DEFENSA INMUNOLÓGICA CONTRA EL CÁNCER

1-) Hipótesis de la vigilancia inmunitaria antitumoral:

La hipótesis de vigilancia inmunológica antitumoral se postula que una de las

principales funciones del sistema inmune sería la de reconocer a las células neoplásicas y
eliminarlas antes de que formen tumores. Esta afirmación implica que, en ausencia del
sistema inmune, la incidencia de tumores sería enormemente mayor. Sin embargo,
observaciones realizadas en ratones inmunosuprimidos por alteraciones genéticas o por
manipulación experimental, no concuerdan plenamente con esta hipótesis ya que la
incidencia de tumores en éstos, no se ve significativamente alterada. En humanos, excepto
por algunos tumores del sistema linforreticular, como el linfoma asociado a Epstein Barr
virus, con una incidencia aumentada en pacientes postrasplantados y por lo tanto
inmunosuprimidos, o el Sarcoma de Kaposi frecuente en pacientes con Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida, no existen evidencias de un aumento significativo de la
incidencia de tumores por inmunosupresión que avalen la hipótesis. De todas formas, los
avances en la comprensión celular y molecular de los procesos de presentación y
reconocimiento de antígenos asociados a las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) y la manipulación terapéutica del sistema inmune en la lucha
contra el cáncer, le ha conferido nuevamente validez al concepto de escape de la
inmunovigilancia antitumoral pero ahora con relación a la inmunoterapia.

2-) Componentes de la respuesta antitumoral:

El sistema inmune consiste en una serie de estrategias complejas desarrolladas

durante la evolución para combatir la invasión de microorganismos y para detectar,
eliminando, células anómalas propias que puedan poner en peligro la supervivencia del
organismo. Ambos brazos del sistema inmune, el de la inmunidad innata y el del sistema
inmune adquirido participan en la defensa inmunológica antitumoral.

 Inmunidad innata: Uno de sus principales exponentes es la célula natural killer (NK),
la cual ha sido identificada por su capacidad de reconocer espontáneamente ciertas
líneas celulares tumorales in vitro, células infectadas por virus y células alogénicas.
Estudios realizados, han establecido la capacidad de las células NK de reconocer
células tumorales deficientes en la expresión de moléculas MHC clase I, las cuales
posteriormente va a destruir. Cuando las células NK detectan células tumorales con
presencia de MHC clase I, esta última tiene la capacidad de inactivar la acción de la
NK, por lo que no podrán destruir a las células tumorales y resultaría ineficaz la
primera línea de defensa.

 Inmunidad adquirida: esta constituida por la inmunidad humoral y la inmunidad

celular.

a) Inmunidad Humoral: Durante varios años la atención de los inmunólogos del

cáncer estuvo enfocada al brazo humoral de la respuesta antitumoral. Se
partía de la hipótesis de que existirían proteínas de membrana específicas de
los tumores o sobreexpresadas en éstos, que permitirían una discriminación
entre la neoplasia y el tejido normal. Los pacientes con cáncer a través de los
 linfocitos B desarrollan anticuerpos, los cuales son específicos para los
antígenos, estos pueden actuar de dos formas: La primera es con ayuda del
sistema de complemento lisando la célula tumoral de forma directa, y en
segundo lugar, por el proceso de citotoxidad celular mediada por anticuerpo,
en donde los mismos marcan a la célula tumoral para que sean blanco de
células fagocíticas. Sin embargo, se piensa que los linfocitos B tienen
importancia menor en los mecanismos de rechazo de los tumores y mas bien
adquieren relevancia con relación al diagnostico y a terapias inmunológicas.

b) Inmunidad Celular: Sin duda, la actividad inmunológica antitumoral más

importante está dada por la respuesta celular. Guiados por estudios en
modelos animales, los linfocitos T humanos han mostrado ser capaces de
lisar específicamente tumores autólogos in vitro, estos están conformados
por lo CD4 y CD8.

Las células tumorales liberan antígenos, los cuales son transportados a los
nódulos linfáticos a través de las CPA (Células presentadoras de antígenos),
entre las que se incluyen los macrófagos, los linfocitos B y las células
dendríticas (DC), estos poseen la capacidad de capturar antígenos tumorales
y presentarlos a través de las moléculas MHC clase I y II a los linfocitos T.
Como resultado, las células CD4 se transforman en células efectoras, estas
tienen la capacidad de activar a los linfocitos b para la formación de
anticuerpos específicos, de secretar citoquinas como IL-2, IFN-y, GM-CSF y
TNF-alfa para la activación de células fagocíticas, y además estimula a la
célula CD8 para que también ataque a la célula tumoral.

La CD8 se enfrenta directamente a la célula tumoral y la destruye a través de

dos mecanismos mayoritarios, uno mediado por la expresión en la superficie
de los denominados ligandos de la muerte de la serie fas que causan
apoptosis, y otro a través de la liberación de sustancias (perforinas,
granzimas) que abren huecos en la superficie de la célula tumoral causando
necrosis.

3-) Antigeno asociado a tumores (AAT)

Los AAT reconocidos por linfocitos T pueden ser agrupados de acuerdo al origen de las
proteínas de las cuales derivan, de los niveles de su expresión y de su distribución en
distintos tejidos.

a- Antígenos tumor-específicos: Los genes de estos antígenos codifican proteínas de

origen embrionario, silentes en células adultas y solamente expresados en el tejido
tumoral. El científico belga Thierry Boon y colaboradores han definido varios
antígenos de este tipo tales como MAGE 1, MAGE-3, BAGE y GAGE entre otros.

b- Antígenos de diferenciación tisular o tejido-específicos: Se agrupan la mayoría de los

antígenos reconocidos por los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) de pacientes con
cáncer. Estas proteínas se expresan no sólo en el tumor, sino que también en los
 tejidos normales de los cuales éstos derivan. También pueden ser encontrados en
otros tejidos normales, aunque en niveles de expresión mucho menores. En
melanoma, uno de los tumores más caracterizados, existen varias proteínas
asociadas a la síntesis y control de la melanina como MART-1/Melan A; gp100,
tirosinasa y MC1R que son AAT.

c- Antígenos derivados de Oncogenes y Proto-Oncogenes: P53, p- Ras, y HER2/neu

son genes que codifican proteínas relacionadas directamente con el control del ciclo
celular. Ha sido demostrado que muchos tumores poseen mutaciones en estos
genes o bien éstos se encuentran sobreexpresados en las células cancerígenas.
Péptidos derivados de estas proteínas, normales o mutadas, pueden ser reconocidos
por LT.

A la luz de las investigaciones llevadas hasta ahora resulta cada vez más clara la casi
inexistencia de antígenos tumorales propiamente tales, excepto los de origen embrionario,
que se expresan única o especialmente en los tumores. El reconocimiento de AAT por parte
del sistema inmune se debería principalmente a la sobreexpresión o a la expresión
inadecuada de algunas proteínas en ciertos tejidos, lo que relaciona a la respuesta inmune
antitumoral con fenómenos de autoinmunidad.

4-) Estrategias tumorales de evasión inmunológica

Los tratamientos inmuno terapéuticos utilizados hasta hoy para combatir el cáncer no han
sido del todo exitosos, produciendo una respuesta positiva solamente en una parte de los
pacientes. Varias razones incidirán en las dificultades para activar óptimamente al sistema
inmune de los pacientes con cáncer. Algunos se deberían a la inmunosupresión propia de
estos enfermos, aunque la mayoría está más relacionada con alteraciones del sistema
inmune inducidas por el propio tumor.

a- Disminución de la expresión de las moléculas MHC: La mayoría de los péptidos

(antigenos) asociados al MHC clase I derivan de proteínas propias intracelulares o
de microorganismos infecciosos. Estas proteínas son cortadas en segmentos
polipeptídicos y transportadas por distintas proteínas chaperonas hasta asociarse a
moléculas MHC y ser presentadas en la superficie celular a los linfocitos T. Defectos
en el funcionamiento de cualquiera de los componentes del procesamiento y
presentación antigénica incide en una incapacidad de los linfocitos T de reconocer a
la célula presentadora, en este caso la célula tumoral. La pérdida de uno o varios
alelos de HLA ("Human Leukocyte antigen", MHC en humanos) es un evento común
en varios tipos de tumores especialmente en las metástasis. Estos defectos han sido
atribuidos a mutaciones puntuales en la B2-microglobulina o en otros genes del
complejo MHC. Recientemente defectos en otras proteínas relacionadas con la
presentación antigénica como los proteosomas y las TAP han sido también descritos
en melanomas y otros carcinomas.

b- Factores inmunosupresores producidos por el tumor: Numerosos factores

inmunosupresores producidos por las células tumorales han sido identificados y
estudiados en relación al escape tumoral:
 Prostaglandinas E2 (PGE2): Ha sido implicado en la patogénesis del cáncer
actuando a través de la inmunosupresión.
 Factor de crecimiento transformante- (TGF-): Su acción es la promoción de
la invasión y la metástasis, debido a que inhibe la expansión de los linfocitos
T citotóxicos y de los linfocitos B, así como también inhibe la expresión de
receptores de IL-2 de alta afinidad inactivando de esta manera a los LT, NK,
y a las células LAK.
 Interleucinas diez (IL-10): Es una citoquina de tipo TH2, la que favorece una
respuesta de tipo humoral mas que celular, siendo esta ultima la mas efectiva
contra los tumores. Las IL-10 inhibe además la producción de citoquinas
proinflamatorias en monocitos y macrófagos, así como también reduce la
expresión de MHC clase I y II en la célula presentadora de antígeno.