- El síndrome de Down está causado normalmente por la trisomía 21:

El síndrome de Down es una de las anomalías cromosómicas más comunes en los seres
humanos. Se llamó así en honor a J. Langdon Down, el médico británico que, en 1866,
describió por primera vez la condición.
Los individuos afectados presentan anomalías en la cara, párpados, lengua, manos, y otras
partes del cuerpo y son normalmente retrasados mental y físicamente. Son también
inusualmente susceptibles a ciertas enfermedades, como la leucemia y la enfermedad de
Alzheimer.
Estudios genéticos han revelado que la mayoría de las personas con síndrome de Down
tienen 47 cromosomas debido a una trisomía autosómica: esta condición se conoce como
trisomía 21. La no disyunción durante la meiosis es responsable de la presencia de un
cromosoma extra. Aunque no falta información genética en estos individuos, la copia extra
de los genes del cromosoma 21 da lugar a algún tipo de desequilibrio genético que causa
un desarrollo físico y mental anómalo. El síndrome de Down es bastante variable en su
expresión, con algunos individuos afectados mucho más severamente que otros. Los
investigadores están usando tecnologías de ADN para precisar los genes del cromosoma
21 que afectan al desarrollo mental, así como posibles oncogenes y genes que podrían
estar implicados en la enfermedad de Alzheimer.

El síndrome de Down ocurre en todos los grupos étnicos en aproximadamente 1 de cada

800 nacimientos vivos. Su incidencia aumenta marcadamente con la edad materna. La
aparición del síndrome de Down no se ve afectada por la edad del padre . El síndrome de
Down es 68 veces más probable en la descendencia de madres con 45 años que en la
descendencia de madres con 20 años.

Estados Unidos nacen de madres más jóvenes de 35 años, en parte porque éstas superan
en número a las madres de mayor edad, y en parte porque aproximadamente un 90% de las
madres mayores a las que se les realizan pruebas prenatales interrumpen el embarazo si se
diagnostica síndrome de Down.
La relación entre la mayor incidencia del síndrome de Down y la edad materna se ha
estudiado durante décadas, pero no hay una explicación. Los científicos han propuesto
varias hipótesis para explicar el efecto de la edad materna, pero ninguna tiene un
fundamento inequívoco.

Una explicación es que las mujeres mayores han mantenido los óvulos en meiosis
suspendida durante demasiado tiempo, lo que daría lugar al deterioro del aparato del huso
meiótico. Otra posibilidad es que un útero envejecido rechace menos frecuentemente un
feto anómalo.

- La mayoría de las aneuploidías de cromosomas sexuales son menos severas que

las aneuploidías autosómicas:

Las aneuploidías de cromosomas sexuales se toleran relativamente bien. Esto es cierto, al

menos en parte, gracias al mecanismo de compensación de dosis: las células de mamíferos
compensan el material extra del cromosoma X inactivado un cromosoma X. El X inactivo se
puede observar como un corpúsculo de Barr, una región teñida oscura, que se trata de
cromatina condensada situada al lado de la envoltura nuclear de un núcleo interfásico . Los
investigadores han utilizado la presencia de un corpúsculo de Barr en las células de las
mujeres normales como una prueba inicial para determinar si un individuo es genéticamente
una mujer o un hombre. Sin embargo, como se verá pronto en el contexto de las
aneuploidías de cromosomas sexuales, la prueba del corpúsculo de Barr tiene sus
limitaciones. Los individuos con el síndrome de Klinefelter son hombres con
47 cromosomas, incluyendo dos X y un Y. Presentan testículos pequeños, producen poco o
nada de esperma, y son por lo tanto estériles. La hipótesis que el cromosoma Y es el
principal determinante del fenotipo masculino se ha sostenido por el hecho que al menos un
gen en el cromosoma Y actúa como un interruptor genético, dirigiendo el desarrollo
masculino. Los hombres con síndrome de Klinefelter tienden a ser inusualmente altos y
presentan un desarrollo mamario similar al de las mujeres. Aproximadamente la mitad
muestra cierto retraso mental, pero muchos viven vidas relativamente normales. Sin
embargo, cada una de sus células tiene un corpúsculo de Barr. De acuerdo con esta
prueba, se clasificarían de forma errónea como mujeres. Aproximadamente 1 de cada 1000
niños nacidos vivos tiene el síndrome de Klinefelter.

X, se designa por X0. Ya que carecen del efecto determinante masculino del cromosoma Y,
los individuos con el síndrome de Turner se desarrollan como mujeres. Sin embargo, las
estructuras genitales internas y externas están subdesarrolladas, y son estériles.
Aparentemente se necesita un segundo cromosoma X para el desarrollo normal de los
ovarios en un embrión hembra. El examen de las células de estos individuos no revela
corpúsculos de Barr, ya que no hay cromosoma X extra a desactivar.

Utilizando los estándares de la prueba del corpúsculo de Barr, estos individuos se

clasificaron erróneamente como hombres 1 de cada 2500 niñas nacidas vivas tiene el
síndrome de Turner.

La gente con un cromosoma X más dos cromosomas Y son fenotípicamente hombres, y son
fértiles. Otras características de estos individuos difícilmente se clasifican como síndrome;
de ahí que se designe como cariotipo XYY. Hace algunos años, varios estudios
ampliamente publicitados sugirieron que los hombres con esta condición presentaban una
mayor probabilidad de manifestar tendencias criminales y por lo tanto de ser encarcelados.
Sin embargo, estos estudios fueron descartados porque se basaban en un número muy
bajo de hombres XYY, y carecían de un estudio control adecuado de hombres XY. La
opinión predominante en la genética médica actual es que en la población general hay
muchos hombres XYY no diagnosticados que no presentan comportamientos criminales o
inusualmente agresivos y que es muy poco probable que sean encarcelados.

- Las anomalías en la estructura cromosómica causan ciertos desórdenes:

Las anomalías cromosómicas no sólo están causadas por cambios en el número

cromosómico sino también por distintos cambios en la estructura de uno o más
cromosomas. El rompimiento y unión de partes de cromosomas da como resultado cuatro
cambios estructurales dentro o entre cromosomas: duplicaciones, inversiones, deleciones y
translocaciones. Los rompimientos en los cromosomas son el resultado de errores durante
la replicación o la recombinación. En una duplicación, un segmento del cromosoma está
repetido una o más veces; estas repeticiones aparecen con frecuencia dispuestas en
tándem unas respecto a las otras. La orientación de un segmento cromosómico se altera en
una inversión. En una deleción, el rompimiento causa la pérdida de parte de un cromosoma,
junto con los genes de ese segmento. Una deleción puede ocurrir en el extremo de un
cromosoma o en una parte interna del cromosoma.
En algunos casos de translocación, un fragmento cromosómico se rompe y se une a un
cromosoma no homólogo. En una translocación recíproca, dos cromosomas no homólogos
intercambian segmentos.
A continuación se consideran tres ejemplos simples de cambios estructurales en uno o más
cromosomas que resultan en fenotipos anormales: translocaciones, deleciones, y sitios
frágiles, que son lugares del cromosoma susceptibles a romperse.

La translocación es la unión de una parte de un cromosoma a otro cromosoma:

Las consecuencias de las translocaciones varían considerablemente.

Incluyen deleciones, en las que faltan algunos genes, y duplicaciones, en las que hay
copias extra de ciertos genes 4% de los individuos con síndrome de Down, sólo están
presentes 46 cromosomas, pero uno es anómalo. El brazo largo del cromosoma 21 se ha
translocado al brazo largo de otro cromosoma, normalmente al cromosoma 14. Los
individuos con síndrome de Down por translocación tienen un cromosoma 14, un
cromosoma 14/21 combinado, y dos copias normales del cromosoma 21. Todo o parte del
material genético del cromosoma 21 está por lo tanto presente por triplicado.

Cuando se estudian los cariotipos de los padres en estos casos, los genetistas por lo común
encuentran que ya sea la madre o el padre tiene sólo 45 cromosomas, aunque ella o él son
por lo general normales fenotípicamente 14, un cromosoma 14/21 combinado, y un
cromosoma 21; aunque el cariotipo es anómalo, no hay material genético extra.

Una deleción es la pérdida de parte de un cromosoma:

A veces los cromosomas se rompen y no se vuelven a unir. Estos rompimientos resultan en

deleciones que pueden oscilar desde unos pocos pares de bases hasta un brazo
cromosómico completo. Como se puede suponer, las grandes deleciones son generalmente
mortales, mientras que las pequeñas deleciones pueden no tener efecto o pueden causar
desórdenes humanos reconocibles.

Un desorden causado por deleción es el síndrome del cri du chat , en el que parte del brazo
corto del cromosoma 5 está delecionado 5 varía de un individuo a otro; algunos casos del
cri du chat implican una pequeña pérdida, mientras que otros implican una deleción de
pares de bases más sustancial. Los niños nacidos con el síndrome de cri du chat tienen
típicamente una cabeza pequeña con facciones alteradas descritas como «cara de luna» y
un llanto distintivo que suena como un gatito maullando. Los individuos afectados
normalmente sobreviven a la infancia pero presentan un retraso mental severo.

Los sitios frágiles son puntos débiles en lugares específicos de las cromátidas:

Un sitio frágil es un lugar donde parte de una cromátida aparece unida al resto del
cromosoma por una fina hebra de ADN. Los sitios frágiles se presentan en una localización
específica en ambas cromátidas de un cromosoma. Se han identificado en el cromosoma X
así como en ciertos autosomas. La localización de un sitio frágil es la misma en todas las
células de un individuo, así como en las células de otros miembros de la familia. Los
científicos presentan evidencias crecientes de que las células cancerosas pueden tener
rompimientos en estos sitios frágiles. Se desconoce hasta el momento si el cáncer
desestabiliza los sitios frágiles, dando lugar al rompimiento, o si los sitios frágiles en sí
mismos contienen genes que contribuyen al cáncer.
CGG que se repite de 200 a más de 1000 veces . En un cromosoma normal, CGG se repite
hasta 50 veces.

El síndrome del cromosoma X frágil es la causa más común de retraso mental heredado.
Los efectos del síndrome del cromosoma X frágil, que son más pronunciados en los
hombres que en las mujeres, van desde desórdenes con un leve déficit en el aprendizaje y
en la atención hasta retraso mental severo e hiperactividad. De acuerdo con la National
Fragile X Foundation, aproximadamente el 80% de los niños y el 35% de las niñas con
síndrome del cromosoma X frágil son al menos un poco retrasados mentalmente. Las
mujeres con síndrome del cromosoma X frágil son normalmente heterocigóticas y es por lo
tanto más probable que tengan una inteligencia normal.

El descubrimiento del gen X frágil en 1991 y el desarrollo, en 1994, del primer modelo de
cromosoma X frágil en ratón ha proporcionado a los investigadores la manera de desarrollar
y probar tratamientos potenciales, incluyendo la terapia génica. A nivel microscópico, las
células nerviosas de individuos con el síndrome del cromosoma X frágil presentan dendritas
mal formadas . A nivel molecular, las repeticiones de tripletes asociadas con el síndrome del
cromosoma X frágil interrumpen el funcionamiento de un gen que codifica cierta proteína,
denominada proteína del retraso mental X frágil . En las células normales, FMRP se une a
docenas de moléculas de ARNm diferentes , pero en las células de individuos con el
síndrome del cromosoma X frágil el alelo mutado no produce FMRP funcional.