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© El(los) autor(es), bajo licencia exclusiva de Springer Nature Switzerland AG 2021

R. Schreiber (ed.), ModernCNSDrugDiscovery https://doi.org/10.1007/978-3-
030-62351-7_2

2. Descubrimiento de fármacos en el
SNC : ¿encontrar una diana
para qué ?
Arjan Blokland1
(1) Departamento de Neuropsicología y Psicofarmacología,
Facultad de Psicología y Neurociencia, Universidad de
Maastricht, Maastricht, Países Bajos

ArjanBlokland
Correo electrónico: a.blokland@maastrichtuniversity.nl

2.1Encontrar el objetivo: Algunos ejemplos

2.2Identificació n de objetivos
2.2.1 GWAS
2.2.2¿Nos ayudará el GWAS a encontrar nuevos objetivos?
2.3 ¿Qué podemos tratar?
2.3.1¿La enfermedad?
2.3.2 ¿Síntomas?
2.3.3 Biología de sistemas: Referencias sobre
el diseaseoma

Palabras clave Descubrimiento de fá rmacos - Identificació n de

objetivos - GWAS - RDoC -
Enfermedad - Enfermedad del SNC - Síntomas - Comorbilidad

54
En las últimas décadas , no se ha avanzado mucho en la
búsqueda de nuevos tratamientos para las enfermedades
del SNC . Los conceptos bien establecidos de identificación y
validación son el núcleo de los programas de
descubrimiento y desarrollo de fármacos . Se argumenta
que éste es el más importante en la búsqueda de nuevos
tratamientos. La búsqueda de fármacos se ha llevado
a cabo mediante métodos de estudio de asociación del
genoma completo (GWAS), pero todavía no se ha
demostrado que tenga éxito en el caso de las enfermedades
del SNC . Hay varios problemas potenciales con el
enfoque de los GWAS que pueden dificultar la validez de su
uso para la búsqueda de objetivos . Se han discutido dos
métodos alternativos recientes para la búsqueda de objetivos
. Uno de ellos tiene que ver con la iniciativa de los
Criterios de Dominio de la Investigación ( RDoC) , en la
que los diferentes dominios funcionales se conectan con los
mecanismos biológicos y de desarrollo neurológico
en una matriz . De este modo, se podrían
identificar objetivos farmacológicos para estas funciones
cerebrales . Otro enfoque mencionado aquí se basa
en el "diseaseome" (medicina de red) , que es un
enfoque basado en datos que utiliza la biología molecular
y la información genética para crear un mecanismo
basado en el tratamiento. Aunque estos dos enfoques
pueden parecer prometedores, aún no se dispone de
tratamientos clínicos prometedores . La identificación de
objetivos sigue siendo el paso más importante y
desafiante en el descubrimiento y desarrollo de fármacos
para las enfermedades del SNC .

Aprendizaje Objetivos
– Entender por qué la identificación y validación de
objetivos es esencial para el desarrollo de fármacos .
Los fármacos actuales para el SNC se han
desarrollado sobre la base de los efectos generales de los
neurotransmisores en las enfermedades del SNC .
Algunos tratamientos clínicos eficaces no se

55
 desarrollaron sobre la base de una base científica
existente .
– Comprender los posibles enfoques novedosos para
encontrar objetivos farmacológicos (GWAS, RDoC,
medicina de la enfermedad o de la red), y que esto
es necesario para cambiar la idea de tratar las
enfermedades , tratar los síntomas o los
mecanismos subyacentes .

2.1
Encontrar
el objetivo :
algunos
ejemplos
El paso má s crucial en el descubrimiento de un fá rmaco es la
bú squeda de la diana adecuada para una enfermedad. Está en el
centro de todos los pasos siguientes que se dan en el desarrollo de
un fá rmaco. La elecció n conduce a la elecció n de modelos de prueba
in vitro e in vivo y a los esfuerzos para una mayor optimizació n de la
diana que finalmente conduce a la propuesta de un candidato a
fá rmaco. El desarrollo clínico posterior también depende de las
hipó tesis de la diana del fá rmaco y de có mo puede tratar una
enfermedad. En caso de que un nuevo fá rmaco fracase en el
desarrollo, no se puede determinar si el fá rmaco fracasó en una de
las etapas de descubrimiento o desarrollo de fá rmacos, o si la diana
no era vá lida. Por ello, el autor considera que la selecció n de la diana
es el paso má s crítico en la investigació n de nuevos fá rmacos.
Por lo tanto, la bú squeda de la diana adecuada requiere una
atenció n cuidadosa y debe basarse en un conocimiento científico
só lido de la enfermedad y de su causa subyacente. Es interesante
observar que algunos tratamientos de enfermedades del SNC no se
han basado en el desarrollo de fá rmacos, sino que se han encontrado
por vías interesantes (serendipia). Por ejemplo, el uso del litio en
psiquiatría se conoce desde mediados del siglo XIX (Shorter 2009).
La explicació n que el primer médico (William Hammond) dio en

56
1871 para utilizar el litio en la manía fue que "... para disminuir la
cantidad de sangre en los vasos cerebrales, y para calmar cualquier
excitació n nerviosa que pueda estar presente". Evidentemente, esto
no se basa en las ideas actuales de desarrollo de fá rmacos. No
obstante, el litio se sigue utilizando como estabilizador del estado de
á nimo, pero el mecanismo de acció n (objetivo) de su efecto clínico
no está claro.
Otro ejemplo reciente e interesante es el desarrollo de la
ketamina como antidepresivo (Wei et al. 2020). Aunque se centró en
la hipó tesis monoaminérgica de la depresió n, algunos investigadores
argumentaron que el receptor NMDA desempeñ a un papel
importante en la neuroplasticidad y, por tanto, es un objetivo para la
depresió n. Curiosamente, utilizaron un antagonista para aumentar la
neuroplasticidad. Esto es contrario a la intuició n, ya que la
neuroplasticidad se consigue con la activació n del receptor NMDA
(Malenka y Nicoll 1993). Recientemente se han desarrollado algunas
ideas sobre có mo la ketamina puede conducir a su efecto clínico (por
ejemplo, Collo y Merlo Pich 2018; Fukumoto et al. 2019), que pueden
vincularse también a otros mecanismos de acció n o metabolitos
(Zanos y Gould 2018). En 1990, los estudios en animales
demostraron que los antagonistas del NMDA eran eficaces en
modelos animales de depresió n (Trullas y Skolnick 1990).
Basá ndose en estos indicios (respaldados por estudios
adicionales), y en la posibilidad de probar este antagonista del
NMDA en humanos, un estudio clínico confirmó el efecto
antidepresivo de la ketamina (Berman et al. 2000). En realidad, el
efecto má s interesante (¿inesperado?) fue que se produjo un rá pido
alivio de los síntomas depresivos. Esto no podía predecirse sobre la
base de los modelos animales, ya que los efectos conductuales eran
similares a los efectos de otros fá rmacos antidepresivos (como los
ISRS). Aunque parecía que había motivos para desarrollar
antagonistas del NMDA para la depresió n, el mecanismo de acció n
real y el rá pido inicio de la acció n en los seres humanos aú n no se
pueden explicar del todo. Hay otros ejemplos que muestran có mo la
serendipia ha desempeñ ado un papel en la bú squeda de nuevos
tratamientos farmacoló gicos (Ban 2006).
También hay ejemplos en los que los fá rmacos se desarrollaron
sobre la base de una justificació n científica. Por ejemplo, el
desarrollo de los ISRS se basó en la observació n de que las

57
monoaminas estaban agotadas en la depresió n (Hillhouse y Porter
2015). Mediante un programa de descubrimiento y desarrollo de
fá rmacos, estos medicamentos se desarrollaron y resultaron eficaces
en el tratamiento de la depresió n. De manera similar, se desarrolló la
ldopa para reducir los niveles de dopamina en la enfermedad de
Parkinson (Hornykiewicz 2010), y los inhibidores de la
acetilcolinesterasa para reducir los niveles de acetilcolina en la
enfermedad de Alzheimer (Pepeu y Giovannini 2009). Aunque estos
fá rmacos se desarrollaron hace por lo menos 40 añ os, todavía se
utilizan clínicamente y son relativamente eficaces en muchos
pacientes con un pro ile adverso aceptable. Curiosamente, las
principales mejoras que se han realizado a lo largo de los añ os está n
relacionadas con la formulació n para obtener niveles plasmá ticos
má s estables de estos fá rmacos.
Con algunas excepciones (por ejemplo, la memantina para la
enfermedad de Alzheimer y la clozapina en la esquizofrenia, el ritalín
para el TDAH y algunos fá rmacos nuevos en la EM), el desarrollo de
nuevos fá rmacos para el SNC ha sido limitado. Aunque en las ú ltimas
décadas se ha producido un enorme aumento de los conocimientos
sobre el funcionamiento del cerebro, las neuronas y las vías de
señ alizació n, esto no ha aportado nuevos y mejores fá rmacos para
las principales enfermedades del SNC. Un ejemplo de ello es el
enorme progreso científico en el campo de la enfermedad de
Alzheimer y el desarrollo de fá rmacos antiamiloides. Aunque ha
habido un enorme esfuerzo académico y muchos proyectos de
desarrollo de fá rmacos en la industria farmacéutica, el desarrollo de
estos potenciales fá rmacos modificadores de la enfermedad ha sido
muy decepcionante hasta ahora (por ejemplo, Oxford et al. 2020).

Estudio de caso
Me gustaría utilizar el tratamiento basado en el amiloide como
ejemplo de por qué puede haber fracasado el desarrollo de este
fá rmaco. Uno de los problemas podría ser que el amiloide puede
no ser la proteína crítica que causa la neurodegeneració n en la
enfermedad de Alzheimer. Está claro que hay datos abrumadores
que demuestran que el amiloide es neurotó xico (Selkoe y Hardy
2016), pero hay algunas dudas sobre si esto puede explicar
completamente la neurodegeneració n en la enfermedad de
Alzheimer (por ejemplo, Dourlen et al. 2019; Makin 2018). La

58
pregunta que cabe hacerse aquí es si la selecció n de objetivos para
la enfermedad de Alzheimer ha sido correcta. Está el amiloide en el
nú cleo de la enfermedad de Alzheimer? Los fracasos de los
fá rmacos contra el amiloide pueden sugerir que es así. Sin
embargo, se ha argumentado que el tratamiento con estos
fá rmacos llegó demasiado tarde para tratar la enfermedad (Jack et
al. 2013). El tratamiento antiamiloide debería comenzar antes de
que el amiloide empiece a inducir la neurodegeneració n. Una
analogía que puede aclarar esto: "No se trata un ataque al corazó n
con un fá rmaco para reducir el colesterol, aunque los niveles altos
de colesterol puedan provocar un ataque al corazó n" (cita del
profesor Harald Schmidt).
Por lo tanto, si seguimos asumiendo que el amiloide es el objetivo de
Alzheimer, deberíamos empezar el tratamiento en una fase má s
temprana, antes de que el amiloide empiece a tener efectos
neurotó xicos. Esto implica que debemos saber quién desarrollará
la enfermedad de Alzheimer de forma individual. Esto también se
conoce como un biomarcador temprano. En la actualidad, se está
haciendo un gran esfuerzo por encontrar biomarcadores para la
enfermedad de Alzheimer, que permitan identificar a las personas
que desarrollará n la enfermedad (por ejemplo, Zetterberg y
Bendlin 2021). Sobre la base de biomarcadores específicos y
vá lidos, las personas podrían entonces ser tratadas con el fá rmaco
antiamiloide. Curiosamente, un estudio reciente sugirió que la P-
tau217 podría considerarse un biomarcador temprano de la
enfermedad de Alzheimer (Palmqvist et al. 2020). No está claro si
esto apunta a un papel de tau o de amiloide en el desarrollo
temprano de la enfermedad de Alzheimer. Por supuesto, es muy
importante averiguar esto, ya que determinará qué objetivo debe
elegirse para el desarrollo de fá rmacos. Si la justificació n de la
diana farmacoló gica no es válida, este esfuerzo puede considerarse
inú til. Esto vuelve a poner de manifiesto la importancia capital de
seleccionar la diana adecuada para una enfermedad.

2.2Identificación del objetivo

Hay varias maneras de seleccionar los objetivos. Ya se ha
mencionado un primer enfoque: examinar los cambios

59
neurobioló gicos en una enfermedad e identificar una diana que
pueda invertir este cambio. Esta es, por supuesto, la estrategia má s
sensata para identificar una diana farmacoló gica. Pero cuando se
estudia una enfermedad, habrá muchas diferencias al compararla
con una persona sana y normal. Por ejemplo, cuando se
Si considera la posibilidad de encontrar una diana para la depresió n,
puede elegir entre un amplio conjunto de posibles dianas
farmacoló gicas relevantes. Si se busca en PubMed con las palabras
clave "drug target depression review" (unas 1.500 visitas, agosto de
2020), se encontrará una gran variedad de posibles dianas
farmacoló gicas relevantes para esta enfermedad. La cuestió n
principal es, por supuesto, qué objetivo debe elegirse para un
programa de descubrimiento de fá rmacos. Una estrategia consiste
en encontrar la mayor cantidad de pruebas de que la diana es
relevante para la enfermedad. Esto se puede hacer con el cribado de
la literatura y la recopilació n de las pruebas a favor de esta diana
farmacoló gica. Un conjunto de datos suele basarse en estudios con
animales en los que se utilizan varios modelos animales para evaluar
los fá rmacos que afectan a la diana específica (por ejemplo, el
receptor NMDA para la depresió n). Si los datos disponibles
muestran que diferentes fá rmacos que actú an sobre la misma diana
específica revierten los síntomas depresivos en diferentes modelos
animales de depresió n, esto aumenta la noció n de que la diana es
relevante para la depresió n. Evidentemente, también debe haber
pruebas de estudios en humanos que indiquen que la diana es
relevante. Esto puede hacerse con estudios de imagen, muestras de
sangre y LCR, aná lisis genéticos, estudios de desafío farmacoló gico y
células madre pluripotentes inmortales. Estos esfuerzos deben
evaluarse cuidadosamente antes de seleccionar una diana para un
programa de descubrimiento de fá rmacos.

– Estudiar la biología de una enfermedad e indagar las

diferencias con los controles sanos.
– Encontrar la relació n má s relevante entre la biología y las
características de la enfermedad.
– Identificar el objetivo para nuevas moléculas que modulen el
objetivo.

60
2.2.1GWAS
Desde hace algú n tiempo (a partir de alrededor de 1995), se han
utilizado aná lisis genéticos para identificar dianas en diferentes
enfermedades del SNC (este tema también se trata con má s detalle
en el ► Cap. 3). Los datos má s fundamentales necesarios para estos
aná lisis proceden de estudios de asociació n de todo el genoma
(GWAS), que suelen contener má s de 10.000 pacientes (Breen et al.
2016). La idea es que los GWAS pueden determinar los loci, que
contienen diferentes genes, que se ven afectados en una
enfermedad. Esto podría conducir al descubrimiento de nuevas
dianas o podría dar lugar a nuevos sistemas modelo que se
utilizarían para examinar nuevos compuestos (por ejemplo, Wei et
al. 2019). En general, estos datos de GWAS pueden analizarse
ademá s en combinació n con otros
bases de datos como el aná lisis de vías (por ejemplo, REACTOME), la
informació n de la biología de sistemas del cerebro (por ejemplo,
BrainSeq) y las listas de objetivos farmacoló gicos (por ejemplo,
ChEMBL). Esta informació n combinada debería ser una poderosa
herramienta para el cribado de nuevas dianas para diferentes
enfermedades del SNC. Hay que tener en cuenta que se recomiendan
algunos pasos adicionales antes de determinar las dianas
farmacoló gicas basadas en GWAS (por ejemplo, Plenge 2019;
Wendland y Ehlers 2016). Cuando se ha identificado una diana
específica y se ha desarrollado un fá rmaco, la informació n del GWAS
también puede identificar a los pacientes que deberían ser má s
sensibles al nuevo fá rmaco. Esto también se conoce como medicina
de precisió n o medicina personalizada (por ejemplo, Tam et al.
2019). Se pueden encontrar má s detalles sobre este enfoque en el
sitio web del Consorcio de Genó mica Psiquiá trica (►
https://www.med.unc.edu/pgc/).

2.2.2 ¿Ayudará el GWASH a encontrar nuevos objetivos

?
Hay algunos problemas con este aná lisis GWAS (para una evaluació n
crítica, véase Breen et al. 2016; Tam et al. 2019). Un primer punto es
que la epigenética puede desempeñ ar un papel importante en
muchas enfermedades (véase el capítulo 4). Por lo tanto, ademá s de
utilizar GWAS, los estudios de asociació n de todo el epigenoma

61
(EWAS) también podrían proporcionar informació n valiosa para
identificar nuevas dianas (Sweatt 2009). Hay que tener en cuenta
que los cambios epigenéticos que está n relacionados con un
trastorno específico del SNC pueden determinar qué método (GWAS
o EWAS) podría tener má s éxito en la identificació n de una diana
farmacoló gica. Un segundo problema potencial está relacionado con
la constatació n de que el aná lisis de GWAS solo reveló muy pocas
dianas farmacoló gicas existentes (Cao y Moult 2014). Esto sugiere
que las dianas para las que se desarrollaron fá rmacos eficaces no
fueron detectadas por el aná lisis GWAS. Aunque esto es
preocupante, puede estar relacionado con la limitada disponibilidad
de datos en varias bases de datos en ese momento. En los ú ltimos
añ os, las bases de datos han crecido exponencialmente y pueden ser
mejores en la identificació n de dianas farmacoló gicas existentes y
nuevas. Un tercer punto está relacionado con que los loci que
aparecen en los llamados grá ficos Manhattan só lo explican una
cantidad muy pequeñ a de la variació n de la enfermedad. Sin
embargo, la integració n de los datos en una interpretació n
informada por la vía y la red podría aumentar el tamañ o del efecto
de los loci relevantes implicados en la enfermedad (Gaspar et al.
2019). Esto podría aumentar la varianza explicada de un objetivo,
haciéndolo má s relevante.
Un cuarto problema potencial es que los GWAS pueden no tener
en cuenta las ventanas de desarrollo durante las cuales se
desarrollan las enfermedades cerebrales y pueden estar
relacionadas con tipos celulares específicos (Fernando et al. 2020).
La combinació n de los datos del GWAS con los estudios que utilizan
células madre pluripotentes inducidas en humanos y el uso de
métodos CRISPR-CAS para inducir modelos específicos de
enfermedades puede conducir a la identificació n de objetivos
vá lidos (Fernando et al. 2020). Una quinta cuestió n está relacionada
con la importancia de un locus para una enfermedad. A partir de un
aná lisis GWAS, no se puede concluir si el locus está vinculado
causalmente a una enfermedad (Tam et al. 2019). No está del todo
claro có mo puede establecerse un vínculo causal utilizando estos
métodos.
Una sexta cuestió n puede estar relacionada con la complejidad
de las enfermedades del sistema nervioso central. Tomamos el
ejemplo de la esquizofrenia para aclarar este punto. La esquizofrenia

62
presenta una enorme variació n en la expresió n clínica de la
enfermedad y se ha caracterizado principalmente sobre la base de
los síntomas negativos y positivos. Sin embargo, parece ser muy
difícil diagnosticar clínicamente a estos pacientes (por ejemplo,
Fountoulakis et al. 2019). Ademá s, parece haber un solapamiento
entre los diagnó sticos de diferentes trastornos psiquiá tricos. Por
ejemplo, la frontera entre los trastornos del espectro de la
esquizofrenia y el trastorno del espectro autista (por ejemplo,
Sunwoo et al. 2020) o el trastorno bipolar (por ejemplo, Yamada et
al. 2020) parece ser bastante borrosa. Aunque esta perspectiva
clínica puede estar lejos de un objetivo farmacoló gico y del uso de
los GWAS, debe quedar claro que los GWAS no tienen en cuenta esta
enorme variació n de las características clínicas. Las bases de datos
de los GWAS no tienen en cuenta la variació n de la gravedad clínica
ni los posibles errores de diagnó stico de la enfermedad. Cabe
destacar que una heterogeneidad similar y un solapamiento de las
características clínicas también pueden encontrarse en los
trastornos afectivos y las demencias.
Como se ha mencionado anteriormente, los GWAS y EWAS
necesitan un gran volumen de datos para poder realizar algunas
predicciones sobre objetivos vá lidos. Estos conjuntos de datos
incluyen la heterogeneidad de una enfermedad y pueden incluso
incluir pacientes diagnosticados erró neamente. Esto puede explicar,
al menos hasta cierto punto, por qué só lo un nivel marginal de
variació n puede ser explicado por los loci individuales. Por el
contrario, cuando se identifica una diana farmacoló gica y se
desarrolla un fá rmaco para la esquizofrenia, cabe preguntarse si este
fá rmaco funcionará en todos los pacientes con esquizofrenia. Se
sugirió que la medicina personalizada podría usarse para superar
este problema, pero será un reto sobre qué base deben seleccionarse
estos pacientes. Necesitaríamos muy buenos biomarcadores para
determinar qué pacientes deberían recibir un tratamiento
específico.
Los GWAS se han utilizado como herramienta para
comprender y explicar las enfermedades cerebrales a nivel
molecular. Se necesitan grandes bases de datos y complejos
aná lisis de datos para hacer inferencias sensatas y proponer una
diana farmacoló gica. El uso de este método puede presentar
diferentes dificultades.

63
2.3 ¿Qué podemos tratar ?
2.3.1 ¿La enfermedad ?
En la secció n anterior, he mencionado el problema de la complejidad
de los diagnó sticos clínicos de las enfermedades cerebrales. Las
enfermedades cerebrales está n asociadas a un espectro de
características clínicas, que pueden verse afectadas de forma
diferencial en los pacientes. Si el GWAS identifica una diana vá lida
para la esquizofrenia y se desarrolla un fá rmaco, cabe preguntarse si
éste tratará la esquizofrenia (sigo utilizando el ejemplo de la
esquizofrenia, pero esto también es aplicable a otras enfermedades
del CSN). Por ejemplo, ¿trataría todos los síntomas positivos y
negativos de los pacientes? Probablemente, será un resultado muy
improbable que un fá rmaco convierta a un paciente esquizofrénico
en una persona sana. Se podría argumentar que los fá rmacos
podrían desarrollarse para diferentes objetivos, que podrían afectar
a las vías que está n críticamente implicadas en la esquizofrenia (por
ejemplo, Kondej et al. 2018). Si esta será una forma fructífera de
inducir dianas farmacoló gicas para tratar una enfermedad tendrá
que provenir de futuros programas de descubrimiento y desarrollo
de fá rmacos.

2.3.2 ¿Síntomas ?
Ha habido otras ideas sobre có mo tratar la esquizofrenia. Por
ejemplo, se ha sugerido que la cognició n es un síntoma central de la
esquizofrenia (también conocido como CIAS, deterioro cognitivo
asociado a la esquizofrenia) y que el tratamiento de los síntomas
cognitivos podría ser muy beneficioso para estos pacientes (por
ejemplo, Sinkeviciute et al. 2018). Esto podría considerarse
independiente de la heterogeneidad clínica. Así, en lugar de tratar la
"esquizofrenia" también se podría centrar en uno de los síntomas de
la enfermedad, que podría ser má s fá cil de diagnosticar y evaluar.
Ademá s, considerar la cognició n como un síntoma puede ser
interesante, ya que ésta puede diagnosticarse en diferentes
enfermedades cerebrales. Así, el tratamiento de los síntomas
cognitivos puede ser independiente de la enfermedad, y un
tratamiento puede tener efectos benéficos en diferentes

64
enfermedades cerebrales. Por ejemplo, el receptor nicotínico alfa-7
podría considerarse como un objetivo CIAS y demencia (Lewis et al.
2017; Yang et al. 2017). Hay que tener en cuenta que la cognició n
sigue siendo un conjunto de diferentes funciones cerebrales, pero
esto podría especificarse má s (por ejemplo, la memoria de trabajo).
Este enfoque de mirar los síntomas en lugar de mirar el
diagnó stico de la enfermedad psiquiá trica también ha sido por la
iniciativa Research Domain Criteria (RDoC), que comenzó en 2009
(véase el sitio web ►
https://www.nimh.nih.gov/research/research-funded-
bynimh/rdoc/index.shtml). Este enfoque también se menciona
brevemente en el ► Capítulo 14. En esencia, el objetivo de la RDoC
es "comprender la naturaleza de la salud y la enfermedad mental en
términos de diversos grados de disfunció n en los sistemas
psicoló gicos/bioló gicos generales." El objetivo es desglosar los
diferentes dominios del funcionamiento humano y estudiarlos en un
contexto de neurodesarrollo y ambiental. Dentro de esta matriz, se
deine varios niveles que van desde los genes, las moléculas hasta los
autoinformes de los pacientes. En lugar de diagnosticar las
enfermedades mentales a partir de varios síntomas, con todos los
problemas de heterogeneidad y comorbilidad, el enfoque de la RDoC
superaría estos problemas. Ademá s, tener una matriz con diferentes
dominios funcionales, que está n conectados con mecanismos
bioló gicos y de neurodesarrollo, puede proporcionar objetivos
farmacoló gicos vá lidos para los síntomas de cada dominio
conductual. Cabe señ alar que el consorcio de la RDoC no lo afirma
explícitamente, y que el desarrollo de fá rmacos no es el principal
objetivo de esta iniciativa.
Hay que señ alar que si este enfoque parece viable en la
indagació n de dianas farmacoló gicas para el tratamiento de los
síntomas, y esto cambiaría la forma de abordar las enfermedades.
En lugar de tratar las enfermedades tal y como se clasifican
actualmente, habría que definir los síntomas que podrían aplicarse
a las distintas enfermedades. De este modo, la FDA só lo aprueba
nuevos fá rmacos para las enfermedades y no para los síntomas. Que
esto cambie dependerá de que haya proyectos exitosos que
demuestren que podemos mejorar las enfermedades cerebrales a
nivel clínico sobre la base de este enfoque.

65
2.3.3Biología
de los
sistemas: el genoma de la enfermedad
Un tema que me gustaría abordar en este capítulo está relacionado
con la biología de sistemas. Se trata de un enfoque relativamente
nuevo en la bú squeda de nuevas dianas farmacoló gicas. Esta
disciplina surgió a partir de los avances en el campo de la biología
molecular a escala del genoma y la genética molecular, que permite
obtener una mejor comprensió n de la biología humana en la salud y
la enfermedad (Goh y Choi 2012). En combinació n con el creciente
conocimiento sobre las redes celulares, los mecanismos moleculares
o reguladores, las interacciones entre proteínas o las interacciones
entre genes y enfermedades, los investigadores han podido
construir un diseaseome (Goh y Choi 2012). Este enfoque conduce a
una agrupació n de diferentes enfermedades basada en mecanismos
moleculares o reguladores compartidos. Se ha propuesto un ejemplo
para el descubrimiento de fá rmacos en el ictus sobre la base de un
patomecanismo comú n subyacente a los fenotipos de las
enfermedades vasculares, neuroló gicas y metabó licas (Langhauser
et al. 2018). Utilizando este enfoque de medicina de red, se identificó
la vía de señ alizació n del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)
como un posible mecanismo comú n compartido que subyace al
ictus. Se obtuvieron algunos datos prometedores en estudios con
animales utilizando este enfoque (Casas et al. 2019), pero la validez
de este enfoque debe ser corroborada en má s estudios clínicos.
Un supuesto importante de este método es que las enfermedades
no deben basarse en síntomas o fenotipos clínicos, sino en un
patomecanismo. La justificació n es que no se puede tratar un
fenotipo o un síntoma, sino que se puede modular y normalizar un
mecanismo. Esto requiere un enfoque algo diferente para
determinar las dianas farmacoló gicas para las enfermedades del
SNC, especialmente para las indicaciones psiquiá tricas. Algunos
ejemplos de este enfoque pueden encontrarse en la enfermedad de
Alzheimer (Chatterjee y Roy 2016), la enfermedad de Parkinson
(Midic et al. 2009) y la esclerosis mú ltiple (Khankhanian et al. 2016).
Otro resultado del uso de este enfoque del diseaseoma es que se
pueden revelar comorbilidades sobre la base de mecanismos
compartidos. Por ejemplo, utilizando estos métodos, un consorcio de

66
investigació n demostró que la depresió n presentaba comorbilidades
con la ansiedad y los trastornos somá ticos, como la obesidad, el
síndrome del intestino irritable, la ibromialgia y la migrañ a (Marx et
al. 2017). Estos indicios deberían indicar posibles mecanismos a
nivel molecular y ofrecer nuevas dianas farmacoló gicas para tratar
la depresió n y estas otras enfermedades.
Las enfermedades del SNC son clínicamente muy heterogéneas
y quizá no podamos tratar una enfermedad clínicamente definida.
La determinació n de los síntomas, preferiblemente basada en
mecanismos neurobioló gicos, puede considerarse una forma má s
pertinente de determinar las dianas farmacoló gicas. El
tratamiento de los síntomas puede aplicarse a diferentes
enfermedades.

Conclusión:
El desarrollo de nuevos fá rmacos basados en nuevas dianas para
las enfermedades del SNC no ha tenido mucho éxito en las
ú ltimas décadas. Las nuevas herramientas nos han permitido
desentrañ ar la genética de las enfermedades humanas, pero no
han sido muy ú tiles para encontrar nuevas dianas para las
enfermedades del SNC. Uno de los enfoques consiste en
comprender las aberraciones genéticas en los estados de
enfermedad que deberían conducir a la bú squeda de nuevas
dianas farmacoló gicas. Sin embargo, esto puede estar asociado a
algunas limitaciones relacionadas con este método. Queda por
demostrar si la RDoC o los enfoques del diseaseoma
proporcionará n nuevas dianas para los síntomas y los
mecanismos bioló gicos. Una de las consecuencias de estos
enfoques es que deberíamos cambiar nuestros puntos de vista
sobre las enfermedades actuales del SNC, especialmente las
psiquiá tricas: no tratar una enfermedad, sino tratar los síntomas
con un mecanismo neurobioló gico determinado.

Referencias
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68
© El(los) autor(es), bajo licencia exclusiva de Springer Nature Switzerland AG 2021
R. Schreiber (ed.), ModernCNSDrugDiscovery https://doi.org/10.1007/978-3-
030-62351-7_5

5. Modelos convencionales de
comportamiento y lecturas en el
descubrimiento de drogas : la
importancia de mejorar la traducción
Kris Rutten1
(1)Divisió n de Servicios de Investigació n, WuXi AppTec, Shanghai,
China

5.1Introducció n general en modelos de comportamiento y lecturas

5.1.1 Modelo frente a lectura y validez
5.2Modelos y lecturas en el desarrollo de fá rmacos para el dolor
5.2.1 Modelos de dolor neuropá tico e inflamatorio
5.2.2Lecturas para la evaluació n del comportamiento de dolor
5.2.3 Un ejemplo de fracaso en la traslació n de datos animales a
ensayos clínicos de antagonistas NK-1 como posibles nuevos
fá rmacos analgésicos
5.3 Mejora de la traducció n en el descubrimiento y desarrollo de
fá rmacos para el SNC
5.3.1 Neuroimagen
5.3.2Modelizació n PK/PD
5.4 Referencias para el
debate

Palabras clave I+D preclínica - Modelizació n PK-PD - Neuroimagen

-
Medicina traslacional - Validez - Modelos animales

141
En este capítulo se describe la importancia de los modelos
preclínicos y las lecturas en el proceso de desarrollo
de fármacos . Recientemente, los modelos de
comportamiento animal han sido criticados por su
papel en la mala traducción de nuevas farmacoterapias.
La primera sección aborda la importancia de la validez ,
la ética y la selección de modelos y lecturas en la
farmacología conductual preclínica . Como ejemplo ,
se describen los modelos y las lecturas en el
desarrollo preclínico de fármacos analgésicos para
enfermedades inflamatorias y neuropáticas . Además,
se revisan las lecturas de dolor evocadas y no evocadas .
En la segunda sección , se discuten las
deficiencias de los modelos preclínicos convencionales y
la necesidad de mejorar la traducción en el descubrimiento
y desarrollo de fármacos para el SNC . Se proponen
varios pasos que podrían mejorar la traducción de los datos
de los animales a la eficacia clínica . A este
respecto , se proponen estrategias de neuroimagen y
de modelización PK/PD como aspectos fundamentales para
generar datos preclínicos más válidos, sólidos y
fiables que den lugar a terapias más eficaces y
traducibles . En conclusión , la aplicación de la
farmacología clásica a los problemas de la medicina
traslacional ayudará a mejorar la forma de pensar y utilizar
los modelos animales . La estrecha colaboración y el
cruce entre la investigación clínica, patológica y
farmacológica son primordiales para optimizar el éxito de la
traducción preclínica a los medicamentos de desarrollo
para los pacientes necesitados de todo el mundo .

Aprendizaje Objetivos
– La necesidad de los modelos de comportamiento
preclínico y de las lecturas para el descubrimiento de
las drogas
– La importancia de la medicina translacional para la
investigación preclínica

142
 – El valor de los enfoques de neuroimagen y de las
estrategias de modelización farmacocinética-
farmacodinámica (PK/PD) en el descubrimiento y
desarrollo de fármacos preclínicos

5.1
Introducció
n general a
los
modelos de
comportam
iento y a
las lecturas
Un paso crucial en el descubrimiento de nuevos fá rmacos es la
prueba de actividad y eficacia in vivo. Como se ha descrito en los
capítulos anteriores, el proceso de descubrimiento de fá rmacos es
largo y complicado, empezando por la identificació n y validació n de
la diana, seguido por el cribado de alto rendimiento, el cribado
virtual y numerosas rondas de modificaciones iterativas de la
relació n estructura-actividad (SAR) hasta que se identifica una serie
de moléculas con propiedades similares a las de los fá rmacos. Estas
moléculas han demostrado potencia y selectividad en la diana
deseada, propiedades fisicoquímicas favorables, eficacia en modelos
in vitro y ex vivo
y de los perfiles farmacocinéticos aceptables. A continuació n, es
necesario confirmar la participació n de la diana, la eficacia y la
seguridad/tolerabilidad en un organismo vivo intacto, para que
estas moléculas sigan avanzando hacia los ensayos clínicos y las
posibles terapias novedosas. Para este paso fundamental, el uso de
estudios en animales es fundamentalmente necesario e inevitable.

143
5.1.1Modelo
de lectura y
validez
Para entender la investigació n preclínica del comportamiento es
fundamental diferenciar entre un modelo animal y una lectura (o
prueba). Los modelos animales o los modelos animales de
enfermedad utilizados en la investigació n pueden tener una
enfermedad o lesió n existente, endogá mica o inducida que es similar
a una condició n humana. El uso de modelos animales permite a los
investigadores investigar estados de enfermedad de formas que no
serían posibles en pacientes. Se pueden realizar procedimientos en
el animal no humano que implican un nivel de dañ o que no se
consideraría ético aplicar en un humano. Los mejores modelos de
enfermedad son similares en etiología y fenotipo al equivalente
humano. Sin embargo, las enfermedades humanas complejas a
menudo pueden comprenderse mejor en un sistema simplificado en
el que se aíslan y examinan las partes individuales del proceso de la
enfermedad. Una vez que se ha establecido y validado un modelo
animal apropiado de la enfermedad o de la parte/mecanismo
subyacente de la misma, el modelo puede utilizarse para investigar
hipó tesis específicas. Ejemplos de modelos animales son una
modificació n genética en ratones que imitan la formació n de la placa
Aβ en el cerebro de la enfermedad de Alzheimer humana o un
modelo de lesió n del nervio espinal que imita las condiciones de
dolor neuropá tico humano. Para probar hipó tesis específicas en un
modelo animal, se necesitan lecturas (o pruebas) precisas y
robustas, por ejemplo, una prueba de laberinto acuá tico de Morris
para evaluar el aprendizaje espacial o los ilamentos de von Frey para
evaluar la hipersensibilidad mecá nica. Así, el modelo representa los
cambios implícitos en el animal para representar el estado de la
enfermedad o el mecanismo de interés, mientras que la lectura
representa el método para cuantificar los efectos de una
manipulació n (por ejemplo, genética o farmacoló gica) en ese
modelo.

De inición
Los modelos animales son representaciones de enfermedades o
afecciones humanas en una especie no humana, la etiología es el

144
 mecanismo de la causa de la enfermedad, y el fenotipo representa
los respectivos signos y síntomas de la enfermedad.

El desarrollo preclínico de nuevos fá rmacos requiere modelos y

lecturas robustas para evaluar el comportamiento de la enfermedad,
los mecanismos subyacentes y la eficacia del tratamiento
farmacoló gico. Para ser ú tiles en la predicció n de la eficacia, el
modelo y la lectura deben demostrar sensibilidad, especificidad y
predictividad (Rice et al. 2008; Rutten et al. 2014).

De inición
La sensibilidad es la capacidad de detectar un control positivo
verdadero, la especificidad es la capacidad de detectar un negativo
verdadero y la predictividad es la capacidad de predecir el
resultado en otro modelo/especie. La validez facial asegura que la
biología y los síntomas observados en los humanos son similares
en el modelo animal, y la validez de construcció n asegura que el
objetivo ejerce los mismos procesos bioló gicos en ambos
organismos.

Otros dos aspectos son importantes en la validació n de los modelos

animales, a saber, la validez de la cara y la validez del constructo
(Denayer et al. 2014). Un aspecto crucial en el desarrollo preclínico
es la traducció n de los indicios preclínicos en eficacia clínica. Así, la
medicina traslacional es el á rea de investigació n que pretende
mejorar la salud humana determinando la relevancia de los nuevos
descubrimientos en ciencias bioló gicas para las enfermedades
humanas. La medicina traslacional pretende coordinar el uso de los
nuevos conocimientos en la prá ctica clínica e incorporar las
observaciones y preguntas clínicas a las hipó tesis científicas en el
laboratorio. Se trata, por tanto, de un concepto bidireccional que
engloba los denominados factores "bench-to-bedside", cuyo objetivo
es aumentar la eficacia con la que se prueban clínicamente las
nuevas estrategias terapéuticas desarrolladas a través de la
investigació n preclínica, y los factores "bedside-to-bench", que
aportan informació n sobre las aplicaciones de los nuevos
tratamientos y có mo pueden mejorarse.

145
 En el caso de muchas enfermedades que no afectan al sistema
nervioso central (SNC), los modelos animales pueden ser sencillos y
se pueden identificar lecturas claras para investigar la eficacia de los
fá rmacos. Por ejemplo, cuando se desarrollan nuevos fá rmacos
antiinflamatorios, se emplea un modelo de inflamació n en roedores
mediante la inyecció n de liposacá ridos (LPS) y se pueden evaluar de
forma precisa y objetiva lecturas como el edema o la hinchazó n (por
ejemplo, mediante un calibrador o una pletismografía) y se pueden
medir biomarcadores como la liberació n de citoquinas
proinflamatorias (por ejemplo, TNF-alfa o interleucinas). Ambas
lecturas pueden inhibirse directamente con fá rmacos
antiinflamatorios. Ademá s, las mismas lecturas (reducció n de la
hinchazó n y liberació n de citoquinas) se emplean en los ensayos
preclínicos y en los clínicos, lo que contribuye a una mejor
traducció n de los indicios preclínicos. En el caso de los fá rmacos
para el sistema nervioso central, el uso de modelos animales y sus
resultados es, en la mayoría de los casos, mucho menos sencillo y
hay que tener en cuenta varias cuestiones. É stas se discutirá n en
este capítulo. En efecto, para muchos trastornos del SNC los
mecanismos subyacentes no se conocen bien, la patología es difícil
de modelar en animales y las lecturas en animales son diferentes de
las de los humanos.
Dado que se han escrito libros enteros sobre todos los diferentes
modelos y lecturas para los trastornos del SNC (por ejemplo,
McArthur y Borsini 2008), nos centramos aquí en los modelos
animales y lecturas utilizados en la investigació n del dolor cró nico y
el descubrimiento de fá rmacos analgésicos como ejemplo. Los
fundamentos del descubrimiento de fá rmacos, los retos, las
deficiencias y los debates sobre la traslació n descritos para la
indicació n "dolor" también se aplican en general a otras á reas de
enfermedades del SNC. En otros lugares se han publicado revisiones
exhaustivas sobre modelos animales para indicaciones específicas
(por ejemplo, véase Whiteside et al. (2013) para el dolor; Puzzo et al.
(2015) para
Enfermedad de Alzheimer; Soderlund y Lindskog (2018) para la
depresió n; Harro (2018) para la ansiedad).

146
3Principios de experimentación con animales
El uso de animales en la ciencia es inevitable y necesario para
desentrañ ar la biología y la patología subyacentes de las
enfermedades, o el mecanismo de acció n y la seguridad de
posibles terapias novedosas. Ademá s, las agencias reguladoras
[por ejemplo, la Administració n de Alimentos y Medicamentos de
EE.UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)] que
aprueban la comercializació n de nuevos fá rmacos exigen
legalmente la realizació n de estudios en animales sobre su eficacia
y seguridad. Es importante que se haga todo lo posible para
restringir el uso y el sufrimiento de los animales. Las 3R son los
principios rectores de la experimentació n con animales y han sido
adoptadas por los comités éticos y los gobiernos de todo el mundo
(descritas por primera vez por Russell y Burch (1992)). Las 3Rs
significan Reemplazar, Reducir, Reinar y representan un enfoque
responsable de la experimentació n con animales. El objetivo es
sustituir los experimentos con animales siempre que sea posible.
Ademá s, el objetivo es mantener el nú mero de experimentos con
animales lo má s bajo posible y utilizar só lo el nú mero necesario de
animales. Por ú ltimo, es fundamental garantizar que el sufrimiento
de los animales sea el menor posible.
– Sustituir: Sustituir un experimento con animales en la mayor
medida posible, siempre que se disponga de alternativas
adecuadas.
– Reducir: La reducció n de los experimentos con animales y del
nú mero de animales de laboratorio en la mayor medida
posible. Los cálculos estadísticos de potencia deben realizarse
con antelació n a los experimentos para garantizar que se
utilizan animales suficientes (pero no má s que eso) para
cumplir los criterios para obtener un resultado
estadísticamente significativo.
– Re ine: Los métodos y el tratamiento de los animales durante
los experimentos, así como la forma de mantenerlos, deben
garantizar que la angustia causada a los mismos se reduzca al
má ximo y que se tenga en cuenta su bienestar en la medida
de lo posible.
Los tres pilares tienen la misma importancia en los principios
3R. Cualquiera que realice investigaciones con animales de
laboratorio está obligado a cumplir los principios de las 3R y las

147
 regulaciones de las autoridades éticas/gobierno locales. Está
claro que muchas personas se oponen a la investigació n con
animales por principio (Regan 2007), y estas objeciones se han
debatido en detalle en otros lugares (Cohen 1986; Derbyshire
2002, 2006). Este capítulo se centrará en los modelos animales y
las lecturas en el descubrimiento de fá rmacos para el SNC, las
dificultades y los escollos, y las posibles formas de mejorar la
medicina traslacional en el proceso de descubrimiento de
fá rmacos. Se exponen los fundamentos científicos del uso de la
investigació n con animales como mecanismo importante para
avanzar en el descubrimiento de fá rmacos. Es comprensible que
quienes se oponen a la investigació n con animales por principio
no se sientan atraídos por los avances científicos que ésta
proporciona.

5.2
Modelos y
resultados
en el
desarrollo
de
fármacos
contra el
dolor
Los experimentos que investigan el dolor en sujetos humanos tienen
dificultades prá cticas intrínsecas; por ello, el desarrollo temprano de
analgésicos se basa en modelos animales (Mogil 2009). Modelar el
dolor humano en animales de experimentació n es un reto intrínseco
por varias razones. En primer lugar, el dolor se define como una
experiencia sensorial y emocional desagradable (definició n en el
sitio web de la Asociació n Internacional para el

148
(IASP)) y, por tanto, es subjetivo, ya que solo existe en la persona
que lo experimenta (perspectiva en primera persona). Es importante
destacar que los humanos comunican su experiencia de dolor
verbalmente, y el dolor es cuantificable mediante escalas numéricas
o visuales analó gicas (Barrot 2012). La ausencia de comunicació n
verbal en los animales es, sin duda, un reto para la evaluació n del
dolor y, por lo tanto, deben utilizarse lecturas conductuales
indirectas como marcadores sustitutivos. Así, la investigació n
preclínica del dolor debe basarse en las respuestas provocadas por
estímulos o en las alteraciones del comportamiento de un animal
como lectura (Barrot 2012; Deuis et al. 2017). Obviamente, el mismo
problema de falta de comunicació n verbal es válido para la
evaluació n de otros trastornos del SNC, como la pérdida de
memoria, la ansiedad y la depresió n (◘ Fig. 5.1). En segundo lugar, el
dolor no es una mera experiencia somatosensorial debida a un
estímulo nocivo, sino que está influenciado por una serie de factores
que incluyen estados afectivos, atencionales y cognitivos, todos ellos
de naturaleza diná mica y difíciles de modelar. En tercer lugar, los
aspectos del sufrimiento del dolor clínicamente relevante no pueden
modelarse completamente en animales, ya que el sufrimiento debe
minimizarse en la investigació n con animales por razones éticas y
seguir las políticas de las 3R. Ademá s, los roedores son animales de
presa que viven en grupos sociales y, por lo tanto, intentará n ocultar
cualquier signo de debilidad, incluido el dolor, ya que esto les haría
má s vulnerables a los depredadores o perderían su rango en la
jerarquía del grupo (Deacon 2006). Por ú ltimo, el dolor humano no
puede modelarse como una sola enfermedad, sino como un
síndrome provocado por una amplia variedad de condiciones
(Jensen 2010).

149
Fig. 5.1 Viñ eta de una rata con dolor cró nico. Es imposible imitar completamente el
dolor cró nico y otros trastornos del SNC en los roedores. (Modificado de: Cryan et al.
(2002). Licencia de copyright obtenida de Elsevier)

5.2.1 Modelos de dolor neuropático y

dolor
inflamatorio
El dolor neuropático se define como "el dolor iniciado o causado por
una lesió n primaria o una disfunció n del sistema nervioso"
(Merskey y Bogduk 1994). El dolor inflamatorio se refiere al
aumento de la sensibilidad debido a la respuesta inflamatoria
asociada al dañ o tisular. En estas condiciones de sensibilizació n,
tanto para el dolor neuropá tico como para el inflamatorio, un
estímulo inocuo puede percibirse como doloroso, lo que se conoce
como alodinia, y el dolor evocado por un estímulo nocivo es
exagerado tanto en amplitud como en duració n, lo que se conoce
como hiperalgesia (Sandkuhler 2009).
A lo largo de los añ os, se han desarrollado y utilizado para los
ensayos preclínicos muchos modelos animales para el dolor in
lammatorio que utilizan agentes irritantes y modelos animales
quirú rgicos y no quirú rgicos para el dolor neuropá tico. Los modelos
má s comunes se resumen en la ◘ Fig. 5.2. En primer lugar, para
modelar el dolor inflamatorio, se inyectan sustancias que provocan

150
una respuesta inmunitaria directamente en el peritoneo, la pata o la
articulació n, respectivamente, #1, #2 y #3 en la ◘ Fig. 5.2. Las
sustancias irritantes má s utilizadas son la fenilbenzoquinona y otros
compuestos á cidos en las pruebas de retorcimiento (Eckhardt et al.
1958; Vander Wende y Margolin 1956). Para la administració n local
en las extremidades o articulaciones, el mycobacterium
butyricum/tuberculosum muerto por calor,
Es decir, el adyuvante completo de Freund (CFA) (Stein et al. 1988),
la formalina (Hunskaar et al. 1986), el extracto de pimiento picante,
es decir, la capsaicina (Russell y Burchiel 1984), o los polisacá ridos
sulfatados de las algas marinas, es decir, la carragenina (Winter et al.
1962). La inyecció n de CFA en una articulació n de la pata, el tobillo o
la rodilla produce una inflamació n local y sirve de modelo para el
dolor artrítico humano (Neugebauer et al. 2007). El uso de los datos
genó micos está cambiando en gran medida la forma de entender las
enfermedades humanas. En el á mbito de la inflamació n, la capacidad
de construir nuevos modelos genó micos en ratones utilizando
informació n procedente de estudios genó micos, proteó micos y
metaboló micos es cada vez mayor.

Fig. 5.2 Una ilustració n esquemá tica de modelos de dolor in lamatorio y neuropá tico
bien conocidos. i.p. intraperitoneal, i.a. intraarticular, sc subcutá neo, i.pl intraplantar, i.v.
intravenoso, STZ estreptozotocina (De: Sliepen (2019). Permiso de reutilización obtenido
de laSHJSliepen)

151
 La mayoría de los modelos de dolor neuropá tico se inducen
mediante el dañ o quirú rgico unilateral de un nervio específico
(mononeuropá tico) para estudiar los efectos del comportamiento
del dolor de forma controlada. Los métodos má s utilizados (véase la
◘ Fig. 5.2) son la lesió n por constricció n cró nica (CCI) del nervio
ciá tico (#VII; (Bennett y Xie 1988)), la lesió n del nervio protegido
(SNI: #VIII, (Decosterd y Woolf 2000)) y la ligadura del nervio
espinal (SNL; #V, (Kim y Chung 1992)), ya que son los que generan
los fenotipos má s reproducibles.
En el modelo de rizotomía (#IV, (Basbaum 1974)), se secciona un
nervio espinal (L5), mientras que en el modelo SNL se ligan
fuertemente dos nervios espinales (L5 y L6) procedentes de la raíz
dorsal de la médula espinal. En el modelo de ligadura parcial del
nervio ciá tico (PSL; #VI; (Seltzer et al. 1990)), se liga firmemente
una porció n del nervio ciá tico, mientras que en el modelo CCI se
colocan cuatro ligaduras sueltas de tripa cromá tica alrededor del
nervio ciá tico. En el modelo de lesió n nerviosa preservada (SNI), se
cortan los nervios peroneo y tibial comunes, preservando el nervio
sural. También se han diseñ ado modelos para estudiar el dolor
polineuropá tico en los que se ven afectados varios nervios del
cuerpo, como los modelos de estreptozotocina (STZ) para la
polineuropatía diabética (Sima et al. 1988) o los modelos de
vincristina para la neuropatía periférica inducida por la
quimioterapia (Tanner et al. 1998).

5.2.2 Lecturas
para la
evaluación del
comportamien
to similar al
dolor
Los modelos preclínicos de dolor pueden asociarse con un
comportamiento espontá neo relacionado con el dolor, así como con
la alodinia y la hiperalgesia, que se traducen en un aumento de las
respuestas a los estímulos mecá nicos, térmicos y/o de enfriamiento
(Campbell y Meyer 2006). Hay varias formas de medir el
comportamiento relacionado con el dolor en los animales, ya sea a
través de una respuesta a un estímulo aplicado (lectura evocada por

152
el estímulo) o la evaluació n del comportamiento independiente de
un estímulo aplicado (lectura no evocada por el estímulo). En el caso
de las lecturas provocadas por estímulos, se aplica un estímulo
externo (mecá nico, térmico o químico) en un lugar específico del
cuerpo de los sujetos de experimentació n para provocar una
respuesta conductual. La naturaleza de esta respuesta suele ser una
respuesta de retirada al estímulo, y la lectura es la fuerza a la que se
produce la respuesta, la latencia hasta que se produce la respuesta o
el nú mero de respuestas al estímulo específico. Posteriormente, se
puede evaluar la hiperalgesia mecá nica mediante la aplicació n de
una mayor presió n en las patas (Randall y Selitto 1957) y la alodinia
mecá nica mediante la aplicació n de ilamentos de von Frey en la
superficie plantar de la pata (Dixon 1980). Los estímulos térmicos se
dividen en estímulos de calor, y las respuestas se miden en una
prueba de lamido de cola, placa caliente o Hargreaves, y estímulos
de frío, donde las respuestas se miden en una prueba de placa fría.
Una de las principales críticas a las lecturas provocadas por
estímulos es que a menudo se basan en umbrales o latencias que no
reflejan adecuadamente el dolor clínico (Klinck et al. 2017). Ademá s,
a menudo son inducidas por un experimentador, lo que puede dar
lugar a un sesgo.
Hasta ahora, la traslació n de los indicios preclínicos a los
estudios clínicos ha sido difícil y existen numerosos ejemplos en los
que los compuestos analgésicos preclínicos eficaces no mostraron
ningú n efecto en los ensayos clínicos de prueba de concepto de fase
2 (véase má s adelante). Parte de esta difícil traslació n puede deberse
a modelos animales y lecturas inapropiadas e imprevisibles. Por lo
tanto, se ha hecho un gran esfuerzo para mejorar las pruebas
conductuales alternativas no evocadas por estímulos (Percie du Sert
y Rice 2014); para estandarizar los modelos animales y las lecturas;
y para aumentar la rigidez experimental para reducir el sesgo en la
investigació n preclínica (Knopp et al. 2015). Un ejemplo prometedor
de estas lecturas alternativas es la prueba de madriguera (Andrews
et al. 2011; Deacon 2006), en la que se permite a los animales
exhibir su comportamiento innato de excavar tú neles y madrigueras
en un entorno de laboratorio. Varios modelos de dolor in
lammatorio y neuropá tico dan lugar a una reducció n del
comportamiento de excavació n, que se revirtió con analgésicos
(Andrews et al. 2012; Huang et al. 2013; Rutten et al. 2018). Una

153
ventaja importante para el desarrollo de fá rmacos analgésicos
preclínicos es que el burrowing es menos propenso a generar falsos
positivos debido a la alteració n de las habilidades motoras o a la
sedació n, a diferencia de las pruebas tradicionales evocadas por
estímulos (Rutten et al. 2014).

5.2.3 Un
ejemplo de
traducción
fallida de los
datos de los
animales a
los ensayos
clínicos de los
antagonistas
de la NK-1
como
nuevos
fármacos
analgésicos
terapéuticos
Los antagonistas del receptor neurokin 1 (NK-1) bloquean el
receptor del neurotransmisor Sustancia P y potencian la activació n
de los receptores de serotonina 5HT3 para prevenir las ná useas y
los vó mitos. El descubrimiento de los antagonistas del receptor NK1
supuso un punto de inflexió n en la prevenció n de las ná useas y los
vó mitos asociados a la quimioterapia contra el cá ncer. Los
científicos creyeron que el antagonismo del NK-1 sería un objetivo
prometedor para el tratamiento del dolor cró nico. Por desgracia, los
antagonistas NK-1 se han convertido en un ejemplo infame de có mo
la eficacia preclínica no se tradujo en eficacia clínica en los ensayos
de fase 2 para el dolor cró nico. De hecho, los antagonistas de los
receptores NK 1 no han mostrado eficacia en los ensayos clínicos de
una variedad de estados clínicos de dolor. Por el contrario, hubo
suficientes estudios bien realizados en animales en los que un
antagonista del receptor NK1 atenuó la respuesta conductual o

154
electrofisioló gica a un estímulo nocivo para justificar la realizació n
de ensayos clínicos de analgesia (Hill 2000). En realidad, el efecto de
los compuestos en las pruebas de comportamiento fue comparable
al de los fá rmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que son
analgésicos en humanos. Así pues, los antagonistas de los receptores
NK 1 parecen ser capaces de bloquear las respuestas conductuales a
los estímulos sensoriales nocivos y otros estresantes a un nivel
detectable en las pruebas con animales, pero la traducció n para
lograr el nivel de bloqueo sensorial necesario para producir
analgesia clínica en humanos fracasó . Se ha subestimado la
importancia de las dianas supraespinales de los analgésicos, y la
mayoría de los estudios preclínicos sobre analgesia se centran en el
asta dorsal espinal, a pesar de que muchas sustancias provocan sus
efectos analgésicos principalmente a nivel supraespinal (Hill 2000).
Por ú ltimo, cabe preguntarse si el fracaso en la predicció n de la
presencia o ausencia de propiedades analgésicas en humanos en el
caso de los antagonistas del receptor NK1 tiene implicaciones para
el descubrimiento y la evaluació n clínica de otros analgésicos
putativos. Por un lado, existen muchos ejemplos de una sustancia
que muestra analgesia en modelos animales y analgesia clínica en
humanos. Por ejemplo, la ketamina es un antagonista de los
receptores NMDA, que está n ampliamente distribuidos en el SNC, y
es analgésica tanto en animales como en humanos. Por otro lado, los
inhibidores de la encefalinasa, que aumentan las concentraciones de
péptidos opioides endó genos, poseen efectos antinociceptivos en
animales pero carecen de efectos analgésicos en humanos
(Villanueva 2000).
¿Qué criterios preclínicos deberían utilizarse para determinar si
los ensayos clínicos de un nuevo analgésico tienen posibilidades de
éxito? Quizá uno de los principales retos de los estudios preclínicos
del dolor y otras enfermedades del SNC en la actualidad sea emplear
enfoques holísticos e integradores para mejorar nuestra
comprensió n preclínica de la enfermedad y permitir la creació n de
puentes entre los científicos y los clínicos interesados en descubrir
nuevas opciones de tratamiento para las enfermedades del SNC.

155
5.3 Mejora
de la
traducción
en el

descubrimi
ento y
desarrollo
de
fármacos
de la NC
La evaluació n de la funció n cerebral por medio de la tecnología de
imá genes en pacientes y en los respectivos modelos animales tiene
el potencial de caracterizar los mecanismos asociados con el
trastorno o los fenotipos relacionados con el trastorno y podría
proporcionar un medio para una mejor traslació n del banco al lecho
y del lecho al banco.

5.3.1Neuroima
gen
Como ya se ha comentado, la traslació n de los modelos conductuales
y las lecturas en roedores a las medidas de resultados clínicos
comunicados por los pacientes es problemá tica en el descubrimiento
de fá rmacos para el dolor y otros trastornos del SNC. La figura 5.3
ofrece una clara representació n de la diferencia en el fenotipo y las
propiedades del SNC entre los entornos clínicos y preclínicos en el
campo de la investigació n del dolor.

156
Fig. 5.3 Convergencia de fenotipos y propiedades del SNC en entornos clínicos y
preclínicos. Un modelo de experimentació n clínica y preclínica del dolor considera el uso
de fenotipos relacionados con el dolor junto con la funció n del SNC para evaluar y
mejorar la validez general de las investigaciones preclínicas del dolor (De: Upadhyay et
al. (2018). Licencia de copyright obtenida de Elsevier)

La resonancia magnética funcional (fMRI) es una herramienta

excelente para estudiar el efecto de las manipulaciones de la funció n
cerebral de forma no invasiva y longitudinal. Varias técnicas de RMN
permiten evaluar la conectividad funcional durante el reposo, así
como la activació n cerebral provocada por la estimulació n sensorial
y/o un desafío farmacoló gico tanto en roedores como en humanos.
La estimulació n con un fá rmaco y en combinació n con la RMN se
denomina RMN farmacológica (PhMRI), y tiene una serie de
posibilidades interesantes en comparació n con la RMNf
convencional. Utilizando herramientas farmacoló gicas selectivas, se
pueden investigar los circuitos cerebrales específicos de los
neurotransmisores, la liberació n de éstos y la unió n asociada a la
farmacocinética y/o la farmacodiná mica de los fá rmacos (Jenkins
2012). Como tal, la PhMRI puede caracterizarse como una técnica de
imagen molecular que utiliza la transducció n hemodiná mica natural
relacionada con los estímulos de los neuro-receptores.
Aunque existen diferencias en el tamañ o, la estructura y la
funció n del cerebro entre los roedores y los seres humanos, se ha
observado una preservació n de las redes del SNC en todas las
especies utilizando imá genes funcionales del cerebro (Gozzi et al.

157
2006). Ademá s, se han observado respuestas farmacodiná micas
coherentes entre especies para los opioides (véase la ◘ Fig. 5.4,
(Becerra et al. 2013)) y otros fá rmacos analgésicos (Borsook y
Becerra 2011).

Fig. 5.4 Activación de la RMF tras la administració n de buprenorfina i.v. a La RMF de

0,04 y 0,1 mg/kg de buprenorfina i.v. produjo una activació n de la RMF dependiente de la
dosis (fá rmaco. solució n salina) en la rata consciente. b La activació n de la RMF se
observó en el conjunto de datos de RMF de buprenorfina humana con la administració n
de 0,2 mg/kg de buprenorfina i.v. Las estructuras cerebrales etiquetadas destacan las
regiones en las que se indujo la activació n de la phMRI con las dosis má s altas de
buprenorfina probadas en ambas especies (De: Becerra et al. (2013). Licencia de
copyright obtenida del grupo editorial ASPET Springer)

Actualmente se cree que la neuroimagen puede describir la

representació n central del dolor o de los fenotipos del dolor y aporta
una base para el desarrollo y la selecció n de ensayos animales
clínicamente relevantes (Para una revisió n ver: Upadhyay et al.
(2018)). El gran nú mero de moléculas disponibles, que no requieren
una etiqueta radioeléctrica, significa que la phMRI se ha convertido
en una herramienta muy ú til para realizar el descubrimiento de
fá rmacos. Los enfoques de phMRI traslacional pueden aumentar la
probabilidad de encontrar nuevos fá rmacos significativos que

158
puedan ayudar a satisfacer las importantes necesidades médicas
insatisfechas de los pacientes que sufren trastornos del SNC.
5.3.2PK/PD-
Modelación
Un paso crucial en el desarrollo de nuevos fá rmacos es generar una
mayor comprensió n de la relació n entre el proceso farmacocinético
(PK) y el proceso farmacodinámico (PD). Como tal, la modelización
PK/PD se refiere a un aná lisis exploratorio impulsado por los datos
(PK y PD), basado en modelos matemá ticos o estadísticos. En otras
palabras, el objetivo de la modelizació n farmacocinética-
farmacodiná mica (PK/PD) es el desarrollo y la aplicació n de
modelos matemá ticos para describir y/o predecir el curso temporal
de la relació n dosis-concentració n (PK) y concentració n-efecto (PD)
de los agentes farmacoló gicos activos en la salud y la enfermedad
(Martini et al. 2011). Desde el punto de vista clínico, la justificació n
para medir la concentració n del fá rmaco es que la relació n entre la
concentració n y el efecto debería ser menos variable que la relació n
entre la dosis y el efecto (Atkinson et al. 2007). Por lo tanto, la
medició n precisa de la concentració n permitirá predecir mejor el
efecto del fá rmaco que la informació n sobre la dosis por sí sola.

De inición
El proceso farmacocinético (PK) representa có mo afecta el
organismo al fá rmaco mediante la absorció n, la distribució n, el
metabolismo y la excreció n, y qué concentraciones del fá rmaco
llegan al ó rgano diana. El proceso farmacodinámico (PD)
representa có mo afecta el fá rmaco al organismo y qué dosis causa
qué efecto (secundario).

Esto permite relacionar directamente el efecto observado del

fá rmaco con el tiempo transcurrido tras una dosis determinada. Por
lo tanto, el modelo combinado PK/PD proporciona un medio para
comprender el curso temporal del efecto del fá rmaco, es decir, el
alcance, el inicio y la duració n de la acció n del fá rmaco (Wright et al.
2011). El razonamiento cinético-diná mico debe basarse, siempre
que sea posible, en las relaciones concentració n-tiempo, respuesta-
tiempo y concentració n-respuesta in vitro e in vivo, con la ambició n
subyacente de acoplar esto al estado de la enfermedad. La disciplina

159
de la modelizació n se basa siempre en los datos, y se apoya en
mú ltiples aná lisis del mismo conjunto de datos en un modo iterativo
con modelos sucesivos y/o competitivos.
La modelizació n y la simulació n PK/PD pueden aportar un valor
añ adido en todas las fases del proceso de desarrollo de fá rmacos,
desde la fase de desarrollo preclínico hasta la fase final de desarrollo
clínico. Para utilizar la modelizació n y la simulació n PK/PD en su
potencial ó ptimo para el desarrollo de fá rmacos, los modelos deben
desarrollarse en una fase temprana del descubrimiento de fá rmacos,
preferiblemente durante la fase preclínica. Dichos modelos se
actualizan y mejoran continuamente a medida que se dispone de
má s datos. Su validació n es necesaria durante el desarrollo, y
entonces proporcionará n un valioso apoyo para tomar decisiones
importantes, con un mayor nivel de con idencia en torno a los datos
analizados.
Durante la fase preclínica del desarrollo de un fá rmaco, se han
utilizado diversos estudios in vitro e in vivo para examinar la
eficacia de los compuestos. A partir de los modelos de eficacia in
vivo, se determina la concentración EC 50, que es la concentració n
plasmá tica media a la que la mitad de los sujetos muestran un efecto
farmacoló gico del 50%. Hay que tener en cuenta que, en la mayoría
de los casos, las curvas dosis-respuesta de los modelos de eficacia in
vivo carecen de dependencia de la dosis y no se puede determinar la
CE 50 (por ejemplo, curvas en forma de U invertida); en esos casos
se calculará la dosis/concentració n mínima eficaz (MED/MEC).
Má s adelante, se llevará n a cabo evaluaciones farmacoló gicas de
seguridad in vivo, a menudo en paralelo a las pruebas de eficacia,
para examinar los perfiles de efectos secundarios y determinar la
dosis/concentració n má s baja en la que el compuesto no demostró
efectos adversos (NOAEL). Los valores EC50 de eficacia de los
diferentes modelos animales in vivo se comparan con los niveles
NOAEL de los diferentes estudios de seguridad y toxicología para
determinar los márgenes de seguridad o el índice terapéutico .

De inición
La concentración EC 50 representa la concentració n plasmá tica media a
la que la mitad de los sujetos muestran un efecto farmacoló gico
del 50%. El NOAEL representa la dosis/concentració n má s baja a

160
 la que el fá rmaco no demostró efectos adversos. El margen de
seguridad o índice terapéutico describe la distancia en orden de
magnitud entre los efectos deseados, es decir, la eficacia, y los
efectos no deseados, es decir, los efectos secundarios aversivos.

Estos valores, en combinació n con los modelos PK/PD, son cruciales

a la hora de clasificar los compuestos de una serie química, y son
técnicas ú tiles para comprender el complejo comportamiento de los
fá rmacos específicos, especialmente en lo que respecta a la
estimació n de los protocolos de dosificació n clínica y la evaluació n
de los índices terapéuticos y los má rgenes de seguridad basados en
datos preclínicos in vitro e in vivo. Mediante el uso adecuado de la
modelizació n PK/PD, la EC50, la MEC y los má rgenes de seguridad se
intercalan o extrapolan y se utilizan para predecir y determinar si un
compuesto puede pasar a un desarrollo posterior, es decir, a
pruebas en especies superiores: perros, primates no humanos y,
eventualmente, ensayos clínicos en humanos, o si se detendrá su
desarrollo. La modelizació n PK/PD ofrece el mayor valor si los datos
preclínicos pueden modelizarse en combinació n con los datos
clínicos existentes sobre compuestos relacionados (datos internos o
de la competencia) (Lesko et al.
2000).
En las ú ltimas etapas clínicas del desarrollo de fá rmacos, los
modelos PK/PD se complementan con datos de eficacia clínica,
seguridad y biomarcadores para mejorar el modelo y aumentar su
poder de predicció n. Recientemente, han surgido esfuerzos
prometedores en los que el conocimiento médico de dominio
pú blico sobre la relació n entre las respuestas de los biomarcadores y
los resultados clínicos de diferentes enfermedades se utiliza para
construir extensos modelos PK/PD (Pirisi 2003; Schlessinger y Eddy
2002). Se necesitan bases de datos grandes y estructuradas con
indicios clínicos para construir dichos modelos de enfermedades y la
puesta en comú n de los datos de los pacientes de las diferentes
bases de datos que existen en la industria farmacéutica
proporcionaría una fuente de informació n inestimable para el
modelado de enfermedades. Si las empresas farmacéuticas
colaboraran a nivel precompetitivo para generar bases de datos
clínicas y validar los modelos de enfermedades, esto beneficiaría en

161
gran medida el diseñ o de la fase 3 y la selecció n de la població n
objetivo en toda la industria.
En conclusió n, el modelado y la simulació n de PK/PD es una
herramienta inestimable que ayuda a tomar decisiones cruciales en
el desarrollo de fá rmacos. Las decisiones sobre la selecció n del
compuesto y la dosis, el diseñ o del estudio o la població n de
pacientes, todo ello puede conducir a una reducció n considerable del
coste de desarrollo. Por lo tanto, una mejor implementació n de la
modelizació n PK/PD a lo largo del proceso de descubrimiento y
desarrollo de fá rmacos podría mejorar el éxito traslacional y dar
lugar a menos ensayos clínicos fallidos y, finalmente, a mejores
fá rmacos que entren en el mercado (Gabrielsson y Weiner 2006).

5.4Discusió
n
En general, los modelos preclínicos del SNC suelen ser
representaciones muy simplificadas de características clínicas que
son comunes a mú ltiples enfermedades, como la alodinia tá ctil para
la neuropatía diabética y el dolor inducido por la quimioterapia o el
deterioro de la memoria para la enfermedad de Alzheimer y la
esquizofrenia. Hay que tener en cuenta que cualquier combinació n
de modelo y lectura refleja un conjunto limitado de estos signos
clínicos y sus mecanismos fisiopatoló gicos subyacentes, por lo que la
elecció n del modelo y la lectura de la batería de ensayos disponibles
es una consideració n importante (Soderlund y Lindskog 2018). No
se debe esperar que un solo modelo represente todos los aspectos
de las condiciones clínicas, pero los datos generados en los modelos
de ef icacia preclínica son, sin embargo, ú tiles para predecir la ef
icacia de los fá rmacos cuando se utilizan junto con otros métodos,
que van desde el metabolismo de los fá rmacos y el aná lisis
farmacocinético hasta la electrofisiología y las imá genes funcionales,
los biomarcadores, los má rgenes de seguridad y el modelado PK/PD.
Sin embargo, en los ú ltimos tiempos, los modelos conductuales
animales han sido cada vez má s examinados y criticados por su
papel en la escasa traducció n de nuevas farmacoterapias. De hecho,
el nú mero de ensayos clínicos fallidos y la escasez de aprobaciones
de nuevos mercados para trastornos del SNC, como la enfermedad

162
de Alzheimer, el dolor y el trastorno depresivo mayor, lo subrayan
de forma flagrante (Bazzari et al. 2019; Mogil 2019; Soderlund y
Lindskog 2018). Lo importante es que se está n realizando esfuerzos
para mejorar la traslació n de los indicios preclínicos a la eficacia
clínica. Recientemente, se han hecho varias propuestas para mejorar
la traslació n de los modelos animales a las situaciones clínicas
humanas.
En primer lugar, por supuesto, se necesitan mejores modelos
translacionales. El empleo de modelos de enfermedad en especies
má s relevantes para el ser humano que los roedores, como los
primates no humanos, y la implicació n de nuevas tecnologías como
la manipulació n del ADN del genoma por
ClusteredRegularlyInterspacedShort PalindromicRepeats (CRISPR)
está n progresando rá pidamente (véase King (2018)) y pueden
aumentar el éxito traslacional del desarrollo de fá rmacos en la
enfermedad de Alzheimer y otras indicaciones del SNC. En segundo
lugar, hay que mejorar las cuestiones de validez interna y
reproducibilidad de los modelos animales. Muchos estudios
preclínicos adolecen de un diseñ o metodoló gico deficiente, falta de
potencia estadística y sesgo inducido por la falta de cegamiento y
aleatorizació n (véase Knopp et al. (2015)). Lo ideal sería que los
experimentos preclínicos se llevaran a cabo con la misma rigidez y
estandarizació n experimental que los estudios clínicos, y siempre se
deben aplicar y hacer cumplir directrices estrictas (por ejemplo, las
directrices ARRIVE) para los estudios preclínicos con animales
(Kilkenny et al. 2010; Rice et al. 2013). Ademá s, deben hacerse má s
esfuerzos para estandarizar los modelos y las lecturas para permitir
la comparació n y el meta-aná lisis de los datos preclínicos (Ver
Wodarski et al. (2016)).
En tercer lugar, para mejorar la interacció n entre la clínica y la
neurobiología, el Instituto Nacional de la Salud ha propuesto utilizar
los Criterios de Dominio de Investigació n (RDoC) como un nuevo
enfoque para categorizar las condiciones psiquiá tricas (véase ►
http://www.nimh.nih.gov/researchpriorities/rdoc/constructs/rdoc
-matrix.shtml, ► Cap. 14) en contraposició n a los sistemas clá sicos
de clasificació n diagnó stica como el DSM o el CIE. Por ello, los
futuros sistemas de diagnó stico no podrá n reflejar los avances
actuales en genética, neurociencia y ciencia cognitiva hasta que se
disponga de una literatura organizada en torno a estas disciplinas. El

163
objetivo del proyecto RDoC es proporcionar un marco de
investigació n para transformar el enfoque de la nosología de los
trastornos mentales (Cuthbert e Insel 2013). Así, se debe crear un
sistema basado en constructos neurobioló gicos bien definidos que
facilite una mejor comunicació n entre la investigació n y la clínica
(Soderlund y Lindskog 2018). Esto podría ser ú til no solo para los
trastornos mentales, sino también para otros trastornos del SNC,
como el dolor.
En cuarto lugar, la industria ha trabajado normalmente en un
objetivo y luego ha tratado de aplicarlo a una població n de pacientes
(a menudo los grupos de pacientes regulados prescritos). Así, la
terapia farmacoló gica convencional suele considerar que las grandes
poblaciones de pacientes son relativamente homogéneas (el enfoque
de un solo fá rmaco para todo). Só lo recientemente se han adoptado
y aceptado las diferencias basadas en la genética en la respuesta a un
tratamiento con un solo fá rmaco o con varios (Vogenberg et al.
2010). Los enfoques de la medicina personalizada estipulan que
cualquier fá rmaco puede ser terapéutico en algunos individuos pero
ineficaz en otros, y que algunos individuos experimentan efectos
adversos del fá rmaco mientras que otros no se ven afectados. Estos
indicios deberían traducirse en un aná lisis preclínico de los
pacientes que responden y los que no responden, que podría ser ú til
para comprender mejor la eficacia.
Por ú ltimo, un paso importante para mejorar la traducció n es
crear redes para aprender unos de otros y colaborar a un nivel no
competitivo. Para tener má s éxito en el descubrimiento de fá rmacos,
la industria farmacéutica, las instituciones académicas y los
profesionales de la salud deben aceptar los fracasos y aprender de
ellos para encontrar nuevas soluciones para los numerosos
pacientes que sufren enfermedades del SNC. Iniciativas como la
iniciativa de medicamentos innovadores (IMI) Europain
(► www.imieuropain.org) e IMI Paincare (► www.imipaincare.eu)
ponen en contacto a científicos de la clínica y la preclínica, así como
del mundo académico y la industria, para mejorar conjuntamente su
investigació n y esforzarse por mejorar la traslació n y el desarrollo
de fá rmacos analgésicos. Existen iniciativas similares para otras
indicaciones de enfermedades del SNC (véase ►
www.imi.europa.eu).

164
Conclusión:
En conclusió n, este capítulo se ha centrado en los modelos
conductuales (animales) convencionales y en su utilidad y sus
deficiencias en el proceso de descubrimiento de fá rmacos. La
necesidad de una mayor comprensió n de la fisiología fundamental
que subyace a las enfermedades del SNC persistirá al menos
mientras el tratamiento de los pacientes que padecen estas
enfermedades siga siendo subó ptimo. Desde el punto de vista de la
ciencia , no hay soluciones de corto a medio plazo que
puedan conducir a verdaderos avances en el descubrimiento de
fármacos , lo que dejaría obsoletos los estudios en animales
. Sin embargo, la combinación de estudios de imágenes
de RMNf en humanos (y otros estudios en humanos )
, junto con una modelización PK/PD adecuada y
estudios en animales más válidos , sólidos y fiables,
conducirá a una ciencia mucho más eficaz y traducible
y, en última instancia, a no descubrir fármacos de lo que ha sido
el caso hasta ahora . Ademá s, lo que antes se denominaba
farmacología se está etiquetando cada vez má s como medicina
traslacional y hay signos esperanzadores de que algunas
universidades y facultades de medicina está n empezando a
replantearse có mo deben formarse los científicos biomédicos
(Webb 2014). La aplicació n de los só lidos principios de la
farmacología clá sica a los problemas de la medicina traslacional
nos ayudará a todos a mejorar la forma en que pensamos y
utilizamos los modelos animales sobre la base de la cuidadosa
fertilizació n cruzada de la investigació n clínica, patoló gica y
farmacoló gica.

Referencias
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165
Farmacología. Academic Press, Amsterdam, p 652

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