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TEM-1005; No. de páginas 11
Revisión de funciones
Regulación de la homeostasis energética por
el sistema NPY
Kim Loh1,2, Herbert Herzog1,2y Yan-Chuan Shi1,2
1 División de Neurociencia, Instituto Garvan de Investigación Médica, Hospital St Vincent, Sydney, 2010, Australia
2 Facultad de Medicina, UNSW Australia, Sydney, 2052, Australia
La obesidad se desarrolla cuando la ingesta energética supera el
gasto energético con el tiempo. Se ha implicado a numerosos
neurotransmisores, hormonas y factores para controlar
coordinadamente la homeostasis energética, central y
periféricamente. Sin embargo, el sistema del neuropéptido Y (NPY)
se ha convertido en el que tiene las funciones más críticas en este
proceso. Mientras que NPY promueve de forma centralizada la
alimentación y reduce el gasto energético, el péptido YY (PYY) y el
polipéptido pancreático (PP), los otros miembros de la familia,
median la saciedad. Es importante destacar que la investigación
reciente ha descubierto funciones adicionales para estos péptidos
que van más allá de los circuitos simples de alimentación /
saciedad e indican una función más amplia en el control de la
homeostasis energética. En esta revisión, discutiremos las acciones
del sistema NPY en la regulación del balance energético, con un
enfoque particular en el gasto energético.
Control de la homeostasis energética
La obesidad es un problema de salud importante que se ha convertido en
una epidemia mundial. Las enfermedades cardiovasculares asociadas a la
obesidad y la diabetes son las principales causas de muerte y se espera que
aumenten a medida que empeora la epidemia de obesidad. Las terapias
actuales para bajar de peso dirigidas a la reducción de la ingesta de
alimentos han demostrado ser relativamente ineficaces y la capacidad para
reducir el riesgo de complicaciones relacionadas con la obesidad es limitada.
[1]. Se han implicado muchos factores centrales y periféricos
en la regulación de la homeostasis energética.
El hipotálamo es el centro que controla el apetito y el equilibrio
energético. Los núcleos dentro del hipotálamo dialogan e integran
señales periféricas como el nivel de adiposidad y la ingesta calórica
para regular la ingesta de alimentos y el gasto energético. Dentro
del núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, hay dos poblaciones
neuronales principales que desempeñan un papel importante en la
regulación de la homeostasis energética: neuronas que
coexpresan los neuropéptidos neuropéptido Y (NPY, verGlosario) y
la proteína relacionada con el agutí (AgRP) actúan para aumentar
el apetito (orexigénico), mientras que las neuronas que coexpresan
el transcrito relacionado con la cocaína y la anfetamina (CART) y la
proopiomelanocortina (POMC) disminuyen el apetito
(anorexigénico). Estos neuropéptidos ejercen sus efectos al unirse
a distintos conjuntos de receptores y
Autores correspondientes: Shi, Y.-C. (y.shi@garvan.org.au);
Herzog, H. (h.herzog@garvan.org.au).
Palabras clave: neuropéptido Y (NPY); péptido YY (PYY); polipéptido pancreático (PP);
homeostasis energética; Gasto de energía.
1043-2760 /
- 2015 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2015.01.003
activando las vías aguas abajo. Además, las proyecciones
neuronales de estas dos poblaciones en el ARC se comunican
con otras áreas hipotalámicas estrechamente involucradas en
el control del apetito, incluido el núcleo paraventricular (PVN),
el núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH),
Glosario
a-Hormona estimulante de melanocitos (a-MSH): es una hormona peptídica de la familia de
la melanocortina que desempeña un papel en la conducta alimentaria, la homeostasis
energética, la actividad sexual y estimula la melanogénesis. a-MSH es un agonista no
selectivo de los receptores de melanocortina, MC3 / 4R.
gramo-Ácido aminobutírico (GABA): es un neurotransmisor inhibidor en el SNC de los
mamíferos. GABA reduce la excitabilidad neuronal en todo el sistema nervioso y
también puede regular el tono muscular.
Péptido relacionado con Agouti (AgRP): es un neuropéptido orexigénico producido
por las neuronas NPY / AgRP. AgRP aumenta el apetito y disminuye el gasto
energético.
Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF): es una familia de neurotrofinas y se
encuentra tanto en el cerebro como en la periferia. El BDNF regula la neurogénesis,
la función cognitiva y el apetito.
Transcripción relacionada con la cocaína y las anfetaminas (CART): es un neuropéptido que participa
en las respuestas de recompensa, alimentación y estrés.
Receptores de diseño activados exclusivamente por medicamentos de diseño (DREADD): son
receptores acoplados a proteína G diseñados que pueden ser activados por moléculas
pequeñas inertes. DREADD puede controlar de forma remota y no invasiva la señalización
neuronal.
Dipeptidil peptidasa-4 (DPP-IV): es una enzima expresada en la superficie de la mayoría de las
células. Es una glicoproteína de membrana y una exopeptidasa de serina que escinde los
dipéptidos X-Pro del extremo N de los polipéptidos. La DPP-IV es crucial en el metabolismo
de la glucosa porque degrada incretinas como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Los
inhibidores de la DPP-IV son una nueva clase de fármacos hipoglucemiantes orales que
actúan inhibiendo la DPP-IV y prolongando laen vivo efectos de la incretina.
Neuropéptido Y (NPY): un péptido de 36 aminoácidos, es uno de los neuropéptidos
orexigénicos más potentes que se producen en varias localizaciones del cerebro,
particularmente en el núcleo arqueado hipotalámico. El NPY tiene varias funciones, incluido
el aumento de la ingesta de alimentos y el almacenamiento de energía en forma de grasa.
También puede reducir la ansiedad y el estrés, así como la percepción del dolor, y puede
afectar el ritmo circadiano, entre otros. NPY ejerce sus funciones a través de cinco receptores
Y altamente conservados.
Orexina: también conocida como hipocretina, es un neurotransmisor que se produce en el
hipotálamo. La orexina regula la excitación, la vigilia y el apetito.Polipéptido pancreático (PP):
es un péptido secretado por las células PP de los islotes de Langerhans en el páncreas
endocrino. La secreción de PP aumenta después de una ingesta proteica, ayuno, ejercicio o
hipoglucemia aguda. El PP regula las secreciones pancreáticas y gastrointestinales, así como
la ingesta de alimentos.
Péptido YY (PYY): es un péptido que se libera principalmente de las células neuroendocrinas
del íleon y el colon en respuesta a la alimentación. También se expresa en islotes
pancreáticos.a células. PYY, como NPY, ejerce su acción a través de todos los receptores Y
conocidos.
Proopiomelanocortina (POMC): es un neuropéptido anorexigénico que se expresa en
varios lugares del cerebro, incluido el hipotálamo. Se produce a partir de un
precursor polipeptídico pre-POMC de 285 aminoácidos de longitud. POMC se escinde
aún más en varias hormonas peptídicas, incluidasa-MSH, hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) y B-endorfina.
Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP): es un neuropéptido y vasodilatador potente.
VIP regula la actividad del músculo liso, la secreción de células epiteliales y el flujo
sanguíneo en el tracto gastrointestinal.
Tendencias en endocrinología y metabolismo xx (2015) 1–11 1
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Revisión de funciones
hipotálamo dorsomedial (DMH) y área hipotalámica lateral
(LHA) [2].
El sistema NPY ha sido reconocido como un actor clave en la
regulación del balance energético y la fisiopatología de la
obesidad. Recientemente, se ha identificado la importancia del
sistema NPY en el control del gasto energético, con más
conocimientos sobre cómo la señalización NPY central modula
la funcionalidad de los tejidos periféricos y qué circuitos
neuronales subyacentes están involucrados. Además, las
investigaciones sobre el papel del sistema NPY periférico en la
regulación de la homeostasis energética han cobrado impulso
y los aspectos de estas nuevas funciones también se discutirán
en esta revisión.
El sistema NPY
NPY, un péptido de 36 aminoácidos, es uno de los agentes
orexigénicos más potentes en los mamíferos. Junto con el péptido
YY (PYY) y el polipéptido pancreático (PP) estructuralmente
similares, forma la familia NPY. NPY se distribuye abundantemente
en los sistemas nerviosos central y periférico. En el sistema
nervioso central (SNC), el NPY se expresa en regiones como el
hipotálamo, la corteza cerebral y el tronco del encéfalo.[3,4], con la
concentración más alta encontrada en el ARC hipotalámico [5]. El
NPY se expresa en gran medida en las glándulas suprarrenales,
donde se costea y se libera con noradrenalina en el sistema
nervioso simpático.[6]. En la periferia, se ha encontrado NPY en
tejidos periféricos que incluyen tejido adiposo blanco y células
óseas.[7,8], específicamente osteoblastos, lo que indica un papel
diverso del NPY en el control de funciones fisiológicas que incluyen
pero no se limitan a la homeostasis energética. PYY y PP, por el
contrario, se producen predominantemente en las células L del
intestino y en las células PP pancreáticas, respectivamente.[9,10].
NPY, PYY y PP ejercen sus efectos a través de receptores
acoplados a proteína G, de los cuales cinco han sido clonados: Y1,
Y2, Y4, Y5 e y6. [5]. Mientras que NPY y PYY tienen afinidades
idénticas por todos los receptores Y conocidos con un orden de
potencia de Y2> Y1> Y5 >> Y4 = y6, PP muestra la mayor afinidad
por los receptores Y4 = y6 y mucho menos por todos los demás
receptores Y[11,12]. La conversión de NPY o PYY por dipeptidil
peptidasa-4 (DPP-IV) conduce a versiones truncadas, NPY3-36 o PYY
3-36, que conserva una alta afinidad por el receptor Y2 pero tiene
una afinidad significativamente reducida por el receptor Y1 y una
baja afinidad también por los receptores Y5 [11]. En condiciones
fisiológicas, esta conversión, por lo tanto, solo afecta la
señalización Y1, pero no tiene influencia sobre la señalización Y2.
En general, los receptores Y se asocian preferentemente con el G
yo / o Proteínas G para actuar de manera inhibidora, por ejemplo,
conduciendo a una reducción de los niveles de AMPc en las células
diana. [13]. Los receptores Y están ampliamente distribuidos en los
tejidos centrales y periféricos, siendo los receptores Y1 e Y2 los
más abundantes, y todos los demás receptores Y muestran un
patrón de expresión más distinto. Si bien el patrón de expresión de
los receptores Y en el SNC se ha estudiado ampliamente[14], su
distribución en la periferia y funciones precisas permanece en gran
parte sin explorar. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere la
presencia de receptores Y1 en el tejido adiposo blanco, el hígado,
el músculo esquelético, las células inmunes[15]y el páncreas
[dieciséis], lo que implica un papel crucial de los receptores Y1 para
modular la función de estos tejidos periféricos. De manera similar,
el receptor Y2 se encuentra principalmente en el epidídimo blanco.
2
Tendencias en endocrinología y metabolismo xxx xxxx, vol. xxx, No. x
tejido adiposo, músculo esquelético e hígado [17], pero no en otros
tejidos periféricos como el páncreas [17]. El receptor Y4, además
de sus principales sitios de expresión en el tronco encefálico,
incluido el área postrema (AP), el núcleo del tracto solitario (NTS),
el complejo vagal dorsal y el ARC y PVN hipotalámicos.[18],
también se expresa en varios tejidos periféricos, incluidos el colon,
el intestino delgado, la próstata y las arterias coronarias. [19]. Por
el contrario, los receptores Y5 se encuentran predominantemente
colocalizados con los receptores Y1.[20]; Sin embargo, los estudios
han demostrado que no todas las neuronas que expresan Y1
contienen receptores Y5, lo que demuestra una distribución mucho
menor de los receptores Y5 que los receptores Y1.[18,20]. Esto
probablemente se deba a la orientación única de estos dos genes,
que se expresan en la orientación opuesta y, por lo tanto, se
regulan coordinadamente a nivel transcripcional.[21]. El receptor
y6 no se encuentra como receptor Y activo en todas las especies.
Por ejemplo, está completamente ausente del genoma de la rata y
solo existe como una versión truncada en los mamíferos
superiores.[22,23]. En ratón y conejo, sin embargo, se ha
identificado como un receptor funcional.[22,24], con receptores y6
altamente expresados en el núcleo supraquiasmático
hipotalámico (SCN) [12,25], una región involucrada en la regulación
de los ritmos circadianos, el equilibrio energético y el eje de la
hormona del crecimiento [12,25]. En la periferia, los receptores y6
se expresan en el embrión en desarrollo, el músculo esquelético, el
riñón y los testículos en ratones.[22,23]; sin embargo, sus
funciones allí siguen sin estar claras.
NPY y homeostasis energética
Como se mencionó anteriormente, las neuronas NPY también
coexpresan AgRP, así como el neurotransmisor gramo-ácido
aminobutírico (GABA), mientras que las neuronas que expresan POMC
también coexpresan CART [26]. POMC se escinde para dar lugar a
múltiples hormonas peptídicas, una de las cuales esa-hormona
estimulante de los melanocitos (a-MSH), un péptido anorexigénico que
se une y activa los receptores de melanocortina 3/4 (MC3 / 4) para
inhibir la ingesta de alimentos. Las neuronas NPY / GABA / AgRP
controlan la función de las neuronas POMC a través de vías directas e
indirectas (Figura 1). De acuerdo con esta noción, los estudios han
demostrado que las neuronas NPY pueden inhibir directamente las
neuronas POMC, ya sea mediante la activación directa del receptor Y o
mediante la liberación tónica de GABA.[27]. En la vía indirecta, el
neurotransmisor con costo NPY AgRP, un antagonista endógeno dea-
MSH, actúa sobre los receptores MC3 / 4 en las neuronas diana en otras
áreas del hipotálamo, particularmente en el PVN, para antagonizar la
acción anoréxica de a-MSH [28]. Curiosamente, no se conocen procesos
contrarreguladores de las neuronas POMC a NPY. Además, vale la pena
señalar que no todas las neuronas ARC NPY coexpresan AgRP, como lo
demuestra un estudio en el que las neuronas AgRP se ablacionaron
utilizando un sistema inducible por difteria.[29]. En este estudio, una
cantidad significativa de neuronas NPY positivas permanecen en el ARC
después de este procedimiento, lo que sugiere que existen diferentes
poblaciones de neuronas NPY en el ARC que cumplen diferentes
funciones en el control de la homeostasis energética.[29]. Esto tiene
consecuencias importantes, ya que muchos estudios funcionales en la
actualidad que emplean tecnologías como los receptores de diseño
activados exclusivamente por fármacos de diseño (DREADD) están
utilizando modelos impulsados por promotores de AgRP, que no
tendrán en cuenta este número adicional significativo de neuronas NPY
de ARC que no contienen AgRP. . Precaución
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Hipotálamo Tronco encefálico

Fisiológico
respuestas
PBN
PVN

GABA Glutamato
MC3 / 4
Y5
OXT TH Homeostasis energética
α-MSH
LC
NPY Y1
AgRP
TH
La ingesta de alimentos

DMH
NTS
NPY Desarrollo óseo

Sistema nervioso simpático-c

ARCO

Y2
NPY A1 / C1

GABA

Y2
Y1
NPY / AgRP ? POMC / CARRITO

Y2
3V Y2 Y1
β3

Y2

Adiposo blanco - problema Adiposo marrón - problema

Grelina PYY Lep-n Insulina

Lipogénesis
Termogénesis
pardeamiento de WAT

TENDENCIAS en endocrinología y metabolismo

Figura 1. Las interacciones entre el neuropéptido Y (NPY) y el péptido YY (PYY) con varios receptores Y ARC NPY regula varias funciones fisiológicas, incluida la termogénesis del tejido adiposo pardo,
mediante la activación de los receptores Y1 que se expresan en las neuronas TH de segundo orden en el PVN y, posteriormente, conduce a la alteración del flujo de salida simpático. De manera similar,
el NPY derivado de DMH juega un papel similar en la termorregulación del tejido adiposo marrón y el pardeamiento del tejido adiposo blanco (WAT) a través de vías dependientes de la actividad del
nervio simpático. El NPY derivado de ARC también puede activar los receptores Y5 ubicados en las neuronas del PVN para regular la alimentación. Por el contrario, PYY ejerce sus efectos de saciedad a
través de la activación de los receptores Y2 expresados en las neuronas NPY / AgRP en el ARC. Los receptores Y2 también pueden servir como autorreceptores de NPY para inhibir su actividad neuronal.
Los receptores Y1 e Y2 se expresan en varios tejidos periféricos, como el tejido adiposo blanco. Abreviaturas: 3 V, tercer ventrículo; ARC, núcleo arqueado; TH, tirosina hidroxilasa; PVN, núcleo
paraventricular; NTS, núcleo tractus solitario; DMH, hipotálamo dorsomedial; LC, locus coeruleus; AgRP, péptido agoutirelated; POMC, proopiomelanocortina; CART, transcripción regulada por cocaína y
anfetamina; GABA,gramo-ácido aminobutírico; a-MSH, a-hormona estimulante de los melanocitos; OXT, oxitocina.

por lo tanto, debe utilizarse para interpretar estos datos como no específicos del
NPY en términos generales.
Debido a una barrera hematoencefálica semipermeable, estos
dos tipos de neuronas dentro del ARC tienen acceso directo y
responden rápidamente a señales periféricas como leptina,
insulina, grelina y factores de saciedad como PYY y PP. Desde allí,
transmiten las señales a otras áreas del cerebro, incluidas PVN,
DMH, VMH y LHA para modular la homeostasis energética.[30]. La
leptina y la insulina son producidas por el tejido adiposo y el
páncreas.B células, respectivamente, y circulan en proporción a la
adiposidad [31,32]. Entran en el cerebro e inhiben la actividad de
las neuronas NPY / AgRP mientras estimulan la actividad de las
neuronas anoréxicas POMC / CART para inhibir la ingesta de
alimentos.[32–34]. Por el contrario, la grelina, que es secretada por
el estómago y el duodeno, activa vigorosamente las neuronas ARC
NPY / AgRP para promover la ingesta de alimentos.[35,36]. Las
señales orexigénicas y anorexigénicas que son producidas por
Las neuronas NPY / AgRP y POMC / CART se envían luego a neuronas
de segundo orden descendentes en áreas del cerebro como PVN o
DMH, que también reciben información de neuronas de otras regiones
del cerebro, para coordinar el equilibrio general entre la ingesta de
alimentos y el gasto de energía. [37]. Por ejemplo, recientemente,
Sternson y sus colegas identificaron una proyección neural distinta de
las neuronas ARC NPY / AgRP a las neuronas de oxitocina, las neuronas
relacionadas con la saciedad que residen en el PVN, utilizando
herramientas optogenéticas y farmacogenéticas.
[38]. De hecho, este estudio demuestra que las neuronas ARC
NPY / AgRP activadas se dirigen e inhiben las neuronas de
oxitocina en el PVN, que se cree que es crucial para la conducta de
alimentación aguda (<1 h) evocada por neuronas ARC NPY / AgRP,
y mientras tanto inhiben fuertemente neuronas POMC adyacentes,
iniciando respuestas de alimentación a largo plazo[38].
Curiosamente, se ha demostrado que la deleción de los genes NPY,
AgRP o tanto NPY como AgRP en las neuronas NPY / AgRP por

3
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Revisión de funciones
Los enfoques no inhiben la alimentación y tienen un efecto
insignificante sobre el peso corporal y la adiposidad en condiciones
no desafiadas. [39,40]. Esto indica que otras moléculas o vías
compensan la pérdida de NPY y AgRP para regular la homeostasis
energética. De hecho, Palmiter y sus colaboradores han
identificado recientemente que la señalización de GABA de las
neuronas NPY / AgRP al núcleo parabraquial (PBN), una región del
tallo cerebral que transmite información sensorial visceral y
gustativa, es crucial en el control de las respuestas alimentarias.
[41,42]. En el estudio, la ablación aguda de neuronas NPY / AgRP /
GABA en ratones adultos usando toxina diftérica (DT) conduce a
anorexia severa dentro de los 6 días posteriores al tratamiento con
DT. La pérdida de la proyección inhibidora de GABA que coexpresa
las neuronas NPY / AgRP da como resultado la activación sin
oposición de la PBN, que puede imitar una señal de náusea y, por
lo tanto, inhibir la alimentación.
Fisiológicamente, los niveles de ARC NPY aumentan drásticamente
en condiciones de privación de alimentos. [43,44], que a su vez conduce
a un aumento en la ingesta de alimentos para corregir el balance
energético negativo para mantener un estado homeostático [44]. De
acuerdo con esta noción, el aumento del nivel de NPY central mediante
la administración intracerebroventricular (ICV) en roedores conduce a
una hiperfagia fuerte y al desarrollo de obesidad mórbida.[45], lo que
confirma aún más un papel orexigénico crucial de ARC NPY. Más
importante aún, la administración central de NPY da como resultado
una mayor adiposidad incluso cuando los animales son alimentados
por parejas.[45,46], lo que sugiere que la vía central del NPY no solo
regula la alimentación, sino que también controla la acumulación de
grasa. Es muy probable que la regulación de estas respuestas
fisiológicas por el NPY esté mediada por los cambios correspondientes
en el gasto energético, la distribución de energía y la utilización de
energía.[43]. Además, los niveles de ARC NPY aumentan en varios otros
entornos, incluida la exposición al estrés crónico.[47] y en condiciones
de alimentación a largo plazo con una dieta alta en grasas [43]. Ambos
aumentos en los niveles de ARC NPY imitan un estado de déficit de
energía, y en la situación de dieta alta en grasas, la expresión elevada
de NPY exacerba aún más el desarrollo de la obesidad al promover la
ingesta adicional de alimentos y reducir el gasto energético.[43]. Para
comprender mejor las consecuencias funcionales del ARC NPY elevado
y para determinar la vía neuronal responsable de tales cambios, un
estudio reciente utilizó un enfoque combinado para reintroducir
selectivamente NPY en las neuronas ARC NPY de ratones que de otro
modo serían deficientes en NPY (NPYKO), así como para sobreproducir
específicamente NPY solo en el ARC de ratones de tipo salvaje
[43]. Los resultados de este estudio revelaron que la reintroducción
ARC-específica de NPY en neuronas NPY en ratones NPYKO es
suficiente para desencadenar una rápida reducción en el gasto de
energía antes de que ocurran cambios significativos en la masa grasa y
el peso corporal, lo que implica fuertemente un efecto inhibidor directo
de ARC NPY en Gasto de energía. Mecánicamente, la elevación de ARC
NPY conduce a una reducción marcada en la expresión de ARNm y
proteínas de tirosina hidroxilasa (TH) en el PVN, un efecto que es
mediado por los receptores Y1 colocados en las neuronas productoras
de TH (Figura 1). Más importante aún, este cambio clave de la
expresión de TH en el PVN también se asocia con una reducción de la
expresión de TH en el locus coeruleus (LC), NTS y las neuronas A1 / C1,
varios núcleos críticos en el tronco del encéfalo estrechamente
vinculados al sistema nervioso simpático, lo que sugiere una inhibición
directa. de ARC NPY sobre la producción simpática y, en consecuencia,
la tasa metabólica y el gasto energético.
4
Tendencias en endocrinología y metabolismo xxx xxxx, vol. xxx, No. x
De acuerdo con esto, la señalización de NPY específica de ARC
disminuyó la termogénesis del tejido adiposo marrón (BAT)
inervado simpáticamente, como lo demuestra una disminución en
la temperatura de BAT asociada con una regulación a la baja de la
proteína desacoplante 1 (UCP1) [43]. BAT ha ganado recientemente
un mayor interés como posible objetivo para el control normal y el
tratamiento de la obesidad en humanos adultos mediante la
modulación de la termogénesis adaptativa e inducida por frío.
[1]. La relación causal entre la señalización ARC NPY y la actividad del
sistema nervioso simpático y la funcionalidad BAT destaca el papel
crucial del NPY originado en ARC en la regulación de funciones en
tejidos periféricos y otros aspectos metabólicos. De acuerdo con este
hallazgo, Bi y sus colegas demostraron recientemente que la
eliminación de NPY en el DMH de ratas también conduce a una mayor
expresión de UCP1 en BAT, así como a mejorar el pardeamiento de los
adipocitos blancos inguinales.[48,49]. Estudios adicionales sobre la
denervación simpática de la grasa inguinal encontraron que la
eliminación de NPY de DMH aumenta el flujo de salida simpático, como
lo demuestra un aumento significativo en los niveles de norepinefrina
(NE) en la grasa inguinal de las ratas derribadas de NPY
[49]. Además, la sobreexpresión de NPY de DMH conduce a una
reducción de la expresión de UCP1 en BAT[49]. En conjunto, los
resultados de estos estudios sugieren fuertemente que, además de
regular la ingesta de alimentos, tanto el ARC hipotalámico como el NPY
derivado de DMH pueden controlar directamente el gasto energético,
al menos parcialmente, mediante la modulación de la producción
simpática, la termogénesis BAT y el pardeamiento del tejido adiposo
blanco. .
En contraste con las numerosas funciones que se describen para el
sistema NPY central, se sabe poco acerca de la acción directa del NPY
derivado periféricamente en el control de la homeostasis energética. Si
bien se sabe que NPY se expresa en tejidos no neuronales como
osteoblastos y adipocitos, la función específica de esta fuente de NPY
no está clara, principalmente atribuible al hecho de que todavía falta un
modelo de desactivación condicional de NPY. Sin embargo, existe
evidencia indirecta de los modelos de desactivación del receptor Y que
muestran que el NPY en tejidos específicos de la periferia está
involucrado de manera crítica en el control de diferentes aspectos de la
homeostasis energética de todo el cuerpo. Estos efectos se discutirán
en las secciones respectivas de los diferentes receptores Y como sigue.
Receptores hipotalámicos Y1
El papel del receptor Y1 en la regulación del balance energético ha sido
bien descrito en varios estudios que utilizan modelos genéticos o
enfoques farmacológicos. De acuerdo con el reconocimiento inicial
como receptor de alimentación para mediar en la hiperfagia inducida
por NPY[50], la activación de los receptores centrales Y1 utilizando
agonistas selectivos del receptor Y1 mediante la administración de ICV
en ratones de tipo salvaje conduce a un marcado aumento en la
ingesta de alimentos [51,52]. Paradójicamente, los ratones knockout de
la línea germinal Y1 no presentan anomalías importantes con respecto
a la ingesta de alimentos, pero desarrollan obesidad de aparición tardía
en asociación con hiperinsulinemia que podría contribuir a la mayor
adiposidad observada.[7,16,53]. Sin embargo, la hiperfagia inducida
por la administración de NPY con ICV se abolió en ratones con
inactivación de la línea germinal Y1, lo que indica claramente que el
receptor Y1 está implicado en la mediación de la hiperfagia inducida
por NPY.[54,55]. Además, la deleción del receptor Y1 en pacientes con
deficiencia de leptinaob / ob ratones conduce a una significativa
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Mejora de los síndromes asociados a la obesidad acompañada de una
ingesta de alimentos notablemente reducida. [56]. Juntos, estos
hallazgos sugieren que los receptores Y1 hipotalámicos median los
efectos anabólicos del NPY en condiciones de niveles elevados de NPY
hipotalámicos. Más importante aún, estos estudios también
proporcionan evidencia de que el antagonismo del receptor Y1 puede
tener efectos beneficiosos para mejorar la obesidad en condiciones de
resistencia a la leptina.
Además de su papel en la mediación de la ingesta de
alimentos inducida por NPY, varios estudios han demostrado
que la deleción del receptor Y1 conduce a una actividad física
alterada y al índice de intercambio respiratorio (RER) [7,16],
aunque también se han publicado datos contradictorios
[53,54,57]. No obstante, los resultados de diferentes grupos de
investigación han demostrado que los ratones knockout del
receptor Y1 de la línea germinal muestran un RER disminuido,
lo que indica un aumento en la oxidación de lípidos y / o
lipogénesis reducida, y destacando un papel del receptor Y1 en
el control de la selección del combustible oxidativo.[16,54].
Como en los ratones knockout del receptor Y1 de la línea
germinal, es probable que los fenotipos resultantes sean el
resultado neto de la deleción de los receptores Y1 tanto
centrales como periféricos; sin embargo, el papel exacto del
receptor Y1 en diferentes tejidos y poblaciones neuronales aún
espera un análisis adicional. Otra complicación que a veces
dificulta la interpretación de los fenotipos en los modelos de
knockout de la línea germinal son los efectos compensatorios
potenciales como consecuencia de la regulación positiva o
negativa de otros receptores Y. Por ejemplo, la deleción del
receptor Y1 puede tener un impacto en la expresión del
receptor Y5 ya que el receptor Y1 se transcribe y corregula
estrechamente con el receptor Y5. Esto se discutirá con más
detalle más adelante en la sección del receptor Y5. Sin
embargo,[43], ya que vincula claramente esta población de
receptores Y1 con la regulación de neuronas TH-positivas en
estos núcleos, y proporciona la evidencia crucial de que el
receptor Y1 en el PVN es el punto crítico de retransmisión entre
ARC NPY y el tronco encefálico, como lo demuestran los
consistentes alteración en la expresión de TH en estas áreas
del cerebro [43]. Por el contrario, otro estudio dirigido
específicamente a los receptores ARC Y1 utilizando el enfoque
AAV-Cre no identificó ningún cambio significativo en la
alimentación o la homeostasis energética.[7], lo que sugiere
que esta población de receptores Y1 en el ARC puede no
desempeñar un papel crucial en este proceso por sí sola. Sin
embargo, se requieren más estudios que utilicen enfoques
refinados y deleciones específicas de neuronas para arrojar
más luz sobre las diferentes contribuciones funcionales de este
receptor Y en la regulación de la homeostasis energética.
Receptores periféricos Y1
Debido al fuerte vínculo con la regulación del apetito, los estudios se han
centrado principalmente en los aspectos centrales de la función del receptor
Y1. Sin embargo, dado que la alimentación también está relacionada con
otros comportamientos, como el estado de ánimo, el estrés, la agresión y la
ansiedad.[50,57,58], los enfoques terapéuticos dirigidos a la señalización
central de Y1 deben tener en cuenta los posibles efectos secundarios
adversos. Recientemente, debido a la expresión conocida de los receptores
Y1 en tejidos metabólicamente activos como los adipocitos u osteoblastos,
se ha puesto más énfasis en la
Tendencias en endocrinología y metabolismo xxx xxxx, vol. xxx, No. x
investigación de las contribuciones funcionales de los receptores
periféricos Y1 en el control de la homeostasis energética.
En contraste con la obesidad agravada inducida por la dieta en
ratones knockout del receptor Y1 de la línea germinal [59], se
demostró recientemente que los ratones con caída condicional del
receptor Y1 en todos los tejidos periféricos están protegidos de la
obesidad inducida por la dieta, y esto se asocia con un mayor gasto
de energía y oxidación de lípidos, particularmente en condiciones
de alimentación rica en grasas. [dieciséis]. Sin embargo, como la
caída de Y1 periférica es incompleta y varía en grado en diferentes
tejidos periféricos, no está claro hasta qué punto cada tejido
periférico individual contribuye a estos efectos beneficiosos.
Recientemente, varios estudios han indicado que la señalización
del receptor Y1 juega un papel importante en la regulación de la
función del tejido adiposo (Figura 1). Curiosamente, la expresión
del ARNm del receptor Y1 en la grasa visceral, grasa
intraabdominal está fuertemente relacionada con el desarrollo de
trastornos metabólicos.[60], se ha demostrado que es 4 veces
mayor en personas obesas en comparación con personas
delgadas. [61]. Este hallazgo sugiere que la expresión elevada del
receptor adiposo Y1 puede estar relacionada causalmente con un
aumento de la adiposidad y que la inhibición del receptor adiposo
Y1 puede proporcionar mayores efectos beneficiosos sobre el
tejido graso visceral. En apoyo de esto, el bloqueo de la
señalización del receptor Y1 en adipocitos aislados de humanos y
roedores antagoniza el efecto antilipolítico del NPY y mejora la
lipólisis.[62]. Además, el impacto directo de la señalización NPY-Y1
en la función adiposa está respaldado por un estudio reciente que
muestra que se requiere una regulación positiva de los receptores
NPY e Y1 en la etapa de compromiso de la diferenciación
adipogénica.[63], destacando la importancia de la señalización
local NPY-Y1 en la adipogénesis y el desarrollo de la obesidad.
Juntos, estos hallazgos sugieren que el antagonismo específico del
receptor Y1 periférico podría resultar en un efecto beneficioso en
la lucha contra la obesidad.
Durante la última década, se han desarrollado varios
antagonistas selectivos y potentes del receptor Y1,
incluidos 1229U91 y BIBO3304, para dirigirse al receptor Y1
central para reducir la ingesta de alimentos. [50]. BIBO3304
es hasta ahora el antagonista del receptor Y1 más selectivo
que no muestra afinidad por ningún otro receptor Y[64].
Sin embargo, su escasa biodisponibilidad y su incapacidad
para cruzar la barrera hematoencefálica ha limitado su uso
como herramienta farmacológica para suprimir el apetito al
bloquear los receptores centrales Y1. No obstante, su
propiedad no péptida y no penetrable en el cerebro lo
convierte en un agente ideal para estudiar el papel de la
señalización periférica Y1 en la etiología de la obesidad, sin
afectación del receptor central Y1. Por lo tanto, una
investigación en profundidad del papel del antagonismo
periférico Y1 por BIBO3304 proporcionará información
fisiológica y mecanicista valiosa, y será útil para el
desarrollo de una terapia farmacológica potencial dirigida
al sistema NPY periférico para disminuir la grasa y el peso,
con efectos adversos mínimos. que se han observado
comúnmente en otros agentes de acción central.
Emocionantemente[65,66]. De hecho, cada vez hay más
pruebas que sugieren que el sistema NPY también es
fundamental en la regulación de la homeostasis ósea y la
regulación ósea y adiposa por parte de la
5
TEM-1005; No. de páginas 11
Revisión de funciones
El sistema NPY está relacionado e interdependiente. Esta
interregulación entre hueso y grasa por el sistema NPY se
resume en una revisión reciente[67].
Receptores hipotalámicos Y2
Durante mucho tiempo se ha creído que el receptor Y2 hipotalámico
sirve principalmente como un autorreceptor inhibidor para reducir la
expresión de NPY en neuronas NPYérgicas y, a través de este
mecanismo, para atenuar las acciones obesogénicas de NPY.[26,68].
Administración periférica del ligando específico de Y2, PYY3-36, estimula
un efecto anorexigénico y da como resultado una reducción
significativa de la ingesta de alimentos[69,70]. De acuerdo con esta
noción, la deleción del receptor Y2 específico del hipotálamo utilizando
el enfoque AAV-Cre conduce a hiperfagia y, en consecuencia, a un
aumento del peso corporal.
[71]. Sin embargo, la ablación específica de los receptores Y2 solo en
neuronas que contienen NPY no replicó el fenotipo de alimentación o
aumento de peso corporal observado en ratones con deficiencia de Y2
hipotalámico[71]. Sin embargo, da como resultado un aumento de NPY
y una disminución de la expresión de ARNm de POMC en el ARC, lo que
se acompaña de un aumento de la adiposidad, particularmente en las
mujeres. Es importante destacar que al utilizar este enfoque de
deleción específica de neuronas, solo aproximadamente el 50% de los
receptores Y2 están siendo dirigidos, lo que sugiere que una
proporción sustancial de los receptores Y2 se encuentran en neuronas
no positivas para NPY.[71]. Esta noción está respaldada por un estudio
reciente que demuestra que solo una proporción muy pequeña de los
receptores Y2 se colocan en el lugar con NPY en el ARC mediante
inmunohistoquímica.[72]. Estos datos apuntan hacia el hecho de que la
regulación del apetito y la homeostasis de la energía por ARC NPY es
mucho más compleja de lo que se pensaba anteriormente, con varias
poblaciones neuronales de NPY e Y que expresan diferentes
poblaciones neuronales existentes para mediar estos efectos (Figura 1).
Otro aspecto relacionado con la alimentación en el que el sistema
NPY influye más probablemente a través de la señalización del receptor
Y2 es la búsqueda / acumulación de alimentos. [73]. En este estudio, la
activación del receptor Y2 mediante microinyección de PYY3-36 en el ARC
de los hámsteres siberianos conduce a una reducción en la ingesta y
acumulación de alimentos sin causar malestar general ni afectar la
búsqueda de alimento, mientras que el bloqueo del receptor Y2 por su
antagonista específico BIIE0246 no altera las conductas ingestivas.
Además, varios estudios han demostrado que PYY3-36 Disminuye la
ingesta de alimentos, al menos en parte, al inducir una aversión al
gusto condicionada (CTA). [74] o influir en la percepción del gusto [75]
atribuible a la activación de grupos diferenciales de neuronas en el
tronco encefálico
[76]. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que otra fuente de PYY,
PYY salival3-36, podría inducir una respuesta anoréxica a través de los
receptores Y2 en el epitelio lingual oral sin inducir CTA [76,77]. En este
estudio, la señalización oral PYY interrumpida conduce a una reducción
en la capacidad de respuesta a las grasas que hace que los ratones
consuman más ácidos grasos. Por el contrario, el nivel mejorado de PYY
en saliva aumenta la sensibilidad a los lípidos y luego reduce la ingesta
de alimentos.[75]. Los resultados indican claramente que la
señalización de PYY salival puede influir en el comportamiento
relacionado con el gusto hacia los lípidos. Además, la vía neuronal
propuesta inducida por PYY salival3-36 Se cree que se origina en los
nervios sensoriales de la cavidad oral y se proyecta a través de varios
nervios craneales hacia el NTS en el tronco del encéfalo, donde las
señales se transmiten a
6
Tendencias en endocrinología y metabolismo xxx xxxx, vol. xxx, No. x
el ARC y PVN en el hipotálamo para regular la saciedad, CTA y
luego la ingesta de alimentos [76,78]. Por lo tanto, PYY3-36 y sus
receptores Y2 parecen tener una participación mucho más amplia
en los procesos que son importantes para mantener la
homeostasis energética, lo que continúa convirtiéndolos en un
objetivo atractivo para el control de la alimentación y el
tratamiento de la obesidad.
Receptores periféricos Y2
A diferencia de los receptores Y2 hipotalámicos, la activación de los
receptores Y2 periféricos conduce a un aumento de la adiposidad al
estimular la acumulación de tejido adiposo. [17,47]. En consonancia con
esto, la caída condicional de los receptores periféricos Y2 conduce a
una marcada reducción de la adiposidad y el aumento de peso, y
mejora la tolerancia a la glucosa y protege contra la obesidad inducida
por la dieta.[17]. Esto se ve respaldado por un estudio que muestra que
los receptores Y2 adiposos median la acumulación de grasa inducida
por NPY en condiciones combinadas de estrés crónico y dieta alta en
calorías, mientras que el antagonismo farmacológico o la ablación del
receptor Y2 genético local mejora el fenotipo de la obesidad.[47]. Es
importante destacar que esto ocurrió sin afectar la masa magra o la
fuerza ósea.
[17]. Estos hallazgos sugieren que la acción obesogénica de los
receptores Y2 periféricos en el tejido adiposo blanco contrasta con
la función antiobesidad de los receptores Y2 hipotalámicos.
Recientemente, Rosmaninho-Salgado y sus colegas
demostraron que en una línea celular de preadipocitos murinos
3T3-L1, la adición de DPP-IV de rata exógena aumentaba la
acumulación de lípidos y el receptor activado por el proliferador de
peroxisoma gramo(PPAR-gramo) expresión a través de la
activación de los receptores Y2 e Y5, mientras que un inhibidor de
DPP-IV previene el papel estimulante de DPP-IV sobre la
adipogénesis y la acumulación de lípidos [79]. Mecánicamente, se
cree que la acumulación de lípidos inducida por la activación del
receptor Y2 ocurre a través de las vías de la proteína quinasa A
(PKA), la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y la
fosfoinositido-3-quinasa (PI3K) en las células 3T3-L1, mientras que
la acumulación de lípidos inducida por la activación de Y5 puede
ser bloqueada por inhibidores de la proteína quinasa C (PKC) y de
la fosfolipasa C (PLC). Tomados junto con los datos del receptor Y1,
es posible que el antagonismo de los receptores Y1 periféricos y la
estimulación de los receptores Y2 hipotalámicos proporcionen un
mejor potencial antiobesidad que el tratamiento único. Se
necesitan más estudios para corroborar esta posibilidad.
Receptores Y4
La deleción global del receptor Y4 en la línea germinal conduce a una
reducción del peso corporal y la masa grasa, que se asocia con un
mayor gasto energético y actividad física sin cambios en la ingesta de
alimentos. [80], lo que también indica una participación crítica de este
receptor Y en la regulación de la homeostasis energética. Además, los
efectos anorexigénicos de PP, un agonista que prefiere el receptor Y4,
fueron abolidos en ratones deficientes en Y4.[81]. Curiosamente,
mientras que la activación de los receptores Y4 por PP en el tronco
encefálico está implicada en la regulación de procesos digestivos como
la secreción gástrica, la motilidad y el vaciamiento mediante la
modulación de las vías colinérgicas vagales.[82], estudios más recientes
han demostrado que la señalización del receptor Y4 inducida por PP en
el hipotálamo también desempeña un papel fundamental en la
regulación del apetito y el equilibrio energético. [70](Figura 2). Esto es
consistente con el fenotipo magro
TEM-1005; No. de páginas 11

Revisión de funciones Tendencias en endocrinología y metabolismo xxx xxxx, vol. xxx, No. x

Hipotálamo (rostral a caudal) Tronco encefálico

Eje GH Energía Mo-lidad intestinal

Circadiano homeostasis Appe-te
Ac-vidad física
ritmo
Energía Inges-ve
Sabor condicionado
homeostasis Appe-te comportamiento
Appe-te aversión

DMH
? LH
Y4 AP
NTS
Y4
VMH Orexina
Y4
SCN Y4
BDNF
ARCO Y4
Nervio vagal
VIP Y6
3V Y4
POMC Y4 Lengua

jefe 3V Y2
PÁGINAS
PYY salival Páncreas

TENDENCIAS en endocrinología y metabolismo

Figura 2. Las interacciones entre el polipéptido pancreático (PP) y los receptores Y. El PP, secretado por las células PP, activa los receptores y6 que se expresan en las neuronas que
expresan VIP en el SCN del hipotálamo para regular diversas funciones fisiológicas, incluido el eje GH, el ritmo circadiano, el equilibrio energético y el apetito. Los receptores Y4 se
expresan en el ARC, neuronas de la LHA que expresan orexina y en poblaciones neuronales que expresan BDNF en VMH, así como en el NTS y AP del tronco encefálico. Además de los
receptores y6, el PP puede activar los receptores Y4 para regular el equilibrio energético, el apetito, la actividad física y la motilidad intestinal. Abreviaturas: 3 V, tercer ventrículo; ARC,
núcleo arqueado; SCN, núcleo supraquiasmático; LHA, hipotálamo lateral; VMH, hipotálamo ventromedial; DMH, hipotálamo dorsomedial; NTS, núcleo tractus solitario; AP, área
postrema; JEFE, quiasma óptico; GH, hormona del crecimiento; VIP, péptido intestinal vasoactivo; POMC, proopiomelanocortina; BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro.

observado en ratones transgénicos que sobreexpresan PP [83].
Además, la administración periférica de PP conduce a una reducción
significativa en la ingesta de alimentos y el peso corporal en roedores.
[70,84–86], y esto se asocia con una reducción significativa en ARC NPY
y expresión de orexina en el LHA, así como una marcada regulación
positiva del neuropéptido anorexigénico, factor neurotrópico derivado
del cerebro (BDNF) en el VMH[44,87]. La activación de neuronas en el
LHA y VMH, como lo indica la inducción del marcador neuronal
temprano, inmunorreactividad c-Fos, está mediada por receptores Y4
colocalizados con estas neuronas, ya que este efecto se anula en
ratones deficientes en Y4.[87]. Los hallazgos adicionales sugieren que el
PP también puede reducir la ingesta de alimentos mediante la
estimulación directa de los receptores Y4 ubicados en las neuronas ARC
POMC. Esto posteriormente conduce a la activación de la
anorexigénica.a-Cascada de señalización de MSH, que es distinta de
otras vías de saciedad inducidas por el receptor Y, por ejemplo, la
señalización del receptor Y2
[81]. Esto se confirma aún más por el hecho de que la doble
deleción de los receptores Y2 e Y4 conduce a un aumento
sinérgico del efecto anoréxico.[59,88], que también es cierto en
el contexto de la obesidad genética en un Y2, Y4 y ob / ob
modelo triple knockout [89]. Además, el tratamiento
combinado de ratones con PYY3-36 y PP reduce la ingesta de
alimentos de forma aditiva [70], que es consistente con estas
dos hormonas anorexigénicas que activan distintas vías
neuronales en el hipotálamo, con PYY3-36 activando neuronas
en la cara dorsal del ARC, PVN y DMH, mientras que PP
preferiblemente activa neuronas en la cara lateral del ARC,
DMH, VMH y LHA [70].
Curiosamente, los receptores Y4 también se encuentran en núcleos
del cerebro que se encuentran fuera de las áreas que tienen una
barrera hematoencefálica semipermeable, lo que hace que sea
bastante improbable que estas poblaciones de receptores Y4 sean
activadas por su ligando PP endógeno de alta afinidad que solo se
encuentra para expresarse en islotes pancreáticos pero no en el
cerebro[18,90]. Esto deja solo al NPY como posible ligando, que, sin
embargo, debido a su afinidad bastante baja, solo puede activar los
receptores Y4 cuando los niveles de NPY están fuertemente regulados
al alza. Situaciones como esta pueden surgir en períodos de balance
energético negativo prolongado inducido por inanición extrema, estrés
crónico o etapas de resistencia o deficiencia de leptina.[44]. En tales
condiciones, el gasto de energía debe reducirse y es probable que se
supriman funciones como la reproducción.
[44]. Este efecto es más obvio en los pacientes con deficiencia de leptina.ob /
ob ratones infértiles. Mientras que el tratamiento deob / ob los ratones con
leptina reducen el peso corporal y restauran la fertilidad, la alimentación en
parejas solo reduce el peso corporal pero no mejora la fertilidad [91]. La
diferencia entre estos dos tratamientos es que en el grupo alimentado por
parejas los niveles de NPY siguen siendo muy altos, mientras que en los
ratones tratados con leptina los niveles de NPY se han normalizado. Es
importante destacar que el cruce de ratones con deficiencia del receptor Y4
en un contexto de deficiencia de leptina restaura la fertilidad en el 100% de
los machos y el 50% de las hembras, lo que confirma la participación de las
vías de señalización del receptor Y4 en el control.

7
TEM-1005; No. de páginas 11
Revisión de funciones
del eje reproductivo, y mostrar cómo el sistema NPY coordina
eficazmente la regulación de la homeostasis energética de
todo el cuerpo con otros procesos vitales como la reproducción
[39,80].
El papel de los receptores Y4 en la periferia está menos estudiado.
Sin embargo, un estudio ha demostrado que la respuesta inhibidora
inducida por PP en la mucosa del colon humano y de ratón está
mediada por los receptores Y4, pero no por los receptores Y1 o Y2 en el
colon.[92], lo que influye en los procesos digestivos que pueden estar
relacionados con la regulación de la homeostasis energética de todo el
cuerpo. Además, en consonancia con el hallazgo de que la saciedad
periférica inducida por PP se abolió en ratas vagotomizadas
abdominales[85], se ha demostrado recientemente que PP puede
aumentar directamente el Ca citosólico2+
concentración en las neuronas del ganglio nodoso de los nervios aferentes
vagales del ratón a través de los receptores Y4 [93], lo que indica que la
detección de PP mediada por el receptor Y4 por los nervios aferentes
vagales puede contribuir a la supresión de la ingesta de alimentos.
También se puede observar en humanos una reducción de la ingesta de
alimentos por el agonismo de Y4 con PP. Batterham y sus colegas
demostraron que la infusión intravenosa de PP (10 pmol / kg / min) a
hombres sanos disminuyó notablemente la ingesta de energía en un 22% en
un almuerzo buffet servido 2 h después del final de la infusión, y la
reducción persistió hasta 24 h después. el final de la infusión[94]. Otro
estudio que utilizó una velocidad de infusión más baja de PP (5 pmol / kg /
min) en personas delgadas en ayunas también mostró una reducción
significativa del 11% en la ingesta de energía en comparación con los sujetos
a los que se les administró solución salina.[95]. En conjunto, estos estudios
en humanos apoyan firmemente el potencial terapéutico de la PP como
tratamiento contra la obesidad; sin embargo, es necesario trabajar más para
evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de la terapia con PP para reducir
la ingesta de alimentos y, posteriormente, la pérdida de peso en humanos.
Receptores hipotalámicos Y5
Los receptores Y5 hipotalámicos se coexpresan en las mismas neuronas que
el receptor Y1, pero con una distribución mucho menor en el cerebro que el
receptor Y1. Su papel en la mediación de la alimentación inducida por NPY y
otros aspectos de la homeostasis energética ha sido sugerido por varios
estudios que utilizan modelos genéticos de ratones y enfoques
farmacológicos.[96–99]. En contraste con lo que se esperaba de los estudios
de intervención farmacológica, los ratones knockout del receptor Y5 de la
línea germinal en realidad desarrollan obesidad leve de inicio tardío en
asociación con hiperfagia, una propiedad que no se observa con los ratones
knockout del receptor Y1. Además, a diferencia de los ratones knockout del
receptor Y1[56], Los ratones knockout del receptor Y5 no están protegidos
contra la obesidad inducida por deficiencia de leptina [97]. Sin embargo, la
ingesta de alimentos inducida por la administración de NPY de ICV a dosis
altas en ratones knockout para el receptor Y5 se redujo significativamente
en comparación con los controles.[97]. Juntos, estos resultados sugieren que
el receptor Y5 está involucrado en la regulación de la alimentación y la
promoción del balance energético positivo, pero su función completa como
receptor de alimentación probablemente se ha enmascarado en los modelos
de desactivación del receptor Y5 por los efectos compensatorios de otros
receptores Y inducidos durante el desarrollo. De hecho, como Y1 e Y5 están
regulados de manera coordinada por la misma región promotora, los
estudios han demostrado que los receptores Y1 e Y5 son necesarios para
mediar un efecto NPY en el control de la ingesta de alimentos y la
homeostasis energética.[100,101]. Por ejemplo, la ingesta de alimentos
inducida por ICV NPY se inhibió parcialmente
8
Tendencias en endocrinología y metabolismo xxx xxxx, vol. xxx, No. x
por el antagonista de Y1 1229U91 en ratones de tipo salvaje, pero fue
completamente abolido en ratones knockout para el receptor Y5 [97],
proporcionando una fuerte evidencia de la existencia de redundancia
de las acciones Y1 e Y5 en la mediación del efecto de NPY. Siguiendo
esta noción, estudios recientes de ratones con doble knockout Y1Y5 de
la línea germinal demuestran que la regulación del apetito en ratones
requiere las acciones combinadas de los receptores Y1 e Y5. Además,
los ratones con ablación dual del receptor Y1Y5 condicional de inicio en
la edad adulta dirigida al PVN del hipotálamo también exhibieron una
ingesta reducida de alimentos cuando se alimentaron con una dieta
alta en grasas, lo que indica que los receptores Y1 e Y5 hipotalámicos
pueden tener efectos sinérgicos en la regulación de la ingesta de
alimentos.[100]. A pesar de la hipofagia, los ratones con doble
knockout Y1Y5 exhibieron un peso corporal aumentado y / o
adiposidad aumentada, lo que sugiere una posible otra función de este
receptor Y en el control de la homeostasis energética de todo el cuerpo.
Receptores y6
Aunque las funciones de NPY y sus receptores Y se han estudiado
extensamente, el conocimiento sobre la contribución funcional del
receptor y6 en cualquier aspecto de la fisiología es bastante
escaso. Una de las razones de esto probablemente radica en el
hecho de que el receptor y6 parece ser funcional solo en ratones y
conejos y se considera un pseudogén en la mayoría de las otras
especies.[22,23]. Curiosamente, sin embargo, el ARNm del humano
truncadoNpy6r Se produce en cantidades considerables y se
expresa en el corazón, el músculo esquelético, los tejidos
gastrointestinales, las glándulas suprarrenales y el cerebro.[22-24].
Como se mencionó anteriormente, los receptores y6 se expresan
en el SNC, específicamente solo en el SCN del hipotálamo, en
ratones[22,23] (Figura 2). Además, teniendo en cuenta que la
mayoría de los estudios preclínicos sobre el control de la
homeostasis energética se realizan actualmente en modelos
animales como los ratones, no se puede ignorar la existencia y
función de este receptor Y cuando se investigan los efectos del
sistema NPY sobre la homeostasis energética.
Un estudio publicado recientemente demostró que la señalización
del receptor y6 es un regulador crítico de la homeostasis energética en
ratones, con una deficiencia del receptor y6 que conduce a baja
estatura, peso corporal reducido, masa magra disminuida y un
aumento de la adiposidad dependiente de la edad que se ve
exacerbado por la alimentación rica en grasas. [12]. En el mismo
estudio, se ha demostrado que los ratones que carecen del receptor y6
presentan una expresión génica reducida de la hormona liberadora de
la hormona del crecimiento.(Ghrh), factor de crecimiento sérico similar
a la insulina 1 (IGF-1) y ciclos circadianos alterados [12]. Además, se
encontró que los receptores y6 se coexpresan en neuronas vasoactivas
del péptido intestinal (VIP) en el SCN. VIP juega un papel fundamental
en la regulación de varias funciones fisiológicas, incluido el eje de la
hormona del crecimiento (GH)[102,103] y ritmo circadiano [104,105].
Por lo tanto, la colocalización del receptor y6 con VIP sugiere que la
señalización del receptor y6 puede regular el equilibrio energético, el
eje GH y el ciclo circadiano a través de neuronas que expresan VIP.[12].
El perfil farmacológico preciso del receptor y6 está rodeado de
controversia con algunos estudios que indican un perfil similar al
receptor Y4 y otros que muestran un perfil similar al receptor Y2
[23,25,106]. Se ha demostrado previamente que la PP puede activar los
receptores Y4 en el tronco del encéfalo y el ARC para suprimir la ingesta
de alimentos.
[81]. Usando el modelo de nocaut y6, PP, pero no PYY o PYY
3-36, resultó ser el único ligando de alta afinidad que
TEM-1005; No. de páginas 11
Revisión de funciones
puede activar el receptor y6 en el SCN [12]. La capacidad del PP para
ejercer su efecto anorexigénico a través del receptor y6 fue apoyada
con experimentos que muestran que la administración de PP
disminuye la ingesta de alimentos; sin embargo, estos efectos estaban
ausentes en los ratones knockout para el receptor y6[12].
Mecánicamente, es probable que la supresión de la ingesta de
alimentos por PP y el receptor y6 esté mediada a través de la vía de
señalización intracelular de MAPK, lo que respalda aún más que no solo
los receptores Y4 sino también los receptores y6 son críticos para
mediar los efectos de saciedad de PP[12].
El otro tejido principal con una alta expresión del receptor y6 es el
testículo. Si bien no hay un efecto obvio sobre la función reproductiva
en los ratones knockout del receptor y6, que exhiben un tamaño de
camada normal y una proporción mendeliana de genotipos, es posible
que aún sea necesario identificar efectos más sutiles.
Observaciones finales y perspectivas futuras
El sistema NPY ha sido ampliamente reconocido como uno de los reguladores más importantes del apetito
y el equilibrio energético. En los últimos años, los estudios se han centrado en identificar el papel preciso
de los miembros de la familia NPY centrales versus periféricos y sus correspondientes receptores Y. En el
SNC, ha quedado más claro que la familia NPY y sus receptores Y tienen varias funciones que van más allá
de la simple regulación de la alimentación y el apetito. Esto incluye los hallazgos sobre NPY que coordina la
regulación de la homeostasis energética con la reproducción, la ansiedad, la agresión y otros aspectos del
comportamiento relacionados con la alimentación. Es importante destacar que los hallazgos recientes
ilustran que las neuronas que expresan NPY que se proyectan desde el ARC del hipotálamo se aprecian
cada vez más como poderosos moduladores de funciones fisiológicas en varios tejidos periféricos,
incluidos BAT y tejido adiposo blanco. Además, el avance de la tecnología de recombinación transgénica y
knockout ofrece una opción para analizar aún más el papel del sistema NPY periférico de una manera
específica de tejido, lo que es particularmente útil para dilucidar las funciones fisiológicas indefinidas de los
tejidos periféricos que están regulados por el sistema NPY. Una mayor comprensión del papel fisiológico
del sistema NPY no solo podría proporcionar información sobre la etiología de la obesidad, sino que
también es necesaria para el diseño de enfoques novedosos y racionales para combatir el crecimiento de
enfermedades metabólicas. lo cual es particularmente útil para dilucidar las funciones fisiológicas
indefinidas de los tejidos periféricos que están regulados por el sistema NPY. Una mayor comprensión del
papel fisiológico del sistema NPY no solo podría proporcionar información sobre la etiología de la
obesidad, sino que también es necesaria para el diseño de enfoques novedosos y racionales para combatir
el crecimiento de enfermedades metabólicas. lo cual es particularmente útil para dilucidar las funciones
fisiológicas indefinidas de los tejidos periféricos que están regulados por el sistema NPY. Una mayor
comprensión del papel fisiológico del sistema NPY no solo podría proporcionar información sobre la
etiología de la obesidad, sino que también es necesaria para el diseño de enfoques novedosos y racionales
para combatir el crecimiento de enfermedades metabólicas.
Agradecimientos
Esta investigación fue apoyada por subvenciones del National Health and
Medical Research Council (NHMRC) de Australia y una beca de NHMRC a HH
y una subvención de NHMRC a KL. Agradecemos a Felicity Forsyth por su
asistencia de secretaría.
Referencias
1 Stephens, M. et al. (2011) Grasa parda y obesidad: ¿la próxima gran novedad?
Clin. Endocrinol. (Buey)74, 661–670
2 Morton, GJ et al. (2006) Control de los alimentos por el sistema nervioso central
ingesta y peso corporal. Naturaleza 443, 289–295
3 Baraban, SC (1998) Neuropéptido Y y convulsiones límbicas. Rvdo.
Neurosci. 9, 117–128
4 Lin, S. et al. (2005) Cambios compensatorios en [125I] -PYY vinculante en Y
Los ratones con inactivación del receptor sugieren la existencia potencial de más
receptor (es) Y. Neuropéptidos 39, 21-28
5 Lin, S. et al. (2004) Receptores NPY e Y: lecciones de transgénicos y
modelos knockout. Neuropéptidos 38, 189–200
6 Schutz, B. et al. (1998) Expresión de VIP y NPY durante la diferenciación
de neuronas simpáticas colinérgicas y noradrenérgicas. Ana. NY Acad.
Sci.865, 537–541
Tendencias en endocrinología y metabolismo xxx xxxx, vol. xxx, No. x
7 Baldock, PA et al. (2007) Nuevo papel de los receptores Y1 en la coordinación
regulación de la homeostasis ósea y energética. J. Biol. Chem.282,
19092-19102
8 Yang, K. et al. (2008) El neuropéptido Y se produce en el tejido adiposo visceral.
tejido y promueve la proliferación de células precursoras de adipocitos a
través del receptor Y1. FASEB J. 22, 2452–2464
9 Ekblad, E. y Sundler, F. (2002) Distribución de páncreas
polipéptido y péptido YY. Péptidos 23, 251–261
10 Adrian, TE (1978) Polipéptido pancreático. J. Clin. Pathol. Supl.
(Assoc. Clin. Pathol.) 8, 43–50
11 Blomqvist, AG y Herzog, H. (1997) subtipos de receptores Y: cómo
¿mucho mas? Trends Neurosci. 20, 294–298
12 Yulyaningsih, E. et al. (2014) El polipéptido pancreático controla la energía
homeostasis a través de la señalización de Npy6r en el núcleo supraquiasmático en
ratones. Cell Metab. 19, 58–72
13 Kassis, S. et al. (1987) El neuropéptido Y inhibe el adenilato cardíaco
ciclasa a través de una proteína G sensible a la toxina pertussis. J. Biol. Chem.
262, 3429–3431
14 Parker, R. y Herzog, H. (2000) Localización del subtipo de receptor Y
ARNm en cerebro de rata mediante hibridación in situ marcada con digoxigenina.
Methods Mol. Biol.153, 165–183
15 Wheway, J. et al. (2007) El receptor Y1 para NPY: un modulador clave de
el sistema inmunológico adaptativo. Péptidos 28, 453–458
dieciséis Zhang, L. et al. (2010) Receptores periféricos del neuropéptido Y Y1
regular la oxidación de lípidos y la acumulación de grasas. En t. J. Obes. (Lond.)34,
357–373
17 Shi, YC et al. (2011) Caída del receptor y2 periférico específico
protege a los ratones de la obesidad inducida por una dieta alta en grasas. Obesidad (Silver
Spring) 19, 2137–2148
18 Parker, RM y Herzog, H. (1999) Distribución regional de Y-
ARNm de subtipo de receptor en cerebro de rata. EUR. J. Neurosci.11, 1431-144819
Yulyaningsih, E. et al. (2011) Receptores NPY como objetivos potenciales para
desarrollo de fármacos contra la obesidad. Br. J. Pharmacol.163, 1170–
120220 Naveilhan, P. et al. (1998) Complementario y superpuesto
expresión de los receptores Y1, Y2 e Y5 en el sistema nervioso de ratones
adultos y en desarrollo. Neurociencia 87, 289–302
21 Herzog, H. et al. (1997) Superposición de la estructura genética del ser humano
Los subtipos Y1 e Y5 del receptor del neuropéptido Y sugieren una regulación
transcripcional coordinada. Genómica 41, 315–319
22 Burkhoff, A. et al. (1998) Distribución de un hipotalámico novedoso
gen del receptor del neuropéptido Y y su ausencia en la rata. Brain Res.
Mol. Brain Res.53, 311–316
23 Gregor, P. et al. (1996) Caracterización molecular de un segundo ratón
receptor de polipéptido pancreático y su homólogo humano inactivado.
J. Biol. Chem.271, 27776–27781
24 Matsumoto, M. et al. (1996) Inactivación de un nuevo neuropéptido
Y / gen del receptor del péptido YY en especies de primates. J. Biol. Chem.271,
27217–27220
25 Weinberg, DH et al. (1996) Clonación y expresión de una novela
receptor del neuropéptido Y. J. Biol. Chem.271, 16435–16438
26 Hahn, TM et al. (1998) Coexpresión de Agrp y NPY en ayunas-
neuronas hipotalámicas activadas. Nat. Neurosci.1, 271–27227 Acuña-
Goycolea, C. et al. (2005) Mecanismos del neuropéptido Y,
péptido YY, y polipéptido pancreático inhibición de neuronas GABA que
expresan proteína fluorescente verde identificadas en el núcleo
arqueado neuroendocrino hipotalámico. J. Neurosci. 25, 7406–7419
28 Ellacott, KL y Cone, RD (2004) El sistema central de melanocortina
y la integración de reguladores de la homeostasis energética a corto y
largo plazo. Prog. Reciente Horm. Res.59, 395–408
29 Luquet, S. et al. (2005) Las neuronas NPY / AgRP son esenciales para la alimentación
ratones adultos, pero se puede extirpar en neonatos. Ciencias 310, 683–68530
Dowell, P. et al. (2005) Seguimiento del balance energético: metabolitos de
síntesis de ácidos grasos como sensores hipotalámicos. Annu. Rev. Biochem.
74, 515–534
31 Zhang, Y. et al. (1994) Clonación posicional del gen obeso de ratón y
su homólogo humano. Naturaleza 372, 425–432
32 Schwartz, MW et al. (2000) Control de los alimentos por el sistema nervioso central
consumo. Naturaleza 404, 661–671
33 Ahima, RS et al. (1996) Papel de la leptina en la respuesta neuroendocrina
al ayuno. Naturaleza 382, 250–252
34 Schwartz, MW et al. (1992) Inhibición del neuropéptido hipotalámico
Expresión del gen Y por insulina. Endocrinología 130, 3608–3616
9
TEM-1005; No. de páginas 11
Revisión de funciones
35 Asakawa, A. et al. (2001) La grelina es una señal estimulante del apetito de
estómago con semejanza estructural con motilina. Gastroenterología 120,
337–345
36 Kamegai, J. et al. (2000) Efecto central de la grelina, un endógeno
secretagogo de la hormona del crecimiento, sobre la expresión génica del péptido
hipotalámico. Endocrinología 141, 4797–4800
37 Bell, CG et al. (2005) La genética de la obesidad humana. Nat. Rev. Genet.
6, 221–234
38 Atasoy, D. et al. (2012) Deconstrucción de un circuito neuronal para el hambre.
Naturaleza 488, 172-177
39 Erickson, JC et al. (1996) Atenuación del síndrome de obesidad de transmisión exterior/
transmisión exterior ratones por la pérdida del neuropéptido Y. Ciencias 274,
1704-170740 Qian, S. et al. (2002) Ni proteína relacionada con agutí ni neuropéptido
Y es fundamentalmente necesario para la regulación de la homeostasis energética
en ratones. Mol. Celda. Biol.22, 5027–5035
41 Wu, Q. y Palmiter, RD (2011) Señalización GABAérgica por AgRP
las neuronas previenen la anorexia a través de un mecanismo independiente de la
melanocortina. EUR. J. Pharmacol.660, 21-27
42 Wu, Q. et al. (2012) Descifrando un circuito neuronal que media
apetito. Naturaleza 483, 594–597
43 Shi, YC et al. (2013) Arcuate NPY controla la salida simpática y
BAT funciona a través de un relé de neuronas tirosina hidroxilasa en el PVN.
Cell Metab. 17, 236–248
44 Sainsbury, A. y Zhang, L. (2010) Papel del núcleo arqueado del
hipotálamo en la regulación del peso corporal durante el déficit energético. Mol.
Celda. Endocrinol.316, 109-119
45 Sainsbury, A. et al. (1997) Adrenalectomía previene la obesidad
síndrome producido por la infusión crónica de neuropéptido Y central en
ratas normales. Diabetes 46, 209–214
46 Billington, CJ et al. (1994) Neuropéptido Y en hipotalámico
núcleo paraventricular: centro que coordina el metabolismo energético.
Soy. J. Physiol.266, R1765 – R1770
47 Kuo, LE et al. (2007) El neuropéptido Y actúa directamente en la periferia sobre
tejido graso y media la obesidad inducida por estrés y el síndrome
metabólico. Nat. Medicina.13, 803–811
48 Bi, S. y Li, L. (2013) Pardeamiento del tejido adiposo blanco: papel de
señalización hipotalámica. Ana. NY Acad. Sci.1302, 30–3449 Chao, PT et
al. (2011) Derribo de la expresión NPY en el
El hipotálamo dorsomedial promueve el desarrollo de adipocitos
marrones y previene la obesidad inducida por la dieta. Cell Metab. 13,
573–583
50 Zhang, L. et al. (2011) El sistema neuropéptido Y: fisiopatológico
e implicaciones terapéuticas en obesidad y cáncer. Pharmacol. El r.
131, 91-113
51 Mullins, D. et al. (2001) Identificación de potentes y selectivos
Agonistas del receptor del neuropéptido YY (1) con actividad orexigénica in
vivo. Mol. Pharmacol.60, 534–540
52 Henry, M. et al. (2005) Perfil metabólico energético de ratones después de crónicas
activación de los receptores centrales NPY Y1, Y2 o Y5. Obes. Res.13, 36–4753
Kushi, A. et al. (1998) Obesidad e hiperinsulinemia leve encontradas en
Ratones deficientes en el receptor del neuropéptido Y-Y1. Proc. Natl. Acad. Sci.
Estados Unidos95, 15659–15664
54 Pedrazzini, T. et al. (1998) Respuesta cardiovascular, conducta alimentaria
y actividad locomotora en ratones que carecen del receptor NPY Y1. Nat. Medicina.
4, 722–726
55 Kanatani, A. et al. (2000) Papel del receptor Y1 en la regulación de
Alimentación mediada por neuropéptido Y: comparación de ratones de tipo salvaje,
deficientes en el receptor Y1 y deficientes en el receptor Y5. Endocrinología
141, 1011–1016
56 Pralong, FP et al. (2002) El receptor neuropéptido Y Y1 regula
control de la homeostasis energética y las funciones reproductivas mediado
por la leptina. FASEB J. 16, 712–714
57 Karl, T. et al. (2006) Efecto de la deficiencia del receptor Y1 sobre la actividad motora,
exploración y ansiedad. Behav. Brain Res.167, 87–93
58 Karl, T. et al. (2004) Los receptores Y1 regulan el comportamiento agresivo mediante
modulando las vías de la serotonina. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos101,
12742–12747
59 Sainsbury, A. et al. (2006) El doble knockout del receptor Y2Y4 protege
contra la obesidad debido a una dieta alta en grasas o deficiencia del receptor Y1 en
ratones.Diabetes 55, 19-26
60 Gan, SK et al. (2003) Acción de la insulina, grasa regional y miocitos
lípido: relaciones alteradas con aumento de la adiposidad. Obes. Res.11,
1295–1305
10
Tendencias en endocrinología y metabolismo xxx xxxx, vol. xxx, No. x
61 Sitticharoon, C. et al. (2013) Expresiones de neuropéptido Y e Y1
receptor en tejidos grasos subcutáneos y viscerales en humanos de
peso normal y obesos y sus correlaciones con parámetros clínicos y
factores metabólicos periféricos. Regul. Pept.185, 65–72
62 Serradeil-Le Gal, C. et al. (2000) Caracterización de receptores NPY
controlar la lipólisis y la secreción de leptina en los adipocitos humanos. FEBS
Lett. 475, 150–156
63 Han, R. et al. (2012) La epinefrina de la hormona del estrés mejora
adipogénesis en células madre embrionarias murinas mediante la regulación
positiva del sistema Y del neuropéptido. Más uno 7, e36609
64 Wieland, HA et al. (1998) Selectividad de subtipo del nuevo no péptido
antagonista del receptor del neuropéptido Y Y1 BIBO 3304 y su efecto sobre la
alimentación en roedores. Br. J. Pharmacol.125, 549–555
sesenta y cinco Sousa, DM et al. (2012) Antagonismo del receptor Y1 del neuropéptido Y
aumenta la masa ósea en ratones. Hueso 51, 8–16
66 Lee, Nueva Jersey et al. (2010) Papel crítico de los receptores Y1 en mesenquimales.
diferenciación de células progenitoras y actividad osteoblástica. J. Bone Miner. Res.
25 de 1736-1747
67 Shi, YC y Baldock, PA (2012) Central y periférico
Mecanismos del sistema NPY en la regulación del tejido óseo y adiposo.
Hueso 50, 430–436
68 Broberger, C. et al. (1997) Subtipos Y1 e Y2 del neuropéptido Y
Los receptores se expresan respectivamente en neuronas que contienen pro-
opiomelanocortina y neuropéptido Y del núcleo arqueado hipotalámico de
rata. Neuroendocrinología 66, 393–408
69 Batterham, RL et al. (2002) Hormona intestinal PYY3-36 fisiológicamente
inhibe la ingesta de alimentos. Naturaleza 418, 650–654
70 Shi, YC et al. (2013) PYY3-36 y el polipéptido pancreático reducen los alimentos
ingesta de forma aditiva a través de distintas vías dependientes del
hipotálamo en ratones. Obesidad (Silver Spring) 21, E669 – E678
71 Shi, YC et al. (2010) Los receptores Y2 específicos de neuronas NPY regulan
tejido adiposo y hueso trabecular pero no homeostasis del hueso
cortical en ratones. Más uno 5, e11361
72 Stanic, D. et al. (2011) Caracterización de la proteína receptora NPY Y2
expresión en el cerebro del ratón. II. Coexistencia con NPY, el receptor
Y1 y otras moléculas relacionadas con neurotransmisores.J. Comp.
Neurol.519, 1219–1257
73 Teubner, BJ y Bartness, TJ (2013) PYY3-36 en el arqueado
El núcleo inhibe los aumentos inducidos por la privación de alimentos en el acaparamiento
y la ingesta de alimentos. Péptidos 47, 20-28
74 Halatchev, IG y Cone, RD (2005) Administración periférica de
PYY3-36 produce aversión al gusto condicionada en ratones. Cell Metab. 1,
159–168
75 La Sala, MS et al. (2013) Modulación de la sensibilidad gustativa por el
péptido de la hormona de saciedad YY. FASEB J. 27, 5022–5033
76 Hurtado, MD et al. (2013) Péptido salival tirosina-tirosina 3-36
modula el comportamiento de ingestión sin inducir aversión al gusto. J.
Neurosci. 33, 18368–18380
77 Hurtado, MD et al. (2012) Distribución de receptores Y en murinos.
epitelio lingual. Más uno 7, e46358
78 Acosta, A. et al. (2011) PYY salival: un supuesto desvío a la saciedad.
Más uno 6, e26137
79 Rosmaninho-Salgado, J. et al. (2012) Dipeptidil-peptidasa-IV por
la división del neuropéptido Y induce la acumulación de lípidos y PPAR-gramo
expresión. Péptidos 37, 49–54
80 Sainsbury, A. et al. (2002) El knockout del receptor Y4 rescata la fertilidad en transmisión exterior/
transmisión exterior ratones. Genes Dev. 16, 1077–1088
81 Lin, S. et al. (2009) Papel crítico de los receptores Y4 arqueados y la
sistema de melanocortina en la reducción inducida por polipéptidos pancreáticos en la
ingesta de alimentos en ratones. Más uno 4, e8488
82 McTigue, DM et al. (1997) Efecto del polipéptido pancreático en ratas
neuronas del complejo vagal dorsal. J. Physiol. 499, 475–483
83 Ueno, N. et al. (1999) Disminución de la ingesta de alimentos y el peso corporal en
ratones que sobreexpresan polipéptidos pancreáticos. Gastroenterología 117,
1427–1432
84 Asakawa, A. et al. (1999) El polipéptido pancreático de ratón modula
ingesta de alimentos, sin influir en la ansiedad en ratones. Péptidos 20 de noviembre de 1445-1448
85 Asakawa, A. et al. (2003) Caracterización de los efectos del páncreas.
polipéptido en la regulación del equilibrio energético. Gastroenterología 124,
1325-1336
86 Balasubramaniam, A. et al. (2006) Receptor Y4 del neuropéptido Y (NPY)
agonistas selectivos basados en NPY32-36: desarrollo de un Y4 anoréxico
TEM-1005; No. de páginas 11
Revisión de funciones
agonista selectivo del receptor con afinidad picomolar. J. Med. Chem.49,
2661–2665
87 Sainsbury, A. et al. (2010) Receptores Y4 y polipéptido pancreático
regular la ingesta de alimentos a través de vías dependientes de la orexina
hipotalámica y del factor neurotrópico derivado del cerebro. Neuropéptidos 44,
261–26888 Sainsbury, A. et al. (2003) Efectos sinérgicos de los receptores Y2 e Y4 en
adiposidad y masa ósea reveladas en ratones con doble knockout. Mol.
Celda. Biol.23, 5225–5233
89 Lee, Nueva Jersey et al. (2008) Atenuación sinérgica de la obesidad por Y2- y Y4-
receptor doble knockout en ob / ob ratones. Nutrición 24, 892–89990
DiMaggio, DA et al. (1985) inmunorreactividad del polipéptido pancreático
en el cerebro de rata es en realidad el neuropéptido Y. Neurociencia 15 de noviembre de
1149-115791 Mounzih, K. et al. (1997) El tratamiento con leptina rescata la esterilidad de
genéticamente obeso ob / ob machos. Endocrinología 138, 1190-119392
Resistente, IR et al. (2006) Los receptores Y (4) median la inhibición
respuestas del polipéptido pancreático en la mucosa del colon humano
y de ratón. J. Pharmacol. Exp. El r.319, 20-30
93 Iwasaki, Y. et al. (2013) Polipéptido y péptido pancreático YY3-36
inducir Ca2+ señalización en las neuronas del ganglio nudoso. Neuropéptidos 47,
19-23
94 Batterham, RL et al. (2003) El polipéptido pancreático reduce el apetito
e ingesta de alimentos en humanos. J. Clin. Endocrinol. Metab.88, 3989–399295 Jesudason,
República Dominicana et al. (2007) El polipéptido pancreático de dosis baja inhibe
ingesta de alimentos en el hombre. Br. J. Nutr.97, 426–429
96 Gerald, C. et al. (1996) Un subtipo de receptor involucrado en el neuropéptido-Y-
ingesta de alimentos inducida. Naturaleza 382, 168–171
97 Marsh, DJ et al. (1998) Papel del receptor Y del neuropéptido Y5 en
alimentación y obesidad. Nat. Medicina.4, 718–721
Tendencias en endocrinología y metabolismo xxx xxxx, vol. xxx, No. x
98 Cabrele, C. y Beck-Sickinger, AG (2000) Caracterización molecular
de la interacción ligando-receptor de la familia de neuropéptidos Y. J. Pept.
Sci.6, 97–122
99 McCrea, K. et al. (2000) 2-36 [K4, RYYSA (19-23)] PP una novela Y5-
receptor que prefiere el ligando con un fuerte efecto estimulante sobre la ingesta
de alimentos. Regul. Pept.87, 47–58
100 Nguyen, AD et al. (2012) Los receptores Y1 e Y5 son necesarios para
la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis energética en ratones.
Más uno 7, e40191
101 Mashiko, S. et al. (2009) Interacción sinérgica entre
Vías de los receptores del neuropéptido Y1 e Y5 en la regulación de la
homeostasis energética. EUR. J. Pharmacol.615, 113–117
102 Asnicar, MA et al. (2002) Polipéptido intestinal vasoactivo / pituitaria
La deficiencia del receptor 2 del péptido activador de adenilato ciclasa en ratones
da como resultado un retraso del crecimiento y un aumento de la tasa metabólica
basal.Endocrinología 143, 3994–4006
103 Niewiadomski, P. et al. (2008) Ratones deficientes en ambas hipófisis
El polipéptido activador de adenilil ciclasa y el péptido intestinal vasoactivo
sobreviven, pero muestran retraso en el crecimiento y muerte prematura
dependiente del sexo. J. Mol. Neurosci.36, 200–207
104 Aton, SJ et al. (2005) El polipéptido intestinal vasoactivo media
ritmicidad circadiana y sincronía en neuronas de reloj de mamíferos.
Nat. Neurosci.8, 476–483
105 Marrón, TM et al. (2007) Ritmos de actividad neuronal alterados en el
núcleos supraquiasmáticos de ratones deficientes en polipéptidos intestinales
vasoactivos. J. Neurophysiol. 97, 2553-2558
106 Mullins, DE et al. (2000) Caracterización farmacológica de la
receptor del neuropéptido Y y (6) clonado. EUR. J. Pharmacol.395, 87–93
11