. A. Macgregor, A-L. Lee, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13876.
104
O. De Frutos, C. Atienza, A. M. Echavarren, Eur. J. Org. Chem., 2001, 163. Y referencias allí citadas.
105
a) S-I. Mohri, M. Stefinovic, V. Snieckus, J. Org. Chem., 1997, 62, 7072. b) W. M. Best, C. G. Sims, M.
Winslade, Aust. J. Chem. 2001, 54, 401. c) X. Gan, W. Jiang, W. Wang, L. Hu, Org. Lett. 2009, 11, 589.
106
L. S. Liebeskind, S. W. Riesinger, J. Org. Chem., 1993, 58, 408.
24
90 Capítulo 3
Esquema 3.4
Otro método publicado para la obtención de 2-aril benzoquinonas ha sido el

acoplamiento descarboxilativo catalizado por paladio de ácidos carboxílicos aromáticos ricos en
electrones y quinonas (Esquema 3.5).107
Esquema 3.5
En comparación con los métodos sintéticos descritos para preparar aril quinonas, las
metodologías conocidas para obtener quinonas funcionalizadas con grupos alquilo son más
escasas. Como se ha comentado anteriormente, una de las rutas más habituales se basa en la
funcionalización de un 1,4-dimetoxiareno, seguida de la oxidación del areno para obtener el
esqueleto de quinona.108 El grupo de Vyvyan109 llevó a cabo la síntesis de quinonas naturales
alquil sustituidas derivadas del bisaboleno como la Curcuquinona y la Glandulona A, empleando
como etapas clave el acoplamiento de tipo Negishi entre el bromuro de arilo 131 y el bromuro
de alquil zinc 132 catalizado por Pd(dppf)Cl2, seguida de la desalquilación oxidativa del anillo 1,4-
dialcoxi sustituido del sustrato 133 con CAN, obteniendo de esta forma las alquil quinonas
deseadas (Esquema 3.6).
107
Y. Zhao, Y. Zhang, J. Wang, H. Li, L. Wu, Z. Liu, Synlett, 2010, 2352.
108
Algunos ejemplos: a) H. Hoyama, T. Kamikawa, J. Chem. Soc. perkin Trans 1, 1998, 203. b) E. J. L. Lana,
F. Carazza, R. A. de Oliveira, Helv. Chim. Acta, 2004, 87, 1825. c) M. A. Kienzler, S. Suseno, D. Trauner, J.
Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8604. d) S. Sagar, I. R. Green, Syntheis, 2009, 6, 935.
109
J. R. Vyvyan, C. Loitz, R. E. Looper, C. S. Mattingly, E. A. Peterson, S. T. Staben, J. Org. Chem., 2004, 69,
2461.
Esquema 3.6
En el año 2011, el grupo de Renaud110 describió el uso de derivados de boro, generados

in situ por hidroboración de alquenos, como precursores de radicales para la formación de
quinonas alquil sustituidas en la posición C-2. La reacción se realiza en presencia de un exceso
de benzoquinona para reoxidar el intermedio de hidroquinona obtenido (Esquema 3.7).
Esquema 3.7
Otro de los métodos clásicos para la obtención de quinonas alquil o aril sustituidas
consiste en la adición 1,4 de una especie radical a una quinona. Los primeros ejemplos descritos
se basan en la arilación de Meerwein,111 a partir de sales de diazonio como precursores del
radical arílico. Sin embargo, las condiciones empleadas para la obtención de este tipo de
derivados, así como el difícil manejo de las sales de diazonio, produce frecuentemente la
110
M. Lüthy, V. Darmency, P. Renaud, Eur. J. Org. Chem. 2011, 547.
111
a) D. E. Kvalnes, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2478. b) C. S. Rondestvedt, Jr.Org. React. 1960, 11, 189. c)
C. S. Rondestvedt, Jr.Org. React. 1976, 24, 225. d) C. Galli, Chem. Rev. 1988, 88, 765. e) I. Takahashi, O.
Muramatsu, J. Fukuhara, Y. Hosokawa, N. Takeyama, T. Morita, H. Kitajima, Chem. Lett. 1994, 465. f) M.
R. Heinrinch, Chem. Eur. J. 2009, 15, 820.
92 Capítulo 3
aparición de productos secundarios, por lo que el método es poco general para introducir
radicales de tipo alquilo.
En el año 2011, el grupo de Baran112 describió la funcionalización directa de quinonas

con ácidos aril y alquil borónicos, empleando AgNO3 como catalizador en presencia de K2S2O8
como oxidante bajo condiciones de reacción de borono-Minisci113 (Esquema 3.8).
Esquema 3.8
Los autores propusieron un mecanismo que transcurría mediante la formación de un

radical del ácido borónico, que evolucionaba a través de una adición de tipo 1,4 sobre la
benzoquinona. Las condiciones oxidantes empleadas permiten generar el correspondiente
radical del ácido borónico y a su vez la reoxidación de la hidroquinona generada tras la adición.
Este proceso constituye una de las metodologías más elegantes y directas descritas para
la funcionalización de quinonas. Sin embargo, presenta dos puntos débiles. La reacción es
sensible a efectos estéricos con ácidos alquil borónicos, y los rendimientos con ácidos aril
borónicos pobres en electrones son sólo moderados.
Otros grupos han publicado metodologías similares de arilación de quinonas con ácidos
aril borónicos empleando catalizadores de Fe114 en sustitución de la Ag, e incluso en ausencia de
metal.115
Una estrategia similar se empleó en la síntesis de la evelinina116 mediante la apertura

oxidativa de ciclopropanoles con AgNO3/K2S2O8. En este caso, se genera un β-ceto radical que
por reacción con la 2,6-dimetoxibenzoquinona (139) genera la quinona γ-carbonil sustituida
(Esquema 3.9).
112
Y. Fujiwara, V. Domingo, I. B. Seiple, R. Gianatassio, M. Del Bel, P. S. Baran, J. Am. Chem. Soc., 2011,
133, 3292.
113
Perspectiva: M. Yan, J. C. Lo, J. T. Edwards, P. S. Baran, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 12692.
114
a) J. Wang, S. Wang, G. Wang, J. Zhang, X.-Q. Yu, Chem. Commun., 2012, 48, 11769. b) P. P. Singh, S.
K. Aithagani, M. Yadav, V. P. Singh, R. A. Vishwakarma, J. Org. Chem., 2013, 78, 2639.
115
A. Ilangovan, A. Polu, G. Satish, Org. Chem. Front., 2015, 2, 1616.
116
A. Ilangovan, S. Saravanakumar, S. Malayappasamy, Org. Lett., 2013, 15, 4968.
Esquema 3.9
Más recientemete, Szabó y col.117 publicaron la alilación de benzo y naftoquinonas con

boronatos alílicos. En el caso de quinonas 2,5- o 2,6-disustituidas obtuvieron de manera
exclusiva los productos de adición 1,4 en la posición más sustituida, generando los
correspondientes carbonos cuaternarios con buenos rendimientos (Esquema 3.10).
Esquema 3.10
Más recientemente, Lee y col.118 publicaron el acoplamiento directo catalizado por

Cu(OTf)2 entre varios cicloalcanos y benzo, nafto y antraquinonas en presencia de hidroperóxido
de terc-butilo (TBHP). La reacción, que transcurre a través de un mecanismo radicalario, da lugar
a las correspondientes alquil quinonas con rendimientos de moderados a buenos (Esquema
3.11).
117
H-P. Deng, D. Wang, K. J. Szabó, J. Org. Chem., 2015, 80, 3343.
118
E. R. Baral, S. H. Kim, Y. R. Lee, Asian J. Org. Chem., 2016, 5, 1134.
94 Capítulo 3
Esquema 3.11
3.1.2. Reacción de adición conjugada de ácidos borónicos catalizada por Rodio a sistemas
α,β-insaturados.
La adición de ácidos borónicos orgánicos a olefinas pobres en electrones catalizada por

Rh(I) se ha convertido en una herramienta sintética muy útil en la formación de enlaces C-C y
que permite el acoplamiento directo entre cadenas alquílicas y reactivos organoboranos.119
El primer ejemplo de este proceso fue descrito en 1997 por Miyaura y col.120 En este
trabajo, este grupo describió la primera reacción de adición conjugada catalizada por rodio de
ácidos aril borónicos sobre cetonas α,β-insaturadas como la metil vinil cetona (25). El proceso
tenía lugar en condiciones suaves con muy buenos rendimientos (Esquema 3.12).
Esquema 3.12
Poco después, Miyaura y Hayashi121 modificaron las condiciones de reacción,

incrementando todavía más su eficiencia. Asimismo, publicaron la primera variante asimétrica
del proceso en presencia del ligando quiral (S)-BINAP (S-141) . De esta manera, pudieron acceder
a los productos de adición conjugada sobre enonas β-sustituidas con excelentes rendimientos y
enantioselectividades, empleando el catalizador Rh(acac)(C2H2) en una mezcla de disolventes
1,4-dioxano/agua (10/1) y elevando la temperatura de la reacción a 100 °C. (Esquema 3.13).
119
P. A. Evans, Modern Rhodium-Catalyzed Organic Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2005.
120
M. Sakai, H. Hayashi, N. Miyaura, Organometallics, 1997, 16, 4229.
121
Y. Takaya, M. Ogasawara, T. Hayashi, M. Sakai, N. Miyaura, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 5579.
Esquema 3.13
Debido a que los ácidos borónicos sufren con facilidad una reacción de desboronación a
altas temperaturas, en estos procesos es muy frecuente emplear un exceso de ácido borónico.122
Desde las primeras publicaciones se ha intentado encontrar otros derivados de boro con el fin
de minimizar o inhibir esta reacción secundaria. Estos derivados de boro se basan en la
formación de derivados tipo “ato” como los boronatos de N-metil imino diacetato derivados
(MIDA) (143),123 los tris(hidroxiboratos) de sodio (144),124 los trimetoxiboratos de litio (145)125 y,
los más frecuentemente utilizados, trifluoroboratos de potasio (146).126 Sin embargo este último
tipo de derivados es muy poco soluble en disolventes orgánicos, pudiéndose modular la
reactividad mediante el cambio del catión de K+ a Bu4N+. Más recientemente, Miyaura127 ha
publicado un derivado de boro, el borato potásico derivado del triol 2-hidroximetil-2-metil-1,3-
propanodiol 147 que mejora el problema de solubilidad observado para los trifluoroboratos
(Figura 3.1).
122
a) Y. Takaya, M. Ogasawara, T. Hayashi, M. Sakai, N. Miyaura, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 5579. b) Y.
Takaya, M. Ogasawara, T. Hayashi, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8479. c) M. Pucheault, S. Darses, J-P.
Genet, Eur. J. Org. Chem., 2002, 3552.
123
a) E. P. Gillis, M. D. Burke, Aldrichimica Acta, 2009, 42, 17. b) F. Albrecht, O. Sowada, M. Fistikci, M. M.
K. Boysen, Org. Lett., 2014, 5212.
124
A. N. Cammidge, V. H. M. Goddard, H. Gopee, N. L. Harrison, D. L. Hughes, C. J. Schubert, B. M. Sutton,
G. L. Watts, A. J. Whitehead, Org. Lett., 2006, 8, 4071.
125
Y. Takaya, M. Ogasawara, T. Hayashi, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 6957.
126
a) R. A. Batey, A. N. Thadani, D. V. Smil, Org. Lett., 1999, 1, 1683. b) M. Pucheault, S. Darses, J. P. Genet,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 3552. c) S. Darses, J.-P. Genet, Chem. Rev., 2008, 108, 288. c) A. J. J. Lennox, G.
C. Lloyd-Jones, Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 412. d) G. A. Molander, J. Org. Chem., 2015, 80, 7837.
127
Y. Yamamoto, M. Takizawa, X-Q. Yu, N. Miyaura, Angew.Chem. Int. Ed., 2008, 47, 928.
96 Capítulo 3
Figura 3.1
Durante los años posteriores al descubrimiento de esta reacción se realizaron

numerosos estudios que han ampliado el alcance estructural de la misma tanto sobre el ácido
borónico como sobre el aceptor.128 En cuanto al ácido aril borónico, la reacción transcurre en
condiciones suaves con sistemas aromáticos ricos o pobres en electrones. Sin embargo, el
proceso es sensible a los efectos estéricos dando lugar a altos porcentajes de hidrólisis del ácido
borónico cuando éste es orto sustituido. A diferencia de los ácidos aril borónicos, los protocolos
usados con ácidos alquenil o aquil borónicos no son tan eficientes, dando lugar en este caso a
bajos o moderados rendimientos de productos de adición conjugada. De hecho, los ejemplos de
este método de adición conjugada con alquenil derivados que se han descrito son puntuales y
están restringidos al uso de estiril derivados en reacciones de adición sobre cetonas. En los
primeros trabajos se esgrime la baja estabilidad de estos derivados bajo las condiciones de
reacción que han de utilizarse, como causa del bajo rendimiento observado.121 Los bajos
rendimientos obtenidos en los productos de adición conjugada se deben también, a la formación
competitiva de productos de polimerización. Como el proceso generalmente requiere del uso
de un gran exceso de ácido alquenil borónico, en el caso de ácidos borónicos de difícil acceso
esto supone un serio inconveniente para la obtención del derivado de adición conjugada con
buenos rendimientos.
En 1998, Hayashi y Miyaura121 describieron dos ejemplos de adición de ácidos alquenil

borónicos sobre la 2-ciclohexenona catalizada por rodio con resultados análogos a los de los
ácidos aril borónicos, empleando un exceso (2 – 5 equiv) del ácido alquenil borónico (Esquema
3.14).
128
a) T. Hayashi, K. Yamasaki, Chem. Rev., 2003, 103, 2829. b) K. Fagnou, M. Lautens, Chem. Rev., 2003,
103, 169. Procesos cascada: c) T. Miura, M. Murakami, Chem. Commun., 2007, 217. d) M. Fernandez, M.
Castaing, M. C. Willis, Chem. Sci., 2017, 8, 536.
121
Esquema 3.14
En el año 2000, Hayashi129 publicó la reacción de adición de ácidos borónicos sobre nitro
alquenos, en la que se incluía la adición enantioselectiva del ácido 1-heptenil borónico (150,10
equiv) sobre el 1-nitro-ciclohexeno (149) en presencia de (S)-BINAP (3 mol%) como ligando
asimétrico. El producto de adición conjugada 151 se obtuvo con un 90% de rendimiento y un
83% ee para el isómero trans mayoritario (Esquema 3.15).
Esquema 3.15
En el año 2005, el grupo de Carretero130 publicó la adición conjugada de ácidos aril y

alquenil borónicos sobre 2-piridil sulfonas α,β-insaturadas (152). El proceso transcurre con
rendimientos superiores al 90% y buenas enantioselectividades empleando 5 equiv del ácido
alquenil borónico, en presencia de (S, S)-Chiraphos como ligando quiral (Esquema 3.16).
129
T. Hayashi, T. Senda, M. Ogasawara, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 10716.
130
P. Mauleon, J. C. Carretero, Chem. Commun., 2005, 4961.
30
98 Capítulo 3
Esquema 3.16
Este mismo grupo de investigación hizo extensiva la metodología a reacciones sobre

alquenil sulfonas disustituidas131 en posición β como 153, obteniendo excelentes niveles de
enantioselectividad en la formación del centro cuaternario (Esquema 3.17).
Esquema 3.17
En 2007, Hayashi132 publicó la adición de distintos ácidos borónicos sobre monoacetales

de quinonas. En este estudio se recoge un ejemplo de la adición del ácido 1-hexenil borónico
155 sobre el monoacetal de naftoquinona 154 que, mediante el uso del complejo [RhCl(C2H4)]2
y el dieno quiral 156 como ligando a 20 °C, dio lugar a un excelente resultado de
enantioselectividad y rendimiento (Esquema 3.18).
131
P. Mauleon, I. Alonso, M. R. Rodriguez, J. C. Carretero, J. Org. Chem., 2007, 72, 9924.
132
N. Tokunaga, T. Hayashi, Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 513.
Esquema 3.18
En 2010 Fürstner y Alcarazo133 publicaron la adición de ácidos alquenil borónicos como

etapa inicial de la síntesis de la Eckloniactona A. La reacción de adición del éster borónico
derivado de estireno 159 sobre la hidrofuranona 158 condujo al producto de adición conjugada
161 en presencia del dímero [Rh(C2H4)Cl]2 y SiO2 como sistema catalítico y el dieno 160 como
ligando quiral. La adición tiene lugar con un 53% de rendimiento y un 80% de ee (Esquema 3.19).
Esquema 3.19
Lam y Col. 134 han publicado el uso de derivados N-metiliminodiacetato (MIDA) de boro
163 en la adición asimétrica sobre alquenil heteroarenos. En este estudio se incluye un ejemplo
de la adición conjugada de 163 sobre el derivado 162 dando lugar al producto de adición
conjugada 165 con moderado rendimiento y enantioselectividad (Esquema 3.20).
133
V. Hickmann, M. Alcarazo, A. Fürstner, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 11042.
134
G. Pattison, G. Piraux, H. W. Lam, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14373.
100 Capítulo 3
Esquema 3.20
En el año 2006, Hayashi y col.135 publicaron la adición 1,4 catalizada por Rh de ácidos aril
borónicos sobre N-bencil maleimidas sustituidas. En este trabajo se incluyó un ejemplo de
adición del ácido fenil borónico (2) sobre la menadiona (20), dando lugar al compuesto 165 con
un centro cuaternario de manera altamente regioselectiva, con un 70% de rendimiento y un ee
mayor del 99% (Esquema 3.21).
Esquema 3.21
3.1.3. Reacción de adición 1,2- de ácidos borónicos catalizada por Rodio a aldehídos.
Poco después de la publicación de la adición conjugada de ácidos aril borónicos a

cetonas α,β-insaturados, Miyaura y col. publicaron la adición de ácidos aril borónicos a aldehídos
catalizada por un complejo de rodio.136 La reacción tenía lugar en condiciones suaves para
originar diarilmetanoles con buenos rendimientos (Esquema 3.22).
135
R. Shintani, W-L. Duan, T. Hayashi, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 5628.
136
a) M. Sakai, M. Ueda, N. Miyaura, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 3279. b) M. Ueda, N. Miyaura, J.
Org. Chem., 2000, 65, 4450.
Esquema 3.22
El proceso resultó ser muy general pudiendose emplear también ácidos alquenil
borónicos y aldehídos alifáticos.137 La ventaja de esta metodología frente a la adición a
compuestos carbonílicos de otros reactivos organometálicos de tipo organolítico,138 reactivos de
Grignard139 u organozincícos140 se encuentra en el empleo de los ácidos borónicos como
reactivos organometálicos, ya que éstos tienen una mayor compatibilidad con distintos grupos
funcionales, además de ser más estables frente a la humedad y al aire, si bien, también se
encuentran descritos procesos similares empleando organoestannanos141 y organosilanos.142
Tras el primer ejemplo descrito por Miyaura, han sido descritos numerosos procesos
análogos de adición de ácidos borónicos a aldehídos empleando otros catalizadores metálicos
137
Algunos ejemplos con diferentes catalizadores de Rh y ligandos: a) A. Fürstner, H. Krause, H. Adv. Synth.
Catal., 2001, 343, 545. b) C. Moreau, C. Hague, A. S. Weller, C. G. Frost, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 6957.
c) A. F. Trindade, P. M. P. Gois, L. F. Veiros, V. André, M. T. Duarte, C. A. M. Afonso, S. Caddick, F. G. N.
Cloke, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 5750. d) C-H. Xing, T.-P. Liu, J. R. Zheng, J. Ng, M. Esposito, Q.-S.
Hu, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 4953. e) J. R. White, G. J. Price, P. K. Plucinski, C. G. Frost, Tetrahedron
Lett., 2009, 50, 7365. Proceso cascada Hidrogenación alquinos/adición carbonilo: f) E. Skucas, M.-Y. Ngai,
V. Komanduri, M. J. Krische, Acc. Chem. Res., 2007, 40, 1394.
138
M. Gray, M. Tinkl, V. Snieckus, Comprehensive Organometallic Chemistry II, Vol. 11, Elsevier, Oxford,
1995, 1.
139
a) J. M. Brown, S. K. Armstrong, Comprehensive Organometallic Chemistry II, Vol. 11, Elsevier, Oxford,
1995, 129. b) P. Knochel, A. Gavryushin, A. Krasovskiy, H. Leuser, Comprehensive Organometallic
Chemistry III, Vol. 9, Elsevier, Oxford, 2007, 31.
140
a) P. Knochel, Comprehensive Organometallic Chemistry II, Vol. 11, Elsevier, Oxford, 1995, 159. b) P.
Knochel, S. Perrone, N. Grenouillat, Comprehensive OrganometallicChemistry III, Vol. 9, Elsevier, Oxford,
2007, 81.
141
S. Oi, M. Moro, Y. Inoue, Chem. Commun., 1997, 1621.
142
S. Oi, M. Moro, Y. Inoue, Organometallics, 2001, 20, 1036.
102 Capítulo 3
de Ru,143 Pd144 y Ni.145 El ciclo catalítico aceptado para la adición 1,2 de ácidos borónicos a
aldehídos catalizada por rodio se encuentra recogido en la Figura 3.2. El ciclo comenzaría con la
trasmetalación del ácido borónico al complejo de rodio generando la especie [Rh]-R1 (B). La
coordinación de B al aldehído originaría C. La posterior inserción del enlace C=O en el enlace Rh-
C daría lugar al alcóxido de Rh D. Finalmente, la hidrólisis de la especie D daría lugar al producto
de adición y a la recuperación de la especie catalítica de Rh A.
Figura 3.2
La reacción de adición 1,2 de ácidos borónicos sobre aldehídos catalizada por Rh resultó
ser sensible a efectos estéricos. Cuando se lleva a cabo con ácidos aril borónicos orto sustituidos
generalmente se requieren temperaturas más altas y los rendimientos obtenidos suelen ser
inferiores. Los efectos electrónicos de los sustituyentes tanto en el ácido borónico, como en el
aldehído también influyen de forma sustancial en el proceso. La mejor combinación resulta al
emplear sustituyentes donadores de electrones sobre el ácido borónico con benzaldehídos que
presentan grupos atractores de electrones.
143
a) Y. Yamamoto, K. Kurihara, N. Miyaura, Angew. Chem, Int. Ed., 2009, 48, 4414. b) Y. Yasunori, S.
Tomohiko, N. Miyaura, Chem. Commun., 2012, 48, 2803. c) Y. Yamamoto, M. Yohda, T. Shirai, H. Ito, N.
Miyaura, Chem. Asian J. 2012, 7, 2446. d) Y. Yamamoto, K. Kurihara, Y. Takahashi, N. Miyaura, Molecules
2013, 18, 14. Versión Asimétrica reciente: e) L. Li, N. Hu, R. Luo, W. Yuan, W. Tang, J. Org. Chem., 2013,
78, 6350.
144
Ejemplos de Pd(II): a) T. Yamamoto, T. Ohta, Y. Ito, Org. Lett., 2005, 7, 4153. b) G. Liu, X. Lu, J. Am.
Chem. Soc., 2006, 128, 16504. c) S. Lin, X. Lu, J. Org. Chem., 2007, 72, 9757. d) I. N. Francesco, A. Wagner,
F. Colobert, Eur. J. Org. Chem., 2008, 34, 5692. e) M. Kuriyama, R. Shimazawa, R. Shirai, J. Org. Chem.,
2008, 73, 1597 f) T. Yamamoto, M. Iizuka, H. Takenaka, T. Ohta, Y. Ito, J. Organomet. Chem., 2009, 694,
1325. g) Y-X. Liao, Q-S. Hu, J. Org. Chem., 2010, 75, 6986. Y referencias allí citadas.
145
a) G. Takahashi, E. Shirakawa, T. Tsuchimoto, Y. Kawakami, Chem. Commun., 2005, 1459. b) K. Hirano,
H. Yorimitsu, K. Oshima, Org. Lett., 2005, 7, 4689. c) T. Arao, K. Kondom, T. Aoyama, Tetrahedron Lett.,
2007, 48, 4115. d) J. Bouffard, K. Itami, Org. Lett., 2009, 11, 4410.
Uno de los mayores atractivos de esta reacción es la obtención de diaril metanoles de

manera enantioselectiva mediante el uso de diferentes ligandos quirales,146 ya que estos
compuestos presentan un elevado interés biológico y farmacológico.147 En el primer ejemplo
publicado por Miyaura136a se incluyó una primera variante asimétrica, la reacción entre el 1-
naftaldehído (167) y el ácido fenilborónico (2) empleando la fosfina (S)-MeO-MOP ((S)-168)
como ligando quiral, que dio lugar al diaril metanol 169 con un 78% de rendimiento y un 41% de
ee (Esquema 3.23).
Esquema 3.23
Durante las últimas dos décadas, se han descrito numerosos sistemas catalíticos para
llevar a cabo la adición 1,2 de ácidos aril borónicos a aldehídos catalizada por Rh empleando
ligandos quirales que han dado lugar a excelentes niveles de enantioselectividad.148
3.1.4. Antecedentes en el grupo de investigación.
146
P. Tian, H-Q. Dong, G-Q. Lin, ACS Catal., 2012, 2, 95.
147
a) K. Meguro, M. Aizawa, T. Sohda, Y. Kawamatsu, A. Nagaoka, Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 3787. b)
A. F. Casy, A. F. Drake, C. R. Ganellin, A. D. Mercer, C. Upton, Chirality, 1992, 4, 356. c) C. M. Spencer, D.
Foulds, D. H. Peter, Drugs, 1993, 46, 1055. d) S. Stanchev, R. Rakovska, N. Berova, G. Snatzke, Tetrahedron,
1995, 6, 183. e) M. Botta, V. Summa, F. Corelli, G. D. Pietro, P. Lombardi, Tetrahedron: Asymmetry, 1996,
7, 1263. f) Y. Bolshan, C. Chen, J. R. Chilenski, F. Gosselin, D, J. Mathre, P. D. O’Shea, A. Roy, R. D. Tillyer,
Org. Lett., 2004, 6, 111. g) N. S. Radin, Bioorganic Medicinal Chem., 2004, 12, 6029. h) A. H. Diacon, A.
Pym, M. Grobusch, R. Patientia, R. Rustomjee, L. Page-Shipp, C. Pistorius, R. Krause, M. Bogoshi, G.
Churchyard, A. Venter, J. Allen, J. C. Palomino, T. de Marez, R. P. van Heeswijk, N. Lounis, P. Meyvisch, J.
Verbeeck, W. Parys, K. de Beule, K. Andries, D. F. McNeeley, Engl. J. Med., 2009, 360, 2397.
136
a) M. Sakai, M. Ueda, N. Miyaura, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 3279.
148
Ver por ejemplo: a) T. Focken, J. Rudolph, C. Bolm, Synthesis, 2005, 3, 429. b) R. B. C. Jagt, P. Y. Toullec,
J. G. de Vries, B. L. Feringa, A. J. Minnaard, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 773. c) T. Arao, K. Sato, K. Kondo,
T. Aoyama, Chem. Pharm. Bull., 2006, 54, 1576. d) H-F. Duan, J.-H. Xie, W-J. Shi, Q. Zhang, Q-L. Zhou, Org.
Lett., 2006, 8, 1479. e) T Nishimura, H. Kumamoto, M. Nagaosa, T. Hayashi, Chem. Commun., 2009, 5713.
f) S. Morikawa, K. Michigami, H. Amii, Org. Lett., 2010, 12, 2520. g) Q. Ma, Y. Ma, X. Liu, W. Duan, B. Qu,
C. Song, Tetrahedron: Asymmetry, 2010, 21, 292.
104 Capítulo 3
Las reacciones de adición 1,4 y 1,2 catalizadas por Rh permiten la incorporación de

cadenas alifáticas diferentemente funcionalizadas al resto orgánico del ácido borónico de forma
altamente eficiente. A pesar del tremendo desarrollo de ambas rutas, esta estrategia no ha sido
empleada para la síntesis de quinonas con restos alifáticos.
Con el fin de extender el potencial sintético de los ácidos 2-quinonil borónicos, durante
la tesis doctoral del Dr. Marcos Veguillas,149 se inició un estudio sobre las reacciones de adición
conjugada catalizada por rodio de los ácidos quinonil borónicos sobre sistemas α,β-insaturados.
El estudio comenzó con la reacción entre el ácido quinonil borónico 22 y la metil vinil
cetona (25) empleando [Rh(COD)Cl]2 y PPh3 como sistema catalítico. Tras 16 h a reflujo en una
mezcla MeOH/H2O (6/1), se pudo aislar el producto de adición 170 con un 48% de rendimiento
junto con el producto de protodesboronación 41 (40%) de la quinona de partida (Esquema 3.24).
Esquema 3.24
Cuando la reacción se llevó a cabo empleando como electrófilo el acrilato de etilo (171)
con el ácido quinonil borónico 22, se obtuvo una mezcla 1:1 del producto de adición conjugada
172 y el producto de tipo Mizoroki-Heck150 173 que no pudo separarse por cromatografía en
columna, asilándose con un 45% de rendimiento. Además, la 2,5-dimetilbenzoquinona 41,
149
M. Veguillas Hernando: Ácidos 2-quinonil borónicos. Síntesis y reactividad en reacciones de Cicloadición
[4+2] y adición conjugada. Tesis Doctoral, directoras: Dra. M. C. Carreño García y Dra. M. Ribagorda. Dpto.
Química Orgánica, Universidad Autónoma de Madrid, 2013.
150
Ejemplos de Acoplamientos de tipo Mizoroki-Heck Pd: a) K. S. Yoo, C. H. Yoon, K. W. Jung, J. Am. Chem.
Soc., 2006, 128, 16384. b) C. H. Yoon, K. S. Yoo, S. W. Yi, R. K. Mishra, K. W. Jung, Org. Lett., 2004, 6, 4037.
c) M. M. S. Andappan, P. Nilsson, M. Larhed, Chem. Commun., 2004, 218. d) G. W. Kabalka, S. K. Guchhait,
A. Naravane, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 4685. e) Y. C. Jung, R. K. Mishra, C. H. Yoon, K. W. Jung, Org.
Lett., 2003, 5, 2231. f) X. Du, M. Suguro, K. Hirabayashi, A. Mori, T. Nishikata, N. Hagiwara, K. Kawata, T.
Okeda, H. F. Wang, K. Fugami, M. Kosugi, Org. Lett., 2001, 3, 3313. g) J. H. Delcamp, M. C. White, J. Am.
Chem. Soc., 2006, 128, 15076. Rh: h) G. D. L. Herrán, C. Murcia, A. G. Csákÿ, Org. Lett., 2005, 7, 5629. i) G.
Zou, Z. Wang, J. Zhu, J. Tang, Chem. Commun., 2003, 2438. j) M. Lautens, A. Roy, K. Fukuoka, K. Fagnou,
B. Martin Matute, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 5358. k) G. Zou, J. Guo, Z. Wang, W. Huang, J. Tang, Dalton
Trans., 2007, 28, 3055. l) Q. Peng, H. Yan, X. Zhang, Y.-D. Wu, J. Org. Chem., 2012, 77, 7487. Y referencias
allí citadas. Ru: m) E. J. Farrington, J. M. Brown, C. F. J. Barnard, E. Roswell, Angew. Chem. Int. Ed., 2002,
41, 161. Ni: n) P. S. Lin, M. Jeganmohan, C. H. Cheng, Chem. Asian. J., 2007, 2, 1409.
producto resultante de la protodesboronación de 22, que se aisló con un 43% de rendimiento

(Esquema 3.25).
Esquema 3.25
Con el fin de disminuir la cantidad de producto de protodesboronación, así como

mejorar la proporción relativa de los productos de adición (172) y de tipo Mizoroki-Heck (173),
se llevó a cabo un amplio estudio de optimización de las condiciones de reacción utilizando
diferentes catalizadores, ligandos, disolventes, temperatura y presencia o no de base.
Desafortunadamente, en ningún caso se llegó a mejorar los resultados anteriores, incluso
cuando se usaron derivados de boro con menor tendencia a la protodesboronación como el
trifluoroborato de potasio 174 o el derivado de éster MIDA 175 (Esquema 3.26).
Esquema 3.26
Uno de los principales problemas de esta reacción fue la obtención del producto de
protodesboronación. Con el fin de mejorar la obtención de la alquil quinona, se decidió modificar
la estrategia llevando a cabo las adiciones conjugadas catalizadas por rodio a partir del ácido
2,5-dimetoxifenil borónico (98) cuya posterior reacción de desmetilación oxidativa
proporcionaría las quinonas alquil sustituidas deseadas.
Tras un nuevo proceso de optimización de las condiciones de reacción, los productos de

adición conjugada (176-183) del ácido aril borónico 98 sobre diferentes aceptores de tipo
Michael se obtuvieron con buenos rendimientos (Esquema 3.27).
106 Capítulo 3
Esquema 3.27
Una vez comprobada la eficacia en la reacción de adición conjugada, se desarrolló un

procedimiento one-pot de dos etapas (adición conjugada/desmetilación oxidativa) para obtener
las correspondientes quinonas en una única secuencia sintética. El tratamiento del ácido
quinonil borónico 98 con los diferentes sistemas α,β-insaturados bajo las condiciones óptimas
de reacción de adición catalizada por rodio, seguido del tratamiento con CAN condujo a la
formación de las correspondientes quinonas 170-189 con buenos rendimientos (Esquema 3.28).
Esquema 3.28
3.1.5. Objetivos.
Teniendo en cuenta estos antecedentes, resultaba esencial continuar y ampliar el

estudio de las adiciones conjugadas de distintos ácidos borónicos catalizadas por rodio a enonas
y otros sistemas α,β-insaturados. Dado que los estudios de optimización se habían realizado
empleando como modelo la reacción entre el ácido quinonil borónico 22 y el acrilato de etilo,
que daba a lugar a mezclas de producto de adición conjugada (172) y producto de tipo Mizoroki-
Heck (173), nos planteamos intentar una nueva optimización esta vez empleando como sustrato
modelo la metil vinil cetona, que había demostrado ser más selectiva en favor del producto de
adición (Esquema 3.29).
Por otro lado, como segundo objetivo nos planteamos explorar el comportamiento de
los ácidos quinonil borónicos en reacciones de adición 1,2 a aldehídos catalizadas por rodio
(Esquema 3.29). Esta reacción presenta un gran interés ya que, si la adición 1,2 tiene lugar, se
produciría una inversión de la polaridad del esqueleto quinónico (umpolung) ya que, de forma
general, las quinonas se comportan como electrófilos. Además del interés sintético de este
proceso, los aril quinonil metanoles presentan un gran interés biológico y farmacéutico, siendo
108 Capítulo 3
especialmente relevante la presencia del hidroxilo bencílico, ya que se ha demostrado que este
grupo juega un papel clave en la citotoxicidad de células cancerosas.151
Esquema 3.29
3.2. Resultados obtenidos.

3.2.1. Reacciones de adición conjugada catalizadas por Rodio del ácido 3,5-dimetil-2-
quinonil borónico a sistemas α,β-insaturados.
Iniciamos el trabajo realizando un nuevo estudio de optimización de la reacción del

ácido 2-quinonil borónico 22 con la metil vinil cetona (25), que permitía acceder de forma directa
a quinonas alquil sustituidas. Los resultados más significativos de este estudio se encuentran
recogidos en la Tabla 3.1. En los ensayos empleando [Rh(COD)Cl]2 o [Rh(COD)OH]2 ausencia o
presencia de PCy3 como ligando, la conversión del ácido 2-quinonil borónico 22 hacia el producto
de adición conjugada 170 fue mayor al 95% (medida por análisis de 1H-RMN del crudo de
reacción), encontrándose únicamente trazas del producto de partida protodesboronado. La
reacción empleando [Rh(COD)Cl]2 como catalizador y en ausencia de ligando externo dio lugar
al producto de adición 170 con un 47% de rendimiento tras 36 h (entrada 1,Tabla 3.1).
Empleando el mismo catalizador de Rh y un 16 mol% de PCy3 como ligando, el tiempo de
reacción se redujo a 2 h, incrementándose el rendimiento a un 62% (entrada 2, Tabla 3.1).
Cuando se empleó [Rh(COD)OH]2 como catalizador, el producto de adición 170 se obtuvo con
un 40 % de rendimiento tras 4 h de reacción (entrada 3, Tabla 3.1). La reacción empleando la
combinación [Rh(COD)Cl]2 (4 mol%) y PCy3 (16 mol%) originó la quinona 170 con un 50% de
rendimiento en tan sólo 40 min (entrada 4, Tabla 3.1). Cuando la reacción se llevó a cabo en
presencia de 1 equiv de K2CO3, la reacción dio lugar a una mezcla compleja en la que se pudo
identificar el producto de protodesboronación 41 como compuesto mayoritario (entrada 5,
151
a) L. H. Jones, C. W. Harwig, P. Wentworth, Jr. A. Simeonov, Jr., A. D. Wentworth, S. Py, J. A. Ashley, R.
A. Lerner, K. D. Janda, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 3607. b) S. N. Sunassee, C. G. L. Veale, N.
Shunmoogam-Gounden, O. Osoniyi D. T. Hendricks, M. R. Caira, J.-A. de la MareA. L. Edkins, A. V. Pinto, E.
N. da Silva Júnior, M. T. Davies-Coleman, Eur. J. Med. Chem., 2013, 62, 98.
Tabla 3.1). Por tanto, las mejores condiciones resultaron ser la combinación de [Rh(COD)Cl]2 y
PCy3 como ligando (entrada 2, Tabla 3.1).
Tabla 3.1
Entrada X L t (h) 170 (%)a

1 Cl - 36 47%
2 Cl PCy3 2 62%
3 OH - 4 40%
4 OH PCy3 40 min 50%
5b Cl PCy3 6 Trazas, (4 mayor.)
a Rendimiento tras purificación por cromatografía en columna.
b Reacción en presencia de 1 equiv. de K2CO3.
Adicionalmente, se llevó a cabo un ensayo empleando un catalizador de rutenio. El

empleo de [RuCl2(p-cimeno)]2 junto con el ligando XPhos y K2CO3 como base en una disolución
de dioxano a reflujo durante 18 h condujo, exclusivamente, al producto de protodesboronación
del ácido 2-quinonil borónico de partida 41 (Esquema 3.30).
Esquema 3.30
Con las mejores condiciones obtenidas en los ensayos anteriormente comentados con
la metil vinil cetona (25) (Entrada 2, Tabla 3.1), se decidió estudiar el alcance de esta reacción
con otros electrófilos (Esquema 3.31). Así, la reacción del ácido 2-quinonil borónico 22 con el
acrilato de etilo (171) en presencia de [Rh(COD)Cl]2 (4 mol%) y PCy3 (16 mol%) en una mezcla
110 Capítulo 3
MeOH/H2O (6/1), calentando a 60 °C, dio lugar a una mezcla inseparable de los productos de
adición conjugada (172) y el producto de tipo Mizoroki-Heck (173) (70:30) con un 27% de
rendimiento aislado junto con trazas del producto de protodesboronación 41. La reacción de 22
con el acrilonitrilo (190) en las mismas condiciones condujo, tras 18 h de reacción, a una mezcla
en la que el producto mayoritario fue la quinona 41, resultante de la protodesboronación de 22.
Este producto de protodesboronación fue mayoritario también cuando se empleó la acrilamida
(192) como electrófilo, y únicamente se pudieron detectar trazas de los productos 193 y 194
tras el análisis de 1H-RMN del crudo de reacción. La reacción con la ciclohexenona (83) condujo
de manera exclusiva a la formación del producto de protodesboronación 41. Finalmente, la
reacción de 22 con la N-fenilmaleimida (52) dio lugar de manera mayoritartia al producto de
protodesboronación 41, aunque en este caso, el producto de adición conjugada 189 pudo
detectarse en el espectro de 1H-RMN del crudo de reacción. El empleo del catalizador
[Rh(COD)OH]2 condujo a mayores proporciones de la 2,5-dimetilbenzoquinona sin boro 41.
Esquema 3.31
Dada la baja reactividad observada bajo las condiciones optimizadas para la metil vinil
cetona (25), se llevó a cabo un nuevo estudio de optimización empleando, en este caso, el
acrilato de etilo (171) como sustrato modelo (Tabla 3.2). En la entrada 1 se recogen los
resultados obtenidos comentados anteriormente usando PCy3 como ligando. El empleo de otros
ligandos como el XPhos o QPhos condujo a mayores proporciones del producto de
protodesboronación 41 y a una disminución del rendimiento de los productos esperados 172 y
173 (entradas 2 y 3, Tabla 3.2). Se llevaron a cabo también ensayos con disoluciones acuosas de
otros alcoholes. El empleo de trifluoroetanol como disolvente dio lugar a una mayor cantidad
de la benzoquinona desboronada 41 (Entrada 4, Tabla 3.2). Cuando se utilizó una mezcla
i
PrOH/H2O (6/1) como disolvente se produjo una reacción más rápida, pero con un rendimiento
menor que en el caso del MeOH. La inversión en la proporción de la mezcla de los disolventes
condujo a una mayor proporción del producto de protodesboronación 41 y una disminución en
la proporción del producto de adición conjugada 172 frente al producto de tipo Mizoroki-Heck
173 (entradas 5 y 6, Tabla 3.2). En la bibliografía se ha descrito que el empleo de acetona
favorece la obtención de productos de tipo Heck en reacciones catalizadas por rodio de ácidos
borónicos y trifluoroboratos de potasio aromáticos con enonas y aldehídos.152 Sin embargo, la
adición de acetona en nuestro sistema introdujo una mejora en el rendimiento de los productos
172 y 173, pero no alteró la proporción relativa del producto de tipo Mizoroki-Heck 173 (entrada
7, Tabla 3.2). El mejor resultado se obtuvo cuando se empleó una mezcla iPrOH/Acetona/H2O
(6/3/1) que dio lugar a una mezcla de los productos 172 y 173 (70:30) con un 54% de
rendimiento tras 3 horas de reacción (entrada 8, Tabla 3.2). Bajo estas mismas condiciones, pero
a temperatura ambiente, el rendimiento cayó hasta el 27% además de aumentar la proporción
del producto de tipo Mizoroki-Heck 173 (entrada 9, Tabla 3.2). La mezcla iPrOH/Acetona (2/1)
dio lugar a una reacción más lenta y con un rendimiento ligeramente inferior (entrada 10, Tabla
3.2). Bajo estas mismas condiciones, pero cambiando el ligando por QPhos, se obtuvo una
proporción ligeramente mayor del producto de protodesboronación 41 (entrada 11, Tabla 3.2).
Finalmente, cuando se empleó como disolvente una mezcla Acetona/H2O (6/1), se obtuvo una
mezcla 2:1 de los productos 172:173 con un 31% de rendimiento (entrada 12, Tabla 3.2).
152
a) M. Pucheault, S. Darses, J-P. Genet, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15356. b) G. Mora, S. Darses, J-P.
Genet, Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 1180. c) R. Martinez, F. Voica, J-P. Genet, S. Darses, Org. Lett., 2007,
9, 3213.
112 Capítulo 3
Tabla 3.2
Entrada L Disolvente t (h) 172:173:41 Rto (172:173)

1 PCy3 MeOH/H2O (6/1) 6 63:27:10 27% (70:30)
2 XPhos MeOH/H2O (6/1) 18 56:24:20 18% (70:30)
3 QPhos MeOH/H2O (6/1) 18 60:25:15 25% (70:30)
4 PCy3 CF3CH2OH/H2O (6/1) 18 35:15:50 -
i
5 PCy3 PrOH/H2O (6/1) 2 63:27:10 18% (70:30)
i
6 PCy3 PrOH/H2O (1/6) 2 45:30:25 19% (60:40)
7 PCy3 MeOH/Acetona/H2O (6/3/1) 6 60:25:15 44% (70:30)
i
8 PCy3 PrOH /Acetona/H2O (6/3/1) 3 63:27:10 54% (70:30)
9a PCy3 i
PrOH /Acetona/H2O (6/3/1) 18 51:34:15 27% (60:40)
i
10 PCy3 PrOH /Acetona (2/1) 18 68:22:10 42% (75:25)
i
11 QPhos PrOH /Acetona (2/1) 18 56:24:20 37% (70/30)
12 PCy3 Acetona/H2O (6/1) 1 57:28:15 31% (2:1)
a Reacción a temperatura ambiente (25 °C).
Con las mejores condiciones obtenidas en la reacción con el acrilato de etilo (entrada 8,
Tabla 3.2), se procedió a estudiar el alcance de reacción con otros electrófilos (Esquema 3.32).
La reacción con la metil vinil cetona (25) dio lugar exclusivamente al producto de adición
conjugada 170 con un 62% de rendimiento, en tan sólo 30 min. La reacción con la N,N-
dimetilacrilamida condujo al producto de adición conjugada 185, tras 3.5 h con un 33% de
rendimiento. Finalmente, la reacción con la N-fenilmaleimida como electrófilo dio lugar a la
formación de la quinona 189 con un 43% de rendimiento aislado.
Esquema 3.32
En algunos de los crudos de reacción de estos procesos, el espectro de 1H-RMN reveló

la presencia de pequeñas cantidades de las correspondientes hidroquinonas derivadas de los
productos de adición esperados. Se llevaron a cabo varios ensayos en donde una vez que se
observó la desaparición del ácido 2-quinonil borónico 22, la mezcla se trató con 1.3 equiv de
DDQ. Así, la reacción entre 22 y la metil vinil cetona (25) catalizada por Rh, seguida de la adición
de DDQ condujo, tras 3 h, al producto de adición conjugada 170 con un 72% de rendimiento
aislado (Esquema 3.33). En un segundo ensayo, cuando se añadió la DDQ desde el inicio, la
reacción fue mucho más lenta y dio lugar a una mayor cantidad del producto de
protodesboronación 41. Desafortunadamente, en el caso de la reacción con el acrilato de etilo,
la adición de DDQ a la mezcla de reacción originó una mezcla de los productos 172 y 173 (70:30)
con un 46% de rendimiento, menor que el obtenido en ausencia de DDQ, por lo que parecía que
la adición de este oxidante no introducía una mejora sustancial al proceso.
114 Capítulo 3
Esquema 3.33
3.2.2. Reacciones de adición 1,2 catalizadas por Rodio de los ácidos 2-quinonil borónicos y
2,5-dimetoxifenil borónicos a aldehídos.
Con el fin de extender la reactividad observada en la adición conjugada catalizada por

rodio, iniciamos un estudio de la adición 1,2 de los ácidos 2-quinonil borónicos a aldehídos
aromáticos catalizada por rodio.
En primer lugar, se realizó un amplio estudio de la reacción entre el ácido 2-quinonil

borónico 2 y el p-nitrobenzaldehído (166a), elegidos como sustratos modelo. La elección de este
aldehído se debe a que se encuentra descrito en la bibliografía que la presencia de grupos
atractores de electrones en el aldehído facilita la formación de un enlace C-C.153136 Se llevaron a
cabo numerosos ensayos variando el catalizador de rodio ([Rh(COD)Cl]2 o [Rh(COD)OH]2), en
ausencia o presencia de PCy3, bases (Et3N o KOtBu) y aditivos (AgSbF6) empleando diferentes
mezclas de disolventes tales como (THF/H2O, 3/1; MeCN/H2O, 1/1); MeCN/DME, 14/1;
MeOH/H2O, 6/1). Los resultados se encuentran resumidos en la Tabla 3.3. En todos los casos se
obtuvo de manera exclusiva o muy mayoritaria el producto de protodesboronación de la
quinona de partida 41.
Tabla 3.3
136
a) M. Sakai, M. Ueda, N. Miyaura, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 3279. b) M. Ueda, N. Miyaura, J.
Org. Chem., 2000, 65, 4450.
Entrada Catalizador L Disolvente Base T (°C)

1 [Rh(COD)Cl]2 PCy3 MeOH/H2O (6/1) - 65
2 [Rh(COD)Cl]2 PCy3 MeOH/H2O (6/1) - 50
3 [Rh(COD)Cl]2 PCy3 THF/H2O (6/1) Et3N 50
4 [Rh(COD)Cl]2 PCy3 MeCN/H2O (1/1) KOtBu t.a.
5 [Rh(COD)OH]2 - MeCN/H2O (1/1) KOtBu t.a.
6 [Rh(COD)OH]2 - MeCN/H2O (1/1) KOtBu 60
9b [Rh(COD)Cl]2 - MeCN/H2O (1/1) KOtBu t.a.
a Conversión (1H-RMN). b Aditivo: AgSbF6 (1 equiv).
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos, decidimos cambiar el catalizador de rodio

por uno de rutenio, en concreto por el [RuCl2(p-cimeno)]2, que también había sido empleado
con éxito en reacciones de adición 1,2 de ácidos aril borónicos a aldehídos.143 Así pues, la
reacción entre el ácido 2-quinonil borónico 22 y el p-nitrobenzaldehído 166a (2 equiv)
empleando [RuCl2(p-cimeno)]2 como catalizador, XPhos como ligando y K3PO4 como base en una
mezcla 4/1 de dioxano/DME como disolventes, dio lugar al producto de adición 195a con un
23% de rendimiento (entrada 1, Tabla 3.4).
El empleo de [Ru(PPh3)3Cl2], así como el uso de otros ligandos como PPh3 o SIPr
condujeron exclusivamente al producto de protodesboronación 41 (entradas 2-4, Tabla 3.4). El
uso de PCy3 dio lugar al compuesto de adición 1,2 195a con un 15% de rendimiento aislado
(entrada 4, Tabla 3.4). Aplicando las condiciones iniciales ([RuCl2(p-cimeno)]2, XPhos,
dioxano/DME (4/1)) pero cambiando la base por KOtBu se formó de nuevo la 2,6-
dimetilbenzoquinona (41), mientras que el uso de K2CO3 dio resultados similares al empleo de
K3PO4 (entradas 7 y 8, Tabla 3.4). Realizando la reacción a 40 °C o t.a., el rendimiento mejoró
ligeramente, aunque el tiempo de reacción se alargó considerablemente (entradas 9 y 10, Tabla
3.4).
143
a) Y. Yamamoto, K. Kurihara, N. Miyaura, Angew. Chem, Int. Ed., 2009, 48, 4414. b) Y. Yasunori, S.
Tomohiko, N. Miyaura, Chem. Commun., 2012, 48, 2803. c) Y. Yamamoto, M. Yohda, T. Shirai, H. Ito, N.
Miyaura, Chem. Asian J. 2012, 7, 2446. d) Y. Yamamoto, K. Kurihara, Y. Takahashi, N. Miyaura, Molecules
2013, 18, 14. Versión Asimétrica reciente: e) L. Li, N. Hu, R. Luo, W. Yuan, W. Tang, J. Org. Chem., 2013,
78, 6350.
116 Capítulo 3
Tabla 3.4
Entrada Catalizador L Base T (°C) 196aa

1 [RuCl2(p-cimeno)]2 XPhos K3PO4 60 23%
b
2 [Ru(PPh3)3Cl2] XPhos K3PO4 60
b
3 [RuCl2(p-cimeno)]2 PPh3 K3PO4 60
b
4 [RuCl2(p-cimeno)]2 SIPr K3PO4 60
5154 [RuCl2(p-cimeno)]2 PCy3 K3PO4 60 15%
6c [RuCl2(p-cimeno)]2 XPhos K3PO4 60 b
7 [RuCl2(p-cimeno)]2 XPhos KOtBu 60 b
8d [RuCl2(p-cimeno)]2 XPhos K2CO3 60 23%

9 [RuCl2(p-cimeno)]2 XPhos K2CO3 40 25%e
10 [RuCl2(p-cimeno)]2 XPhos K2CO3 t.a. 25%f
a Rendimiento aislado. b Formación exclusiva de 4. c 16 mol% de AgSbF6.
d Cuando se empleó una mezcla Dioxano/DME (2/1) se obtuvieron resultados
similares. e Tiempo de reacción: 3 d. f Tiempo de reacción: 4 d.
Con el fin de mejorar el proceso de obtención de los aril quinonil metanoles, decidimos
estudiar la reacción de adición 1,2 de ácidos borónicos utilizando ácidos 1,4-dimetoxifenil
borónicos en lugar de ácidos 2-quinonil borónicos. De este modola adición 1,2 se produciría con
buen rendimiento en presencia de catalizadores de Rh o Ru y la posterior reacción de
desmetilación oxidativa conduciría a los quinonil aril metanoles objetivo (Esquema 3.34).
Esquema 3.34
El estudio se inició con la reacción entre el ácido 3,6-dimetoxi-2,4-dimetilfenil borónico

98 y el p-nitrobenzaldehído (166a). Los resultados se encuentran resumidos en la Tabla 3.5. En
154
Bajo estas mismas condiciones, pero empleando el p-trifluorometilbenzaldehído, se obtuvo el
producto de adición con un 16% de rendimiento.
el caso de emplear [RuCl2(p-cimeno)]2 como catalizador, XPhos como ligando y K3PO4 como base,
la reacción condujo, tras 18 h, al aldehído inalterado junto con el compuesto 95 resultante de la
protodesboronación de 98 (entrada 1, Tabla 3.5). Afortunadamente, la reacción de 98 con el
aldehído 166a empleando como catalizador [Rh(COD)OH]2 en una mezcla MeCN/H2O (1/1) a
temperatura ambiente durante 18 h dio lugar al compuesto de adición deseado 196a como
producto mayoritario (entrada 2, Tabla 3.5). Con [Rh(COD)Cl]2 como catalizador, se produjo una
mezcla 67:33 de los productos 196a:95 (entrada 3, Tabla 3.5). La combinación [Rh(COD)OH]2 con
SIPr como ligando y KOtBu como base dio lugar a una mezcla 78:22 de 196a:95, en un tiempo de
reacción mucho más corto (1 h) (entrada 4, Tabla 3.5). En ausencia de ligando externo en el
proceso (entradas 5-9, Tabla 3.5) la reacción empleando bases como KOtBu, NaOtBu o Et3N
condujo al producto de adición 196a con muy buenas conversiones y en tiempos de reacción
cortos, siendo el KOtBu la base que proporcionó mejores resultados, obteniéndose el producto
196a con un 97% de rendimiento (entrada 5, Tabla 3.5). En un último ensayo, se pudo comprobar
que, en presencia de base, pero en ausencia del catalizador de rodio la reacción no evolucionaba
tras 24 h (entrada 8, Tabla 3.5).
Tabla 3.5
Entrada Catalizador L Disolvente Base T (°C) t (h) 196a:95a

1 [RuCl2(p-cimeno)]2 XPhos Dioxano K3PO4 60 18 0:100
2 [Rh(COD)OH]2 - MeCN/H2O (1/1) - t.a. 18 99:1
3 [Rh(COD)Cl]2 - MeCN/H2O (1/1) - t.a. 18 67:33
4 [Rh(COD)OH]2 SIPr MeCN/H2O (1/1) KOtBu t.a. 1 78:22
5c [Rh(COD)OH]2 - MeCN/H2O (1/1) KOtBu t.a. 1 98:2b
6 [Rh(COD)OH]2 - MeCN/H2O (1/1) NaOtBu t.a. 1 95:5
7 [Rh(COD)OH]2 - MeCN/H2O (1/1) Et3N t.a. 2 98:2
8 - - MeCN/H2O (1/1) KOtBu t.a. 18 -
a Conversión medida por GC-Ms. b Rendimiento 97%
Una vez establecidas las condiciones óptimas de reacción (entrada 5, Tabla 3.5), se
estudió el alcance de la reacción con aldehídos aromáticos diferentemente sustituidos (Esquema
3.35). La reacción con aldehídos portadores de grupos atractores y donadores de electrones
118 Capítulo 3
condujo a los productos de adición 1,2 deseados en todos los casos. La reacción con el p-
trifuorometilbenzaldehído (166b) dio lugar al producto de adición 196b con un 78% de
rendimiento tras 1 h de reacción. La reacción con el p-metoxibenzaldehído (166c) condujo, tras
2 h de reacción, al producto 196c con un 62% de rendimiento aislado. El p-tolualdehído (166d)
condujo al diarilmetanol 196d con un 70% de rendimientro en 1 h de reacción. La reacción no
parece ser sensible a los efectos estéricos, ya que cuando se emplearon aldehídos sustituidos
en la posición orto con grupos electrón atractores como CF3 o Br, así como grupos dadores de
electrones (-OPMB) se obtuvieron los correspondientes productos de adición 1,2 196e, 196f y
196g con buenos rendimientos (70, 96 y 88% de rendimiento respectivamente).
Esquema 3.35
A continuación, se estudió la reacción con aldehídos heteroaromáticos (Esquema 3.36).

Así, la reacción del ácido aril borónico 98 y el N-metilindol-2-carbaldehído (166h) dio lugar, tras
2 h de reacción al producto 196h con un 64% de rendimiento, mientras que la reacción con el 2-
formil tiofeno 166i condujo al aril tiofenil metanol 196i con un 56% de rendimiento en 1 h de
reacción.
Esquema 3.36
Finalmente, se ensayó la reacción con el aldehído alifático ciclohexanocarbaldehído

(166j) (Esquema 3.37). En este caso, fue necesario cambiar la base por Et3N, ya que en presencia
de KOtBu se obtuvo una mezcla compleja de productos de descomposición del aldehído de
partida. El producto de adición 196j se pudo obtener tras 18 h de reacción con un 24% de
rendimiento aislado.
Esquema 3.37
A continuación, se llevó a cabo la desmetilación oxidativa de los productos de adición

que se habían obtenido por tratamiento de los productos 196a-j con CAN (2.4 equiv) en una
mezcla de MeCN/H2O (1/1) como disolvente a temperatura ambiente durante 30 min. Así, se
pudieron obtener los correspondientes quinonil aril metanoles con rendimientos entre buenos
y excelentes comprendidos entre el 67 y el 99% (Esquema 3.38). En el caso del producto 196c,
derivado de la reacción con el p-metoxibenzaldehído, el tratamiento con CAN condujo a la
cetona 197c con un 92% de rendimiento, como consecuencia de la oxidación adicional del grupo
hidroxilo. Esta sobreoxidación sólo se observó en este caso, por lo que puede estar asociada a
la presencia del grupo dador de electrones p-OMe. El tratamiento con CAN del compuesto 196g,
que posee un grupo hidroxilo protegido con el grupo p-metoxibencilo, dio lugar a una mezcla
compleja de reacción. Desafortunadamente, el aril indolil metanol 196h, bajo estas mismas
condiciones oxidativas de reacción también condujo a una mezcla compleja de reacción,
120 Capítulo 3
posiblemente debido a procesos de oxidación competitivas del anillo de indol.15587 El empleo de

otros oxidantes para lograr el proceso de desmetilación oxidativa como el PIFA y la PIDA también
dio lugar a mezclas complejas de reacción.
Esquema 3.38
Finalmente, estudiamos la posibilidad de obtener los aril/alquil quinonil metanoles

(195a-i) en un proceso one-pot a partir del ácido dimetoxifenil borónico 98, mediante un proceso
secuencial de adición 1,2 catalizada, seguida de oxidación, en donde no sería necesario el
aislamiento y purificación del intermedio de adición 1,2. Los resultados obtenidos se encuentran
resumidos en el Esquema 3.39. Así pues, cuando se trató el ácido borónico 98 con el p-
nitrobenzaldehído en presencia de [Rh(COD)OH] y KOtBu en una mezcla MeCN/H2O (1/1) y, tras
1 h, se añadieron 2.4 equivalentes de CAN, la quinona 195a pudo aislarse con un 96% de
rendimiento, ligeramente superior al rendimiento global resultante en el proceso de dos etapas
87
Para referencias recientes, ver: a) H. F. T. Klare, A. F. G. Goldberg, D. C. Duquette, B. M. Stoltz, Org. Lett.,
2017, 19, 988. b) X.-X. Liu, X.-L. Luo, Z.-Y. Wu, X.-F. Cui, X.-Q. Zhou, Y.-Q. He, G.-S. Huang, J. Org. Chem.,
2017, 82, 2107.
(indicado entre paréntesis en el Esquema 3.39). De forma análoga, la reacción con el aldehído
que presenta un grupo CF3 en la posición para condujo al producto 195b con un 95% de
rendimiento, superior al proceso por etapas (77%). La quinona 197c se obtuvo con un 59% de
rendimiento frente a un 57% de rendimiento por etapas. Los aldehídos 166d y 166e dieron lugar
a las correspondientes quinonas 195d y 195e con un 79 y 89% de rendimiento respectivamente.
La quinona 195f, con un átomo de Br sobre la posición orto en el anillo aromático, se obtuvo con
un 73% de rendimiento, siendo el único caso en el que el rendimiento del proceso por etapas
fue superior. El 2-formiltiofeno 166g condujo a la quinona 195g con un 38% de rendimiento.
Finalmente, la reacción del ácido borónico 98 con el ciclohexanocarbaldehído (166i) dio lugar al
producto de adición y oxidación 195i con un 20% de rendimiento, al igual que en el proceso en
2 etapas.
Esquema 3.39
122 Capítulo 3
Con el fin de extender la metodología, se decidió estudiar la adición 1,2 catalizada por
rodio a aldehídos con el ácido 2,5-dimetoxifenil borónico (198). La reacción con el p-
nitrobenzaldehído (166a) en las condiciones de reacción anteriormente optimizadas
([Rh(COD)OH]2, KOtBu, MeCN/H2O (1/1), t.a.) dio lugar a una mezcla del producto de
protodesboronación (199) y el producto de adición (200a) en proporción 60:40 (Esquema 3.40).
Esquema 3.40
Como ya se había observado durante el estudio de las adiciones conjugadas, el ácido

borónico comercial 198 presenta una mayor tendencia a sufrir la protodesboronación.149 Tras
realizar diferentes ensayos variando tanto la base como la mezcla de disolventes, el producto
de adición deseado 200a se pudo obtener con un 85% de rendimiento, empleando Et3N como
base en una mezcla de MeCN/H2O (1/1) (Esquema 3.41).
Esquema 3.41
Desafortunadamente, cuando se llevó a cabo la reacción empleando estas nuevas

condiciones de reacción con el p-metoxibenzaldehído (166c) o el p-tolualdehído (166d), el
producto de protodesboronación 199 fue obtenido de manera mayoritaria, observando
únicamente trazas del producto de adición 200c y 200d en el espectro de 1H-RMN del crudo de
reacción (Esquema 3.42). En el caso del o-bromobenzaldehído (166f), la reacción condujo dio
lugar a una mezcla 40:60 de los productos de protodesboronación 199 y el producto de adición
200f, que pudo aislarse con un 50% de rendimiento.
149
M. Veguillas Hernando: Ácidos 2-quinonil borónicos. Síntesis y reactividad en reacciones de Cicloadición
[4+2] y adición conjugada. Tesis Doctoral, directoras: Dra. M. C. Carreño García y Dra. M. Ribagorda. Dpto.
Química Orgánica, Universidad Autónoma de Madrid, 2013.
Esquema 3.42
Desafortunadamente, la reacción de desmetilación oxidativa de los derivados 200a y

200f, empleando como agentes de oxidación tanto CAN como PIFA dio lugar a mezclas complejas
de reacción. El análisis de los espectros de 1H-RMN de los crudos de reacción reveló la presencia
de trazas de las correspondientes quinonas 201a y 201f (Esquema 3.43).
Esquema 3.43
3.2.3. Ensayos para la versión enantioselectiva.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la adición 1,2 de ácidos aril borónicos a

aldehídos catalizada por Rh ha sido objeto de numerosos estudios en su versión asimétrica.
Dados los buenos resultados obtenidos en la síntesis de las quinonas 195a-i a partir del ácido
2,5-dimetoxifenil borónico 98, nos propusimos abordar el estudio de la versión enantioselectiva
a partir del empleo de ligandos quirales tomando como modelo la reacción entre el ácido
borónico 98 y el p-nitrobenzaldehído (166a).
En primer lugar, se llevaron a cabo diferentes ensayos con ligandos de tipo fosfina
quirales como el (R)-BINAP o el (R)-PHANEPHOS, así como ligandos de tipo NHC quirales (203),
dienos quirales derivados del barreleno (204), R-BINOL, el ácido fosfórico derivado del R-BINOL
(205) o en ligando de tipo pyBOX 206 (Esquema 3.44). Aunque en la mayoría los casos, se
124 Capítulo 3
obtuvieron buenas conversiones y rendimientos, en ninguno de ellos se obtuvo inducción

asimétrica y el producto 195a se obtuvo de manera racémica. En el caso del empleo del ligando
pyBOX se obtuvo el producto de protodesboronación 95.
Esquema 3.44
Dada la falta de transferencia de información quiral de los ligandos, se decidió emplear

un catalizador de Rh con el ligando (S)-BINAP incorporado en su estructura sustituyendo el
ligando COD. Sin embargo, la reacción empleando ese catalizador resultó ser más lenta y dio de
forma mayoritaria el producto de protodesboronación 95 y solamente un 7% de rendimiento
del producto de adición 195a que resultó ser racémico (Esquema 3.45).
Esquema 3.45
Finalmente, se ensayó el uso de ligandos de tipo 1,2-amino alcohol quirales que podrían
jugar un doble papel, como bases y ligandos, con el fin de inducir quiralidad. En concreto, se
empleó la (-)-cinconidina (206) y el (S)-fenilglicinol (207) (Esquema 3.46). En ambos casos, la
reacción transcurrió con buenos rendimientos, pero nuevamente no se produjo la transferencia

de la información quiral, por lo que el producto de adición se obtuvo de forma racémica.
Esquema 3.46
126 Capítulo 3
Reacciones de adición catalizadas por Rh.
Como resumen de este capítulo, los resultados más significativos se encuentran

recogidos en el Esquema 3.47.
Reacciones de adición conjugada del ácido quinonil borónico 1
Reacciones de adición 1,2 a aldehídos del ácido quinonil borónico 1
Síntesis de alquil quinonas
OMe 1) [Rh(COD)OH] 2, KOtBu O OH

B(OH) 2 O MeCN/H 2O (1/1), t.a.
+ R
0.5-18 h
R H
2) CAN, t.a., 30 min
OMe O
22 R = Ar, HetAr, Alq One-pot 195a-j 20-96%
[Rh(COD)OH] 2, KOtBu OMe OH

MeCN/H 2O (1/1), t.a.
R CAN, t.a., 30 min
0.5-18 h
24-97% 67-99%
OMe
196a-j
Esquema 3.47
Capítulo 4
Reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre quinonas e

imino nitrilos derivados de 2,5-diariltetrazoles.
Reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre quinonas e imino nitrilos derivados de 2,5-
129
diariltetrazoles
4. Reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre quinonas e

imino nitrilos derivados de 2,5-diariltetrazoles.
4.1. Introducción y Objetivos.
4.1.1 Cicloadiciones 1,3-dipolares.
La reacción de cicloadición 1,3-dipolar es uno de los procesos más utilizados en síntesis

para la construcción de anillos heterocíclicos de cinco miembros.156 Se trata de una reacción
pericíclica entre un 1,3-dipolo y un alqueno o alquino, denominado dipolarófilo. Pese a que la
reacción fue descubierta a finales del s. XIX,157 no fue hasta la década de los 60, cuando reveló
su potencial sintético gracias a los estudios publicados por Huisgen.158
Los 1,3-dipolos son moléculas con 4 electrones π en un sistema de 3 átomos contiguos,

que pueden representarse con una forma resonante con cargas separadas en las posiciones 1 y
3 Los dipolos están formados por combinaciones de átomos de N, O y/o C, se pueden dividir en
dos clases: los de tipo anión alilo y los de tipo anión propargilo/allenilo (Figura 4.1).
156
a) A. Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry. Vol. 1 y 2. John Wiley & Sons, New York, 1984. b) K.
V. Gothelf, en Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis, Eds. S. Kobayashi, K. A. Jørgensen, Wiley-VCH,
Weinheim, 2002, 211. c) W. H. Pearson, A. Padwa, Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition
Chemistry Toward Heterocycles and Natural Products, Volume 59, John Wiley & Sons, New York, 2003.
157
a) T. Curtius, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1883, 16, 2230. b) E. Buchner, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1888, 21,
2637. c) E. Buchner, M. Fritsch, A. Papendieck, H. Witter, Liebigs Ann. Chem., 1893, 273, 214. d) E.
Beckmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1890, 23, 3331.
158
a) R. Huisgen, A. Eckell, Tetrahedron Lett., 1960, 5. b) R. Grashey, R. Huisgen, H. Leitermann,
Tetrahedron Lett., 1960, 9. c) d) R. Huisgen, M. Seidel, G. Wallbillich, H. Knupfer, Tetrahedron, 1962, 17,
3. d) R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1963, 2, 565. e) R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,
1963, 2, 633. f) Huisgen, R., J. Org. Chem., 1976, 41, 403.
130 Capítulo 4
Figura 4.1
Desde el punto de vista mecanístico, la mayoría de las cicloadiciones 1,3-dipolares

transcurren a través de un mecanismo concertado con un estado de transición cíclico, de forma
similar a la cicloadición de Diels-Alder. Este estado de transición, que tiene un mayor carácter
polar que en el caso de la reacción de Diels-Alder, está controlado por los orbitales moleculares
frontera (FMO) de los sustratos. Las interacciones de estos orbitales moleculares frontera que
se dan en la cicloadición 1,3-dipolar son HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo o LUMOdipolo-HOMOdipolarófilo,
dependiendo de la naturaleza electrónica de los componentes que intervienen. Basándose en la
energía relativa de los FMO de los sustratos y en las interacciones orbitálicas que controlan los
procesos, Sustman159 clasificó las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar en tres tipos (Figura 4.2).
Tipo I: interacción HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo es predominante.
Tipo II: interacciones HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo y LUMOdipolo-HOMOdipolarófilo tienen un

control similar sobre el estado de transición.
Tipo III: predomina la interacción LUMOdipolo-HOMOdipolarófilo.
159
a) R. Sustmann, Pure Appl. Chem., 1974, 40, 569. b) R. Sustmann, Tetrahedron Lett., 1971, 2717.
131
diariltetrazoles
Figura 4.2
Las reacciones de tipo I son típicas cuando se emplean, por ejemplo, iluros de azometino
como dipolos, mientras que las nitronas tienden a dar cicloadiciones de tipo II. Sin embargo,
para clasificar las cicloadiciones 1,3-dipolares hay que tener en cuenta también el dipolarófilo,
así como la presencia de grupos atractores y/o donadores de electrones tanto en el dipolo como
en el dipolarófilo, ya que pueden afectar a la energía relativa de los orbitales frontera.
La regioselectividad en las cicloadiciones 1,3-dipolares está gobernada por factores

estéricos y electrónicos. Los efectos electrónicos se manifiestan en los coeficientes de los
orbitales frontera. Así, por ejemplo, en la reacción entre nitronas y olefinas que poseen un grupo
electroatractor, la interacción que predomina es HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo. El HOMOdipolo tiene
el mayor coeficiente sobre el átomo de O, mientras que el LUMOdipolarófilo presenta el mayor
coeficiente sobre el C del doble enlace que no porta el grupo electroatractor, por lo que la
reacción conduce mayoritariamente a la isoxazolidina 4-sustituida (Esquema 4.1).
Esquema 4.1
En cuanto a la diastereoselectividad de la reacción, al igual que ocurre en la reacción de

Diels-Alder, la cicloadición 1,3-dipolar puede tener lugar a través de las aproximaciones endo y
exo. En este caso, la aproximación endo corresponde a aquella en que el átomo central del dipolo
y el sustituyente en el dipolarófilo se disponen en la misma dirección, mientras que la
aproximación exo es aquella que dispone el átomo central del dipolo y el sustituyente en el
132 Capítulo 4
dipolarófilo lo más alejados posible (Esquema 4.2). Mientras que en la reacción de Diels-Alder la
aproximación endo se encuentra favorecida por interacciones orbitálicas secundarias, la
interacción entre el orbital pz del átomo central del dipolo y el orbital pz del dipolarófilo es
pequeña, por lo que la selectividad endo/exo suele estar gobernada por la estructura de los
sustratos y, en casos de cicloadiciones catalizadas, por el catalizador. Además, hay que tener en
cuenta que, en algunos casos, los dipolos pueden experimentar una interconversión E/Z, por lo
que los términos endo/exo, han de cambiarse por cis y trans.
Esquema 4.2
En cuanto al control de la enantioselectividad, durante las últimas décadas se han

descrito números ejemplos de cicloadiciones 1,3-dipolares empleando catalizadores quirales de
Cu, Ag, Zn, Ni y Al entre otros, aunque también se han conseguido buenos niveles de
enantioselectividad mediante el empleo de organocatalizadores.160
4.1.2 Cicloadiciones 1,3-dipolares con quinonas como dipolarófilos: síntesis de quinonas

heterocíclicas.
El empleo de quinonas como dipolarófilos en estas reacciones de cicloadición puede

conducir a esqueletos de hidroquinona o quinona fusionados con heterociclos de 5 miembros,
siguiendo una secuencia de reacciones que implican un proceso de cicloadición 1,3-dipolar,
160
Artículos de revisión de cicloadiciones 1,3-dipolares asimétricas: a) K. V. Gothelf, K. A.r Jørgensen,
Chem. Rev., 1998, 98, 863. b) T. Hashimoto, K. Maruoka, Chem. Rev, 2015, 115, 5366. c) A. Padwa, S. Bur,
Chem. Heterocycl Compd., 2016, 52, 616. d) M. S. Singh, S. Chowdhury, S. Koley, Tetrahedron, 2016, 72,
1603. Catalizadroes de Cu: e) L. M. Stanley, M. P. Sibi, Chem. Rev., 2008, Chem. Rev., 2008, 108, 2887.
Cicloadiciones 1,3-dipolares de nitronas: f) K. V. Gothelf, K. A. Jørgensen, Chem. Commun., 2000, 1449.
Cicloadiciones 1,3-dipolares de iluros de azometino: g) G. Pandey, P. Banerjee, S. R. Gadre, Chem. Rev.,
2006, 106, 4484. h) J. Adrio, J. C. Carretero, Chem. Commun., 2011, 47, 6784. y referencias allí citadas. i)
R. Narayan, M. Potowski, Z.-J. Jia, A. P. Antonchick, H. Waldmann, Acc. Chem. Res., 2014, 47, 1296. j) A. G.
Meyer, J. H. Ryan, Molecules, 2016, 21, 935. Química Click: Cicloadición de alquinos y azidas catalizada
por Cu: k) W. D. G. Brittain, B. R. Buckley, J. Fossey, ACS Catal., 2016, 6, 3629. l) M. S. Singh, S. Chowdhury,
S. Koley, Tetrahedron, 2016, 72, 5257. Cicloadiciones 1,3-dipolares organocatalizadas: m) J. Yu, F. Shi, L.-
Z. Gong, Acc. Chem. Res., 2011, 44, 1156. n) D. Parmar, E. Sugiono, S. Raja, M. Rueping, Chem. Rev., 2014,
114, 9047.
133
diariltetrazoles
seguido de enolización y oxidación (Esquema 4.3). La última etapa de esta secuencia suele
producirse bien de forma espontánea, o bien facilitada por algún oxidante externo.
O O OH O O
H enolización [Ox]
X X X X
X Y Z
Y Y Yo Y
Z Z Z Z
H
O O OH O O
X = C, N Ciclohexendiona Hidroquinona Quinona
Y = N, O
Z = C, N, O
Esquema 4.3
Entre los dipolos más empleados en cicloadiciones dipolares se encuentran los iluros de
azometino, ya que dan lugar a pirrolidinas, motivos estructurales presentes en multitud de
productos naturales, y que también se han utilizado en reacciones con quinonas.161 Así, en el
año 2012, Waldmann y col.162 publicaron la cicloadición 1,3-dipolar entre iluros de azometino
generados a partir de imino ésteres y la benzoquinona 1 catalizada por Cu(I) (Esquema 4.4). En
este trabajo, los autores consiguieron controlar tanto la regioquímica como la
enantioselectividad de la cicloadición empleando una sal de Cu(I) y el ligando FeSulPhos.
Modulando las condiciones de reacción, pudieron obtener selectivamente los bisaductos mixtos
sin por tratamiento secuencial de la benzoquinona (1) con un imino éster, un catalizador de Cu
(I) y el ligando quiral para, posteriormente, añadir un segundo imino éster. Mientras que, si junto
al segundo imino éster se adicionaba más catalizador de Cu, se obtenía de forma mayoritaria el
bisaducto anti. Además, empleando un equivalente de imino éster y tras purificación por
cromatografía en columna de SiO2, se obtuvieron exclusivamente los monoaductos de tipo
hidroquinona.
161
a) G. Pandey, P. Panerjee, S. R. Gadre, Chem. Rev. 2006, 106, 4484. b) R. Narayan, M. Potowski, Z. J. Jia,
A. P. Antonchick, H. Waldmann, Acc. Chem. Res., 2014, 47, 1296. c) J. Adrio, J. C. Carretero, Chem.
Commun., 2014, 50, 12434.
162
M. Potowski, M. Schü rmann, H. Preut, A. P. Antonchick, H. Waldmann, Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 428.
134 Capítulo 4
Esquema 4.4
Aprovechando que el control de la enantioselectividad se producía exclusivamente en

la primera cicloadición, estos mismos autores, describieron una aproximación
enantiodivergente, para la síntesis de los bisaductos mixtos anti empleando el mismo ligando
quiral. En este caso, la estrategia para obtener los dos posibles enantiómeros reside en invertir
el orden de adición de los imino ésteres (Esquema 4.5).
Esquema 4.5
Ese mismo año, el grupo de Wang163 describió la cicloadición 1,3-dipolar catalizada por
Cu (I) entre nafto o benzoquinonas e iluros de azometino en presencia de un ligando quiral de
ferroceno 208, generando de manera enantioselectiva isoindolinas (Esquema 4.6). En este caso,
163
Z. He, T. Liu, H. Tao, C.-J. Wang, Org. Lett. 2012, 14, 6230. Corrección: Z.-L. He, T.-L. Liu, H. Tao, C.-J.
Wang, Org. Lett., 2014, 16, 5506.
135
diariltetrazoles
el aducto de la cicloadición 1,3-dipolar sufrió una enolización y una oxidación del esqueleto de
hiodroquinona para dar lugar a las correspondientes pirrolidino nafto y benzoquinonas.
Esquema 4.6
El grupo de Gao,164 describió en 2013 la formación de pirroloquinonas mediante una

cicloadición 1,3-dipolar entre naftoquinonas y aminoésteres o iminodiacetatos en presencia de
I2 y DBU (Esquema 4.7).
Esquema 4.7
La cicloadición 1,3-dipolar entre alquilazidas y la naftoquinona conduce directamente a

la formación de triazoloquinonas165 con rendimientos de moderados a buenos (Esquema 4.8).
Esquema 4.8
164
a) Y-J. Li, H-M. Huang, H. Q. Dong, J-H. Jia, L. Han, Q. Ye, J-R. Gao, J. Org. Chem. 2013, 78, 9424. b) Y. J.
Li, H-M. Huang, J. Ju, J-H. Jia, Liang Han, Q. Ye, W-B. Yu, J-R. Gao, RSC Adv., 2013, 3, 25840. c) H-M. Huang,
J-R. Gao, Q. Ye, W-B. Yu, W-J. Sheng, Y-J. Li, RSC Adv., 2014, 4, 15526.
165
F. Palacios, A. M. Ochoa, Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27, 625.
136 Capítulo 4
Los N-óxidos de nitrilo también han sido empleados como dipolos en cicloadiciones 1,3-
dipolares con monoacetales de quinonas.166 En el Esquema 4.9 se recoge la síntesis del isoxazol
policíclico 216 a través de una secuencia one-pot de cicloadición 1,3-dipolar seguida de
oxidación con MnO2, empleando el N-óxido de benzonitrilo 214 como dipolo, y el monoacetal
de quinona 215 como dipolarófilo.
Esquema 4.9
Los dipolos de tipo diazoalcanos167 también se han empleado en reacciones 1,3-

dipolares con naftoquinonas para la preparación de benzoindazolodionas. Así, como se ilustra
en el Esquema 4.10, la reacción entre la naftoquinona (35) y el trimetilsilildiazometano comercial
217 da lugar a la benzoindazolodiona 218 con un 89% de rendimiento.168
Esquema 4.10
También se encuentra descrita la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre la

naftoquinona (35) y α-diazocetonas (A) generadas in situ a partir de monohidratos de arilglioxal
y tosilhidrazina.169 De forma análoga al caso anterior, la reacción conduce a esqueletos de
benzoindazolodionas (Esquema 4.11).
166
Y. Hashimoto, A. Takada, H. Takikawa, K. Suzuki, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 6003.
167
a) R. A. Tapia, C. Carrasco, S. Ojeda, C. Salas, J. A. Valderrama, A. Morello, Y. Repetto, J. Heterocylic
Chem. 2002, 39, 1093 y referencias allí citadas. b) N. B. Hamadi, J. Lachheb, T. Guerel, M. Msaddek, Synth.
Comun. 2013, 43, 859.
168
T. Aoyama, T. Nakano, S. Nishigaki, T. Shioiri, Heterocycles, 1990, 30, 375.
169
W-M. Shu, J-R. Ma, K-L. Zheng, H-Y. Sun, M. Wang, Y. Yang, A-X. Wu, Tetrahedron, 2014, 70, 9321.
137
diariltetrazoles
Esquema 4.11
Los dipolos de tipo imino nitrilo se han empleado en cicloadiciones 1,3-dipolares con
benzo y naftoquinonas para generar esqueletos de N-aril indazolodionas, con rendimientos de
moderados a bajos. En el ejemplo que se recoge en el Esquema 4.12, el dipolo de tipo imino
nitrilo se genera a partir del correspondiente cloruro de alrilhidrazona (220), con Et3N como
base.170 La reacción 1,3-dipolar entre la benzoquinona (1) y el cloruro de la fenilhidrazona (220)
(2 equiv) da lugar al bisaducto (221), correspondiente a la doble cicloadición 1,3-dipolar,
enolización y oxidación de la hidroquinona al esqueleto de quinona, con un 35% de rendimiento.
Esquema 4.12
Cuando se invirtió la estequiometría de la reacción, empleando 2 equivalentes de

benzoquinona (1) y 1 equivalente del cloruro de la fenilhidrazona (220), la reacción condujo al
monoaducto 222 con un 8% de rendimiento, junto con el bisaducto 221 con un 25% de
rendimiento (Esquema 4.13).
170
N. G. Argyropoulos, J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1983.
138 Capítulo 4
Esquema 4.13
Por otro lado, la síntesis de estas N-aril indazolodionas ha sido descrita también a partir
de una reacción de Aza-Nenitzescu171 entre quinonas e hidrazonas, seguida de la oxidación de la
hidroquinona resultante, que se da de manera espontánea en el caso de la naftoquinona. En el
caso de emplear la benzoquinona (1), es necesaria la presencia de un oxidante externo para
recuperar el esqueleto de quinona (Esquema 4.14).
Esquema 4.14
4.1.3 Cicloadiciones 1,3-dipolares fotoinducidas: Química “Fotoclick”.
La química fotoclick172 consiste en la cicloadición 1,3-dipolar entre un dipolo de tipo

imino nitrilo que se forma al irradiar 2,5-diaril tetrazoles y alquenos. Es, por tanto, un proceso
fotoinducido. Esta reacción se encuentra dentro de las reacciones bioortogonales,173 es decir,
son reacciones que pueden producirse en sistemas biológicos sin interferir ni interactuar con los
mismos.
171
V. M. Lyubchanskaya, L. M. Alekseeva, V. G. Granik, Chem. Heterocycl. Compd. 1999, 35, 570.
172
R. K. V. Lim, Q. Lin, Acc. Chem. Res., 2011, 44, 828.
173
E. M. Sletten, C. R. Bertozzi, Acc. Che. Res., 2011, 44, 666.
139
diariltetrazoles
Esta reacción de cicloadición tuvo su origen hace 50 años, cuando Huisgen y col.174
publicaron la reacción de cicloadición 1,3-dipolar fotoinducida del 2,5-difeniltetrazol (241) y el
crotonato de metilo (229). El proceso transcurre a través de un mecanismo concertado por el
que el diariltetrazol evoluciona, a través de una cicloreversión promovida por la luz, liberando
una molécula de nitrógeno gas, y, generando in situ un dipolo de tipo imino nitrilo. Este dipolo
reacciona espontáneamente con el dipolarófilo presente en el medio dando lugar a una mezcla
78:22 de los cicloaductos de tipo pirazolina 230 y 231 con un 78% de rendimiento (Esquema
4.15).
Esquema 4.15
Más tarde, George y col.175 demostraron que la reacción de cicloadición fotoinducida

tenía lugar también empleando alquinos como dipolarófilos. Así, la reacción entre el 2,5-
difeniltetrazol (228) y el acetilendicarboxilato de metilo (232) generó, después de la irradiación,
el pirazol 233 con un 81% de rendimiento (Esquema 4.16).
Esquema 4.16
En 1978, el grupo de Padwa176 utilizó esta metodología para llevar a cabo reacciones de
tipo fotoclick intramoleculares a partir de tetrazoles N-sustituidos con una cadena que
incorporaba el dipolarófilo. De esta manera se obtuvieron diferentes compuestos heterocíclicos
condensados de tipo tetrahidropirrolo[1,2-b]pirazol 235 como se muestra en el Esquema 4.17.
174
a) J. S. Clovis, A. Eckell, R. Huisgen, R. Sustmann, Chem. Ber. 1967, 100, 60. b) R. Huisgen, R. Sustmann,
K. Bunge, Chem. Ver., 1972, 105, 1324.
175
C. S. Angadivaya, M. V. George, J. Org. Chem., 1971, 36, 1589.
176
A. Padwa, S. Nahm, E. Sato, J. Org. Chem., 1978, 43, 1664.
140 Capítulo 4
Esquema 4.17
Por lo general, la fotolisis de 2,5-diariltetrazoles tiene lugar al irradiar con una luz UV, en
el rango de los 250-400 nm de longitud de onda, con buenos rendimientos cuánticos que oscilan
entre 0.5-0.9.177 Uno de los grupos pioneros en el desarrollo de esta reacción es el grupo de
investigación de Quing Lin.178 En el año 2007, realizó un estudio detallado de la reacción de
cicloadición fotoinducida empleando como dipolarófilos alquenos alquil y aril sustituidos y
olefinas con grupos atractores de electrones y, utilizando como fuente de luz, una lámpara del
UV-B, de longitud de onda de 302 nm, con menor potencia y que respetaba la presencia de
distintos grupos funcionales. Este mismo grupo en el año 2009, estudió la influencia que tenía
la presencia de grupos atractores o dadores de electrones en los anillos aromáticos del dipolo
de imino nitrilo, en la reacción de cicloadición, empleando el 4-pentenol como dipolarófilo.
Establecieron que mientras que la naturaleza electrónica del anillo aromático en la posición 5
no tenía mucha influencia en el curso de la reacción, los sustituyentes dadores de electrones en
el arilo de la posición N-2 aceleraban de forma extraordinaria la reacción de cicloadición, en
concreto grupos p-OMe y p-NH2 (Esquema 4.18).
Esquema 4.18
La gran tolerancia de esta reacción de cicloadición fotoinducida con grupos funcionales,

junto con el hecho de que las pirazolinas obtenidas presentaban emisión de fluorescencia hizo
que, en 2008 Lin y col. emplearan esta estrategia para el marcaje de proteínas en medio
acuoso,179 y también en células bacterianas180 (Esquema 4.19). Estos trabajos sirvieron para que
177
V. Lohse, P. Leihkauf, C. Csongar, G. Tomaschewski, J. Prakt. Chem., 1988, 330, 406.
178
a) Y. Wang, C. I. Rivera Vera, Q. Lin, Org. Lett., 2007, 9, 4155. b) Y. Wang, W. Song, W. J. Hu, Q. Lin,
Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 5330.
179
W. Song, Y. Wang, J. Qu, M. M. Madden, Q. Lin, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 2832.
180
W. Song, Y. Wang, J. Qu, Q. Lin, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 9654.
141
diariltetrazoles
se acuñara el término “química fotoclick” para este proceso de cicloadición 1,3-dipolar

fotoinducida, ya que se trata de la primera aplicación bioortogonal de la misma.
Esquema 4.19
Puesto que este tipo de unión bioortogonal es una estrategia con alto poder covalente
para probar dinámicas y funciones biomoleculares en sistemas vivos, desde la aparición de estos
trabajos, la química fotoclick está siendo aplicada de forma exponencial en el marcaje de
biomoléculas en células mamíferas in vitro e in vivo.178b,181 Las aplicaciones de estas reacciones
también se han extendido a distintos procesos químicos,182 así como a la ciencia de materiales.183
Existe otro tipo de dipolos que puede generarse por la apertura fotoquímica de un anillo.
Por ejemplo, la irradiación con luz de 2H-azirinas genera iluros de nitrilo, que reaccionan a través
178b
Y. Wang, W. Song, W. J. Hu, Q. Lin, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 5330.
181
a) W. Song, Y. Wang, J. Qu, Q. Lin, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 9654. b) W. Song, Y. Wang, Z. Yu, C. I.
Rivera Vera, J. Qu, Q. Lin, ACS Chem. Biol., 2010, 5, 875. c) Z. P. Yu, L. Y. Ho, Q. Lin, J. Am. Chem. Soc., 2011,
133, 11912. d) F. Li, H. Zhang, Y. Sun, Y. Pan, J. Zhou, J. Wang, Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 9700. e) Z.
P. Yu, T. Y. Ohulchanskyy, P. An, P. N. Prasad, Q. Lin, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 16766. f) J. M. Holstein,
D. Stummer, A. Rentmeister, Chem. Sci., 2015, 6, 1362. g) Z. Li, L. Qian, L. Li, J. C. Bernhammer, H. V. Huynh,
J-S. Lee, S. Q. Yao, Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 2002. h) M. Zhou, J. Hu, M. Zheng, Q. Song, J. Li, Y.
Zhang, Chem. Commun., 2016, 52, 2342. Revisiones recientes: i) M. A. Tasdelen, Y. Yagci, Angew. Chem.
Int. Ed. 2013, 52, 5930. j) C. P. Ramil, Q. Lin, Curr. Opin. Chem. Biol., 2014, 21, 89. k) M. King, A. Wagner,
Bioconjugate Chem., 2014, 25, 825. l) X. Chena, Y.-W. Wu, Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 5417. n) A.
Herner, Q. Lin, Top. Curr. Chem., 2016, Z, 374.
182
Ver por ejemplo: X. S. Wang, Y.-J. Lee, W. R. Liu, Chem. Commun., 2014, 50, 3176.
183
a) Y. Fan, C. Deng, R. Cheng, F. Meng, Z. Zhong, Biomacromolecules, 2013, 14, 2814. b) M. He, J. Li, S.
Tan, R. Wang, Y. Zhang, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 18718. c) W. Feng, L. Li, C. Yang, A. Welle, O. Trapp,
P. A. Levkin, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 8732. d) W. Siti, A. K. Khan, H.-P. M. de Hoog, B. Liedberga,
M. Nallani, Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 3202. e) J. Hatano, K. Okuro, T. Aida, Angew. Chem. Int. Ed.,
2016, 55, 193.
142 Capítulo 4
de una cicloadición 1,3-dipolar con alquenos electrónicamente deficientes para dar lugar a
pirrolinas (Esquema 4.20).184
Esquema 4.20
Aunque la reacción de cicloadición 1,3-dipolar fotoinducida a partir de 2H-azirinas ha

sido menos estudiada que la química fotoclick de los 2,5-diariltetrazoles, en la bibliografía se
encuentran algunos ejemplos de empleo de esta estrategia en el marcaje de biomoléculas.185
Así por ejemplo, el grupo de Lin185a empleó esta estrategia en el marcaje de encimas en un medio
biológico (Esquema 4.21).
Esquema 4.21
4.1.4 Objetivos.
Las cicloadiciones 1,3-dipolares de tipo fotoclick permiten obtener derivados de pirazol

en condiciones muy suaves de reacción, mediante la irradiación con luz UV de 2,5-
diariltetrazoles y, generando a su vez, compuestos que presentan fluorescencia. Las olefinas más
empleadas como dipolarófilos en esta transformación presentan grupos atractores de
electrones, principalmente cetonas, ésteres y amidas α,β-insaturadas. Sin embargo, no existe
ningún antecedente relativo al empleo de quinonas como dipolarófilos en las reacciones 1,3-
dipolares con los imino nitrilos generados por irradiación de 2,5-diariltetrazoles.
184
a) A. Padwa, J. Smolanoff, J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 548. b) A. Padwa, Acc. Chem. Res., 1976, 9, 371.
y referencias allí citadas.
185
Ver por ejemplo: a) R. K. V. Lim, and Qing Lin, Chem. Commun., 2010, 46, 7993. b) J. O. Mueller, F. G.
Schmidt, J. P. Blinco, C. Barner-Kowollik, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 10284.
143
diariltetrazoles
Teniendo en cuenta esta carencia de antecedentes, nos propusimos como objetivo

principal de este capítulo, iniciar el estudio de las reacciones 1,3-dipolares de tipo fotoclick entre
2,5-diariltetrazoles y benzo y naftoquinonas, para la preparaciópn de indazolodionas. Para ello,
fue necesario inicialmente sintetizar diferentes 2,5-diariltetrazoles, modulando la naturaleza
electrónica de ambos anillos aromáticos en las posiciones 2 y 5 del tetrazol con el fin de evaluar
el efecto de distintos sustituyentes sobre la cicloadición 1,3-dipolar.
Una vez sintetizados los derivados heterocíclicos, se procedió a estudiar sus propiedades
fotofísicas con el fin de encontrar la longitud de onda óptima para la fotogeneración del dipolo
imino nitrilo y, a continuación, estudiar su reactividad con nafto y benzoquinonas (Esquema
4.22).
Esquema 4.22
Por último, se inició un estudio detallado de las propiedades físicas y químicas de las
nuevas indazolodionas obtenidas.
4.2 Resultados: Reacciones “fotoclick” con quinonas.
4.2.1 Síntesis de 2,5-diariltetrazoles.
La síntesis de los 2,5-diariltetrazoles precursores de los dipolos de tipo imino nitrilo se

llevó a cabo siguiendo la metodología descrita en la bibliografía que implica la reacción entre
una arilsulfonilhidrazida y una sal de diazonio en presencia de base.186 Aunque la preparación
de estos tetrazoles se encuentra descrita a través de una secuencia one-pot de dos etapas, en
nuestro caso, obtuvimos mejores resultados al realizar el proceso secuencial. Como se puede
ver en el Esquema 4.23, el tetrazol 241ka se obtuvo con un rendimiento del 48% por el proceso
one-pot, mientras que cuando se preparó aislando la sulfonilhidrazida 239k, el rendimiento
186
S. Ito, Y. Tanaka, A. Kakehi, K.Kongo, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 1920.
144 Capítulo 4
global fue del 53%. Por tanto, decidimos llevar a cabo la síntesis de los 2,5-diaril tetrazoles
mediante el proceso por etapas, en el que primero se prepararon las arilsulfonilhidrazonas y,
una vez aisladas, en un segundo paso se llevó a cabo la reacción con las sales de diazonio.
NH2
a) NaNO2, 0 ºC
EtOH/H2O (1/1),
240a HCl, 30 min
O O N2 Cl
S NH2
N
H H
CHO 238 N Ph
N S N N
+ O O
EtOH, t.a., 1 h N
py, -15 ºC t.a. N
166k 1 h,
239k, Cuant. 241ka
54%
53% (2 etapas)
48% (One-pot)
1) O O 2) N2 Cl
S NH2
N
H H
238 N Ph
N S
O O py, -15 ºC t.a.
EtOH, t.a., 1 h
1h
239k
Esquema 4.23
Las arilsulfonilhidrazidas se sintetizaron mediante la reacción entre el aldehído

aromático correspondiente y la fenilsulfonilhidrazida en etanol, a temperatura ambiente
durante 1 hora. Siguiendo este protocolo se obtuvieron arilsulfonilhidrazonas con sustituyentes
fenil 239ka, p-ciano y o-, m- y p-metoxi sustiuidas en el anillo aromático (239l, 239m, 239n y
239c), la fenilsulfonilhidrazona derivada del cinamaldehído (239o) y las
heteroarilsulfonilhidrazonas (239h, 239i y 239p) con buenos rendimientos (Esquema 4.24).
145
diariltetrazoles
Esquema 4.24
Una vez sintetizadas las aril- y heteroarilsulfonilhidrazonas se prepararon los 2,5-

diariltetrazoles por reacción con las correspondientes sales de diazonio, preparadas in situ a
partir de anilinas por tratamiento con NaNO2 en medio ácido. La adición de estas sales de
diazonio lentamente sobre una disolución de la arilsulfonilhidrazona en piridina a -15 °C
condujo, tras 1 hora de reacción a t.a., a los correspondientes 2,5-diariltetrazoles con
rendimientos de moderados a buenos (Esquema 4.25). Siguiendo este protocolo se han
preparado 5-feniltetrazoles con grupos p-tolilo, p-metoxi y p-fluoro en la posición 2, con
rendimientos similares en torno a 54-57% (241ka-241kc). El 2-p-tolil-5-p-metoxifenil tetrazol
(241cb) se obtuvo con un 31% de rendimiento. Finalmente, también se prepararon los 2-(p-
metoxifenil) tetrazoles sustituidos en la posición C-5 con arilos que presentan sustituyentes de
distinta naturaleza, como el p-ciano (241lb, 81%) y o-metoxi (241mb, 52%), m-metoxi (241nb,
64%) y el p-metoxi (241cb, 24%). Por último, se prepararon los 2-(p-metoxifenil) tetrazoles 5-
heteroaril sustituidos (241hb, 241ib y 241pb) y el derivado con un sustituyente estirilo (241ob)
con rendimientos moderados.
146 Capítulo 4
Esquema 4.25
Según se admite en la bibliografía, la reacción de formación del tetrazol transcurre a

través de una primera etapa que consiste en la formación del formazano por reacción entre la
sal de diazonio y la hidrazona,187 seguida de una reacción de tipo Bamford-Stevens188 (Esquema
4.26).
187
a) H. von Pechmann, Ber. 1892, 25, 3175, b) A. W. Nineham, Che. Rev. 1955, 55, 355.
188
W.R. Bamford, T. S. Stevens, J. Chem. Soc. 1952, 4735.
147
diariltetrazoles
Esquema 4.26
Todos los tetrazoles se caracterizaron mediante técnicas de RMN de 1H y 13C. Así mismo,
se realizaron los espectros de absorción de UV-vis de los tetrazoles 241ka-kac, 241cb, 241nb,
241ib y 241ob con el fin de conocer su máximo de absorción. Este dato es especialmente
relevante, ya que indica la longitud de onda a la que se debe irradiar para generar los dipolos de
imino nitrilo intermedios a través de la fotolisis de los tetrazoles. En primer lugar, se analizaron
los espectros UV-vis de los tetrazoles 241ka-kac con diferente sustitución sobre la posición 2 del
tetrazol. Como se puede ver en la Figura 4.3, los tres tetrazoles poseen un máximo de absorción
en la región de UV entre λ = 200 y λ = 300 nm. En el caso del tetrazol 241ka, con un sustituyente
metilo, su máximo de absorción corresponde a 279 nm. La presencia de un grupo metoxilo dador
de electrones sobre el anillo aromático desplaza el máximo de absorción, encontrándose su
máximo en 291 nm. La presencia de un grupo atractor de electrones, como el F en el tetrazol
241kc, apenas varía el máximo de absorción, encontrándose su banda de absorción centrada en
273 nm, ligeramente más baja a la que presenta el tetrazol fenil p-tolil sustituido 241ka.
148 Capítulo 4
Figura 4.3
A continuación, se evaluaron los espectros de absorción UV-vis de los tetrazoles N-p-

metoxifenil sustituidos 241cb, 241nb, 241ib y 241ob, cuya diferencia se encuentra en el
sustituyente sobre la posición 5 del tetrazol (Figura 4.4). Los máximos de absorción para estos
tetrazoles aparecen comprendidos en el intervalo λ = 282-305 nm. Los tetrazoles 4- y 3-
metoxifenil sustituidos 241cb y 241nb presentan sus máximos de absorción a λ = 282 y λ = 290
nm, respectivamente. El tetrazol 5-estiril sustituido 241ob presenta el valor de absorción más
alto, como consecuencia de la conjugación extendida, situándose a 305 nm. El tetrazol 5-(2-
tienil) sustituido 241ib presenta su banda de absorción centrada en 298 nm.
149
diariltetrazoles
Figura 4.4
4.1.2 Reacciones “Fotoclick” entre la naftoquinona (4) y imino nitrilos generados a partir de
2,5-diariltetrazoles.
El estudio de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar fotoinducida se inició con el 5-fenil-

2-(p-tolil) tetrazol 3aa como precursor modelo del dipolo, empleando la naftoquinona como
dipolarófilo. Teniendo en cuenta los espectros UV-vis de los tetrazoles 241ka-241ob, la
irradiación con lámparas UV, especialmente las específicas de UVB (315-280 nm) y/o UVC (100-
280 nm) serían, previsiblemente, las más adecuadas para la generación de los correspondientes
dipolos de imino nitrilo. Inicialmente, se hizo reaccionar el tetrazol 241ka (1.5 equiv) con la
naftoquinona 35 (1 equiv), empleando CH2Cl2 como disolvente en un tubo de cuarzo e irradiando
esta mezcla con una lámpara de longitud de onda 254 nm y 6 w de potencia. Tras 2 d y 2 h horas
de reacción, se obtuvo la benzoindazolodiona 224ka como un sólido amarillo, con un 44% de
rendimiento aislado (Esquema 4.27). La nueva quinona 224ka se ha debido formar mediante la
cicloreversión fotoinducida del 2,5-diariltetrazol para generar el dipolo de tipo imino nitrilo
intermedio que evoluciona a través una cicloadición 1,3-dipolar con el doble enlace de la
naftoquinona, seguida de enolización del cicloaducto A y oxidación in situ de la
hidronaftoquinona resultante B.
150 Capítulo 4
Esquema 4.27
Con el fin de mejorar el rendimiento de este proceso, se llevaron a cabo varios ensayos
empleando el tetrazol 241ka y la naftoquinona 35 como reacción modelo, y variando la fuente
de radiación, el número de equivalentes de tetrazol, empleo de aditivos, así como el disolvente
y la concentración. Los resultados obtenidos se encuentran recogidos en la Tabla 4.1. Cuando se
empleó como fuente de irradiación una bombilla de “luz negra” (365 nm) de 15 w, tras 50 h de
radiación se recuperaron el tetrazol 241ka y la naftoquinona 35 inalterados (entrada 2, Tabla
4.1). El empleo de una fuente de luz UV-B (280-315 nm) de 26 w condujo a la quinona deseada
5aa, junto con un subproducto de reacción que no pudo ser identificado y resultó ser
inseparable del aducto de cicloadición (entrada 3, Tabla 4.1). Cuando se utilizó como fuente de
irradiación una lámpara de alta presión de Hg de 400 w de potencia (entrada 4, Tabla 4.1), se
obtuvo el cicloaducto 224ka junto con el subproducto no identificado en una proporción 70:30
con un 49% de rendimiento. Cuando la reacción se llevó a cabo bajo estas mismas condiciones,
pero empleando FeCl3·6H2O (20 mol%) como catalizador, no se mejoraron los resultados
obtenidos (entrada 5, Tabla 4.1).
La reacción empleando MeCN como disolvente y en alta dilución (0.05 M) e irradiando

esta mezcla con una lámpara UV (36 w) con un máximo de emisión centrado a 370 nm condujo,
tras 40 horas, a la benzoindazolodiona 224ka con un 40% de rendimiento aislado (entrada 6,
Tabla 4.1). La reacción empleando MeCN, 2 equivalentes del tetrazol 241ka e irradiando con la
lámpara de Hg de 400 w condujo al producto 224ka con un 54% de rendimiento aislado tras 32
h de reacción (entrada 7, Tabla 4.1). El aumento de la concentración condujo también a la
quinona 224ka en un tiempo más corto de reacción con un rendimiento ligeramente superior
151
diariltetrazoles
(23 h, 57%) (entrada 8, Tabla 4.1). Bajo estas mismas condiciones, pero en presencia de AcOH
(2 equiv), la reacción resultó ser mucho más lenta (2 d y 16 h) y la quinona deseada 224ka se
obtuvo con un 46% de rendimiento (entrada 9, Tabla 4.1). El uso de otros disolventes como DMF,
acetona o una mezcla de MeCN/DMF (1/1) condujo a la quinona 224ka con rendimientos
inferiores (entradas 10, 11y 12, Tabla 4.1). Por último, se realizó un ensayo de la reacción en
ausencia de luz con el fin de comprobar si la irradiación era imprescindible para que se diera la
cicloadición o si podría transcurrir por vía térmica. El ensayo llevado a cabo a reflujo de CH2Cl2
(0.1 M) y en ausencia de luz, después de 2 días de reacción, sólo permitió recuperar los sustratos
de partida inalterados (entrada 13, Tabla 4.1).
Tabla 4.1
Conc. 3aa 224ka

Entrada Luz (hυ) Dvte. Aditivo t
(M) (equiv) (%)
1 254 nm (6 w) CH2Cl2 0.1 1.5 - 2 d, 2h 44
“Luz Negra”
2 CH2Cl2 0.1 1.5 - 2 d, 2h -
(365 nm, 15 w)
3 UV-B (26 w) CH2Cl2 0.1 1.5 - 2 d, 18h 33a
4 Hg (400 w) CH2Cl2 0.1 1.5 - 1 d, 15h 49a
FeCl3
5 Hg (400 w) CH2Cl2 0.1 1.5 2d 40a
b
·6H2O
6 UV (370 nm) MeCN 0.05 1.1 - 40 h 40
7 Hg (400 w) MeCN 0.1 2 - 32 h 54
8 Hg (400 w) MeCN 0.2 2 - 23 h 57
9 Hg (400 w) MeCN 0.2 2 AcOHc 2 d, 16 h 46
10 Hg (400 w) Acetona 0.2 2 - 36 h 29
11 Hg (400 w) DMF 0.1 1.5 - 22 h 34
DMF/MeCN
12 Hg (400 w) 0.1 1.5 - 32 h 38
(1/1)
13d - CH2Cl2 0.1 1.5 - 2d -
a
Obtenido junto a un 30% de una impureza inseparable. b 20 mol%. c 2 equiv. d Reacción a reflujo de
CH2Cl2 sin irradiar.
152 Capítulo 4
A continuación, se extendió el alcance estructural de la reacción, empleando las

condiciones que mejor resultado habían dado en el estudio de optimización (tetrazol 241ka (2
equiv), MeCN (0.2 M), lámpara de Hg, entrada 8, Tabla 4.1). La reacción entre la naftoquinona
35 y el 2-(p-metoxifenil)tetrazol 241kb condujo, tras 15 horas de reacción, al aducto 224kb con
un 60% de rendimiento (Ecc. 1, Esquema 4.28). En este caso, también se hizo un segundo ensayo
añadiendo 2 equiv de AcOH al medio de reacción, que si bien condujo a una ligera mejora en el
rendimiento (74%) fueron necesarios dos días de irradiación para que la reacción se completara
(Ecc. 2, Esquema 4.28).
Esquema 4.28
Teniendo en cuenta estos resultados, sed decidió continuar el resto del estudio con las
condiciones optimizadas, pero en ausencia de AcOH. Los resultados obtenidos se recogen en el
siguiente (Esquema 4.29).
153
diariltetrazoles
a
Reacción en presencia de 2 equiv de AcOH glacial.
Esquema 4.29
La reacción con el 5-fenil-2-(p-fluorofenil)tetrazol 241kc y la naftoquinona condujo a la

nueva quinona heterocíclica 224kc con un rendimiento del 52% tras 36 h de reacción. Un
resultado similar se obtuvo para el caso del 5-(p-metoxifenil)-2-(p-tolil)tetrazol (241ca), que
originó el compuesto 224ca con un 60% después de 25 h de irradiación. Los 2-(p-metoxifenil)
tetrazoles sustituidos con un resto para-, meta- y orto-metoxifenilo en C-5 completaron la
reacción en 19-34 h obteniéndose las correspondientes quinonas con buenos rendimientos
(224cb, 60%; 224mb, 60% y 224nb, 82%). La reacción con el 5-(p-cianofenil) tetrazol 241lb dio
lugar de manera mucho más lenta (4d 9 h) y con un rendimiento ligeramente menor a 224lb
(43%). La reacción con el 5-estiril tetrazol 241ob generó el aducto 224ob con un rendimiento
excelente del 89%. En el caso del tetrazol derivado del 5-(2-N-metilindolil)tetrazol 241hb, la
cicloadición condujo a la quinona 224hb con tan sólo un 22% de rendimiento, en una reacción
mucho más lenta (4 d 13 h). La reacción con el 5-(2-tienil)tetrazol 241ib condujo al cicloaducto
224ib con un 91% de rendimiento tras 35 h de irradiación. Finalmente, el 5-(2-N-
154 Capítulo 4
metilpirrolil)tetrazol 241pb permitió acceder a la quinona 224pb con un 71% de rendimiento

tras 60 h de reacción.
A continuación, se estudió el alcance del proceso de cicloadición fotoclick con respecto

a otros derivados de naftoquinona como dipolarófilos, tales como la 2-metilnaftoquinona (20)
(menadiona), la 5-hidroxinaftoquinona (juglona) (243) o la metil juglona (245). La cicloadición
1,3-dipolar con la menadiona 20 se llevó a cabo empleando el 2-(p-tolil)-5-(p-
metoxifenil)tetrazol 241ca como precursor del dipolo, empleando las condiciones de reacción
anteriormente optimizadas. La presencia de un metilo en el doble enlace reactivo de la quinona
disminuye la reactividad de la menadiona como dipolarófilo. Probablemente, este efecto sea el
responsable del resultado obtenido en este caso, ya que el cicloaducto 238 se aisló puro con un
18% de rendimiento, tras 29 h de irradiación (Esquema 4.30). Aunque la conversión no fue muy
alta, cabe destacar la excelente regioselectividad de la reacción, ya que sólo se detectó un único
regioisómero en el crudo de reacción. En las reacciones de tipo fotoclick descritas en la
bibliografía entre 2,5-diariltetrazoles y olefinas pobres en electrones,178 la distribución
electrónica que explica la regioselectividad obtenida es aquella que localiza la densidad de carga
sobre el átomo de carbono en el dipolo de imino nitrilo. La asignación estructural del producto
238 se realizó mediante el análisis de los espectros de 1H-RMN mono y bidimensionales. En el
experimento NOESY, el grupo Me (Me10) de la menadiona presenta un punto de cruce con los
hidrógenos en orto del anillo p-tolilo (H1’). Así mismo, el protón (H3a) en alfa al carbonilo C4
presenta un pico de cruce con los protones en orto del anillo p-metoxifenilo (H1’’). Estos datos,
coinciden con la regioselectividad esperada en estos casos, en donde el átomo de carbono del
dipolo de imino nitrilo, es el que posee la mayor densidad de carga y se enlaza al dipolarófilo a
través del carbono más electrófilo, que en el caso de la menadiona es el carbono C-3 (Esquema
4.30).
178
a) Y. Wang, C. I. Rivera Vera, Q. Lin, Org. Lett., 2007, 9, 4155. b) Y. Wang, W. Song, W. J. Hu, Q. Lin,
Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 5330.
155
diariltetrazoles
Esquema 4.30
En el caso de la reacción entre la juglona 243 y el tetrazol bis-(p-metoxifenil) sustituido

241cb se obtuvo una mezcla de regioisómeros 244cb:244cb’ (75:25), tras 22 h de irradiación.
Ambos regioisómeros presentaban un Rf muy similar, pero tras purificación en columna
cromatográfica se pudo separar una primera fracción compuesta por una mezcla de isómeros
60:40 (244cb:244cb’) con un 39% de rendimiento y una segunda fracción formada únicamente
por el regioisómero mayoritario con un 32% de rendimiento (Esquema 4.31).
Esquema 4.31
156 Capítulo 4
La asignación inequívoca de cada uno de los regioisómeros 244cb y 244cb’ no pudo

realizarse a través del análisis de los espectros de RMN dada la similitud de los compuestos. Sin
embargo, atendiendo al comportamiento regioquímico que la juglona y sus derivados presentan
en las cicloadiciones de Diels-Alder térmicas,189 se puede suponer que en este caso el
regioisómero mayoritario es el producto 244cb. Como se puede ver en el Esquema 4.31, el grupo
hidroxilo de la juglona puede formar un enlace de hidrógeno con el carbonilo C4. Este enlace de
hidrógeno intramolecular polariza el doble enlace reactivo y deja un mayor carácter δ+ la
posición C2.
Finalmente, en el caso la 5-metil juglona 245 como dipolarófilo, la reacción con el

tetrazol 3bb dio lugar a una mezcla de regioisómeros 246cb:246cb’ (30:70) tras 40 h de reacción
(Esquema 4.32). Tras una tediosa purificación por cromatografía en columna, los dos
regioisómeros 246cb y 246cb’ se pudieron obtener puros con un 18% y un 40% de rendimiento
respectivamente. Debido a la imposibilidad de asignar inequívocamente la regioquímica de los
aductos 246cb y 246cb’ mediante técnicas de RMN, se atendió una vez más al comportamiento
regioquímico descrito con metil juglonas en reacciones de cicloadición.189 En este caso, el grupo
metoxi en C5 invierte la polarización observada en la juglona (243, Esquema 4.31) ya que, en
ausencia del enlace de hidrógeno intramolecular, es el efecto mesómero de uno de los pares no
compartidos del oxígeno, el responsable de disminuir el efecto electroatractor del carbonilo C4,
dejando de esta manera el mayor carácter electrófilo en la posición C3.
Esquema 4.32
Afortunadamente, la regioquímica obtenida pudo confirmarse mediante el análisis de

difracción de Rayos X de un cristal del regioisómero minoritario 246cb que cocristaliza con 0.75
189
a) A. J. Birch, V. H. Powell, Tetrahedron Lett. 1970, 3467. b) T. R. Kelly, J. W. Gillard, R, N, Jr, Goerner, J.
M. Lyding, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5513. c) B. M. Trost, J. Ippen, W. C. Vladuchick, J. Am. Chem. Soc.
1977, 99, 8116. d) R. K. Jr. Boeckmann, T. M. Dolak, K. O. Culos, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 7098. e) R.
K. Jr. Boeckmann, M. H. Delton, T.M. Dolak, T. Watanabe, M. D. Glick, J. Org. Chem. 1979, 44, 4396. f) K.
Mikami, Y. Motoyama, M. Terada, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2812.
157
diariltetrazoles
moléculas de CH2Cl2 (Figura 4.5). Esta estructura coincide con la del regioisómero minoritario
propuesto anteriormente.
Figura 4.5
4.1.3 Reacciones “Fotoclick” entre la benzoquinona y los dipolos imino nitrilo generados a
partir de 2,5-diariltetrazoles.
Como ya se comentó anteriormente, en la bibliografía se encuentra descrita la

cicloadición 1,3-dipolar entre la benzoquinona (1) y el dipolo de tipo imino nitrilo, generado in
situ a partir del cloruro de N-fenilhidrazona 220, dando lugar al bisaducto 221 (35%), cuando la
reacción se realizaba con 2 equivalentes de dipolo, o a una mezcla del monoaducto 222 (8%) y
el bisaducto 221 (25%) cuando era la benzoquinona el reactivo en exceso (Esquema 4.33).
Esquema 4.33
Teniendo en cuenta estos resultados, y con el fin de desarrollar un método eficiente de

síntesis de estas pirazoloquinonas, iniciamos el estudio de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar
fotoinducida empleando la benzoquinona como dipolarófilo,
158 Capítulo 4
En primer lugar, se empleó 1 equiv del 5-fenil-2-p-toliltetrazol 241ka y 2 equiv de

benzoquinona (1), con el fin de obtener de forma mayoritaria el monoaducto de la cicloadición.
Empleando MeCN como disolvente e irradiando con una lámpara de alta presión de Hg de 400
w de potencia durante 72 h se obtuvo una mezcla inseparable del mono y bisaducto 222ka y
221ka en una proporción 63:37, con un 55% de rendimiento. (Esquema 4.34). Una pequeña
parte de los aductos pudo obtenerse pura mediante cromatografía en capa fina preparativa
(HPTLC, High Performance Thin Layer Chromatography) y los compuestos 222ka y 221ka
pudieron ser caracterizados.
O pTol O pTol p Tol

-
O pTol
N N h (Hg, 400 w) N N N
+ N N + N N
N Cuarzo,
MeCN, t.a., Ph Ph Ph
O O O
47 h
1 241ka 222ka 221ka
222ka:221ka (55%, 63:37)
Esquema 4.34
Cuando la reacción se llevó a cabo empleando un mayor exceso de benzoquinona (1) (3

equiv), se mejoró el porcentaje del monoaducto, pero aun así se obtuvo una mezcla (80:20) de
222ka:221ka, con una conversión similar a la obtenida con 2 equiv de benzoquinona.
La reacción entre el 2-(p-metoxifenil)tetrazol 241kb (1 equiv) y la benzoquinona (1, 3

equiv), tras 2d y 18 h de irradiación condujo también a una mezcla del aducto 222kb y del
bisaducto 221kb, que pudieron ser separados por cromatografía en columna con un 72% y un
25% de rendimiento respectivamente (Esquema 4.35).190 La estructura del bisaducto 221kb
pudo ser determinada inequívocamente mediante la difracción de Rayos X de un monocristal
compuesto por una molécula de 221kb y dos moléculas de CH2Cl2, en donde se puede ver que
los dos anillos de pirazol se disponen hacia el mismo lado. La regioquímica observada concuerda
con la distribución electrónica que deja la densidad de carga positiva (δ+) sobre la posición C5
de la quinona como consecuencia de la deslocalización del par electrónico del nitrógeno N1
(Esquema 4.35). Esta regioselectividad es la misma que la descrita en la cicloadición 1,3-dipolar
en la reacción entre benzoquinona y el cloruro de fenilhidrazona (Esquema 4.12) descrita en la
bibliografía.170
190
El rendimiento del bisaducto 14ab se da considerando la estequiometría 2:1 con respecto al tetrazol.
170
N. G. Argyropoulos, J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1983.
159
diariltetrazoles
Esquema 4.35
En el Esquema 4.36 se encuentran recogidos los resultados de la cicloadición 1,3-dipolar

de la benzoquinona con otros tetrazoles diferentemente sustituidos. Así, la reacción de la
benzoquinona (1, 2-3 equiv) y el 2,5-bis(p-metoxifenil)tetrazol (241cb) dio lugar, tras 47 h de
irradiación, al cicloaducto 222cb aislado puro con un 82% de rendimiento. En el caso del 5-(p-
cianofenil) tetrazol 241lb se obtuvo la indazolodiona 222lb con un 56% de rendimiento tras
cromatografía en columna. La reacción entre la benzoquinona (1) y el 5-(m-metoxifenil) tetrazol
241nb dio lugar al aducto 222nb con un 65% de rendimiento aislado tras 2 d y 18 h de reacción.
Esquema 4.36
160 Capítulo 4
En el caso de la reacción entre el 5-estiril tetrazol 241ob y la benzoquinona (1), se obtuvo

una mezcla de mono y bisaductos 222ob y 221ob con un 40% y un 44% de rendimiento
respectivamente, tras 40 h de reacción (Esquema 4.37).
Esquema 4.37
Finalmente, se estudió la reacción entre la benzoquinona (1) y los 5-heteroaril tetrazoles

241hb, 241ib y 241pb. La reacción con el 5-tienil tetrazol 241ib dio lugar, tras 2 d y 7 h, a una
mezcla inseparable del monoaducto 222ib y el bisaducto 221ib en proporción 88:12 con un 72%
de rendimiento. Aunque ambos compuestos presentaban un Rf muy similar, la purificación por
cromatografía en columna permitió obtener una pequeña fracción del monoaducto 222ib puro,
que permitió su caracterización (Esquema 4.38).
Esquema 4.38
Por otro lado, la reacción de la quinona 1 con el 5-(2-indolil) tetrazol 241hb resultó ser
mucho más lenta y, tras 6 d y 8 h de irradiación se pudo aislar el aducto 222hb puro con un 17%
de rendimiento (Esquema 4.39). Finalmente, la reacción entre la benzoquinona (1) y el tetrazol
con un anillo de N-metil pirrol en la posición 5 241pb condujo a la indazolodiona 222pb con un
23% de rendimiento aislado tras 50 h de reacción.
161
diariltetrazoles
Esquema 4.39
4.1.4 Propiedades fotofísicas de las indazolodionas sintetizadas.
Una vez obtenidas las benzo e indazolodionas 221, 222 y 224, se llevó a cabo un estudio
sistemático de sus propiedades electroquímicas y fotofísicas, empleado las técnicas de
voltametría cíclica (CV) y voltametría de onda cuadrada (SWV), así como espectroscopía de UV-
vis y fluorescencia. Esta parte del trabajo se hizo en colaboración con la estudiante de doctorado
Laura Ortiz-Rojano, de nuestro mismo grupo de investigación.
Las quinonas pueden participar en numerosos procesos redox (Esquema 4.40). En

medios apróticos neutros, el proceso de reducción del sistema de quinona tiene lugar a través
de dos etapas dando lugar a dos picos redox monoelectrónicos. En la primera etapa se genera
un anión radical (semiquinona) como intermedio de reacción (Q·-) y suele ser reversible,
mientras que en la segunda etapa se produce el dianión hidroquinona (Q2-) y suele ser de tipo
cuasi-reversible.191 El intermedio semiquinona tiene una vida corta en voltametrías cíclicas a
velocidad de barrido típicas por lo que experimenta una desproporción al dianión hidroquinona
(Q2-) y a la quinona (Q). Para que estos procesos sean reversibles han de cumplirse los siguientes
criterios:
- La posición de los picos no tiene que ser función de la velocidad de barrido.

- La intensidad de los picos tiene que ser proporcional a la velocidad de barrido.
191
a) C. Russel, W. Jaenicke, J. Electroanal. Chem. 1986, 199, 139. b) P. S.i Guin, S. Das, P. C. Mandal, Int.
J. Electrochem., 2011, Article ID 816202 y referencias allí citadas. c) M. T. Huynh, C. W. Anson, A. C. Cavell,
Shannon. S. Stahl, S. Hammes-Schiffer, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 15903.
162 Capítulo 4
- La diferencia entre el pico anódico y el pico catódico tiene que ajustarse a la ecuacción:
ΔE = E − E = ( ), donde n es el número de electrones.
- La relación entre la intensidad de los picos ha de ser igual a 1: = 1.
Esquema 4.40
Todas las medidas de voltametría se realizaron utilizando CH2Cl2 como disolvente y n-

Bu4N(PF6) como electrolito soporte (0.1 M). Como electrodo de trabajo se empleó grafito, como
electrodo de referencia Ag/AgNO3 y, como electrodo auxiliar, un cable de Pt. Las voltametrías
cíclicas se llevaron a cabo a una velocidad de barrido de 200 mV/s. Además, en todos los casos
se usó el sistema Fc/Fc+ como patrón interno.
En primer lugar, se estudiaron las voltametrías cíclicas y de onda cuadrada de las

benzoindazolodionas 224. Así mismo, se realizó la medida de voltametría cíclica y la voltametría
de onda cuadrada de la naftoquinona (35) y la 9,10-antraquinona (243) para comparar sus
potenciales redox con los obtenidos para las benzoindazolodionas.
En la Figura 4.6 se encuentran representadas las voltametrías cíclicas (CV) y voltametrías

de onda cuadrada de reducción (SWV Reducción) de las quinonas 224ka, 224kc, 224ca, 224cb y
224ob con diferente sustitución en las posiciones N1 y C3, el biscicloaducto 221kb, así como la
naftoquinona (35) y la 9,10-antraquinona (243).
163
diariltetrazoles
Figura 4.6
En todos los casos se puede ver que el proceso redox origina dos picos monoelectrónicos
reversibles que son característicos del sistema de quinona.
Los resultados obtenidos mediante estas técnicas se encuentran resumidos en laTabla

4.2. Para llevar a cabo la comparación, nos centraremos en los valores calculados para el primer
pico monoelectrónico de reducción. A partir de la voltametría cíclica, se calcularon los valores
de (potencial del pico catódico), (potencial del pico anódico) y = −
164 Capítulo 4
(diferencia de potencial entre los picos anódico y catódico). Por otro lado, a partir de la
voltametría de onda cuadrada de reducción, se calcularon los valores de (potencial del primer
pico, corregido al sistema Fc/Fc+) y ( )= + 0.642 (potencial del primer pico referido al
potencial normalizado de hidrógeno, NHE).
Tabla 4.2
Entrada Compuesto (V) (V) (mV) ( ) ( )( )

1 35 -0,97 -0,71 261 -1.20 -0.56
2 243 -1,27 -1,08 193 -1.45 -0.81
3 224ka -1,14 -1,04 102 -1,36 -0,72
4 224kc -1,13 -1,01 124 -1,33 -0,69
5 224ca -1,01 -0,93 80 -1,34 -0,70
6 224cb -1,17 -1,06 112 -1,35 -0,71
7 224ob -0,99 -0,91 84 -1,36 -0,72
8 221kb -1,02 -0,93 89 -1,23 -0,59
En todos los casos, la diferencia entre los picos catódico y anódico del primer pico de
reducción ( ) es superior a 59 mV, por lo que se trata de un proceso redox cuasi-reversible.
Tanto las benzoindazolodionas 224, como el biscicloaducto 221kb presentan valores de
potencial de reducción menores que la naftoquinona (35) (entrada 1, Tabla 4.2), pero mayores
que la 9,10-antraquinona (243) (entrada 2, Tabla 4.2). Las benzoindazolodionas 224ka, 224kc,
224ca, 224cb y 224ob poseen potenciales muy cercanos independientemente de la naturaleza
electrónica de los sustituyentes sobre las posiciones N1 y C3, situándose su valor de ( )
entre -0.69 y -0.72 V (entradas 3-8, Tabla 4.2). El biscicloaducto 221kb, con dos anillos de pirazol
en su estructura, presenta el valor de potencial de reducción más alto (-0.59 V) de todas las
nuevas quinonas sintetizadas, siendo muy cercano al de la naftoquinona (entrada 7, Tabla 4.2)
Comparando los valores de potencial de reducción de las quinonas heterocíclicas 224 y

221kb con la antraquinona 243 puede decirse que, en la mayoría de los casos, el cambio de un
anillo de benceno por un anillo de pirazol incrementa el poder oxidante del sistema quinónico,
ya que se obtienen valores más altos de potencial de reducción. Este hecho se hace más evidente
en el caso de la quinona 221kb fusionada a dos anillos de pirazol, ya que es la quinona que
presenta el mayor valor de potencial de reducción. Por otro lado, la naturaleza electrónica de
165
diariltetrazoles
los anillos aromáticos en el fragmento de pirazol no parece tener una gran influencia en el
potencial de la quinona.
A continuación, se realizó el estudio de las propiedades electroquímicas de las

indazolodionas 222ka, 222kb y 222lb. En este caso, los valores obtenidos con la voltametría
cíclica y las voltametría de onda cuadrada de reducción se compararon con los valores de la
naftoquinona (35).
En la Figura 4.7 se encuentran representadas las voltametrías cíclicas y de onda

cuadrada de reducción de los productos 222ka, 222kb y 222lb, así como de la naftoquinona (35).
En los voltagramas de las indazolodionas 222, además de los dos picos monoelectrónicos típicos
del proceso redox de las quinonas en medio neutro aprótico, aparece un tercer pico a
potenciales más bajos y que presenta una menor intensidad, cuyo origen no hemos podido
determinar hasta el momento. Este tercer pico aparece tanto en la voltametría cíclica como en
la voltametría de onda cuadrada de reducción.
Figura 4.7
En la Tabla 4.3 se encuentran recogidos los valores de potencial del primer pico de
reducción calculados a partir de las voltametrías. Las quinonas 222ka y 222kb presentan el
mismo valor de potencial ( ) = -0.44 V (entradas 2 y 3, Tabla 4.3). Este valor es 0.12 V
superior al de la naftoquinona (35) (entrada 1, Tabla 4.3). La quinona 222lb, con un grupo p-
cianofenilo en la posición C3 presenta el valor de potencial de reducción más alto, siendo de -
166 Capítulo 4
0.38 V (entrada 4, Tabla 4.3). En este caso, la presencia de un grupo electrón atractor sí parece
tener una influencia, ya que incrementa la capacidad oxidante del sistema quinónico.
Tabla 4.3
Entrada Compuesto (V) (V) (mV) ( ) ( )( )

1 35 -0,97 -0,71 261 -1.20 -0.56
2 222ka -0,88 -0,78 100 -1,08 -0,44
3 222kb -0,88 -0,79 85 -1,09 -0,44
4 222lb -0,75 -0,67 74 -1,02 -0,38
Atendiendo a los valores del primer potencial de reducción obtenidos

experimentalmente mediante las técnicas de voltametría, en la Figura 4.8 se encuentran
ordenadas las quinonas analizadas de menor a mayor potencial ( ( )).
Figura 4.8
Desde el punto de vista biológico, una de las principales ventajas de la química fotoclick
es que las pirazolinas resultantes de la cicloadición presentan fluorescencia. Esta propiedad ha
fomentado el empleo de la química fotoclick en el marcaje de biomoléculas.192179-180 En la última
179
W. Song, Y. Wang, J. Qu, M. M. Madden, Q. Lin, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 2832.
180
W. Song, Y. Wang, J. Qu, Q. Lin, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 9654.
181
a) W. Song, Y. Wang, J. Qu, Q. Lin, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 9654. b) W. Song, Y. Wang, Z. Yu, C. I.
Rivera Vera, J. Qu, Q. Lin, ACS Chem. Biol., 2010, 5, 875. c) Z. P. Yu, L. Y. Ho, Q. Lin, J. Am. Chem. Soc., 2011,
133, 11912. d) F. Li, H. Zhang, Y. Sun, Y. Pan, J. Zhou, J. Wang, Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 9700. e) Z.
P. Yu, T. Y. Ohulchanskyy, P. An, P. N. Prasad, Q. Lin, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 16766. f) J. M. Holstein,
D. Stummer, A. Rentmeister, Chem. Sci., 2015, 6, 1362. g) Z. Li, L. Qian, L. Li, J. C. Bernhammer, H. V. Huynh,
J-S. Lee, S. Q. Yao, Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 2002. h) M. Zhou, J. Hu, M. Zheng, Q. Song, J. Li, Y.
Zhang, Chem. Commun., 2016, 52, 2342. Revisiones recientes: i) M. A. Tasdelen, Y. Yagci, Angew. Chem.
Int. Ed. 2013, 52, 5930. j) C. P. Ramil, Q. Lin, Curr. Opin. Chem. Biol., 2014, 21, 89. k) M. King, A. Wagner,
Bioconjugate Chem., 2014, 25, 825. l) X. Chena, Y.-W. Wu, Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 5417. n) A.
Herner, Q. Lin, Top. Curr. Chem., 2016, Z, 374.
167
diariltetrazoles
parte del trabajo desarrollado en esta tesis doctoral, se llevó a cabo un estudio de las
propiedades luminiscentes de las benzo- e indazolodionas sintetizadas.
Inicialmente, se llevó a cabo el estudio de las benzoindazolodionas 224ca, 224cb,

224mb, 224ob y 224pb con diferentes sustituyentes sobre las posiciones N1 y C3. En primer
lugar, se registraron los espectros de absorción UV-vis de los compuestos para conocer la
longitud de onda máxima de absorción y llevar a cabo la posterior excitación de las moléculas a
dicha longitud de onda. Una vez registrada la longitud de onda de excitación de cada uno de los
productos, se registraron los espectros de emisión de fluorescencia (Figura 4.9).
Figura 4.9
Todos los espectros de UV de las diferentes benzoindazolodionas mostraban una banda

de absorción centrada en la región de λ: 410-480 nm. En la Tabla 4.4 se recogen los valores de
λex (longitud de onda de excitación), λem (longitud de onda de emisión) y desplazamiento de
Stokes (λem - λex). El desplazamiento de Stokes se debe a procesos no radiativos que hacen que
168 Capítulo 4
la energía de la emisión sea inferior a la energía de absorción. Las benzoindazolodionas 224ca,

224cb y 224mb, con anillos aromáticos electrónicamente ricos en las posiciones N1 y C3,
presentan valores muy cercanos de λex (410-430 nm), así como de λem, que se sitúan en el
intervalo λ: 580-601 nm en la zona naranja-rojo (entradas 1-3, Tabla 4.4). La benzoindazolodiona
224ob, con un grupo estirilo sobre la posición C3 presenta valores similares de λex y λem con
bandas centradas a 420 y 575 nm, respectivamente (entrada 4, Tabla 4.4). Sorprendentemente,
la benzoindazolodiona 224pb, con un anillo derivado de pirrol en la posición C3 presentó los
valores más altos de λex y λem de la serie, con bandas a 480 y 680 nm, respectivamente (entrada
5, Tabla 4.4).
Tabla 4.4
Entrada Compuesto λex (nm) λem (nm) Stokes (nm)

1 224ca 410 601 191
2 224cb 420 590 170
3 224mb 430 580 150
4 224ob 420 575 155
5 224pb 480 680 200
Finalmente, se llevaron a cabo las medidas de fotoluminiscencia de las indazolodionas

222kb y 222ob, así como de los biscicloaductos 221kb y 221ob (Figura 4.10).
169
diariltetrazoles
Figura 4.10
En los cuatro casos, se observó una banda de absorción en torno a λ: 400-460 nm, así
como una banda de emisión de fluorescencia. Los valores para las bandas de absorción, banda
de emisión y desplazamiento de Stokes se encuentran recogidos en la Tabla 4.5. Los valores
tanto de λex y λem se encuentran cercanos a los de las benzoindazolodionas 5, encontrándose las
bandas de emisión de fluorescencia en la zona del rojo del espectro (596-645 nm). Los
monocicloaductos presentan valores de λem ligeramente superiores a los biscicloaductos con el
mismo patrón de sustitución en los anillos de pirazol.
170 Capítulo 4
Tabla 4.5
Entrada Compuesto λex (nm) λem (nm) Stokes (nm)

1 222kb 400 620 220
2 222ob 450 645 195
3 221kb 400 600 200
4 221ob 461 596 135
El estudio de las propiedades fotofísicas de las nuevas quinonas heterocíclicas

sintetizadas en este trabajo ha puesto de manifiesto que pueden producir luminiscencia cuando
son irradiadas con un haz de luz de longitudes de onda que oscilan entre 410 y 480 nm. Las
aplicaciones que se pueden vislumbrar para estas quinonas como sondas luminiscentes para
sistemas biológicos requieren estructuras cuyas emisiones se puedan lograr irradiando con luz
menos energética, de longitudes de onda en el rango del rojo (a partir de 600 nm), menos
agresivas para los sistemas biológicos. Por lo tanto, este estudio preliminar facilitará el diseño
de nuevas quinonas con una conjugación más extendida que absorban en la región del visible.
171
diariltetrazoles
Química “Fotoclick”
Como resumen de este capítulo, en el Esquema 4.41 se pueden ver los resultados más
destacados de las Cicloadiciones 1,3-dipolares fotoinducidas con quinonas.
Reacción con Naftoquinonas:
Reacción con p-benzoquinona:
Esquema 4.41
Capítulo 5
Conclusiones
Conclusiones 175
5. Conclusiones
La realización de esta tesis doctoral ha permitido establecer las siguientes conclusiones:
1. Se han preparado ácidos 2-benzoquinonil borónicos y se realizado el estudio de su

reactividad con indoles 2-alquenil sustituidos. Este estudio ha revelado que el ácido borónico
aumenta de forma extraordinaria el carácter de aceptor de Michael del doble enlace C2-C-3 de
la quinona, actúando además, como un controlador temporal de la regioquímica, ya que al final
de la transformación, el aducto resultante sufre una protodesboronación, eliminando el ácido
boronico limpiamente. Dentro de este capítulo cabe destacar dos aspectos:
1.1. En la reacción entre el ácido 2-quinonil borónico 22 y NH-2-vinil indoles y N-metil-2-vinil

indoles de configuración Z, se produjo una alquilación de Friedel-Crafts, seguida de una
protodesboronación espontánea conduciendo a los esqueletos de ciclohexendionas 6-metil-6-
indolil sustituidas 104a-b y 106c (Esquema 5.1). Cuando se emplearon los N-metil-2-vinil indoles
de configuración E, se desencadenó un proceso dominó que comenzó con un ataque de tipo
Friedel-Crafts del indol a la quinona, seguido de una reacción de Diels-Alder intramolecular entre
el borodieno intermedio y el fragmento alquenilo sobre la posición 2 del indol y que finalizó con
una protodesboronación espontánea. Este proceso dominó proporcionó un acceso directo a
estructuras de tipo twistendiona 6/6/6 105 bajo condiciones muy suaves de reacción y en
ausencia de catalizadores ácidos de Lewis externos. Además, la reacción resultó ser altamente
regio y diastereoselectiva, ya que en una única etapa de reacción en la que se forman tres
enlaces C-C y 5 centros estereogénicos se obtuvo exclusivamente un distereoisómero.
176 Capítulo 5
Esquema 5.1
1.2. Aprovechando la presencia del anillo de indol en las twistendionas sintetizadas, se han
preparado esqueletos de cetolactama cíclicos de 9 miembros, a través de una reacción de
oxidación de tipo Witkop, con buenos rendimientos (Esquema 5.2).
Conclusiones 177
Esquema 5.2
2. Continuando el estudio iniciado en nuestro grupo de investigación por el Dr. Marcos

Veguillas Hernando, en capítulo 3 se ha estudiado el comportamiento de ácidos 2-quinonil
borónicos como nucleófilos en reacciones de formación de enlaces C-C catalizadas por Rh. La
reacción entre el ácido 2-quinonil borónico y varios aceptores de tipo Michael ha conducido a
las correspondientes quinonas alquil sustituidas, en un proceso que supone un “umpolung”
formal de la quinona (Esquema 5.3).
Esquema 5.3
2.1. Como segunda parte del capítulo 3 de esta tesis doctoral, se ha llevado a cabo el estudio
de reactividad de los ácidos 2-quinonil borónicos en adiciones 1,2 a aldehídos catalizadas por
178 Capítulo 5
metales de transición. La reacción entre el ácido 2-quinonil borónico 1 y el p-nitrobenzaldehído

catalizada por un complejo de Ru dio un acceso directo al quinonil aril metanol con 23% de
rendimiento. Desafortunadamente, el proceso no pudo ser extendido a otros aldehídos
aromáticos, por lo que se desarrolló una ruta alternativa que permitió la obtención de las
quinonas alquil sustituidas a partir de sus precursores 1,4-dimetoxifenil derivados. De esta
manera, a través de un proceso de adición 1,2 del ácido 1,4-dimetoxifenil borónico 98 a
aldehídos aromáticos, heteroaromáticos e, incluso al ciclohexano carbaldehído y oxidación in
situ se han podido obtener diferentes quinonil metanoles con buenos rendimientos (Esquema
5.4).
O O OH
[RuCl2(p-cimeno)]2
B(OH)2 CHO
XPhos, K3PO4
+
O2N Dioxano/DME (4/1) NO2
O 60 ºC, Ar, 18 h O
22 166a 195a (23%)
OMe 1) [Rh(COD)OH]2, KOtBu O OH

B(OH)2 O MeCN/H2O (1/1), t.a.
+ R
0.5-18 h
R H
2) CAN, t.a., 30 min
OMe O
98 R = Ar, HetAr, Alq One-pot 20-96%
[Rh(COD)OH]2, KOtBu OMe OH

MeCN/H2O (1/1), t.a.
R CAN, t.a., 30 min
0.5-18 h
24-97% 67-99%
OMe
Esquema 5.4
3. En el capítulo 4 de esta tesis doctoral se ha realizado un estudio de la reacción de

cicloadición 1,3-dipolar entre nafto y benzoquinonas y dipolos de imino nitrilo generados in situ
mediante la irradiación de derivados 2,5-diariltetatrazoles. Este tipo de cicloadiciones 1,3-
dipolares donde el dipolo se foto-genera, conocido también como procesos fotoclick, no habían
sido descritos anteriormente empleando quinonas como dipolarófilos. La reacción entre la
naftoquinona y los diariltetrazoles transcurrió bajo irradiación con una lámpara de Hg
desencadenándose un proceso dominó en el que están involucradas la fotociclorreversión del
tetrazol para generar el dipolo, una cicloadición 1,3-dipolar, una enolización del cicloaducto y
finaliza con la oxidación de la hidroquinona resultante. El proceso conduce a esqueletos de
benzoindazolodionas, que presentan un núcleo central de benzoquinona con buenos
Conclusiones 179
rendimientos (Esquema 5.5). El estudio pudo extenderse a la benzoquinona como dipolarófilo,

dando lugar, en algunos casos, a una mezcla del correspondiente mono y biscicloaducto.
Esquema 5.5
Se ha realizado un estudio de las propiedades fotofísicas de las nuevas quinonas

heterocíclicas sintetizadas. Las medidas de fotoluminiscencia han revelado que la gran mayoría
de las benzoindazolodionas, indazolodionas y los biscicloaductos presentan emisión de
fluorescencia cuando son excitados a longitudes de onda en torno a 400 nm. Finalmente, se
realizaron las medidas de voltametría cíclica y la voltametría de onda cuadrada, con el fin de
conocer los potenciales de reducción de la nueva familia de quinonas, revelándose que la
presencia del anillo heterocíclico aumenta su potencial de reducción, por lo que incrementa su
capacidad oxidante.
Chapter 6
Experimental Section
Experimental Section 183
6. Experimental Section.
6.1. General Considerations.
Commercially available reagents were used without additional purification. Reagents

were weighted on air. Subsequent work-up was performed on air. All reactions were monitored
by thin-layer chromatography that was performed on precoated sheets of silica gel 60, and flash
column chromatography was done with silica gel 60 (230-400 mesh) of Merck. Eluting solvents
are indicated in the text. The apparatus for inert atmosphere experiments was flame-dried
under a stream of dry argon.
For the preparation of starting materials which require anhydrous conditions, THF (SDS,
anhydrous, analytical grade), CH2Cl2 (SDS, anhydrous, analytical grade) and toluene (SDS,
anhydrous, analytical grade) were further dried by standing with activated 4 Å molecular sieves
for 7 d prior to use.
NMR spectra were recorded at 23 °C on the following spectrometer: Bruker AC-300 (300 MHz in
1
H, and 75 MHz in 13C, 96 Hz in 11B, 282 MHz in 19F) in CDCl3 with the solvent signal serving as
internal standard at 7.26 ppm in 1H-NMR and 77.0 ppm in 13C-NMR or and acetone-d6 with the
solvent signal serving as internal standard at δ 2.1 ppm. The coupling constants (J) are reported
in Hz and the chemical shifts (δ) in ppm. The following abbreviations are used to indicate the
multiplicity: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; bs, broad signal. Mass
spectra (FAB, EI and Electrospray (ESI)) were reported on a GCT Walters spectrometer coupled
to a chromatogram of gases (Agilent technologies, model 6890N) and GC-MS experiments on a
Bruker SCION SQ. Melting points were determined using a Büchi B-450 apparatus.
184 Chapter 6
6.2. General Procedures.
EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 2: SYNTHESIS OF INDOLE SUBSTITUTED

TWISTENEDIONES FROM A 2-QUINONYL BORONIC ACID
2,6-Dimethyl-1,4-hydroquinone (96).193
To a solution of the commercially available 2,6-dimethyl-p-benzoquinone 41
(5.90 g, 43.3 mmol) in Et2O (542 ml) was added dropwise a solution of Na2S2O4
(56.6 g, 325 mmol) in water (542 ml) at rt. The crude mixture was extracted with
Et2O (3x20 ml) and the combined organic layers were dried over MgSO4 and
filtered. The solvent was removed in vacuo to obtain pure 2,6-dimethyl-1,4-hydroquinone (96)
as a white solid. Yield: 99 %. M. p. (Lit.): 147 – 148 °C. M.p.: 142 - 144 °C. 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): δ = 6.40 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.21 (bs, 6H).
1,4-Dimethoxy-2,6-dimethylbenzene (95).193
To a solution of 2,6-dimethyl-1,4-hydroquinone 96 (2.4 g, 17.37 mmol) in
acetone (174 ml) was added solid K2CO3 (21.61 g, 156 mmol) and Me2SO4 (9.8 ml,
105 mmol). The mixture was refluxed for 4 h and then cooled to rt. A solution of
NH4OH (20 ml aprox.) was added. The solvent was concentrated in vacuo and the
resulting solution was extracted with AcOEt (3 x 150 ml). The combined organic
layers were dried over MgSO4 filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by
flash column chromatography (eluent Hex/AcOEt 20:1) obtaining 1,4-dimethoxy-2,6-
dimethylbenzene 95 as a colourless oil. Yield: 85 %. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (s, 1H),
3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.31 (s, 6H).
2-Bromo-1,4-dimethoxy-3,5-dimethylbenzene (97).
To a solution of 1,4-dimethoxy-3,5-dimethylbenzene (95) (200 mg, 1.20 mmol)
in CH3CN (5.71 ml) was added NBS (233 mg, 1.32 mmol). The resulting solution
was stirred for 1 h at rt and then solvent was remove in vacuo. The crude mixture
was redissolved in CCl4 and the solid remaining was removed by filtration. The
elimination of CCl4 in vacuo gave compound 97 as a white solid without further
purification. Yield: 99 %. M.p.: 52-54 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (s, 1H), 3.84 (s, 3H),
3.65 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 152.2, 151.0, 132.6, 130.1,
193 D. D. Perrin, D. R. Perrin, “Purificacion of Laboratory Chemicals”, Pergamon Press: Oxford, 2nd Edition, 1989.
111.8, 111.4, 60.3, 56.5, 16.6, 16.3. MS (EI) m/z (%): 245 (83) [M]+, 243 (86), 229 (100). HRMS
Calcd for C10H13BrO2 245.1130, found 244.0109 [M]+.
(2,5-Dimethyl-3,6-dimethoxyphenyl)boronic acid (98).

A solution of n-BuLi (1.26 ml, 3.14 mmol, 2.5 M in hexane) was added
dropwise to a stirred solution of compound 97 (1g, 4.09 mmol) in THF (23
mL) under argon at -78 °C. The mixture was stirred at this temperature for
5 min and then B(OiPr)3 (2.35 ml, 10.22 mmol) was added dropwise at -78
°C. After 10 min, the mixture was allowed to warm to rt and was stirred
overnight. The mixture was acidified with HCl 10% and then extracted with Et2O (3x). The organic
layer was dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude product
was purified by flash chromatography (eluent Hex/AcOEt 5:1) affording compound 98 as a white
solid. Yield: 74 %. M.p.: 99-101°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.57 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.82
(s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ= 160.0, 151.6, 138.7,
134.1, 110.5, 59.8, 55.9, 16.7, 15.3. 11B-NMR δ = 29.7. MS (EI) m/z (%): 210 (69) [M]+, 195 (100),
149 (25). HRMS Calcd for C10H1510BO4 209.1099 found 209.1109 [M]+.
2,4-Dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienylboronic acid (22).

A solution of ammonium cerium (IV) nitrate (CAN) (845 mg, 1.54 mmol) in
H2O (9.0 mL) was added slowly to a solution of 3,6-dimethoxy-2,4-dimethyl-
phenylboronic acid 98 (135 mg, 0.64 mmol) in CH3CN (9.0 mL) at 0 °C. After
stirring for 30 min, the organic solvent was evaporated and the mixture
extracted with AcOEt (2 x 5 mL). The combined extracts were washed with
water (2 x 5 mL), brine (2 x 5 mL) and dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated in
vacuo. Compound 22 was obtained as a yellow solid that could be used in next step without
further purification. Yield: 99%. M.p.: 96-98 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):  = 6.60 (q, J = 1.5
Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (d, J = 1.5 Hz, 3H) .13C-NMR (75 MHz, CDCl3)  = 194.6,
188.3, 157.6, 146.4, 134.3, 15.9, 15.5. 11B NMR (CDCl3):  = 28.3. MS (ESI) m/z (%): 181 (23)
[M+1] +, 163 (100). HRMS Calcd for C8H10BO4 181.0672, found 181.1219 M+1+.
186 Chapter 6
General Procedure for the synthesis of phosphonium bromides (A):
The corresponding benzyl bromide (1 equiv) and triphenylphosphine (1.1 equiv) were
dissolved in toluene (1.40 M) and the mixture was heated at reflux with vigorous stirring for 12
h. During this time a white crystalline solid precipitated from solution. The reaction mixture was
cooled to room temperature and then filtered. The solid was washed with toluene and hexane
to the phosphonium salt as a white powder. The resulting salt was used in the next step without
additional purification.
(2-Bromobenzyl)triphenylphosphonium bromide (99b).194

Following the general procedure A, the reaction of o-bromobenzyl bromide
(1.0 g, 4.0 mmol) and PPh3 (1.2 g, 4.4 mmol) in toluene (2.8 mL) afforded
compound 99b as a white solid (1.95 g). Yield: 95%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ = 7.77 (m, 3H), 7.69 – 7.56 (m, 12H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 – 7.29 (m,
1H), 7.20 – 7.05 (m, 2H), 5.57 (d, JHP = 14.2 Hz, 2H).
(4-Methoxybenzyl)triphenylphosphonium bromide (99c).195

Following the general procedure A, the reaction of p-metoxybenzyl
bromide (1.5 g, 7.46 mmol) and PPh3 (2.2 g, 8.21 mmol) in toluene (5.2
mL) gave compound 99c as a white solid (3.45 g). Yield: 99%. 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ = 7.82 – 7.52 (m, 15H), 6.99 (m, 2H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.24 (d, JHP =
13.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H).
194
P. Wyatt, A. Hudson, J. Charmant, A. G. Orpen, H. Phetmung, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 2218.
195
M. Cui, Z. Li, R. Tang, H. Jia, B. Liu, Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 2908.
General Procedure for the synthesis of 2-alkenylindoles (B):
To suspension of the corresponding aryltriphenylphosphonium bromide (1.15 equiv) in

THF (0.04 M)), at -50 °C, a solution of the corresponding base (1.15 equiv) was slowly added. The
resulting mixture was stirred and allowed to warm to 0 °C during 45 minutes. The reaction was
cooled to -30 °C, a pre-mixed solution of indole 2-carbaldehyde (100) (1.0 equiv) and KHMDS
(1.0 equiv), in THF (0.83 M) was added. The resulting suspension was then stirred at room
temperature for 3h, then poured onto H2O and extracted with AcOEt (2x). The combined organic
phases were dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by
flash chromatography on silica gel.
2-[(E)-2-Phenylvinyl]-1H-indole (E-102).
Following the general procedure B, the reaction of
bencyltriphenylphosphonium bromide (515 mg, 1.19 mmol) in THF (3
N
H mL) with n-BuLi (1.2 mL, 1.20 mmol, 1.0 M in hexanes) and a solution
E-102a
of indole 2-carbaldehyde (100) (150 mg, 1.03 mmol) and KHMDS (2.1 mL, 1.03 mmol, 0.5 M in
toluene) in THF (1.3 mL) gave compound E-102a as a yellow pale solid (76 mg) after flash
chromatography (eluent hexane:AcOEt, 20:1). Yield: 33%. M.p.: Decomposes over 180 °C. 1H-
NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.24 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 –
7.32 (m, 3H), 7.31 – 7.24 (m, 1H), 7.24 – 7.06 (m, 3H), 6.91 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H). 13C-
NMR (75MHz, CDCl3): δ = 137.0, 136.8, 136.3, 129.0, 128.8, 127.8, 127.1, 126.3, 122.9, 120.6,
120.2, 119.0, 110.6, 103.9. MS (EI) m/z (%): 219 (77) [M]+, 218 (100), 217 (40). HRMS: calcd. for
C16H13N 219.1048, found 219.1042 [M]+.
2-[(E)-2-(o-Bromophenyl)vinyl]-1H-indole (E-102b).
Following the general procedure B, the reaction of o-
bromobenzyltriphenylphosphonium bromide (609 mg, 1.19 mmol) in
THF (3 mL) with KHMDS (2.4 mL, 1.19 mmol, 0.5 M in toluene) and a
solution of indole 2-carbaldehyde (100) (150 mg, 1.03 mmol) and KHMDS (2.1 mL, 1.03 mmol,
188 Chapter 6
0.5 M in toluene) in THF (1.3 mL). After flash chromatography (eluent hexane:AcOEt, 20:1) it was
obtained a major fraction of a mixture of isomers E/Z as a yellow solid (87 mg, 28%, E/Z: 79/21)
and a minor fraction with the E-102b isomer exclusively (26 mg, 8%) that could be used for its
characterization. M.p: 127-129 ºC. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.31 (brs, 1H), 7.67 (dd, J =
7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 – 6.97 (m, 7H), 6.66 (s, 1H). 13C-NMR (75MHz,
CDCl3): δ = 137.1, 136.5, 135.9, 133.2, 128.9, 128.8, 127.6, 126.3, 125.3, 123.9, 123.27, 121.6,
120.8, 120.3, 110.7, 105.1. MS (EI) m/z (%): 299 (8) [M+2]+, 297 (8) [M]+, 218 (100), 217 (67).
HRMS: calcd. for C16H13NBr 297.0153, found 297.0140 [M]+.
General procedure for the synthesis of N-methylalkenylindoles (C):
To a suspension of phosphonium bromide (1.35 equiv) in Et2O (0.21 M) was added a

solution of n-BuLi or KHMDS (1.5 equiv) at rt under an argon atmosphere. The resulting mixture
was stirred at rt for 20 min and then cooled to 0 °C. A solution of N-methylindole-2-carbaldehyde
(101) (1.0 equiv) in Et2O (0.43 M) was added to the mixture over a period of 10 min. After the
addition was completed, the mixture was allowed to warm to rt and was stirred during the time
indicated in each case. Water was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was
extracted with Et2O (x3). The combined organic layers were dried over MgSO4 and concentrated
under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (eluent indicated in each
case).
N-methyl-2-(2-phenylvinyl)indole (103a).
Following the general procedure C, the reaction of
bencyltriphenylphosphonium bromide (1.1 g, 2.54 mmol) in Et2O (12.0
mL) with n-BuLi (2.8 mL, 2.80 mmol, 1.0 M in hexanes) and a solution
of N-methylindole-2-carbaldehyde (300 mg, 1.88 mmol) in Et2O (4.4
mL) gave a 60/40 E/Z mixture of isomers. After flash chromatography (eluent hexane:AcOEt,
40:1) it was obtained a less polar minor fraction of pure E-isomer as a yellow solid (68 mg) and
a more polar major fraction with the alkenylindole 103a as a yellow solid (224 mg) as a mixture
of E- and Z isomers (E:Z = 57:43).196 Reaction time: 2 h. E-103a: Yield: 16%. M. p.: 120-121 ºC.
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.52 (m, 2H), 7.43 – 7.36 (m, 2H),
7.34 – 7.17 (m, 5H), 7.15 – 7.08 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.83 (s, 3H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ =
138.4, 138.2, 137.2, 130.9, 128.8, 128.0, 127.8, 126.4, 121.8, 120.4, 119.9, 117.1, 109.1, 99.1,
29.9. MS (EI): m/z (%): 233 (100) [M+], 232 (92), 218 (11), 217 (56). HMRS calcd. for C17H15N
233.1204, found 233.1213 [M]+.
2-[2-(o-Bromophenyl)vinyl]-N-methylindole (E-103b).
Following the general procedure C, the reaction of o-
bromobenzyltriphenylphosphonium bromide (652 mg, 1.27 mmol) in
Et2O (6.0 mL) with KHMDS (2.8 mL, 1.41 mmol, 0.5 M in toluene) and
a solution of N-methylindole-2-carbaldehyde (150 mg, 0.94 mmol) in
Et2O (2.2 mL) gave a 77:23 mixture of E:Z isomers. After flash chromatography (eluent
hexane:AcOEt, 30:1) it was obtained a less polar major fraction of a mixture of E/Z isomers as an
orange oil (233 mg, 84%, E/Z: 80/20) and a less polar minor fraction with pure E isomer (13 mg,
4%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (dd, J = 7.8 and 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50
(s, 1H), 7.38 – 7.06 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 3.84 (s, 2H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ = 137.9, 137.0,
133.2, 129.3, 128.9, 127.9, 127.6, 126.5, 124.1, 122.1, 120.6, 120.0, 119.9, 109.2, 100.3, 86.7,
30.1. MS (EI) m/z (%): 314 (1.2) [M+2]+, 312 (1.4) [M]+, 233(10), 232 (85), 217 (100). HRMS:
calcd. for C17H15NBr 312.0388, found 312.0370 [M]+.
2-[2-(p-Methoxyphenyl)vinyl]-N-methylindole (Z-103c) and (E-103c).
Following the general procedure C, the reaction of p-

methoxybenzyltriphenylphosphonium bromide (99c) (1.2 g, 2.54 mmol) in Et2O (12.0 mL) with
n-BuLi (2.8 mL, 2.80 mmol, 1.0 M in hexanes) and a solution of N-methylindole-2-carbaldehyde
(101) (300 mg, 1.88 mmol) in Et2O (4.4 mL) gave compound 103a as a 40/60 mixture of E/Z.
Reaction time: 1 h. After flash chromatography (eluent hexane:AcOEt, 20:1), compound Z-103c
was isolated as a yellow oil (117 mg) and E-103c was isolated pure as a yellow solid (182 mg). Z-
196
When the major fraction was used for its characterization, the E/Z ratio observed had changed to 86/14,
probably due to the E/Z isomerization and in the 13C-NMR only signals for the E-isomer could be observed.
190 Chapter 6
103c: Yield: 24%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.30 – 7.16 (m, 4H), 7.09 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.2
Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.51 – 6.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57
(s, 3H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ = 159.1, 137.3, 136.8, 133.0, 130.0, 129.5, 128.0, 121.4,
120.4, 119.5, 117.4, 113.8, 109.3, 101.1, 55.2, 30.1. MS (EI) m/z (%): 263 (100) [M+], 262 (40),
248 (8), 205 (11). HRMS calcd. for C18H17NO 263.1310, found 263.1313 [M]+.
E-103c: Yield: 37%. M.p.: 150-153 ºC. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 – 6.96 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s,
3H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ = 159.5, 138.8, 138.1, 130.6, 130.0, 128.1, 127.7, 121.5, 120.2,
119.8, 115.0, 114.2, 109.0, 98.4, 55.4, 29.9. MS (EI): m/z (%): 263 (100) [M+], 262 (40), 248 (10),
232 (8), 205 (17). HRMS calcd. for C18H17NO 263.1310, found 263.1322 [M]+.
N-methyl-2-vinylindole (103d).
methyltriphenylphosphonium bromide (600 mg, 1.70 mmol) in Et2O (8 mL)
with n-BuLi (1.9 mL, 1.90 mmol, 1.0 M in hexanes) and a solution of N-
methylindole-2-carbaldehyde (200 mg, 1.26 mmol) in Et2O (3.0 mL) gave the vinylindole 103d
as a yellow oil (90 mg) isolated pure after flash chromatography in Aluminum oxide (eluent
hexane). Reaction time: 2 h. Yield: 42%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.33 – 7.24 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 1.0 and 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 1.0 and 7.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J
= 17.4 and 11.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 17.4 and 1.1 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.2 and 1.1
Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).
N-methyl-2-[prop-1-en-1-yl]-indole (103e).
ethyltriphenylphosphonium bromide (473 mg, 1.27 mmol) in Et2O (6
mL) with n-BuLi (1.4 mL, 1.40 mmol, 1.0 M in hexanes) and a solution of
N-methylindole-2-carbaldehyde (150 mg, 0.94 mmol) in Et2O (2.2 mL). After flash
chromatography (eluent hexane:AcOEt, 30:1) it was obtained a mixture of E/Z isomers as a
yellow oil (35.6 mg, E/Z: 90/10). Yield: 16%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (d, J = 7.8 Hz,
0.26H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1.04H), 7.29 – 7.25 (m, 2.53H), 7.19 – 7.12 (m, 1.30H), 7.10 – 7.03 (m,
1.27H), 6.58 – 6.44 (m, 2.37H), 6.31 (2q, J = 15.6 Hz, 1.09H), 3.72 (s, 3H), 3.71(s, 0.46H), 2.00 (dd,
J = 7.1, 1.8 Hz, 0.34H), 1.95 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 2.81H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ = 138.8, 137.6,
129.2, 128.0, 121.1, 120.1, 120.1, 119.6, 109.0, 97.8, 29.8, 18.9. MS (EI) m/z (%): 171 (100) [M]+,
170 (44), 156 (20), 144 (54). HRMS calcd. for C12H13N 171.1048, found 171.1044 [M]+.
Methyl (E)-3-(N-methyl-2-idolyl)-acrylate (E-103f).

(carbomethoxymethyl)triphenylphosphonium bromide (726 mg, 1.70
mmol) in Et2O (8.0 mL) with n-BuLi (1.9 mL, 1.90 mmol, 1.0 M in
hexanes) and a solution of N-methylindole-2-carboxaldehyde (200 mg, 1.26 mmol) in Et2O (3.0
mL) gave, after flash chromatography (eluent hexane:AcOEt, 10:1) 79 mg of compound E-103f
as a yellow solid. Reaction time: 72 h. Yield: 28%. M.p.: 104-105 ºC. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ = 7.81 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 – 7.21 (m, 2H), 7.12 (ddd, J = 8.0, 6.7
and 1.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.49 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 2H). 13C-NMR (75MHz,
CDCl3): δ = 167.5, 139.1, 134.9, 132.9, 127.4, 123.7, 121.4, 120.5, 117.7, 109.6, 103.8, 51.7, 30.1.
MS (EI) m/z (%): 215 (22) [M+], 184 (22), 157 (36), 156 (100), 154 (23). HRMS calcd. for C13H13NO2
215.0946, found 215.0946 [M]+.
General Procedure for the reaction between the (2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-

yl)boronic acid and the 2-alkenylindoles (D):
To a solution of the corresponding 2-vinylindole (1 equiv) in CH2Cl2 (0.07 M) was added

the quinonyl boronic acid 22 (1 equiv). The resulting mixture was stirred at room temperature.
After the time indicated in each case, solvent was removed in vacuo. The crude residue was then
purified by flash chromatography on silica gel (eluent indicated in each case).
2,6-Dimethyl-6-{2-[(E)-2-phenylvinyl]-1H-indol-3-yl}cyclohex-2-en-1,4-dione (E-104a).
Following the general procedure D, the reaction between the vinylindole
E-102a (20 mg, 0.09 mmol) and the quinonyl boronic acid 22 (16 mg, 0.09
mmol) in CH2Cl2 (1.4 mL) gave compound E-104a isolated pure after flash
chromatography (eluent hexane:AcOEt, 10:1) as a yellow-brown oil (9
mg). Reaction time: 18 h. Yield: 28%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.22
(s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 – 7.23 (m, 3H),
7.21 – 7.14 (m, 1H), 7.11 – 7.02 (m, 1H), 6.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.92 (d, J = 17.0
192 Chapter 6
Hz, 1H), 2.98 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.75 (s, 3H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ = 202.1,
196.7, 151.9, 136.5, 136.5, 135.6, 132.7, 129.8, 128.9, 128.2, 127.0, 126.6, 123.1, 121.0, 120.3,
118.2, 114.7, 110.8, 51.6, 50.8, 25.4, 17.4. MS (FAB+) m/z (%): 356 (33) [M+1]+, 355 (100) [M]+.
HRMS calcd. for C24H21NO2 355.1572, found 355.1578 [M]+.
2,6-Dimethyl-6-{2-[(E)-2-(o-bromophenyl)vinyl]-1H-indol-3-il}ciclohex-2-en-1,4-dione (E-
104b).
Following the general procedure D, the reaction between the vinylindole
E-102b (20 mg, 67.1 μmol) and the quinonyl boronic acid 22 (12.1 mg,
67.1 μmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) gave compound E-104b isolated pure after
flash chromatography (eluent hexane:AcOEt, 10:1) as a yellow oil (8 mg).
Reaction time: 6 d. Yield: 26%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.29 (s, 1H),
7.71 (s, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 – 7.01 (m, 7H), 6.34
(s, 1H), 3.91 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H). 13C-
NMR (75MHz, CDCl3): δ = 196.7, 152.0, 136.6, 136.2, 135.6, 133.2, 132.3, 129.3, 128.0, 126.9,
126.7, 124.0, 123.4, 121.1, 120.8, 120.5, 115.4, 111.0, 51.6, 50.7, 25.5, 17.3 MS (FAB+) m/z (%):
435 (100) [M+2]+, 433 (90) [M]+, 391 (46). HRMS calcd. for C24H20NO2Br 433.0677, found
433.0668 [M]+.
Twistendione 105a.
Following the general procedure D, the reaction between 103a (150 mg,
0.64 mmol) and the quinonyl boronic acid 22 (116 mg, 0.64 mmol) in
CH2Cl2 (9.7 mL) gave a 71:29 mixture of 105a:106a. Compound 105a was
isolated pure after flash chromatography (eluent hexane:AcOEt from
10:1 to 3:1) as a light-brown solid (94 mg). Yield: 40%. M.p.: Decomposes
over 120 ºC. Reacton time: 18 h. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 –
7.03 (m, 8H), 3.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz,
1H), 2.43 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.21 (s, 3H). 13C-NMR (75MHz,
CDCl3): δ = 207.3, 200.3, 145.9, 138.9, 138.1, 129.0, 126.9, 126.9, 124.2, 121.5, 120.5, 118.7,
110.0, 105.4, 58.7, 52.4, 49.5, 49.4, 45.6, 40.2, 30.0, 18.8, 13.8. MS (FAB+) m/z (%): 370 (65)
[M+1]+, 369 (22) [M]+, 341 (100). HRMS calcd. for C25H24NO2 370.1807, found 370.1801 [M+1]+.
(Z)-2,6-Dimethyl-6-(1-methyl-2-styryl-1H-indol-3-yl)cyclohex-2-ene-1,4-dione (106a).
Compound 106a was obtained as a brown oil (35 mg). Yield: 15%. 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ = 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 – 7.06 (m, 6H), 6.89 (d,
J = 12.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.25
– 6.19 (m, 1H), 3.93 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.81 (d, J = 16.6 Hz,
1H), 1.94 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.59 (ws, 3H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ =
197.1, 150.8, 137.3, 137.3, 136.0, 135.7, 128.6, 128.6, 128.4, 126.8, 125.9, 121.7, 120.1, 119.8,
112.3, 109.9, 109.7, 50.4, 29.8, 29.7, 24.6, 17.3. MS (EI) m/z (%): 369 (10) [M]+, 271 (20), 233
(100), 232 (96), 217 (62). HRMS: calcd. for C25H23NO2 369.1729, found 369.1720 [M]+.
Twistendione 105b.
Following the general procedure D, the reaction between 103b (64
mg, 0.20 mmol E:Z mixture: 79:21) and the quinonyl boronic acid 22
(29 mg, 0.16 mmol) in CH2Cl2 (2.4 mL) gave 54 mg of compound 105b,
isolated pure after flash chromatography (eluent hexane:AcOEt, 3:1)
as a yellow powder. Reaction time: 2 h. Yield: 75%. M.p.:
Decomposes over 170 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.9
Hz, 1H), 7.47 – 7.30 (m, 3H), 7.25 – 7.11 (m, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 5.5 and
1.7 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H),
1.32 (s, 3H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ = 207.3, 199.3, 146.5, 138.4, 138.2, 134.3, 129.0, 128.5,
127.4, 125.1, 124.3, 121.6, 120.6, 118.9, 110.1, 104.7, 56.4, 53.0, 51.6, 49.4, 45.7, 42.0, 30.3,
18.8, 13.9. MS (FAB+) m/z (%): 448 [M+1]+, 419 (31), 421 (30). HRMS calcd. for C25H23NO2Br
448.0912, found 448.0911 [M+1]+.
Twistendione 105c.
Following the general procedure D, the reaction between E-103c
(15 mg, 0.56 μmol) and the quinonyl boronic acid 22 (10 mg, 0.56
µmol) in CH2Cl2 (0.9 mL) gave compound 105c, isolated pure after
flash chromatography (eluent hexane:AcOEt, 3:1) as a dark yellow
oil (14 mg). Reaction time: 2 h. Yield: 63%. 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): δ = 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 4.00 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 5.8 and 1.5 Hz,
1H), 2.51 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). 13C-NMR (75MHz,
CDCl3): δ = 207.6, 200.3, 158.3, 146.0, 138.1, 130.6, 128.0, 124.3, 121.5, 120.5, 118.8, 114.4,
110.0, 105.5, 60.4, 58.8, 55.3, 52.4, 49.3, 48.9, 45.6, 40.5, 30.1, 21.0, 18.1, 14.2, 13.9. MS (ESI+)
194 Chapter 6
m/z (%): 400.1906 (24) [M+1]+, 224.1058 (100), 149.0228 (43). HRMS: calcd. for C26H26NO3
400.1907, found 400.1906 [M+1]+.
2,6-Dimethyl-6-{2-[(Z)-2-(p-methoxyphenyl)vinyl]-1-methylindol-3-il}-ciclohex-2-en-1,4-dione
(106c).
Following the general procedure D, the reaction between Z-103c (15 mg,
0.56 μmol) and the quinonyl boronic acid 22 (10 mg, 0.56 µmol) in CH2Cl2
(0.9 mL) gave 16 mg of compound 106c, isolated pure after flash
chromatography (eluent hexane:AcOEt, 10:1) as a yellow oil. Reaction
time: 18 h. Yield: 72%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.53 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.25 – 7.16 (m, 2H), 7.15 – 7.06 (m, 1H), 6.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H),
6.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.93 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.72 (s,
3H), 3.36 (s, 3H), 2.82 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.59 (d, J = 3.3 Hz, 3H). 13C-NMR (75MHz,
CDCl3): δ = 197.2, 159.6, 150.7, 137.3, 136.8, 136.0, 133.2, 130.1, 128.5, 125.9, 121.6, 120.1,
119.7, 117.3, 114.0, 112.2, 109.9, 55.2, 50.5, 29.7, 24.6, 17.3. MS (EI) m/z (%): 399 (24) [M]+,
302 (29), 301 (18), 263 (100), 262 (38). HRMS calcd. for C26H25NO3 399.1834, found 399.1831
[M]+.
Twistendione 105e.
Following the general procedure D, the reaction between 103e (27 mg,
0.16 mmol E:Z mixture: 90:10) and the quinonyl boronic acid 22 (28 mg,
0.16 mmol) in CH2Cl2 (2.4 mL) gave compound 103e, isolated pure after
flash chromatography (eluent hexane:AcOEt, 3:2) as a brown solid (28 mg).
Reaction time: 18 h. Yield: 59%. M.p.: 200-201 ºC. 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): δ = 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J =
11.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 5.7 y 1.6
Hz, 1H), 2.31 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.17 – 1.99 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21
(s, 3H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ = 208.4, 199.9, 147.6, 137.9, 124.4, 121.3, 120.4, 118.7,
109.9, 104.0, 58.4, 52.3, 48.5, 45.4, 44.6, 41.1, 30.0, 18.9, 17.5, 14.0. MS (FAB+) m/z (%): 308
(100) [M+1]+, 307 (38) [M]+, 279 (75). HRMS calcd. for C20H22NO2 308.1651, found 308.1642
[M+1]+.
General procedure for the oxidation of twistendiones (E):
To a solution of the corresponding twistendiones (1 equiv) in CH2Cl2 (0.14 M) was added

mCPBA (2.6 equiv) in CH2Cl2 (0.14M) and p-TsOH (10 mol%). The resulting mixture was stirred at
rt. After 2 h, the reaction mixture was quenched by the addition of 2 mL of a NaHSO3 solution
(40% w/v) and the resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (x3). The combined organic layers
were washed with a saturated solution of NaHCO3 (x3), dried over MgSO4 and the solvent was
removed in vacuo.
1,4,8-Trimethyl-15-phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-3,7:4,8-
dimethanobenzo[b][1]azacycloundecine-2,6,9,14(3H)-tetraone (124a).
Following the general procedure E, the reaction between the
twistendione 105a (47 mg, 128 μmol) in CH2Cl2 (0.9 mL), mCPBA (57
mg, 333 μmol) in CH2Cl2 (0.9 mL) and p-TsOH (3 mg) gave compound
124a isolated pure after flash chromatography (eluent hexane:AcOEt,
3:1) as a light-yellow powder (54 mg). Yield: 57%. M.p.: 235-237 ºC .
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.59 – 7.46 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.27 – 7.11 (m,
4H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.84 (d,
J = 3.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.31 (d, J = 17.6 Hz,
3H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ = 204.3, 204.1, 197.7, 172.55, 141.3, 140.6, 139.5, 132.5, 129.0,
127.8, 127.4, 127.2, 126.6, 61.7, 59.3, 56.4, 53.4, 52.0, 46.6, 41.4, 37.4, 29.6, 23.8, 19.2. MS (ESI)
m/z (%): 424 (33) [M+23]+, 402 (100) [M+1]+. HRMS calcd. for C25H24NO4 402.1699, found
402.1719 [M+1]+.
196 Chapter 6
15-(2-Bromophenyl)-1,4,8-trimethyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-3,7:4,8-
dimethanobenzo[b][1]azacycloundecine-2,6,9,14(3H)-tetraone (124b).
twistendione 105b (20 mg, 44.6 μmol) in CH2Cl2 (0.4 mL), mCPBA (20
mg, 116 μmol) in CH2Cl2 (0.3 mL) and p-TsOH (2 mg) gave compound
124b isolated pure after flash chromatography (eluent
hexane:AcOEt, 2:1) as a light-yellow powder (16 mg). Yield: 77%.
M.p.: 285-286 ºC. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 – 7.50 (m, 2H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.32 –
7.16 (m, 3H), 7.07 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.03 (d,
J = 3.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.37
(s, 3H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ = 204.6, 204.0, 172.9, 142.1, 140.2, 139.2, 133.9, 133.4,
130.9, 129.3, 129.1, 127.9, 127.4, 127.1, 124.3, 61.5, 56.7, 56.6, 52.0, 46.6, 42.1, 37.4, 24.2, 19.3.
MS (EI) m/z (%): 344 (30), 342 (30), 190 (39), 189 (100). HRMS calcd. for C25H22NO5Br 479.0732,
found 479.0749 [M]+.
15-(4-Methoxyphenyl)-1,4,8-trimethyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-3,7:4,8-
dimethanobenzo[b][1]azacycloundecine -2,6,9,14(3H)-tetraone (124c).
twistendione 105c (43 mg, 108 μmol) in CH2Cl2 (0.8 mL), mCPBA
(49 mg, 282 μmol) in CH2Cl2 (0.8 mL) and p-TsOH (2 mg) gave 30
mg of compound 124c isolated pure after flash chromatography
(eluent hexane:AcOEt, 3:2) as a light-yellow powder. Yield: 68%.
M.p.: 217-219 ºC . 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.52 (pd, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.3,
1.8 Hz, 1H), 7.23 – 7.15 (m, 1H), 6.79 – 6.67 (m, 4H), 4.10 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H),
3.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 2.37 (d, J =
19.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ = 204.3, 172.7, 158.7, 140.6,
132.5, 131.3, 129.0, 127.7, 127.2, 114.4, 61.7, 59.5, 56.8, 55.2, 51.9, 41.5, 36.7, 29.7, 23.8, 19.3.
MS (ESI) m/z (%): 455 (100) [M+23]+, 432 (30) [M+1]+. HRMS calcd. for C26H26NO5 432.1805,
found 432.1810 [M+1]+.
1,4,8,15-Tetramethyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-3,7:4,8-dimethanobenzo[b][1]azacycloundecine-
2,6,9,14(3H)-tetraone (124e).
twistendione 105e (44 mg, 142 μmol) in CH2Cl2 (1.3 mL), mCPBA (64 mg,
370 μmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) and p-TsOH (2 mg) gave compound 124e
isolated pure as a brown powder without further purification (47 mg).
Yield: 97%. M.p.: Decomposes over 150 ºC . 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
= 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
2.90 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.68 – 2.61 (m, 1H), 2.56 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H),
2.35 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C-NMR (75MHz,
CDCl3): δ = 205.2, 173.0, 140.4, 132.2, 129.0, 127.8, 127.1, 61.4, 60.0, 58.4, 51.9, 41.2, 29.6, 23.8,
22.90, 19.2. MS (ESI) m/z (%): 362 (100) [M+23]+, 340 (55) [M+1]+. HRMS calcd. for C20H22NO4
340.1543, found 340.1555 [M+1]+.
198 Chapter 6
EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 3: METAL-CATALYZED ADDITION OF 2-QUINONYL

AND DIMETHOXY ARYL BORONIC ACIDS TO MICHAEL ACCEPTORS AND ALDEHYDES.
General procedure for Rhodium catalyzed conjugated addition of 2-quinonyl boronic acid 22
to Michael Acceptors (F).
The corresponding Michael Acceptor (2-4 equiv) was added to a microwave tube under
argon atmosphere containing a solution of 2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-
yl)boronic acid (22) (1 equiv), [Rh(COD)OH]2 (0.04 equiv) and PCy3 (0.16 equiv) in a
i
PrOH/Acetone/H2O (6/3/1) (0.1 M) mixture, The mixture was stirred at 60 °C and time indicated
in each case. After this time, the crude mixture was extracted with AcOEt, washed with water
and a saturated solution of ammonium chloride. The organic phases were dried over anhydrous
MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure. Then, the crude residue was
purified by flash column chromatography (eluent indicated in each case).
3,5-Dimethyl-2-(3-oxobutyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (170).
Following general procedure F, the reaction of 22 (27 mg, 0.15 mmol) with
but-3-en-2-one (49 µl, 0.60 mmol), PCy3 (6.7 mg, 24 μmol) and [Rh(COD)Cl]2
(3.2 mg, 6 µmol) in iPrOH/Acetone/H2O (0.90 ml/0.45 ml/0.15 ml) gave
compound 170 as an orange solid (19 mg) after purification by flash column
chromatography (eluent Hexane:AcOEt, 4:1). Reaction time: 30 min. Yield: 62%. M. p.: 56-57 °C.
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.93 – 2.64 (m, 2H), 2.64 – 2.46 (m, 2H),
2.14 (s, 3H), 2.10 – 1.96 (m, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 206.9, 187.9, 187.2, 145.6, 143.1,
141.5, 133.2, 41.9, 29.7, 21.0, 16.0, 12.1. MS (EI) m/z (%): 206 (2) [M]+, 190 (65) 189 (100), 175
(79), 164 (94). HRMS Calcd for C12H14O3 206.0943, found 206.0941 [M]+.
Ethyl 3-(2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propanoate (172) and (E)-Ethyl 3-(2,4-

dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)acrylate (173).
Following general procedure F, the reaction of 22 (27 mg, 0.15 mmol) with ethyl acrylate
(66 µl, 0.60 mmol), PCy3 (6.7 mg, 24 μmol) and [Rh(COD)Cl]2 (3.2 mg, 6 µmol) in
i
PrOH/Acetone/H2O (0.90 ml/0.45 ml/0.15 ml) gave an inseparable mixture of 3b and 4b (70/30,
19 mg) after flash column chromatography (eluent Hexane:AcOEt, 8:1). Reaction time: 3 h. Yield:
54%.
172: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.8
Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (d, J = 1.2 Hz, 3H). 13C NMR 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): δ = 188.0, 187.0, 172.3, 145.5, 142.6, 141.7, 133.2, 60.6, 32.8, 22.1, 15.9, 14.2, 12. MS
(EI) m/z (%): 236 (2) [M]+, 192 (100). HRMS Calcd for C13H16O4 236.1049, found 236.1060 [M]+.
173: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.55 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.59 (s,
1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): δ = 187.5, 185.9, 166.3, 145.7, 143.8, 135.6, 134.7, 133.8, 129.3, 60.9, 15.9, 14.2, 13.0.
MS (EI) m/z (%): 234 (1) [M]+, 189 (11), 162 (100). HRMS Calcd for C13H14O4 234.08922, found
234.0891 [M+].
3-(2,4-Dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)-N,N-dimethylpropanamide (185).
N,N-dimethylacrylamide (46 µL, 0.44 mmol), PCy3 (10 mg, 36 μmol) and
[Rh(COD)Cl]2 (4.4 mg, 9 µmol) in iPrOH/Acetone/H2O (1.32 ml/0.66
ml/0.22 ml) afforded compound 185 as a yellow solid (17 mg) after
purification by flash column chromatography (eluent Hexane:AcOEt, 4:1). Reaction time: 3.5 h.
Yield: 33%. M. p.: 69-71 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H),
2.94 (s, 3H), 2.84 – 2.71 (m, 2H), 2.50 – 2.34 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (d, J = 1.3 Hz, 3H). 13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 188.0, 187.5, 171.5, 145.6, 143.3, 141.7, 133.2, 37.2, 35.5, 32.1, 22.6,
15.9, 12.2. MS (EI) m/z (%): 235 (25) [M]+, 192 (42), 190 (48), 163 (100). HRMS Calcd for
C13H17NO3 235.1208, found 235.1203 [M]+.
200 Chapter 6
3-(2,4-Dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)-1-phenylpyrrolidine-2,5-dione (189).
N-phenyl maleimide (54 mg, 0.32 mmol), PCy3 (6.7 mg, 24 μmol) and
[Rh(COD)Cl]2 (3.2 mg, 6 µmol) in iPrOH/Acetone/H2O (0.90 ml/0.45 ml/0.15
ml) gave compound 189 as an orange solid (20 mg) after purification by
flash column chromatography (eluent Hexane:AcOEt, 4:1). Reaction time:
4 h. Yield: 43%. M.p.: 220-222 °C 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.64 – 7.33 (m, 5H), 6.61 (d, J =
1.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.9 and 6.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0 and 9.9 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 18.0
and 5.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (d, J = 1.6 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 186.1, 175.9,
174.6, 146.6, 144.6, 140.3, 133.0, 132.2, 129.3, 128.8, 126.7, 40.1, 35.1, 16.06, 12.8. MS (EI) m/z
(%): 309 (100) [M]+, 190 (20), 162 (62). HRMS Calcd for C18H15NO 309.1001, found 309.0988
[M]+.
Procedure for Rhodium catalyzed 1,2- addition of 2-quinonyl boronic acid 22 to 4-

nitrobenzaldehyde.
To a microwave tube containing a mixture of (2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-

dien-1-yl)boronic acid (22) (27 mg, 0.15 mmol), K2CO3 (19.7 mg, 0.15 mmol), [RuCl2(p-
cymene)]2 (3.5 mg, 5.7 μmol), XPhos (10.9 mg, 11.9 μmol) and 4-nitrobenzaldehyde (43.2
mg, 0.30 mmol) was added dioxane (0.4 ml) and DME (0.1 ml) under an argon atmosphere.
The mixture was stirred at 60º C during 18 h. After this time, the crude mixture was filtered
throw a pad of celite. The filtrate was washed with a saturated solution of ammonuin
chloride, and extracted with AcOEt (x3). The organic phases were dried over anhydrous
MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure. Then, the crude residue was
purified by flash column chromatography (eluent Hexane:AcOEt, 5:1) to afford 9.5 mg of
compound 195a as a yellow oil. Yield: 23%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.19 (d, J = 8.9
Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J
= 10.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (d, J = 1.6 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 188.6,
187.6, 148.9, 147.3, 146.6, 142.7, 141.0, 133.3, 126.1, 123.8, 70.3, 16.0, 12.3. MS (EI) m/z
(%): 287 (3) [M]+, 272 (100). HRMS Calcd for C15H13 NO5 287.0794, found 287.0797 [M]+.
General procedure for Rhodium catalyzed 1,2- addition of 1,4-dimethoxyaryl boronic acids to
aromatic aldehydes (G).
To a microwave tube containing a solution of 2,5-Dimethyl-3,6-

dimethoxyphenyl)boronic acid (98) (1 equiv), base (1 equiv) and [Rh(COD)OH]2 (0.04 equiv) in
CH3CN/H2O, 1/1 (0.05 M) was added the corresponding aldehyde (2 equiv). The mixture was
stirred at 25º C and time indicated in each case. After this time, the crude mixture was extracted
with AcOEt, washed with water and a saturated solution of ammonium chloride. The organic
phases were dried over anhydrous MgSO4 and the solvent was removed under reduced
pressure. Then, the crude residue was purified by flash column chromatography.
(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)(4-nitrophenyl)methanol (196a).
Following the general procedure G, the reaction of 4-
nitrobenzaldehyde (45.3 mg, 0.30 mmol) with 2,5-dimethyl-3,6-
dimethoxyphenyl boronic acid 98 (32 mg, 0.15 mmol), KOtBu (16.8
mg, 0.15 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.7 mg, 7 μmol) in CH3CN/H2O,
1/1 (1.50 ml/1.50 ml) gave 46.2 mg of compound 196a as a light-yellow oil after flash
column chromatography (eluent Hexane:AcOEt, 4:1). Reaction time: 1 h. Yield: 97%. 1H-
NMR (300 MHz, CDCL3): δ = 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H),
6.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.31
(s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 153.2, 152.1, 151.2, 146.8, 131.6, 130.2, 127.2, 126.4,
123.3, 111.8, 70.7, 60.2, 55.6, 16.6, 12.4. MS (EI) m/z (%): 317 (89) [M]+, 284 (100). HRMS
Calcd for C17H19NO5 317.1263, found 317.1268 [M]+.
(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)(4-(trifluoromethyl)phenyl)methanol (196b).
trifluoromethylbenzaldehyde (40 μl, 0.30 mmol) with 2,5-
dimethyl-3,6-dimethoxyphenyl boronic acid 98 (32 mg, 0.15
mmol), KOtBu (16.8 mg, 0.15 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.7 mg, 6
μmol) in CH3CN/H2O, 1/1 (1.50 ml/1.50 ml) gave 40 mg of compound 196b as a colorless oil
after flash column chromatography (eluent Hexane:AcOEt, 5:1). Reaction time: 1 h. Yield:
202 Chapter 6
78%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61 (s,
1H), 6.04 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.32 (s, 3H),
2.29 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 153.4, 151.1, 148.4, 131.1, 130.1, 128.8 (q, 2JCF
= 32.2 Hz, ), 127.60, , 125.95, 124.9 (q, 4JCF = 3.8 Hz), 124.3 (q, 1JCF = 270 Hz), 111.80, 70.97,
60.20, 55.65, 16.51, 12.30. MS (EI) m/z (%): 340 (78) [M]+, 322 (21), 307 (100). HRMS Calcd
for C18H19O3F 3 340.1286, found 340.1285 [M]+.
(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)(4-methoxyphenyl)methanol (196c).
methoxybenzaldehyde (37 μl, 0.30 mmol) with 2,5-dimethyl-3,6-
mg, 0.15 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.6 mg, 7 μmol) in
CH3CN/H2O, 1/1 (1.50 ml/1.50 ml) gave 28.3 mg of compound 196c as a colorless oil after
flash column chromatography (eluent Hexane:AcOEt, 5:1). Reaction time: 2 h. Yield: 62%.
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H),
(s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 158.5, 153.6, 151.1, 136.2, 130.4, 129.9,
128.3, 127.2, 113.4, 111.91, 71.5, 60.2, 55.8, 55.2, 16.5, 12.2. MS (EI) m/z (%): 302 (35)
[M]+, 299 (40), 286 (92), 269 (100). HRMS Calcd for C18H22O 4 302.1518, found 302.1516
[M]+.
(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)(p-tolyl)methanol (196d).
methylbenzaldehyde (72.7 mg, 0.30 mmol) with 2,5-dimethyl-3,6-
1/1 (1.50 ml/1.50 ml) gave 32.6 mg of compound 196d as a colorless oil after flash column
chromatography (eluent Hexane:AcOEt, 5:1). Reaction time: 1 h. Yield: 76%. 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.98 (d, J = 7.4
Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s,
3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl 3): δ = 153.6, 151.1, 141.1, 136.3, 130.4, 130.0, 128.8, 128.4,
125.9, 111.9, 71.7, 60.2, 55.8, 21.0, 16.5, 12.2. MS (EI) m/z (%): 286 (28) [M]+, 268 (99), 253
(100). HRMS Calcd for C18 H22O3 286.1569, found 286.1580 [M]+.
(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)(2-(trifluoromethyl)phenyl)methanol (196e).
trifluoromethylbenzaldehyde (40 μl, 0.30 mmol) with 2,5-dimethyl-3,6-
dimethoxyphenyl boronic acid 98 (30 mg, 0.15 mmol), KOtBu (16.8 mg,
0.15 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.6 mg, 7 μmol) in CH3CN/H2O, 1/1 (1.50
ml/1.50 ml) gave 50.5 mg of compound 196e as a light-yellow oil after flash column
chromatography (eluent Hexane:AcOEt, 5:1). Reaction time: 1 h. Yield: 70%. 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 7.74 – 7.71 (m, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 2H), 7.20 – 7.17 (m, 1H), 6.72 (s, 1H),
13
(s, 3H).31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 153. 9, 151.4, 141.1, 131.6,
130.9, 130.28, 129.0, 128.9 (q, 2JCF = 30.5 Hz), 127.62, 126.8 (q, 3JCF = 6.1 Hz), 126.2, 124.7
(q, 1JCF = 274.3 Hz) 111.71, 70.0 (q, 4JCF = 1.5 Hz), 60.13, 55.73, 16.47, 12.03. MS (EI) m/z
(%): 340 (100) [M]+, 307 (52), 195 (76). HRMS Calcd for C18H19F 3O3 340.1286, found
340.1289 [M]+.
(2-Bromophenyl)(3,6-dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)methanol (196f).
bromobenzaldehyde (176.1 mg, 111 μl, 0.95 mmol) with 2,5-dimethyl-
3,6-dimethoxyphenyl boronic acid 98 (100 mg, 0.48 mmol), KOtBu (53.4
mg, 0.48 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (8.7 mg, 0.02 mmol) in CH3CN/H2O,
1/1 (2.40 ml/2.40 ml) gave 163.6 mg of compound 196f as a white solid after flash column
chromatography (eluent Hexane:AcOEt, 5:1). Reaction time: 30 min. Yield: 98%. M.p.: 77-
78 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 – 7.03 (m, 3H), 6.69 (s,
1H), 6.22 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.32 (s, 3H),
2.14 (s, 3H) 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 153.8, 151.4, 141.5, 133.2, 130.8, 130.5, 129.1,
129.0, 127.1, 126.2, 124.6, 111.7, 72.6, 60.2, 55.8, 16.5, 12.3. MS (EI) m/z (%): 350 (53)
[M]+, 334 (66), 332 (52). HRMS Calcd for C17H19BrO3 350.0518, found 350.0505 [M]+.
(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)(2-((4-methoxybenzyl)oxy)phenyl)methanol (196g).
Following the general procedure G, the reaction of 2-((4-
methoxybenzyl)oxy)benzaldehyde (72.7 mg, 0.30 mmol)
with 2,5-dimethyl-3,6-dimethoxyphenyl boronic acid 98
(30 mg, 0.15 mmol), KOtBu (16.8 mg, 0.15 mmol) and
[Rh(COD)OH]2 (2.6 mg, 7 μmol) in CH3CN/H2O, 1/1 (1.50 ml/1.50 ml) gave 54.1 mg of
compound 196g as a colorless oil after flash column chromatography (eluent
Hexane:AcOEt, 5:1). Reaction time: 1 h. Yield: 88%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.26 –
204 Chapter 6
7.23 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 – 6.79 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 6.40 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 5.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H),
13
3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 159.3,
156.2, 153.8, 151.3, 131.8, 131.0, 130.1, 129.1, 129.0, 128.1, 127.9, 127.4, 120.3, 113.9,
112.0, 111.5, 69.9, 67.59, 60.0, 55.8, 55.2, 16.4, 12.5. MS (EI) m/z (%): 408 (2) [M]+, 209
(20), 208 (100), 193 (27). HRMS Calcd for C25H28O5 408.1937, found 408.1957 [M]+.
3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)(1-methyl-1H-indol-2-yl)methanol (196h).
Following the general procedure G, the reaction of 1-Methyl-2-
carboxaldehyde (47.7 mg, 0.30 mmol) with 2,5-dimethyl-3,6-
1/1 (1.50 ml/1.50 ml) gave 29.5 mg of compound 196h as a pale-pink solid after flash
column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 5:1). Reaction time: 2 h. Yield: 64%. M.p.:
163-164 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
7.22 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.86 (s,
1H), 4.72 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 154.2, 151.1, 140.4, 138.3, 130.8, 129.7, 126.9, 126.0, 121.5,
120.6, 119.2, 111.9, 109.0, 100.9, 66.6, 60.2, 55.9, 30.3, 16.5, 11.9. MS (EI) m/z (%): 325
(26) [M]+, 309 (100), 292 (58), 278 (81). HRMS Calcd for C20H23O 3N 325.1678, found
325.1673 [M]+.
(3,6-dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)(thiophen-2-yl)methanol (196i).
thiophenecarboxaldehyde (33.6 mg, 28 μL 0.30 mmol) with 2,5-
dimethyl-3,6-dimethoxyphenyl boronic acid (98) (30 mg, 0.15 mmol),
KOtBu (16.8 mg, 0.15 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.7 mg, 6 μmol) in
CH3CN/H2O, 1/1 (1.50 ml/1.50 ml) gave 23.6 mg of compound 196i as a white solid after
flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 5:1). Reaction time: 1 h. Yield: 56%.
M.p.: .1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7.20 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz,
1H), 6.69 (dd, J = 2.9, 1.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.0 Hz,
1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 153.6,
151.0, 148.9, 130.8, 129.5, 127.8, 126.5, 124.6, 123.7, 111.9, 69.2, 60.2, 55.8, 16.5, 12.0.
MS (ESI) m/z (%): 301 (100) [M + 23]+. HRMS Calcd for C15H18O3NaS 301.0868, found
301.0870 [M + 23]+.
Cyclohexyl(3,6-dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)methanol (196j).
Following the general procedure G, the reaction of
cyclohexanecarboxaldehyde (33.6 mg, 36 μl, 0.30 mmol) with 2,5-
Et3N (15.2 mg, 21 μL, 0.48 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.7 mg, 6 μmol) in
CH3CN/H2O, 1/1 (1.50 ml/1.50 ml) gave 10.0 mg of compound 196j as a colourless oil after
flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 8:1). Reaction time: 18 h. Yield: 24%.
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.58 (s, 1H), 4.47 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 3H),
3.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 – 1.75 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 13.0, 3.7
Hz, 3H), 1.24 – 0.84 (m, 6H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 153.4, 150.9, 130.1, 129.6, 128.4,
111.1, 76.1, 60.0, 55.4, 44.1, 30.2, 29.9, 26.6, 26.4, 26.2, 16.4, 12.7. MS (ESI) m/z (%): 301
(100) [M+Na]+. HRMS Calcd for C17H26O 3Na 301.1774, found 301.1767 [M+Na]+.
(2,5-Dimethoxyphenyl)(4-nitrophenyl)methanol (200a).
Following the general procedure G, the reaction of p-
nitrobenzaldehyde (83 mg, 0.55 mmol) with 2,5-dimethoxyphenyl
boronic acid (198) (50 mg, 0.28 mmol), Et3N (27.8 mg, 38 μL, 0.28
mmol) and [Rh(COD)OH]2 (5.0 mg, 11 μmol) in CH3CN/H2O, 1/1 (1.40
ml/1.40 ml) gave 67.3 mg of compound 200a as a colourless oil after flash column
chromatography (eluent Hexane/AcOEt 4:1). Reaction time: 18 h. Yield: 85%. 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 – 6.77 (m, 3H), 6.06
(s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 153.9, 150.7, 150.6, 147.0,
131.8, 127.1, 123.4, 114.1, 113.3, 112.0, 71.6, 55.9, 55.7. MS (ESI) m/z (%): 312 (100) [M+Na]+.
HRMS Calcd for C15H15NO 5Na 312.0842, found 312.0839 [M+Na]+.
(2-Bromophenyl)(2,5-dimethoxyphenyl)methanol (200f).
Following the general procedure G, the reaction of o-bromobenzaldehyde
(305 mg, 1.65 mmol) with 2,5-dimethoxyphenyl boronic acid (198) (150
mg, 0.82 mmol), Et3N (83.4 mg, 115 μL, 0.82 mmol) and [Rh(COD)OH]2
(15.0 mg, 33 μmol) in CH3CN/H2O, 1/1 (4.1 ml/4.1 ml) gave 133.1 mg of
compound 200f as a brown oil after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt
5:1). Reaction time: 18 h. Yield: 50%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58 – 7.51 (m, 2H),
7.34 (td, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd,
J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): δ = 153.6, 151.3, 141.3, 132.6, 131.6, 128.9, 128.8, 127.4, 123.2, 114.4,
112.8, 111.6, 70.6, 56.0, 55.6. MS (ESI) m/z (%): 671 (31) [2M+Na+4]+, 669 (100)
206 Chapter 6
[2M+Na+2]+, 667 (31) [2M+Na]+, 347 (37) [M+Na+2]+, 345 (39) [M+Na]+. HRMS Calcd for
C15H15O3BrNa 345.0096, found 345.0095 [M+Na]+.
General procedure for the oxidation of the diarylmethanols (H).
To a stirred solution of the corresponding diarylmethanol (1.0 equiv) in CH3CN (0.07 M)

was added an aqueous solution of CAN (2.4 equiv, 0.16 M) at room temperature. After stirring
for 30 min, the organic solvent was evaporated and the mixture extracted with AcOEt (x 2). The
combined extracts were washed with water (x2), brine (x 2) and dried over anhydrous
magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
2-(Hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (195a).
Following the general procedure H, the reaction of compound
196a (32.5 mg, 0.10 mmol) with CAN (134.8 mg, 0.24 mmol) in
aqueous CH3CN gave compound 195a as a yellow oil (30.5 mg)
without further purification. Yield: 99%.
2-(Hydroxy(4-(trifluoromethyl)phenyl)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione
(195b).
O OH Following the general procedure H, the reaction of compound
196b (33.7 mg, 0.10 mmol) with CAN (130.3 mg, 0.24 mmol) in
CF3 aqueous CH3CN (1.5 mL/1.5 mL) gave compound 195b as a yellow
O 195b
oil (30.5 mg) without further purification. Yield: 99%. 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 5.90
(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (d, J = 1.6 Hz, 3H). 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): δ = 188.9, 187.7, 146.4, 145.5, 142.3, 141.2, 133.4, 125.8, 125.6, 125.5 (q,
3
JCF = 3.9 Hz), 70.8, 16.0, 12.2. MS (EI) m/z (%): 295 (100) [M - 15]+, 279 (65), 225 (30).
HRMS Calcd for C16H13F 3O3 309.0739, found 309.0744 [M - 1]+.
2-(4-Methoxybenzoyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (197c).
Following the general procedure H, the reaction of compound
196c (10.2 mg, 0.03 mmol) with CAN (44.4 mg, 0.08 mmol) in
aqueous CH3CN (0.5 mL/0.5 mL) gave compound 197c as a yellow
oil (8.4 mg) without further purification. Yield: 92%. 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 3.88
13
(s, 3H), 2.13 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H). C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 191.3, 187.7,
185.7, 164.7, 146.2, 142.3, 141.2, 132.8, 131.7, 129.0, 114.3, 55.6, 16.1, 13.2. MS (EI) m/z
(%): 270 (100) [M]+, 227 (14), 135 (92). HRMS Calcd for C16H14O 4 270.0892, found 270.0882
[M]+.
2-(Hydroxy(p-tolyl)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (195d).
Following the general procedure H, the reaction of compound 196d
(32.6 mg, 0.11 mmol) with CAN (150.0 mg, 0.28 mmol) in aqueous
CH3CN (1.5 mL/1.5 mL) gave compound 195d as a yellow oil (19.7 mg)
without further purification. Yield: 67%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
= 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.51 (bd, J = 1.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.8
Hz, 1H), 4.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (d, J = 1.4 Hz, 3H). 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): δ = 189.1, 187.9, 145.9, 141.8, 141.6, 138.4, 137.2, 133.4, 129.2, 125.3,
71.1, 21.0, 15.8, 11.9. MS (EI) m/z (%): 256 (4) [M]+, 241 (100), 236 (70). HRMS Calcd for
C16H16O3 256.1099, found 256.1092 [M]+.
2-(Hydroxy(2-(trifluoromethyl)phenyl)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-
dione (195e).
Following the general procedure H, the reaction of compound 196e
(50.5 mg, 0.15 mmol) with CAN (194.7 mg, 0.35 mmol) in aqueous
CH3CN (2.1 mL/2.1 mL) gave compound 195e as a yellow oil (44.5 mg)
without further purification. Yield: 96%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ =
7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 – 7.36 (m, 3H), 6.60 (bs, 1H), 6.20 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J
13
= 9.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H). C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 189.6,
187.6, 146.0, 143.1, 141.1, 139.7, 133.5, 132.1, 128.5, 128.3, 128.2 (q, 2JCF = 30.4 Hz), 126.8
(q, 3JCF = 6.0 Hz), 124.3 (q, 1JCF = 274.5 Hz), 68.55, 15.85, 11.84. MS (EI) m/z (%): 310 (1)
[M]+, 223 (100), 195 (49). HRMS Calcd for C16H13O3F 3 310.0817, found 310.0829 [M]+.
208 Chapter 6
2-((2-Bromophenyl)(hydroxy)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (195f).
Following the general procedure H, the reaction of compound 196f
(350.1 mg, 0.76 mmol) with CAN (1 g, 1.82 mmol) in aqueous CH3CN (11
mL/11 mL) gave compound 195f as a yellow oil (232.6 mg) without
further purification. Yield: 96%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.56 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58
(q, J = 1.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 1.5 Hz, 3H),
2.01 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 189.0, 187.9, 146.0, 143.0, 141.00, 140.3, 133.4,
133.2, 129.4, 128.6, 127.6, 122.8, 70.8, 15.9, 12.4. MS (ESI) m/z (%): 345 (84), 343 (100) [M
+ 23]+. HRMS Calcd for C15H13O 3NaBr 342.9940, found 342.9925 [M + 23]+.
2-(hydroxy(thiophen-2-yl)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (195i).
Following the general procedure H, the reaction of compound 196i (18.3
mg, 0.07 mmol) with CAN (87.7 g, 0.16 mmol) in aqueous CH3CN gave
compound 195i as a dark yellow oil (11.3 mg) after flash column
chromatography (eluent Hexane/AcOEt 6:1). Yield: 69%. 1H-NMR (300
MHz, CDCl 3): δ = 7.26 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 4.9, 3.6 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H),
6.56 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07
(d, J = 1.5 Hz, 3H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 189.2, 187.8, 146.2, 145.5, 141.3, 140.7,
133.5, 127.0, 125.5, 124.1, 68.7, 16.0, 11.7. MS (ESI) m/z (%): 271 (100) [M + 23]+. HRMS
Calcd for C13H12O3NaS 271.0399, found 271.0391 [M + 23]+.
2-(cyclohexyl(hydroxy)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (195j).
Following the general procedure H, the reaction of compound 196j
(42.4 mg, 0.15 mmol) with CAN (197.4 g, 0.36 mmol) in aqueous CH3CN
gave compound 195j as a yellow oil (31.0 mg) after flash column
chromatography (eluent Heptane/AcOEt 6:1). Yield: 83%. 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 6.51 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.05
(s, 6H), 1.85 – 1.61 (m, 5H), 1.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.29 – 0.85 (m, 6H)13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): δ = 189.6, 187.8, 145.8, 142.2, 141.8, 133.6, 75.0, 44.0, 29.9, 29.6, 26.3, 26.0, 25.8,
15.8, 12.2. MS (ESI) m/z (%): 271 (100) [M + Na]+. HRMS Calcd for C15H20O3Na 271.1304,
found 271.1295 [M + Na]+.
General procedure for one pot Rhodium catalyzed 1,2- addition / oxidation of 1,4-
dimethoxyaryl boronic acids with Aromatic Aldehydes (I).
To a microwave tube containing a solution of 2,5-Dimethyl-3,6-

dimethoxyphenyl)boronic acid (22) (1 equiv.), base (1 equiv) and [Rh(COD)OH]2 (0.04 equiv)
in CH3CN/H2O 1:1 (0.05 M) was added the corresponding aldehyde (2 equiv). The mixture
was stirred at 25º C until boronic acid 22 was consumed. After this time, CAN (2.4 equiv.)
was added. After stirring for 30 min, the mixture was extracted with AcOEt (3x). The combined
organic phases were washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO4, filtered and
concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash column chromatography using
the eluent indicated in each case.
2-(Hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (195a).
Following the general procedure I, the reaction of 4-
trifluoromethylbenzaldehyde (45.3 mg, 0.30 mmol) with 2,5-
μmol) in CH3CN/H2O, 1/1 (1.50 ml/1.50 ml), followed by the addition of CAN (197.4 mg,
0.36 mmol) afforded compound 195a (41.3 mg) after flash column chromatography (eluent
Hexane:AcOEt, 5:1). Reaction time (Catalyzed Addition): 1 h. Yield: 96%.
2-(Hydroxy(4-(trifluoromethyl)phenyl)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione
(195b).
trifluoromethylbenzaldehyde (40 μl, 0.30 mmol) with 2,5-
μmol) in CH3CN/H2O, 1/1 (1.50 mL/1.50 mL), followed by the addition of CAN (197.4 mg,
210 Chapter 6
0.36 mmol) afforded compound 195b (44.3 mg) after flash column chromatography (eluent
Hexane:AcOEt, 4:1). Reaction time (Catalyzed Addition): 1 h. Yield: 95%.
(2-(4-Methoxybenzoyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (197c).
methoxybenzaldehyde (37 μl, 0.30 mmol) with 2,5-dimethyl-3,6-
dimethoxyphenyl boronic acid (22) (30 mg, 0.15 mmol), KOtBu
(16.8 mg, 0.15 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.7 mg, 6 μmol) in
CH3CN/H2O, 1/1 (1.50 ml/1.50 ml), followed by the addition of CAN (197.4 mg, 0.36 mmol)
afforded compound 197c (41.3 mg) after flash column chromatography (eluent
Hexane/AcOEt 4:1). Reaction time (Catalyzed Addition): 2 h. Yield: 59%.
2-(Hydroxy(p-tolyl)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (195d).
Following the general procedure I, the reaction of the reaction of 4-
methylbenzaldehyde (36.0 mg, 35 μL, 0.30 mmol) with 2,5-dimethyl-
3,6-dimethoxyphenyl boronic acid (22) (30 mg, 0.15 mmol), KOtBu
(16.8 mg, 0.15 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.7 mg, 6 μmol) in
CH3CN/H2O, 1/1 (1.50 ml/1.50 ml), followed by the addition of CAN (197.4 mg, 0.36 mmol)
afforded compound 195d (41.3 mg) after flash column chromatography (eluent
2-(Hydroxy(2-(trifluoromethyl)phenyl)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-
dione (195e).
trifluoromethylbenzaldehyde (52.2 mg, 40 μl, 0.30 mmol) with 2,5-
CH3CN/H2O, 1/1 (1.50 ml/1.50 ml) followed by the addition of CAN (197.4 mg, 0.36 mmol)
afforded compound 195e (41.3 mg) after flash column chromatography (eluent
2-((2-Bromophenyl)(hydroxy)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (195f).
bromobenzaldehyde (55.5 mg, 35 μl, 0.30 mmol) with 2,5-dimethyl-
3,6-dimethoxyphenyl boronic acid (22) (30 mg, 0.15 mmol), KOtBu (16.8
mg, 0.15 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.7 mg, 6 μmol) in CH3CN/H2O, 1/1
(1.50 ml/1.50 ml) followed by the addition of CAN (197.4 mg, 0.36 mmol) afforded
compound 195f (41.3 mg) after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 5:1).
Reaction time (Catalyzed Addition): 0.5 h. Yield: 73%.
2-(Hydroxy(thiophen-2-yl)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (195i).
thiophenecarboxaldehyde (33.6 mg, 28 μL 0.30 mmol) with 2,5-
afforded compound 195i (41.3 mg) after flash column chromatography (eluent
2-(Cyclohexyl(hydroxy)methyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (195j).
Following the general procedure I, the reaction of
cyclohexanecarboxaldehyde (33.6 mg, 36 μl, 0.30 mmol) with 2,5-
Et3N (15.2 mg, 0.48 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.7 mg, 6 μmol) in
afforded compound 195j (7.4 mg) after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt
5:1). Reaction time (Catalyzed Addition): 18 h. Yield: 20%.
212 Chapter 6
EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 4: “PHOTOCLICK” CHEMISTRY: PHOTOINDUCED

1,3-DIPOLAR CYCLOADDITIONS BETWEEN 2,5-DIARYLTETRAZOLES AND QUINONES.
General procedure for the synthesis of N’-(benzylidene)benzenesulfonohydrazides (J).
Aldehyde (1 equiv.) was added to a solution of phenylsulfonylhydrazide (1 equiv.)

in absolute ethanol (1.0 M). After stirring for 1 h at room temperature the mixture was
diluted with water resulting in the precipitation of sulfonylhydrazone. The precipitated was
collected by filtration and dried under vacuum. Washed with aqueous ethanol and dried
under vacuum. In the case of arylsulfonylhydrazones (239i, 239l, 239p) that did not
precipitate, ethanol was evaporated under reduced pressure and the resulting aqueous
layer was extracted with CHCl3 (x3). The organic layer was dried over anhydrous MgSO4,
filtered and solvent was removed in vacuo.
(E)-N'-benzylidenebenzenesulfonohydrazide (239k).197
Following the general procedure J, reaction between
phenylsulfonylhydrazide (861 mg, 5 mmol) in EtOH (5 mL) and
benzaldehyde (0.5 mL, 5 mmol) led to compound 239k (1.38 g) as a
white powder that could be use without further purification. Yield: Quant. 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 8.00 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 – 7.49 (m, 5H),
7.42 – 7.33 (m, 3H).
(E)-N'-(4-methoxybenzylidene)benzenesulfonohydrazide (239c).
phenylsulfonylhydrazide (3.4 g, 20 mmol) in EtOH (20 mL) and
p-anisaldehyde (2.4 mL, 20 mmol) afforded compound 239c
(5.6 g) as a white powder after recrystallization from hot
EtOH/H2O. Yield: 96%. M.p.: 138-140 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.00 (m, 2H), 7.84
(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz,
197
M. R. Cunha, M. T. Tavares, C. F. Carvalho, N. A. T. Silva, A. D. F. Souza, G. J. V. Pereira, F. F. Ferreira, R.
Parise-Filho, ACS Sustainable Chem. Eng., 2016, 4, 1899.
CDCl3): δ = 161.5, 148.4, 138.3, 133.2, 129.0, 129.0 (2 C), 127.9, 125.8, 114.1, 55.3. MS (ESI)
m/z (%): 291 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C14H15 N2O3S 291.0797, found 291.0805 [M+H]+.
(E)-N'-(4-cyanobenzylidene)benzenesulfonohydrazide (239l).
H
N
N S phenylsulfonylhydrazide (1.5 g, 8.62 mmol) in EtOH (20 mL)
O O
NC 239l and 4-formylbenzonitrile (1.1 g, 8.62 mmol) afforded
compound 239l (1.6 g) as a white powder. Yield: 63%. M.p.: 196-197 °C. 1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d 6): δ = 11.91 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (m, 3H). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ = 145.0, 138.9,
138.0, 133.2, 132.7, 129.4, 127.3, 127.2, 118.6, 112.0. MS (ESI) m/z (%): 286 (100) [M+H]+.
HRMS Calcd for C14H12N3O2S 286.0644, found 286.0636 [M+H]+.
(E)-N'-(2-methoxybenzylidene)benzenesulfonohydrazide (239m).
H
N
N S phenylsulfonylhydrazide (1.7 g, 10 mmol) in EtOH (10 mL) and o-
O O
OMe anisaldehyde (1.4 g, 10 mmol) afforded compound 239m (2.9 g) as
239m
a white solid. Yield: 99%. M.p.: 176-177 °C. 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): δ = 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (ws, 1H),
7.55 (m, 3H), 7.34 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
3.81 (s, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 157.9, 144.1, 138.4, 133.2, 131.8, 129.0, 127.9,
126.62, 121.5, 120.8, 110.9, 55.5. MS (ESI) m/z (%): 291 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for
C14H15N2O3S 291.0797, found 291.0799 [M+H]+.
(E)-N'-(3-methoxybenzylidene)benzenesulfonohydrazide (239n).
phenylsulfonylhydrazide (1.7 g, 10 mmol) in EtOH (10 mL) and m-
anisaldehyde (2.7 g, 20 mmol) afforded compound 239n (5.3 g) as
a white powder after flash column chromatography (eluent
Heptane:CH2Cl2, 1:2). Yield: 91%. M.p.: 115-117 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.01 (m,
2H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ = 159.7, 148.0, 138.2, 134.4, 133.3, 129.6, 129.0, 127.8, 120.5, 116.8, 111.5, 55.3. MS
(ESI) m/z (%): 313 (25) [M+Na]+, 291 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C14H15N2O3S 291.0797,
found 291.0785 [M+H]+.
214 Chapter 6
N'-((1E,2E)-3-phenylallylidene)benzenesulfonohydrazide (239o).
phenylsulfonylhydrazide (3.4 g, 20 mmol) in EtOH (17 mL) and
cinnamaldehyde (2.1 mL, 17 mmol) afforded compound 239o (4.8
g) as a light orange powder. Yield: 99%. M.p.: 147-150 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.13
(ws, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.36 (m, 5H), 6.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16.2
Hz, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 150.0, 140.3, 138.3, 135.5, 133.4, 129.2, 129.1, 128.8,
127.8, 127.1, 124.2. MS (ESI) m/z (%): 309 (6) [M+Na]+, 287 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for
C15H15N2O2S 287.0848, found 287.0846 [M+H]+.
(E)-N'-((1-methyl-1H-indol-2-yl)methylene)benzenesulfonohydrazide (239h).
phenylsulfonylhydrazide (1.7 g, 10 mmol) in EtOH (10 mL) and 1-
Methylindole-2-carboxaldehyde (1.6 g, 10 mmol) afforded
compound 239h (2.8 g) as a light green solid after flash column chromatography (eluent
Heptane:CH2Cl2, 1:1). Yield: 90%. M.p.: 134-135 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7.99 (d,
J = 7.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 5.8, 0.8 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.70
(s, 1H), 3.97 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 141.9, 140.0, 138.2, 133.4, 132.0, 129.1,
127.9, 126.9, 124.3, 121.5, 120.2, 109.6, 109.6, 32.2. MS (ESI) m/z (%): 314 (100) [M+H]+.
(E)-N'-(thiophen-2-ylmethylene)benzenesulfonohydrazide (239i).
phenylsulfonylhydrazide (1.7 g, 10 mmol) in EtOH (10 mL) and 2-
thiophenecarboxaldehyde (0.94 mL, 10 mmol) afforded compound
239i (3.0 g) as a yellow solid. Yield: 99%. M.p.: 130-132 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =
7.98 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.01
(dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 143.5, 138.0, 137.8, 133.3, 130.4,
129.0, 128.7, 127.9, 127.3. MS (ESI) m/z (%): 267 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for
C11H11N2O2S 2 267.0256, found 267.0258 [M+H]+.
(E)-N'-((1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)benzenesulfonohydrazide (239p).
phenylsulfonylhydrazide (1.7 g, 10 mmol) in EtOH (10 mL) and N-
Methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde (1.1 mL, 10 mmol) afforded
compound 239p (2.2 g) as a pale brown powder after
recrystallization from hot AcOEt/Petroleum Ether. Yield: 82%. M.p.: 115-116 °C. 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ = δ 7.95 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.69 (m, 1H),
6.38 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 3.8, 2.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): δ = 142.7, 138.2, 133.2, 128.9, 128.1, 127.9, 126.2, 116.9, 108.5, 37.0. MS (ESI) m/z
(%): 264 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C12H14N3O 2S 264.0801, found 264.0801 [M+H]+.
General procedure for the synthesis of 2,5-diaryltetrazoles (K).198
A solution of NaNO2 (1-1.5 equiv.) in H2O (2.5 M) was slowly added to a solution of
aniline (1-1.5 equiv.) in a 50% mixture of EtOH and H2O (0.62 M) and concentrated HCl (1.3
mL/5 mmol of aniline) at 0 ºC. After 30 min, this solution was carefully added to a solution
of the corresponding arylsulfonylhidrazone (1 equiv.) in pyridine (0.16 M) at -15 ºC. Once
the addition is completed, the mixture was allowed to warm at rt during 1 h. After this time,
HCl (10%) was added, and the resulting mixture was extracted with CHCl3 (x3). The
combined organic layers were dried over MgSO4 and concentrated under vacuum. The residue
was purified by flash chromatography (eluent indicated in each case). Some 2,5-diaryltetrazoles
were also recrystallized in EtOH.
5-Phenyl-2-(p-tolyl)-2H-tetrazole (241ka).
N N pTol Following general procedure K, the reaction of p-toluidine (536 mg, 5

Ph
N N mmol) in EtOH/H2O (4 mL/ 4 mL) and concentrated HCl 1.3 mL with NaNO2
241ka (345 mg, 5 mmol in 2 mL of H2O) led to the corresponding p-tolyldiazonium
chloride that was added to a solution of phenylsulfonylhidrazone 239k (1302 mg, 5 mmol)
in pyridine (30 mL) giving tetrazole 241ka as white needles after flash column
chromatography (eluent Heptane:AcOEt, 8:1) followed by recrystallization in hot EtOH (633
mg). Yield: 54%. M.p.: 103-105 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 8.25 (m, 2H), 8.08 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ
198
S. Ito, Y. Tanaka, A. Kakehi, K-i. Kondo, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1976, 49, 1920.
216 Chapter 6
= 164.9, 139.7, 134.6, 130.4, 130.0, 128.8, 127.2, 126.9, 119.6, 21.1. MS (ESI) m/z (%): 259
(9) [M+Na]+, 237 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C 14H13 N4 237.1134, found 237.1127 [M+H]+.
2-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2H-tetrazole (241kb).
Following general procedure K, the reaction of p-anisidine (616
mg, 5 mmol) in EtOH/H2O (4 mL/ 4 mL) and concentrated HCl 1.3
mL with NaNO2 (345 mg, 5 mmol in 2 mL of H2O) led to the
corresponding p-methoxyphenyldiazonium chloride that was
added to a solution of phenylsulfonylhidrazone 239k (1302 mg, 5 mmol) in pyridine (30 mL)
giving tetrazole 241kb as light-pink needles after flash column chromatography (eluent
Heptane:AcOEt, 10:1) followed by recrystallization in hot EtOH (714 mg). Yield: 57%. M.p.:
100-101 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.24 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 7.56 – 7.43 (m, 3H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =
165.0, 160.5, 130.5, 130.4, 128.9, 127.3, 127.0, 121.4, 114.6, 55.6. MS (ESI) m/z (%): 275
(7) [M+Na]+, 253 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C14H13N4O 253.1083, found 253.1073
[M+H]+.
2-(4-Fluorophenyl)-5-phenyl-2H-tetrazole (241kc).
F Following general procedure K, the reaction of 4-fluoroaniline (0.5
N
N
mL, 5 mmol) in EtOH/H2O (4 mL/ 4 mL) and concentrated HCl 1.3 mL
Ph
N N with NaNO2 (345 mg, 5 mmol in 2 mL of H2O) led to the corresponding
241kc
p-fluorophenyldiazonium chloride that was added to a solution of
phenylsulfonylhidrazone 239k (1302 mg, 5 mmol) in pyridine (30 mL) giving tetrazole 241kc
as pink needles after flash column chromatography (eluent Heptane:AcOEt, 10:1) followed
by recrystallization in hot EtOH (661 mg). Yield: 55%. M.p.: 119-120 °C. 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): δ = 8.22 (m, 4H), 7.54 (m, 3H), 7.27 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl 3): δ = 165.3,
163.0 (d, 1JC-F = 250.4 Hz), 133.2 (d, 4JC-F = 3.0 Hz), 130.6, 129.0, 127.0, 121.8 (d, 3JC-F = 8.7
Hz), 116.7 (d, 2JC-F = 23.4 Hz). MS (ESI) m/z (%): 263 (27) [M+Na]+, 241 (100) [M+H]+. HRMS
Calcd for C13H10N4F 241.0884, found 241.0894 [M+H]+.
5-(4-Methoxyphenyl)-2-(p-tolyl)-2H-tetrazole (241ca).
N N pTol Following general procedure K, the reaction of p-toluidine (643
MeO
N N mg, 6 mmol) in EtOH/H2O (4.8 mL/ 4.8 mL) and concentrated HCl
241ca
1.6 mL with NaNO2 (414 mg, 6 mmol in 2.4 mL of H2O) led to the
corresponding p-tolyldiazonium chloride that was added to a solution of 4-
methoxyphenylsulfonylhidrazone 239c (1161 mg, 4 mmol) in pyridine (25 mL) giving
tetrazole 241ca as pale pink solid after flash column chromatography (eluent
Heptane:CH2Cl2, 2:1) followed by recrystallization in hot EtOH (331 mg). Yield: 31%. M.p.:
106-107 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): δ = 164.9, 161.4, 139.7, 134.8, 130.1, 128.5, 119.8, 119.6, 114.3, 55.34, 21.2. MS
(ESI) m/z (%): 267 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C15H15 N4O 367.1240, found 267.1235
[M+H]+.
2,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2H-tetrazole (241cb).
Following general procedure K, the reaction of p-anisidine
(739 mg, 6 mmol) in EtOH/H2O (4.8 mL/ 4.8 mL) and
concentrated HCl 1.6 mL with NaNO2 (414 mg, 6 mmol in
2.4 mL of H2O) led to the corresponding p-methoxyphenyldiazonium chloride that was
added to a solution of 4-methoxyphenylsulfonylhidrazone 239c (1161 mg, 4 mmol) in
pyridine (25 mL) giving tetrazole 241cb as white solid after flash column chromatography
(eluent Heptane:CH2Cl2, 2:1) followed by recrystallization in hot CH2Cl2 (270 mg). Yield:
24%. M.p.: 124-125 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J =
9.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). 13C-
NMR (75 MHz, CDCl 3): δ = 164.9, 161.4, 160.4, 130.6, 128.5, 121.4, 119.9, 114.6, 114.3,
55.6, 55.4. MS (ESI) m/z (%): 283 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C15 H15N4O2 283.1189, found
283.1189 [M+H]+.
4-(2-(4-Methoxyphenyl)-2H-tetrazol-5-yl)benzonitrile (241lb).
Following general procedure K, the reaction of p-anisidine
(616 mg, 5 mmol) in EtOH/H2O (4.0 mL/ 4.0 mL) and
concentrated HCl 1.6 mL with NaNO2 (345 mg, 5 mmol in
2.0 mL of H2O) led to the corresponding p-methoxyphenyldiazonium chloride that was
added to a solution of arylsulfonylhidrazone 239l (690 mg, 2.55 mmol) in pyridine (15 mL)
giving tetrazole 241lb as brown solid after flash column chromatography (eluent
218 Chapter 6
Heptane:CH2Cl2, 2:3) (560 mg). M.p.: 170-172 °C. Yield: 81%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
= 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz,
13
2H), 3.90 (s, 3H). C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 163.3, 160.8, 132.7, 131.5, 130.1, 127.4,
121.4, 118.3, 114.8, 113.0, 55.7. MS (ESI) m/z (%): 278 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for
C15H12N5O1 278.1036, found 278.1027 [M+H]+.
5-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2H-tetrazole (241mb).
Following general procedure K, the reaction of p-anisidine (739 mg,
6 mmol) in EtOH/H2O (4.8 mL/ 4.8 mL) and concentrated HCl 1.6
mL with NaNO2 (414 mg, 6 mmol in 2.4 mL of H2O) led to the
added to a solution of arylsulfonylhidrazone 239m (1452 mg, 5 mmol) in pyridine (30 mL)
giving tetrazole 241mb as brown oil after flash column chromatography (eluent
Heptane:CH2Cl2, from 2:1 to 1:1) (734 mg). Yield: 52%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 8.09
(d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H),
7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl 3): δ = 163.1, 160.2,
157.5, 131.5, 130.7, 130.4, 121.3, 120.6, 116.3, 114.4, 111.8, 55.7, 55.4. MS (ESI) m/z (%):
283 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C15H15N4O2 283.1189, found 283.1177 [M+H]+.
5-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2H-tetrazole (241nb).
mg, 15 mmol) in EtOH/H2O (12 mL/ 12 mL) and concentrated HCl 4
mL with NaNO2 (1035 mg, 15 mmol in 6 mL of H2O) led to the
added to a solution of arylsulfonylhidrazone 239n (2903 mg, 10 mmol) in pyridine (62 mL)
giving tetrazole 241nb as purple solid after flash column chromatography (eluent
Heptane:CH2Cl2, 1:1) and recrystallization in CH2Cl2/Petroleum ether (1810 mg). Yield: 64%.
M.p.: 111-112 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 7.9,
1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.1 Hz, 2H),
7.03 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 164.8, 160.4, 159.9,
130.4, 130.0, 128.4, 121.3, 119.3, 116.7, 114.6, 111.6, 55.6, 55.4. MS (ESI) m/z (%): 283
(100) [M+H]+. HRMS Calcd for C15H15N4O2 283.1189, found 283.1182 [M+H]+.
(E)-2-(4-methoxyphenyl)-5-styryl-2H-tetrazole (241ob).
mg, 7.5 mmol) in EtOH/H2O (6 mL/ 6 mL) and concentrated HCl (2
mL) with NaNO2 (518 mg, 7.5 mmol in 3 mL of H2O) led to the
added to a solution of arylsulfonylhidrazone 239o (1432 mg, 5 mmol) in pyridine (31 mL)
giving tetrazole 241ob as pink solid after flash column chromatography (eluent
Heptane:CH2Cl2, 2:1) (478 mg). Yield: 34%. M.p.: 117-119 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ
= 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.22
2-(2-(4-Methoxyphenyl)-2H-tetrazol-5-yl)-N-methyl-1H-indole (241hb).
mg, 6 mmol) in EtOH/H2O (4.8 mL/ 4.8 mL) and concentrated
HCl 1.6 mL with NaNO2 (414 mg, 6 mmol in 2.4 mL of H2O) led
to the corresponding p-methoxyphenyldiazonium chloride that was added to a solution of
arylsulfonylhidrazone 239h (1567 mg, 5 mmol) in pyridine (30 mL) giving tetrazole 241hb
as orange solid after flash column chromatography (eluent Heptane:CH2Cl2, 1:1) (742 mg).
Yield: 49%. M.p.: 156-158 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.72
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.18
(td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): δ = 160.6, 160.0, 139.0, 130.3, 127.4, 126.8, 123.4, 121.5, 121.4, 120.3, 114.7,
109.8, 105.2, 55.6, 32.0. MS (ESI) m/z (%): 306 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C17H16N3O
306.1287, found 306.1288 [M+H]+.
2-(4-Methoxyphenyl)-5-(thiophen-2-yl)-2H-tetrazole (241ib).
7.5 mmol) in EtOH/H2O (6 mL/ 6 mL) and concentrated HCl 1.8 mL
with NaNO2 (518 mg, 7.5 mmol in 3 mL of H2O) led to the
corresponding p-methoxyphenyldiazonium chloride that was added to a solution of
arylsulfonylhidrazone 239ib (1332 mg, 5 mmol) in pyridine (30 mL) giving tetrazole 241ib
as brown solid after flash column chromatography (eluent Heptane:CH2Cl2, 3:1) followed
by recrystallization in hot CH2Cl 2 (314 mg). Yield: 23%. M.p.: 102-104 °C. 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): δ = 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J = 4.9, 3.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl 3): δ = 160.9,
220 Chapter 6
160.4, 130.1, 128.8, 127.9, 127.9, 127.8, 121.2, 114.5, 55.5. MS (ESI) m/z (%): 259 (100)
[M+H]+. HRMS Calcd for C12 H11N4OS 259.0648, found 259.0648 [M+H]+.
2-(4-Methoxyphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2H-tetrazole (241pb).
7.5 mmol) in EtOH/H2O (6 mL/ 6 mL) and concentrated HCl 2 mL
with NaNO2 (518 mg, 7.5 mmol in 3 mL of H2O) led to the
corresponding p-methoxyphenyldiazonium chloride that was added to a solution of
arylsulfonylhidrazone 239p (1317 mg, 5 mmol) in pyridine (30 mL) giving tetrazole 241pb
as brown solid after flash column chromatography (eluent Heptane:CH2Cl2, from 1:1 to 1:2)
(385 mg). Yield: 30%. M.p.: 78-80 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H),
7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J =
3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl 3): δ = 160.3, 159.9, 130.3,
126.5, 121.1, 120.6, 114.5, 112.6, 108.5, 55.5, 36.7. MS (ESI) m/z (%): 256 (100) [M+H]+.
HRMS Calcd for C13H14N5O 256.1192, found 256.1188 [M+H]+.
13
(d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H). C-NMR (75 MHz, CDCl 3): δ =
164.1, 160.5, 136.7, 135.8, 130.4, 129.1, 128.8, 127.2, 121.3, 114.7, 113.4, 55.6. MS (ESI)
m/z (%): 279 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C16H15N4O 279.1240, found 279.1233 [M+H]+.
General procedure for the “Photoclick” reaction between 1,4-Naphtoquinone and 2,5-
diaryltetrazoles (L).
A quartz vessel containing a solution of 1,4-Naphtoquinone (35) (1 equiv) and the

corresponding 2,5-diaryltetrazole (2 equiv) in MeCN (0.2 M) was irradiated with a high-pressure
Hg lamp (400 w). Once 1,4-naphtoquinone was consumed (time indicated in each case), MeCN
was evaporated under reduced pressure and crude mixture was then purified by flash
chromatography (eluent indicated in each case).
3-Phenyl-1-(p-tolyl)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (224ka).
Following general procedure L, the reaction of naphtoquinone (35) (32
mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241ka (94 mg, 0.4 mmol) in MeCN (1 mL)
led to compound 224ka as a yellow solid after flash column
chromatography (eluent Heptane:CH2Cl2, 1:2) (77 mg). Reaction time:
23 h. Yield: 57%. M.p.: 233-234 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 8.29 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz,
1H), 8.21 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (td, J =
7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.7 Hz, 5H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H). 13C-
NMR (75 MHz, CDCl 3): δ = 179.6, 175.3, 152.1, 139.9, 138.9, 136.6, 134.5, 133.5, 133.3,
130.8, 129.6, 129.4, 129.2, 128.2, 127.3, 126.9, 125.6, 119.9, 21.4. MS (FAB) m/z (%): 365
(100) [M+H]+. HRMS Calcd for C24H17N2O2 365.1290, found 365.1282 [M+H]+.
1-(4-Methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (224kb).199
Following general procedure L, the reaction of naphtoquinone
(35) (32 mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241kb (101 mg, 0.4 mmol)
in MeCN (1 mL) led to compound 224kb as an orange solid after
flash column chromatography (eluent Heptane:CH2Cl 2, 2:3) (49
mg). Reaction time: 15 h. Yield: 60%. M.p.: 258-260 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 8.29
(dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.18 (m, 3H), 7.80 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.6, 1.8 Hz,
1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).13C-NMR (75
MHz, CDCl3): δ = 179.6, 175.4, 160.4, 152.1, 138.8, 134.5, 134.5, 133.5, 133.3, 132.1, 130.8,
129.6, 129.2, 128.2, 127.3, 127.1, 126.9, 119.8, 114.0, 55.6. MS (FAB) m/z (%): 381 (30)
[M+H]+, 154 (100). HRMS Calcd for C24H17N2O3 381.1239, found 365.1237 [M+H]+.
1-(4-Fluorophenyl)-3-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (224kc).
Following general procedure L, the reaction of naphtoquinone (35) (32
mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241kc (96 mg, 0.4 mmol) in MeCN (1 mL)
led to compound 224kc as a yellow solid after flash column
chromatography (eluent Heptane:CH2Cl2, 2:3) (38 mg). Reaction time:
36 h. Yield: 52%. M.p.: 271-272 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 8.30 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz,
1H), 8.18 (m, 3H), 7.82 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J =
9.0, 4.7 Hz, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.25 (m, 2H).13C-NMR (75 MHz, CD2Cl 2): δ = 180.1, 175.8,
163.5 (d, 1JC-F = 249.2 Hz), 152.6, 139.7, 135.9 (d, 4JC-F = 3.3 Hz), 135.2, 135.0, 134.2, 133.8,
199
When 2 equiv. of glacial AcOH was added, longer reaction time was observed (2 d), but product was
isolated in 72% yield.
222 Chapter 6
131.4, 130.2, 129.7, 128.7, 128.5 (d, 3JC-F = 8.9 Hz), 127.8, 127.4, 120.7, 116.3 (d, 2JC-F = 23.3
Hz). MS (FAB) m/z (%): 369 (12) [M+H]+, 154 (100). HRMS Calcd for C23H14N2O3F 369.1039,
found 369.1031 [M+H]+.
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(p-tolyl)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (224ca).
Following general procedure L, the reaction of naphtoquinone (35)
(32 mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241ca (106 mg, 0.4 mmol) in MeCN
(1 mL) led to compound 224ca as an orange solid after flash column
chromatography (eluent Heptane:CH2Cl2, 1:1 → 2:3) (47 mg).
Reaction time: 25 h. Yield: 60%. M.p.: 230-233 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.29 (dd,
J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.6,
1.2 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).13C-NMR (75 MHz, CD2Cl 2): δ = 179.6, 175.2,
160.8, 151.9, 139.8, 138.8, 136.7, 134.5, 134.4, 133.4, 133.2, 130.6, 129.4, 127.3, 126.8,
125.6, 123.3, 119.6, 113.6, 55.3, 21.3. MS (ESI) m/z (%): 395 (100) [M+H]+, 338 (36). HRMS
Calcd for C25H19N2O3 395.1390, found 395.1386 [M+H]+.
1,3-Bis(4-Methoxyphenyl)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (224cb).
(32 mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241cb (113 mg, 0.4 mmol) in MeCN
(1 mL) led to compound 224cb as a red solid after flash column
Reaction time: 19 h. Yield: 60%. M.p.: 198-200 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.27 (dd,
J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.4,
1.1 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (2d, J = 9.0 Hz, 4H),
3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).13C-NMR (75 MHz, CD2Cl 2): δ = 179.6, 175.3, 160.8, 160.3, 151.8,
138.7, 134.5, 134.4, 133.3, 133.2, 132.1, 130.6, 127.2, 127.1, 126.8, 123.2, 119.4, 113.9,
113.6, 55.6, 55.3. MS (ESI) m/z (%): 433 (83) [M+Na]+, 360 (100). HRMS Calcd for
C25H18N2O4Na 433.1158, found 433.1151 [M+Na]+.
4-(1-(4-Methoxyphenyl)-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-benzo[f]indazol-3-yl)benzonitrile (224lb).
(32 mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241lb (104 mg, 0.4 mmol) in MeCN
(1 mL) led to compound 224lb as a yellow solid after flash column
chromatography (eluent Heptane:CH2Cl2, 1:3) (35 mg). Reaction
time: 4 d 9 h. Yield: 43%. M.p.: 303-304 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.41 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 8.30 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.56 (d, J
= 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).13C-NMR (75 MHz, CD2Cl 2): δ = 179.6,
175.1, 160.7, 149.9, 139.2, 135.3, 134.7, 134.3, 133.8, 133.2, 132.0, 131.8, 129.8, 127.4,
127.0 (2 C), 120.2, 118.8, 114.1, 113.0, 55.7. MS (ESI) m/z (%): 406 (54) [M+H]+, 149 (100)
. HRMS Calcd for C25H16N3O3 406.1186, found 406.1185 [M+H]+.
3-(2-Methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (224mb).
(32 mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241mb (113 mg, 0.4 mmol) in
MeCN (1 mL) led to compound 224mb as a yellow solid after flash
column chromatography (eluent Heptane:CH2Cl2, 1:3) (49 mg).
Reaction time: 34 h. Yield: 60%. M.p.: 162-165 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.18 (m,
2H), 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.3, 1.8
Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).13C-NMR (75 MHz,
CD2Cl 2): δ = 179.0, 175.4, 160.3, 158.1, 149.0, 137.8, 134.4, 134.3, 133.6, 133.2, 132.1,
130.9, 130.9, 127.0, 127.0, 126.9, 121.6, 120.5, 120.4, 113.9, 111.2, 55.7, 55.6. MS (ESI)
m/z (%): 411 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C25H19N2O4 411.1139, found 411.1140 [M+H]+.
3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (224nb).
(32 mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241nb (113 mg, 0.4 mmol) in
MeCN (1 mL) led to compound 224nb as an orange solid after flash
column chromatography (eluent Heptane:CH2Cl2, 1:3 → CH2Cl 2) (67
mg). Reaction time: 19 h. Yield: 82%. M.p.: 220-222 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 8.30
(dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).13C-
NMR (75 MHz, CD2Cl 2): δ = 179.5, 175.3, 160.4, 159.4, 151.8, 138.8, 134.5 (2 señales),
133.4, 133.2, 132.0, 132.0, 129.2, 127.4, 127.1, 126.8, 121.6, 119.9, 115.9, 114.3, 114.0,
55.6, 55.4. MS (ESI) m/z (%): 433 (20) [M+Na]+, 411 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for
C25H19N2O4Na 411.1339, found 411.1325 [M+H]+.
(E)-1-(4-methoxyphenyl)-3-styryl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (224ob).
(32 mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241ob (111 mg, 0.4 mmol) in MeCN
(1 mL) led to compound 224ob as an orange solid after flash column
224 Chapter 6
time: 29 h. Yield: 89%. M.p.: 227-229 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.28 (dd, J = 7.5,
1.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz,
1H s, 1H), 7.78 (d, J = 16.5, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J
= 9.0 Hz, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).13C-NMR (75 MHz, CD2Cl 2):
δ = 180.4, 174.9, 160.4, 149.8, 138.0, 136.6, 135.0, 134.3, 134.2, 133.6, 133.5, 132.0, 128.7,
128.6, 127.3, 127.1, 127.0, 126.9, 120.0, 117.1, 114.0, 55.6. MS (ESI) m/z (%): 407 (100)
[M+H]+, 338 (47). HRMS Calcd for C26H19N2O 3 407.1390, found 407.1388 [M+H]+.
1-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-methyl-1H-indol-2-yl)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (224hb).
(32 mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241hb (122 mg, 0.4 mmol) in MeCN
(1 mL) led to compound 224hb as a deep-red solid after flash column
Reaction time: 4 d 13 h. Yield: 22%. M.p.: 215-217 °C. 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 8.29 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (m, 3H),
7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H) 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J
= 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CD2Cl 2):
δ = 179.0, 175.3, 160.5, 144.6, 139.0, 138.2, 134.6, 134.4, 133.5, 133.2, 132.0, 129.5, 127.4,
127.3, 127.0, 126.9, 123.0, 121.6, 120.9, 119.8, 114.0, 109.7, 107.3, 55.6, 32.2. MS (ESI)
m/z (%): 456 (16) [M+Na]+, 434 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C27H20 N3O 3 434.1499, found
434.1490 [M+H]+.
1-(4-Methoxyphenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (224ib).
(32 mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241ib (103 mg, 0.4 mmol) in MeCN
(1 mL) led to compound 224ib as a yellow solid after flash column
time: 35 h. Yield: 91%. M.p.: 278-279 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.64 (dd, J = 3.8,
0.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.6, 1.1
Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H),
7.20 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CD2Cl 2):
δ = 179.4, 175.1, 160.5, 146.6, 138.5, 134.5, 134.4, 133.5, 133.2, 133.1, 131.8, 130.5, 127.8,
127.8, 127.3, 127.2, 126.9, 118.7, 114.0, 55.6. MS (ESI) m/z (%): 387 (39) [M+H]+, 149 (100).
1-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (224pb).
(32 mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241pb (102 mg, 0.4 mmol) in MeCN
(1 mL) led to compound 224pb as a deep-red solid after flash column
time: 2 d 12 h. Yield: 71%. M.p.: 210-211 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.29 (dd, J =
7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.5,
0.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H),
6.79 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 3.5, 2.7 Hz 1H), 3.91 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). 13C-NMR
(75 MHz, CD2Cl 2): δ = 178.8, 175.3, 160.2, 145.0, 137.8, 134.6, 134.4, 133.2, 133.1, 132.1,
127.2, 126.9, 126.7, 126.4, 123.0, 119.6, 115.2, 113.9, 107.8, 55.6, 36.9. MS (ESI) m/z (%):
406 (33) [M+Na]+, 384 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C23H18N3O3 384.1342, found 384.1339
[M+H]+.
3-(4-Methoxyphenyl)-3a-methyl-1-(p-tolyl)-3a,9a-dihydro-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione
(242).
Following general procedure L, the reaction of menadione (20) (34
mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241ca (106 mg, 0.4 mmol) in MeCN (1
mL) led to compound 242 as an orange oil after flash column
time: 29 h. Yield: 18%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.7, 1.0 Hz,
1H), 7.06 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (s,
3H).13C-NMR (75 MHz, CD2Cl 2): δ = 196.1, 188.6, 160.6, 145.3, 141.4, 137.0, 136.3, 134.8,
133.5, 132.8, 129.4, 129.2, 127.2, 127.1, 123.8, 119.5, 113.9, 74.9, 65.9, 55.4, 20.7, 16.6.
MS (ESI) m/z (%): 449 (100) [M+O+23]+, 433 (13) [M+Na]+. HRMS Calcd for C26H22N2O3Na
433.1522, found 433.1517 [M+Na]+.
5- and 8-Hydroxy-1,3-bis(4-methoxyphenyl)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (244cb y 244cb‘).

226 Chapter 6
Following general procedure L, the reaction of juglone (243) (35 mg, 0.2 mmol) with
tetrazole 241cb (113 mg, 0.4 mmol) in MeCN (1 mL) led to a mixture of two regioisomers
244cb:244cb’ (75:25). After flash column chromatography (eluent CHCl3) major fraction
was obtained with a 60:40 (244cb:244cb’) ratio (33 mg, 39%) and a minor fraction with just
the major regioisomer (27 mg, 32%) Reaction time: 22 h. Yield: 71%. 244cb: 1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 12.00 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t,
J = 7.5, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).13C-NMR (75 MHz, CD2Cl 2): δ = 181.0, 179.2,
163.4, 161.4, 161.1, 152.2, 139.0, 137.6, 135.4, 132.7, 131.1, 127.8, 124.5, 123.7, 120.3,
120.2, 116.4, 114.4, 114.0, 56.2, 55.9. MS (ESI) m/z (%): 449 (57) [M+Na]+, 427 (100)
[M+H]+. HRMS Calcd for C25 H19N2O5 427.1288, found 427.1270 [M+H]+.
5- and 8-methoxy-1,3-bis(4-methoxyphenyl)-1H-benzo[f]indazole-4,9-dione (246cb y 246cb’).
Following general procedure L, the reaction of 5-methoxynaphtoquinone (245) (38

mg, 0.2 mmol) with tetrazole 241cb (113 mg, 0.4 mmol) in MeCN (1 mL) afforded a mixture
70:30 of two regioisomers (246cb:246cb’). After flash column chromatography (eluent
CH2Cl 2) both regioisomers could be separated. Reaction time: 40 h. 246cb: 16 mg. Yield:
18%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H),
7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz,
4H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CD2Cl 2): δ = 179.2, 175.0,
160.9, 160.7, 160.2, 151.2, 139.9, 137.3, 135.5, 132.6, 130.6, 127.3, 123.4, 120.7, 120.1,
118.2, 117.5, 114.0, 113.6, 56.5, 55.6 55.3. MS (ESI) m/z (%): 463 (6) [M+Na]+, 441 (100)
[M+H]+. HRMS Calcd for C26 H21N2O5 441.1444, found 441.1430 [M+H]+.
246cb’: 36 mg. Yield: 40%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (dd,
J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz,
1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).13C-
NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 179.9, 175.2, 160.8, 160.5, 160.2, 151.9, 137.5, 135.9, 134.3,
132.1, 130.8, 127.0, 123.5, 121.9, 120.8, 119.7, 119.1, 113.9, 113.5, 56.7, 55.6, 55.3. MS
(ESI) m/z (%):463 (10) [M+Na]+, 441 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for C26H21N2O5 441.1444,
found 407.1430 [M+H]+.
General procedure for the “Photoclick” reaction between 1,4-benzoquinone and 2,5-
diaryltetrazoles (M).
A quartz vessel containing a solution of 1,4-benzooquinone (1) (2-3 equiv) and the
corresponding 2,5-diaryltetrazole (1 equiv) in MeCN (0.2 M) was irradiated with a high-pressure
Hg lamp (400 w). Once 1,4-benzoquinone was consumed (time indicated in each case), MeCN
was evaporated under reduced pressure and crude mixture was then purified by flash
chromatography (eluent indicated in each case).
3-Phenyl-1-(p-tolyl)-1H-indazole-4,7-dione (222ka) and 3,7-diphenyl-1,5-di-p-

tolylpyrazolo[3,4-f]indazole-4,8(1H,5H)-dione (221ka).
Following general procedure M, the reaction of benzoquinone (43 mg, 0.4 mmol)
with tetrazole 241ka (47 mg, 0.2 mmol) in MeCN (1 mL) led to a mixture of 222ka:221ka
photoclick adducts (63:37) as a yellow solid (35.1 mg) after flash column chromatography
(eluent Heptane:CH2Cl2, 1:3). After a preparative TLC, both products could be separated
and could be fully characterized. Reaction time: 47 h. Yield: 55%. 222ka: M.p.: 192-193 °C.
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.17 (m, 2H), 7.48 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J
= 10.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 181.7,
176.7, 151.3, 140.0, 139.5, 137.3, 136.4, 136.2, 130.4, 129.8, 129.5, 128.9, 128.3, 125.3,
118.3, 21.3. MS (ESI) m/z (%): 955 (100), 337 (58) [M+Na]+. HRMS Calcd for C20H14N2O2Na
337.0947, found 337.0945 [M+Na]+.
228 Chapter 6
221ka: M.p.: Decomposes T > 305 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.10 (m, 4H), 7.47 (m,
10H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 2.42 (s, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl 3): δ = 176.4, 166.2, 152.0,
139.8, 139.1, 136.5, 130.8, 129.6, 129.5, 129.4, 128.2, 125.6, 121.2, 21.3. MS (ESI) m/z (%):
955 (100), 543 (23) [M+Na]+. HRMS Calcd for C34H24N4O2Na 543.1791, found 543.1785
[M+Na]+.
1-(4-Methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-indazole-4,7-dione (222kb) and 1,5-bis(4-methoxyphenyl)-

3,7-diphenylpyrazolo[3,4-f]indazole-4,8(1H,5H)-dione (221kb).
with tetrazole 241kb (50 mg, 0.2 mmol) in MeCN (1 mL) afforded compound 222kb as an
orange solid (48 mg) and the double adduct 221kb as a yellow powder (14 mg) after flash
column chromatography (eluent CH2Cl 2). Reaction time: 2 d 18 h. 222kb: Yield: 72%. M.p.:
193-195 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 8.17 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (m,
3H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 181.6, 176.7, 160.4, 151.2, 139.5, 137.2, 136.4, 131.6, 130.4,
129.8, 128.9, 128.3, 126.8, 118.2, 114.0, 55.6. MS (ESI) m/z (%): 353 (100), [M+Na]+. HRMS
Calcd for C20H14N2O3Na 353.0896, found 353.0883 [M+Na]+.
221kb: Yield: 25%. M.p.: Decomposes T > 370 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.09 (m,
4H), 7.48 (m, 10H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 3.86 (s, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ = 176.4,
166.3, 160.3, 151.9, 139.0, 131.9, 130.7, 129.6, 129.4, 128.2, 127.0, 121.0, 114.0, 55.6. MS
(ESI) m/z (%): 575 (100) [M+Na]+. HRMS Calcd for C34H24N4O4Na 575.1689, found 575.1680
[M+Na]+.
1,3-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-indazole-4,7-dione (222cb).
Following general procedure M, the reaction of benzoquinone (65 mg,
0.6 mmol) with tetrazole 241cb (56 mg, 0.2 mmol) in MeCN (1 mL) led to
compound 222cb as a purple solid (60 mg) after flash column
chromatography (eluent heptane:CH2Cl2 1:4). Reaction time: 47 h. Yield:
83%. M.p.: 146-148 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J =
9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H) 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.68 (d,
J = 10.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 181.7, 176.8, 160.9,
160.4, 151.0, 139.6, 137.2, 136.3, 131.6, 130.4, 126.8, 123.0, 117.8, 114.0, 113.7, 55.6,
55.3. MS (ESI) m/z (%): 383 (96) [M+Na]+, 360 (100) [M]+. HRMS Calcd for C21H16N2O4Na
383.1002, found 383.0987 [M+Na]+.
4-(1-(4-Methoxyphenyl)-4,7-dioxo-4,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)benzonitrile (222lb).
0.4 mmol) with tetrazole 241lb (55 mg, 0.2 mmol) in MeCN (1 mL)
afforded compound 222lb as a red solid (40 mg) after flash column
chromatography (eluent heptane:CH2Cl2 1:3). Reaction time: 2 d 4 h.
Yield: 56%. M.p.: 267-269 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76
(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H),
13
6.74 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 181.6, 176.5, 160.7,
149.1, 139.42, 137.5, 136.6, 134.9, 132.1, 131.3, 129.4, 126.8, 118.7, 118.6, 114.1, 113.1,
55.6. MS (ESI) m/z (%): 378 (86) [M+Na]+, 360 (100) . HRMS Calcd for C21H13N3O3Na
378.0849, found 378.0845 [M+Na]+.
3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-indazole-4,7-dione (222nb).
0.6 mmol) with tetrazole 241nb (56 mg, 0.2 mmol) in MeCN (1 mL) led to
compound 222nb as a deep-red solid (47 mg) after flash column
chromatography (eluent heptane:CH2Cl2 1:3). Reaction time: 2 d 18 h h.
Yield: 65%. M.p.: 176-177 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.83 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H),
7.78 (ddd, J = 7.9 2.5, 1.3 Hz 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (m,
3H), 6.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): δ = 181.6, 176.7, 160.4, 159.5, 151.0, 139.6, 137.3, 136.3, 131.7, 131.6,
129.3, 126.8, 121.2, 118.2, 116.2, 114.0, 113.8, 55.6, 55.4. MS (ESI) m/z (%): 383 (100)
[M+Na]+, 360 (87) [M]+. HRMS Calcd for C21H16N2O4Na 383.1002, found 383.1002 [M+Na]+.
(E)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-styryl-1H-indazole-4,7-dione (222ob) and 1,5-bis(4-

Methoxyphenyl)-3,7-di((E)-styryl)pyrazolo[3,4-f]indazole-4,8(1H,5H)-dione (2221ob).
230 Chapter 6
with tetrazole 241ob (56 mg, 0.2 mmol) in MeCN (1 mL) afforded compound 222ob as an
dark red solid (28 mg) and the double adduct 221ob as a red powder (27 mg) after flash
column chromatography (eluent heptanes:CH2Cl2 1:2). Reaction time: 40 h. 222ob: Yield:
40%. M.p.: 196-198 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.63 (m,
2H), 7.60 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.1
Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.90 (s,
3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 182.4, 176.4, 160.5, 149.17, 138.8, 137.0, 136.4, 136.4,
135.4, 131.5, 128.7 (2 C), 127.3, 126.6, 118.4, 116.7, 114.1, 55.6. MS (ESI) m/z (%): 933
(100), 357 (18), [M+H]+. HRMS Calcd for C22H17N2O3 357.1233, found 357.1239 [M+H]+.
221ob: Yield: 44%. M.p.: Decomposes T > 320 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7.87 (d, J
= 16.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 7.40
(t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 3.86 (s, 6H).13C-NMR (75
MHz, CD2Cl 2): δ = 178.1, 165.7, 160.4, 149.3, 138.5, 136.6, 134.9, 131.9, 128.7, 127.4, 127.0,
121.0, 116.9, 114.1, 55.6. MS (MALDI) m/z (%): 650 (23) [M+2Na]+, 627 (100) [M+Na]+, 604
(25) [M]+. HRMS Calcd for C34H24N4O 4Na 627.2003, found 627.1997 [M+Na]+.
1-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-methyl-1H-indol-2-yl)-1H-indazole-4,7-dione (222hb).
O pMeOPh Following general procedure M, the reaction of benzoquinone (43 mg,
N
N
0.4 mmol) with tetrazole 241hb (61 mg, 0.2 mmol) in MeCN (1 mL)
afforded compound 222hb as a deep-red solid (13 mg) after flash column
O N
chromatography (eluent toluene:CH2Cl2 2:1). Reaction time: 6 d 8 h.
222hb
Yield: 17%. M.p.: 186-187 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.72 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.2
Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 181.0, 176.7, 160.5, 144.0,
139.6, 139.1, 136.6, 136.4, 131.5, 129.2, 127.3, 126.7, 123.2, 121.6, 119.9, 119.1, 114.0,
109.7, 107.5, 55.6, 32.3. MS (ESI) m/z (%): 955 (100), 360 (100), 406 (25) [M+Na]+ . HRMS
Calcd for C23H17N3O3Na 406.1162, found 406.1175 [M+Na]+.
1-(4-Methoxyphenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-indazole-4,7-dione (222ib).
with tetrazole 241ib (52 mg, 0.2 mmol) in MeCN (1 mL) led to a 88:12 mixture of
222ib:221ib as a red solid (50 mg) after flash column chromatography (eluent
Toluene:CH2Cl2 2:1). Fortunately, a minor fraction of almost pure single adduct 222ib was
obtained and could be used for its characterization (3.4 mg) Reaction time: 2 d 7 h. Global
Yield: 72%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.54 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
7.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 10.2
Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 181.4, 176.5,
160.5, 145.92, 139.4, 136.5, 133.0, 131.3, 130.3, 127.9, 127.8, 127.1, 126.8, 117.1, 114.0,
55.6. MS (ESI) m/z (%): 360 (100), 359 (43) [M+Na]+. HRMS Calcd for C18H12N2O3SNa
359.0460, found 359.0470 [M+Na]+.
1-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-1H-indazole-4,7-dione (222pb).
0.6 mmol) with tetrazole 241pb (30 mg, 0.2 mmol) in MeCN (1 mL) led to
compound 222pb as a purple solid (15 mg) after flash column
chromatography (eluent heptane:CH2Cl2 1:3). Reaction time: 50 h. Yield:
23%. M.p.: 165-167 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J =
3.8, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.67 (d, J =
10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 3.8, 2.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H). 13C-NMR (75
MHz, CDCl3): 181.0, 176.8, 160.3, 144.4, 139.7, 136.3, 136.1, 131.7, 126.8, 126.6, 122.9,
117.8, 115.3, 113.9, 107.8, 55.6, 37.2. MS (ESI) m/z (%): 334 (100) [M+H]+. HRMS Calcd for
C19H16N3O3 334.1186, found 334.1173 [M+H]+.
Synthesis and Reactivity of New Quinone Derivatives
Overview
Synthesis and reactivity of new quinone derivatives 235
Synthesis and reactivity of new quinone derivatives.
Quinone derivatives are substrates with a broad synthetic and biological interest.1 The
quinone skeleton is widely distributed in nature.2 Some natural quinones such vitamin K family3
and ubiquinone (coenzyme Q)4 play a critical role in vital biological processes acting as electron-
protons carriers in cellular respiration, but also in photosynthesis process. Hydroquinones are
the reduced form of quinones. These compounds are also known to have a protective biological
role, as they can act as radical-trapping chain-breaking antioxidants. Moreover, the quinone
moiety is present in many naturally occurring compounds that display pharmacological
properties like antibiotic5 and antitumor6 activity.
From the point of view of the organic synthesis, quinones are substrates that have been
widely used due to their cyclohexadienedione structure and redox properties. They have been
mainly used in [4+2], [3+2] and [2+2] cycloadditions7 and 1,2 and 1,4 nucleophilic addition
reactions.8 Both reactivity and redox properties of quinones are highly dependent on the
substitution pattern. For all these reasons, scientific community has paid much attention to find
out efficient synthetic and functionalization methods to prepare new quinone derivatives.
Recently, in our research group, a new group of 2-quinonyl boronic acids has been
prepared. Their reactivity in Diels-Alder reactions and Friedel-Crafts alkylations has been
explored. The boronic acid attached to the C2 position at the quinone greatly increased the
quinone reactivity, leading to the corresponding adducts in good yields and under mild reaction
conditions in a highly regioselective manner (Scheme 1). An example of the results of the
reaction between a quinonyl boronic acid and a diene is depicted in Scheme 1. Thus, reaction
between 3-methyl-2-naphtoquinonyl boronic acid 17 and 1,3-pentadiene was completed in a
CH2Cl2 solution in 2 h giving rise to the tricyclic adduct 19 lacking the boron substituent. The
resulting cycloadduct 19 possesses a trans-fused cyclohexene moiety and a meta
regiochemistry. This result could only be a consequence of a Diels-Alder reaction of 17 and 1,3-
pentadiene leading to an α-boron-substituted ketone A, evolving in situ to the boron enolate B.
Protonation of B from the less hindered face, as represented in Scheme 1, and deboronation
explained the formation of 19. A domino process also occurred when 2-quinonyl boronic acid
22 reacted with indole derivatives. As can be seen in the example showed in Scheme 1, the
quinonyl boronic acid reacted with the indole leading to the 1,4-addition product on the quinone
skeleton where the indole is reacting in a Friedel-Crafts process. Evolution through
protodeboronation justified the formation of the observed product 24. Thus, in both cases, a
236 Overview
domino process was developed involving the corresponding reaction followed by a spontaneous
protodeboronation. Thus, the boronic acid was acting as temporary controller of the
regioselectivity.
Diels-Alder Protodeboronation
O
)( H
O B (HO) 2B OX H O H
B(OH)2 18
CH2Cl2, rt, O O
O 2h H
O H
17 A 19 (95%)
B
-boron ketone boron enolate Trans-fused adduct
meta regioisomer
OMe
O
OMe O
B(OH) 2 CH2Cl2 Friedel-Crafts Alkylation
+ +
N rt, 2 h Protodeboronation
H
O NH
22 23 O
24 (92%)
O OH
B(OH) 2 OMe B(OH) 2 OMe
H -H+ / +H+
O N O N
H H
C D
Scheme 1
In addition to these processes, a study of the reactivity of the 2-quinonil boronic acids
as nucleophiles in Rh-catalyzed conjugated addition.9 Had been initiated. The quinonyl boronic
acid proved to act as a nucleophile in the reaction with the methyl vinyl ketone but the extension
to other α,β-unsaturated systems was not possible (Scheme 2). Despite of this, alkyl substituted
quinones could be obtained through a one-pot sequence of a Rh-catalyzed conjugated addition
of the 2,5-dimethoxyaryl boronic acids to different electron-poor olefins followed by an in situ
oxidation.
Scheme 2
Taking into account the precedent work, the main objective of the present Doctoral
Thesis was to extend the study of the reactivity of quinone derivatives as well as the synthesis
of new quinone derivatives. The results of these studies are displayed in three well-
differentiated sections:
1. Synthesis of twistendiones from 2-quinonyl boronic acids.

2. Rh-catalyzed addition reactions of 2-quinonyl and 2,5-dimethoxyaril boronic acids.
3. 1,3-dipolar cycloaddition reactions between quinones and imine nitriles dipoles derived
from 2,5-diaryl tetrazoles.
1.- Synthesis of twistendiones from 2-quinonyl boronic acids.
Several N-H and N-methyl-2-alkenylindoles were synthesized and their reactivity with
the 2-quinonyl boronic acid 22 was studied. In the case, of N-H-2-vinylindole and (Z)-N-methyl-
2-alkenylindoles, the reaction with 2-quinonyl boronic 22 acid gave compounds 104a-b and 106c
as a consequence of a Friedel-Crafts alkylation/protodeboronation sequence similar to the one
previously reported. When (E)-N-Me-2-vinylindoles reacted, formation of 6/6/6 cage-shape
substituted twistendiones 105 was observed (Scheme 3). The synthesis of these twistendiones
occurred through a domino sequence including a Friedel-Crafts alkylation, followed by an
intramolecular Diels-Alder reaction (IMDA) and protodeboronation. The nucleophilic attack of
indole-C3 position to the most electrophilic C3 position of the quinonyl boronic acid led to the
formation of a diene system (I). Both electronic and steric factors allowed the IMDA reaction to
occurbetween the diene system formed and the vinyl fragment of the indole acting as
dienophile. After a spontaneous protodeboronation step, twistendiones were obtained in good
yields and excellent regio- and diastereoselectivity.
238 Overview
Scheme 3
In addition to these results, we have studied the expansion of the 6/6/6 twistendione
ring to a 6/6/9 cage ketolactam compounds by oxidative cleavage10 of the indole ring. Thus,
treatment of twistendiones derivatives with MCPBA, in the presence of catalytic amounts of p-
TsOH, promoted a Witkop type oxidation reaction that led to the ketolactam derivatives in good
yields (Scheme 4).
Scheme 4
2.- Rh-catalyzed addition reaction of 2-quinonyl and aryl boronic acids.
Following the study of the Rh-catalyzed conjugated addition of 2-quinonyl boronic acids
to α,β-unsaturated systems initiated in our group, an optimization of the reaction conditions
was performed in order to extend the scope of reactions of 2-quinonyl boronic acids as
nucleophiles with other electron-poor olefins. We could find that [Rh(COD)Cl]2 in the presence
of PCy3 in a iPrOH/Acetone/H2O (6/3/1) mixture allowed the addition of 2-quinonyl boronic acid
22 to several olefins (Scheme 5) in moderate to good yields, leading to the corresponding alkyl-
substituted quinones.
240 Overview
Scheme 5
In order to extend the metal-catalyzed C-C bond forming reactions, we also explored the
metal-catalyzed 1,2-addition of the 2-quinonyl boronic acids to aldehydes.11 Quinonyl boronic
acid 1 could behave as a nucleophile in the addition to p-nitobenzaldehyde in the presence of a
Ru-catalyst, leading to the corresponding quinonyl aryl methanol derivative but in low yield.
Since protodeboronated quinone was obtained as major product (Scheme 6), we tried different
catalytic conditions. Unfortunately, the yield and scope of this reaction could not be improved
and therefore we explored an alternative pathway for the synthesis of such quinonyl aryl
methanol derivatives from 1,4-dimethoxyaryl boronic acids, as quinone precursor. We found a
one-pot sequence, involving the Rh(I)-catalyzed 1,2-addition reaction, followed by an oxidative
demethylation, that led to the corresponding aryl or cyclohexyl quinonyl methanol derivatives
in good yields under very mild reaction conditions (Scheme 6).
O O OH
[RuCl2(p-cymene)] 2
B(OH)2 CHO
XPhos, K3PO4
+
O2N Dioxane/DME (4/1) NO2
O 60 ºC, Ar, 18 h O
23%
1
OMe 1) [Rh(COD)OH] 2, KOtBu O OH

B(OH) 2 O MeCN/H 2O (1/1), rt
+ R
0.5-18 h
R H
2) CAN, rt, 30 min
OMe O
13 R = Ar, HetAr, Alk One-pot 20-96%
[Rh(COD)OH] 2, KOtBu OMe OH

MeCN/H 2O (1/1), rt
R CAN, rt, 30 min
0.5-18 h
24-97% 67-99%
OMe
Scheme 6
3.- 1,3-dipolar cycloaddition reactions between quinones and imine nitriles dipoles derived
from 2,5-diaryl tetrazoles.
In the last chapter of this Doctoral Thesis, we have developed a previously unexplored
1,3-dipolar cycloaddition reaction using naphto and benzoquinones as dipolarophiles, 2,5-diaryl
tetrazoles as a predipole species and a source of light to irradiate the reaction. 2,5-
diaryltetrazoles generate an imine-nitrile dipole and N2 under light irradiation, through a
photocycloreversion reaction, and participate in 1,3-dipolar cycloaddition in the presence of
alkenes as dipolarophiles. This type of process is also known as photoclick chemistry. In our case,
the 1,3-dipolar cycloaddition of such imine-nitrile dipole intermediates with naphthoquinone
have led to benzoindazolediones in good yields. These cycloadducts were obtained through a
new domino sequence which involves a 1,3-dipolar cycloaddition, followed by the enolization of
the corresponding adduct and the oxidation of the resulting hydroquinone (Scheme 7). This
methodology could be extended to other quinones as dipolarophiles. The reaction between
benzoquinone and several 2,5-dipolarophiles led to a mixture of mono and bis-cycloadducts.
242 Overview
Scheme 7
In addition to the synthesis of these benzo and indazolediones derivatives, a study of

the electrochemical and photophysical properties of the heterocyclic quinones synthesized was
carried out. Cyclic voltammetry and square wave voltammetry were used to measure the
electrochemical properties. The electrochemical study revealed that the presence of the
heteroaromatic ring in the quinone core increases the reduction potential of the substrate,
improving its oxidant ability. We also performed a photoluminescence analysis of the
synthesized compounds. We could observe that benzo, indazolediones and the bis-cycloadducts
showed a fluorescence emission when quinones were excited around 400 nm light irradiation.
Part of the work developed in this doctoral thesis has been published in the following articles:
 J. Rojas-Martín, M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Org. Lett., 2013, 15, 5686-5689.

 M. Veguillas, J. Rojas-Martín, M. Ribagorda, M. C. Carreño, (submitted).
LITERATURE
1
a) S. Patai, Z. Rappaport, The Chemistry of Quinonoid Compounds, Vol II, Wiley: New York, 1988.
b) Thomson, R. H.; Naturally Occurring Quinones IV. Recent Advances, Blackie: London, 1997.
2
a) P. M. Dewick, “Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach” 2a Ed. Ed. Wiley,
Chischester, 2001. b) R. H. Thomson, “Naturally Occurring Quinones IV. Recent Advances”.
Blackie Academic, Suffolk, 1997.
3
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5
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a) J. O’P. Brien, Chem. Biol. Interact., 1991, 80, 1. K. b) S. P. Gupta, Chem. Rev., 1994, 94, 1507.
c) R. A. Anthony, G. O. Grey, B. Udo, S. Peter, W. R. Larry, Chem. Res. Toxicol., 1996, 9, 623. d)
Krohn, Eur. J. Org. Chem., 2002, 67, 1351. e) K. Miyashita T. Imanishi. Chem. Rev., 2005, 105,
4515. f) A. J. M. Silva, C. D. Netto, W. Pacienza-Lima, E. C. Torres-Santos, B. Rossi-Bergmann, S.
Maurel, A. Valentin, P. R. R. Costa, J. Braz. Chem. Soc., 2009, 20, 176.
7
a) W. Carruthers, Cycloadditions in Organic Synthesis, Pergamon, Oxford, 1990. b) K. Ishihara,
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Sakakura, Science of Synthesis, Stereoselective Synthesis, 2011, 3, 67. Ed. J. G. De Vries, G. A.
Molander, P. A. Evans. c) K. V. Gothelf, Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis, Eds. S.
Kobayashi, K. A. Jørgensen, Wiley-VCH, Weinheim, 2002, 211.
8
a) P. Permultter, Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis, 1992, Tetrahedron Organic
Chemistry. b) J. L Vicario, D. Badía, L. Carrillo, E. Reyes, Organocatalytic Enantioselective
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9
a) M. Sakai, H. Hayashi, N. Miyaura, Organometallics, 1997, 16, 4229. b) P. A. Evans, Modern
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10
For a revision: a) M. Mentel, R. Breinbauer. Curr. Org. Chem. 2007, 11, 159. Recent literature:
b) H. F. T. Klare, A. F. G. Goldberg, D. C. Duquette, B. M. Stoltz, Org. Lett., 2017, 19, 988. c) X.-X.
Liu, X.-L. Luo, Z.-Y. Wu, X.-F. Cui, X.-Q. Zhou, Y.-Q. He, G.-S. Huang, J. Org. Chem., 2017, 82, 2107.
11
a) M. Sakai, M. Ueda, N. Miyaura, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 3279. b) M. Ueda, N.
Miyaura, J. Org. Chem., 2000, 65, 4450.

Rojas Martin Jaime1

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FACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA

Síntesis y reactividad de nuevos derivados

Jaime Rojas Martín

Directoras: Dra. M. Carmen Carreño García

Dra. María Ribagorda Lobera

Madrid, Mayo 2017

El trabajo se ha llevado a cabo gracias a la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación

 “Synthesis of Indole Substituted Twistenediones from a 2‑Quinonyl Boronic Acid.”

J. Rojas-Martín, M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño.

Org. Lett., 2013, 15, 5686-5689.

 “Synthesis of Functionalized Alkyl Substituted Benzoquinones by Rh-Catalyzed

M. Veguillas, J. Rojas-Martín, M. Ribagorda, M. C. Carreño.

 “Visible light-mediated gold-catalysed carbon (sp2)–carbon (sp) cross-coupling.”

S. Kim, J. Rojas-Martín, F. D. Toste.

Chem. Sci. 2016, 7, 85-88.

En esta memoria de doctorado se han empleado las abreviaturas y acrónimos

También se han empleado las indicadas a continuación:

CAN Nitrato amónico de cerio (IV)

EDG Grupo dador de electrones

EWG Grupo atractor de electrones

HMDS Hexametil disilazano

HPTLC High Performance Thin Layer Chromatography (cromatografía en capa

IMDA Reacción de Diels-Alder intramolecular

PIDA (Diacetoxi)idoso benceno

PIFA Bis(trifluoroacetoxi)iodoso benceno

SWV Square Wave Voltammetry (Voltametría de onda cuadrada)

t.a. temperatura ambiente

Con objeto de facilitar la lectura de esta memoria, en este trabajo se ha prescindido de la

2. Síntesis de twistendionas a partir de ácidos 2-quinonil borónicos. ................................. 31

2.1. Introducción y objetivos. ............................................................................................. 31

2.1.1. La reacción de Diels-Ader con quinonas como filodienos................................... 31

2.1.2. Reacciones de adición conjugada con quinonas. ................................................ 38

2.1.3. Reactividad de las quinonas con un sustituyente de Boro. ................................ 41

2.1.4. Reactividad de 2-vinil indoles. ............................................................................. 50

2.1.5. Objetivos. ............................................................................................................ 56

2.2. Resultados. .................................................................................................................. 57

2.2.1. Síntesis del ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico.............................................. 57

2.2.2. Síntesis de 2-alquenilindoles. .............................................................................. 58

2.2.3. Reacciones entre el ácido quinonil borónico 6 y los 2-alquenilindoles (10-11).. 62

2.2.5. Síntesis de estructuras de tipo twistano. ............................................................ 72

2.2.6. Derivatización de las twistendionas obtenidas. .................................................. 77

3. Reacciones de adición catalizadas por Rodio de ácidos 2-quinonil y aril borónicos........ 87

3.1. Introducción y Objetivos. ............................................................................................ 87

3.1.1. Funcionalización de quinonas. ............................................................................ 87

3.1.2. Reacción de adición conjugada de ácidos borónicos catalizada por Rodio a

3.1.4. Antecedentes en el grupo de investigación. ..................................................... 103

3.1.5. Objetivos. .......................................................................................................... 107

3.2. Resultados obtenidos. ............................................................................................... 108

3.2.3. Ensayos para la versión enantioselectiva. ......................................................... 123

4. Reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre quinonas e imino nitrilos derivados de 2,5-

4.1. Introducción y Objetivos. .......................................................................................... 129

4.1.1 Cicloadiciones 1,3-dipolares. ............................................................................. 129

4.1.2 Cicloadiciones 1,3-dipolares con quinonas como dipolarófilos: síntesis de

4.1.3 Cicloadiciones 1,3-dipolares fotoinducidas: Química “Fotoclick”..................... 138

4.1.4 Objetivos. .......................................................................................................... 142

4.2 Resultados: Reacciones “fotoclick” con quinonas. ................................................... 143

4.2.1 Síntesis de 2,5-diariltetrazoles. ......................................................................... 143

4.1.2 Reacciones “Fotoclick” entre la naftoquinona (4) y imino nitrilos generados a

4.1.3 Reacciones “Fotoclick” entre la benzoquinona y los dipolos imino nitrilo

4.1.4 Propiedades fotofísicas de las indazolodionas sintetizadas.............................. 161

5. Conclusiones ..................................................................................................................... 175

6. Experimental Section........................................................................................................ 183

6.1. General Considerations. ............................................................................................ 183