15/5/2021 Información sobre nitrosaminas para titulares de autorizaciones de comercialización

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Septiembre de 2019
CMDh / 404/2019

Información sobre nitrosaminas para autorización de comercialización

titulares
Solicitud para evaluar el riesgo de presencia de impurezas de nitrosamina en
Medicamentos humanos que contienen activos sintetizados químicamente.
ingredientes farmacéuticos

Fondo

En junio de 2018, las autoridades de la UE se dieron cuenta de la presencia de una nitrosamina, N-

nitrosodimetilamina (NDMA), en valsartán de un fabricante de productos farmacéuticos activos
ingredientes (API). Posteriormente se detectó otra nitrosamina, N-nitrosodietilamina (NDEA)
y más tarde se implicó a otros sartanes de más fabricantes de API. NDMA y NDEA están clasificados
como probables carcinógenos humanos y su presencia en los sartanes fue, en ese momento, inesperada.

Un Artículo 31 revisión de sartanes con riesgo de contener impurezas de nitrosamina (es decir, sartanes con un tetrazol
ring) concluyó que los fabricantes deben revisar y realizar los cambios necesarios en sus
procesos para minimizar las impurezas de nitrosamina tanto como sea posible. Además, se establecieron límites estrictos para
nitrosaminas en estos productos.

Los hallazgos de la revisión indican que existe la posibilidad de que las nitrosaminas estén presentes en los API para
otros medicamentos (es decir, API no sartanes), dependiendo de la API y la fabricación del producto terminado
Procesos.
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También debe tenerse en cuenta que se han encontrado trazas de NDMA en el clorhidrato de pioglitazona de una
Fabricante de API. Dado que los niveles de nitrosamina en este caso se encontraban dentro de los límites intermedios establecidos en
Según la revisión de los sartanes, no se consideró necesaria ninguna acción de mercado. Como precaución, las empresas que utilizan determinados
Se han solicitado reactivos para fabricar pioglitazona para probar sus productos y comprobar su
procesos para descartar la presencia de impurezas nitrosamínicas. Más recientemente, impurezas de nitrosamina.
se han identificado en lotes de ranitidina y, en consecuencia, un Se ha iniciado una revisión a escala de la UE .

No se espera que se formen nitrosaminas durante la fabricación de la gran mayoría de API

fuera de la clase de los sartanes con un anillo de tetrazol. Sin embargo, ahora se sabe que estas impurezas pueden
se forman durante la producción bajo ciertas condiciones y cuando ciertos solventes, reactivos y otras materias primas
se utilizan materiales. Además, las impurezas se pueden arrastrar durante el proceso de fabricación cuando

Página 2 utilizando equipos o reactivos ya contaminados. Además, en los casos en que las nitrosaminas pueden
se forman o se trasladan durante la producción, las impurezas normalmente deben controlarse y eliminarse
durante el proceso de fabricación. Por lo tanto, a pesar del bajo riesgo de presencia de nitrosaminas,
Se solicita a los titulares de la autorización de comercialización (TAC) que tomen medidas de precaución para mitigar el riesgo
de formación o presencia de nitrosamina durante la fabricación de todos los medicamentos que contienen
API sintetizadas químicamente.

La EMA y las autoridades nacionales competentes de la UE seguirán supervisando y revisando la presencia de

impurezas de nitrosamina en medicamentos, y considerará qué otras sustancias activas, fabricación
procesos o materiales utilizados durante la fabricación (si los hay) podrían conducir a un mayor riesgo de
impurezas de nitrosaminas.

Las autoridades reguladoras de la UE seguirán cooperando con socios internacionales y trabajarán

con los TAC para encontrar soluciones rápidas para abordar cualquier hallazgo adverso.

En septiembre de 2019 se consideró que era de interés para la salud pública contar con una opinión científica
del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de conformidad con el artículo 5, apartado 3, del
Reglamento (CE) no 726/2004.

Responsabilidades de los TAC

Los TAC son responsables de garantizar que sus medicamentos se fabriquen de acuerdo con
los requisitos establecidos en la Directiva 2001/83 / CE. Los TAC son responsables de la calidad, seguridad y
eficacia de sus productos, incluida la calidad de los API, excipientes y materias primas utilizadas en el
fabricación de productos terminados. Por lo tanto, los TAC deben garantizar (mediante acuerdos de calidad) que
y el titular de la autorización de fabricación tengan acceso a la información relevante de la API
fabricantes con respecto a la posible formación de impurezas de nitrosamina y el potencial de
contaminación. También se recuerda al titular de la autorización de fabricación su responsabilidad de
garantizar el uso de API que se hayan fabricado de acuerdo con las buenas prácticas de fabricación
(BPF) para sustancias activas.

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La información necesaria para la evaluación de riesgos debe estar disponible para los TAC por el
fabricantes. Incluso para productos con archivos maestros de sustancias activas (ASMF) y certificados de
idoneidad con la farmacopea europea (CEP) que contiene información que no está disponible para
TAC, TAC siguen siendo responsables de garantizar que las evaluaciones de riesgo sólidas se hayan realizado de manera adecuada.
llevada a cabo por el titular de ASMF o CEP para permitir que el TAC asuma la responsabilidad de la calidad de la
sustancia activa y el medicamento.

Fuentes potenciales de impurezas de nitrosamina

La revisión del Artículo 31 de los sartanes identificó una serie de causas fundamentales de la formación de nitrosaminas y
contaminación.

1. Las impurezas de nitrosamina pueden formarse durante el procesamiento de API bajo ciertas condiciones de procesamiento y en
la presencia de algunos tipos de materias primas, materias primas e intermedios. Pueden no
purgarse por completo en los pasos posteriores del proceso de fabricación de API.

2. El uso de nitrito de sodio (NaNO 2 ) u otros nitritos, en presencia de secundarios o terciarios.

las aminas son una causa potencial de formación de nitrosaminas.

Las aminas secundarias pueden estar presentes en reactivos y disolventes como impurezas o degradantes. Que puede
también formar parte de reactivos, disolventes, API, sus degradantes y estructuras precursoras. Por ejemplo,
Los disolventes de amida pueden degradarse a aminas secundarias que son fuentes conocidas de nitrosaminas (tales como
como N , N- dimetilformamida [DMF], N- metilpirrolidona [NMP] o N , N -dimetilacetamida [DMA]).

Las aminas terciarias incluyen bases comunes que ya se ha observado que permiten la nitrosamina.
formación (es decir, trietilamina, diisopropiletilamina [base de Hunig = DIPEA]). Sin embargo, otros menos
Las bases comunes se utilizan a veces en los procesos de fabricación, por ejemplo, N -metilmorfolina.

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Página 3 (NMM), tributilamina (TBA) y muchos otros que conducirían a la formación de diferentes
nitrosaminas. Las aminas terciarias también son grupos funcionales comunes en muchas API y sus
precursores.

Las aminas secundarias y terciarias también podrían estar presentes como impurezas o degradantes de los compuestos cuaternarios.
sales de amonio como el bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) o incluso en aminas primarias como
monoetilamina.

Esta lista de fuentes no es exhaustiva, ya que muchos otros reactivos de amina, catalizadores o disolventes pueden ser
utilizado para mediar en una variedad de transformaciones sintéticas. Otros reactivos que contienen amina
Se debe considerar la funcionalidad por el riesgo potencial de formación de nitrosamina.

En la mayoría de los casos confirmados de contaminación por nitrosamina de los API hasta la fecha, la fuente de nitrito y la amina
se han utilizado en el mismo paso. Sin embargo, se han identificado otros casos en los que el nitrito de sodio
utilizado como reactivo en un paso se ha trasladado a pasos posteriores, a pesar de la extensa
operaciones de purificación, y luego reaccionó con una amina para generar una impureza de nitrosamina. Desde
el arrastre de un paso al siguiente no se puede descartar por completo, todos los procesos que utilizan sodio
El nitrito (u otras fuentes de nitrito) debe considerarse en riesgo de generar nitrosamina.
impurezas si hay aminas (véanse los ejemplos anteriores) en cualquier paso de la síntesis.

3. Las nitrosaminas también pueden estar presentes en los API después del uso de materias primas contaminadas en el

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proceso de manufactura. Los solventes, reactivos y catalizadores reciclados pueden representar un riesgo para la nitrosamina
formación debido a la presencia de aminas en las corrientes de residuos enviados para la recuperación y la
enfriamiento posterior de estos materiales con ácido nitroso para destruir la azida residual, sin
control adecuado de la formación de nitrosaminas o purificación adecuada.

Ejemplos de materiales reciclados que se ha observado que están contaminados con nitrosaminas incluyen ortoxileno.
y cloruro de tributilestaño (usado como fuente de azida de tributilestaño). También se ha sugerido que N , N -
La dimetilformamida (DMF) podría contaminarse de esta manera. Se pueden incorporar nitrosaminas si
tienen puntos de ebullición o propiedades de solubilidad similares a los materiales recuperados dependiendo de cómo
tiene lugar la recuperación y posterior purificación (por ejemplo, lavados acuosos o destilación).

4. También se sabe que la recuperación de materiales (por ejemplo, disolventes, reactivos y catalizadores) suele
subcontratados a terceros. En algunos casos, las instalaciones de recuperación de terceros no reciben suficiente
información específica sobre el contenido de los materiales que están procesando y se basan en la rutina
Procesos de recuperación llevados a cabo en equipos no dedicados. Potencialmente, esto puede llevar a
contaminación de solventes, reactivos y catalizadores de diversas fuentes o procesos si el equipo
no se limpia adecuadamente entre clientes, o si se toman precauciones para evitar la formación de nitrosaminas
Fuera de lugar.

5. Otra fuente de nitrosaminas pueden ser los materiales de partida contaminados, incluidos los intermedios.
suministrados por proveedores que utilizan métodos de procesamiento o materias primas que causan la formación de
nitrosaminas. Por ejemplo, los nitritos son impurezas conocidas en las materias primas, incluidos los reactivos,
disolventes y excipientes utilizados en productos terminados.

La contaminación de materias primas y materias primas de proveedores plantea desafíos particulares porque
un productor de un API cuyo proceso de fabricación no es capaz de formar una nitrosamina
Es posible que el compuesto no sea consciente del riesgo de que estén presentes tales impurezas.

Consulte el informe de evaluación pública para la revisión del artículo 31 de los sartanes .

Llamar para revisión

De acuerdo con el dictamen del CHMP con arreglo al artículo 5, apartado 3, del Reglamento (CE) n.o 726/2004 sobre la
presencia de impurezas de nitrosamina en medicamentos humanos que contienen sintetizados químicamente

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Página 4 ingredientes farmacéuticos activos y, como medida de precaución, los TAC deben revisar su fabricación.
procesos para identificar y, si se encuentran, mitigar el riesgo de presencia de impurezas de nitrosamina.

Los TAC deben trabajar con los fabricantes de API y productos terminados para revisar la API y
Procesos de fabricación de productos terminados con respecto a las disposiciones para prevenir la nitrosamina.
formación, así como la contaminación o la contaminación cruzada, teniendo en cuenta su conocimiento de la
procesos de fabricación, así como las posibles fuentes de impurezas de nitrosamina descritas anteriormente.

Como recordatorio, los TAC para productos que contienen sartanes con un anillo de tetrazol incluidos en el artículo reciente

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31 revisión debe implementar las recomendaciones de la revisión dentro de los plazos establecidos en el
respectivas Decisiones de la Comisión .

Para los medicamentos que contienen API distintos de los sartanes con un anillo de tetrazol, los siguientes pasos
Debería ser tomado:

Paso 1 Evaluación de riesgos: los TAC deben realizar una evaluación de riesgos de sus medicamentos.
que contiene API sintetizada químicamente. TAC junto con API y fabricantes de productos terminados
están obligados a realizar evaluaciones de riesgos utilizando principios de gestión de riesgos de calidad, como se describe en
Directriz ICH Q9. Los principios descritos en la guía ICH M7 en relación con la toxicología
evaluación, estrategia de control y cambios en los procesos de fabricación de sustancias activas
debería aplicarse.

Los TAC deben priorizar los productos con el fin de establecer la secuencia en la que sus productos deben ser
evaluado. Los factores que se pueden tener en cuenta se describen en las Preguntas y
Respuestas. 1 Para los productos identificados como de alta prioridad, la evaluación de riesgos debe realizarse de inmediato.

La evaluación de riesgos de todos los productos debe concluirse a más tardar dentro de los 6 meses posteriores a la
publicación de esta notificación. Los TAC deben informar a las Autoridades Competentes interesadas cuando el
Se concluye la evaluación de riesgos. No es necesario presentar los documentos de evaluación de riesgos, pero deben
disponible a pedido. Si se identifica un riesgo de presencia de nitrosaminas como resultado de la
evaluación, el TAC debe continuar con el Paso 2 (ver a continuación).

Prueba de confirmación del paso 2: en el caso de que se identifique un riesgo de presencia de nitrosaminas como
Como resultado de la evaluación de riesgos, se deben realizar pruebas de confirmación utilizando
métodos validados y sensibles de acuerdo con la priorización derivada del riesgo
evaluación realizada en el paso 1. Los productos identificados como de alta prioridad deben probarse tan pronto como
posible. Pruebas de confirmación de todos los medicamentos identificados con riesgo de presencia de
nitrosaminas y la presentación de los cambios requeridos en las autorizaciones de fabricación deben
concluido a más tardar dentro de los 3 años posteriores a la publicación de esta notificación o en un momento anterior si
de lo contrario justificado.

Los TAC deben informar a las autoridades competentes de inmediato si las pruebas confirman la presencia de un
impureza de nitrosamina independientemente de la cantidad detectada.

• Paso 3: cambios en la autorización de comercialización: los TAC deben solicitar una variación en el momento oportuno.
manera de introducir los cambios necesarios, como la modificación del proceso de fabricación o
cambios en las especificaciones del producto.

En todos los pasos, los plazos deben acortarse e informar a las autoridades de inmediato si los hallazgos indican un
riesgo inmediato para la salud pública.

Hay más aclaraciones sobre la convocatoria de revisión en el documento de Preguntas y respuestas relacionado.
“Información sobre nitrosaminas para titulares de autorizaciones de comercialización”.

1
Para obtener más detalles, consulte las Preguntas y respuestas sobre “Información sobre nitrosaminas para titulares de autorizaciones de comercialización”.

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