Introducción

Las moléculas de benceno sustituídas tiene una tremenda

importancia en las aplicaciones de la química industrial. Se usan
comúnmente como disolventes y son con frecuencia sustancias
intermedias en muchas síntesis, incluidas las de los poderosos
agentes farmacéuticos. Una clase de compuestos producida de esta
manera sirven como sustancias intermedias en la síntesis de
aditamentos que son muy importantes en la industria química del
caucho.

Este módulo trata sobre un método recientemente desarrollado para

la producción de una de estas sustancias intermedias, la 4-
aminodifenilamina (4-ADPA). La química presentada muestra un
ejemplo de un acercamiento innovador al problema de introducir
nucleófilos en los sistemas de anillos aromáticos de forma que se
reduzca considerablemente los problemas adversos para el medio
ambiente asociados con los más que conocidos procesos de síntesis. 
El método más común para producir anillos de benceno sustituidos
es la bien conocida reacción de sustitución aromática electrófila
(EAS). Esta permite una fácil sustitución del hidrógeno por grupos
nitro, halógenos, ácido sulfónico, grupos alquilo y acilo. Aunque las
aplicaciones de esta reacción para las sustituciones múltiples estan
limitadas directamente por las propiedades de los grupos orto/meta o
para en el anillo así como sus propiedades de
activación/desactivación, normalmente es posible preparar el
compuesto deseado mientras el grupo que se va a introducir en el
anillo sea un electrófilo.

Esto singnifica que una familia completa de sustituyentes, que son

de naturaleza nucleófila, no pueden introducirse en el anillo por
EAS. En general, las reacciones que implican la sustitución de
nucleófilos son difíciles. Bajo las condiciones normales de
reacciones de sustitución nucleófilas se producen pequeñas
cantidades de productos que desaparecen.

Recordando los dos mecanismos de la sustitución nucleófila, SN1 y

SN2 llegamos a la razón: con un anillo aromático no está disponible
el acercamiento posterior al carbono, el hidrógeno es un grupo
saliente muy pobre, y el sistema aromático no se ionizará realmente
por la pérdida del hidrógeno. Por consiguiente, para poder introducir
importantes nucleófilos dentro del anillo aromático deben emplearse
algunos trucos en el anillo en sí. Bajo las condiciones especiales que
resultan es posible incorporar nucleófilos en el anillo. Es ésta
reacción, Sustitución Aromática Nucleófila (NAS) el objeto de éste
módulo. Examinaremos la química tradicional del NAS junto con
los mecanismos dilucidados. Con ello veremos que la química
presenta varios problemas medioambientales que la hace indeseable
en los procesos a escala industrial. En respuesta a estos problemas
Flexsys America L.P. (1) ha desarrollado un método alternativo
mediante la producción industrial de un importante compuesto
intermedio, la 4-aminodifenilamina. En reconocimiento a su trabajo,
fueron galardonados con los Premios de La Presidencia a los Retos
de la Química Verde. Examinaremos el mecanismo y las
condiciones para esta reacción y especularemos acerca de su
adaptabilidad en otras síntesis.

Los Mecanismos

Hay al menos cuatro mecanismos (2), que operan bajo diferentes

condiciones, para introducir un nucleófilo en un anillo aromático.
Estos son la SNAr, Bencino, SN1, y SNR1 Aunque estos mecanismos
han sido identificados y estudiados la mayoría de las reacciones de
sustitución nucleófilas aromáticas que han sido comúnmente
desarrolladas se han realizado tanto por mecanismos S NAr como por
Bencino, así que nos concentraremos en éstas, y consideraremos
brevemente las otras dos.

Mecanismo SNAr  [adición/eliminación]

Este es el mecanismo más importante para las reacciones de
sustitución aromáticas nucleófilas. La evidencia experimental indica
que hay dos pasos, por lo que con frecuencia se le llama mecanismo
de adición/eliminación. La reacción comienza con el ataque por
un nucleófilo al carbono del anillo que transporta el grupo saliente.
Este es el paso de adición de la reacción. Con ello se produce un
intermedio aniónico. Este ión conocido como complejo
Meisenheimer, es un estable de resonancia.

En el segundo paso de la reacción, la eliminación tiene lugar cuando

el anillo se rearomatiza con la pérdida del Grupo Saliente. El primer
paso, en el cual el anillo pierde su estabilidad aromática y se
produce el anión es el paso lento o Paso Determinante de la
Velocidad (RDS). Sin embargo, ¡la reacción no continuará para dar
lugar al producto! Sólo la estabilización por la resonancia no es
suficiente para que se forme el intermedio aniónico. Tiene que ser
estabilizado por grupos fuertes eliminadores de electrones en las
posiciones orto y/o para del grupo saliente.
El grupo eliminador de electrones (G) más importante para estas
reacciones es el grupo  Nitro (-NO2). Este activará el anillo para una
reacción  NAS con nucleófilos fuertes a temperaturas moderadas
(80-100oC). Existen otros Grupos que activarán el anillo a
temperatura de reacción ambiente con nucleófilos fuertes cuando el
grupo nitro está presente tanto en la posición orto como para.

Por supuesto, los mecanismos estan basados en los hechos

experimentales. Existen varias observaciones y resultados
importantes que apoyan el mecanismo SNAr. El más importante es el
aislamiento del compuesto intermedio, ¡seguramente la parte más
persuasiva de la evidencia de cualquier mecanismo!. La reacción
que se muestra debajo produce una sal estable que ha sido aislada y
caracterizada. Fue aislada por primera vez en 1902 por Jacob
Meisenheimer (3) que propuso una estructura correcta,
posteriormente confirmada por estudios de  NMR .
Refuerzos adicionales al mecanismo SNAr provienen del hecho de
que la naturaleza  del Grupo Saliente tiene un pequeño efecto en el
curso de la reacción. Como todos los Grupos Salientes aniónicos, el
LG en la reacción NAS sale con un par de electrones, así que deben
ser especies capaces de transportar carga negativa. Sin embargo,
debido a que sólo se producen pequeños efectos variando los LG, en
comparación con especies que forman aniones estables, parece que
el enlace con el LG  no se rompe en el paso determinante de la
velocidad de la reacción. Ello apoya la naturaleza de los dos pasos
del mecanismo  SNAr. Para los halógenos, que son los grupos
salientes más comunes del NAS, su reactividad es comparable a su
electronegatividad  ( F>>Cl, Br, I) ya que cuanto más
electronegativo es el átomo, más densidad electrónica sale del
carbono. Cuando más positivo es el carbono, más rápido será el
ataque por el nucleófilo.

Esta reacción ha encontrado una gran utilidad en la síntesis, sin

embargo, ¡produce un compuesto con grupos eliminadores de
electrones necesariamente enlazados al anillo!. Cuando la reacción
NAS es parte de un esquema sintético múltiple, puede o no ser
deseable. Por consiguiente, la reacción NAS basada sólo en este
mecanismo no permitirá la síntesis de todos los productos deseados.

El Mecanismo del Bencino  [eliminación/adición]

Es posible, para un anillo bencénico, transportar un buen grupo
saliente que pueda ser sometido a una Sustitución Aromática
Nucleófila sin grupos sustituyente fuertemente eliminadores de
electrones en las posiciones orto/para. Para que esto ocurra el
sustrato aromático debe ser tratado con una base lo suficientemente
fuerte como para extraer el protón. Cuando la Base/nucleófilo extrae
el hidrógeno, los electrones sigma enlazantes del hidrógeno-carbono
contribuyen a que el carbono transporte el grupo saliente,
produciendo su pérdida. Esto dá lugar a un intermedio único,
el BENCINO. Esta sustancia intermedia reacciona entonces con el
ácido conjugado de la Base/Nucleófilo, se añade el nucleófilo y
devuelve el anillo a su estado aromático original.

El resultado total es que en esta reacción el orden del proceso es

inverso si lo comparamos con el mecanismo S NAr ; el sustrato de
benceno sigue una reacción de eliminación - pérdida de hidrógeno y
LG - seguido por una adición del nucleófilo.

Hay un fuerte apoyo experimental para el Mecanismo del Bencino.

El punto principal de la evidencia  es la habilidad del grupo saliente.
Para los halógenos, de nuevo el grupo saliente más importante, el
orden  (Br > I > Cl >> F) se desvia significativamente del que
aparece en el mecanismo SNAr . (4) Ello indica que opera un
mecanismo distinto.
La identidad del grupo saliente también afecta a qué etapa es
determinante de la velocidad, otra parte de la evidencia confirmada.
Para entender esto se requiere una revisión del paso de Eliminación
de este mecanismo. Este paso puede ser concertado (como se
insinuó anteriormente) o puede ser  gradual (ver debajo).

Si la eliminación es  gradual, cuando el LG es Br o I el primer paso,

la pérdida de hidrógeno, es la  RDS. Sin embargo, cuando el LG es
Cl o F, la pérdida del LG es determinante de la velocidad. Otra pista
importante de la naturaleza de esta reacción se da por el hecho de
que en sustratos donde hay grupos salientes en ambas posiciones
orto, no hay reacción, ya que el intermedio Bencino no se
formaría. (4)

Con frecuencia, los estudios de los mecanismos de reacción se

benefician por el uso de sustratos marcados con radioisótopos. Un
estudio interesante de este mecanismo fue desarrollado usando un
compuesto marcado con  14C . (5)

Sin embargo, la prueba más convincente para este mecanismo puede

estar asociada con el intermedio Bencino en sí. Mientras que éste no
ha sido nunca aislado bajo condiciones experimentales, se ha
estudiado en atmósfera de argón a  8 K y su espectro ha sido
registrado durante el progreso de las reacciones. (6) La disponibilidad
de la densidad electrónica del "enlace triple" lo hace un seudo-
dienofilo en una reacción  Diels-Alder. Cuando el Bencino se genera
seguido de una diazotinación del ácido antranílico en presencia de
un dieno, como el furano, se recupera un aducto Diels/Alder  de la
mezcla reaccionante.(7)

Este intermedio retenido Bencino es una demostración importante

que confirma su existencia.

Otros Mecanismos

Existen otros dos mecanismos posibles para la sustitución aromática

nucleófila. Cada uno de ellos trata con sustratos especializados y por
consiguiente, no son rutas comunes para los anillos aromáticos
sustituidos con especies nucleófilas. Sin embargo, los examinaremos
brevemente, concentrándonos en la reacción y alguna evidencia de
cada ruta propuesta.

Mecanismo SN1

Este es un mecanismo común para la sustitución de nucleófilos en

sales de diazonil. En este caso, el grupo saliente no es un haluro o un
sulfonato, como en la mayoría de las reacciones NAS, sino la
molécula de nitrógeno perdida de la sal de diazonio.
La prueba más importante para el mecanismo de esta reacción
procede de los estudios cinéticos que indican que la reacción es de
primer orden para la sal de diazonio, de manera que el paso más
lento de la reacción es la descomposición de la sal. Debido a que el
nucleófilo no está implicado en la RDS, la reacción es realmente una
reacción de sustitución aromática SN1.
Mecanismo SNR1
Existe una confirmación experimental que indica que ciertos
sustratos aromáticos, particularmente los yodobencenos, sufren
reacciones de sustitución nucleófila por un mecanismo de radicales
libres. El mecanismo propuesto para esta reacción comienza con un
paso de iniciación en el cual un electrón es transferido al sustrado
aromático desde un donador de electrones, formando un radical
aniónico. Estas especies pierden yoduro en el primer paso de
propagación para dar un radical arilo. El nucelófilo reacciona con el
radical arilo para dar un segundo radical aniónico, en el segundo
paso de propagación en cadena. En el tercer paso de la cadena este
radical pierde un electrón donado a otra molécula de sustrato dando
lugar al producto de sustitución nucleófila y otro radical aniónico, de
esta manera establece la cadena que es característica de las
reacciones de radicales libres. Los pasos de propagación de la
cadena están seguidos por diversos tipos de pasos de terminación,
incluyendo las combinaciones de los radicales libres formados en los
pasos de propagación  o la reacción de un radical aromático con un
hidrógeno donador para producir benceno.
Una de las partes más importantes de la demostración experimental 
para este mecanismo, es el hecho de que  la reacción no tiene lugar
cuando se introducen en la mezcla reactiva radicales captadores.
Este mecanismo también explica los modelos de sustitución
observados en una reacción de sustitución aromática nucleófila que
no tienen consistencia con las previsiones de los mecanismos
tanto SNAr como Bencino. Un ejemplo de estos resultados se
muestra debajo para la reacción del  1,2,4-trimetilbenceno sustituído
en las posiciones 5 y 6.(8)  Cuando el sustituyente era cloro o bromo,
el producto NAS fue el previsto, con cantidades aproximadamente
iguales en las posiciones 5 y 6. Estas serían , por supuesto, los
resultados esperados para el mecanismo de la Bencino ya que cada
producto sería igualmente probable del intermedio Bencino. Sin
embargo, cuando el trimetilbenceno fue sustituido con yodo en las
posiciones 5 y 6, los productos obtenidos con los nucleófilos en las
posiciones 5 y 6 no aparecían en cantidades iguales, indicando que
otros mecanismos estaban operando con el sustrado yodobenceno.
Se ha encontrado que el mecanismo SNR1 es muy versátil ya que no
se necesitan grupos activadores  como sustituyentes en el anillo para
que la reacción tenga lugar. La reacción puede ser iniciada
electroquímica o fotolíticamente y los sustratos que contienen los
otros halógenos así como la metil amina cuaternaria también
sufrirán reacciones mediante mecanismo de radicales libres en
presencia de un donador de electrones para iniciar la reacción. 
Química Verde - Una ruta alternativa de síntesis para la 
Sustitución Aromática Nucleófila
Premio al Reto de la Química Verde -Eliminación del cloro en la
síntesis de la 4-Aminodifenilamina: Un nuevo proceso que utiliza
una sustitución aromática nucleófila para el hidrógeno

Introducción

La industria química del caucho utiliza varios tipos de compuestos

como antidegradantes. Estos son anitoxidantes y antiozonantes.
Desempeñan una función importante ya que protegen los cauchos,
tanto naturales como sintéticos, de los efectos perjudiciales de la
exposición a la atmósfera y luz solar. Los tipos de compuestos
orgánicos empleados como antidegradantes se muestran a la
izquierda. Los antioxidantes aminoran la oxidación del caucho.
Reaccionan con los hidroperóxidos y producen compuestos que no
reaccionana con el caucho. Debido a que se piensa que el caucho
puede quebrarse como resultado de un proceso de oxidación que
acelera cualquier rotura mecánica, también sirven como 
antiquebradizos y protegen al caucho del agrietamiento. Algunos de
ellos se clasifican como agentes antifatiga. Los antiozonantes se
usan en combinación con cauchos insaturados para prevenir la
reacción con el ozono procedente de la atmósfera que produce un
agrietamiento de la superficie del compuesto de caucho. Mientras
que el mecanismo de acción de los antiozonantes no se conoce muy
bien, aparentemente funcionan cubriendo la superficie de caucho.
Uno de los compuestos intermedios más importantes en la síntesis
de estos antidegradantes es la 4-aminodifenilamina (4-ADPA).

El Método Industrial Actual

La preparación industrial actual de la  4-ADPA utiliza dos

reacciones de sustitución aromáticas eletrófilas con el fin de
preparar el anillo para la sustitución aromática nucleófila. El
primero, la cloración del benceno, provee del grupo saliente. El
segundo, la nitración del clorobenceno, sirve para activar la
molécula para la reacción de sustitución aromática nucleófila
necesaria para añadir la formanilida al sustrato. La hidrogenación
del compuesto resultante difenil nitrato produce la deseada 4-
aminodifeilamina.

La secuencia comienza con la bien conocida reacción de sustitución

aromática electrófila (EAS) en la cual el átomo de cloro es sutituido
por el hidrógeno en el núcleo del benceno. Otra reacción EAS nitra
el compuesto en la posiciones orto y para. Esta selectividad zonal es
resultado de la naturaleza directa del cloro presente en el sustrato.
Esta es una donación de electrones por resonancia que estabiliza las
especies en estado de transición produciendo el intermedio ión
bencénico para los productos orto y para. Recuerde que aunque los
halogenos son dadores de electrones mediante resonancia, también
son transportadores de electrones por inducción y el efecto inductivo
es más fuerte que el resonante. Por consiguiente, esta reacción
procederá  a menor velocidad que la nitración del benceno no
sustituido. Estas reacciones EAS se muestran a continuación.

 
El para-nitroclorobenceno (PNCB) producido en la reacción EAS es
un sustrato para la reacción de sustitución nucleófila. Esta reacción
tiene lugar según el mecanismo SNAr anteriormente discutido. En
este caso el par de electrones libres del nitrógeno del formaldehido
actúa como el nucleófilo de densidad electrónica. El producto del
primer paso de la secuencia es la 4-nitrodifenilamina (4-NDPA).
Una hidrogenación catalítica produce la síntesis del 4-ADPA.

La economía del átomo de la reacción

Los químicos, tradicionalmente miden la eficacia de una reación
determinando el rendimiento porcentual de la misma (% del
rendimiento). Sin embargo, el rendimiento porcentual trata sólo con
la cantidad de producto(s) deseado que es obtenido (con relación al
reactivo limitante) y no considera la eficacia de la rección con
relación a los subproductos (desechos) que se forman. El concepto
de la Economía del Atomo (desarrollado por Barry Trost) amplía la
consideración de la eficacia de la reacción teniendo en cuenta todos
los átomos de los reactivos y si estos son incorporados o utilizados
en el producto deseado o si terminan en subproductos (no
utilizados). Se puede calcular el % de la Economía del Atomo
determinando la masa de todos los átomos que se utilizan en el
prodcuto deseado, dividiéndola por la masa total de todos los átomos
reactivos y multiplicándolo por 100. Para un mayor conocimiento
vea el Módulo Verde de Química Orgánica:

ATOM ECONOMY: A Measure of the Efficiency of a Reaction”

El examen de las reacciones anteriores presenta varios problemas de

la economía del átomo. El primer EAS utiliza dos átomos de cloro,
ninguno de los cuales finaliza en el producto.
A continuación se muestra un esquema general para la preparación
tradicional del 4-ADPA. Los sustratos y reactivos se muestran en
rojo.
The calculation of the Atom Economy is shown in the table below.

Fórmula de PF Atomos Peso Atomos no Peso

los reactivos Usados usados
1 C6H6 78  6 C, 4 H 76 2 H 2
2Cl2 70  ------------ 0 2 Cl 70
3 HNO3 63  1N 14 1 H, 3 O 49
4 C7H7NO 121  6 C, 6 H, 1 92 1 C, 1 O, 1 H 29
N
5 K2CO3 98  ------------ 0 2 K, 1 C, 3 O 98
6 H2 2  2H 2 -------------- 0
TOTAL 432  12C, 12H, 161 2C,4H,2Cl,2K,7O 248
2N
La  Economía del Atomo de la reacción es igual al peso de los
átomos usados dividido por el peso de todos los reactivos.

% Economía del Átomo =161/432 x 100 = 37%

Este cálculo demuestra claramente los problemas relacionados con

la química actual.
La Química Marrón de la Reacción Actual

Además de una economía del átomo adversa y del resultado

medioambiental, así como del impacto económico, las reacciones
actualmente empleadas para preparar la 4-ADPA presentan  otras
implicaciones medioambientales. La primera es que el rendimiento
porcentual del  para-nitroclorobenceno es sólo del  70% siendo el
restante 30% correspondiente a los subproductos no deseados, orto-
nitroclorobenceno. La segunda es el uso de otros hidrocarburos
aromáticos, el xileno como disolvente para la reacción NAS. Este
material quedaría dispuesto propiamente como un desecho químico
tóxico que presenta un peligro potencial para el medio ambiente y
supondría un coste añadido en la preparación de la 4-ADPA. Sin
embargo, las principales implicaciones con relación a este tipo de
reacción se centran en dos aspectos. El primero, y más importante,
es el hecho de que se usan grandes cantidades de cloro gas en el
primer paso de la reacción. Este gas podría ser almacenado y
manipulado adecuadamente para minimizar el riesgo de escape a la
atmósfera donde tendría severas consecuencias sobre el medio
ambiente y la salud. Además es un compuesto de la
lista  SARA (Acta del Superfondo de Enmiendas y
Reautorizaciones), y la cantidad de cloro usado y almacenado debe
ser enviado anualmente a la EPA. Las plantas que utilizan materiales
SARA también deben clasificar los materiales peligrosos
presentando su planificación para combatir el derrame y los
accidentes relacionados con el compuesto. El segundo aspecto son
las cantidades y variedades de desechos producidos en la secuencia
de la reacción. La ruta completa produce una solución acuosa de
sales inorgánicas. El problema es que esta corriente de agua de
desecho podría estar contaminada con materiales orgánicos que son
los sustratos y productos de los pasos de la secuencia de la reacción,
debido a que todos ellos son lo suficientemente polares como para
ser solubles en agua. Aunque ciertamente, es posible el separar los
residuos de esta reacción, ello supone un gasto de tiempo y dinero y
presenta más riegos de contaminación para el medio ambiente. La
naturaleza de esta química se muestra por el hecho de que la
Compañía Química Monsanto considera esta reacción como ¡"una
de las reacciones más despilfarradoras y potencialmente peligrosas"
que han desarrollado en sus distintas plantas! (9)

Estaba claro que la solución era diseñar una reacción que pudiera
producir 4-ADPA sin tener que usar material de partida clorado.

La Alternativa de la Química Verde 

 Desarrollo de la Reacción

Los químicos de Monsanto dedicados a la investigación y desarrollo,

se dieron cuenta de que la solución a estos problemas ambientales
implicaban reemplazar la reacción tradicional NAS por otra que
requiriera la sustitución del hidrógeno, eliminando por consiguiente
la necesidad de un sustrato clorado. Existen varios ejemplos en la
literatura para esta sustitución aromática nucleófila del hidrógeno
(NASH). La nueva química fue desarrollada por  Flexsys America.

  
Una ruta de reacción alternativa
A continuación se muestra una reacción general de sustitución
aromática nucleófila del hidrógeno.

La aplicación de esta reacción para la síntesis del  4-ADPA fue

desarrollada por Sterns, Hileman, y Bashkin. (10) La nueva química
implica el acoplamiento de la anilina y el nitrobenceno en una
reacción que es de sustitución del hidrógeno. Este tipo de reacción
fue publicada por primera vez en 1903 obteniendo un redimiento
porcentual del  50%.

De hecho, todas las reacciones NASH en la literatura han sufrido las

mismas limitaciones. Como grupo, tienen lugar con rendimientos
muy bajos y muestran bajas selectividades. Aunque la reacción
puede ser factible para producir pequeñas cantidades a escala de
laboratorio con fines investigadores, estos inconvenientes hacen la
reacción inviable para aplicaciones industriales en las que se
producen grandes cantidades de material.
La reacción propuesta por los químicos de Monsanto usa una base
para producir un nucleófilo mejor. La base extrae un protón de la
anilina produciendo un ión aniluro, un nucleófilo mucho más
poderoso. Entonces, el primer paso de la reacción es una reacción de
asociamiento promovida por una base en la cual el ión aniluro ataca
al carbono para del grupo nitro activado.

Como se muestra debajo, el producto de esta reacción es oxidado

bajo condiciones anaerobias a dos productos intermedios, la 4-
nitrosodifenilamina (4-NODPA) y la 4-nitrodifenilamina (4-NDPA).
La primera (4-NODPA) se produce mediante una
reacciónintramolecular en la cual el grupo nitro del producto
asociado actúa como el oxidante.
En la reacción simultánea intermolecular  (ver debajo) el oxidante es
el reactivo nitrobenceno. Esta ruta produce  4-NDPA y azobenceno.
El azobenceno puede ser recuperado fácilmente y convertido de
nuevo en anilina, de manera que no es un producto de desecho de la
reacción. Para optimizar las condiciones de la reacción, los químicos
de Monsanto lograron un rendimiento total del 96% de los dos
productos intermedios. Además, su mayor conocimiento del
mecanismo de la reacción ha llevado a otras aplicaciones de la
sustitución aromática nucleófila del hidrógeno en las cuales las
amidas reaccionan con el nitrobenceno para producir aminas
importantes a nivel industrial.(11)
Economía del Átomo de la reacción  Flexsys NASH

Un cálculo similar de la Economía del átomo de la reacción Flexsys

NASH se basa en la reacción general mostrada debajo.

De nuevo, los datos de los reactivos y sustratos marcados en rojo se

muestran en  la tabla siguiente. 
Formula  PF Peso Átomos no usados Peso
Reactivo Atomos Usados
1 C6H6 78 6 C, 4 H 76 2 H 2
2 HNO3 63 1 N 14 1 H, 3 O 49
3 C6H7N 93 6 C, 6 H, N 92 1 H 1
4 H2 2 2H 2 ----------- 0
236 12C,12H,2N 184 4H,3O 52
TOTAL
La Economía del átomo de la reacción Flexsys NASH viene dada
por el

% Economía del átomo =184/236 x 100 = 78%

¡lo que representa una mejora doble sobre la química tradicional!

Química  Verde de la Flexsys NASH

Esta secuencia de reacciones alternas tiene muchas ventajas

significativas para el medio ambiente frente a la ruta tradicional. Las
cinco ventajas principales del nuevo proceso(12) que describe la
Compañía son:

 ·Una reducción extraordinaria de los desechos orgánicos

procedentes de la reacción industrial. Los químicos de Flexsys
han publicado que la nueva reacción reduce el desecho
orgánico en un 74% y elimina el 99% del residuo inorgánico.
En la Nominación a los Retos de la Química Verde, Flexsys
declara que si sólo el  30% del suministro mundial de la  4-
ADPA fuera producida por NASH se ahorrarían unos 74
millones de libras de desechos.
 ·Eliminación del uso del cloro, un producto químico peligroso
y difícil de manejar.
 ·Eliminación del uso del xileno, que es un disolvente necesario
en la química tradicional. El xileno es un hidrocarburo
aromático que plantea problemas en el manejo,
almacenamiento y suministro.
 ·Mejora la seguridad industrial. Si se compara con la
producción química tradicional de la 4-ADPA, la nueva
química no usa ni varios procesos continuos ni altas
temperaturas, condiciones que pueden y conducen a reacciones
incontroladas. Monsanto describe este proceso de síntesis
como uno de los más peligrosos y publica que su experiencia
con reacciones incontroladas en 1979 tuvo como resultado la
 explosión de un reactor. La nueva química no presenta ningún
potencial de condiciones incontroladas.

·Reducción en más del 97% del agua de desecho generada. Si se

usara la química Flexsys para generar el  30% de la producción
anual de la 4-ADPA se ahorrarían 1.4 billones de libras de agua al
año.
Cuestiones:

1.Dibuje las estructuras de los  colaboradores de resonancia

importantes del complejo Meisenheimer para la reacción SNAR de
los siguientes sustratos.

2. Basándose en las estrucutras dibujadas en la pregunta 1, ¿que

compuesto predeciría ser el mejor sustrato para el mecanismo S NAr
de sustitución aromática nucleófila? Explique claramente su
respuesta.

3. Lo químicos Flexsys han extendido su química NASH para la

síntesis de aminas a partir de la reacción del nitrobenceno con
amidas. Busque en la bibliografía una referencia para una reacción
de este tipo. Compare el mecanismo propuesto para esta reacción
con el de producción de la  4-ADPA.

4. Dibuje un mecanismo de Bencino para las reacciones del 5-cloro

y 6-cloro-1,2,4-trimetilbenceno con amida mostrando el origen del
producto sustituido 5 y 6 para cada sustrato explidando la
proporción de producto observado.
5.¿Qué medios experimentales usaría para determinar si una
reacción de sustitución aromática nucleófila procederá por un
mecanismo SNAR o de Bencino?

6. Desarrolle una secuencia de reacciones para convertir el

azobenceno en anilina.

7. El producto de la síntesis Flexsys, la 4-ADPA, es un intermedio

importante en la síntesis de antidegradantes empleados en la
composición de cauchos. Uno de ellos, que sirve como antiozonante
y antiquebradizo es el N-isopropil-N’-fenil-p-fenilen diamina.
Desarrolle una síntesis razonable de este compuesto empleando 4-
ADPA.