PARTE I I TEJIDOS BÁSICOS Y BIOLOGÍA CELULAR INTEGRADA

1. EPITELIO
Cuadro 1-A | Principales características de los epitelios • Los epitelios provienen del ectodermo, del mesodermo y del endodermo. • Los epitelios revisten y recubren todas las superficies corporales, excepto el cartílago articular, el esmalte dental y la superficie anterior del iris. • Las funciones básicas de los epitelios son la protección (piel), la absorción (intestinos delgado y grueso), el transporte de material en la superficie (realizado por los cilios), la secreción (glándulas), la excreción (túbulos renales), el intercambio gaseoso (alvéolos pulmonares) y el deslizamiento entre las superficies (mesotelio). • La mayoría de las células epiteliales se renuevan continuamente mediante mitosis. • Los epitelios carecen de irrigación sanguínea y linfática directa. Obtienen los nutrientes por difusión. • Las células epiteliales carecen casi por completo de moléculas intercelulares libres (a diferencia del tejido conjuntivo). • Las moléculas de adhesión celular y los complejos de unión mantienen la cohesividad del epitelio. • Los epitelios se anclan a la lámina basal. Esta y los componentes del tejido conjuntivo colaboran para formar la membrana basal. • Los epitelios presentan polaridad estructural y funcional.

Clasificación general de los epitelios

El epitelio es una lámina muy cohesiva que recubre o tapiza las superfi cies corporales (p. ej., piel, intestino, conductos secretores) y configura las unidades funcionales de las glándulas secretoras (p. ej., glándulas salivales, hígado). La clasificación y la nomenclatura tradicionales de los distintos tipos de epitelios se basan en la morfología de las células que los integran y en su disposición en una o más capas (fig. 1-1 ). cuadro 1-A resume las principales características de los distintos tipos El de epitelios. Los epitelios se clasifi can en: 1. Epitelios simples (fig. 1-2), formados por una sola capa de células. S e subdividen en escamoso simple, cúbico simple y cilíndrico simple según la altura y la anchura de las células. E l término específi co endotelio se aplica al epitelio simple que tapiza los v asos sanguíneos y linfáticos. E l mesotelio es el epitelio simple que reviste todas las cavidades corporales (peritoneo, pericar dio y pleura). 2. Epitelios estratificados (fig. 1-3), compuestos por dos o más capas celular es. Este tipo de epitelios se subdividen en función de la mor fología de las células en la capa superficial o externa en escamoso estratificado, cúbico estratifi cado y cilíndrico estratificado. El epitelio escamoso estratifi cado es el subtipo más fr ecuente y se subdivide en moderadamente queratinizado (también llamado no queratinizado) y muy queratinizado. Las células de la capa externa de un epitelio escamoso moderadamente queratinizado son nucleadas (p. ej., en el esófago o la v agina). Las células de la capa externa del epitelio escamoso muy queratinizado car ecen de núcleo (p. ej., epidermis de la piel). Las células basales alineadas a lo largo de la lámina basal poseen actividad mitótica y sustituy en a las células en pr oceso de diferenciación de las capas superior es.

Figura 1-1. Mapa conceptual: tipos de epitelios

Epitelios

Morfología de las células individuales (vista lateral)

Disposición de las células (una o más capas)

Categorías especiales

Célula escamosa (aplanada)

Célula cúbica (dimensiones equivalentes)

Célula cilíndrica (más alta que ancha)

Epitelio seudoestratificado Una capa Más de una capa

Epitelio transicional (urotelio)

Epitelio simple Endotelio Epitelio escamoso simple Mesotelio Epitelio cúbico simple Epitelio cilíndrico simple

Epitelio estratificado Epitelio escamoso estratificado Epitelio cúbico estratificado Epitelio cilíndrico estratificado

Su designación obedece a la morfología de las células de la capa superficial

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Figura 1-2. Epitelio simple
Eritrocitos en la luz

Lámina basal

Núcleo aplanado de una célula endotelial

Luz

Epitelio escamoso simple

Epitelio escamoso simple (endotelio) El revestimiento interno de los vasos sanguíneos se compone de una sola capa de células endoteliales escamosas. La delgadez de las células

epiteliales escamosas simples refleja su función primaria en el intercambio rápido de moléculas entre la sangre y los tejidos. El peritoneo, la pleura y el pericardio están recubiertos por un epitelio similar (mesotelio).

Luz

Lámina basal

Luz

Luz

Epitelio cúbico simple

Epitelio cúbico simple (túbulo colector, riñones) El revestimiento interno de los túbulos renales y los folículos tiroideos está formado por una sola capa de células cilíndricas. Estas células están muy

polarizadas e intervienen en la absorción, la secreción (glándula tiroidea) y el transporte activo de iones (riñones). De manera similar al endotelio, la célula se une al tejido conjuntivo subyacente a través de la lámina basal.

Borde en cepillo Célula caliciforme

Lámina basal

Lámina propia Luz Célula caliciforme Borde en cepillo

Epitelio cilíndrico simple

Epitelio cilíndrico simple (intestino delgado) El intestino delgado está revestido por células epiteliales cilíndricas cuyo núcleo se localiza en la porción interna de la célula. El dominio apical contiene proyecciones digitiformes denominadas microvellosidades que configuran un borde en cepillo. Las microvellosidades intervienen en la absorción de proteínas, hidratos de carbono y lípidos, los cuales se liberan en el dominio basolateral hacia la sangre para su transporte hasta el hígado.

Las células caliciformes se entremezclan con las células epiteliales cilíndricas. Se distinguen por el citoplasma apical dilatado de forma similar a un cáliz que contiene material mucoso de tinción leve. La mucosidad se libera a la luz para recubrir la superficie de las células epiteliales. Se indica la localización de la lámina propia.

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Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica

Figura 1-3. Epitelio estratificado
Células escamosas superficiales nucleadas Aparecen núcleos en las células más superficiales

Lámina basal Célula basal mitótica Lámina basal

Epitelio escamoso estratificado con queratinización moderada (esófago) El epitelio se compone de células basales indiferenciadas especializadas en la división mitótica. Las células estratificadas que recubren la capa basal son células en diferenciación. Las células pertenecientes a la capa

externa están muy diferenciadas: presentan un contenido mayor en queratina con el fin de proteger el tejido de la acción mecánica de los alimentos ingeridos. Las células más externas conservan los núcleos. Este epitelio se conoce también como no queratinizado.

Las células muy queratinizadas de la capa superficial carecen de núcleos

No aparecen núcleos en las células superficiales

Lámina basal Célula basal Lámina basal Epitelio escamoso estratificado con queratina abundante (epidermis) Este epitelio muy queratinizado está formado por células basales indiferenciadas especializadas en la división mitótica. Las células estratificadas que recubren la capa basal son células en diferenciación. Las células de la capa superficial contienen gran cantidad de queratina con el objeto de evitar tanto las pérdidas hídricas como las agresiones químicas y físicas. Las células más externas son anucleadas. Este epitelio también recibe el nombre de epitelio queratinizado.

3. D subtipos especiales son el epitelio seudoestratificado y el epitelio tranos sicional (fig. 1-4). El primero se compone de células basales y cilíndricas situadas sobre la lámina basal. No obstante, sólo las células cilíndricas alcanzan la superfi cie luminal. Los núcleos de ambos tipos celular es se hallan a distintos niv eles, por lo que el epitelio par ece presentar una organización estratifi cada. A este subtipo pertenecen el epitelio cilíndrico seudoestratificado ciliado de la tráquea y el epitelio cilíndrico seudoestratificado con estereocilios del epidídimo. El epitelio transicional de las vías urinarias se conoce, asimismo, como urotelio. Este epitelio también está formado por células basales y cilíndricas cupuliformes. U característica imporna tante de este epitelio es que su altura v aría en función de la distensión y la contracción del órgano (v. capítulo 14, «Aparato urinario»). La polaridad constituye un rasgo destacado de los epitelios. La may oría de las células epiteliales tapizan super ficies y cavidades, y poseen tr es dominios (fig. 1-5 ):
1. EPITELIO

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Figura 1-4. Epitelios seudoestratificado y transicionales
Célula caliciforme Célula caliciforme Célula cilíndrica ciliada

Célula cilíndrica ciliada

Célula basal Célula basal Epitelio cilíndrico seudoestratificado ciliado (tráquea) Este epitelio consta de tres tipos principales de células: 1) células cilíndricas con cilios en su dominio apical; 2) células basales unidas a la lámina basal, Lámina basal

y 3) células caliciformes, unas células epiteliales que secretan mucosidad. Las células cilíndricas ciliadas y las caliciformes se unen a la lámina basal y alcanzan la luz. Las células basales no llegan a la luz.

Grupo de estereocilios Célula basal Célula cilíndrica con estereocilios

Espermatozoide

Célula cilíndrica con estereocilios Región del aparato de Golgi

Célula basal Espermatozoide

Epitelio cilíndrico seudoestratificado con estereocilios (epidídimo) El epitelio del epidídimo contiene dos tipos celulares principales: 1) células cilíndricas dotadas de estereocilios y un aparato de Golgi prominente (llamadas células principales), y 2) células basales unidas

a la lámina basal. Las células principales y basales se asocian a la lámina basal. Tan sólo las células principales alcanzan la luz. Se pueden visualizar espermatozoides en la luz.

Célula cilíndrica cupuliforme Placas Célula basal

Placas Célula cilíndrica cupuliforme

Urotelio de una vejiga urinaria vacía

Célula basal

Urotelio de una vejiga urinaria llena de orina

Placas

Epitelio transicional (vejiga urinaria) El epitelio transicional que tapiza las vías urinarias (también llamado urotelio) está integrado por dos tipos celulares: 1) células cilíndricas cupuliformes, que se extienden desde la lámina basal hasta la luz, y 2) células basales, unidas a la lámina basal. En algunas especies, el urotelio corresponde a un epitelio seudoestratificado, mientras que en

otra representa un epitelio escamoso estratificado. El urotelio se caracteriza por la respuesta de las células superficiales a las fuerzas de tensión —provocadas por la orina— mediante cambios de la geometría y de la configuración cupuliforme de su superficie. En la membrana plasmática apical de las células cilíndricas se localizan placas de proteínas agregadas.

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Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica

1. El dominio apical está expuesto a la luz del conducto revestido por el epitelio o al ambiente externo. 2. El dominio lateral está en contacto con las células epiteliales adyacentes, las cuales se unen por medio de moléculas de adhesión celular y complejos de unión. 3. El dominio basal se asocia a una lámina basal que separa el endotelio del tejido conjuntivo subyacente. La lámina basal se r efuerza mediante elementos de tejido conjuntivo. El complejo formado por la lámina basal y el tejido conjuntiv o recibe el nombre de membrana basal. Las células epiteliales se unen entre sí por medio de complejos de unión y moléculas de adhesión. Estas células se especializan para llev ar a cabo funciones impor tantes, como la absorción y la secr eción, o bien para actuar como barr era frente al paso de agua o gas. Se tratarán algunas barreras celulares y su relevancia funcional.
POLARIDAD DE LAS CÉLULAS EPITELIALES

Las células epiteliales poseen dos dominios principales ( fig. 1-5): 1. Un dominio apical 2. Un dominio basolateral Cada dominio presenta unas características estr ucturales y funcionales específi cas. Por ejemplo, el dominio apical posee estr ucturas que confi eren protección a la superficie epitelial (como los cilios de las vías r espiratorias) o inter vienen en la absorción de moléculas (como las microvellosidades del epitelio intestinal). La presencia de complejos de unión y de las moléculas de adhesión celular en el dominio basolateral hace posible el anclaje de unas células epiteliales a otras y a la membrana basal.
Diferenciaciones apicales

En el dominio apical de algunas células epiteliales pueden apar ecer tres tipos de diferenciaciones: 1. Cilios 2. Microvellosidades 3. Estereocilios Los cilios (fig. 1-6) son pr oyecciones celulares móviles que pr ovienen de los cuerpos basales anclados por medio de raicillas a la por ción apical del citoplasma. Cada cuerpo basal posee nuev e tripletes de microtúbulos en disposición helicoidal sin microtúbulos centrales. Por el contrario, el cilio se compone de una estr uctura denominada axonema, formado por un par central de micr otúbulos rodeado de nuevo pares de microtúbulos organizados de manera concéntrica. Esta disposición se conoce como disposición 9+ 2 dobletes de microtúbulos. Asimismo, el axonema forma parte de la cola de los espermatoz oides o flagelo.
Figura 1-5. Dominios de una célula epitelial polarizada
Unión hermética Luz

Diferenciaciones del dominio apical (cilios, microvellosidades o estereocilios)

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Microvellosidades Dominio apical Luz

Núcleo

Dominio basolateral Membrana basal

1. EPITELIO

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Los motores de dineína intervienen en el transporte retrógrado (hacia el extremo negativo del microtúbulo.Figura 1-6. El cuerpo basal se ancla al citoplasma a través de las raicillas. no así los cuerpos basales. de la célula ciliada del órgano de Corti en el oído interno determina la polaridad corr ecta de los estereocilios que contienen actina (v. E n la figura 1-6 se muestran la estr uctura y el mecanismo de ensamblaje de los cilios primarios. El cilio está compuesto por una estructura concéntrica con nueve dobletes de microtúbulos que rodean un par central de microtúbulos (organización 9 + 2). hacia el extremo positivo del microtúbulo). «Órganos sensoriales: visión y audición»).2 μm Raicilla Raicillas estriadas Oviducto Cilio primario Un cilio primario solitario se proyecta desde la superficie celular. La alteración del motor de cinesina o de las proteínas IFT impide la formación de los cilios. Las proteínas pertenecientes a la vía de transmisión de señales hedgehog participan en el transporte intraciliar e intraflagelar (no se muestran). Los centríolos. los cuerpos basales pueden formar centríolos Centro organizador de microtúbulos Lámina basal Anterógrado Motor de cinesina Proteínas IFT Proteínas IFT Motor de dineína Retrógrado Cilio Cuerpo basal Componentes proteicos del BBSoma (síndrome de Bardet-Biedl) Los cilios se forman a partir de los cuerpos basales localizados en el dominio apical del citoplasma. los cuales se caracterizan por: 1) la ausencia de mo vilidad. 3) la presencia de muchos componentes de la vía de transmisión de señales hedgehog. Los cuerpos basales y los centríolos carecen de microtúbulos centrales. la obesidad. Las alteraciones de este cilio. Las proteínas de los cuerpos basales influyen en el tráfico ciliar. Las proteínas motoras de cinesina que movilizan los complejos proteicos IFT se encargan del transporte de IFT desde la base del cilio hasta el extremo (transporte anterógrado. capítulo 9. Microtúbulos Los centríolos del centrosoma dan lugar a los cuerpos basales. base del cilio). el retraso mental. Las proteínas BBSoma pueden ayudar a cargar las moléculas a transportar en el axonema del cilio. 2) su par ticipación en las etapas tempranas del desarr ollo embrionario que conducen a la organogenia. se han asociado a ciliopatías. Los cuerpos basales provienen de los centríolos y presentan una subestructura semejante a ellos: nueve tripletes de microtúbulos periféricos en disposición helicoidal. como los riñones quísticos. cuya impor tancia ponen de r elieve algunas enfermedades recesivas infrecuentes en el ser humano. las ciliopatías.25 μm Cilio Cuerpo basal Cuerpo basal 0. Las microvellosidades (fig. Introducción a la anatomía patológica . En estos epitelios. incluido el cuerpo basal. 1-7) son proyecciones digitiformes de la superficie apical de las células epiteliales que contienen un núcleo de micr ofilamentos entrecruzados 6 | Histología y biología celular. Algunas células presentan un cilio primario. están rodeados por un material denso denominado centro organizador de los microtúbulos. debidas a anomalías estructurales en los cilios. Diferenciaciones apicales de las células epiteliales: cilios y cilio primario Cilio: un eje con dobletes de microtúbulos en una disposición concéntrica 9 + 2 rodeada de la membrana plasmática Membrana plasmática Cilio Cuerpo basal anclado al citoplasma por las raicillas estriadas 0. que engloban trastornos humanos. en el desarr ollo inicial. denominado cinetocilio. Las proteínas IFT crean una plataforma de transporte de moléculas desde la base hacia el extremo del cilio. la actividad de los cilios desempeña un papel importante en la defensa local del aparato respiratorio y en el transpor te del óvulo fecundado hasta la cavidad uterina. La tráquea y el o viducto están r evestidos por células epiteliales ciliadas. la ceguera y diversas anomalías congénitas. así llamados por su asociación con el síndrome de Bardet-Biedl (BBS). Entre ellas se encuentran los componentes del BBSoma. Ensamblaje del cilio La formación y el mantenimiento del cilio dependen del transporte de tubulinas a lo largo del axonema por mediación de las proteínas del sistema de transporte intraflagelar (IFT). al menos. y 4) la posición del cilio primario. una vía clave.

este tipo de bor de indica que se trata de una célula implicada en tar eas de absorción. (un polímero de monómer os de actina G). Estas diferenciaciones son características del revestimiento epitelial del epidídimo e inter vienen en el proceso de maduración de los espermatoz oides que tiene lugar en este órgano .Figura 1-7. A esta organización se debe la polaridad de los dominios apical y basolateral de las láminas de células epiteliales. En el epitelio intestinal. D e manera similar a las microvellosidades. los estereocilios son más largos y se ramifican. Los estereocilios carecen de axonema. puntos finales de la red Microvellosidad terminal de Región de la actina red terminal Intestino delgado Lámina basal Estereocilio Los estereocilios contienen un eje de microfilamentos de actina Microvellosidades (corte longitudinal) Cola del espermatozoide Microvellosidades Cilios Microvellosidades y cilios (corte transversal) Estereocilio ramificado Vesículas de endocitosis Lámina basal Las microvellosidades y los estereocilios presentan la misma estructura: un eje de microfilamentos de actina y proteínas asociadas a la actina. da lugar a una lámina de células epiteliales. un conglomerado fi lamentoso de pr oteínas citoesqueléticas de disposición paralela al dominio apical de la célula epitelial.08 μm Unión hermética y desmosoma en cinturón. el cual se estabiliza a través de las uniones celulares especializadas. 1-7) son pr oyecciones digitiformes largas y ramificadas que aparecen en la superfi cie apical de las células epiteliales. y el dominio apical de la célula posee vesículas de endocitosis. El epitelio intestinal y algunas por ciones de la nefr ona en el riñón están r evestidos por células epiteliales con micr ovellosidades que conforman un borde en cepillo. los estereocilios contienen un eje de microfilamentos de actina que se entrecruzan con otras pr oteínas. fig. En general. los haces de actina y otras pr oteínas se extienden hacia la red terminal. E n el extr emo citoplásmico de la microvellosidad. A pesar de que las microvellosidades presentan una longitud similar. MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR La estrecha unión de células similares entre sí y a la lámina basal. la actina se proyecta hacia la red terminal. © Elsevier. 1. una red de proteínas citoesqueléticas en una disposición similar a un collarín Epidídimo en el dominio apical del citoplasma. un componente de la matriz extracelular. Los puentes que conectan distintos estereocilios (flechas rojas) indican sus ramificaciones. Fotocopiar sin autorización es un delito . EPITELIO | 7 . Los estereocilios (v. Diferenciaciones apicales de las células epiteliales: microvellosidades y estereocilios Microvellosidad Microvellosidad: un eje de microfilamentos que contienen actina Cubierta Eje de filamentos de actina Eje de filamentos de actina Oviducto 0. Las moléculas de adhesión celular permiten el contacto entre las células epiteliales.

La desaparición del calcio altera la cohesividad tisular. «Tejido muscular»). el cristalino del ojo. La eliminación del calcio o la utilización de anticuerpos contra esta cadherina en cultivos de células epiteliales provocan la rotura de las uniones celulares y alteran el establecimiento de las uniones estabilizadoras. 1-8) representan una familia de moléculas dependientes de Ca2+ que desempeñan un papel destacado en la adhesión celular y la mor fogenia. el complejo de las cateninas. Las integrinas y las cadherinas unen el citoesqueleto interno de una célula con la superfi cie de otra célula (cadherinas) o la matriz extracelular (integrinas). La catenina β también actúa como factor de transcripción. capítulo 4. homófilo Cuatro dominios de la porción extracelular de la cadherina se unen al calcio. talina y -actinina para las integrinas). fundamentalmente. El funcionamiento de las cadherinas depende del Ca2+. La N-cadherina aparece en el sistema nervioso central. Estos tipos de unión dependen de la pr esencia de calcio y dan lugar a un patrón de adhesión inter celular semejante a una cr emallera. • Las integrinas constituyen las únicas moléculas de adhesión celular formadas por dos subunidades: y . la catenina α lo hace directamente a la actina. Moléculas independientes de Ca2+. Se conocen más de 40 cadherinas difer entes. • Las moléculas de adhesión celular dependientes de Ca2+ son las cadherinas y las selectinas. vinculina y formina-1. Un ejemplo típico de la comunicación de células no epiteliales mediante uniones especializadas es el músculo car díaco (v. como las tres proteínas cateninas. Las moléculas de E-cadherina forman dímeros cis-homófilos («igual a igual») que se unen a los dímer os de la misma o distinta clase de cadher inas en la membrana celular opuesta (interacción trans-homófila o heterófi la [«igual a diferente»]). A pesar de que las moléculas de adhesión celular y las uniones celular es se describen en este texto en el capítulo r elativo a los epitelios. en las interacciones entr e las células y la matriz extracelular. junto a α-actinina. La E-cadherina es una cadherina epitelial que se encuentra en las superfi cies laterales de las células y se ocupa del mantenimiento de la mayor parte de las capas epiteliales. Las integrinas par ticipan. «Tejido conjuntivo»).Figura 1-8. como las cadherinas y las selectinas 2. cuadro 1-B): 1. La P-cadherina se encuentra en la placenta (trofoblasto). Moléculas dependientes de Ca2+. y en los músculos esquelético y car díaco. • Las cadherinas y las integrinas interaccionan con la actina F a través de moléculas adaptadoras (cateninas para las cadherinas. • Las cadherinas y las CAM realizan interacciones transhomófilas en el espacio intercelular. Introducción a la anatomía patológica . capítulo 7. Cuadro 1-B | Moléculas de adhesión celular • Las moléculas de adhesión celular se clasifican como dependientes del Ca2+ e independientes del Ca2+. Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Membrana plasmática γ β α Citoplasma Interacción transhomófila Actina Vinculina Formina-1 α-actinina Proteínas de unión a actina Las cadherinas constituyen las principales proteínas de adhesión que mantienen unidas las células epiteliales en una lámina. y vinculina. las cuales conforman la superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas Muchas células emplean distintas moléculas de adhesión celular en sus uniones celulares. las células no epiteliales también utilizan estas moléculas y uniones para establecer contacto con otras células. 8 | Histología y biología celular. • Las moléculas de adhesión celular independientes de Ca2+ engloban las moléculas de adhesión celular (CAM) de la superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas. Las cateninas α. Los dímeros de cadherina de las membranas celulares opuestas Dímero establecen interacciones cistrans-homófilas o trans-heterófilas. La pérdida de cadherinas se asocia a la adquisición de un compor tamiento invasivo por parte de las células tumorales (metástasis) (v. β y γ/placoglobina forman. Las cadherinas (fig. Cadherinas La secuencia histidina-valina-alanina (HVA) facilita la formación de dímeros de cadherina cis-homófilos. Se distinguen dos tipos fundamentales de moléculas de adhesión celular (v. La cola citoplásmica interacciona con los filamentos de actina a través de numerosas proteínas intracelulares de unión. La catenina β se une a la cadherina y la catenina γ/placoglobina.

Ca2+ Ca2+ Dominio similar al factor de crecimiento epidérmico (similar al EGF) Repeticiones de secuencias consenso cortas Membrana plasmática Las selectinas presentan tres dominios extracelulares: 1. el cual permite la salida de los leucocitos del torr ente circulatorio y su migración hasta los focos de infl amación (v. vinculina y formina-1. El complejo comprende cateninas ( . L-selectina.Figura 1-9. Selectinas Dominio de reconocimiento de hidratos de carbono (CRD) El calcio asociado a los laterales del CRD regula la conformación del dominio y su capacidad de unión a los hidratos de carbono. expresada por las plaquetas y las células endoteliales activadas. junto a las integrinas y las moléculas de adhesión celular intercelular (ICAM). 2. Un dominio homólogo para una repetición presente en el factor de crecimiento epidérmico (similar al EGF). y 3) controlan el estado de adhesión del dominio extracelular de las cadherinas. similares a las cadherinas. son moléculas de adhesión celular dependientes de Ca2+. La asociación de la actina con el complejo cadherina-catenina es clav e para la mor fogenia celular. N-acetilglucosamina y otros). presente en las plaquetas y las células endoteliales activ adas que revisten los vasos sanguíneos 2. las selectinas se unen a los hidratos de carbono y se engloban en el gr upo de las lectinas (del latín lectum. Las selectinas. y ) y proteínas de unión a actina. Este proceso se basa en el mecanismo de homing. célula) desde el torr ente circulatorio (neutrófilos. los cambios de la mor fología celular y el establecimiento de la polaridad celular. Fotocopiar sin autorización es un delito . E l calcio determina la confi guración molecular del CRD. presente en las células endoteliales activ adas 3. linfocitos B y T) hacia los tejidos mediante la extravasación. al menos. Cada selectina posee un dominio de r econocimiento de hidratos de carbono (CRD) con afinidad por un oligosacárido específico unido a una pr oteína (glucoproteína) o un lípido (glucolípido). entr e otras. Muchas repeticiones de secuencias consenso que aparecen en las proteínas reguladoras del complemento. blanco. a tres niveles: 1) las cateninas establecen enlaces dir ectos con los fi lamentos de actina. El complejo de las cateninas infl uye en el funcionamiento de las cadherinas. 2. «Segmento digestivo inferior»). Las moléculas que per tenecen a la familia de las cadherinas se localizan. kytos. expresada por las células endoteliales activadas. La activación de las mismas mediante señales de la r espuesta inflamatoria induce la 1. Las selectinas inter vienen en la migración de los leucocitos (del griego leukos. | 9 . E-selectina.Asimismo. entre las placas citoplásmicas de la zónula y la mácula adher ente. 1-12 ). Se distinguen tres tipos principales de selectinas: 1. cadena). asimismo. EPITELIO © Elsevier. Las selectinas (fig. Cola citoplásmica El dominio citoplásmico de las cadherinas se une a la actina a través de proteínas intermedias cuyo conjunto recibe el nombre de complejo de las cateninas (del latín catena. seleccionar). 1-9). capítulo 16. 3. A diferencia de estas. monocitos. como -actinina. «Sistema inmunitario-linfático»). presente en los linfocitos y con afinidad de unión a los hidratos de carbono sulfatados. desempeñan una función destacada en la inflamación y la migración periódica de los linfocitos desde el torrente circulatorio hacia los órganos linfoides (homing). P-selectina. 2) interaccionan con moléculas r eguladoras del citoesqueleto de actina. Las -cateninas desempeñan una función destacada en la carcinogenia colorrectal (v. 3. presente en los leucocitos La P-selectina se almacena en v esículas citoplásmicas de las células endoteliales. Las tres clases principales de selectinas de superfi cie celular son las siguientes: 1. L-selectina. fig. capítulo 10. posibilita que los linfocitos de origen tímico se alojen en los ganglios linfáticos periféricos (v. Un dominio de reconocimiento de hidratos de carbono (CRD) específico de un glúcido determinado (galactosa. manosa. P-selectina. E-selectina.

Las moléculas de la superfamilia de las Ig de una célula poseen la capacidad de unirse a moléculas idénticas de otras células (unión trans-homófila) o a otros miembros de la superfamilia (unión trans-heterófila). las selectinas y las moléculas pertenecientes a la superfamilia de las Ig en su estructura heterodimérica formada por dos subunidades y asociadas. un oligosacárido específi co que actúa como ligando de la P-selectina. Los componentes de estas superfamilia se forman mediante el proceso de corte y empalme alternativo del ARN mensajero (ARNm) y se difer encian por su glucosilación. D iversos miembros de la super familia de las inmunoglobulinas (Ig) y las integrinas ayudan a estabilizar la unión de la P-selectina a los leucocitos. Las integrinas (fig. estas pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig) de proteínas. Debido a esta característica de las CAM. Otros miembros de esta superfamilia desempeñan papeles destacados en el pr oceso de homing durante las reacciones inflamatorias. «Sangre y hematopoyesis»). vinculina y -actinina). como las moléculas de adhesión intercelular 1 y 2 (ICAM-1 e ICAM-2) localizadas en la superficie de las células endoteliales. Una característica que compar ten todos los miembr os de la super familia de las Ig es la pr esencia de un segmento extracelular con uno o más dominios plegados típicos de las inmunoglobulinas (fig. el dominio citoplásmico de las -integrinas se une a filamentos de actina a través de proteínas de conexión (talina. Cabe destacar la molécula CD4.Figura 1-10. En el capítulo 10. Los leucocitos presentan el antígeno cie sialil-Lewis X. miembro de esta superfamilia que actúa como receptor del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en una subclase de linfocitos denominados linfocitos T o células colaboradoras. fig. lo que da lugar a su extrav asación (v. Superfamilia de las inmunoglobulinas NCAM-1 VCAM-1 (molécula de adhesión (molécula de adhesión celular neural 1) celular vascular 1) El segmento extracelular de una Dominio similar a las molécula de adhesión celular o inmunoglobulinas CAM se pliega en dos a seis dominios similares a las inmunoglobulinas. La unión de la P-selectina a este antígeno ralentiza el desplazamiento de estas células en el torr ente circulatorio y comienzan a r odar sobre la superficie de las células endoteliales. 1-11) se difer encian de las cadherinas. El dominio extracelular de las integrinas se une a la secuencia tripéptido RGD (Arg-Gly-Asp) presente en la laminina y la fibronectina. Introducción a la anatomía patológica . las cuales son codifi cadas por genes diferentes. N-CAM (molécula de adhesión de las células neurales) per tenece a la superfamilia de las Ig e inter viene en las interacciones homófi las y heterófi las. 1-12). D e manera similar a las cadherinas. 1-10). capítulo 6. Casi todas las células expr esan una o más integrinas. las moléculas incluidas en la super familia de las I g son moléculas de adhesión celular independientes de Ca2+ codificadas por un solo gen. Se conocen unos 22 heterodímeros de integrinas formados por 17 variantes de la subunidad y 8 formas de la . celular intercelular 1) Membrana plasmática Citoplasma ICAM-2 (molécula de adhesión celular intercelular 2) aparición de la P-selectina en la superfi celular. A diferencia de las cadherinas y las selectinas. Las moléculas ICAM y VCAM desempeñan papeles importantes en las interacciones de los linfocitos T y en la unión de los ICAM-1 leucocitos a células endoteliales (molécula de adhesión activadas o en reposo. en su superfi cie celular. describiremos la función de v arios miembros de la super familia de las Ig. La expresión de ICAM-1 durante una r eacción inflamatoria facilita la migración transendotelial de los leucocitos (v. «S istema inmunitario-linfático». dos componentes destacados 10 | Histología y biología celular.

1-13) contiene un dominio extracelular y un dominio intracelular. A demás de intervenir en las interacciones entre células y matriz. «Tejido nervioso»). EPITELIO | 11 . el cáncer y la enfermedad de Alzheimer (v . un tipo específi co de matriz extracelular. Esta respuesta se conoce como transmisión de señales de dentr o afuera. Las ADAM desempeñan funciones clave en la fecundación. El primero se compone de v arias porciones. el desarrollo o cardíaco. La subunidad β se distingue por dos rasgos destacados: 1) la cadena extracelular presenta secuencias repetidas ricas en cisteína. 1. Vinculina Citoplasma Membrana plasmática Sólo se une la subunidad β al citoesqueleto Dominios ricos en cisteína S S Espacio extracelular Enlace disulfuro Subunidad α Sitios de unión para cationes divalentes Subunidad β S S S S Fibronectina RGD (arginina-glicina-ácido aspártico) Laminina © Elsevier. las integrinas también par ticipan en la interacción inter celular. Proteínas ADAM Unas proteínas llamadas ADAM (un a desintegrina y un a metaloproteinasa) pueden invertir la unión de la célula a la matriz celular mediada por las integrinas. La relación entre las integrinas y la matriz extracelular r eviste una enorme importancia para la migración celular a z onas determinadas durante la embriogénesis y es susceptible de r egulación cuando la motilidad celular es necesaria. Un ejemplo de estas moléculas es el heterodímero 1 2 de integrina que se une a ligandos de las superficies de las células endoteliales en el transcurso de la fase de homing en la que participan las integrinas ( fig. de la membrana basal. Por otra parte. fi bronectina y otras pr oteínas de la matriz extracelular. Desempeñan una función doble: se unen a la matriz extracelular y al citoesqueleto interno. las integrinas están implicadas en una compleja cascada que se activ a como consecuencia de acontecimientos extracelulares.Figura 1-11. Aquellas con subunidades 2 se expr esan en la superficie de los leucocitos y están implicadas en la unión inter celular. la angiogenia. La subunidad α de una integrina presenta dos cadenas ligadas por un enlace disulfuro y una cabeza globular con sitios de unión para cationes divalentes. capítulo 8. vinculina y α-actinina. Una proteína ADAM típica ( fig. 2. y 2) la porción intracelular interacciona con los filamentos de actina a través de tres proteínas conectoras: talina. proteoglucano perlecano de tipo heparano sulfato y entactina (también conocida como nidógeno). La laminina y la fibronectina interaccionan con div ersos tipos de colágeno (como el colágeno de tipo IV). Integrinas Actina Talina α-actinina Las integrinas se diferencian de otras proteínas de adhesión celular: 1. Fotocopiar sin autorización es un delito . 1-12). la neur genia. Un dominio desintegrina se une a integrinas e impide competitiv amente la unión mediada por estas a la laminina. entre las que figuran un dominio desintegrina y un dominio metaloproteinasa. Constan de dos subunidades. Las integrinas responden a episodios intercelulares mediante la modifi cación de su conformación adhesiva en relación con otras moléculas de la matriz extracelular . 1.

Este proceso de homing precisa de la intervención de numerosas moléculas de adhesión que facilitan el direccionamiento de los linfocitos a los distintos compartimentos linfoides del organismo. Introducción a la anatomía patológica . como se observa en este esquema. un proceso a través del cual se pr oduce la liberación proteolítica del ectodominio de una proteína de membrana escindida en la zona adyacente a la membrana plasmática. Endotelio Pared del músculo liso Fase de las selectinas Rodamiento Neutrófilo 1 Fase de las integrinas Integrinas β1 y β 2 VCAM-1 ICAM-1 Adhesión 3 Migración transendotelial Fuerzas de cizallamiento Ligando con hidrato de carbono 2 Selectinas 2 La adhesión laxa al endotelio en condiciones de flujo lento provoca el rodamiento de los leucocitos. La mayoría de los leucocitos circulan en la sangre sin interaccionar con ninguna otra célula sanguínea ni con las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos. Por otra parte. Las proteínas ADAM pertenecen a la familia de las shedasas.. La interacción de los linfocitos y las células endoteliales depende de dos tipos de proteínas de adhesión celular: las selectinas y las integrinas. El ectodominio escindido de un r eceptor puede inactivarlo al funcionar como señuelo para secuestrar ligandos solubles del receptor libre asociado a la membrana plasmática. fundamentalmente las vénulas poscapilares. Una anomalía en la escisión del receptor 1 de TNF (TNFR1) debida a una mutación en el sitio de escisión del receptor da lugar a un síndrome febril periódico como consecuencia de la disponibilidad continua de TNFR1 para la unión de TNF. Los mediadores químicos en los focos de inflamación estimulan la activación de las integrinas β1 y β2. Las selectinas presentes en la superficie de las células endoteliales se asocian a los ligandos de hidratos de carbono de la superficie de los leucocitos.) y todos los ligandos del r eceptor del factor de cr ecimiento epidérmico. una subpoblación de linfocitos participa en un proceso de recirculación continua a través de los tejidos linfáticos. UNIONES CELULARES A pesar de que las moléculas de adhesión celular son r esponsables de la adhesión de una célula con otra. 2. La migración de los leucocitos desde el torrente circulatorio hacia los tejidos se desarrolla a lo largo de varias etapas. un proceso en el que participan las selectinas y las integrinas 1 Los leucocitos (neutrófilos) circulantes resisten a las fuerzas de cizallamiento para circular a una velocidad menor en el endotelio vascular. Un ectodominio soluble liberado de una citocina o factor de cr ecimiento puede actuar a distancia del lugar de la escisión (transmisión de señales paracrina). las uniones celulares son necesarias para potenciar la estabilidad. La actina F participa en este proceso. Los neutrófilos emplean un mecanismo similar para abandonar los vasos sanguíneos. Una función destacada de las ADAM es la liberación de ectodominios de pr oteínas. 3 Los receptores de las integrinas para los ligandos ICAM-1 endotelial e ICAM-1 se activan con rapidez en la superficie de los leucocitos durante el rodamiento. Espacio extravascular 4 4 Las integrinas intervienen en la migración transendotelial al interaccionar con ligandos presentes en la superficie de las células endoteliales. La liberación de ectodominios actúa sobr e la citocina pr oinflamatoria factor de necr osis tumoral (TNF. Un dominio metaloproteinasa degrada componentes de la matriz para permitir la migración celular. hacia los focos de inflamación.Figura 1-12. iones y agua a través de una capa epitelial 12 | Histología y biología celular. el movimiento de solutos. Homing. No obstante. Las integrinas refuerzan la unión de los leucocitos a la superficie de las células endoteliales.

La proteína ADAM. Impiden el paso libre de moléculas a través de una capa epitelial (barrera de la vía paracelular) . | 13 . Estas áreas de contacto estrecho se distribuyen en la superficie celular de manera similar a un cinturón y forman tiras anastomosadas de las proteínas transmembrana ocludina y claudina. Al liberarse.v. La vía paracelular está controlada por un contacto intercelular continuo o uniones celulares. La liberación del ectodominio actúa sobre diversas moléculas. interviene en la escisión de una proteína de membrana en la membrana plasmática. Las proteínas ADAM (una desintegrina y una metaloproteinasa) son metaloproteinasas de membrana. que contiene el tripéptido RGD (Arg-Gly-Asp). 1-15 ) llevan a cabo dos funciones principales: 1. 1-14 . U n gran númer o de canales y moléculas transportadoras controla la vía de transporte transcelular. 1. Se distinguen tr es clases principales de uniones celular es simétricas (fig. Fotocopiar sin autorización es un delito . La actividad proteolítica de las metaloproteinasas depende de un ión metálico (Zn2+).Figura 1-13. De igual modo. 1. Una proteína ADAM posee un dominio extracelular que contiene un dominio metaloproteinasa N-terminal y un dominio desintegrina. el dominio desintegrina. lo que impide su agregación. que da lugar a la liberación de su ectodominio soluble. Membrana plasmática Proteína transmembrana tiene lugar a través de y entre los componentes de la célula. Las membranas celulares de dos células adyacentes entran en contacto a inter valos regulares para sellar el espacio intercelular apical. se une a la glucoproteína GpIIb/IIIa de las plaquetas. EPITELIO © Elsevier. Liberación del ectodominio Liberación del ectodominio Ectodominio soluble La liberación del ectodominio hace posible la participación de factores de crecimiento anclados a la membrana en las vías de transmisión de señales paracrina (a distancia del lugar en el que tiene lugar la escisión) o bien su paso al torrente circulatorio. la liberación puede dar lugar a un receptor de tipo señuelo soluble que podría secuestrar un ligando. 2. dos asas externas y dos colas citoplásmicas cor tas. entre las que se incluye la citocina proinflamatoria factor de necrosis tumoral α y todos los ligandos del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Uniones comunicantes Las uniones herméticas (conocidas también como uniones oclusivas) (fig. Estas proteínas pertenecen a la familia de las tetraespaninas y poseen cuatr o dominios transmembrana. una shedasa Dominio intracelular Dominio citoplásmico (sitios de fosforilación o ricos en prolina que se unen a dominios con homología Src [SH3]) Dominio transmembrana Liberación Plaqueta El dominio desintegrina presenta una notable homología de secuencia con las desintegrinas presentes en el veneno de serpiente. Dominio extracelular Dominio similar a EGF Dominio rico en cisteína Dominio desintegrina Dominio metaloproteinasa Dominio Pro (chaperona intramolecular) Glucoproteína GpIIb/IIIa RGD El dominio metaloproteinasa degrada componentes de la matriz extracelular durante el proceso de migración celular. Las uniones celulares son estr ucturas simétricas formadas entr e dos células adyacentes. Uniones de anclaje 3. La alteración de estas uniones origina enfermedades adquiridas y hereditarias debidas a unas barreras epiteliales inefi cientes. Uniones herméticas 2. Este proceso recibe el nombre de liberación del ectodominio. cuadro 1-C). Asimismo. Definen la polaridad de las células epiteliales al separar el dominio apical del basolateral y evitar la difusión libr e de lípidos y pr oteínas entre ellos.

fig. una familia de 16 proteínas que forman fi brillas lineales en las uniones herméticas. al pelo. 1-16. confi ere propiedades de barrera a la vía paracelular. Uniones de anclaje y comunicantes Uniones herméticas Definen la polaridad celular y controlan el transporte de sustancias entre células adyacentes. ZO-3 y afadina. el cual se caracteriza por hipomagnesemia y convulsiones. La zónula adherente (v. Las uniones de anclaje se disponen por debajo de las uniones herméticas. Una mutación del gen que codifi ca la claudina 16 da lugar a una enfermedad humana muy infr ecuente. figs. cerrar). La deleción dirigida del gen que codifi ca esta proteína en el ratón provoca la muerte del embrión. Se han identifi cado tres clases de uniones de anclaje (v. Introducción a la anatomía patológica . 1-14. ZO-2. Los ratones macho con deficiencia de nectina-2 son estériles. La claudina (del latín claudere. Los filamentos intermedios se unen a una placa. a las uñas y a los dientes en el ser humano . 1-17 ). La zónula adherente o desmosoma en cinturón 2. La ocludina interacciona con cuatr o proteínas clave ocludina de la zónula (ZO): ZO-1. El procedimiento de criofractura de estudio de las membranas celular es se describe en el capítulo 2. 1-18). Unión hermética Zónula adherente Mácula adherente o desmosoma puntual Esta unión de anclaje se distingue por una distribución puntual y se asocia a filamentos intermedios. unas estructuras semejantes a canales que permiten el paso de moléculas de pequeño tamaño (∼1. Zónula adherente o desmosoma en cinturón Esta unión de anclaje presenta una distribución en cinturón y se asocia a filamentos de actina. Obsérvese que las uniones comunicantes no se asocian a elementos del citoesqueleto. Las principales desmogleínas que se expresan en la epidermis de la piel son las desmogleínas 1 y 3 ( fig. La mácula adherente (también llamada desmosoma) es una unión puntual asociada a filamentos intermedios de queratina (también llamados tonofilamentos) que se extienden desde un punto a otr o de las superfi cies lateral y basal de las células epiteliales (fig. apar ecen en los discos inter calados que unen 14 | Histología y biología celular. Mácula adherente Hemidesmosoma Los hemidesmosomas vinculan el dominio basal de una célula epitelial con la lámina basal. asociación que se sustenta en la interacción de las cadherinas (desmocolinas y desmogleína) con las cateninas ( . Los desmosomas puntuales confi eren resistencia y rigidez a la capa de células epiteliales. En las uniones herméticas apar ecen dos miembros de la super familia de las I g. 1-18 y 1-19 ): 1. La mácula adherente o desmosoma puntual 3. Las uniones herméticas se pueden visualizar mediante criofractura como una red de hebras de sellado ramificadas y anastomosadas. U na mutación del gen nectina-1 produce el síndrome del paladar leporino/labio leporino y displasia ectodérmica (CLEPD1) que afecta a la piel.2 kDa) entre las células. y ). el síndrome de pérdida renal de magnesio. por lo general en las pr oximidades de la superfi cie apical del epitelio . las nectinas y las moléculas de adhesión de las uniones ( JAM). El hemidesmosoma De forma similar a las uniones herméticas. Las uniones estrellas presentan una distribución en cinturón semejante a un lazo que rodeara el perímetro interno de las células y se asocian a filamentos de actina. La unión comunicante se compone de conexones. «G lándulas epiteliales». Las nectinas se conectan a los fi lamentos de actina a través de la pr oteína afadina. la zónula adherente presenta una morfología de cinturón. Lámina basal Uniones comunicantes Estas uniones conectan a dos células adyacentes. Asimismo. 1-16) se asocia a microfilamentos de actina.Figura 1-14. Ambas forman heterodímeros (homodímeros cis) y posteriormente homodímeros trans en el espacio intercelular.

Las crestas representan a las proteínas transmembrana ocludina y claudinas asociadas a la vertiente protoplásmica fracturada. placoglobina ( -catenina) y placofilina. El entrecruzamiento de cadherinas similares supone la aproximación de las células a través de una interacción homófi o heterófila dependiente la 1. suele localizarse por debajo de las uniones herméticas. que poseen cuatro dominios transmembrana. La zónula adherente. Sellan el espacio entre las células epiteliales. Afadina Nectina JAM Las proteínas de la zónula oclusiva (ZO-1. Actina F ZO-1 ZO-2 ZO-3 La ocludina y las claudinas representan la base molecular de la formación de hileras de uniones herméticas en las preparaciones de criofractura.Figura 1-15. y regulan el paso de agua y el flujo iónico entre las células epiteliales adyacentes (vía paracelular). las uniones herméticas se visualizan como crestas selladoras ramificadas e interconectadas que conforman una red en las proximidades del dominio apical de la célula. Ocludina Claudina Vía transcelular Las nectinas y las JAM pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Las nectinas y los cis-homodímeros JAM intervienen en la adhesión intercelular trans -homo. EPITELIO | 15 . A diferencia de las uniones oclusivas. «T ejido muscular») y las meninges que tapizan las superfi cies externas del encéfalo y la médula espinal. las desmogleínas y las desmocolinas. miocardiocitos adyacentes en el corazón (v . el espacio intercelular está ocluido por la ocludina. las membranas de células adyacentes unidas por zónulas y máculas adher entes se separan por un espacio inter celular relativamente amplio. capítulo 7. Las placas citoplásmicas se unen a la cara interna de la membrana plasmática. Los cis -homodímeros JAM interaccionan entre sí (interacción trans-homo) para definir la polaridad celular. dos asas y dos colas citoplásmicas. Este espacio está ocupado por la por ción glucosilada de unas proteínas pertenecientes a la familia de lascadherinas. ZO-2 y ZO-3) facilitan la interacción recíproca de la ocludina. cada una de las cuales se estabiliza por medio de enlaces disulfuro. que se anclan a placas citoplásmicas que contienen desmoplaquina. las claudinas. Las nectinas forman cis-homodímeros que interaccionan entre sí (interacción trans-homo) a través de la región extracelular. Las moléculas de adhesión de las uniones (JAM) se asocian a afadina y ZO-1. Organización molecular de las uniones herméticas Las uniones herméticas son cinturones perimetrales que se localizan en el dominio apical de las células epiteliales y unen células endoteliales. Fotocopiar sin autorización es un delito . 2 En los cortes finos. Vía paracelular 2 1 Luz Microfilamentos de actina Zónula adherente Membrana plasmática © Elsevier. El complejo afadina-nectina se ancla a ZO-1. Su estructura contiene asas de inmunoglobulinas. 1 En las preparaciones de criofractura. las JAM y las nectinas. Las moléculas que atraviesan la célula siguen una vía transcelular. las claudinas y las JAM con la actina F. La ocludina y las claudinas pertenecen a la familia de las tetraespaninas de proteínas. o desmosomas en cinturón.

Los genes correspondientes a las cadherinas desmosómicas humanas codifi can cuatro desmogleínas y tres desmocolinas. Capas de la epidermis Capa córnea Capa granulosa Capa espinosa Capa basal Dermis Lámina basal El pénfigo foliáceo es una Depósitos intercelulares de enfermedad ampollosa mediada por Lámina basal inmunoglobulinas en las capas autoanticuerpos en la que los anticuerpos superficiales de la epidermis en contra la desmogleína 1 provocan la contraposición a las capas basales. La unidad básica de la unión comunicante es el conexón. Las uniones comunicantes no actúan como uniones de anclaje. sino que representan conexiones de comunicación entre células adyacentes. las cuales pertenecen a la familia proteica de las tetraespaninas. que se unen a la placa. formado por seis moléculas de conexinas dispuestas alrededor de un canal central. La síntesis de autoanticuerpos contra la desmogleína 1 pr oduce una enfermedad ampollosa (alteración de la adhesión celular) de la piel denominada pénfigo foliáceo (v. Los hemidesmosomas incrementan la estabilidad global de los tejidos epiteliales a través de la unión de los fi lamentos intermedios del citoesqueleto a los elementos que forman parte de la lámina basal. Imagen de inmunofluorescencia tomada de Weedon D: Skin Pathology. Desmogleínas en los trastornos cutáneos: pénfigo foliáceo La desmogleína 1 predomina por encima de la capa espinosa. La figura 1-18 recoge algunos trastornos hereditarios de algunos de los componentes que integran el desmosoma. ZO-2 y ZO-3 y la actina F. la cual se une a la lámina basal por medio de la integrina 6 4 y la laminina 5. • La mácula adherente (desmosoma puntual) es semejante a la zónula adherente desde el punto de vista estructural. a la que se asocian los tonofilamentos. • La zónula adherente (desmosomas en cinturón) se compone de una placa con desmoplaquina. La organización de los hemidesmosomas difi ere respecto a las de la mácula adherente o el desmosoma. London. U placa citoplásmica interna asociada a fi lamentos intermedios (también na conocidos como queratinas o tonofilamentos) 2. como se ha descrito anteriormente. U placa de membrana externa que une el hemidesmosoma a la lámina basal na por medio de filamentos de anclaje (formados por laminina 5) e integrina 6 4 A pesar de que los hemidesmosomas presentan el aspecto de medio desmosoma. y una placa de membrana externa. fig. • Las uniones herméticas contienen ocludina y claudina. Los hemidesmosomas son estructuras asimétricas que anclan el dominio basal de una célula epitelial con la lámina basal sub yacente (v. Otros elementos proteicos son las moléculas de adhesión de las uniones (JAM). La desmogleína 1 y la desmogleína 3 mantienen la capacidad de cohesión de la epidermis. 2nd edition. E l hemidesmosoma se compone de: 1. La asociación de seis monómeros Figura 1-17. cuyos dominios citoplásmicos interaccionan con la placoglobina y la placofi lina. un epitelio escamoso estratificado. en lugar de filamento de actina. El hemidesmosoma representa una unión asimétrica. Zónula adherente (desmosoma en cinturón) Afadina Filamento de actina Complejo afadina-nectina Nectina Unión hermética Placa Complejo de catenina Cadherinas (desmocolinas y desmogleínas) Membrana Filamentos plasmática de actina Placa: desmoplaquina. la desmina en los discos intercalados y la vimentina en las meninges. La desmogleína 3 predomina en las capas basal y espinosa. Figura 1-16. 1-17). placoglobina y placofilina del Ca2+. fig. Otro componente es el complejo proteico afadina-nectina. los desmosomas en cinturón (zónula adherente) y las uniones comunicantes. Ampolla Capas superficiales de la epidermis 16 | Histología y biología celular. ninguno de los componentes bioquímicos del desmosoma está pr esente en los primeros. Introducción a la anatomía patológica . • Los hemidesmosomas se componen de una lámina de membrana interna. y el complejo afadina-nectina se extienden desde la placa hacia el espacio extracelular.Cuadro 1-C | Uniones celulares • Las uniones celulares se dividen en simétricas y asimétricas. las proteínas de la zónula oclusiva (ZO) ZO-1. La desmoplaquina interacciona con fi lamentos intermedios de queratina en la epidermis. Las cadherinas. ya que cuatro segmentos de cada proteína atraviesan la membrana plasmática. los desmosomas en cinturón crean una junta perimetral en la región apical de las células epiteliales. Churchill Livingstone. pérdida de adhesión de los queratinocitos en las capas superficiales de la epidermis. si bien carece de complejos afadina-nectina y de cateninas y posee filamentos intermedios (tonofilamentos). • Las uniones herméticas. De manera similar a las uniones herméticas. Entre las primeras se encuentran las uniones herméticas. Un complejo de cateninas une los filamentos de actina a la placa. principalmente las desmocolinas y los dímeros de desmogleínas. Las uniones comunicantes son simétr icas y están formadas por unas pr oteínas integrales de membrana denominadas conexinas. los desmosomas en cinturón y los hemidesmosomas son uniones de anclaje. Se abordarán otros detalles de los hemidesmosomas y su papel en las enfermedades autoinmunitarias de la piel al tratar la estructura de los fi lamentos intermedios en el apar tado «Citoesqueleto». 1-19). Las uniones herméticas forman una junta perimetral que controla la vía paracelular de transporte de moléculas. 2002. placoglobina ( -catenina) y placofilina.

La disposición terminoterminal de los conex ones en células adyacentes origina un canal directo de comunicación (1. Cadherinas. Ca2+ y monofosfato de adenosina cíclico [cAMP]) entr e las células.5-2 nm de diámetro) entre el citoplasma de dichas células ( fig. EPITELIO | 17 . Los canales axiales de conexión se cierran cuando la concentración de Ca 2+ es alta. Estas últimas intervienen en el reclutamiento de proteínas a la membrana plasmática. Desmoplaquinas (I-II). Desmocolinas (Dsc 1-3).2 nm de diámetr o (p. a la desmoplaquina y a las placofilinas. que se conectan por medio de uniones comunicantes para la transmisión de señales eléctricas. Epidermis Filamentos intermedios de queratina (tonofilamentos) Lámina Lámina Placa Membrana plasmática Placa Lámina basal Filamentos de anclaje (laminina 5) Integrina α 6 β 4 Filamentos de anclaje (laminina 5) Lámina basal 1. de conexina da lugar a un conexón. Mutación en el gen de la placoglobina: enfermedad de Naxos (miocardiopatía arritmógena del ventrículo derecho [MAVD]. Estas uniones facilitan el mo vimiento de moléculas de 1.. Hemidesmosoma Filamentos de queratina © Elsevier. No se ha definido ninguna enfermedad. Mácula adherente (desmosoma puntual) Línea media densa Placas densas citoplásmicas con las proteínas desmoplaquina. una estructura cilíndrica hueca que atraviesa la membrana plasmática. Queratina Placa externa Placa interna Vimentina densa densa Desmina Membrana plasmática Membrana plasmática Filamentos intermedios de queratina (tonofilamentos) Membrana plasmática Placa externa densa Placa interna densa Línea media densa Placoglobina (γ-catenina) y placofilinas (1-4). ej. Los conexones presentan una tendencia a agregarse y pueden formar placas de unos 0. 1-20).3 mm de diámetro. placoglobina y placofilina Cadherinas (desmocolinas y desmogleínas) Los filamentos intermedios de queratina se anclan a la desmoplaquina Trastornos hereditarios que afectan a la piel y al corazón Desmogleínas (Dsg 1-4). pelo lanudo y queratodermia palmoplantar). Pelo lanudo.Figura 1-18. Fotocopiar sin autorización es un delito . Hipotricosis localizada. vimentina o desmina). asimismo. Mutaciones en los genes de las desmogleínas: queratodermia palmoplantar estriada. Las desmoplaquinas unen la región intracelular de las cadherinas a los filamentos intermedios de queratina. Figura 1-19. Los adipocitos sustituyen a los miocardiocitos. Mutación en el gen de la desmoplaquina: MAVD. Un ejemplo típico son las células del músculo cardíaco. Esta unión es responsable del «acoplamiento» químico y eléctrico de células adyacentes. La placoglobina interacciona directamente con la región intracelular de las cadherinas y se une. Cadherinas.

Lalámina basal. Ca2+ cAMP Conexón Hendidura Membrana plasmática 2 Conexina Seis monómeros de conexina se ensamblan para originar un conexón hexamérico. fig. un cilindro con un canal abierto central. 18 | Histología y biología celular. La proteína conexina 32 se expresa en las células de Schwann. La deleción del gen Cx43 condiciona anomalías esqueléticas y r etraso en la mineralización ósea. 2. La desaparición de los conductos axiales funcionales en la mielina da lugar a la alteración de la mielinización. entactina y pr oteoglucanos origina la lámina basal. cAMP Ca2+ Membrana plasmática 1 Los agregados de canales intercelulares reciben el nombre de uniones comunicantes debido al angosto espacio extracelular que separa las membranas plasmáticas adyacentes. Los conexones de la membrana plasmática de una célula se alinean con los de otra adyacente para formar un canal intercelular hidrófilo entre los citoplasmas de ambas células. Introducción a la anatomía patológica . La laminina y la fibronectina son proteínas peculiares de la matriz extracelular que se asocian a colágenos. así como por la alteración de los r eflejos tendinosos profundos. las cuales intervienen en la pr oducción de las v ainas de mielina que r odean los ax ones del sistema nervioso periférico (v. capítulo 8. «Tejido nervioso»). y se distingue por la debilidad y la atrofia musculares distales. integrada por fi bras de colágeno. MEMBRANA BASAL Las integrinas intervienen en las interacciones entre las células y la matriz extracelular a través de la unión al dominio RGD de la laminina y la fi bronectina (v.Figura 1-20. Las células óseas (osteoblastos/osteocitos) se conectan entre sí a través de uniones comunicantes y expresan las conexina 43 (Cx43) y 45 (Cx45). pr oteoglucanos y otras pr oteínas para formar la membrana basal. Las uniones comunicantes conectan diferentes porciones de las v ainas de mielina de una misma célula de Schwann en lugar de células distintas. can Las mutaciones del gen conexina 26 (Cx26). Importancia clínica: mutaciones de las conexinas en la enfermedad humana La mutación de los genes que codifi las conexinas produce diversas enfermedades. sostiene a la lámina basal y se continúa con el tejido conjuntiv o. se asocia a hipoacusia. Uniones comunicantes El canal intercelular es un canal axial que permite el paso directo de pequeñas moléculas de transmisión de señales entre células adyacentes con el fin de coordinar la respuesta celular. cuyo nivel de expresión es elevado en las células de la cóclea. E l autoensamblaje de moléculas de laminina con colágeno de tipo IV . la lámina que sustenta a la may oría de los epitelios. La lámina reticular. Las mutaciones del gen conexina 32 (Cx32) se obser van en la neuropatía desmielinizante de Char cot-Marie-Tooth ligada al cr omosoma X. Las mutaciones del gen conexina 50 (Cx50) se asocian a cataratas congénitas que originan ceguera. 1-21 ): 1. una matriz extracelular similar a una sábana que se encuentra en contacto directo con las superfi cies de las células epiteliales. 1-11). la cual cursa con una degeneración progresiva de los nervios periféricos. La membrana basal consta de dos componentes ( fig.

la mucosidad fabricada por las células caliciformes. «Aparato urinario»). un oxidante. La lámina basal no se limita a sustentar a los epitelios. Las moléculas de laminina se asocian entre sí para formar un polímero similar a una red. Lámina basal Lámina reticular Núcleo de un fibroblasto que sintetiza componentes de la lámina reticular Célula epitelial © Elsevier. En el músculo esquelético. La laminina (fig. 1-21. En el microscopio electrónico. sino que también desempeña otras funciones en células no epiteliales. la cual se r econoce mediante la tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS) (v.2-glicol o 1. capítulo 14. proteoglucanos de tipo heparano sulfato y nidógeno (también llamado entactina). puede visualizarse con el microscopio óptico en muestras teñidas con el colorante de ácido peryódico de Schiff (PAS).Figura 1-21. el glucocáliz. convierte estos grupos en aldehídos.2-aminoalcohol. fig. . Membrana basal Célula epitelial Riñón (corteza) La membrana basal. El reactivo de Schiff. formada por fibras de colágeno de tipo III (fibras reticulares) Ambas capas se componen de glucoproteínas. Cuadro 1-D | Reacción de ácido peryódico de Schiff (PAS) • El método de PAS es una técnica histoquímica muy utilizada para detectar grupos 1. La laminina y el colágeno de tipo IV son los dos componentes fundamentales de la lámina basal de cuya síntesis se encargan algunas células epiteliales que descansan sobr e dicha lámina. como los presentes en el glucógeno. cuadro 1-D). • El ácido peryódico. El microscopio electrónico permite observar cada lámina como una entidad individual. capítulo 7. EPITELIO | 19 . 1. Núcleo Dominio basal Lámina basal Lámina reticular En el microscopio electrónico. el moco y las glucoproteínas. • Algunas estructuras destacadas que se revelan mediante esta técnica son la membrana basal. un elemento extracelular que se encuentra en contacto directo con el dominio basal de las células epiteliales. una fucsina incolora. Una lámina basal. 1-22) es una pr oteína en forma de cr uz formada por tr es cadenas: la cadena . ambas láminas se visualizan como una membrana basal única en muestras teñidas con el colorante PAS. Una lámina reticular. que contiene laminina. v. Son positivas para la tinción de PAS. «Tejido muscular»). La lámina basal se ocupa de funciones específi cas en los distintos tejidos. el conjunto de las láminas basal y r eticular recibe el nombre de membrana basal. La lámina basal doble del corpúsculo r enal representa el elemento más impor tante de la barrera de fi ltración glomerular a lo largo del paso inicial de formación de la orina (v. Los componentes de la lámina basal orientan a las células migratorias hacia la cresta gonadal en preparación para el desarrollo de las gónadas durante la migración de las células germinales. las hormonas glucoproteicas almacenadas en células de la hipófisis y los colágenos. la lámina basal mantiene la integridad tisular y su alteración condiciona la aparición de distrofias musculares (v. colágeno de tipo IV. fibronectina. la cadena y la cadena . la membrana basal se divide en dos capas o láminas: 1. Fotocopiar sin autorización es un delito . En el micr oscopio óptico. 2. reacciona con los aldehídos para dar lugar a un producto de color rojo-violeta (magenta) característico. Las láminas basal y r eticular pueden distinguirse en la micr oscopia electrónica.

El dominio RGD de la fi bronectina fija se asocia a la integrina expr esada en la superfi cie de las plaquetas activadas y el coágulo aumenta de tamaño . que forma parte de la matriz extracelular. sintetizada por los hepatocitos y secretada al torrente circulatorio. 2. fig. proteoglucanos (en particular. La fibronectina posee sitios de unión para integrinas. La fi bronectina muestra sitios de unión para la heparina presente en los proteoglucanos. La polaridad del epitelio depende de las uniones herméticas que dividen las células polarizadas en r egiones apical y basolateral. colágeno. 1-22) consta de dos cadenas proteicas unidas por enlaces disulfuro. y forman un cinturón alr ededor del perímetro de cada célula. Un epitelio es una lámina continua de células polarizadas sustentada por una membrana basal. las cadenas α. Fibronectina plasmática. Fibronectina Fibrina C-terminal Colágeno La fibronectina es una glucoproteína formada por dos cadenas idénticas unidas por enlaces disulfuro próximos al extremo C. Interacciones de las células entre sí y con la lámina basal En la figura 1-23 se r esumen los datos más destacados sobr e las moléculas de adhesión celular y las uniones celular es. r espectivamente) como consecuencia de un pr oceso alternativo de cor te y empalme del ARNm. heparano sulfato y fibrina. el -distroglucano (v. se unen por medio de uniones herméticas y desmosomas puntuales sometidos a una estr echa regulación 20 | Histología y biología celular. varios tipos de colágeno (tipos I. Se conocen dos formas de fibronectina: 1. Integrina α6β1 Proteoglucano S S S S Proteoglucanos (heparano sulfato) Sitios de unión para integrina (α5β1) La laminina posee sitios de unión para el nidógeno (también llamado entactina). producida por los fibroblastos. La fi bronectina circulante se une a la fi brina. β y γ. Las células endoteliales. Se compone de tres cadenas de polipéptidos unidas por enlaces disulfuro. La fibronectina (v. que integran el epitelio escamoso simple. Las lamininas poseen sitios de unión para los receptores de la superficie celular (integrinas). colágeno de tipo IV y otras proteínas de adhesión (como nidógeno. III y IV) y fibrina (generada a partir del fibrinógeno durante el proceso de coagulación sanguínea).Figura 1-22. Se trata de la molécula de adhesión más impor tante de la matriz extracelular del tejido conjuntiv o y es sintetizada por los fi broblastos. también llamado entactina). un elemento de los coágulos sanguíneos formados en z onas dañadas de los v asos sanguíneos. perlecano heparano sulfato). Las variantes de cada cadena dan lugar a varias isoformas de la laminina con estructuras y funciones diferentes. «S angre y hematopoyesis». Laminina y fibronectina Cadena α Cadena β Sitio de unión para colágeno Colágeno Cadena γ Nidógeno (entactina) Sitio de unión celular (RGD) para integrinas Sitio de unión para heparina/ heparano sulfato y α-distroglucano Laminina La laminina es el componente principal de la lámina basal. Las uniones herméticas contr olan la vía paracelular de transporte de solutos. II. Retomaremos la cuestión de la coagulación sanguínea o hemostasia en el capítulo 6. «Tejido muscular») y las integrinas. Los hepatocitos sintetizan la fi bronectina circulante en el seno del hígado . Fibronectina celular. Introducción a la anatomía patológica . iones y agua. Los monómeros de laminina se asocian entre sí para dar lugar a una red que forma parte de la lámina basal. Esta fibronectina se diferencia de la producida por los fibroblastos por la ausencia de una o dos repeticiones (denominadas EDA y EDB por dominio extra A y B. capítulo 7.

En la figura 1-23 se puede apreciar lo siguiente: 1. el sitio de anclaje del filamento intermedio queratina. la infl amación y las r eacciones que conducen a la coagulación sanguínea en la luz (v. heparano sulfato perlecano) interaccionan directamente con la fibronectina y la laminina. Los leucocitos se unen a las superficies de las células endoteliales y migran a través del endotelio hacia los tejidos subyacentes para acceder al foco de infección mediante un mecanismo conocido como diapédesis. ZO-2. Uniones herméticas (uniones oclusivas) Están formadas por proteínas transmembrana ocludina y claudinas. 1-10). β. el proteoglucano perlecano. 2) cadherinas de unión (principalmente desmocolinas y desmogleínas). asociada a la basal a través de dos elementos destacados: filamentos de anclaje (laminina 5) e integrina α6β4. S S S S Perlecano Laminina La laminina consta de tres cadenas de polipéptidos (α. vinculina y formina-1.Figura 1-23. Fotocopiar sin autorización es un delito . vinculina y talina). capítulo 12. El dominio basal de las células epiteliales interacciona con la lámina basal a través de los hemidesmosomas y las integrinas. la mayor parte de la cual es pr oducida por los fi broblastos. Las CAM no dependen del Ca2+ para mantener interacciones homófilas adhesivas. fig. En el lado intracelular. Mácula adherente (desmosoma puntual) Los desmosomas son estructuras simétricas formadas por: 1) placas con desmoplaquina. Fibronectina Proteoglucanos Los proteoglucanos (principalmente. β y γ) con sitios de unión para el colágeno de tipo IV. Resumen de las uniones celulares y las moléculas de adhesión celular Zónula adherente (desmosomas en cinturón) Se compone de una placa densa asociada al complejo de las cateninas (α-catenina. La cohesividad del epitelio depende de tres factores: las uniones celulares. se anclan a la lámina basal fuera de la célula y a una ed de filamentos intermedios de queratina r 1. Los filamentos de actina se asocian al complejo de las cateninas. La lámina basal r eviste una importancia clave en la diferenciación de las células epiteliales durante la embriogénesis. ZO-2 y ZO-3 Actina Complejo afadina-nectina Cadherinas Selectina Las selectinas son moléculas dependientes de Ca2+ con afinidad de unión por los hidratos de carbono. las integrinas interaccionan directamente con la fibronectina y la laminina. Superfamilia de las inmunoglobulinas Las moléculas de adhesión celular pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas debido a que poseen dominios semejantes a los de estas moléculas. asociadas a ZO-1. las moléculas de adhesión celular en general y la interacción de las integrinas con la matriz extracelular . Integrinas En la superficie extracelular. La ocludina y las claudinas sellan el espacio intercelular. EPITELIO © Elsevier. α-actinina. Hemidesmosomas Los hemidesmosomas se componen de una lámina interna. Colágenos Colágeno de tipo IV Nidógeno (entactina) encaminada a mantener la integridad del endotelio y a proteger los vasos de la permeabilidad incontrolada. fig. las integrinas y el nidógeno. y 3) filamentos de queratina asociados a dichas placas.catenina y γ-catenina). «Aparato cardiovascular»). las subunidades β de las integrina interaccionan con la actina a través de proteínas intermedias (α-actinina. así llamados por su aspecto de medio desmosoma en las micr ofotografías electrónicas. ZO-3 y el complejo afadina-nectina en el lado intracelular. Las cadherinas atraviesan el espacio intercelular y el complejo afadina-nectina conecta las placas densas adyacentes. Los leucocitos avanzan entre las uniones entre estas células al anclarse a las endoteliales activadas o en r eposo por medio de las moléculas de adhesión de dichas células ICAM-1 y VCAM-1 (v. y una lámina externa. Los hemidesmosomas. 1-12). Desempeñan una función destacada en el proceso de homing. ICAM-1 e VCAM-1 se asocian a las subunidades 2 y 1 de las integrinas de los leucocitos (v . | 21 . Complejo Claudina de cateninas Ocludina Complejo afadina-nectina ZO-1.

1-24) y el tratamiento de la célula con distintas sustancias químicasque alteran la organización normal del citoesqueleto han sido de enorme utilidad para comprender la organización y la función del citoesqueleto . en especial el dominio RGD al que se unen aquellas. Las células que se estudian mediante técnicas de inmunocitoquímica deben ser permeables. Hemos comentado que la por ción intracelular de las moléculas de adhesión celular cadherinas e integrina 1 interaccionan con la actina F mediante pr oteínas 22 | Histología y biología celular. El método directo implica dos incubaciones (una para el primer anticuerpo y otra para el segundo) y posee una sensibilidad mayor en la identificación de antígenos. como una fluoresceína (fluorescencia verde) o rodamina (fluorescencia roja). E n el interior de la célula. 42 kD a) que se polimerizan para originar fi lamentos helicoidales asimétricos (actina F). así como r edes filamentosas determinadas por pr oteínas de unión a actina y por su localización y su función especiales en la célula. las cuales poseen sitios específi cos de unión para los colágenos. La fagocitosis 4. pusieron de manifiesto que cada tipo de fi lamento posee una organización proteica exclusiva. consistentes en la extracción de pr oteínas citoesqueléticas de la célula por medio de detergentes y sales y en la traducción in vitro de moléculas específicas de ARNm. El movimiento celular (deslizamiento de células sanguíneas a lo largo de las paredes de los vasos. a las que se asocian los micr ofilamentos de actina. La inmunocitoquímica directa engloba la aplicación deun anticuerpo específico o alguna molécula con afinidad de unión específica para un antígeno asociado a un marcador visible. algunas pr oteínas ADAM emplean su dominio desintegrina para evitar la unión de las integrinas a div ersos ligandos presentes en la matriz extracelular. Los marcadores visibles unidos a la molécula de la inmunoglobulina pueden ser un colorante fluorescente. Inmunofluorescencia directa La molécula de inmunoglobulina no puede pasar al citoplasma de una célula intacta. 2. Inmunocitoquímica Generalmente se utilizan dos técnicas: la inmunocitoquímica directa e indirecta. las uniones comunicantes no constituyen sistemas de anclaje. Introducción a la anatomía patológica . Las partículas de oro (electrodensas) unidas a las moléculas de inmunoglobulina son consideradas unos marcadores cómodos para el estudio inmunocitoquímico en el microscopio electrónico. Las integrinas interaccionan dir ectamente con la laminina y la fi bronectina. 2. migración de fibroblastos durante la cicatrización y movimiento de células durante el desarr ollo embrionario). Microfilamentos La inmunocitoquímica indirecta precisa de la utilización de un segundo anticuerpo unido a un marcador visible. Como sabemos. Estos se utilizan como herramientas para la localización de div ersas proteínas citoesqueléticas en la célula. 4. sino que lo hacen a través de la laminina y la fibronectina. Las cadherinas y el complejo afadina-nectina están pr esentes en las uniones herméticas y la zónula adher ente. dentro de ella mediante un complejo lámina-placa. Se componen de canales intercelulares que conectan el citoplasma de células adyacentes y actúan como uniones comunicantes. La actina representa el principal componente de los microfilamentos. Los dominios laterales de las células epiteliales adyacentes se comunican por medio de uniones comunicantes (que no apar ecen en la figura 1-23). La adherencia de una célula con otras y con la matr iz extracelular 6. Microtúbulos (25 nmde diámetro) Los estudios bioquímicos. A diferencia de las uniones herméticas y los desmosomas en cinturón y puntuales. Este segundo anticuerpo se une al primero no marcado y específico para un antígeno determinado. Inmunofluorescencia indirecta Antígeno Segundo anticuerpo con un marcador fluorescente Primer anticuerpo sin marcador fluorescente unido al antígeno El citoesqueleto es una red tridimensional de proteínas distribuidas en el citoplasma de las células eucariotas. El soporte y el refuerzo de las células 3. el proteoglucano perlecano y el nidógeno . Tras ser purifi cadas. El citoesqueleto interviene en: 1. la inmunoglobulina pasa al interior celular y se une al antígeno. Antígeno Tras el tratamiento con detergentes. Al examinar la muestra con el microscopio de fluorescencia. 3. 5. los componentes marcados aparecen como estructuras fluorescentes brillantes. de tal modo que las moléculas de anticuerpo (inmunoglobulinas) puedan entrar en la célula para unirse a un antígeno. La localización inmunocitoquímica de proteínas citoesqueléticas (fig. La citocinesis 5. La inmunofluorescencia directa requiere un paso único de incubación y representa un sencillo sistema de detección. Los haces de actina F aparecen en las microvellosidades de las células epiteliales intestinales (fig. Los filamentos de actina están formados por monómer os globulares (actina G. los componentes del citoesqueleto se identifi caron en estudios de microscopia electrónica. Microfilamentos (7 nmde grosor) 2. La actina es un componente citoesquelético v ersátil y abundante que forma haces estáticos y contráctiles. CITOESQUELETO El tratamiento con detergentes convierte a la membrana plasmática en permeable ante el anticuerpo.Figura 1-24. La modificación de la mor fología celular Inicialmente. Filamentos intermedios (10 nmde grosor) 3. las proteínas citoesqueléticas se emplearon como antígenos para la pr oducción de anticuerpos. Los colágenos y los proteoglucanos no interaccionan de forma dir ecta con el dominio basal de las células epiteliales. En los primer os trabajos se describía un sistema de «cables»·citoplásmicos que se clasifi caron en tres grupos según su tamaño: 1. 1-25 ) y renales (borde en cepillo) y los ester eocilios de las células ciliadas del oído interno . Las mutaciones en los elementos del hemidesmosoma dan lugar a ampollas grav es en el seno de la piel debido a la desaparición de la integridad de las moléculas de anclaje. lo que suele conseguirse por medio de un detergente. las integrinas interaccionan con microfilamentos de actina y conectan el entorno extracelular con el espacio intracelular .

«S angre y hematopoyesis». Cuatro tipos de pr oteína controlan la «cinta continua» (v. junto a la espectrina. La espectrina es un tetrámero que consta de dos cadenas polipeptídicas difer entes ( y ). 1. Haces de actina F del eje de una microvellosidad intestinal Borde en cepillo –formado por una capa compacta de microvellosidades– en el dominio apical de las células epiteliales cilíndricas intestinales. 1-8 y 1-11 ). El borde en cepillo aparece. Proteínas de ligamiento de membrana Miosina I Calmodulina Raicillas de los filamentos de actina Red terminal Isoforma de espectrina que conecta las fibrillas Filamentos intermedios (queratina) Actina F Célula caliciforme Formina Glucocáliz Haz de actina Proteínas de entrecruzamiento de actina Villina Fimbrina de unión (v. un complejo nucleador de actina compuesto por siete pr oteínas (fig. 1-26 ). La cinética de la polimerización de actina implica un mecanismo denominado«cinta continua»: los monómeros de actina G ensamblados en un extr emo del filamento se separan simultáneamente del otr o extremo (v. la actina.Figura 1-25. como las microvellosidades intestinales (v. La polimerización de la actina depende del A TP (v. | 23 . como se detalla a continuación: 1. figs. fig. cuadro 1-E). si bien uno de ellos ( «extremo romo» o extremo positivo) aumenta de tamaño con may or rapidez que el otr o («extremo puntiagudo» o extremo negativo). Los monómeros de actina poseen un sitio de unión para trifosfato de adenosina (ATP). El crecimiento de los filamentos de actina tiene lugar en ambos extremos. 1-26). forma una r ed filamentosa en la cara interna de la membrana de los eritr ocitos que desempeña un papel esencial para el mantenimiento de la mor fología y de la integridad de estas células. fig. Latimosina secuestra agregados de monómeros de actina en el interior de las células. Como se abor dó en el capítulo 6. Los filamentos de actina se ramifi can en el margen adelantado (lamelipodio) de las células que inter viene en la motilidad celular y en la interacción con otros tipos celulares. Fotocopiar sin autorización es un delito . Microvellosidad intestinal Glucocáliz Caperuza La formina —una proteína de la caperuza que interacciona con los extremos romo en crecimiento rápido de la actina F— favorece el alargamiento de la actina F no ramificada. el cual se hidroliza a difosfato de adenosina (ADP) conforme avanza el proceso de polimerización. La actina F comienza a ramifi carse a partir de la cara lateral de un filamento de actina preexistente por acción de Arp2/3 (proteína relacionada con actina). fig. 1-26). en las células epiteliales cúbicas del túbulo contorneado proximal (nefrona). igualmente. 1-25). EPITELIO © Elsevier. Los nombres se deben al aspecto de punta de fl echa de la cabeza de la miosina unida en ángulo a la actina. La formina regula el ensamblaje de la actina no ramifi cada en las pr oyecciones celulares.

Cuadro 1-E | Microfilamentos • Los microfilamentos se componen de actina G. Tan sólo los monómer os de actina unidos a A TP se ensamblan para formar filamentos. Un filamento de actina tipo cinta continua está formado por monómeros de actina G unidos a ATP en el extremo romo. La faloidina unida a un colorante fluorescente se utiliza para teñir los filamentos de actina en las células. 7 nm de espesor Arp2/3 —un complejo formado por siete proteínas— inicia la polimerización de la actina F desde los laterales de un filamento preexistente. La pr ofilina potencia el ensamblaje de los monómeros de actina G en fi lamentos al facilitar el inter cambio de ADP asociado por ATP. Se hidroliza ATP. mientras que los situados en el puntiagudo están asociados a moléculas de ADP. La profilina impide la enucleación de la actina G y fav orece el alargamiento de la actina F en el extr emo romo. la villina y la fimbrina. de 7 nm de espesor. Las citocalasinas son alcaloides sintetizados por hongos. Unas proteínas semejantes a la actina. la cofilina forma un complejo dimérico con la actina G. Lagelsolina lleva a cabo una doble función: actúa como proteína de cubierta y evita la pérdida y la adición de monómer os de actina. Lacofilina (también llamada factor despolimerizador de actina) pone en mar cha la despolimerización de la actina asociada a ADP en el extr emo puntiagudo. el equilibrio dinámico entre los extremos en polimerización y despolimerización de la actina F. que también lo hace como proteína de cor te. En presencia de Ca 2+. monómeros globulares que se polimerizan en presencia de ATP para dar lugar a un polímero filamentoso largo. la actina F. lo que impide la incorporación de nuevos monómeros de actina G. Extremo puntiagudo Las latrunculinas alteran los filamentos de actina al unirse a la actina G e inducen de forma directa la despolimerización de la actina F. Extremo romo El extremo en crecimiento de un filamento de actina en proceso de polimerización Las citocalasinas se unen al extremo en crecimiento rápido (extremo positivo). Se forma una caperuza de citocalasina. De forma semejante a las dos anterior es. 4. La cofilina es un factor de despolimerización. Provienen de la esponja Latrunculla magnifica. • La actina F presenta una polaridad definida: un extremo romo o de polimerización y un extremo puntiagudo o de despolimerización. Papel de las proteínas de unión a actina en el ensamblaje y desensamblaje de la actina F Timosina La actina G transporta una molécula de ATP (una por monómero) Extremo romo Profilina Proteínas secuestradoras/reguladoras La timosina secuestra la actina G en un depósito de reserva. la profilina se une a la actina G y regula el ensamblaje de los filamentos. Extremo romo Polimerización Se forma una caperuza de ATP que facilita la adición de nuevos monómeros de actina G. Se trata de un alcaloide producido por el hongo Amanita phalloides. la gelsolina fragmenta los fi lamentos de actina y se mantiene unida al extremo romo. El complejo Arp2/3 pone en marcha la ramificación de la actina F. Filamento de actina cortado Extremo romo con caperuza La faloidina se une a los filamentos de actina para impedir su despolimerización.Figura 1-26. La profilina lleva a cabo dos funciones: corta la actina F y regula su ensamblaje al catalizar el intercambio del ADP unido a la actina G por ATP. • La cinta continua. ATP ADP El concepto de cinta continua se refiere al equilibrio dinámico existente entre los extremos de polimerización y despolimerización para mantener la longitud de los filamentos de actina. El haz se ancla a la membrana 24 | Histología y biología celular. El ensamblaje de los monómeros de actina G en fi lamentos y la organización de estos en haces gr uesos está sometida al contr ol de div ersos tipos de proteínas de unión a actina o r elacionadas con actina. 3. La actina G porta moléculas de ADP unidas. Introducción a la anatomía patológica . un factor de despolimerización de la actina. una proteína con funciones de escisión y cobertura Extremo puntiagudo Extremo en despolimerización de un filamento de actina en crecimiento La cofilina. Extremo puntiagudo Despolimerización La profilina regula el ensamblaje de los filamentos al catalizar el intercambio del ADP unido a la actina G por ATP y propicia la transferencia de monómeros de actina desde la timosina hacia el extremo romo del filamento de actina. mantienen unido un haz de fi lamentos paralelos no ramificados de actina que conforman el eje de la microvellosidad. Actina G con ADP unido Gelsolina. de modo que forma una caperuza que impide el crecimiento de los fi lamentos. La gelsolina corta los filamentos de actina y se une al extremo positivo recién formado para impedir su ulterior polimerización (cobertura). que coloniza el mar Rojo. estimula la disociación de la actina y el ADP unido a ella. 2.

La mutación se her eda de la madre. 2) liberación de fosfato hidr olizado (Pi) del GTP unido a la tubulina. Las microvellosidades y los ester eocilios son estr ucturas comparables. MAP2 y tau. MAP1B. Las forminas se localizan en el extr emo de la microvellosidad.5 m. La asociación de 13 pr otofilamentos uno al lado del otr o da lugar a un cilindr o de microtúbulos con un eje central hueco. «Tejido muscular». FH1 y FH2). la estr uctura de los micr otúbulos está polarizada. Otros miembros pertenecen a la familia de la cortactina. 1-25). La función de las células fagocíticas y las plaquetas depende de la presencia de un esqueleto funcional de actina. • Las mutaciones del gen WASP. • Dos proteínas clave que se unen al complejo Arp2/3 para activarlo son la familia de proteínas del síndrome de Wiskott-Aldrich. Poseen un extremo positivo. «Órganos sensoriales: visión y audición». y 3) una fase de despolimerización. WASP neuronal [nWASP] y SCAR/WAVE 1-3 [supresor del receptor de cAMP/proteína homóloga de verprolina de la familia WASP 1-3]). y 2) MAP no clásicas. mientras que la frecuencia transicional de la despolimerización a la polimerización se denomina rescate. Centrosoma: un centro organizador de microtúbulos El centrosoma desempeña tres funciones principales: 1) nuclea la polimerización de las subunidades de tubulina para formar microtúbulos. este complejo es inactivo. y 3) se duplica una v ez en cada ciclo celular. Los hombres portadores de anomalías en pr oteínas activadoras del complejo Arp2/3 y. EPITELIO | 25 . Arp2/3 y otras pr oteínas reguladoras forman un complejo de enucleación para el ensamblaje de los filamentos ramificados de actina. casi todos los micr otúbulos individuales sufren etapas alternas de crecimiento lento y despolimerización rápida.5 y 5. En ausencia de las mismas. a la que pertenecen esta y la proteína específica hematopoyética. A diferencia de dichos fi lamentos. El diámetro del microtúbulos es de 25 nm. las forminas (unas proteínas con unos dominios muy conser vados de homología con formina. que se alarga con may or rapidez que el extremo negativo (v. 1-25). presentan infecciones respiratorias recidivantes como consecuencia de la inmunodefi ciencia hereditaria que cursa con tr ombocitopenia (número bajo de plaquetas) desde su nacimiento y el eccema cutáneo a par tir del primer mes de vida (v. se asocian a infecciones respiratorias recidivantes (función defectuosa de los linfocitos T y B). fig. la disminución del número de plaquetas (trombocitopenia). la región de la caper uza (v. en una pr oteína de la familia de proteínas del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP). 2) organiza los microtúbulos en unidades funcionales. Estos filamentos se ensamblan en el margen adelantado de la célula en mo vimiento. • Un gran número de proteínas activa el complejo Arp2/3. y cada haz de actina contiene hasta 900 fi lamentos de esta molécula. fig. Las MAP estabilizan a los micr otúbulos mediante la fosforilación/desfosforilación. que incrementa la tendencia a la hemorragia.1 m y se componen de 20 a 30 haces de filamentos de actina. cuadro 1-E). en lugar del complejo ARp2/3. (WASP) integrada por varios componentes (WASP. cuadro 1-G). Fotocopiar sin autorización es un delito . Las células ciliadas son muy sensibles a los desplazamientos mecánicos y cualquier mo vimiento leve de uno de ellos se amplifi ca en cambios del potencial eléctrico que se transmiten hacia el encéfalo . localizado en el cromosoma X. los estereocilios de las células ciliadas del oído interno muestran una morfología afilada en su base y una longitud comprendida entre 1. En la micr ovellosidad. tienen un gr osor de 0. engloba tr es pasos fundamentales: 1) una fase de polimerización. . par ecen controlar el alargamiento de los filamentos no ramifi cados de actina mientras permanecen unidas al extremo romo (v. como MAP1A. 1. y el eccema cutáneo. De forma similar a los fi lamentos de actina. Este proceso. Las subunidades de tubulina se disponen en unas hileras longitudinales llamadas protofilamentos. se abor dará la importancia de la fosforilación y la desfosforilación mediada por tau en la enfermedad de Alzheimer. 1-27). como miembr os de las familias Lis1 y DCX. conocido como inestabilidad dinámica. fig. Los microtúbulos están formados por dímeros de tubulina (fig.Cuadro 1-F | Síndrome de Wiskott-Aldrich • El complejo Arp2/3 es necesario para la enucleación del ensamblaje de los entramados de filamentos de actina. El síndrome de Wiskott-Aldrich afecta a los hombres pero no a las mujeres. La ausencia de expr esión de Lis1 da lugar a una grav e enfermedad congénita del encéfalo conocida como lisencefalia. Cada uno de estos dímer os se compone de dos moléculas de tubulina unidas de forma estrecha: -tubulina y -tubulina. Las células ciliadas del oído interno se tratan en el capítulo 9. plasmática a través de los braz os laterales de la miosina I y la proteína quelante de Ca2+ calmodulina (v. cuadro 1-F). En el capítulo 7. en la que se escinden subunidades de GTP-tubulina del extremo negativo a una v elocidad alta. La fr ecuencia transicional de la polimerización a la despolimerización recibe el nombre de catástrofe. Las MAP se dividen en dos gr upos: 1) MAP clásicas. especialmente. Microtúbulos © Elsevier. Las proteínas asociadas a los micr otúbulos (MAP) modifican la estabilidad de estas estructuras. 1-27 v. aunque se diferencian por su longitud y por el númer o de fi lamentos de actina: las microvellosidades intestinales presentan una longitud de 1-2 m. en la que se añaden subunidades de GTP-tubulina al extremo positivo del microtúbulos y se une una caperuza de GTP que facilita el alargamiento posterior. portadora sana de la mutación génica.

• Los microtúbulos sufren fases alternas de crecimiento y despolimerización rápidos. contenidas o no en vesículas. los términos centrómero y cinetocoro se aplican como si de sinónimos se tratara. llamada constricción primaria. La inestabilidad dinámica se debe a la hidrólisis de los dímeros de tubulina unidos a GTP. microtúbulos cinetocóricos. caracterizados por la inestabilidad dinámica. • El cinetocoro se compone de proteínas asociadas a la cromatina centromérica de las cromátidas hermanas. mientras que la α-tubulina lo hace en el extremo contrario (el extremo negativo). A diferencia de la mayoría de los microtúbulos citoplásmicos. El centrómero y el cinetocoro intervienen en la unión de los microtúbulos cinetocóricos al huso. dos proteínas motoras moleculares. los del centríolo destacan por su gran estabilidad. Cuadro 1-H | Diferencias entre los centrómeros y los cinetocoros • A menudo. una sustancia amor fa electrodensa en la que abundan div ersas proteínas. aunque no tienen el mismo significado. Cada protofilamento presenta una polaridad estructural definida: la β-tubulina está expuesta en un extremo (el extremo positivo). encargados de anclar cada centr osoma a la membrana plasmática. • Los centríolos. que se extienden desde ambos polos del huso en el que se encuentran los centr osomas opuestos (v. Una caperuza de GTP hace posible la incorporación de nuevos dímeros de tubulina Dímero de tubulina Extremo negativo Extremo de polimerización lenta 25 nm de diámetro Los microtúbulos son cilindros huecos formados por 13 moléculas de tubulina en disposición concéntrica que rodean a un canal central o luz. • Los microtúbulos presentan una polaridad definida: un extremo positivo o de polimerización y un extremo negativo o de despolimerización.4 m de largo) formado por nuev e tripletes de microtúbulos en una disposición helicoidal. Introducción a la anatomía patológica . el cual conforma el aparato mitótico (o meiótico) junto al huso mitótico (fig.2 m de ancho y 0. • El centrómero (no el centrosoma) es el sitio cromosómico asociado a los microtúbulos del huso mitótico. como la pericentrina y la -tubulina.Cuadro 1-G | Microtúbulos • Los microtúbulos están formados por dímeros de tubulina. 1-28 ). Los centrosomas pertenecen al centro mitótico. y los microtúbulos polares. Cada complejo anular de -tubulina 26 | Histología y biología celular. El material pericentriolar contiene el complejo anular de -tubulina y un gran número de pr oteínas. Los centrómeros se reconocen citológicamente como una región angosta de cromatina en los cromosomas metafísicos. que unen el cinetocoro cromosómico a los centrosomas. Se distinguen tres tipos de microtúbulos que parten de los centrosomas: microtúbulos radiados o astrales. los par es se localizan en extr emos opuestos de la célula. la liberación del fosfato hidrolizado y la posterior liberación de las subunidades de GDP-tubulina. los cuerpos basales y los axonemas de los cilios y los flagelos contienen microtúbulos en una disposición determinada. α-tubulina Un protofilamento es una hilera lineal vertical de unidades de tubulina α y β que se alternan a lo largo de él. un proceso llamado inestabilidad dinámica. Figura 1-27. como la pericentrina. que se polimerizan en presencia de GTP para originar hileras longitudinales de protofilamentos. Se replican con anterioridad a la mitosis y forman dos pares. y . La asociación de 13 de estos protofilamentos da lugar a un cilindro o microtúbulo de 25 nm de diámetro. Los centrosomas se componen de un par de centríolos rodeados de material pericentriolar. El ensamblaje del cinetocoro depende exclusivamente de la presencia de secuencias de ADN centromérico. Ensamblaje de un microtúbulo β-tubulina α-tubulina GTP GTP Ensamblaje Extremo positivo Extremo en polimerización rápida β-tubulina La mayoría de los microtúbulos individuales pasan por fases alternas de crecimiento lento y despolimerización. cuadro 1-H). Los cromosomas no se pueden separar de forma corr ecta cuando los cinetocor os no se han ensamblado (v. La polaridad es un aspecto clave de la dinámica de la polimerización de microtúbulos y el movimiento direccional de los orgánulos a lo largo de los microtúbulos y la separación de los cromosomas durante la división celular. utilizan los microtúbulos como vías para el transporte de mercancías. 1-28). Los centríolos se disponen formando ángulos r ectos entre sí a lo largo de la interfase. En el transcurso de la mitosis. • La cinesina y la dineína citoplásmica. un proceso llamado inestabilidad dinámica. que contiene ADN centromérico. en los que dirigen la formación del huso mitótico o meiótico. centríolo es un cilindro El de pequeño tamaño (0. fig.

En presencia de ATP los cilios y flagelos se inclinan como consecuencia pleiotrópico (multisistémico) que se manifiesta con dis. polidactilia. anomalías del aparato reproductor y dificultades de aprendizaje. Desde ambos laterales de túbulo A se pr oyectan dos conjuntos de braz os proteicos: Cuadro 1-I | Síndrome de Bardet-Biedl los brazos interno y externo de dineína. el extremo negativo de cada microtúbulo se orienta hacia el centrosoma. lo que supone la parada de la mitosis. y los microtúbulos polares. Los dobletes periféricos adyacentes se unen a través de la pr oteína nexina. de estructura similar. que se solapan entre sí en el centro de la célula y no se asocian a los cromosomas. Los centríolos dan lugar a los cuerpos basales. anclados a los centrómeros de los cromosomas metafísicos. y la fl exión de los microtúbulos son los mecanismos básicos de su mo vimiento. la vincristina y la vinblastina. Los espolones radiales parten del túbulo A hacia la v aina interna amorfa que rodea el par central de micr otúbulos. deriv ados de alcaloides Vinca 1. Microtúbulos en cilios y flagelos © Elsevier. Cinetocoro Tubulina-GDP Cromosoma ADN centromérico representa el lugar de enucleación o el molde para el ensamblaje y el alargamiento de un microtúbulo. Esta organización se conoce como confi guración 9 + 2 (v. Cada doblete periférico se compone de un micr otúbulo completo (denominado túbulo A. La región del cromosoma en la que tiene lugar el ensamblaje del cinetocoro es el centrómero. la colcemida. cuadro 1-I). El síndrome de Bardet-Biedl se debe a una alteración del ensamblaje de los cuerpos basales y los cilios debida al transporte anómalo de proteínas filiares (v. El huso mitótico Los tres componentes del centro mitótico son el centro organizador de microtúbulos que rodea un par de centríolos y microtúbulos radiados (también conocidos como microtúbulos astrales) que anclan el centro mitótico a la membrana plasmática. fig. Los centríolos no inter vienen directamente en la enucleación de microtúbulos en el centrosoma. una adenosina trifosfatasa (ATPasa) asociada a . • Se han identificado ocho genes BBS (BBS1-8). El deslizamiento trofia retiniana asociada a la edad. Importancia clínica: fármacos contra los microtúbulos y esterilidad Se dispone de dos gr upos de fármacos antimitóticos que actúan sobr e los microtúbulos: compuestos desestabilizadores de los micr otúbulos. Por tanto. el mantenimiento y el funcionamiento de los cuerpos basales. El primer gr upo engloba la colchicina. los cuales inhiben su polimerización. 1-29). con 10-11 protofilamentos). que se unen a la tubulina para inhibir la polimerización de los micr otúbulos. que influyen en su función al eliminar la inestabilidad dinámica. • El BBS se debe a una alteración de los cuerpos basales y los cilios por una disfunción del transporte basado en los microtúbulos (transporte intraciliar). cuadro 1-J). y el positivo. los cilios y los flagelos (transporte intraflagelar). EPITELIO | 27 . hacia fuera y queda libr e en el citoplasma. Aparato mitótico Microtúbulos radiados Centro organizador de microtúbulos El aparato mitótico (o meiótico) consta de dos componentes: 1. 1-5) y los fl agelos. el cual es necesario para el ensamblaje. a partir de los cuales se forman los cilios (v . y compuestos estabilizadores de los microtúbulos. con 13 protofilamentos) que comparte su pared con un segundo microtúbulo parcialmente completo (túbulo B. displasia renal. • El síndrome de Bardet-Biedl (BBS) es un trastorno los microtúbulos. El huso mitótico está formado por dos clases principales de microtúbulos que parten del centro mitótico: los microtúbulos cinetocóricos.del deslizamiento de los dobletes periféricos en r elación con los demás.Figura 1-28. La vincristina y la vinblastina. obesidad. La colchicina forma pardel tratamiento te clínico de la gota. Los cilios y los fl agelos son proyecciones citoplásmicas móviles que contienen un eje de micr otúbulos denominado axonema (fig. No se conoce bien el origen del grado de variabilidad clínica de la BBS. Fotocopiar sin autorización es un delito . en proceso de alargamiento. Centríolos Centro mitótico Cromosoma Centrómero Cinetocoro Microtúbulos cinetocóricos Microtúbulos polares Huso mitótico La proteínas motoras (dineína/ dinactina) desplazan los cromosomas a lo largo de los microtúbulos cinetocóricos a medida que estos se acortan —en la dirección de la flecha— en el cinetocoro como consecuencia de la pérdida de tubulina-GDP Microtúbulo cinetocórico Dineína/dinactina Los cinetocoros están formados por varias proteínas ensambladas en el ADN centromérico en el transcurso de la mitosis y la meiosis. Los dímeros de tubulina se asocian al anillo de -tubulina a través de la subunidad de -tubulina. Este consta de nueve dobletes de microtúbulos periféricos que se disponen alrededor de un par central de micr otúbulos. El centro mitótico 2.

Axonema Una de las principales funciones de la vaina interna y de los espolones radiales es la estabilización de la inclinación del axonema. • Tectinas: proteínas semejantes a los filamentos intermedios que se extienden a lo largo de los microtúbulos del axonema y parecen conferir resistencia mecánica adicional a este. • Brazos de dineína: ATPasa responsable del movimiento ciliar y flagelar. Los motores moleculares basados en los microtúbulos para el transporte a larga distancia de mercancía son la cinesina y la dineína citoplásmica. Las tectinas son proteínas filamentosas que se extienden a lo largo de los microtúbulos.Figura 1-29. • Enlaces de nexina: una organización semejante a un cinturón que estabiliza a los nueve pares concéntricos externos de los microtúbulos. se describen tr es ejemplos de transpor te de mercancías basado en los microtúbulos en mamíferos (v. son efi caces frente a neoplasias hematológicas infantiles (leucemias). sus principales efectos secundarios son la neur otoxicidad y la supresión de la hematopoyesis. El síndrome de Kartagener es un trastorno autosómico recesivo que suele cursar con bronquiectasias (dilatación permanente de br onquios y bronquíolos) y esterilidad en el hombre. En el segundo gr upo figura el paclitaxel (procedente de la cor teza del tejo) y su efecto es el contrario: estabiliza los micr otúbulos en lugar de inhibir su ensamblaje (fig. Los motores basados en la actina F son las miosinas no conv encionales Va y VIIa. aislados de las hojas de la planta vincaper vinca. Junto a los enlaces de nexina. Las proteínas motoras emplean los microtúbulos del axonema como vías para el transporte intraciliar o intraflagelar de mercancías. Cuadro 1-J | Componentes principales de los axonemas ciliar y flagelar • Microtúbulos: principal componente del axonema. Las cabezas se encuentran en contacto con los microtúbulos externos adyacentes a una distancia periódica y se desplazan a lo largo de ellos. Microtúbulos: vías del citoesqueleto para el transporte de mercancías por acción de las proteínas motoras El transporte de mercancías mediante vesículas u otros medios tiene lugar a lo largo de los microtúbulos y la actina F Algunos motores moleculares específicos se asocian . De igual modo. encargadas del transporte a corta distancia. De manera similar a los alcaloides de la vinca. a los microtúbulos y la actina F para movilizar mercancías hacia determinados sitios intracelulares. el transporte axónico basado en los microtúbulos depende de las proteínas motoras. Espolón radial Vaina interna Túbulo A (13 protofilamentos) Túbulo B (10-11 protofilamentos) Enlace de nexina 9 8 1 2 3 Brazo externo de dineína Túbulo A Túbulo B Espolón radial 7 Tectina Brazo externo de dineína 4 6 5 Membrana plasmática Par central de microtúbulos (cada uno con 13 protofilamentos) Cilios (corte transversal) Brazo interno de dineína La posición relativa de los túbulos A y B y de sus brazos laterales de dineína confiere una polaridad definida y una orientación en el sentido de las agujas del reloj al corte transversal del axonema (dirección 1 a 9). se comentan otr os aspectos del mecanismo de transpor te de mer cancías basado en la actina F en r elación con el transpor te de los melanosomas. En el capítulo 11. Este síndrome se debe a la existencia de anomalías estr ucturales en el ax onema (dineína defectuosa o ausente) que impiden el aclaramiento mucociliar en las vías r espiratorias (lo que origina infecciones persistentes) y reduce la movilidad de los espermatozoides y el transporte del óvulo en el o viducto (lo que da lugar a esterilidad). las tectinas crean un andamiaje para los microtúbulos o bien intervienen en el ensamblaje de las estructuras asociadas al axonema. A continuación. cuadro 1-K): 28 | Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica . 1-30). • Espolones radiales: se proyectan desde cada uno de los nueve dobletes externos de los microtúbulos hacia la vaina interna que rodea al par central. «S istema tegumentario». La neur otoxicidad. • Vaina interna: una estructura que rodea el par central de microtúbulos y se encuentra en contacto con el extremo globular de los espolones radiales. El paclitaxel se ha utilizado de forma fr cuente como tratamiento del cáncer e de mama y o várico. debida a la alteración del flujo axónico dependiente de micr otúbulos —desaparición de los micr otúbulos y de la unión de pr oteínas motoras a micr otúbulos— y la mielodepr esión son dos efectos secundarios de los fármacos fr ente a los microtúbulos.

1-31). Transporte axónico. La hidrólisis continua del ATP por acción de las ATPasas presentes en las 1. • Las proteínas motoras moleculares. en el que v acía su contenido en la sinapsis. que forman parte de tratamientos antitumorales. cuadro 1-H). el cual incluye el transporte intraciliar y el transporte intraflagelar. Los haces de microtúbulos forman vías en el seno del axón para el transpor te de estas vesículas.Figura 1-30. • El transporte axonémico es un mecanismo clave para el suministro de dímeros de tubulina y otras moléculas al extremo distal de poli de los microtúbulos de cilios y flagelos. el cual engloba los fl agelos (transporte intraflagelar) y los cilios (transporte intraciliar) (fig. se desorganiza. Dineína citoplásmica Las cinesinas y las dineínas citoplásmicas intervienen en dos tipos de mo vimiento de transporte intracelular: 1. Transporte axonémico. inhiben la polimerización de la tubulina. capítulo 20. Movimiento saltatorio. la cinesina y la dineína citoplásmica mo vilizan las partículas a lo largo de los dobletes de micr otúbulos del axonema. mientras que el transporte a corta distancia se da en los filamentos de actina. el síndrome de Bardet-Biedl es un trastorno debido a la disfunción de los cuerpos basales/cilios como consecuencia de la producida en el transporte basado en los micr otúbulos. Igualmente. posteriormente. fig. 1-31). Cinesina 2. el cual tiene lugar a través de dos pr oteínas motoras (v. Esta molécula interrumpe la mitosis al alterar el ensamblaje y el desensamblaje dinámicos del huso mitótico necesario para la segregación de los cromosomas a las células hijas. disfunción ciliar respiratoria y agenesia de la cola del espermatozoide. Fotocopiar sin autorización es un delito . Estos compuestos se unen a distintos sitios de la molécula de la tubulina y su combinación puede ser más eficaz desde el punto de vista terapéutico. unas estructuras derivadas de los centríolos que contienen microtúbulos. Como se ha apuntado anteriormente (v . | 29 . Compuestos que bloquean la función de los microtúbulos La unión de la colchicina a dímeros de tubulina impide su ensamblaje para formar microtúbulos. Las cinesinas y las dineínas citoplásmicas poseen dos cabezas de unión al A TP y una cola. 2. El manguito es una estructura temporal que contiene microtúbulos asociada a un anillo perinuclear que se ensambla durante el alargamiento de la cabeza de la espermátida y. «Espermatogenia»). 2. • Se conocen tres sistemas de transporte principales basados en los microtúbulos: 1) transporte axonémico. EPITELIO © Elsevier. a lo largo del axón de las neur onas (v. a lo largo de los micr otúbulos de una estr uctura temporal formada por micr otúbulos. 3. que se organiza en el transcurso del alargamiento de la cabeza de la espermátida (v . 2) transporte axónico. la vinblastina y la vincristina. • El transporte axónico reviste una enorme importancia para el tráfico de vesículas cargadas con neurotransmisores en las sinapsis neuronales. Las v esículas rodeadas de membrana que contienen neurotransmisores sintetizados en el soma de la neur ona viajan hacia la porción terminal del axón. se encargan del transporte de mercancías a larga distancia. lo que se asocia a enfermedad renal poliquística. Transporte axónico Los axones son las pr oyecciones citoplásmicas de las neur onas encargadas de la conducción de los impulsos ner viosos. En el transporte axonémico. el manguito. • El transporte intramanguito es necesario en los episodios morfogenéticos durante el desarrollo de los espermatozoides. 1. y 3) transporte intramanguito. fig. Extremo positivo β-tubulina α-tubulina Complejo tubulina-colchicina El paclitaxel se une a los microtúbulos para impedir su polimerización. definido por el movimiento continuo y aleatorio de las mitocondrias y las v esículas. El nocodazol es otra proteína inhibidora de la polimerización de tubulina. 1-31): 1. degeneración retiniana. un movimiento intracelular más dir ecto de estructuras limitadas por membranas. Extremo negativo Cuadro 1-K | Transporte de mercancías basado en los microtúbulos por los motores moleculares • Los microtúbulos participan en el tráfico intracelular de material o mercancías incluidos o no en vesículas. El transporte axonémico defectuoso se traduce en el ensamblaje anómalo de los cilios y de los flagelos. como la cinesina y la dineína citoplásmica. Los fármacos antimitóticos son unos potentes inhibidores de la polimerización y la despolimerización de los microtúbulos del huso mitótico. Transporte axónico. Transporte intramanguito. Los axonemas provienen de los cuerpos basales.

Aparato de Golgi Dineína citoplásmica cabezas da lugar a energía. mientras que la cola se asocia a sitios de unión de r eceptores específicos localizados en la superfi cie de vesículas y orgánulos. La cabeza se asocia a una única cabeza ligera. La familia de la miosina se asocia a la actina F para formar las estructuras contráctiles Las proteínas pertenecientes a la familia de la miosina se unen al A TP. Introducción a la anatomía patológica . Los dominios de las cabezas interaccionan con los microtúbulos. Las moléculas de miosina I presentan un tamaño menor que el de las miosina II. está presente en todos los tipos celulares. El desplazamiento de la miosina I a lo largo de un filamento de actina supone el transporte de la vesícula o el orgánulo. 30 | Histología y biología celular.Figura 1-31. Dímero de tubulina Extremo negativo Cinesina Cuerpo basal Proteínas balsa 3 1 Microtúbulo Extremo positivo Sitio de ensamblaje de la tubulina Regreso de las proteínas balsa. la cual es considerada una miosina no convencional. 3 2 El transporte retrógrado de mercancías a lo largo de un microtúbulo depende de la dineína citoplásmica. cuadro 1-L). 2 Dineína citoplásmica Desensamblaje de la maquinaria motora molecular-mercancía complejo de proteínas balsa. y consta de una cabeza y una cola. proteínas del axonema ciliar o cualquier otro material al cuerpo celular. De igual modo. El mecanismo de transporte de mercancías múltiples podría basarse en un complejo de proteínas balsa. la dineína citoplásmica utiliza A como TP fuente de energía para desplazar v esículas en sentido contrario (transporte retrógrado). con el fin de obtener energía para desplazarse a lo largo de los filamentos de actina desde el extr emo puntiagudo (negativ o) hacia el r omo (positivo). car ecen de cola larga y no forman dímer os.v. La miosina I y la miosina II representan los dos miembros principales de la familia de la miosina ( fig. La cinesina aprovecha la energía generada mediante la hidrólisis del A TP para transportar vesículas desde el soma de la neurona hacia la porción terminal del axón (transporte anterógrado). Microtúbulo Axón 1 Extremo positivo Sinapsis 2 Vesícula sináptica reciclada Neurotransmisor Receptor del neurotransmisor liberado en la sinapsis 2 La dineína citoplásmica se ocupa del transporte retrógrado de una vesícula a lo largo de un microtúbulo. Transporte intraciliar y axónico de mercancías Transporte intraciliar 1 El transporte anterógrado de mercancías a lo largo de un microtúbulo corre a cargo de la cinesina. 1-32 . Transporte axónico Neurona Extremo negativo Cinesina 1 El transporte anterógrado de una vesícula a lo largo de los microtúbulos depende de la cinesina. al que hidrolizan. separación y nueva unión. La cola se une a v esículas u orgánulos. interacciona con los filamentos de actina y posee una ATPasa que permite el movimiento de la miosina I a lo largo de los fi lamentos mediante su asociación. La miosina I.

como vesículas secretoras. tetrámeros y un fi lamento bipolar en los que las cabezas se separan de la línea media. EPITELIO | 31 . α-helicoidal enrollada. el receptor de vesículas. 1. Escisión proteolítica de la miosina II en sitios específicos Subfragmento S1 Bisagra proteolítica cabeza-cola Cadenas ligeras Meromiosina pesada (HMM) La miosina II posee una cola larga (150 nm). Cada una de ellas posee una cabeza con una A TPasa y una cola larga similar a un bastón. Cabeza Dominio de unión a actina y ATPasa Cadena ligera Proteína adaptadora Vesícula Dominio de cola globular Vesícula Cola Dominio de unión a mercancías Rab27a La miosina II. que permite el autoensamblaje de varias moléculas para formar un agregado bipolar o filamento. Las colas terminan en un dominio globular que se une a vesículas por medio de una proteína adaptadora unida a Rab27a. La cola de la miosina II se autoensambla para crear dímeros. Obsérvese que las cabezas apuntan en sentidos opuestos. La miosina II se compone de un par de moléculas idénticas. Clases de moléculas de miosina y su funcionamiento Miosina II Actina F Dominios de unión a actina y ATPasa. Miosina V Actina F La miosina I (miosina no convencional) posee una cabeza única y una cola corta. El ATP impulsa el movimiento de las cabezas de miosina a lo largo de los filamentos de actina. Las colas del dímero están en contacto en toda su longitud para formar un bastón enr oscado formado por dos hebras. Miosina I Actina F Cabeza Dominio de unión a actina y ATPasa © Elsevier. Región de autoensamblaje Monómero Dímero Tetrámero Bisagra proteolítica colaboración Meromiosina ligera (LMM) Agregado bipolar de moléculas de miosina II Actina F La base de la contracción muscular Extremo puntiagudo (negativo) Actina F Extremo romo (positivo) Extremo puntiagudo (negativo) 1 2 Actina F 1 La miosina II se desplaza a lo largo de la actina F hacia el extremo romo. aparece tanto en las células musculares como en las no muscular es. La miosina V (miosina no convencional) posee una cabeza doble con dominios ATPasa y de unión a actina F. una miosina convencional. La cola impulsa el movimiento de mercancías. La cabeza de miosina II aporta la fuerza motriz para el movimiento. Fotocopiar sin autorización es un delito .Figura 1-32. Extremo puntiagudo (negativo) 2 La unión de dos filamentos adyacentes de actina F en cualquiera de los extremos de un agregado bipolar provoca el movimiento de la actina F en sentidos contrarios (contracción).

el cual se realiza en primer lugar a lo largo de los microtúbulos y más tarde de la actina F. los extremos globulares distales de las colas se unen a Rab27a. que impulsa la contracción muscular y los procesos contráctiles en células no musculares. Las dos cabezas —están unidas aunque apuntan en sentidos opuestos— se unen a los filamentos de actina adyacentes de polaridad opuesta. un trastorno autosómico r ecesivo infrecuente caracterizado por la dilución del pigmento del pelo debido a anomalías en el transpor te de los melanosomas y asociado a anomalías de la actividad citotóxica de los linfocitos T y complicaciones de naturaleza neurológica. Exposición del sitio de unión a actina de la cabeza de la miosina. La pr oteína quelante de Ca 2+. • La miosina I posee una cabeza solitaria y una cola más corta que la miosina II. El 2+ complejo MLCK-calmodulina-Ca cataliza la transferencia de un grupo fosfato del ATP a la cadena ligera de la miosina y esta se desplaza de forma cíclica a lo largo de la actina F para generar fuer za y contracción muscular. fig. Comparación de las proteínas motoras Miosina I Número de cabezas La cola se une a Una Membrana plasmática Actina Extremo romo (positivo) Miosina II Dos Cinesina Dos Dineína citoplásmica Dos Miosina II Actina Extremo romo (positivo) Vesícula Microtúbulo Extremo positivo Vesícula Microtúbulo Extremo positivo La cabeza se une a Dirección del movimiento de la cabeza hacia 32 | Histología y biología celular. que intervienen en el movimiento de mercancías contenidas en vesículas en el seno de la célula. Las mutaciones en los genes Rab27a y miosina Va dan lugar a alteraciones del transporte en la actina F. la cual fosforila una de las cadenas ligeras de la miosina (denominada cadena ligera reguladora) presentes en la cabeza de la miosina. • La miosina II se compone de dos polipéptidos. Figura 1-33.Cuadro 1-L | Tipos de miosinas • Las miosinas pertenecen a una gran familia de proteínas motoras que producen movimiento a lo largo de los filamentos de actina a partir de energía obtenida por hidrólisis de ATP. que es estimulada por la unión de actina y regulada por la cadena ligera. y puede asociarse a fi lamentos de actina. • La miosina V cuenta con dos cabezas y dos colas enroscadas una a otra. Las cabezas contienen sitios de unión para el ATP y la actina. En la figura 1-33 se resumen las propiedades estructurales y funcionales de las proteínas motoras. Cada cabeza de miosina asociada a la actina F se muev e hacia el extr emo romo (positivo). 1-32). La HMM se une a la actina. La región de la cabeza se une a la actina F. Fosforilación de las cadenas ligeras por la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina El autoensamblaje de la miosina II y su interacción con los fi lamentos de actina en las células no musculares tienen lugar en lugar es específicos definidos por las necesidades funcionales. que contiene también una cadena ligera. La LMM forma fi lamentos. Los sujetos aquejados de este síndrome presentan pelo canoso. La actividad 2+ cinasa se libera como consecuencia de la unión de la calmodulina y el Ca . Genera fuerza en el transcurso de la contracción muscular y puede escindirse en dos subfragmentos denominados S1. Por tanto. La miosina V. 1-34 ). puede hidr olizar moléculas de ATP y no forma fi lamentos. entre otras—. Las colas se autoensamblan para dar lugar a filamentos bipolares. Introducción a la anatomía patológica . albinismo parcial. un receptor presente en las membranas de vesículas. si bien car ece de actividad ATPasa y no se asocia a la actina. Un ejemplo de las mismas en el ser humano es el síndrome de Griscelli. una miosina no convencional. cada uno de los cuales contienen una porción ATPasa y cadenas ligeras. La MLCK presenta un dominio catalítico y un dominio regulador. posee una cabeza doble y una cola doble enroscada. Cada cabeza. • Se distinguen dos grupos de miosinas: la miosina convencional. La transferencia defectuosa de melanosomas desde los melanocitos a los queratinocitos del tallo del cabello debido a una mutación de los genes Rab27a o miosina Va da lugar al síndrome de Griscelli de tipos I y II. Este paso reviste una importancia clave en la interacción de la cabeza de la miosina con el haz de actina F. Las cabezas y las colas de la miosina II se escinden por acción de div ersas enzimas (tripsina o papaína) para dar lugar a la meromiosina ligera (LMM) y la meromiosina pesada (HMM). cada uno de los cuales presenta una cabeza globular unida a una cola enroscada alrededor de la cola del polipéptido pareja. La miosina Va interviene en el transpor te vesicular a lo largo de los trayectos de actina. alteraciones neurológicas ocasionales e inmunodeficiencia. No interviene en el transporte de vesículas a lo largo de los filamentos de actina F. la calmodulina. y las miosinas no convencionales (no musculares) —las miosinas I y V. E l transporte de melanosomas desde los melanocitos a los queratinocitos. El extremo distal de las colas se recluta por medio de vesículas en un proceso en el que interviene el receptor de vesículas Rab27a. regula la actividad de la MLCK (fig. Estos acontecimientos están sometidos al contr ol de la enzima cinasa de las cadenas ligeras de la miosina (MLCK). • La interacción de la miosina V con Rab27a participa en la transferencia de melanosomas desde los melanocitos a los queratinocitos. constituye un ejemplo específi co. la miosina II. La fosforilación de una de las cadenas ligeras de la miosina pr oduce dos efectos: 1. cada uno de los dos fi lamentos de actina se desplaza en relación con el otro y se produce la contracción (v. posee un sitio de unión a actina con actividad ATPasa.

fig. Fosforilación de las cadenas ligeras de miosina II en células no musculares En el músculo esquelético. El aumento de las concentraciones citosólicas de Ca2+ induce la unión de la calmodulina al dominio regulador de la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina. En el músculo liso y las células no musculares. Los monómeros proteicos de los fi lamentos intermedios se componen de tr es dominios (v. Los par es de pr otofilamentos se unen lateralmente para originar una protofibrilla. ya que tan sólo las colas de miosina extendidas pueden autoensamblarse para formar fi lamentos bipolares. P Cadena ligera de la miosina Fosforilación de la cadena ligera de la miosina Miosina inactiva P Cinasa de las cadenas ligeras de miosina (inactiva) Dominio regulador Calmodulina Ca 2+ Actina F 1 P Dominio catalítico Ca2+ AD 2 P Las miosinas II inactivas tienen sus regiones de cola replegadas y están muy próximas a la cabeza de la miosina. fig. A lo largo del proceso de ensamblaje. Las miosinas II activas presentan colas extendidas. el ensamblaje y el desensamblaje de los filamentos intermedios están controlados por su fosforilación. 1 La actividad de la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina está bajo el control del complejo calmodulina-Ca2+. la cual se une a la actina F. Los tratamientos con detergentes y sales extraen los componentes de los micr otúbulos y los microfilamentos. Fotocopiar sin autorización es un delito . Liberación de la cola de la miosina de su sitio de inser ción pegajoso próximo a la cabeza de la miosina. La alineación terminoterminal de alr ededor de ocho tetrámeros da lugar a un protofilamento. la regulación de la interacción entre la actina y la miosina se basa en la unión de Ca2+ a la troponina. S e trata de otro paso esencial. EPITELIO © Elsevier. La contracción muscular se abordará con mayor detalle en la sección en la que se describe el tejido muscular (v . La estructura del filamento intermedio no varía de un estado ensamblado a otro no ensamblado. creados mediante la alineación paralela de monómer os. 1-33). una fosfatasa elimina el grupo fosfato de las cadenas ligeras de la miosina. | 33 . se asocian pares de dímeros. Los fi lamentos intermedios carecen de polaridad estr uctural. A diferencia de la actina y la tubulina. En las células del músculo liso. La unión de calmodulina y Ca2+ al dominio regulador de MLCK activa esta cinasa 2 El complejo calmodulina Ca2+-cinasa de las cadenas ligeras de miosina activa fosforila la cadena ligera en presencia de ATP. a 1. La contracción del músculo esquelético no depende de la fosforilación de dichas cadenas. Todos los filamentos intermedios contienen un monómero formado por un bastón -helicoidal acompañado de dominios de cabeza y cola ( fig. como en el caso de los micr otúbulos y los micr ofilamentos. 1-36): un dominio en forma de bastón -helicoidal central fl anqueado por un dominio en bastón N-terminal no helicoidal y un dominio de cola C-terminal. 1-35) conforman un gr upo heterogéneo de estructuras que reciben ese nombre debido a que su diámetro (10 nm) se encuentra a mitad de camino entre el de los micr otúbulos (25 nm) y el de los micr ofilamentos (7 nm). y cuatro de ellas —formadas por ocho protofilamentos— se pliegan para cr ear un fi lamento intermedio semejante a una cuerda (v. «Tejido muscular»). un requisito para la contracción muscular (v . 1-36). mientras que los filamentos intermedios se mantienen insolubles. para formar tetrámeros en orientación laterolateral antiparalela. 1-36 ). fig. Los filamentos intermedios son los elementos citoesqueléticos más estables. La miosina inactiva se convierte en miosina activa. la contracción está controlada por la fosforilación de una de las cadenas ligeras de la miosina.Figura 1-34. Miosina activa Complejo calmodulina-Ca2+ cinasa de las cadenas ligeras de miosina activa ATP Miosina activa 2. capítulo 7. Filamentos intermedios Los filamentos intermedios ( fig.

La desmina (53 kDa) forma parte de las células del músculo esquelético y se localiza en el disco K del sarcómero (v. S e dividen en los tipos I a V (v. Introducción a la anatomía patológica .Cuadro 1-M | Tipos de proteínas de los filamentos intermedios • Tipos I (ácidas) y II (básicas) Queratinas (40-70 kDa): las queratinas se organizan en forma de heteropolímeros de tipos I y II. • Tipo V Laminas A y B (60-70 y 63-68 kDa. en la corr espondiente a la r ed citoesquelética protectora presente en las células del músculo esquelético (v . «S istema tegumentario»). como las filagrinas. 135 a 150 kDa). Los distintos tipos de queratinas se coexpresan en las células epiteliales. esta pr oteína crea una conexión estr uctural entre la membrana plasmática y las láminas nuclear es. Las células superiores en fase de difer enciación expresan las queratinas K1 y K10. en la sección r elativa a la difer enciación de los queratinocitos en la epidermis de la piel (v . • Tipo III (pueden autoensamblarse para formar homopolímeros) Vimentina (54 kDa): presente en células de origen mesenquimatoso. De igual modo. cuadro 1-M). Las queratinas de los tipos I y II forman tonofi lamentos asociados a distintas moléculas presentes en las placas citoplásmicas de los desmosomas y los hemidesmosomas (v. «Tejido nervioso»). • Tipo IV Neurofilamentos (NF): en las neuronas se coexpresan tres formas que se organizan en heteropolímeros: NF-L (ligera. 60 a 70 kDa). Tipo III. figs. «Tejido muscular»). Periferina (57 kDa): forma parte de los axones del sistema nervioso periférico. capítulo 8. Retomaremos las proteínas de unión a los fi lamentos intermedios. capítulo 11. -internexina (66 kDa): componente de las neuronas en desarrollo. la vimentina (54 kDa) aparece en células de origen mesenquimatoso. En algunas células. NF-M (mediana. La K9 se localiza en algunas z onas de la epidermis. Esta pr oteína de los filamentos intermedios mantiene unidos los componentes contráctiles individuales de los sarcómeros al disco Z e interviene en la coordinación de la contracción de las células musculares. Las mutaciones en K5 y K14 dan lugar a trastornos cutáneos ampollosos her editarios pertenecientes al gr upo de la epidermólisis ampollosa simple (v. Se han identifi cado cinco tipos principales de pr oteínas en estos filamentos con arr eglo a la homología de secuencia del dominio de bastón. Hasta ahora se han descrito alr ededor de 50 proteínas de los fi lamentos intermedios. se localiza en las células del músculo liso. Tipo I (queratinas ácidas) y tipo II (queratinas neutras a básicas). 34 | Histología y biología celular. Este grupo engloba las siguientes pr oteínas de los fi lamentos intermedios: Generalmente. Un grupo de trastornos humanos —laminopatías— se asocian a mutaciones en el gen lamina A (LMNA) (v. En la epidermis de la piel. Los extremos de un filamento intermedio no pueden distinguirse entr e sí. Figura 1-35. Proteína fibrilar glial ácida (GFAP 51 kDa): presente en los astrocitos. 105 a 110 kDa) y NF-H (pesada. La función fundamental de los filamentos intermedios es aportar soporte mecánico a la célula. En diversos trastornos cutáneos (enfermedades ampollosas y epidermólisis) aparecen mutaciones en los genes que codifican queratinas. Esta clase de proteínas aparece en los fi lamentos intermedios del citoesqueleto de las células epiteliales (conocidas como citoqueratinas para difer enciarlas de las queratinas del pelo y de las uñas). 1-18 y 1-19 ). más adelante. las células basales expr esan las queratinas K5 y K14. y la plectina. Desmina (53 kDa): componente de los discos Z del músculo estriado y las células del músculo liso. La proteína gliofibrilar ácida (GFAP) (51 kDa) está presente en los astrocitos y algunas células de Schwann (v. el pelo y las uñas. Mantienen la integridad de esta última. «Importancia clínica: fi lamentos intermedios y enfermedades ampollosas»). respectivamente): presentes en la lámina nuclear asociada a la capa interna de la envoltura nuclear. como en el ár ea palmoplantar. «Tejido muscular»). Este tipo de fi lamento intermedio se compone de cantidades iguales de citoqueratinas ácidas (40-60 kD a) y neutras-básicas (50-70 kD a). Los motor es moleculares asociados a un fi lamento intermedio tendrían difi cultades para discernir entre una dirección y otra. cuadro 1-N). capítulo 7. Estructura fina de los principales componentes del citoesqueleto Filamentos intermedios (10 nm de espesor) Microtúbulos (25 nm de espesor) Haz formado por filamentos de actina (7 nm de espesor) diferencia de la actina F y los micr otúbulos. capítulo 7.

Fotocopiar sin autorización es un delito . 2 Dos dímeros (en disposición antiparalela laterolateral) forman un tetrámero. y los ner vios periféricos motores y sensitivos. la cual se expresa en todas las células somáticas. Tres genes codifi can las proteínas pertenecientes a este gr upo. la fosforilación de los residuos de serina de las laminas da lugar a un desensamblaje de la r ed. r espectivamente. las laminas nucleares: LMNA. Los tetrámeros adoptan una alineación terminoterminal para dar lugar a un protofilamento. 3 4 Los pares de protofilamentos se asocian lateralmente para crear una protofibrilla. Las laminas apor tan soporte mecánico a la env oltura nuclear y se asocian a la cr omatina. EPITELIO © Elsevier. como las laminas (v. 5 Cuatro protofibrillas se enroscan para originar un filamento intermedio similar a una cuerda de 10 nm de espesor. 2. Tipo V. La hipótesis del estrés mecánico sostiene que las anomalías en las laminas A y C debilitan la integridad estr uctural de la envoltura nuclear. debido a que sucede la degradación de la envoltura nuclear en pequeños fragmentos. son secundarias a anomalías en las proteínas de la envoltura nuclear. Un neurofilamento se compone de tr es tipos de pr oteínas: NF-L (60 a 70 kDa). En la 1. se desfosforilan las laminas y se organizan de nuev o la red de laminas y la env oltura nuclear. Un grupo de enfermedades humanas. El gen LMNB1 codifica la lamina B1. Muchas laminopatías afectan a los músculos cardíaco y esquelético. 10 nm Monómero básico de un filamento intermedio Cabeza N-terminal Bastón Cola C-terminal 46 nm La periferina (57 kDa) forma parte de las neuronas del sistema nervioso periférico y se coexpresa junto a las proteínas de los neurofilamentos (v. El gen LMNB2 codifica la lamina B2. Al fi nal de la mitosis.Figura 1-36. una proteína exclusiva de las células espermatogénicas. intermedio y alto. La -internexina (66 kD a) aparece fundamentalmente en el sistema ner vioso central (en especial. que se asocia a la membrana interna de la env oltura nuclear. Los elementos más impor tantes son los neurofilamentos. S egún la hipótesis de la expresión génica. que r eciben el nombr e de laminopatías. Durante la mitosis. la lámina nuclear. las laminas A y C son dos proteínas clave para la expresión correcta específica de tejido de algunos genes. Los neurofilamentos (NF) se encuentran en los ax ones y las dendritas de las neuronas. Tipo IV. LMNB1 y LMNB2. el tejido adiposo (lipodistrofias). que constituy en neurofilamentos de peso molecular bajo. r etomaremos a las laminas nuclear es y las pr oteínas asociadas al abordar la organización de la env oltura nuclear. Se han propuesto dos hipótesis sobre el mecanismo patogénico de las laminopatías: 1. que también se expr esa en todas las células somáticas. Ensamblaje de un filamento intermedio 1 Dos monómeros forman un dímero paralelo. | 35 . y NF-H (135 a 150 kD a). Las laminas nucleares (60-70 kDa) se diferencian de otras pr oteínas de los fi lamentos intermedios por su organización en una r ed ortogonal. «Tejido nervioso»). Las laminas A y C se forman como consecuencia del corte y empalme alternativ o de los transcritos codifi cados por el gen LMNA. capítulo 8. NF-M (105 a 110 kD a). en la médula ósea y el ner vio óptico). y la lamina B3. cuadro 1-N). La polaridad desaparece como consecuencia de la adopción de una alineación antiparalela. Por su importancia clínica.

BPAG2 (antígeno 2 del penfi goide ampolloso) y la laminina 5. y acumulación de tejido adiposo en la cara y el cuello. Epidermólisis ampollosa simple. conectan los hemidesmosomas a la lámina basal. La plectina conecta estos filamentos con la subunidad 4 de las integrinas. • Lipodistrofia parcial familiar de tipo Dunnigan: se manifiesta en la pubertad con pérdida de tejido adiposo subcutáneo del tronco y de las extremidades. 2. y a la distribución del tejido adiposo. una enfermedad cutánea que se distingue por la fragmentación de la epidermis de las palmas de las manos y de las plantas de los pies. El cilindro central se compone de un tapón central y ocho espolones radiales ( fig. Debidas a mutaciones en los genes que codifican la lamina A o C y afectan a los músculos esquelético y cardíaco. 1-37 ). • Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2B1: neuropatía motora y sensitiva distal de las extremidades superiores. La pr oteína relacionada con la plaquina BP AG1 se asocia a BP AG2. de la porción proximal del brazo y de los músculos de las extremidades inferiores. • Distrofia muscular de la cintura de las extremidades: debilidad muscular progresiva de la cintura pélvica. La producción de toxinas locales induce la desgranulación de los mastocitos y la liberación de factores quimiotácticos para los eosinófi los Las enzimas liberadas por estos últimos dan lugar a ampollas o bullas. El complejo del poro nuclear presenta una estructura tripartita formada por un cuerpo cilíndrico central situado entr e los anillos octagonales interno y externo. 2) la cromatina.Cuadro 1-N | Características clínicas de las laminopatías • Se dividen en tres grupos: distrofia muscular. una enfermedad autoinmunitaria. En la cara extracelular . cuadro 1-O ). los cuales debilitan la r esistencia mecánica de la célula y dan lugar a afecciones cutáneas hereditarias. por las neuropatías motoras y sensitivas en el sistema nervioso periférico. cromala tina y las ribonucleoproteínas. cada uno de los cuales consta de ocho par tículas proteicas. • La distrofia muscular de Emery-Dreifuss (fenotipo hereditario mediante mecanismo autosómico dominante y recesivo. y se r elaciona con una mutación del gen de la queratina 9. y proximal y distal de las inferiores.Se desconoce 36 | Histología y biología celular. Hemidesmosomas y filamentos intermedios Los hemidesmosomas constituy en uniones especializadas que apar ecen en las células basales del epitelio escamoso estratifi cado adosado a la membrana basal (fig. Importancia clínica: filamentos intermedios y enfermedades ampollosas El penfigoide ampolloso es una enfermedad ampollosa autoinmunitaria semejante al pénfigo vulgar (llamado «penfi goide»). BPAG1 actúa como puente entre la proteína transmembrana BPAG2 y los filamentos intermedios. miocardiopatía con anomalías de la conducción. este último debido a mutaciones en el gen emerina): contracturas en el tendón de Aquiles. debilidad muscular y caquexia graduales lentas. BPAG1 y BPAG2 fueron identificados en sujetos con penfi goide ampolloso. Miocardiopatía dilatada. la integrina 6 4. La alteración de este puente. y 3) el nucléolo. Introducción a la anatomía patológica . provoca la separación de la epidermis de los sitios de anclaje en la lámina basal. una proteína presente en unas estructuras especializadas denominadas filamentos de anclaje. C5b y C9). Se desarrolla como consecuencia de la expresión de los genes mutados de las queratinas 5 y 14. Queratodermia palmoplantar epidermolítica. Hiperqueratosis epidermolítica. las pr oteínas BPAG1 (antígeno 1 del penfigoide ampolloso) y plectina (pertenecientes a la familia de la plaquinas de proteínas de entr ecruzamiento) se asocian a filamentos intermedios (también llamados tonofilamentos). La expr esión de genes mutados de queratinas origina el ensamblaje anómalo de los fi lamentos de queratina. La membrana nuclear externa se continúa con las del retículo endoplásmico y puede asociarse a ribosomas. 1-40 ). y ligado al cromosoma X. asimismo. una proteína transmembrana portadora de un dominio colágeno extracelular . Nota: La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 1 ligada al cromosoma X se caracteriza. Es decir. sección relativa al núcleo celular se describe el mecanismo de fosforilación y desfosforilación de las laminas durante el ciclo celular . 1-38 ). La envoltura nuclear está formada por dos membranas concéntricas separadas por el espacio perinuclear . En la zona de unión de la epidermis y la dermis aparecen ampollas o bullas como consecuencia de las reacciones cruzadas de la inmunoglobulina G (IgG) circulante con el antígeno 1 o 2 del penfi goide ampolloso. 3. Los filamentos intermedios r efuerzan el citoesqueleto celular . La membrana nuclear interna se asocia a la lámina nuclear (v. como indica la figura 1-39 : 1. caracterizada por la formación de ampollas cutáneas debido a traumatismos leves. como en el caso del penfi goide ampolloso. Los complejos I gG-antígeno así formados estimulan la pr oducción de complejos del complemento (C3. si bien se deben a una mutación en el gen conexina32 (Cx32) expresado en las células de Schwann. NÚCLEO CELULAR Envoltura nuclear y complejo del poro nuclear El núcleo de las células de los mamífer os se compone de tres elementos principales: 1) la envoltura nuclear. en la cual se pr oduce una queratinización excesiva de la epidermis debido a la pr esencia de mutaciones en los genes de las queratinas 1 y 10. Afecta a la mielina. los cuales dañan las uniones de los hemidesmosomas y alteran la síntesis de las pr oteínas de anclaje por las células basales (fig.En el inter ior de la célula. lipodistrofia parcial y neuropatía.

Las moléculas de pequeño tamaño molecular (menores de 40-60 kDa) atraviesan por difusión el complejo de por o nuclear. Las proteínas de cualquier tamaño molecular que contienen la secuencia de aminoácidos de localización nuclear (NLS. 2 1 IgG Mastocito Factor quimiotático de eosinófilos Eosinófilos 1. un trastorno autoinmunitario 1 Un anticuerpo circulante contra el antígeno del penfigoide ampolloso (BPAG1 o BPAG2) estimula una respuesta local que induce la liberación del factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF) por parte de los mastocitos para atraer a los eosinófilos. Los complejos del poro nuclear embebidos en la env oltura nuclear establecen vías de comunicación para el tráfi co de macr omoléculas entre el compar timento citoplásmico y el núcleo. 2 Los eosinófilos secretan proteasas que degradan los filamentos de anclaje que unen la lámina de unión del hemidesmosoma a la lámina basal. EPITELIO | 37 . Figura 1-38. Fotocopiar sin autorización es un delito . © Elsevier. Origen del penfigoide ampolloso. Hemidesmosomas cuál es la función exacta de cada proteína del complejo del poro nuclear en el tráfico nucleocitoplásmico. Se forma una ampolla. Estructura y composición de un hemidesmosoma Filamentos de queratina (tonofilamentos) Filamentos intermedios de queratina (tonofilamentos) Lámina Placa Membrana plasmática Lámina basal Plectina BPAG1 (antígeno 1 del penfigoide ampolloso) 230 kDa BPAG2 (antígeno 2 del penfigoide ampolloso) 180 kDa Subunidad β4 de integrina Filamento de anclaje (laminina 5) Placa Lámina Lámina basal Filamentos de anclaje BPAG1 (un miembro de la familia de las plaquinas) y BPAG2 (una proteína transmembrana con un dominio colagenoso extracelular) conectan la lámina basal a los filamentos intermedios. Pro-Lis-Lis-Lis-Arg-Lis-Val) son importadas al núcleo a través de un mecanismo con gasto de energía (que pr ecisa de ATP y GTP).Figura 1-37. La plectina (un miembro de la familia de las plaquinas) y la subunidad β4 de la integrina (que forma un complejo con la subunidad α6) conectan la lámina basal con los filamentos intermedios.

Transporte nucleocitoplásmico: Ran-GTPasa Ran (GTPasa nuclear similar a Ras). 2. 1-42). controla la importación/exportación nuclear de proteínas. una proteína de intercambio de GDP-GTP unida a la cr omatina. Ran atraviesa los poros nucleares para acumularse en el compar timento nuclear a través de un mecanismo de transpor te activo (fig. 1. Se forman ampollas poco después del nacimiento en lugares sometidos a presión o fricción. En el citoplasma. si bien se encuentran en un estado difuso o no condensado . la pr oteína exportada se separa de la r eceptora del transportador exportina/Crm1 y Ran-GTP. Las importinas y las exportinas se reciclan al ser transportadas de nuevo a través del complejo del poro nuclear. En el núcleo. La histona H1 establece enlaces cr uzados en la molécula de ADN que envuelve el octámero. 1993. RanGTP determina la disociación de las pr oteínas importadas portadoras de NLS al unirse a la importina . Epidermólisis ampollosa simple Mutación de queratinas 5 y 14. Cada nucleosoma se compone de un núcleo de octámeros de histonas rodeado por alrededor de dos vueltas de ADN. Enfermedades cutáneas producidas por mutaciones en las queratinas de los filamentos intermedios Queratodermia palmoplantar epidermolítica Hiperqueratosis epidermolítica Epidermólisis ampollosa simple Queratina B (epidermis palmoplantar) Queratinas 1 y 10 Capa córnea Capa granulosa Epidermis Capa espinosa Capa basal Dermis Lámina basal Queratinas 5 y 14 Fotografías tomadas de Callen JP. Ran-GTP se convierte en Ran-GDP por acción de la RanGTPasa. Ran-GTPasa interviene en el ensamblaje del huso mitótico . H3 y H4. la proteína receptora del transportador. Este trastorno se limita a la epidermis de las palmas de las manos y de las plantas de los pies. Philadelphia. se mantiene una concentración alta de Ran-GTP por acción de RCC1. La cromatina está condensada en cromosomas separados que pueden visualizarse en el transcurso de la mitosis (o la meiosis). WB Saunders. Introducción a la anatomía patológica . E l octámero de histonas contiene dos moléculas de cada una de las histonas H2A. Por otra parte. Queratodermia palmoplantar epidermolítica Mutación de la queratina 9. Cromatina La cromatina se defi ne como partículas o «cuentas» (llamadas nucleosomas) sobre una cadena de ADN bicatenario ( fig. una pequeña GTPasa de la super familia de Ras que determina la direccionalidad del transporte nucleocitoplásmico. S y G2 del ciclo celular). Los cr mosomas individuales no pueden o identificarse durante la interfase (fases G1. Hiperqueratosis epidermolítica Mutación de queratinas 1 y 10. La queratinización excesiva provoca la degradación de la epidermis. activada por dos pr oteínas colaboradoras: Ran-GAP (proteína activadora de Ran-GTPasa) y RanBP (proteína de unión a Ran-GTP). et al. 3. 1-41 ). 38 | Histología y biología celular. la unión de Ran-GTP a la proteína transportadora exportina/Crm 1 propicia el ensamblaje de complejos que contienen proteínas con la secuencia de exportación nuclear (NES).Figura 1-39. Las ampollas se localizan en los dedos del lactante. P or tanto. En el sentido contrario. del núcleo hacia el citoplasma.: Color Atlas of Dermatology. H2B.

Las mutaciones de la emerina —que se une a las laminas A y B— y el receptor de la lamina B —que se une a la lamina B— dan lugar a la distrofia muscular de Emery. Compensación de la dosis: inactivación de uno de los cromosomas X La inactivación al azar de uno de los dos cr mosomas X en todas las células somáticas o femeninas recibe el nombre de compensación de la dosis. a su vez.Dreifuss y la anomalía de Pelger-Huet en los granulocitos sanguíneos (diferenciación incompleta). Fotocopiar sin autorización es un delito . EPITELIO | 39 . denominada eucromatina («cromatina verdadera»). a las proteínas de los filamentos intermedios. la cual se asocia. una condrodistrofia embrionaria mortal. Receptor de lamina B (LBR) Membrana nuclear interna Dímero Sun1 Espacio perinuclear Emerina Lamina B1/B2 Lamina A/C Cromatina Polipéptido asociado a Polipéptido asociado lamina 1C (LAP1C) a lamina 2β (LAP2β) © Elsevier. La cromatina condensada.Figura 1-40. Ambos cr omosomas X permanecen activos en los o vocitos. El dímero proteico Sun1 une las laminas a las nesprinas insertadas en la membrana nuclear externa. conocida como heterocromatina («cromatina diferente») no es activ a desde el punto de vista de la transcripción y corresponde aproximadamente al 90% de la cr omatina total ( fig. La eucr omatina es el lugar de síntesis de los precursores de los ARN no ribosómicos. La nesprina 1/2 se asocia a la actina F y la nesprina 3 se une a la plectina. es activa desde el punto de vista de la transcripción (síntesis de ARN) y r epresenta alrededor del 10% de la cr omatina total. La cromatina difusa. la emerina. los polipéptidos asociados a laminas 1C (LAP1C) y 2β (LAP2β). Nucleoporina Phe-Gly Fibrilla proteica asociada a cada partícula proteica Partícula proteica del anillo citoplásmico octagonal Espolón radiado Membrana nuclear externa Espacio perinuclear Membrana nuclear interna Poros nucleares Canal central Citoplasma Factor de transporte nuclear Mercancía Espaciador Poro central Partícula proteica del anillo nuclear octagonal Laminas A. B y C Cestillo nuclear Núcleo Mitocondria Actina F Proteína de filamentos intermedios Actina F Nesprina-1/2 Membrana nuclear externa Plectina Nesprina-3 Nesprina-1/2 Las laminas se unen a varias proteínas de la membrana nuclea interna: el receptor de lamina B (LBR). ya que se 1. Envoltura nuclear y complejo de poro nuclear El conjunto de las proteínas del complejo del poro nuclear recibe el nombre de nucleoporinas Las nucleoporinas filamentosas Phe-Gly del canal central contienen sitios de anclaje para proteínas de mercancía-factor de transporte nuclear que pasan a través del canal desde el citoplasma o el núcleo. como el ARNm y el ARN de transferencia (ARNt). La mutación homocigótica en el gen que codifica el receptor de lamina B origina la displasia esquelética de Greenberg. La inactivación tiene lugar al azar . 1-43 ).

Figura 1-41. Importina β Importina α 1 4 Complejo del poro nuclear Núcleo Proteína-NLS Exportina/Crm1 Importina β Ran-GDP GTP Importina α RCC1 (intercambiador GDP-GTP) GDP Ran-GTP GTP Proteína con secuencia de exportación nuclear (NES) Ran-GTP Cromatina 2 GTP 3 2 En el núcleo. fig. relacionada con la biogenia del ribosoma. la cual confi ere protección frente a las lesiones en el ADN al impedir la r eplicación del ADN en condiciones de estrés genómico. GDP GDP Ran-GDP Complejo importina α/β Envoltura nuclear GDP Pi Ran-GBP1 Ran-GAP GTP 4 En el citoplasma. fig. una proteína intercambiadora de nucleótidos de guanina unida a la cromatina produce Ran-GTP. son los principales componentes de la lámina nuclear. Ran-GTP se asocia a exportinas (p. • Las mutaciones en los genes que codifican las laminas y las proteínas de unión a laminas dan lugar a diversas enfermedades (conocidas como laminopatías) (v. además. inactiva el cromosoma X paterno o materno . y nesprina-1 . tras la translocación del complejo proteico Ran-GDPimportina. se libera la importina β de Ran y la importina α se separa de la proteína con NLS. • Las laminas se unen a proteínas de la membrana nuclear interna. una masa de heter ocromatina próxima a la env oltura nuclear o un elemento en forma de palillo de tambor en los leucocitos polimor fonucleares (v. polipéptidos asociados a laminas 1 y 2 . 1-43). Citoplasma Proteína con secuencia de localización nuclear (NLS) Ran-GDP Ran-GDP 1 En el citoplasma. Un gradiente de concentración de RanGTP/Ran-GDP a través de la envoltura nuclear controla el transporte direccional de muchas proteínas por los poros nucleares. cuadro 1-L). como emerina (con ocho dominios transmembrana). la proteína exportada que contiene NES se separa de Ran GTP al interaccionar con Ran-GBP1. El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (envejecimiento prematuro) se debe a una mutación en el gen de la lamina A. Introducción a la anatomía patológica . La inactiv ación de la transcripción de uno de los dos cromosomas X tiene lugar el día 12 posterior a la fecundación en el tr ofoblasto y el día 16 en el embrión. En esencia. los extranumerarios se inactivan y se visualiza más de un corpúsculo de B arr. Nucléolo El nucléolo representa el lugar de síntesis del ARN ribosómico (ARNr) y del ensamblaje de las subunidades r ibosómicas. la proteína nucleoestemina. • Las laminas y las proteínas asociadas intervienen en la organización de la cromatina. La Ran-GTPasa dirige el transporte nucleocitoplásmico Ran aparece en dos formas que pueden unirse a GTP y GDP e interaccionan de forma diferente con las proteínas. La conversión entre ambas formas y el ensamblaje/desensamblaje de los complejos proteicos depende de proteínas reguladoras. Ran-GDP se asocia a las importinas β y α. La elección deja de ser aleatoria en la descendencia de estas células. Esta última reconoce la NLS de las proteínas de importación nuclear.. 3 En el núcleo. como se muestra en 1 . como la fibrilarina y la nucleolina. Contiene diversas proteínas necesarias para el procesamiento del pre-ARNr. ej. 1-54 ). la cual queda libre. En el ser humano. seguida de la hidrólisis del GTP inducida por Ran-GAP. el nucléolo es una estr uctura nuclear multifuncional formada por proteínas estables que par ticipan en la síntesis ribosómica y en el transpor te de 40 | Histología y biología celular. receptor de lamina B. exportina Crm1) necesarias para la exportación al citoplasma de las proteínas portadoras de NES. RCC1. Cuadro 1-O | Lámina nuclear • Las laminas. proteínas de los filamentos intermedios de tipo V. el cr omosoma X inactivado se reconoce por la pr esencia del corpúsculo de Barr. fig. Si una célula posee más de dos cr omosomas X. La nucleolina y la nucleoestemina son pr oteínas transportadoras que viajan desde el nucléolo hacia el nucleoplasma para interaccionar con la proteína p53.αβ/NLS. una proteína con varias repeticiones similares a espectrina que se une a lamina A y emerina (v. 1-40). Esta proteína se analiza en una sección posterior (v . La importina β se une a Ran-GDP. el espaciamiento de los complejos del poro nuclear y el reensamblaje del núcleo tras la división celular. Ran-GDP libera su mercancía y se prepara para la translocación de proteínas portadoras de NLS hacia el núcleo. Contiene.

65 veces alrededor del núcleo de octámeros de histonas H1.8S. Fotocopiar sin autorización es un delito . El cromosoma X inactivo continúa condensado durante la mayor parte de la interfase del ciclo celular. recubren la región correspondiente al ARNr. Si la célula presenta más de dos cromosomas X. Estructura de la fibra de cromatina: el nucleosoma El ADN se enrolla 1. cuadro 1-Q ). cada una de ellas dotada de un gránulo terminal. El nucléolo se disocia en el transcurso de la mitosis y eaparece de nuevo al comienzo r de la fase G 1. La reacción de Feulgen se utiliza para localizar el ADN (v. H3 y H4 Fibra de cromatina formada por la disposición linear de los nucleosomas Un nucleosoma (10 nm de diámetro) es la unidad estructural básica de la cromatina Figura 1-43. EPITELIO | 41 .v. coexiste con los componentes granular es.Figura 1-42. cuadro 1-P). 1-45) al extender el contenido nuclear de células con cientos de nucléolos (p. moléculas entre el nucléolo y el nucleoplasma para desempeñar funciones no nucleolares. además. se une al ADN enrollado alrededor del núcleo de octámeros de histonas El núcleo de octámeros de histonas se compone de dos moléculas de cada una de las histonas H2A. ARN polimerasa I y ARN de la partícula de reconocimiento de señales [SRP]). de manera similar a «árboles de Navidad» que apuntan en la misma dir ección y están separados por secuencias espaciadoras no transcritas. 3. Cada fibrilla representa una molécula ribonucleoproteica precursora del ARNr (45S) con una orientación perpendicular al eje de cr omatina. el cual está sometido a algunas etapas de pr ocesamiento). La ARN polimerasa II transcribe el precursor del ARNm y la ARN polimerasa III se ocupa de transcribir el ARNt. una histona de unión. 2. Se observa un pequeño palillo de tambor en el 1-10% de los neutrófilos en las células femeninas. que contienen ARNr 18S [subunidad pequeña] y ARNr 28S [subunidad grande]). La nucleoestemina. 1. ej. Inactivación del cromosoma X Corpúsculos de Barr en células de un frotis del epitelio bucal Palillo de tambor en un neutrófilo Compensación de la dosis © Elsevier. El proceso activo de síntesis de ARN se visualiza mediante micr oscopia electrónica (fig. junto al ARNr de 5S sintetizado fuera del nucléolo. como las neur onas. de forma similar a las ramas de un árbol. dan lugar a la subunidad grande del ribosoma.. Más de 100 moléculas de ARN polimerasa I que sintetizan un número equivalente de fibrillas. 18S y 5. Localización de los ácidos nucleicos Las técnicas de citoquímica y autorradiografía (fig. Desde el punto de vista estr uctural. En algunas células con inter fase prolongada. La inactivación de uno de los cromosomas X se produce de forma aleatoria (cromosoma X paterno o materno). 1-44 . El ARNr de 18S y las pr oteínas asociadas forman la subunidad pequeña del ribosoma. Aparece como una mancha de cromatina teñida intensamente (corpúsculo de Barr o cromatina X) en un número variable de núcleos (30-80%) de una mujer normal. una proteína sin relación con la biogenia de los ribosomas. la fusión de varias masas nucleolares da lugar a un nucléolo solitario de gran tamaño . Un componente fibrilar denso (que contiene ARNr naciente. ovocitos de anfibio).Los colorantes básicos. el núcleo consta de tr es componentes principales (fig. Los ARNr de 28S y 5. Los genes que codifican el ARNr aparecen en forma de unidades génicas repetidas en el hilo de la cromatina. Un componente granular (en el que concluye el ensamblaje de las subunidades ribosómicas. los cromosomas adicionales se inactivan y el número máximo de corpúsculos de Barr de cada núcleo será uno menos del número total de cromosomas X del cariotipo. Aparecen. E l precursor de ARNr de 45S se separa del eje de cr omatina y se escinde en ARNr de 28S. Un centro fibrilar (que corresponde a la cromatina que contiene genes repetidos para ARNr. 1-46) aportan información acerca de la distribución celular y de la síntesis de los ácidos nucleicos. cada una de las cuales representa el pr oducto de un cr omosoma con una región organizadora del nucléolo (NOR). 1. H2B. la fibrilarina y la nucleolina.8S. En el núcleo puede aparecer más de una masa nucleolar.

Componentes del núcleo y el nucléolo El núcleo de las células eucariotas se separa del citoplasma por medio de la envoltura nuclear. el ADN o el ARN sintetizados incorporan el precursor radioactivo. Introducción a la anatomía patológica . Envoltura nuclear Heterocromatina (inactiva desde el punto de vista de la transcripción) Eucromatina (activa desde el punto de vista de la transcripción. las células vivas se exponen a un pr ecursor radioactivo del ADN ([ 3H]timidina) o ARN ([3H]uridina). cuadro 1-R). La envoltura nuclear se interrumpe a intervalos aleatorios por los complejos del poro nuclear. confi eren coloración al ADN y al ARN (v . Los cristales con plata de la emulsión se exponen a las estr ucturas celulares que contienen ADN o ARN. La autorradiografía y los precursores marcados con radioactividad de uno de los ácidos nucleicos permiten determinar el momento de su síntesis. Este abordaje se ha aplicado de manera frecuente con el fin de determinar la duración de las distintas fases del ciclo celular . La ARN polimerasa I se encuentra en el centro fibrilar. Los granos de plata indican la localización de las estr ucturas marcadas al r evelar la emulsión. una membrana concéntrica doble procedente del retículo endoplásmico. la unión de nucleoestemina y nucleolina a p53 y su posterior inactivación (de modo que no puede ser reclutada hacia el ADN) inhibe el paso de la célula a la fase S (síntesis de ADN). Las proteínas nucleolares nucleolina y fibrilarina se localizan en el componente fibrilar denso.Figura 1-44. Como consecuencia de esta exposición. La radiactividad se detecta al recubrir a las células de una fi na capa de emulsión fotográfi ca. unas estructuras con nucleoporinas que controlan el flujo de moléculas entre los compartimentos nuclear y citoplásmico. En esta técnica. El pretratamiento con deso xirribonucleasa (ADNasa) y la ribonucleasa (ARN asa) permite definir la distribución del ADN y del ARN a través de la eliminación selectiv a de uno de los ácidos nucleicos. Componente fibrilar denso Componente granular Centro fibrilar como el azul de toluidina. 42 | Histología y biología celular. La nucleoestemina se halla en el componente granular. La nucleolina crea un complejo con RPA (necesario para el comienzo de la síntesis del ADN) que se asocia a p53. ARNm y ARNt) Envoltura nuclear Nucléolo Eucromatina NOR Heterocromatina Retículo endoplásmico rugoso Nucléolo Componente fibrilar denso Núcleo de célula pancreática Nucléolo NOR NOR Componente granular Centro fibrilar Lámina nuclear Poro nuclear Cromatina asociada al nucléolo (región organizadora del nucléolo. NOR) Nucleoestemina p53 ADN Nucléolo Nucleolina Proteína A de replicación (RPA) Nucleoplasma Como respuesta al estrés celular.

El componente adicional 5S procede de otro gen. 18S pre-ARNr 18S 5. 1-47 ). Complejo del poro nuclear Núcleo Envoltura nuclear Aproximadamente 45 proteínas se ensamblan con las moléculas 28S.: Morphology of transcriptional units of rDNA. EPITELIO | 43 .8S y 5S para formar la subunidad ribosómica grande (60S). 1. 1976. 28S y 5.8S 28S 5S Alrededor de 30 proteínas se asocian a la molécula 18S para originar la subunidad ribosómica pequeña (40S).8S 28S Procesamiento de pre-ARNr 18S 5.8S. 5. Fotocopiar sin autorización es un delito . ARNm 25 nm Ribosoma ensamblado CICLO CELULAR El ciclo celular se define como el intervalo existente entre dos divisiones mitóticas sucesivas que dan lugar a la formación de dos células hijas (fig. Procesamiento del ARN ribosómico Molécula precursora de ARNr maduro (45S) ARN polimerasa ARN polimerasa Fibra de cromatina Dirección de síntesis de ARN (extremo 5’ a 3’) Fibra de cromatina Molécula precursora de ARNr naciente Dirección de síntesis de ARN (extremo 5’ a 3’) Molécula precursora de ARNr naciente Microfotografía electrónica tomada de Franke WW et al. Exp Cell Res 100:233-244. el ciclo celular se ha dividido en dos fases principales: 1)interfase y 2) mitosis (también conocida como fase M). 5.Figura 1-45.8S 28S El precursor de ARNr se compone de tres elementos: 18S. Citoplasma Polirribosoma Polirribosoma © Elsevier. Tradicionalmente.

ADNasa Retículo endoplásmico rugoso Núcleo Nucléolo ARNasa Núcleo Reacción de Feulgen Reacción de PAS 3 Pretratamiento con ARNasa seguido de tinción con azul de toluidina para identificar las áreas que contienen ADN.Figura 1-46. Retículo endoplásmico rugoso Nucléolo 2 Pretratamiento con ADNasa seguido de tinción con azul de toluidina para identificar las áreas que contienen ARN. Basofilia Basofilia tras digestión con ARNasa Retículo endoplásmico rugoso Nucléolo negativo para Feulgen Núcleo no teñido Nucléolos no teñidos Cromatina positiva para Feulgen Nucléolo Cromatina teñida Glucógeno teñido Hígado Páncreas El ADN se tiñe de púrpura. Los cortes histológicos fueron recubiertos por una emulsión fotográfica y expuestos a la oscuridad durante 48 h. Autorradiografía HCl Citoplasma Núcleo Nucléolo El nucléolo no se tiñe (los centros fibrilares intranucleolares que contienen ADN no pueden visualizarse con el microscopio óptico). Basofilia 1 El azul de toluidina. Las El glucógeno del citoplasma proteínas del nucléolo se tiñen de de los hepatocitos se tiñe de púrpura. el nucléolo (ARN) y los ribosomas adosados al retículo endoplásmico (ARN) se tiñen de color azul. 2 La cromatina con ADN adquiere color púrpura debido a que la reacción de los grupos aldehído con el reactivo de Schiff incoloro origina un producto de color púrpura. El precursor radiomarcado se inyectó en un animal de experimentación. 44 | Histología y biología celular. Localización de los ácidos nucleicos Reacción de Feulgen 1 La hidrólisis con ácido clorhídrico da lugar a la formación de grupos aldehído en la desoxirribosa (glúcido del ADN) pero no en la ribosa (glúcido del ARN). un colorante básico. que se sacrificó 24 h después. se une a los grupos fosfato con carga negativa del ADN y el ARN. Páncreas Tras el tratamiento con ARNasa sólo se tiñe la cromatina. verde con un colorante de contraste. El núcleo no se tiñe. Estas estructuras son basófilas. La cromatina (ADN). Introducción a la anatomía patológica . Cromatina teñida Páncreas Los ácidos nucleicos (ADN en la cromatina y ARN en el nucléolo y el retículo endoplásmico rugoso) se tiñen. El revelado de la emulsión fotográfica seguido de la tinción del corte puso de manifiesto la localización de los granos de plata (puntos negros) en algunos núcleos que se encontraban en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular. En esta autorradiografía se muestra la captación de [3H]timidina por los núcleos de las células epiteliales del intestino (duodeno). Los nucléolos y el retículo endoplásmico rugoso no se tiñen.

• Los colorantes ácidos o aniónicos presentan radicales coloreados con carga negativa que forman enlaces electrostáticos con grupos básicos. Una técnica alternativa a la autorradiografía es la determinación del contenido de ADN (valor C 1. Cabe r ecordar de nuestra exposición pr evia acerca del centr osoma como centro organizador de microtúbulos que los complejos anulares de tubulina son complejos nucleador es de micr otúbulos que interaccionan con la pr oteína pericentrina en el material pericentriolar . El ADN y el ARN son basófilos (presentan afinidad de unión por colorantes básicos). Un ciclo nuclear. Las células de la fase S se r econocen mediante la detección de la síntesis de ADN con [ 3H]timidina como precursor radiomarcado. la modificación y el ensamblaje de los prerribosomas. • En la reacción de PAS. B y C. Supone la fragmentación de la envoltura nuclear.5 pg por célula haploide) mediante un selector celular activado por fluorescencia (FACS). E l crecimiento celular es clave para la duplicación de la masa celular como pr eparación para la división celular. Un ciclo centrosómico. la disociación de los complejos del poro nuclear y la despolimerización de la lámina nuclear ( fig. las laminas A. • El nucléolo desaparece durante la profase mitótica y se reorganiza de nuevo hacia el final de la telofase en unas regiones cromosómicas específicas denominadas regiones organizadoras del nucléolo (NOR). • Los centros fibrilares contienen cromatina y factores de transcripción. así como la ARN polimerasa I. Las actividades de los complejos formados entr e las pr oteína cinasas dependientes de ciclinas y las ciclinas reglan la progresión temporal de los ciclos nuclear y centrosómico (v. consta de pequeñas ribonucleoproteínas que intervienen en la modificación del ARN. 1-47). La eosina es un colorante aniónico que tiñe a muchas proteínas. La etapa más r elevante de la inter fase es la fase S.. Un ciclo citoplásmico. 2) un componente fibrilar denso que rodea a los centros fibrilares. • Los colorantes básicos o catiónicos presentan radicales coloreados con carga positiva que establecen uniones electrostáticas con los grupos ácidos (p. durante la cual se v erifica que la r eplicación del ADN haya fi nalizado antes de ponerse en marcha la fase M. 4C al fi nal de la fase S. cuadro 1-S ). La fase S se ve precedida por un intervalo o gap denominado fase G1. 2C en G 1. Se considera que las proteínas básicas son acidófilas (con afinidad por colorantes ácidos). que corresponde a la activación secuencial de proteína cinasas dependientes de ciclinas en presencia de ciclinas. contiene proteínas que carecen de relación con la síntesis del ribosoma y el transporte entre el nucléolo y el nucleoplasma para desempeñar funciones específicas. grupos fosfato en los ácidos nucleicos). fig. Asimismo. las fases G 1 y G 2 crean un marco temporal para el crecimiento celular antes y después de la síntesis del ADN. en el que se produce el procesamiento. Los transcritos nacientes del pre-ARNr se extienden hacia el componente fibrilar denso y migran hacia el componente granular. Las células se pueden teñir a través de la emulsión revelada con el fi n de identifi car la localización exacta de los granos de plata solapados. el ácido peryódico forma grupos aldehído en glúcidos de las glucoproteínas a través de un proceso de oxidación. • El nucléolo consta de tres componentes: 1) centros fibrilares.En la figura 1-48 se ofr ece información más detallada. 2. el lugar de procesamiento inicial del pre-ARNr. 3. Es posible estimar la progresión temporal de las células a lo largo de las div ersas fases del ciclo celular mediante pulsos br eves y pr olongados de [ 3H]timidina. El componente granular representa alrededor del 75% de la masa nucleolar. alrededor del 30%) representa el índice de marcaje de la fase S. La alteración de esta interacción supone la interrupción del ciclo celular durante la transición entr las fases G2 y M. EPITELIO | 45 . Las células que no ingresan en la fase S se encuentran en un estado de reposo conocido como fase G0. el lugar de origen de los cilios y los fl agelos. La síntesis del pre-ARNr tiene lugar en la interfaz entre los centros fibrilares y el componente fibrilar denso que lo rodea. Fotocopiar sin autorización es un delito . © Elsevier. La cantidad de fl uorescencia detectada por el FACS equivale a la cantidad de ADN de cada célula (p . meses o años antes de entrar de nuevo en el ciclo celular. provienen de los centríolos. Las células se tiñen con un colorante fluorescente que se une al ADN. Los cuerpos basales. en el que se replica el ADN y se condensan los cromosomas de cara a la división celular . en el transcurso de la cual se replica el ADN nuclear. • En la reacción de Feulgen. Las células situadas en la fase G 1 pueden comprometerse con la r eplicación del ADN y pasar a la fase S o bien detener el avance hacia la siguiente fase S. Degradación y reorganización de la envoltura nuclear La envoltura nuclear se desorganiza hacia el fi nal de la profase mitótica y meiótica. Se pueden estudiar las distintas fases del ciclo celular por medio de la autorradiografía. y 3) un componente granular. el ácido clorhídrico genera grupos aldehído en la desoxirribosa mediante hidrólisis. 4C en G 2). Autorradiografía y FACS: análisis de la dinámica del ciclo celular Cuadro 1-R | Basofilia y acidofilia En muchas técnicas de tinción citológica se utilizan colorantes ácidos y básicos.. ej. llamados centríolos madre e hija. El número de células radiomarcadas durante la interfase (habitualmente. La lámina nuclear está formada por proteínas de filamentos intermedios de tipo V. una fase en la que la célula puede permanecer varis días. El azul de toluidina es un colorante catiónico que se une a grupos fosfato del ADN y del ARN para conferir una coloración azulada. Cuadro 1-Q | Reacciones de PAS y Feulgen • Ambas reacciones se basan en el reactivo de Schiff.Cuadro 1-P | Nucléolo • El nucléolo es el lugar de síntesis. E n esencia. ej. el cual consiste en la duplicación de los dos centríolos. 1-49 ). procesamiento y modificación del pre-ARNr y del ensamblaje inicial del prerribosoma. los gránulos corresponden a prerribosomas. Con anterioridad al comienz o de la mitosis tiene lugar la fase G2. las cuales se asocian entre sí para configurar la lámina nuclear. de modo e que la célula sufre una muerte celular programada o apoptosis. El componente fibrilar denso. La noción más moderna del ciclo celular sostiene que es un pr oceso progresivo coordinado encaminado a la compleción de tr es ciclos diferentes: 1. y en el ensamblaje de las proteínas pericentriolares en preparación para la organización del huso mitótico durante la mitosis o la meiosis (v. La fracción de células radiomarcadas que se encuentran en mitosis (índice mitótico) señala que el precursor radiomarcado que ingresó en la célula a lo largo de la fase S ha pasado de la fase G 2 a la fase M. 1.

Por otra parte. La lamina B desfosforilada se asocia a las laminas A y C para formar la lámina nuclear antes de que se inicie la citocinesis. el cual constituy e el reservorio de la membrana nuclear para la ulterior reorganización de la envoltura nuclear. La S concluye en el plazo de 8 h. S. la célula presenta un centrosoma ormado por dos centríolos (un centríolo madre y un centríolo hijo) rodeados de material pericentriolar División celular en las células eucariotas: el ciclo nuclear y el ciclo centrosómico El ciclo celular se divide en cuatro fases: G1 (gap 1). A pesar de que las células G0 son activas desde el punto de vista metabólico. G2 Citocinesis S Durante la transición entre las fases G1 y S. La duración de las fases del ciclo celular es variable. La replicación del ADN tiene lugar a lo largo de la fase S y se detecta mediante autorradiografía utilizando [3H]+ timidina como precursor. La ausencia de moléculas de transmisión de señales obliga a la célula a entrar en una fase de reposo G0. catalizada inicialmente por la proteína cinasa C y más tarde por la cinasa Cdk1 activada por la ciclina A. La desfosforilación de la lamina B por acción de laproteína fosfatasa 1 constituye el paso final de la reconstrucción de la envoltura nuclear. receptor de lamina B y la emerina se unen a la superfi cie de los cr omosomas (cromatina). A continuación. A lo largo de la anafase. G2 (gap 2) y mitosis. conocido como fase G0. las nucleoporinas y las pr oteínas de la membrana nuclear interna reclutan cisternas del retículo endoplásmico y se reorganiza la envoltura nuclear hacia el fi nal de la telofase.Figura 1-47. las nucleoporinas. La fase G1 es la más larga (aproximadamente 11 h). Introducción a la anatomía patológica . Los centríolos hijos provienen de cada centríolo G1 G0 Material pericentriolar Centríolo madre Centríolo hijo Durante G1. los centrosomas poseen un complemento completo de proteínas pericentriolares Huso mitótico Mitosis El punto de restricción del final de la fase G1 controla el paso a la fase S. Estas células abandonan la fase G1 del ciclo celular y pasan a un estado de latencia. Esta secuencia de episodios pone de r elieve la importancia de las mutaciones que afectan a la expr esión de las pr oteínas lamina A o de unión a laminas (v. En algunas células se interrumpe la división celular o se dividen de manera ocasional para sustituir a otras destruidas por lesiones o apoptosis. cuadro 1-M) como origen de las laminopatías. las nucleoporinas y tr es componentes proteicos transmembrana de la membrana nuclear interna: el polipéptido asociado a la lámina 2 . se dispersan los componentes del complejo del poro nuclear. mientras que G2 dura unas 4 h. La mitosis se sigue de la citocinesis en la mayoría de los casos. da lugar a la desorganización de la lámina nuclear. los centrosomas se duplican. y las cisternas membranosas del r etículo endoplásmico. Fases del ciclo celular Al final de la fase G2 concluye la duplicación de los centrosomas y cada centríolo está ensamblado En la mitosis. La fosforilación de las laminas. han perdido su capacidad proliferativa a no ser que alguna señal extracelular adecuada estimule su reincorporación al ciclo celular. La mitótica es la más breve (alrededor de 1 h para una duración total del ciclo celular de 24 h). 46 | Histología y biología celular.

los cuales favorecen la proliferación celular. a no ser que se pr oduzca una segunda mutación. 1. 1 G1 temprana: Cdk4 y/o Cdk6 son activadas por la ciclina D y ponen en marcha la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb). la proteína Rb anómala induce la pr oliferación neoplásica de las células retinianas. La fosforilación mediada por Cdk1 induce la condensación cromosómica (mediada por la fosforilación de la histona H3) y la degradación de la envoltura nuclear (determinada por la fosforilación de la lámina nuclear). La fosforilación de un complejo proteico unido a la secuencia de inicio de la replicación del ADN por acción de Cdk2 supone el reclutamiento de la ADN polimerasa para comenzar y completar la síntesis de ADN en la fase S. las cuales ejercen un control adicional de la maquinaria que interviene en el mismo. como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de cr ecimiento fibroblástico (FGF). E n una fase más av anzada del embarazo. Cdk2 y su regulación son esenciales en la meiosis. nuclear y centrosómico. Limitación de los factores mitógenos. Cuando las dos copias del gen Rb están mutadas. Ciclina E Cdk2 Ciclina E Ciclina A Proteína Rb fosforilada Liberación de factores de transcripción E2F Genes supresores de tumores Cuadro 1-S | Ciclo celular • La división celular depende de la progresión coordinada de tres ciclos: el ciclo citoplásmico. Los centríolos hijos provienen de cada centríolo. 3 Inicio de la fase S: la ciclina A 3 se une a Cdk2 y fosforila a proteínas que participan en la replicación del ADN. El control de la pr ogresión y de la fi nalización del ciclo celular no depende ex clusivamente de los complejos Cdk-ciclina. lo que hace posible el desarrollo del retinoblastoma. 1-51). Estos inhibidores están sometidos a regulación por un aumento en la transcripción para interrumpir. el ciclo nuclear y el ciclo del centrosoma. La fosforilación de la proteína Rb concluye. U tilización de genes reguladores que inhiben la pr oliferación activamente. Este acontecimiento determina la liberación de factores de transcripción E2F que activan los genes de la ciclina E y la ciclina A. Los tejidos adoptan dos estrategias para limitar la proliferación celular: 1. 1-50). Estos genes. • En el ciclo del centrosoma tiene lugar la duplicación de los dos centríolos que integran el centrosoma durante la fase S tras la fosforilación de los sustratos centrosómicos por Cdk2. los ciclos citoplásmico y nuclear. Los inhibidores de Cdk inactivan los complejos Cdk-ciclina. La deleción del gen que codifica Cdk1 se asocia a mortalidad embrionaria temprana. G2 4 5 Mitosis: los complejos ciclina B/Cdk1 participan activamente y completan la mitosis Cdk1 Ciclina A Cdk1 Mitosis 5 Ciclina B Punto de restricción 2 2 G1 tardía: Cdk2 se activa como consecuencia de su unión a la ciclina E. las células r etinianas pueden perder la copia normal del gen Rb. El modelo del retinoblastoma ofrece datos de interés acerca del funcionamiento de los genes supresores de tumores (fig. la otra actúa con normalidad e inhibe la pr oliferación celular no r egulada. La proteína Rb se une a los factores de transcripción al ser desfosforilada. Control del ciclo celular 4 Transición G2/mitosis: el comienzo de la profase depende de la actividad ciclina A/Cdk1. • Las Cdk participan en la coordinación de los ciclos citoplásmico. El gen Rb codifica una pr oteína nuclear que par ticipa en la r egulación de la actividad de un grupo de proteínas —factores de transcripción— implicados en la síntesis del ADN y en la pr ogresión del ciclo celular . Cuando la mutación afecta a una de las copias del gen Rb. lo que estimula de nuevo la activación de la transcripción mediada por E2F. La pr oteína Rb fosforilada modifi ca la acción inhibidora de los factores de transcripción a una acción activ adora necesaria para la síntesis de ADN y el av ance del ciclo celular. • El ciclo nuclear implica la duplicación del ADN y la condensación cromosómica. | 47 .Figura 1-48. 2. Este último interviene en la regulación de los otros dos. si bien la actividad del factor de transcripción se encuentra inhibida. Todas las células embrionarias de los niños con una sola copia intacta del gen Rb crecen del modo normal. Fotocopiar sin autorización es un delito . • El inicio de la replicación del ADN y la duplicación de los centríolos requiere la actividad de la Cdk2. • El ciclo citoplásmico depende de la disponibilidad de las ciclinas activadas y desactivadas por cinasas dependientes de ciclinas (Cdk). S Punto de restricción 1 3 2 G1 1 Ciclina D Cdk2 Ciclina A Cdk4/Cdk6 La regulación de los acontecimientos del ciclo celular se basa en combinaciones complejas de cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) y ciclinas en las distintas fases del ciclo celular. Cada célula posee dos copias del gen del retinoblastoma (Rb) como mecanismo de seguridad. El complejo formado por la proteína Rb y el factor de transcripción se puede unir a los genes diana. llamados genes supresores de tumores. en caso necesario. EPITELIO © Elsevier. lo cual activ a la expresión de genes específi cos (fig. regulan la proliferación celular normal. La fosforilación de la pr oteína Rb por acción del complejo Cdk4-ciclina D implica su disociación del complejo con el factor de transcripción.

Introducción a la anatomía patológica .Figura 1-49. pone en marcha la formación de la lámina nuclear. estos pacientes 48 | Histología y biología celular. Una segunda variante del retinoblastoma. se observa en niños cuyos padres carecen de antecedentes de la entidad. Proteína fosfatasa 1 4 Nucleoporinas Cromatina LBR Emerina LAP2 β Cisterna del retículo endoplásmico 5 6 Ensamblaje del poro nuclear 7 Ensamblaje de la lámina nuclear Lamina B fosforilada Lamina B desfosforilada Importancia clínica: gen del retinoblastoma y otros genes supresores El retinoblastoma es un tumor que aparece en una etapa temprana de la vida y rara vez se desarr olla con posterioridad a los 5-6 años. Membrana nuclear interna Lámina nuclear Cromatina 2 En la mitosis. Los componentes del complejo del poro nuclear se desorganizan y se dispersan. Las cisternas del retículo endoplásmico actúan como depósito de la futura envoltura nuclear. 7 Antes de la citocinesis. después. B y C. una red de laminas A. E n estos grupos familiares. Los niños con la forma familiar del retinoblastoma suelen presentar varios tumores en ambos ojos. la proteína cinasa C y. se obser van varios casos en el seno de una misma familia. las proteínas solubles del complejo del poro nuclear (nucleoporinas) se unen a la superficie de la cromatina. la lámina nuclear. la Cdk1 cinasa activada por la ciclina A fosforilan las laminas. y se inicia la reorganización de la envoltura nuclear. la forma esporádica. La formación de esta estructura comienza una vez finalizada la reconstrucción de la envoltura nuclear. el polipéptido asociado a laminas 2β (LAP2β). junto a las laminas C y A. B y C fosforiladas Complejo del poro nuclear desorganizado Acontecimientos secuenciales durante el reensamblaje de la envoltura nuclear 4 Durante la anafase. las cisternas del retículo endoplásmico se anclan a LAP2β. la lamina B se desfosforila por acción de la proteína fosfatasa 1 y. 5 Durante el final de la anafase. LBR y emerina. el receptor de lamina B (LBR) y la emerina —proteínas transmembrana de la membrana nuclear interna— aparecen en la superficie de la cromatina. Cisternas del retículo endoplásmico Telofase Cromosoma Cisternas del retículo endoplásmico asociadas a la cromatina Cisternas fragmentadas del retículo endoplásmico Laminas A. 6 Durante el final de la telofase. B y C continúan estando fosforiladas y se dispersan. Las laminas A. Después de curarse. Cabeza Dímeros de lamina Bastón Cola Sitio de fosforilación 3 La envoltura nuclear se degrada a medida que la lámina nuclear se desintegra. Ensamblaje y desensamblaje de la envoltura nuclear 1 Durante la interfase. se une a la cromatina y a la membrana interna de la envoltura nuclear. lo que provoca la disociación de los filamentos para dar lugar a dímeros libres de lamina. el tumor puede afectar al 50% de la descendencia. A menudo.

La presencia de una mutación que afecte a una de las cuatro subunidades de p53 puede repercutir en el funcionamiento de las otras tr es. El gen p53 codifica la proteína p53. no transmiten la enfermedad a su descendencia al llegar a la vida adulta. Fotocopiar sin autorización es un delito . incluidas las que integran la r etina. La proteína Rb fosforilada está inactiva. cada uno de los cuales migra hacia posiciones opuestas del núcleo para organizar un centrosoma. ambas copias deben estar mutadas para que la célula pr olifere sin control. Un gen supresor de tumores que no encaja claramente en este modelo es p53. El tumor de Wilms del riñón se forma como consecuencia de la desaparición de un gen r egulador de la proliferación. per o a lo largo de la embriogénesis se pr oducen dos mutaciones en una estirpe celular que dará lugar a los fotorr eceptores retinianos: los bastones y los conos. llamado WT-1. En el capítulo 16. Cada una de las células retinianas es susceptible de carcinogenia y un solo episodio pondrá en mar cha el proceso de desarrollo tumoral. Todas las células derivadas del cigoto portan esta mutación. precede a la mitosis. el cual está implicado en una variante hereditaria del cáncer de colon (poliposis adenomatosa familiar) secundaria a la transformación maligna de algunos de los muchos pólipos (tumores benignos) observados en los sujetos aquejados de este trastorno . el óvulo fecundado contiene una copia mutada del gen Rb procedente del espermatozoide o el ovocito. A diferencia de las mutaciones que afectan a muchos otr os genes supr esores de tumor es a través de la supresión total de la función génica. entr e otros). Proteína Rb. El retinoblastoma representa uno de los distintos tumor es que aparecen como consecuencia de la pérdida o la inactivación de genes clave. «Segmento digestivo inferior». De manera similar al gen Rb. La función primaria del centr osoma es la formación y el mantenimiento del huso mitótico. Los niños aquejados de la forma esporádica son normales desde el punto de vista genético en el momento de la fecundación. EPITELIO | 49 . el gen mutado más a menudo en los tumor es humanos (leucemias. un tetrámero que se une a una secuencia específi ca del ADN implicado en el control de la transcripción de algunos genes. las mutaciones en p53 pueden dar lugar a una proliferación leve o invasiva. linfomas. tumores cerebrales y cáncer de mama. nos ocuparemos del gen supresor de tumor es poliposis adenomatosa del colon (APC). MITOSIS La duplicación del par de centríolos. Los genes Rb portadores de una doble mutación así creados inducen la proliferación celular que conducirá al desarr ollo del retinoblastoma. En el retinoblastoma familiar.Figura 1-50. 1. Punto de restricción La proteína Rb no fosforilada impide el avance del ciclo celular más allá del punto de restricción de G1 © Elsevier. La copia normal del gen Rb habrá de sufrir una mutación para alcanzar el estado de mutación doble necesario para la aparición del tumor. un inhibidor del avance del ciclo celular G2 Mitosis Los factores de crecimiento estimulan el paso de la fase G1 a la fase S S G1 Cdk4 Ciclina D La proteína Rb fosforilada —por acción del complejo ciclina D-Cdk4— facilita el paso a través del punto de restricción.

Los telómeros son los extremos de los cromosomas y se componen de un tramo de secuencias de nucleótidos r epetidas (fig. síntesis de ADN y avance del ciclo celular Cdk4 Ciclina D NÚCLEO 1 La forma desfosforilada de la proteína Rb se une a un grupo de factores de transcripción y suprime la transcripción génica de dianas génicas activadas normalmente. un gen supresor 1 Proteína Rb desfosforilada Factores de transcripción ADN La actividad génica está inhibida. lo que es necesario para el desarr ollo de un tumor. y la disquerina (DKC1). El complejo de la telomerasa (v. Los telómer os se ocupan de mantener la integridad cromosómica y representan el reloj biológico de la célula. No se sintetiza ADN ni avanza el ciclo celular NÚCLEO Factores de transcripción Disociación de Rb de los factores de transcripción Fosforilación de Rb por el complejo Cdk4-ciclina D Proteína Rb fosforilada 2 ADN 3 Unión a la diana génica de los factores de transcripción disociados Activación génica. senescencia y cáncer Las células somáticas pueden someterse a un númer o determinado de divisiones celulares antes de pasar a un estado de senescencia. Introducción a la anatomía patológica . Telomerasa. Los estudios in vitro con cultivos celulares representan un modelo para el estudio del reloj biológico de las células somáticas normales. integrado por microtúbulos. La mitosis se divide en cuatr o subetapas: profase. 1-52). La expresión de la telomerasa es elev ada en la may or parte de las células tumorales. Este complejo se organiza en los cuerpos de Cajal en el compar timento nuclear y se transpor ta hasta los telómer os 50 | Histología y biología celular. Cada centr osoma puede organizar alrededor de 1. El mantenimiento de la longitud de los telómer os en las células germinales masculinas y femeninas corr e a cargo de la enzima telomerasa. La proteína Rb desfosforilada. La telomerasa no apar ece en las células somáticas. Su tamaño va disminuyendo en cada división celular cuando las ADN polimerasas no copian los extremos de los cr omosomas. anafase y telofase. En la figura 1-53 se resumen los aspectos más destacados de la mitosis. el ARN patrón de la subunidad de ARN de la telomerasa (TR).000 micr otúbulos nuevos por minuto a par tir de dímeros de tubulina procedentes del desensamblaje de los micr otúbulos citoplásmicos. una ribonucleoproteína con actividad transcriptasa inv ersa que emplea ARN como molde para mantener dicha longitud. Por el contrario. las células tumorales tienen una vida ilimitada. metafase. 3 Los factores de transcripción libres estimulan la expresión de los genes necesarios para la síntesis de ADN y el avance del ciclo celular. una pr oteína auxiliar. 2 La fosforilación de Rb por acción del complejo Cdk4-ciclina D induce la disociación de los factores de transcripción de la proteína Rb a lo largo de la fase G1 tardía. El centrosoma se conoce también como centro organizador de los micr otúbulos (COM) debido a esta función. La senescencia celular tiene lugar cuando el acortamiento de los telómeros impide mantener la integridad cr omosómica. 1-52) engloba la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT).Figura 1-51. fig. que aporta el molde para la síntesis r epetida de los extr emos cromosómicos.

EPITELIO | 51 . La disfunción de los telómeros se ha relacionado directamente con dos trastornos: la disqueratosis congénita y la fibrosis pulmonar idiopática. Estos fármacos suelen administrarse en combinación durante períodos br eves o bien de forma continuada. La primera se distingue por la mielodepr esión. regula la longitud del telómero (no se muestra). el complejo telomérico compensa el acortamiento de los telómeros para conservar su longitud y estabilidad. La fi brosis pulmonar idiopática da lugar a una destr ucción gradual del parénquima pulmonar. A través de este mecanismo. Inhibir las enzimas necesarias para la síntesis del ADN (análogos de nucleótidos). en G y en C. la cual que conduce a la muerte. la pontina y la reptina. © Elsevier. como la médula ósea. la proteína 1 de los cuerpos de C ajal de la telomerasa (TCAB1). vinblastina). Los pacientes afectados por ambas enfermedades por tan telómeros acortados. 3. 1. La hebra rica en G se extiende en dirección 3’. Un complejo integrado por seis proteínas. Dos ATPasas. lo que da lugar a un solapamiento en G. El complejo de la telomerasa Los telómeros humanos se componen de muchas kilobases de repeticiones TTAGGG con una hebra adelantada y otra retrasada ricas. los riñones y el sistema ner vioso. respectivamente. 2 Las ATPasas pontina y reptina activan el complejo telomérico en los extremos cromosómicos y ponen en marcha la incorporación de nucleótidos.Figura 1-52. Esta última es muy importante en las células madre en proliferación rápida. Alterar los micr otúbulos del huso mitótico (paclitax el. llamado shelterina. Fotocopiar sin autorización es un delito . Propiciar el establecimiento de enlaces cr uzados en el ADN (compuestos alquilantes). Importancia clínica: función de la proteína p53 en la quimioterapia La quimioterapia y la radioterapia son dos tratamientos eficaces frente a los tumores metastásicos. la distrofia ungueal y la leucoplaquia (placas queratósicas en la lengua y en la cara interna de las mejillas). 2. el epitelio intestinal. Cromosoma Hebra retrasada rica en C Hebra adelantada rica en G 1 Cuerpo de Cajal Telómero ATC-’5 Solapamiento en G GGGTTAG-’3 AUC 2 Reptina Pontina Disquerina (DKC1) Proteína 1 de los cuerpos de Cajal de la telomerasa (TCAB1) Molde de ARN del telomerasa (TR) Transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) Núcleo Citoplasma 1 El complejo de la telomerasa se ensambla en los cuerpos de Cajal en el úcleo y es transportado a los telómeros por la acción de la proteína auxiliar TCAB1. con arr eglo a la susceptibilidad del tipo tumoral y tratando de evitar la to xicidad en órganos muy sensibles. activan el complejo de la telomerasa en el extremo del cromosoma y ponen en marcha la incorporación de nucleótidos. las anomalías en la pigmentación cutánea. Los fármacos quimioterápicos pueden: 1. por acción de una pr oteína auxiliar.

4. La aneuploidía (número anómalo de cromosomas) puede deberse a la separación incorrecta de las dos cromátidas de un cromosoma a las dos células hijas. anafase A. el APC detiene el ciclo mitótico en la metafase mediante el retraso de la actividad de las ciclinas. Telofase 1. 3. APC. 2. En el núcleo del anillo contráctil pueden quedar microtúbulos residuales. El complejo promotor de la anafase. Una forma de r esistencia adquirida se debe a los genes de la familia génica de la resistencia a múltiples fármacos (mdr) (fig. separar de). No se insertan en el cinetocoro. Este paso se denomina. 2) Los polos celulares se separan debido al alargamiento de los microtúbulos polares. Dos procesos independientes. 4. provocan la separación de las cromátidas hermanas a los polos opuestos: 1) los microtúbulos cinetocóricos se acortan y las cromátidas se separan del plano ecuatorial hacia sus polos respectivos. En el transcurso de la citocinesis. Estos genes codifi can bombas dependientes de ATP que participan en el transporte de moléculas orgánicas de gran 52 | Histología y biología celular. La envoltura nuclear se desintegra como consecuencia de la fosforilación de las laminas. Los que se extienden desde el centrosoma hasta el cinetocoro reciben el nombre de microtúbulos cinetocóricos. 3. hepatocarcinoma. Se trata de una especialización estructural de la superficie del cromosoma en la que se insertan los microtúbulos. cinetocóricos y polares desaparecen. generalmente. llamada cohesina. Resistencia adquirida (tumores que adquieren resistencia a la quimioterapia tras un período inicial de sensibilidad). 2. 2. Los microtúbulos polares se alargan Los microtúbulos cinetocóricos se acortan Anillo contráctil Cuerpo medio Se han defi nido dos tipos de r esistencia tumoral a los fármacos quimioterápicos: 1. Las cromátidas hermanas se separan debido a que. carcinoma de células renales—). alrededor de la región ecuatorial. 2. Una proteína de unión a la cromatina. Microtúbulo cinetocórico Microtúbulo radial Microtúbulo polar Metafase Placa ecuatorial Complejo promotor de la anafase (APC) Topoisomerasa 1. el cual se contrae para separar ambas células hijas por medio de un proceso llamado abscisión (del latín abscindo. Anafase 1. se desensambla cuando la unión de los microtúbulos cinetocóricos al cinetocoro es correcta. una enzima localizada en la región cinetocórica. 2.formado por actina y miosina. Un centrosoma inicia la organización del huso mitótico. 4. Los cromosomas se alinean en la placa ecuatorial (también conocida como placa metafásica). 3. Existe un mecanismo de verificación en el cinetocoro que evita la aneuploidía. Introducción a la anatomía patológica . aunque simultáneos. Los microtúbulos radiales. Los cromosomas replicados se condensan. Cuando el cinetocoro no está unido a los microtúbulos. las laminas se desfosforilan y la lámina nuclear se ensambla. Fases de la mitosis Envoltura nuclear Centrómero (región cinetocórica) Cromátida Cohesina Condensina Centrosoma Profase 1. Los microtúbulos cinetocóricos empujan a los cromosomas hacia uno de los polos. mientras que los microtúbulos radiales estabilizan el centrosoma al anclarse a la membrana plasmática.Figura 1-53. La ausencia de unión de los microtúbulos cinetocóricos al cinetocoro puede inhibir el comienzo de la anafase. 5. aparece un anillo contráctil transitorio. une a las cromátidas hermanas entre sí. Cada cromosoma consta de dos cromátidas idénticas (denominadas cromátidas hermanas) que se mantienen unidas en el centrómero o por constricción primaria del cromosoma. Los cromosomas se descondensan. Los microtúbulos radiales parten del centrosoma. Forman una estructura conocida como cuerpo medio. La condensina de la periferia de las cromátidas compacta la cromatina. 5. Los microtúbulos que se extienden desde un polo de la célula hasta el opuesto son los microtúbulos polares. 1-54). Durante la metafase. Este paso recibe el nombre de anafase B. libera las fibras enrolladas de cromatina para propiciar la separación de las cromátidas hermanas. La topoisomerasa. La envoltura nuclear se reorganiza gradualmente. El cinetocoro aparece en la región centromérica. los cromosomas se mantienen en la placa ecuatorial debido a la acción de dos fuerzas contrarias equilibradas entre sí. Resistencia intrínseca (tumores habitualmente resistentes a muchos fármacos —melanoma. también lo hacen los centrómeros. 3. de forma simultánea.

La inhibición de Mdm2 (p. Mecanismos de resistencia de tumores a fármacos quimioterápicos mdr-1 1 La resistencia adquirida por una mutación en el gen TP53 impide la muerte celular como respuesta a fármacos inductores de daños al ADN. ej. cuadro 1-T). denominado estrés genotóxico. «Glándulas digestivas». p53 ADN 1. así como la continuación del cr cimiento e y del desarrollo normales (v. que codifica p53. fig. 2 El aumento de la exportación de un fármaco por una proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos (mdr) impide la acción intracelular. EPITELIO | 53 . una proteína supresora de tumores • La proteína supresora de tumores p53 salvaguarda la integridad del ADN frente a estrés nocivo. • La función protectora de p53 depende de su capacidad de inducción de la muerte celular programada o apoptosis o detención de los acontecimientos del ciclo celular cuando una célula está sometida a estrés genotóxico. de nuevo. Las células tumorales utilizan tres posibles mecanismos para evitar la destrucción de las células por apoptosis inducida por estrés genotóxico: 1. Mdm2 es una ubicuitina ligasa que se une a p53 y facilita su degradación dependiente de la ubicuitina en el citoplasma por acción del proteasoma 26S (v. el estrés genotóxico estimula la inhibición de Mdm2 (del inglés mouse double minute 2). La semivida de p53 sólo es de 10-15 min. «T ransmisión de señales celular es»). 1-54). p53 controla la activación de la transcripción de genes proapoptósicos y la inactivación de los antiapoptósicos. ej. 2. El gen implicado en la r esistencia a la quimioterapia antitumoral que se ha estudiado con may or detalle es mdr-1. un factor de transcripción tetramérico que destruye las células con lesiones terminales a través de la activ ación de un programa de muer te celular o apoptosis (v. Los daños al ADN ocasionados por la quimioterapia y la radioterapia —estrés genotóxico— inducen la activación de p53. Mdm2 ejerce un efecto inhibitorio similar en la pr oteína supresora del r etinoblastoma (proteína Rb). Incapacidad de Mdm2 de inhibir la función supr esora de tumores de p53. por ARF —del inglés alternate reading frame—. o bien a una alteración de la vía de transmisión de señales que controla la función de esta proteína (v. al abordar el mecanismo de secr eción biliar de los hepatocitos. • ¿En qué radica la importancia de p53? Las células tumorales son muy sensibles a las señales proapoptósicas. En el 50% de los tumor es humanos se detectan mutaciones del gen TP53. Fotocopiar sin autorización es un delito . fig. En las células normales. fig. Afectación de la función de p53 por una mutación inactiv adora. pero pueden sobrevivir en ausencia de la función de p53. Mdm2 y p53 no son tan altas en las células no sometidas a estrés genotóxico . La exposición r epetida a algunos fármacos quimioterápicos se ha relacionado con la sobreexpresión de este gen y con el aumento de la expulsión de estos compuestos cuando entran en una célula tumoral. La familia génica mdr se estudiará. © Elsevier. • ¿Cómo funciona p53? Como factor de transcripción. Alteración de la cascada apoptósica (p . Células tumorales Mdm2 (ubicuitina ligasa) activa Inactivación de p53 Ausencia de supresión de tumores 2 Aumento de la exportación de fármacos quimioterápicos a través de mdr-1 1 La inactivación de p53 inhibe la respuesta protectora frente a daños al ADN (muerte celular). lo que posibilita la activación de p53.. Quimioterapia antitumoral y actividad de p53 Funcionamiento de la actividad supresora de tumores de p53 Estrés genotóxico Células normales Mdm2 (ubicuitina ligasa) inactivada p53 estable y activa Supresión de tumores por apoptosis Cuadro 1-T | p53. 3. el cual codifica la pr oteína p53. A través de este mecanismo son destruidas aquellas células afectadas por estrés genotóxico. 3-14 en el capítulo 3.. pér dida de la activ ación de la caspasa 9). 1-54). La desaparición de la expr esión de TP53 por una Figura 1-54.tamaño. • ¿Qué puede ocurrir de forma anómala? La pérdida de la función de p53 puede deberse a una mutación del gen TP53. Las concentraciones de ARF . en el capítulo 17. una pr oteína de 14 kDa) permite la activación de las funciones supresoras de tumores de p53.

XY (46 cromosomas. En el ser humano existen 22 pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales (XX o XY).+21 Mujer con un cromosoma 21 extra (síndrome de Down) 47. Por tanto. leucemia aguda y sarcomas de partes blandas y óseos. y la q.+17p+ Hombre con un cromosoma Hombre con un cromosoma X extra (síndrome 17 extra y aumento de Klinefelter) de la longitud del brazo corto mutación autosómica dominante origina el fenotipo de tumor es múltiples llamado síndrome de Li-Fraumeni (v. es un gen supresor de tumores. tumores mamarios (40% de los casos en mujeres).XY. La letra p se utiliza para el brazo corto.XX Mujer normal (46 cromosomas. En la terminología de la citogenética humana. incluido el par de cromosomas XX). 54 | Histología y biología celular.Un hombre normal se identifi ca como 46. tienen un riesgo elevado de presentar un segundo tumor maligno primario. La pérdida de expresión de p53 en las células tumorales humanas y en algunos estudios clínicos se ha propuesto la existencia de una relación entre la inactiv ación de la expr esión de p53 y la r esistencia a compuestos quimioterápicos. La p53 inactivación de la actividad de p53 está alterada en las células tumorales r esistentes a fármacos (v. De este modo.Figura 1-55. • La incidencia del LFS es baja. 1-54).XXY 47. «Transmisión de señales celulares». Los fármacos quimioterápicos capaces de unirse a M dm2 podrían conferir estabilidad y aumentar las concentraciones de p53 en las células tumorales para ejer cer una acción supresora de tumores basada en la inducción de la apoptosis. para el brazo largo. el cariotipo de una mujer afectada por la trisomía del cr omosoma 21 (síndrome de Down) es 47. E l mecanismo que sustenta la muer te celular pr ogramada o apoptosis se comenta en el capítulo 3. incluido el par de cromosomas XY). un factor de transcripción que desempeña una función reguladora en el ciclo celular.XY. En la clasifi cación de los cr omosomas según la longitud y la posición del centrómero existen siete gr upos designados con las letras A a G. incluido el par XX) 46. • En un sujeto joven (menor de 45 años) pueden desarrollarse distintos tipos de neoplasias malignas: tumores cerebrales.XX (46 cromosomas. Nomenclatura de los cromosomas humanos: cariotipos normales y anómalos Satélite Brazo corto (p de pequeño) Tallo Acrocéntrico Submetacéntrico Brazo largo (q) 46. con un aumento de la longitud de su braz o corto. • El síndrome LFS se debe a una mutación del gen supresor de tumores p53.XX + 21. incluido el par XY) Metacéntrico Constricción primaria o región centromérica 47. fig. 47.XX. Introducción a la anatomía patológica . Los cromosomas adicionales se indican al expr esar el número del cromosoma extra después de los cromosomas sexuales precedido por el signo más (+). y una mujer .XXY. 1-55 ). + 17p+ corresponde a un hombre con 47 cromosomas por la presencia de un cr omosoma 17 adicional. A pesar de que la neoplasia inicial suele tratarse con resultados satisfactorios en los niños afectados.XY Hombre normal (46 cromosomas. cuadro 1-U ). como 46. Se añade el signo de más o menos tras el símbolo del cr omosoma para señalar el aumento o la disminución de la longitud de uno de sus braz os. Un hombre con un cr omosoma X adicional se designa como 47. Cariotipificación Cuadro 1-U | Síndrome de Li-Fraumeni • El síndrome de Li-Fraumeni (LFS) es un trastorno autosómico dominante que se distingue por la predisposición al desarrollo de tumores. el númer o total de cr omosomas (46) se sigue del númer o total de cr omosomas sexuales ( fig.

Este complejo interacciona con la actina filamentosa mediante proteínas adaptadoras ( -actinina. El término endotelio se aplica al epitelio escamoso simple que tapiza los vasos sanguíneos y linfáticos. que se inserta en la región apical de la membrana plasmática. Los anatomopatólogos tratan de detectar la presencia de queratinas para definir el origen epitelial de un tumor (llamado carcinomas. Las integrinas son heterodímeros formados por dos subunidades asociadas. • El dominio apical de algunas células epiteliales presenta diferenciaciones que se proyectan hacia la luz. • Las moléculas de adhesión celular y las uniones celulares mantienen la posición y la estabilidad de las capas de células epiteliales. El epitelio cúbico simple de ciertos segmentos de la neurona y el epitelio cilíndrico simple del intestino delgado poseen microvellosidades que forman un borde en cepillo a lo largo del dominio apical. en la migración transendotelial de los neutrófilos. EPITELIO © Elsevier. El epitelio seudoestratificado ciliado aparece en el árbol respiratorio y el oviducto. A diferencia de las cadherinas. uniones de anclaje (desmosomas en cinturón y puntuales y hemidesmosomas) y uniones comunicantes. Las células más externas del urotelio de la vejiga urinaria son capaces de modificar su geometría y su configuración como respuesta a las fuerzas de tensión que ejerce la orina. Los proteoglucanos y el colágeno se asocian a la laminina y la fibronectina para dar lugar a la lámina reticular. epitelio cúbico y epitelio cilíndrico). 1. el cual reviste las vías urinarias. Las integrinas vinculan la matriz extracelular con el citoesqueleto interno. o urotelio. las integrinas constan de dos subunidades. es seudoestratificado. El dominio extracelular de la subunidad de las integrinas se une a laminina y fibronectina. • Las células epiteliales son muy polarizadas. El dominio extracelular semejante a las inmunoglobulinas de las CAM se asocia a moléculas idénticas (unión homotípica) o diferentes (unión heterotípica) de otra célula adyacente. | 55 .Conceptos esenciales | Epitelio • El epitelio constituye uno de los cuatro tejidos básicos. las selectinas y las CAM. Los cilios parten de un cuerpo basal —una estructura derivada del centríolo—. tienen una longitud variable y tienden a ramificarse en el epitelio del epidídimo. los linfocitos y los macrófagos en las reacciones inflamatorias. Las selectinas se unen a ligandos de naturaleza glucídica a través de su dominio de reconocimiento de hidratos de carbono. más de una capa: epitelio estratificado). • Algunos epitelios pueden subdividirse en función de la presencia de diferenciaciones apicales. que dan lugar a un heterodímero. Las células epiteliales se organizan en capas celulares en estrecho contacto a través de estructuras especializadas. pero no todas alcanzan la luz. Fotocopiar sin autorización es un delito . y . y en la formación de estrías grasas en el espacio subendotelial de los vasos sanguíneos en las etapas iniciales del desarrollo de las lesiones ateroescleróticas. como cilios. Las microvellosidades presentan una longitud uniforme. como uniones herméticas. dos componentes de la lámina basal. La disposición de las uniones y sus componentes. No aparecen microtúbulos centrales en los cuerpos basales ni los centríolos. Estas diferenciaciones apicales pueden ser móviles (cilios) o inmóviles (microvellosidades y estereocilios). • La membrana basal es una estructura positiva para PAS que aparece en el dominio basal de las células epiteliales. Los estereocilios son más largos. Se compone de una lámina basal y otra reticular. epitelio cúbico estratificado y epitelio cilíndrico estratificado). La molécula CAM CD4 constituye el receptor para el VIH-1 en los linfocitos T (linfocitos colaboradores). que pueden visualizarse con microscopia electrónica. y 3) de la morfología de las células en la capa más superficial (epitelio escamoso estratificado. formado por una disposición concéntrica de nueve dobletes de microtúbulos que rodean un par central. Los otros tres tejidos básicos son el conjuntivo. Las moléculas de adhesión celular (CAM) de la familia semejante a las inmunoglobulinas y las integrinas son independientes de este ión. • Las moléculas de adhesión celular se dividen en dependientes de Ca2+ e independientes de Ca2+. Los tumores que provienen del mesotelio reciben el nombre de mesoteliomas. y . 2) de la morfología de las células (epitelio escamoso. vinculina y formina-1). pleura y pericardio). El dominio intracelular se une a la actina filamentosa a través de las proteínas adaptadoras -actinina. El epitelio escamoso estratificado se subdivide en moderadamente queratinizado (con frecuencia denominado no queratinizado) y muy queratinizado. A diferencia del axonema. El dominio intracelular de las cadherinas interacciona con el complejo de las cateninas formado por las cateninas . El anatomopatólogo evalúa la integridad de la lámina basal con el fin de determinar si las células epiteliales malignas en proliferación se localizan sólo en la capa epitelial (carcinoma in situ) o bien han invadido el tejido conjuntivo suprayacente dotada de vasos sanguíneos y linfáticos. Las cadherinas forman cis-homodímeros homófilos (entre iguales) que interaccionan a través del dominio extracelular con dímeros semejantes o diferentes en las células epiteliales adyacentes (para originar trans-homodímeros o transheterodímeros [entre desiguales]). aunque su aspecto corresponde a uno escamoso estratificado. • Un componente citoesquelético destacado de las células epiteliales son las proteínas queratinas (citoqueratinas). Estas proteínas desempeñan una función destacada en el proceso de homing. Poseen un dominio apical y un dominio basolateral. Los estereocilios se localizan en el revestimiento epitelial del epidídimo y en las células ciliadas del oído interno. Las cadherinas y las selectinas son dependientes de Ca2+. vinculina y talina. El vocablo mesotelio se refiere al revestimiento cúbico o escamoso simple de la serosa (peritoneo. Los epitelios se dividen en tres grupos principales en función: 1) del número de capas celulares (una capa: epitelio simple. a diferencia de los de origen conjuntivo. el cuerpo basal y el centríolo están compuestos por nueve tripletes de microtúbulos en disposición helicoidal. Se considera que el epitelio transicional. y . conocidos como sarcomas). Los cilios móviles contienen un axonema. microvellosidades y estereocilios. el muscular y el nervioso. • El epitelio seudoestratificado representa un tipo intermedio en el que todas las células se encuentran en contacto con la lámina basal. la distribución polarizada del citoesqueleto de actina y la presencia de la membrana basal en la superficie basal definen los límites de cada dominio. Las microvellosidades y los estereocilios inmóviles contienen un eje central de microfilamentos de actina.

Los hemidesmosomas constan de dos componentes: una placa interna. • El citoesqueleto se compone de microfilamentos (7 nm de espesor). Estas últimas se asocian a la proteína afadina para crear el complejo afadina-nectina. las tetraespaninas ocludina y claudina. El dominio metaloproteinasa de las ADAM interviene en la liberación del dominio extracelular de los factores de crecimiento. La membrana basal se reconoce en muestras teñidas con PAS en la microscopia óptica. las moléculas de adhesión de las uniones (JAM) y las nectinas. La miosina Va defectuosa origina el síndrome de Griscelli. Introducción a la anatomía patológica . una estructura formada por un par de centríolos rodeados de matriz 56 | Histología y biología celular. Las cadherinas más abundantes son las desmocolinas y las desmogleínas. los puntuales son similares a un punto. Las proteínas adaptadoras zónula oclusiva ZO-1. Las proteínas ADAM lo hacen en la angiogenia. Las moléculas pueden atravesar las láminas de células epiteliales y endoteliales por medio de dos vías diferentes: la vía transcelular y la vía paracelular. Estas se componen de una cadena lineal de sarcómeros y constituyen la unidad contráctil básica presente en el citoplasma de las células del músculo estriado. sino que también actúan como estructuras de transmisión de señales que comunican la posición celular y pueden modular la proliferación de células o la muerte celular programada (apoptosis). y asimétricas. Seis monómeros de conexina forman un conexón. los desmosomas puntuales (mácula adherente) y las uniones comunicantes. La alteración de la relación existente entre la lámina basal y las células musculares da lugar a las distrofias musculares. ZO-2 y ZO-3 vinculan las ocludinas. como las uniones herméticas. que pueden visualizarse en las microfotografías electrónicas de criofractura. Los conexones se aparean con sus homólogos en la membrana plasmática de la célula adyacente y forman un canal intercelular axial que permite la difusión de iones y pequeñas moléculas de una célula a otra. transportan vesículas con mercancía a lo largo de la actina F. las citocinas y los receptores anclados a la membrana plasmática.• Las proteínas ADAM presentan una relación funcional con las integrinas. colágeno de tipo IV. La asociación laterolateral de 13 protofilamentos origina un microtúbulo. placoglobina y placofilina) constituye el sitio de inserción de los filamentos intermedios de queratina (llamados tonofilamentos) o desmina (disco intercalado). y une los miocardiocitos adyacentes como componente de los discos intercalados. La polimerización de las subunidades de tubulina depende del GTP. Las uniones herméticas forman una barrera perimetral que separa el dominio apical del basolateral. la fecundación. Un rasgo distintivo de estas uniones es la presencia de una placa que contiene desmoplaquina. Los microtúbulos organizan el centrosoma. Los hemidesmosomas son uniones de anclaje asimétricas localizadas en la región basal de las células epiteliales. Las cadherinas (desmocolinas y desmogleínas) y el complejo afadina-nectina actúan como vínculo de las membranas plasmáticas de las células epiteliales adyacentes. • Las uniones celulares no se limitan a mantener la integridad mecánica del epitelio. La superficie de las células musculares está recubierta por una lámina basal que favorece el mantenimiento de la integridad de las fibras del músculo esquelético durante la contracción. entactina y proteoglucanos. La mácula adherente (desmosoma puntual) confiere fuerza y rigidez a la capa de células epiteliales. Las uniones comunicantes son conexiones de comunicación simétricas (en lugar de uniones de anclaje). anomalías neurológicas ocasionales e inmunodeficiencias. las JAM y el complejo afadina-nectina con los microfilamentos de actina. La desmoplaquina actúa como proteína de unión a los filamentos intermedios en la placa. No aparece el complejo de la catenina. • La membrana basal está formada por dos elementos: una lámina basal. • Las uniones herméticas se componen de dos proteínas transmembrana. la neurogenia y el cáncer. La lámina basal contiene laminina. o se mueven como en una cinta continua. Estas uniones se componen de conjuntos de canales intercelulares que conectan el citoplasma de células adyacentes. De manera similar a las uniones herméticas. y que se continúa con el tejido conjuntivo. a lo largo del filamento hasta desprenderse por despolimerización en el extremo puntiagudo. como los hemidesmosomas. Estas uniones regulan el transporte paracelular de iones y moléculas de forma dependiente de la carga y el tamaño. asociada a los filamentos intermedios. Se distinguen más de 20 monómeros de conexinas. que une el hemidesmosoma a la lámina basal a través de los filamentos de anclaje (laminina 5). una alteración del transporte de los melanosomas a los queratinocitos en la epidermis. una enfermedad desmielinizante que afecta al sistema nervioso periférico. compuesta por fibronectina y fibras de colágeno. Representan los componentes de miofilamentos de las miofibrillas. La región intracelular de las cadherinas interacciona con la actina a través del complejo de las cateninas. placoglobina ( -catenina) y placofilina. y una lámina reticular. Los sujetos afectados por esta entidad presentan cabello plateado. Las proteínas motoras. las claudinas. La actina F asociada a miosina II forma las estructuras contráctiles de las células de los músculos esquelético y cardíaco. Las claudinas conforman el esqueleto de las hebras de las uniones herméticas. Los dímeros de tubulina se organizan longitudinalmente para dar lugar a protofilamentos. cada uno de los cuales se identifica por su masa molecular asignada. Estas uniones pueden ser simétricas. como la miosina Va. la zónula adherente (desmosomas en cinturón) muestra una distribución perimetral e interacciona con la actina filamentosa. A diferencia de los desmosomas en cinturón. y una placa externa. albinismo parcial. La unidad básica de un microfilamento es el monómero de actina G. Una mutación del gen conexina32 (Cx32) de las células de Schwann que sintetizan mielina da lugar al síndrome de Charcot-Marie-Tooth ligado al cromosoma X. microtúbulos (25 nm de diámetro) y filamentos intermedios (10 nm de diámetro). un proceso conocido como inestabilidad dinámica. los desmosomas en cinturón (zónula adherente). Los monómeros que se añaden al extremo romo del filamento se desplazan. La polimerización dependiente de ATP de los monómeros da lugar a un filamento de actina F de 7 nm de espesor. y dos proteínas similares a las inmunoglobulinas. La placa (formada por desmoplaquina. El dominio desintegrina de algunas proteínas ADAM puede inhibir las afinidades de unión por las integrinas. en especial en el epitelio escamoso estratificado. Es un componente destacado de la barrera de filtración glomerular de los riñones. Los microtúbulos sufren fases alternas de polimerización lenta y despolimerización rápida. Las JAM y las nectinas forman dímeros (denominados dímeros cis) y los dímeros localizados en las membranas plasmáticas enfrentadas interaccionan entre sí (dímeros trans). Los microtúbulos están formados por dímeros de y tubulina. que se inserta en la membrana plasmática. en contacto directo con la superficie de las células epiteliales basales.

Cada centríolo se compone de nueve tripletes de microtúbulos en disposición helicoidal. las nucleoporinas. contenidas o no en vesículas. y 2) mitosis (o meiosis). Cada doblete se compone de un túbulo A. y el huso mitótico. Los cilios y los flagelos de la cola del espermatozoide contienen axonemas. y un cuerpo cilíndrico central. 2) microtúbulos cinetocóricos. Los microtúbulos cinetocóricos se unen al cinetocoro. la desmina (abundante en las células musculares). como la cinesina y la dineína citoplásmica. un trastorno de los axonemas por afectación o ausencia de los brazos de dineína. Ran-GTP interacciona con Ran-GBP1 y se convierte en Ran-GDP por hidrólisis. una ATPasa. las cuales afectan al tejido muscular (p. Se conocen tres sistemas principales de transporte basados en microtúbulos: transporte axonémico. los neurofilamentos (presentes en la neuronas) y las laminas (que integran la lámina nuclear asociada a la capa interna de la envoltura nuclear). Fotocopiar sin autorización es un delito . de los que provienen los cilios. Uno de los dos cromosomas X de cada célula somática femenina se mantiene condensado. cursa con distrofia retiniana. • El ciclo celular se define como el intervalo comprendido entre dos divisiones celulares sucesivas (mitótica y meiótica) que da lugar a la producción de dos células hijas. El síndrome de Kartagener. la proteína gliofibrilar ácida (marcadora de las células gliales). como las queratinas de tipos I y II (marcadores de las células epiteliales). que engloba los transportes intraciliar e intraflagelar. pericentriolar. Centrosoma y centrómero son términos similares. Los poros nucleares contienen varias proteínas. La expresión génica anómala de las laminas origina un grupo de trastornos conocidos como laminopatías.© Elsevier. 1. el transporte axónico. La interfase incluye la fase S (síntesis de ADN). El axonema consta de nueve dobletes de microtúbulos en disposición concéntrica. Los brazos de dineína. El cromosoma X condensado se visualiza como una masa de heterocromatina próxima a la envoltura nuclear (llamado corpúsculo de Barr) o como un palillo de tambor en los leucocitos polimorfonucleares. El pretratamiento con ARNasa y ADNasa se utiliza para definir la identidad de las estructuras basófilos. formado por 13 protofilamentos. el ensamblaje de los filamentos intermedios está controlado por la fosforilación-desfosforilación. y 3) microtúbulos polares. el ciclo celular se ha dividido en dos fases principales: 1) interfase. La quimioterapia antitumoral actúa frente a los microtúbulos con el fin de inhibir la división de las células tumorales a través de la desestabilización o la estabilización de la inestabilidad dinámica. A diferencia de la actina F y de los microtúbulos. La autorradiografía se basa en la administración de un precursor radiomarcado en células vivas. en la glucosilación y en el transporte. un agregado proteico asociado al centrómero. La ATPasa hidroliza ATP para obtener la energía necesaria para el desplazamiento de los microtúbulos. se asocia a bronquiectasias e infertilidad (disminución de la movilidad de los espermatozoides y del transporte de los óvulos en el oviducto). ej. • El núcleo celular se compone de la envoltura nuclear. displasia renal. cuyo revelado y fijación ponen de manifiesto la presencia de granos plateados en los sitios en los que se localiza el precursor radiomarcado. lo que recibe el nombre de compensación de la dosis. una estructura triple formada por anillos octagonales interno y externo. el fundamento del movimiento ciliar y flagelar. anomalías del aparato reproductor y dificultades de aprendizaje. Se distinguen varios tipos de filamentos intermedios. si bien representan dos estructuras distintas. Se han utilizado de manera frecuente los derivados de los alcaloides de la vinca y el paclitaxel. intervienen en el transporte de mercancías. Profase (los centrosomas organizan el huso mitótico. las laminas se fosforilan. En el núcleo. Se han descrito dos formas de cromatina: heterocromatina (inactiva desde el punto de vista de la transcripción) y eucromatina (activa). ARN polimerasa I y SRP). la condensina compacta la cromatina). se unen al túbulo A. Las técnicas de tinción y autorradiografía permiten identificar la localización de los ácidos nucleicos en las células. La Ran-GTPasa regula el transporte nucleocitoplásmico a través de los poros nucleares al permitir el paso de proteínas con una secuencia de importación nuclear unida a un complejo proteico de importinas y y RanGDP. la vimentina (presente en las células de origen mesenquimatoso). Desde el punto de vista tradicional. cada cromosoma se compone de cromátidas hermanas unidas en el centrómero. polidactilia. y el transporte intramanguito. El manguito es una estructura temporal que participa en el desarrollo de los espermatozoides. Los motores moleculares. Las alteraciones de las queratinas dan lugar a enfermedades ampollosas de la piel. La envoltura nuclear presenta poros nucleares. Los filamentos intermedios se componen de monómeros que presentan un eje enrollado central flanqueado por regiones globulares. la proteína cohesina mantiene la asociación entre las regiones no centroméricas. lo que induce la disociación del complejo importina-proteína importada. un componente fibrilar denso (con las proteínas fibrilarina y nucleolina). Los microtúbulos constituyen las vías para el transporte de mercancías. y un componente granular (lugar de ensamblaje de las subunidades ribosómicas). distrofia muscular de Emery-Dreifuss). una proteína intercambiadora de GDP por GTP. la constricción primaria del cromosoma. la cual se ve precedida por la G1 y se sigue de la G2. mediado por proteínas motoras en el seno de la célula. así como la investigación del ciclo celular basada en el contenido de ADN. estimulada por Ran-GAP. La selección de células activadas por fluorescencia hace posible la identificación y la separación de distintos tipos celulares por medio de marcadores de superficie celular. formado por tres tipos de microtúbulos: 1) microtúbulos radiales. Los centríolos originan los cuerpos basales. al nervioso (enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2B1) y al adiposo (lipodistrofia familiar de tipo Dunnigan). y se une estrechamente a un túbulo B. Las fases de la mitosis son las siguientes: 1. EPITELIO | 57 . El síndrome de Bardet-Biedl. rodeados por un par central de microtúbulos. El aparato mitótico se compone de un centro mitótico.. Esta técnica permite estudiar el ciclo celular y la localización de las estructuras implicadas en la síntesis de proteínas. la cromatina y el nucléolo. Se pueden visualizar los puntos radioactivos por medio de una emulsión fotográfica. una alteración de los cuerpos basales y de los cilios que deriva de anomalías del transporte intraciliar. obesidad. integrado por 10-11 protofilamentos. Se libera la proteína transportada y Ran-GDP puede comenzar un nuevo ciclo de transporte. El nucléolo se compone de un centro fibrilar (cromatina con genes repetidos para el ARNr. Ran-GTP se asocia a las exportinas y las proteínas portadoras de una secuencia de exportación nuclear son transferidas al citoplasma. Los colorantes básicos indican la localización del ADN y el ARN. Ran-GDP se convierte en Ran-GTP por acción de RCCI. La reacción de Feulgen detecta la presencia de ADN. Los centríolos se duplican a lo largo del ciclo celular con anterioridad al ensamblaje del huso mitótico durante la división celular. representado por el centrosoma.

linfoma y tumores cerebrales se observan mutaciones del gen p53. incluido el par XX). la disociación de los complejos del poro nuclear y la fosforilación de las laminas (despolimerización). La desorganización de la envoltura nuclear tiene lugar hacia el final de la profase. La anafase (la topoisomerasa libera las fibras enmarañadas de cromatina. Las mutaciones del gen p53 anulan esta función protectora. incluido el par XY). 58 | Histología y biología celular. Los cromosomas se clasifican como metacéntricos. La reorganización de la envoltura nuclear depende de la desfosforilación de las láminas por acción de una proteína fosfatasa. una proteína supresora de tumores. El retinoblastoma. un factor de transcripción que interviene en la regulación del ciclo celular. La cariotipificación es el análisis estructural y numérico de los cromosomas metafísicos. 4. En los pacientes con leucemia. La longitud de los telómeros disminuye en cada división celular hasta que resulta imposible mantener la integridad del cromosoma cuando la ADN polimerasa es incapaz de copiar los extremos del mismo. Los telómeros son las regiones terminales de los cromosomas formados por una hilera de secuencias de nucleótidos repetidas. Introducción a la anatomía patológica . se asocia a ciertos factores de transcripción para inhibir la actividad génica. las cromátidas se separan unas de otras y se aproximan a los polos correspondientes —anafase A— y los polos celulares separados por acción de los microtúbulos polares —anafase B—). leucemia aguda. Una mujer normal cuenta con 46. Telofase (las láminas se desfoforilan y la envoltura nuclear se reorganiza. Las proteína cinasas dependientes de ciclinas controlan el avance y la finalización del ciclo celular. La proteína Rb desfosforilada. Otra proteína supresora de tumores es p53. la cual no aparece en las células somáticas. El síndrome de Li-Fraumeni se debe a una mutación del gen p53. el avance de dicho ciclo. los cromosomas se descondensan. Un hombre normal posee un complemento cromosómico 46.XY (46 cromosomas.XX (46 cromosomas. Implica la fragmentación de la envoltura nuclear. los microtúbulos del huso desaparecen). submetacéntricos o acrocéntricos en función de la posición del centrómero o de la constricción primaria. Metafase (los microtúbulos cinetocóricos se asocian al cinetocoro presente en cada cromosoma.2. 3. Las células germinales masculinas y femeninas protegen a los telómeros a través de la enzima telomerasa. se desarrolla en sujetos portadores de una mutación en el gen Rb. Los factores de transcripción se separan de la proteína Rb fosforilada y estimulan el avance del ciclo celular. y sarcomas óseos y de partes blandas). La noción contemporánea del ciclo celular lo divide en tres ciclos diferentes: 1) ciclo citoplásmico (activación secuencial de las proteína cinasas dependientes de ciclinas). Los pacientes jóvenes presentan predisposición al desarrollo tumoral (tumores cerebrales y mamarios. 2) ciclo nuclear (replicación del ADN y condensación de los cromosomas). se forma un anillo contráctil [actina-miosina] durante la citocinesis. un tumor ocular maligno. y las proteínas supresoras de tumores. y 3) ciclo centrosómico (duplicación de los dos centríolos —centríolos madre e hijo— para la preparación del ensamblaje del aparato mitótico). p53 confiere protección a la célula: puede inducir apoptosis o detención del ciclo celular cuando la célula está sometida a estrés nocivo (denominado estrés genotóxico). Casi todas las células tumorales expresan la telomerasa. el complejo promotor de la anafase se desensambla cuando la unión de los microtúbulos cinetocóricos es correcta). los cromosomas se alinean en la placa ecuatorial.

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