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Patogenia de la diabetes mellitus tipo 1

Autor: Massimo Pietropaolo, MD
Editor de sección: Irl B Hirsch, MD
Editor adjunto: Jean E Mulder, MD

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión
por pares .

Revisión de literatura vigente hasta:  septiembre de 2021. | Este tema se actualizó por última vez:  29 de marzo de
2021.

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus tipo 1A es el resultado de la destrucción autoinmune de las células beta

productoras de insulina en los islotes de Langerhans [ 1 ]. Este proceso ocurre en sujetos
genéticamente susceptibles, probablemente es desencadenado por uno o más agentes
ambientales y generalmente progresa durante muchos meses o años durante los cuales el
sujeto está asintomático y euglucémico. Por lo tanto, los marcadores genéticos para la
diabetes tipo 1A están presentes desde el nacimiento, los marcadores inmunes son
detectables después del inicio del proceso autoinmune y los marcadores metabólicos pueden
detectarse con pruebas sensibles una vez que se ha producido suficiente daño en las células
beta, pero antes del inicio de la hiperglucemia sintomática [ 2 ]. Este largo período de latencia
es un reflejo de la gran cantidad de células beta funcionales que deben perderse antes de que
ocurra la hiperglucemia ( Figura 1). La diabetes mellitus tipo 1B se refiere a la destrucción de
islotes no autoinmune (diabetes tipo 1B). (Ver "Clasificación de diabetes mellitus y síndromes
diabéticos genéticos" .)

La patogenia de la diabetes tipo 1A es bastante diferente de la de la diabetes mellitus tipo 2, en

la que tanto la disminución de la liberación de insulina (no sobre una base autoinmune) como
la resistencia a la insulina juegan un papel importante. Los estudios de asociación de todo el
genoma indican que los loci genéticos de la diabetes tipo 1 y tipo 2 no se superponen, aunque
la inflamación (p. Ej., Mediada por interleucina-1) puede desempeñar un papel en la pérdida de
células beta de los islotes en ambos tipos [ 3 ]. (Consulte "Patogenia de la diabetes mellitus tipo
2" ).
La patogenia de la diabetes mellitus tipo 1 se revisará aquí. El diagnóstico y el tratamiento de la
diabetes tipo 1 se analizan por separado. (Ver "Epidemiología, presentación y diagnóstico de la
diabetes mellitus tipo 1 en niños y adolescentes" y "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1" y
"Descripción general del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 en niños y adolescentes" y
"Enfermedades autoinmunes asociadas en niños y adolescentes con diabetes mellitus tipo 1 "
.)

PREDISPOSICION GENÉTICA

Se ha informado que los polimorfismos de múltiples genes influyen en el riesgo de diabetes

tipo 1A (incluidos HLA-DQalpha, HLA-DQbeta, HLA-DR, preproinsulina, el gen PTPN22 , CTLA-4,
helicasa inducida por interferón, receptor de IL2 (CD25), un gen similar a lectina (KIAA0035),
ERBB3e y gen indefinido en 12q) [ 4-10 ]. Un metaanálisis de datos de estudios de asociación de
todo el genoma confirmó las asociaciones anteriores e identificó cuatro loci de riesgo
adicionales (BACH2, PRKCQ, CTSH, C1QTNF6) asociados con un mayor riesgo de diabetes tipo 1
[ 11 ].

Además, se han identificado algunos loci que confieren un riesgo compartido de enfermedad
celíaca (RGS1, IL18RAP, CCR5, TAGAP, SH2B3, PTPN2) [ 12 ]. La mayoría de los loci tienen efectos
pequeños y las variantes estudiadas son comunes. La asociación CCR5 es de interés porque
una inserción-deleción de 32 pares de bases en un receptor de quimiocinas, CCR5, da como
resultado una pérdida de función y, cuando es homocigoto, una disminución del doble del
riesgo de diabetes tipo 1. (Consulte 'Genes MHC' a continuación y 'Genes no MHC' a
continuación y 'Asociación con otras enfermedades autoinmunes' a continuación).

Los genes tanto en el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) como en otras partes
del genoma influyen en el riesgo, pero solo los alelos del antígeno leucocitario humano (HLA)
tienen un gran efecto, seguidos de los polimorfismos del gen de la insulina y PTPNN22.
Aunque la asociación de ciertos alelos HLA con la diabetes tipo 1 es fuerte, se estima que este
locus genético representa menos del 50 por ciento de las contribuciones genéticas a la
susceptibilidad a la enfermedad. Las asociaciones de otros loci son de una magnitud que no
contribuyen a la predicción de la enfermedad, pero pueden implicar vías importantes, como
CCR5.

En particular, se estima que el 48 por ciento de la agregación familiar ahora puede atribuirse a
loci conocidos, y el MHC contribuye con el 41 por ciento [ 6 ]. Por ejemplo, los hermanos con
los alelos HLA DR y DQ de mayor riesgo (p. Ej., Heterocigotos DR3 / DR4), que heredan ambas
regiones HLA idénticas por descendencia a su hermano diabético, pueden tener un riesgo de
desarrollar autoinmunidad anti-islote tan alto como 80 por ciento y un riesgo similar a largo
plazo de diabetes [ 13 ].

El riesgo de por vida de diabetes tipo 1 aumenta notablemente en parientes cercanos de un

paciente con diabetes tipo 1, con un promedio de aproximadamente 6 por ciento en la
descendencia, 5 por ciento en hermanos y 50 por ciento en gemelos idénticos (versus 0.4 por
ciento en sujetos sin antecedentes familiares) [ 1,14,15 ]. Un gemelo monocigótico de un
paciente con diabetes tipo 1 tiene un mayor riesgo de diabetes que un gemelo dicigótico, y el
riesgo en un hermano gemelo dicigótico es similar al de los hermanos no gemelos [ 14 ].

Genes MHC  :  los principales genes de susceptibilidad para la diabetes tipo 1 (denominados
IDDM1 para el locus del complejo principal de histocompatibilidad [MHC]) se encuentran en la
región HLA en el cromosoma 6p [ 16,17 ]. Esta región contiene genes que codifican moléculas
de MHC de clase II expresadas en la superficie celular de células presentadoras de antígenos
como los macrófagos. Estas moléculas de MHC constan de cadenas alfa y beta que forman un
surco de unión a péptidos en el que se unen los antígenos implicados en la patogenia de la
diabetes tipo 1. La unión del antígeno por MHC permite que se presente a los receptores de
antígeno en las células T, que son las principales células efectoras del proceso autoinmune
destructivo ( Figura 2). (Consulte "Estructura y función del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC)" ).

La capacidad de estas moléculas de clase II para presentar antígenos depende en parte de la

composición de aminoácidos de sus cadenas alfa y beta. Las sustituciones en una o dos
posiciones críticas pueden aumentar o disminuir notablemente la unión de autoantígenos
relevantes y, por lo tanto, la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 [ 18,19 ]. En particular, más del
90 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 son portadores de HLA-DR3, DQB1 * 0201
(también conocido como DR3-DQ2) o -DR4, DQB1 * 0302 (también conocido como DR4-DQ8),
en comparación con 40 porcentaje de controles con cualquier haplotipo; además,
aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes tienen ambos haplotipos (heterocigotos
DR3 / 4), lo que confiere la mayor susceptibilidad [ 17 ].

La prevalencia de este genotipo de alto riesgo es notablemente alta en algunas poblaciones.

Por ejemplo, el 8,9 por ciento de los adolescentes blancos sanos en el estado de Washington
tienen el genotipo DR4, DQB1 * 0302 / DR3, DQB1 * 0201 y el 2,4 por ciento de la población
general de Denver, Colorado. Aproximadamente el 5 por ciento de los niños con este genotipo
desarrollan diabetes tipo 1A frente a aproximadamente el 0,3 por ciento de los niños en
general [ 19,20 ]. Un subconjunto de alelos DR4, como DRB1 * 0403 y DPB1 * 0402, reduce el
riesgo de desarrollar diabetes, incluso con el alelo DQB1 * 0302 de alto riesgo [ 21,22 ].
Además, el alelo HLA DQB1 * 0602 confiere protección contra el desarrollo de diabetes tipo 1.
Este alelo está presente en aproximadamente el 20 por ciento de la población general de EE.
UU., Pero solo el 1 por ciento de los niños que desarrollan diabetes tipo 1A. Un estudio
prospectivo evaluó a 72 familiares con anticuerpos de células de los islotes (ICA), el 75 por
ciento de los cuales portaban los alelos de alto riesgo DQB1 * 0302 y / o * 0201 [ 23 ]. La
diabetes se desarrolló en 28 de los 64 sujetos que no tenían el alelo DQB1 * 0602 frente a
ninguno de los ocho que lo tenían. Ningún otro alelo DQ común proporciona una protección
tan espectacular.

La prevalencia de estos genes varía en diferentes poblaciones ( figura 3).

Genes no MHC  :  aunque importantes, los genes de susceptibilidad al complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) no son suficientes para inducir diabetes tipo 1, lo que sugiere una
herencia poligénica en la mayoría de los casos [ 16 ]. Un componente importante de la
susceptibilidad a la diabetes tipo 1 reside en ciertos genes no MHC que tienen un efecto solo
en presencia de los alelos MHC apropiados.

En particular, los polimorfismos de un promotor del gen de la insulina y un cambio de

aminoácido de una tirosina fosfatasa específica de linfocitos (denominada lyp, PTPN22 ) están
asociados con el riesgo de diabetes tipo 1 en múltiples poblaciones [ 24-27 ]. Una secuencia
repetida en la región 5 'del gen de la insulina se asocia con una mayor expresión de insulina en
el timo, y se plantea la hipótesis de que esto contribuye a disminuir el desarrollo de diabetes [
28 ]. El polimorfismo del gen de la proteína tirosina fosfatasa (PTP) influye en la señalización
del receptor de células T, y el mismo polimorfismo es un factor de riesgo importante para
múltiples trastornos autoinmunes [ 29,30 ].

En un metaanálisis de 33 estudios en los que participaron más de 5000 pacientes, se demostró

que un polimorfismo en el gen del antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos estaba
asociado con el riesgo de diabetes tipo 1 [ 31 ].

La evidencia adicional del papel de los genes no MHC proviene de estudios en ratones NOD
(ratones diabéticos no obesos, un modelo importante de diabetes tipo 1A). Estos ratones
desarrollan diabetes autoinmune espontánea con sorprendentes similitudes con la diabetes
tipo 1 en humanos [ 32 ]. La infiltración autoinmune de los islotes de Langerhans (insulitis)
comienza aproximadamente a los 50 días de edad y la diabetes clínica aparece
aproximadamente a los 120 días.

Las células T positivas para interferón gamma (células Th1) parecen ser un mediador
importante de la insulitis en ratones NOD, y la destrucción de las células de los islotes puede
ralentizarse mediante la administración de anticuerpos anti-interferón gamma. El factor
inductor del interferón gamma (IGIF; también llamado interleucina-18) y la interleucina-12 son
potentes inductores del interferón gamma, y ​la progresión de la insulitis comienza en paralelo
con una mayor liberación de estas dos citocinas [ 33 ].

Inicialmente se pensó que, a diferencia de las células Th1, las células Th2 (que producen
interleucina-4, -5, -10 y -13) protegían contra la aparición y progresión de la diabetes tipo 1. Sin
embargo, las células Th2 también son capaces de inducir la destrucción de las células de los
islotes y, por lo tanto, la aparición y progresión de la diabetes tipo 1 probablemente estén bajo
el control de las células Th1 y Th2 [ 34 ].

Un concepto más generalizable es que la diabetes tipo 1A se previene mediante un equilibrio

entre los linfocitos T patógenos y reguladores [ 35 ]. Un subconjunto importante de linfocitos T
reguladores denominados linfocitos T reguladores (Tregs) expresan los marcadores CD4 y
CD25 en su superficie y carecen del receptor de IL7. Las Treg generalmente suprimen o
regulan negativamente la inducción y proliferación de células T efectoras y dependen para el
desarrollo de un factor de transcripción denominado FOXP3. Las mutaciones de FOXP3
conducen a una autoinmunidad neonatal letal, incluida la diabetes tipo 1 en los recién nacidos.
Esta condición, aunque extremadamente rara (ver "IPEX: desregulación inmunológica,
poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al cromosoma X" ), es importante reconocerla, ya que
el trasplante de médula ósea puede revertirla [ 36 ]. (Ver"Descripción general de la
autoinmunidad", sección sobre 'Mecanismos patogenéticos' ).

Las mutaciones STAT3 se han identificado como una causa monogénica de autoinmunidad,
incluida la diabetes tipo 1 [ 37 ]. Las mutaciones de novo de STAT3 que activan la línea germinal
se asocian con un espectro de enfermedades autoinmunes de inicio temprano, como diabetes
tipo 1, disfunción tiroidea autoinmune y enteropatía autoinmune. Estos hallazgos enfatizan el
papel crítico de STAT3 en la enfermedad autoinmune y contrastan con las mutaciones de STAT3
que inactivan la línea germinal que dan como resultado el síndrome de hiperinmunoglobulina
E (IgE). (Ver "Síndrome de hiperinmunoglobulina E autosómica dominante" .)

AUTOINMUNIDAD

Los autoanticuerpos de células de los islotes (ICA) se detectaron por primera vez en el suero
de pacientes con deficiencia poliendocrina autoinmune; posteriormente se han identificado en
el 85 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 recién diagnosticada y en sujetos
prediabéticos [ 1 ]. Se dispone de radioensayos para detectar autoanticuerpos, que reaccionan
con autoantígenos de islotes específicos. (Consulte "Predicción de la diabetes mellitus tipo 1" ).
Los niños con diabetes tipo 1 que no tienen células de los islotes u otros autoanticuerpos en el
momento de la presentación tienen un grado similar de descompensación metabólica que los
niños que tienen estos anticuerpos, aunque aquellos con más de los diferentes tipos de
anticuerpos parecen tener la destrucción de islotes más acelerada y un mayor requerimiento
de insulina exógena durante el segundo año de la enfermedad clínica [ 38 ]. Se han descrito
algunos pacientes de Japón sin evidencia obvia de autoinmunidad de los islotes en los que el
inicio de la hiperglucemia fue abrupto, los valores de hemoglobina glucosilada (A1C) eran
normales y las concentraciones séricas de enzimas pancreáticas eran altas [ 39]. No está claro
si estos pacientes tuvieron un inicio inusualmente abrupto de diabetes tipo 1A autoinmune o
destrucción de islotes no autoinmune (diabetes tipo 1B), aunque con estudios que indican
alelos de antígeno leucocitario humano (HLA) de alto riesgo en estos individuos, diabetes tipo
1A rápida en la ausencia de autoanticuerpos de los islotes es una posibilidad.

Autoantígenos diana  :  una búsqueda en curso ha identificado varios autoantígenos dentro
de las células beta pancreáticas que pueden desempeñar funciones importantes en el inicio o
la progresión de la lesión autoinmune de los islotes ( tabla 1) [ 1,40 ]. Los estudios sobre el
modelo de ratón NOD (diabético no obeso) indican que la propia proinsulina / insulina es
probablemente el objetivo principal de los autoanticuerpos [ 41,42 ]. La respuesta autoinmune
a la proinsulina se propaga posteriormente a otros autoantígenos, como la proteína
relacionada con la subunidad catalítica de glucosa-6-fosfatasa específica de islotes (IGRP), que
se encuentra aguas abajo de la respuesta inmune a la insulina [ 42 ]. La diabetes en el ratón
NOD puede eliminarse cambiando un aminoácido específico de la insulina [ 41 ].

Otros autoantígenos importantes son la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), la proteína
2 asociada al insulinoma (IA-2 e IA-2 beta) y el autoantígeno ZnT8, un transportador de zinc de
las células beta de los islotes [ 43-46 ]. (Consulte "Predicción de diabetes mellitus tipo 1",
sección sobre "Marcadores inmunológicos" ).

Insulina  :  la aparición temprana de anticuerpos antiinsulina sugiere que la insulina es un

autoantígeno importante [ 47,48 ]. La confirmación directa de esta hipótesis proviene de
estudios en ratones NOD. El clon de células T CD8 + patógenas reconoce un epítopo en la
cadena B de la insulina [ 49 ], y un autoantígeno diana principal para las células T CD4 de los
ratones NOD es el péptido de insulina, los aminoácidos 9 a 23 de la cadena B [ 41 ]. También se
han descrito respuestas de células T similares en linfocitos periféricos obtenidos de pacientes
con diabetes tipo 1 de aparición reciente y de sujetos con alto riesgo de padecer la
enfermedad [ 50 ].

También es coherente con la importancia de la insulina como autoantígeno la demostración de

que los knockouts de los genes de la insulina en los ratones NOD influyen en gran medida en
la progresión a la enfermedad [ 51 ], y la administración de insulina o su cadena B durante la
fase prediabética puede prevenir o retrasar la diabetes en ratones susceptibles y quizás en
humanos. (Consulte "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1", sección sobre "Insulina" ).

Los autoanticuerpos de insulina son a menudo los primeros en aparecer en niños seguidos
desde el nacimiento y progresando a diabetes y son los más altos en niños pequeños que
desarrollan diabetes. Es de destacar que una vez que la insulina se administra por vía
subcutánea, esencialmente todos los individuos desarrollan anticuerpos contra la insulina y,
por lo tanto, las mediciones de autoanticuerpos de insulina después de aproximadamente dos
semanas de inyecciones de insulina no pueden usarse como marcador de diabetes
inmunomediada (tipo 1A) [ 48 ].

Descarboxilasa del ácido glutámico  :  otro autoantígeno importante contra el que se
detectan anticuerpos es la enzima GAD, que está presente en los islotes, así como en el
sistema nervioso central y los testículos [ 43 ]. Los anticuerpos contra GAD (una proteína de 65
kD) se encuentran en aproximadamente el 70 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1
en el momento del diagnóstico.

Los autoanticuerpos que reaccionan con GAD (anticuerpos anti-GAD65) son prominentes en
humanos con diabetes tipo 1. Por el contrario, el ratón NOD no parece expresar
autoanticuerpos contra GAD [ 52 ] pero sí expresa autoanticuerpos contra la insulina [ 53 ]. Los
ratones NOD que se vuelven tolerantes al GAD desarrollan diabetes. Esto, junto con la falta de
expresión de GAD por los islotes de ratón, ha puesto en duda su importancia como
autoantígeno patógeno en este modelo, aunque las inyecciones de péptidos GAD ralentizan la
progresión a diabetes [ 54 ].

Proteína 2 asociada a insulinoma  :  otro autoantígeno es una proteína neuroendocrina

llamada proteína 2 asociada a insulinoma (IA-2), que es una proteína relacionada con la
tirosina fosfatasa (PTP) [ 44,45 ]. IA-2 es una proteína de membrana granular, cuyo dominio
citosólico se une a la beta 2-sintrofina, una proteína asociada a la actina F, y se escinde con la
exocitosis de los gránulos. El fragmento citosólico escindido resultante, ICA512-CCF, alcanza el
núcleo y regula al alza la transcripción de genes granulares, incluida la insulina y el ICA512 [ 55
]. En un estudio, se encontraron anticuerpos contra este antígeno en el suero del 58 por ciento
de los pacientes con diabetes tipo 1 en el momento del diagnóstico [ 56]. Los autoanticuerpos
contra IA-2 suelen aparecer más tarde que los autoanticuerpos contra insulina y GAD, y están
muy asociados con la expresión de múltiples autoanticuerpos anti-islotes y la progresión a
diabetes. Uno de los mejores predictores de progresión a diabetes tipo 1A es la expresión de
dos o tres autoanticuerpos: GAD, IA-2 o autoanticuerpos de insulina [ 57 ].
 Transportador de zinc ZnT8  :  el transportador de zinc de salida de cationes (ZnT8) también
se ha identificado como un autoantígeno candidato para la diabetes tipo 1 [ 46 ]. Entre el 60 y
el 80 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 recién diagnosticada tienen
autoanticuerpos ZnT8. Además, el 26 por ciento de los sujetos con diabetes tipo 1 negativos
para anticuerpos (insulina, GAD, IA-2 e ICA) tienen autoanticuerpos contra ZnT8. En los niños
seguidos desde el nacimiento hasta el desarrollo de la diabetes en el estudio Diabetes
Autoinmunity Study in the Young (DAISY), los autoanticuerpos ZnT8 aparecen más tarde que
los autoanticuerpos contra la insulina [ 46 ], y el anticuerpo normalmente se pierde muy
pronto después del inicio de la diabetes [ 58 ] .

Otros autoantígenos relacionados con la diabetes tipo 1  : a  medida que la

autoinmunidad en la diabetes tipo 1 progresa desde la activación inicial hasta un estado
crónico, a menudo hay un aumento en el número de autoantígenos de los islotes dirigidos por
las células T y los autoanticuerpos. Esta condición se denomina "propagación del epítopo".
Varias observaciones indican que las respuestas de autoanticuerpos de los islotes dirigidas a
múltiples autoantígenos de los islotes están asociadas con la progresión a una enfermedad
manifiesta [ 57]. Se han identificado varios autoantígenos adicionales relacionados con la
diabetes de tipo 1, que incluyen el autoantígeno de células de los islotes de 69 kDa (ICA69); la
proteína relacionada con la subunidad catalítica de glucosa-6-fosfatasa específica de islote
(IGRP); cromogranina A (ChgA); el receptor de insulina; proteínas de choque térmico; los
antígenos jun-B, CD38 y periferina; y proteína ácida fibrilar glial (GFAP) [ 59 ].

Se ha planteado la hipótesis de que la autoinmunidad temprana en la diabetes tipo 1

espontánea también puede dirigirse a elementos tisulares del sistema nervioso, lo que plantea
el concepto de que en la diabetes tipo 1 las respuestas inmunitarias patogénicas también
pueden ser no exclusivas de las células beta [ 60 ]. Sin embargo, queda por establecer si la
presencia de respuestas serológicas a los antígenos neuronales putativos es predictiva del
desarrollo de neuropatía de fibras pequeñas (autónoma y / o somática) y de la progresión a la
diabetes tipo 1 clínica.

Papel de la inmunidad celular  :  la existencia de inmunoglobulinas IgG dirigidas a epítopos

de autoantígenos de los islotes implica la influencia de la participación de las células T en la
respuesta autoinmune. Si bien no se cuestiona el papel de la autoinmunidad en la patogenia
de la diabetes tipo 1 y el desarrollo frecuente de autoanticuerpos, existe una evidencia
creciente de un papel importante de la inmunidad celular. La aparición de diabetes tipo 1 en un
niño de 14 años con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X sugiere que las células B no
son necesarias para el desarrollo del trastorno y que la destrucción de las células beta
pancreáticas está mediada principalmente por células T [ 61 ].
La observación de que este niño no desarrolló el trastorno hasta los 14 años podría implicar
que las células B normales facilitan el desarrollo de la diabetes, pero no son absolutamente
necesarias. Esto está respaldado por un estudio de ratones NOD, que encontró que cuando
los ratones se volvieron absolutamente deficientes en células B, la incidencia de diabetes en las
hembras disminuyó del 80 al 30 por ciento, y la enfermedad se desarrolló más tarde en la vida [
62 ]. Otros grupos han informado de una protección casi completa si no hay autoanticuerpos [
63 ].

Los epítopos procesados ​de forma natural de los autoantígenos de las células de los islotes
representan los objetivos de las células T efectoras y reguladoras en el control de las
respuestas autoinmunitarias específicas de las células beta pancreáticas [ 64 ]. En particular, se
identificaron epítopos específicos del alelo HLA de clase II procesados ​naturalmente
reconocidos por las células T CD4 +, correspondientes al dominio intracelular de IA-2, después
de administrar el antígeno IA-2 nativo a las células B transformadas con el virus de Epstein-
Barr (EBV). y péptidos eluidos y analizados por espectrometría de masas [ 65 ]. Además, los
subconjuntos de células dendríticas pueden procesar y presentar células T solubles de IA-2 a
CD4 + después de un cultivo a corto plazo, pero solo las células dendríticas plasmocitoides
mejoran (hasta en un 100 por ciento) la presentación de autoantígenos en presencia del suero
del paciente con autoanticuerpos IA-2 [ 66]. El subconjunto plasmacitoide de células
dendríticas está sobrerrepresentado en la sangre cerca del inicio de la diabetes tipo 1 y
muestra una capacidad distintiva para capturar complejos inmunes autoantigénicos de los
islotes y mejorar la activación de las células T CD4 + impulsadas por autoantígenos. Esto
sugiere un papel proinflamatorio sinérgico de las células dendríticas plasmocitoides y los
autoanticuerpos IA-2 en la diabetes tipo 1. En conjunto, estas observaciones pueden conducir
a la identificación de nuevos epítopos procesados ​naturalmente reconocidos por células T CD4
+, que pueden representar agentes terapéuticos potenciales, ya sea en forma nativa o como
ligandos peptídicos alterados antagonistas, para el tratamiento de la diabetes tipo 1.

Mimetismo molecular  : los  factores iniciadores de la respuesta inmunitaria no se

comprenden bien. Una posibilidad es el mimetismo molecular debido a la homología entre el
GAD y un agente infeccioso como el virus Coxsackie B (ver "Papel de los virus" más adelante).
Un estudio de la expresión de una proteína de 38 kDa específica de una célula beta en ratas
proporciona un modelo alternativo de cómo podría ocurrir esto [ 67 ]. Esta proteína se expresa
en los islotes al nacer y en todo momento a partir de entonces en cepas resistentes al
desarrollo de la diabetes, pero no se expresa hasta el día 30 en ratas de biocría (BB) propensas
a la diabetes. La expresión retardada de esta proteína puede conducir a la pérdida de la auto-
tolerancia y al inicio de una respuesta autoinmune anti-células beta.
El papel del timo y los órganos linfoides  .  Existe evidencia que sugiere que los
autoantígenos se expresan naturalmente en el timo y los órganos linfoides periféricos [ 68-70
]. Se cree que la tolerancia a las auto-moléculas restringidas al tejido comienza a nivel del timo
con selección negativa donde la deleción de timocitos con receptores de células T (TCR) que
exhiben una fuerte afinidad hacia las auto-moléculas se expresa durante la maduración del
sistema inmunológico [ 71 -73 ]. El gen de la insulina es uno de los genes más estudiados tanto
en humanos como en ratones que muestra expresión tímica, así como una asociación
dependiente de la expresión de células beta con susceptibilidad a la diabetes tipo 1 [ 41,69,74-
76]. Por ejemplo, en humanos, el locus de susceptibilidad IDDM2 del gen de la insulina (INS) es
una región asociada con la diabetes tipo 1 y se ha cartografiado con precisión para revelar un
número variable de polimorfismos de repetición en tándem (VNTR) aguas arriba del promotor
INS. La longitud de estas repeticiones se ha implicado directamente en el control de los niveles
de expresión de ARNm de insulina en el timo [ 76-79 ]. Además de la insulina, el autoantígeno
de células de los islotes de 69 kDa (ICA69), una proteína neuroendocrina dirigida por
respuestas autoinmunes en la diabetes tipo 1 humana y en ratones NOD [ 80-82 ], también se
expresa en el timo, y la probabilidad de que los niveles tímicos de ICA69 afectará la
susceptibilidad a la diabetes tipo 1 a través de un mecanismo similar al mostrado para los
VNTR de insulina. Se ha sugerido [ 69,83]. Esta hipótesis se basa principalmente en estudios
previos que indican que IA-2, GAD e ICA69 se transcriben en el timo humano a lo largo de la
vida fetal y la infancia [ 69,77,84,85 ] y que la existencia de variación en la secuencia de ADN en
ratones NOD con el potencial de efectos funcionalmente relevantes sobre la expresión del gen
Ica1 en el timo. Tales variaciones en el promotor Ica1 podrían conducir a una mayor
probabilidad de falla en la selección negativa de clones de células T reactivas a ICA69 de
timocitos en desarrollo [ 85 ].

Reversión de la diabetes en modelos animales  -  Se ha informado de la reversión de la

diabetes tipo 1 con la administración de adyuvante completo de Freund, un
inmunomodulador, hasta en un 32 por ciento de los ratones diabéticos tratados [ 86-88 ]. Se
cree que esta recuperación se debe a la inmunomodulación de una enfermedad autoinmune
subyacente, lo que permite la proliferación de pequeñas cantidades de células de los islotes
supervivientes y la restauración de la masa de células beta en el páncreas del ratón. Un
régimen adyuvante relacionado utilizado en ensayos en humanos no retrasó la pérdida de
secreción de péptido C y otros moduladores inmunitarios. Se están investigando el
inmunosupresor micofenolato de mofetilo, el anticuerpo anti-CD3 y el anticuerpo monoclonal
anti-CD20 [ 89,90 ]. (Ver"Prevención de la diabetes mellitus tipo 1", sección sobre 'Estrategias
de prevención y reversión' ).
Asociación con otras enfermedades autoinmunes  : los  pacientes con diabetes tipo 1 tienen
un mayor riesgo de desarrollar otras enfermedades autoinmunes, más comúnmente tiroiditis
autoinmune y enfermedad celíaca. Esta asociación se analiza brevemente a continuación y con
más detalle por separado. (Ver "Enfermedades autoinmunes asociadas en niños y
adolescentes con diabetes mellitus tipo 1" .)

● La autoinmunidad tiroidea es particularmente común entre los pacientes con diabetes

tipo 1A, y afecta a más de una cuarta parte de las personas y del 2 al 5 por ciento de los
pacientes con diabetes tipo 1 desarrollan hipotiroidismo autoinmune. (Ver "Enfermedades
autoinmunes asociadas en niños y adolescentes con diabetes mellitus tipo 1", sección
sobre "Examen de tiroides" ).

● Los autoanticuerpos transglutaminasa están presentes en aproximadamente el 10% de los

pacientes, y la mitad de estos pacientes tienen niveles elevados de autoanticuerpos y
enfermedad celíaca en la biopsia [ 91,92 ]. Además, ciertos alelos (p. Ej., PTPN2 , CTLA4 ,
RGS1 ) confieren una susceptibilidad genética tanto a la diabetes tipo 1 como a la
enfermedad celíaca, lo que sugiere una vía biológica común [ 12 ]. (Ver "Enfermedades
autoinmunes asociadas en niños y adolescentes con diabetes mellitus tipo 1", sección
sobre "Detección de celiaquía " y "Epidemiología, patogenia y manifestaciones clínicas de
la enfermedad celíaca en adultos", sección sobre "Factores genéticos" ).

● Menos del 1 por ciento de los niños con diabetes tipo 1 tienen adrenalitis autoinmune. En
un informe, 11 de 629 pacientes (1,7%) con diabetes tipo 1, pero ninguno de los 239
sujetos normales tenían anticuerpos dirigidos contra la 21-hidroxilasa, un autoantígeno
común en la insuficiencia suprarrenal primaria [ 93 ]. Tres de ocho pacientes con
anticuerpos anti-21-hidroxilasa tenían insuficiencia suprarrenal. (Ver "Patogenia de la
insuficiencia suprarrenal autoinmune" ).

● La diabetes tipo 1 se puede observar con la enfermedad autoinmune poliglandular,

especialmente la tipo II, en la que la insuficiencia suprarrenal, la enfermedad tiroidea
autoinmune y la insuficiencia gonadal son los otros componentes principales. (Consulte
"Causas de insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison)" ).

Los síndromes raros asociados con la diabetes tipo 1 han arrojado luz importante sobre la
patogénesis. El síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía,
ligado al cromosoma X (IPEX) se asocia con los recién nacidos que desarrollan diabetes tipo 1.
Estos bebés generalmente mueren de autoinmunidad abrumadora, en particular, enteritis
grave. Tienen una mutación de un gen denominado FOXP3 , un "interruptor maestro" para el
desarrollo de células T reguladoras. Los estudios del síndrome y el modelo animal relacionado
proporcionan una evidencia dramática de que las células T reguladoras (Tregs, antes
denominadas células T supresoras) tienen un papel fisiológico importante. El síndrome
poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1) es causado por una mutación del AIREgen (regulador
autoinmune). Este gen controla la expresión de una serie de antígenos "periféricos" en el timo,
incluida la insulina. Se cree que el gen proporciona protección contra los trastornos
autoinmunitarios, incluida la diabetes tipo 1, a través de su influencia sobre la tolerancia de las
células T centrales [ 94 ].

FACTORES MEDIOAMBIENTALES

Las influencias ambientales son otro factor importante en el desarrollo de la diabetes tipo 1. La
mejor evidencia de esta influencia es la demostración en múltiples poblaciones de un rápido
aumento de la incidencia de diabetes tipo 1A [ 95,96 ]. Se desconoce la etiología del aumento.
Una hipótesis, denominada hipótesis de la higiene, relaciona la mejora del "saneamiento" con
el aumento de los trastornos inmunomediados [ 97 ]. Los estudios de gemelos indican que no
todos los gemelos monocigóticos de probandos con diabetes tipo 1 desarrollan diabetes,
aunque la prevalencia acumulada aumenta con el seguimiento a largo plazo [ 14 , 15 , 98 ].

Factores perinatales  :  varios factores perinatales y relacionados con el embarazo se

asociaron con un pequeño aumento del riesgo de diabetes tipo 1 en un estudio de 892 niños
con diabetes y 2291 niños normales en Europa [ 99 ]. Fueron edad materna> 25 años,
preeclampsia, enfermedad respiratoria neonatal e ictericia, especialmente la debida a
incompatibilidad de grupo sanguíneo ABO; los factores protectores fueron el bajo peso al
nacer y la corta edad al nacer. Un estudio de cohorte encontró una asociación directa
relativamente débil pero significativa entre el peso al nacer y el riesgo de diabetes tipo 1 [ 100 ];
en un segundo estudio, la asociación se limitó a los casos con inicio de la enfermedad antes de
los 10 años [ 101]. Los factores dietéticos posnatales como la ingestión de vitamina D y ácidos
grasos omega-3 también pueden ser importantes [ 102 ]. (Consulte 'Papel de la dieta' a
continuación).

Papel de los virus  : los  virus pueden causar diabetes en modelos animales, ya sea infectando
y destruyendo directamente las células beta o desencadenando un ataque autoinmune contra
estas células [ 103 ]. Aunque los informes de casos aislados han sugerido la destrucción viral
directa de las células beta [ 104 ], esto probablemente sea extremadamente raro. Un
cuidadoso estudio de autopsia no encontró evidencia de infección aguda o persistente por
Coxsackie, virus de Epstein-Barr, paperas o citomegalovirus en el tejido pancreático de 75
pacientes que murieron pocas semanas después de desarrollar diabetes tipo 1 [ 105 ]. Sin
embargo, algunas formas inusuales de diabetes se han asociado con la presencia del virus
Coxsackie en un gran número de células beta [ 106 ].

La importancia de la activación autoinmune también es incierta. Se han encontrado respuestas

de inmunoglobulina M (IgM) específicas del virus Coxsackie B en el 39 por ciento de los niños
con diabetes tipo 1 recién diagnosticada, en comparación con sólo el 6 por ciento de los niños
normales [ 107 ]. En otro informe se señalaron dos hallazgos adicionales [ 108 ]:

● Los títulos de anticuerpos contra el virus Coxsackie fueron significativamente más altos en
las mujeres embarazadas cuyos hijos desarrollaron posteriormente diabetes tipo 1, en
comparación con las mujeres embarazadas cuyos hijos no se volvieron diabéticos.

● Las infecciones enterovirales fueron casi dos veces más comunes en los hermanos que
desarrollaron diabetes tipo 1 que en los hermanos que permanecieron no diabéticos.

Estas observaciones sugieren que la exposición a enterovirus, tanto en el útero como en la

infancia, puede inducir daño a las células beta y provocar diabetes clínica. Se ha encontrado
una homología significativa entre la descarboxilasa del ácido glutámico humano (GAD) y la
proteína F2C del virus Coxsackie B4, lo que sugiere un posible papel del mimetismo molecular [
109,110 ].

La posibilidad de autoinmunidad inducida por virus o mimetismo molecular está respaldada

por el seguimiento a largo plazo de los bebés con síndrome de rubéola congénita. La diabetes
autoinmune y otras enfermedades autoinmunes pueden ocurrir de 5 a 20 años después de la
infección, especialmente en aquellos sujetos que tienen el antígeno leucocitario humano (HLA)
-DR3 [ 111,112 ]. Desafortunadamente, el largo período de latencia entre la actividad
inmunológica máxima y la enfermedad clínica significa que es poco probable que sea útil
medir los títulos virales al inicio de la hiperglucemia.

La asociación más clara de infección viral con el desarrollo de diabetes autoinmune

espontánea proviene de la observación de que las ratas biocruzadas resistentes a la diabetes
(BB-DR), una cepa de ratas resistentes a la diabetes relacionadas con las ratas BB pero sin la
linfopenia grave de las ratas BB, desarrollan diabetes. cuando se infecta con el virus de la rata
Kilham [ 113 ]. Los estudios sugieren un papel para la activación del sistema inmunológico
innato en este modelo. De manera similar, las inyecciones de ácido poliinosínico a policitidílico
(poli-IC) (una imitación de los virus de ARN bicatenario que inducen la secreción de interferón
alfa) pueden inducir diabetes en este modelo y en un modelo de ratón, donde la inducción de
interferón alfa es esencial para el desarrollo de la diabetes [ 114 ].
En contraste con los informes anteriores, hay datos que refutan el papel de los virus en la
patogénesis de la diabetes tipo 1 [ 115,116 ]. En un informe, las infecciones por el virus
Coxsackie B en la infancia se asociaron con la producción transitoria de anticuerpos contra el
TAG, pero no con la diabetes tipo 1 [ 116 ].

Para confundir aún más el problema, existe evidencia de que los virus pueden proteger contra
la diabetes tipo 1. En ratones NOD y ratas BB, la inoculación con el virus de la coriomeningitis
linfocítica a una edad temprana redujo la incidencia de diabetes [ 117,118 ]. También apoya la
función protectora de los virus la observación de que la cría de ratones diabéticos no obesos
(NOD) y ratas BB en entornos libres de patógenos conduce a una mayor incidencia de diabetes
tipo 1 [ 119 ].

Inmunización infantil  :  ha existido la preocupación de que la vacunación infantil pueda estar
asociada con el desarrollo posterior de enfermedades crónicas, incluida la diabetes tipo 1. Sin
embargo, la inmunización de bebés genéticamente predispuestos (hermanos con diabetes
tipo 1) con antígenos virales (y bacterianos) no parece estar asociada con un mayor riesgo de
desarrollar diabetes tipo 1 [ 120 ]. (Ver "Trastorno del espectro autista y enfermedad crónica:
no hay evidencia de vacunas o timerosal como factor contribuyente", sección sobre 'Diabetes
mellitus tipo 1' ).

Papel de la dieta  :  varios factores dietéticos pueden influir en el desarrollo de la diabetes tipo
1, y la mayor parte de la atención se ha prestado a la leche de vaca [ 121 ].

Leche de vaca  :  se ha propuesto que algún componente de la albúmina de la leche de vaca
(albúmina de suero bovino), la base de la mayoría de las fórmulas lácteas para lactantes,
puede desencadenar una respuesta autoinmune [ 122 ]. Como ejemplo, los datos
epidemiológicos de Finlandia sugieren que existe un mayor riesgo de diabetes tipo 1 asociado
con la introducción de productos lácteos a una edad temprana y con un alto consumo de leche
durante la infancia [ 122 ]. Sin embargo, un estudio transversal no encontró evidencia de una
asociación entre la exposición temprana a la leche de vaca y el desarrollo de diabetes tipo 1 [
123], y algunos estudios prospectivos no han encontrado asociación entre la duración de la
lactancia materna o la introducción de leche de vaca y el desarrollo de autoinmunidad en los
islotes en niños con alto riesgo de diabetes tipo 1 [ 115,124 ].

También se ha sugerido que una respuesta mediada por células a una proteína de la leche de
vaca específica, la beta-caseína, puede estar involucrada en la patogénesis de la diabetes tipo
1. En un informe, se compararon 36 pacientes con diabetes tipo 1 de aparición reciente con 36
sujetos normales [ 125 ]. La exposición a la beta-caseína bovina provocó la proliferación de
células T de sangre periférica en el 51 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 frente a
sólo uno (3 por ciento) de los sujetos normales. Además, un estudio epidemiológico de niños
de 10 países reveló una fuerte correlación entre la incidencia de diabetes tipo 1 y el consumo
de beta-caseína [ 126 ].

Es necesaria una comprensión más detallada de la compleja composición de proteínas de la

exposición temprana a la leche de vaca para comprender su posible efecto sobre el desarrollo
de la diabetes tipo 1. Los ensayos aleatorios de intervención nutricional temprana con
fórmulas que contienen proteínas dietéticas menos complejas se revisan por separado.
(Consulte "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1", sección sobre "Evitación de la leche de
vaca" ).

Suplementos de vitamina D  :  aunque la leche de vaca puede estar asociada con un
aumento del riesgo de diabetes tipo 1, un componente, la vitamina D, puede tener un efecto
protector. (Consulte "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1", sección sobre "Suplementos
de vitamina D" ).

Cereales  :  en los bebés con alto riesgo de diabetes tipo 1, el momento de la exposición
inicial a los cereales puede afectar el riesgo de desarrollar autoanticuerpos de células de los
islotes. En dos grandes estudios prospectivos de cohortes de recién nacidos con alto riesgo de
diabetes tipo 1 (ya sea un familiar de primer grado [ 127,128 ] o un genotipo HLA de alto riesgo
[ 127 ]), la primera exposición al cereal antes de los tres meses de edad [ 127,128 ] o después
siete meses [ 127 ] se asoció con un mayor riesgo de desarrollar autoanticuerpos de células de
los islotes [ 127,128] y diabetes tipo 1 (cociente de riesgo ajustado [HR] 3,33, IC del 95% 1,54-
7,18 para la edad de la primera exposición a cualquier cereal ≥6 meses) en comparación con
los lactantes cuya primera exposición fue entre las edades de cuatro y seis meses [ 129 ]. El
aumento del riesgo se asoció con cereales que contienen gluten en un estudio [ 128 ], pero con
cereales que contienen gluten o arroz en el otro [ 127 ]. La introducción temprana de gluten
(<3 meses de edad) aumenta el riesgo de enfermedad celíaca [ 130 ].

Con base en estos datos, no recomendamos cambiar las pautas actuales de alimentación
infantil, que establecen que el cereal debe introducirse entre las edades de cuatro y seis
meses. (Consulte "Introducción de alimentos sólidos y suplementos de vitaminas y minerales
durante la infancia", sección sobre "Momento óptimo" ).

Omega-3, ácidos grasos  -  los ácidos grasos omega-3 pueden estar implicados en el
desarrollo de la autoinmunidad y la diabetes de tipo 1. Los estudios preliminares en animales
apoyan un papel protector de los ácidos grasos omega-3 en la respuesta inflamatoria asociada
con la destrucción de las células de los islotes autoinmunes [ 131,132 ]. En un estudio de casos
y controles de Noruega, los niños con diabetes tipo 1 tenían menos probabilidades de recibir
aceite de hígado de bacalao (que contiene ácidos grasos omega-3 y vitamina D) durante la
infancia que los niños sin diabetes [ 102 ]. Además, un estudio observacional longitudinal de
niños con mayor riesgo de diabetes tipo 1 informó una asociación inversa entre la ingesta de
ácidos grasos omega-3 y el desarrollo de autoinmunidad en los islotes (HR ajustado 0,45; IC del
95%: 0,21-0,96) [ 133]. Se está llevando a cabo un ensayo clínico de suplementos de ácidos
grasos omega-3 en bebés con alto riesgo genético de diabetes tipo 1. (Consulte "Prevención
de la diabetes mellitus tipo 1", sección sobre "Ácidos grasos poliinsaturados omega-3" ).

El papel de los ácidos grasos poliinsaturados en la prevención de otras enfermedades se

analiza por separado. (Consulte la sección "Grasas dietéticas" sobre "Ácidos grasos
poliinsaturados" ).

Nitratos  :  estudios en Colorado y Yorkshire (Reino Unido) han encontrado que la
incidencia de diabetes tipo 1 se correlaciona con la concentración de nitratos en el agua
potable [ 134 ]. La incidencia es aproximadamente un 30 por ciento más alta en áreas con
concentraciones de nitrato por encima de 14,8 mg / L en comparación con áreas con
concentraciones por debajo de 3,2 mg / L.

Tratamiento con puesto de control de la inmunoterapia inhibidor  -  inhibidores de punto

de control inmunitario (ICI) son anticuerpos monoclonales (mAb) que bloquean los receptores
inmunes reguladoras "punto de control", la proteína de linfocito T citotóxico asociado 4 (CTLA-
4), muerte celular programada 1 (PD-1 ), o su ligando PD-L1. Las ICI producen respuestas
duraderas en muchos pacientes. A pesar de los importantes beneficios clínicos, la inhibición de
los puntos de control se asocia con un espectro único de efectos secundarios denominados
eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (IEA). (Consulte "Toxicidades
asociadas con la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control" ).

Las enfermedades endocrinas autoinmunes y las enfermedades reumáticas ocurren en

aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes tratados con anticuerpos contra CTLA-4 y /
o PD-1 / PD-L1 [ 135-137 ]. Estos irAE pueden ser graves o incluso potencialmente mortales,
como la diabetes autoinmune tipo 1 que se presenta en cetoacidosis diabética (CAD),
insuficiencia suprarrenal primaria causada por adrenalitis autoinmune o miocarditis [ 138 ]. En
un informe, la mitad de los pacientes con diabetes relacionada con ICI presentaron CAD (50,2
por ciento) [ 138 ].

Parece haber un predominio de los genotipos HLA-DR4 en la diabetes tipo 1 inducida por ICI,
que está presente en el 76% de los pacientes, mientras que otros alelos HLA asociados con un
alto riesgo de diabetes tipo 1 espontánea (p. Ej., HLA-DR3, -DQ2 , y -DQ8) no están
sobrerrepresentados. Aproximadamente el 40% de los pacientes han presentado
autoanticuerpos de los islotes, una prevalencia menor que la de los autoanticuerpos de los
islotes que se encuentran en la diabetes tipo 1 espontánea [ 139 ]. Actualmente se desconocen
los mecanismos patológicos que subyacen a los eventos adversos autoinmunitarios (es decir,
diabetes tipo 1) causados ​por el bloqueo de los puntos de control inmunológico y las
enfermedades autoinmunes clásicas.

DETERMINANTES DE LA DEFICIENCIA DE INSULINA

Aunque la tolerancia a la glucosa puede permanecer normal hasta cerca del inicio de la
diabetes tipo 1 clínica, la medición de la función de las células beta pancreáticas suele mostrar
una reducción sustancial de la secreción de insulina durante el período preclínico [ 140,141 ]. El
deterioro de la tolerancia a la glucosa precede con frecuencia al inicio de la diabetes
manifiesta [ 142 ]. La prueba más utilizada para estimar la masa funcional de células beta es la
medición de la respuesta aguda de la insulina a una inyección intravenosa de glucosa (AIRg).
Esta prueba [ 143,144 ] se usa, junto con las mediciones inmunológicas, para identificar sujetos
con alto riesgo de diabetes tipo 1. (Consulte "Predicción de la diabetes mellitus tipo 1" ).

En el pasado se pensaba que aproximadamente el 90 por ciento de la masa de células beta

necesita ser destruida antes de que ocurra la hiperglucemia; sin embargo, esto
probablemente no sea cierto. Por ejemplo, la administración de estreptozotocina en dosis
crecientes a babuinos adolescentes puede inducir una dependencia completa de la insulina
(sin AIRg detectable) en un momento en el que del 30 al 50 por ciento de la masa de células
beta todavía es viable [ 145 ]. La profunda deficiencia de insulina en este entorno no guarda
proporción con la pérdida de células funcionales y puede deberse en parte a la acción
inhibidora de las citocinas liberadas por las células inflamatorias de los islotes. Las siguientes
observaciones son consistentes con la importancia de tales factores externos:

● Cuando se extraen islotes gravemente inflamados de ratones NOD de 12 a 13 semanas de

edad y se estudian en cultivo, la secreción de insulina el día 0 es muy baja, pero hay una
recuperación casi completa de la función el día 7 ( Figura 4) [ 146 ].

● Los estudios histológicos y fisiológicos in vitro del páncreas de un paciente que murió
poco después de la aparición de la diabetes tipo 1 revelaron que una masa sustancial de
células beta seguía siendo viable [ 147 ].

● En un modelo de ratón de apoptosis de células beta inducida por toxina diftérica

(caracterizada por la ausencia de una reacción inflamatoria), el cese de la expresión de la
toxina diftérica se asoció con la proliferación de células beta, la recuperación de la función
 de las células beta y la posterior normalización de la homeostasis de la glucosa, incluso en
un entorno hiperglucémico [ 148 ]. Estos hallazgos contrastan con los observados en
modelos autoinmunitarios y farmacológicos (estreptozotocina) de diabetes, en los que las
células beta han demostrado una escasa capacidad de regeneración.

Estos hallazgos tienen una importancia clínica potencial porque sugieren que la hiperglucemia
grave no implica necesariamente la pérdida irreversible de casi todas las células beta
funcionales. Por lo tanto, detener el proceso autoinmune, incluso en esta etapa tardía, puede
permitir una recuperación sustancial de la función de las células beta.

Se cree que el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) desempeña un papel en el

desarrollo y la función de los islotes. En ratones transgénicos, la expresión local de IGF-1 en
células beta dio como resultado la regeneración de los islotes pancreáticos y la reversión de la
diabetes tipo 1 [ 149 ]. Sin embargo, en otro estudio, la deleción específica de células beta del
receptor de IGF-1 no afectó a la masa de células beta, pero resultó en hiperinsulinemia e
intolerancia a la glucosa [ 150 ]. Esto sugiere que el receptor de IGF-1 puede no ser crítico para
el desarrollo de las células beta, pero es importante para la función de las células beta.

INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) han establecido un programa denominado TrialNet
cuyo objetivo es la prevención de la diabetes tipo 1A y la prevención de una mayor destrucción
de las células beta en pacientes con diabetes de aparición reciente. Los familiares de pacientes
con diabetes tipo 1A pueden someterse a pruebas de detección de la expresión de
autoanticuerpos de los islotes, y hay ensayos disponibles para estudiar agentes para detener
la destrucción de células beta en múltiples centros en los Estados Unidos y el mundo.

INFORMACION PARA PACIENTES

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● Temas básicos (consulte "Educación del paciente: Diabetes tipo 1 (Conceptos básicos)" )

● Temas más allá de los conceptos básicos (consulte "Educación del paciente: diabetes tipo
1: descripción general (más allá de los conceptos básicos)" )

RESUMEN

● La diabetes mellitus tipo 1A es el resultado de la destrucción autoinmune de las células

beta productoras de insulina en los islotes de Langerhans [ 1 ]. Este proceso ocurre en
sujetos genéticamente susceptibles, probablemente es desencadenado por uno o más
agentes ambientales y generalmente progresa durante muchos meses o años durante los
cuales el sujeto está asintomático y euglucémico. Este largo período de latencia es un
reflejo de la gran cantidad de células beta funcionales que deben perderse antes de que
ocurra la hiperglucemia ( Figura 1). (Ver 'Introducción' arriba).

● Se sabe que los polimorfismos de múltiples genes influyen en el riesgo de diabetes tipo 1A
(antígeno leucocitario humano [HLA] -DQalpha; HLA-DQbeta; HLA-DR, preproinsulina, el
gen PTPN22 y CTLA-4), y el análisis del genoma completo proporciona genes y loci
adicionales, como KIAA0035 (una lectina). Los genes tanto en el complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) como en otras partes del genoma influyen en el riesgo, pero
solo los alelos HLA tienen un gran efecto. (Consulte 'Susceptibilidad genética' más arriba).

● Hay una serie de autoantígenos dentro de las células beta pancreáticas que pueden
desempeñar un papel importante en el inicio o la progresión de la lesión autoinmune de
los islotes, incluida la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), la insulina, la proteína 2
asociada a insulinoma (IA-2) y el transportador de zinc ZnT8. . Sin embargo, no es seguro
cuál de estos autoantígenos está involucrado en el inicio de la lesión y cuáles son
secundarios, y se liberan solo después de la lesión, aunque en el modelo de ratón
diabético no obeso (NOD) y en la diabetes tipo 1 humana, hay cada vez más pruebas.
apunta a la insulina como el principal objetivo inmunológico. (Consulte 'Autoantígenos
diana' más arriba y "Predicción de diabetes mellitus tipo 1" ).
 ● Los factores ambientales que pueden afectar el riesgo incluyen influencias perinatales y
relacionadas con el embarazo, virus e ingestión de leche de vaca y cereales. (Consulte
'Factores ambientales' más arriba).

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recuperación de la diabetes tipo 1. J Clin Invest 2002; 109: 1153.

150. Kulkarni RN, Holzenberger M, Shih DQ, et al. La deleción específica de células beta del
receptor de Igf1 conduce a hiperinsulinemia e intolerancia a la glucosa, pero no altera la
masa de células beta. Nat Genet 2002; 31: 111.
Topic 1800 Versión 20.0
GRÁFICOS

Etapas de la diabetes mellitus tipo 1

Los factores genéticos predisponentes están presentes desde el nacimiento, los factores ambientales
pueden desencadenar el proceso de la enfermedad, los biomarcadores inmunitarios ocurren años o
décadas antes de la enfermedad manifiesta y las anomalías metabólicas de la secreción deficiente de
insulina comienzan a aparecer poco después del inicio de la disfunción de las células beta. Se considera
que los individuos con múltiples autoanticuerpos de los islotes y tolerancia normal a la glucosa durante la
prueba formal de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) se encuentran en la etapa 1, y aquellos con tolerancia
anormal a la glucosa están en la etapa 2 de diabetes tipo 1.

De: Asociación Estadounidense de Diabetes. Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA y col. Estadificación de la diabetes tipo 1 presintomática:
declaración científica de la JDRF, la Endocrine Society y la American Diabetes Association. Diabetes Care 2015; 38: 1964. American
Diabetes Association, 2015. Copyright y todos los derechos reservados. El material de esta publicación se ha utilizado con el permiso de
la Asociación Estadounidense de Diabetes.

Gráfico 66417 Versión 4.0

Representación de la activación de células T

Representación esquemática del inicio de la respuesta inmunológica a

un antígeno. El antígeno se une a un surco en las moléculas del MHC
de clase II en las células presentadoras de antígeno (como los
macrófagos). Esta unión permite que el antígeno se presente a los
receptores de antígeno en las células T auxiliares o inductoras de CD4
autorreactivas, que, en la diabetes mellitus tipo 1, inician la lesión
autoinmune de las células beta pancreáticas. Además, la unión
respectiva de las proteínas B7 y LFA-3 en las células presentadoras de
antígenos a CD28 y CD2 en las células T son vías coestimuladoras
importantes que aumentan aún más la activación de las células T.
Otras moléculas también pueden participar en la respuesta inmune,
como la unión de la interleucina 2 a su receptor (IL-2R).

MHC: complejo mayor de histocompatibilidad; LFA-3: antígeno

funcional de linfocitos-3; IL-2R: receptor de interleucina 2.

Gráfico 63541 Versión 6.0

Asociación de diabetes tipo 1 con genes
diabetogénicos

Correlación directa en diferentes poblaciones entre la frecuencia

genética de los genotipos HLA-DQbeta "diabetogénicos" (que
carecen de aspartato en la posición 57 de la cadena beta) y la
incidencia prevista y observada de diabetes mellitus tipo 1 (por
100.000 habitantes).

Datos de: Dorman JS, LaPorte RE, Stone RA, Trucco M, Las diferencias mundiales en
la incidencia de diabetes tipo I están asociadas con la variación de aminoácidos en
la posición 57 de la cadena beta HLA-DQ. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 7370.

Gráfico 80483 Versión 3.0

Dianas confirmadas de autoanticuerpos en la diabetes tipo 1 del hombre

Insulina

Descarboxilasa del ácido glutámico

Antígenos asociados a insulinoma 2 (alfa y beta)

ZnT8 (transportador de zinc)

Gráfico 69086 Versión 1.0

Recuperación de la secreción de insulina en ratones
NOD

Liberación de insulina de islotes pancreáticos aislados de ratones

diabéticos no obesos (NOD) de 12 a 13 semanas de edad y ratones
normales el día 0 y el día 7 en cultivo. Las mediciones se realizaron al
inicio del estudio durante la incubación con medio bajo en glucosa (B) y
después de la incubación en medio con alto contenido de glucosa (G).
La liberación de insulina de los islotes de los ratones NOD en respuesta
a la glucosa fue baja el día 0 (segundo panel) pero superior a lo normal
el día 7 (cuarto panel), lo que sugiere la importancia de los factores
inhibidores in vivo como las citocinas liberadas localmente.

Datos de: Strandell E, Eizirik DL, Sandler S. Reversión de la supresión de células beta in vitro
en islotes pancreáticos aislados de ratones diabéticos no obesos durante la fase que
precede a la diabetes mellitus insulinodependiente. J Clin Invest 1990; 85: 1944.

Gráfico 53657 Versión 3.0

Divulgaciones del colaborador
Massimo Pietropaolo, MD Subvención / Investigación / Apoyo a ensayos clínicos: Janssen [Presidente del
Comité de Monitoreo de Datos de Diabetes Tipo 1]. Irl B Hirsch, MD Subvención / Investigación / Apoyo a
ensayos clínicos: Insulet Corporation [Diabetes]; Beta Bionics [Diabetes]. Consejos de consultores /
asesores: Abbott [Diabetes]; Roche [Diabetes]; Bigfoot Biomedical [Diabetes]; GWave [Diabetes]. Jean E
Mulder, MD Nada que revelar

El grupo editorial revisa las divulgaciones de los colaboradores para detectar conflictos de intereses.
Cuando se encuentran, estos se abordan mediante la investigación a través de un proceso de revisión de
varios niveles y mediante los requisitos para que se proporcionen referencias para respaldar el contenido.
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