Respuestas inmunes pulmonares contra la infección por SARS-CoV-2: ¿dañinas o no?

 A. Guillon ,
 PS Hiemstra y
 M. Si-Tahar

Medicina de cuidados intensivos ( 2020 ) Cite este artículo

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Aunque nuestro conocimiento de la respuesta inmune pulmonar en pacientes con infección por
SARS-CoV-2 aún es limitado, se ofrecerá a los intensivistas para recetar intervenciones
inmunomoduladoras en pacientes con enfermedad grave por COVID-19 ingresados en la
UCI. Controlar la respuesta inflamatoria pulmonar puede ser tan importante como atacar al virus,
pero el momento óptimo y los objetivos inmunes no se han definido claramente. Aquí, resumimos y
discutimos el conocimiento actual sobre las respuestas inmunes pulmonares contra la infección por
SARS-CoV-2 y su implicación para los procesos de toma de decisiones en la UCI.
El virus SARS-CoV-2 se replica en las vías respiratorias humanas pero evade la respuesta inmune
innata pulmonar
Los estudios de COVID-19 sobre pulmón autopsiado ( n  = 4 pacientes) mostraron que las células
ciliadas del epitelio de las vías respiratorias proximales y las células alveolares (neumocitos tipo I y
II) estaban infectadas, pero no las células caliciformes y las glándulas submucosas [ 1 ]. El
aislamiento del virus SARS-CoV-2 permitió infecciones experimentales del tejido pulmonar
humano, lo que demuestra que el SARS-CoV-2 se replica mejor que otros coronavirus, con un pico
de replicación viral alcanzado en 48-72 h [ 2 , 3] La entrada viral y la infección celular
desencadenan la respuesta inmune del huésped. Sin embargo, el SARS-CoV-2 sospecha que las
estrategias de evasión inmunitaria alteran las defensas de la mucosa del huésped. El SARS-CoV-2
fue capaz de replicarse en los pulmones humanos al tiempo que activaba niveles bajos de IFN
antivíricos (tipo I y III) y citocinas proinflamatorias [ 2 , 3 ]. La forma en que el virus del SARS-CoV-
2 subvierte la primera línea de inmunidad innata pulmonar sigue siendo una pregunta sin
respuesta, pero los coronavirus son conocidos por su capacidad para subvertir la respuesta
inmune innata, incluida la detección de ARN viral y las vías de señalización involucradas en la
secreción de IFN (revisado en [ 4]). La activación limitada de la respuesta inmune innata durante
las primeras fases de la infección por SARS-CoV-2 puede facilitar su replicación, pero también
explica los síntomas clínicos retrasados observados en la mayoría de los pacientes con COVID-
19. Esta activación inmune retardada temprana puede ser seguida en pacientes con enfermedad
grave por una respuesta inflamatoria desequilibrada y abrumadora que causa daño tisular y
disfunción respiratoria (Fig. 1 ).
Figura 1
Modelo propuesto de interacciones huésped-patógeno en los pulmones de pacientes con COVID-
19. Se cree que el virus del SARS-CoV-2 infecta inicialmente las vías respiratorias superiores y
alcanza la periferia de los pulmones por microaspiración [ 1] En aquellos pacientes en los que el
virus terminó infectando el pulmón periférico, la mayoría de los pacientes probablemente eliminarán
el virus y tendrán una respuesta inflamatoria limitada con enfermedad clínica leve (paneles
superiores). Sin embargo, la replicación insuficientemente controlada del SARS-CoV-2 debido a la
supresión de las defensas antivirales por el virus, así como a los factores de susceptibilidad del
huésped, conduce posteriormente a una respuesta inflamatoria desregulada que probablemente se
limita principalmente a los pulmones (paneles inferiores). Se supone que las manifestaciones
clínicas de COVID-19 se explican por una combinación de respuestas inmunes no controladas y
efectos citopáticos directos inducidos por virus (paneles central, superior e inferior). Por lo tanto, las
inmunoterapias deben considerarse con precaución, si no se administran en el paso apropiado de
la enfermedad como, por un lado,
 Imagen a tamaño completo

La respuesta inflamatoria está mayormente compartimentada en los tejidos pulmonares (y no es

una tormenta sistémica de citoquinas)
Las respuestas inmunitarias con altos niveles de citocinas proinflamatorias se describieron en el
plasma de estos pacientes, y algunas de estas citocinas se asociaron con la gravedad y la
progresión de la enfermedad [ 5 ]. Esta respuesta inflamatoria sistémica se describió como una
"tormenta de citoquinas", pero es cuestionable si este término es apropiado para el COVID-19, ya
que los niveles circulantes medios de IL-6 a menudo no superan los 30 pg / ml [ 5 , 6 , 7 ]. Por el
contrario, (i) un informe anterior sobre la infección por influenza humana mostró niveles medios de
IL-6 alrededor de 200 pg / ml [ 8 ]; (ii) una "tormenta de citoquinas" informada en un ensayo de fase
1 (voluntarios sanos críticamente enfermos después de recibir anticuerpo monoclonal anti-CD28)
se asoció con más de 3000 pg / ml de IL-6 [9 ] Por lo tanto, los niveles sistémicos de IL-6
informados en muchos estudios en pacientes críticos con COVID-19 son notablemente más bajos
que los que podrían anticiparse en caso de una verdadera "tormenta de citoquinas". En línea con
este punto de vista, la mayoría de los pacientes críticos con COVID-19 se presentaron inicialmente
con insuficiencia pulmonar aislada y no como en la sepsis con insuficiencia multiorgánica
[ 10 ]. Esta observación clínica, por lo tanto, apuntaría más bien a una respuesta inflamatoria local
desregulada que se limita en gran medida a los pulmones. Consistentemente, la evaluación
comparativa de mediadores inflamatorios en el suero y los fluidos respiratorios de los mismos
pacientes ( n  = 30) demostró concentraciones de IL-1β e IL-6 de 100 a 1000 veces mayores en el
compartimento pulmonar [ 11 ].
La hiperinflamación pulmonar se caracteriza por la infiltración de macrófagos inflamatorios
derivados de monocitos
Para descifrar aún más la respuesta inflamatoria desregulada en los pulmones de pacientes con
COVID-19, se realizó una secuenciación de ARN unicelular en líquidos de lavado broncoalveolar
de pacientes con COVID-19 ( n  = 3 pacientes graves, n  = 3 pacientes leves yn  = 8 sanos control
S). Este análisis reveló un equilibrio desregulado de las poblaciones de macrófagos pulmonares
con un aumento drástico de los macrófagos derivados de monocitos [ 12 ]. Se descubrió que los
macrófagos derivados de monocitos se activaron y mostraron fenotipos proinflamatorios, como la
transcripción mejorada de STAT1, STAT2 y múltiples factores reguladores de IFN [ 12]] En línea
con esto, se informó un subtipo de macrófagos similar en los pulmones de primates no humanos
sacrificados obtenidos a los 7 días después de la infección por SARS-CoV-2 [ 13 ]. Estudios
anteriores examinaron el vínculo entre los monocitos inflamatorios-macrófagos reclutados y la
inmunopatología pulmonar inducida por SARS-CoV [ 14 ]. El agotamiento de monocitos-
macrófagos en ratones infectados con SARS-CoV resultó en una mayor supervivencia, lo que está
en línea con un papel crítico para los monocitos-macrófagos en la lesión pulmonar severa inducida
por SARS-CoV. Finalmente, las biopsias post mortem recolectadas de pacientes con COVID-19
confirmaron la hiperinflamación pulmonar con daño alveolar difuso. La neumonitis aguda fibrinosa y
organizadora (AFOP) también fue un hallazgo histológico dominante (series de seis y diez
pacientes) [ 15 , 16] Dado que se ha informado que AFOP es sensible al tratamiento con
corticosteroides, esto plantea la cuestión del uso beneficioso de los corticosteroides.
La respuesta inmune de linfocitos T está alterada en pacientes con COVID-19
Debido a que casi el 85% de los pacientes críticos con COVID-19 mostraron linfopenia de sangre
periférica, el inmunofenotipado de linfocitos se había convertido rápidamente en una prioridad
científica. La evaluación preliminar de la citometría de flujo de las células inmunes de la sangre
demostró una reducción en el número absoluto de linfocitos T totales (CD4 +, CD8 + y células T
reguladoras) [ 17 , 18 ]. Para explicar los bajos recuentos de linfocitos observados en los pacientes
con COVID-19, se proponen tres mecanismos principales: (i) destrucción directa de linfocitos por
SARS-CoV-2 [ 19 ], (ii) linfopenia mediada por el huésped [ 20]], y (iii) reclutamiento de linfocitos al
tejido pulmonar. Una limitación de esos estudios es que se centraron esencialmente en las células
T convencionales, mientras que la información sobre otros subconjuntos de células T en pacientes
con COVID-19 apenas está disponible. Sin embargo, las llamadas células T innatas constituyen un
componente abundante del sistema inmune pulmonar y se consideran orquestadores inmunes
potentes en los sitios de barrera. Recientemente hemos informado de una disfunción profunda y
persistente de las células T innatas en la sangre de pacientes con COVID-19 en estado crítico e
informamos una infiltración inesperada y activación de estas células en las vías aéreas de estos
pacientes [ 11 ].
En conclusión, en ausencia de tratamientos antivirales efectivos, hasta ahora solo hay un
mecanismo que erradica eficientemente el SARS-CoV-2 del huésped: su propia respuesta
inmune. De hecho, la gran mayoría de los pacientes se recuperan sin ningún tratamiento
curativo. Varios estudios han explorado estrategias para amortiguar las respuestas inflamatorias,
pero la respuesta inflamatoria en la neumonía viral puede ser un arma de doble filo
(Fig. 1) Además, aunque se encontró que los niveles sistémicos elevados de IL-6 o IL-1β son
indicadores de malos resultados en pacientes con COVID-19 grave con neumonía, se sabe poco
sobre las respuestas inmunes e inflamatorias locales en el tejido pulmonar y su papel en COVID -
19 neumonía. Las características inflamatorias que estamos identificando hasta ahora en el
compartimento sistémico podrían ser la punta del iceberg o proporcionar una visión inexacta de la
inflamación local en el compartimento pulmonar. Existe una necesidad urgente de comprender la
interacción huésped-SARS-CoV-2 dentro del tejido pulmonar per se e identificar la
autoamplificación potencial de los bucles inflamatorios u otro proceso inmunopatológico. Tal
conocimiento es esencial para la toma de decisiones clínicas informadas en la UCI.
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