MEMBRANOPATIAS Y ENZIMOPATIAS

Las membranopatías obedecen a defectos en alguno de los componentes estructurales de la membrana.

Las de mayor interés clínico son: esferocitosis hereditaria (EH), eliptocitosis congénita (EC),
estomatocitosis y acantocitosis (2,3).

Esferocitosis hereditaria: Eliptocitosis hereditaria

La Eliptocitosis hereditaria es un
Se caracteriza por la presencia de
trastorno que se hereda como un
esferocitos debido a un defecto
rasgo autosómico dominante y
molecular que afecta a una de las
que afecta a 1 de 4000 ó 5000
proteínas del citoesqueleto de la
habitantes.
membrana eritrocitaria. Suele
Fisiopatologia
presentar una herencia
Se tienen muchas mutaciones en
autosómica dominante, aunque
los genes de α- y β-Sp, proteína
en algunas ocasiones puede ser
4.1, banda 3, glicoforina C y otras
autosómico recesivo; se han
proteínas.
descrito casos con mutaciones de
Estas incluyen mutaciones
novo, siendo más frecuente en la
puntuales, deleciones e
raza blanca.
inserciones. Las más comunes
son en Sp, principalmente en el
La EH se caracteriza por presentar
sector
diversidad clínica, la que se
de asociación de las cadenas α y
explica por: (a) el tipo de
β.
mutación, (b) el efecto de dosis de
Cada uno de estos defectos
mutación, (c) la localización de la
puede conducir a
mutación o proteína, (d)
cambios esqueléticos que
participación de otros genes.
pueden hacer que la
célula cambie a la forma elíptica.
Clínica: Los pacientes portadores
de EH presentan
Clínica: no muestran signos de
anemia, esplenomegalia e
hemolisis, Los GR se destruyen
ictericia, la capacidad de la
preferentemente en el bazo, lo
médula ósea para aumentar
que se expresa clínicamente en
la eritropoyesis es de seis a ocho
esplenomegalia. La presencia de
veces lo normal y esto supera
eliptocitos es el hallazgo más
habitualmente la intensidad de la
característico y consistente del
hemólisis, la anemia suele ser
laboratorio con o sin anemia.
leve o moderada y puede incluso
Tratamiento La esplenectomía
no observarse. Su examen de
corrige la hemólisis, pero al
laboratorio es la fragilidad
igual que en la EH solo evita la
osmótica.
hemólisis
TRATAMIENTO: la esplenectomía
corrige la hemolisis, solo mejora
los síntomas del paciente pero no
hay una corrección
 Piropoiquilocitosis hereditaria
Piropoiquilocitosis hereditaria
(PPH) -Presencia de células
altamente densas y un gran
número de fragmentocitos,
anemia de moderada a grave y
manifestaciones muy
heterogéneas dentro de la familia
Trastorno recesivo autosómico,
comprende principalmente
personas de raza negra. Este
trastorno se presenta en la
lactancia o primera infancia. Se
observa una anemia hemolítica
grave con: ● Microcitos ●
Poiquilocitosis marcada La
alteración se debe a un déficit de
Sp y a un defecto en el
autoensamblaje de la misma. Las
muestras recomendadas para
realizar las pruebas de laboratorio
son: sangre extraída con EDTA o
tarjeta impregnada con muestra
de sangre ● Amplificación
completa por PCR de los exones
SPTA 1 El tratamiento
recomendado y utilizado es la
esplenectomía que es un
procedimiento quirúrgico para
extirpar el bazo
Xerocitosis hereditaria
Estomatocitosis hereditaria
Es una anemia hemolítica
autosómico dominante poco
frecuente Se caracteriza porque
la membrana eritrocitaria tiene
una permeabilidad anormal
para sodio y potasio Los signos
clínicos típicos son anemia,
ictericia y esplenomegalia; la
litiasis biliar es frecuente
LABORATORIO: PCR : Detección
de mutaciones asociadas con
estomatocitosis hereditaria
mediante la amplificación
completa por PCR de los exones
del gen SLC4A1 y su posterior
consecuencia Terapia
transfusional de soporte Se
debe transfundir con glóbulos
rojos desplasmatizados de
acuerdo con los requerimientos
de cada paciente Esplenectomía
La esplenectomía corrige la
sintomatología en casi todos los
pacientes, pues se elimina el
principal órgano de destrucción
eritrocitaria. Ácido fólico
Muestras recomendadas:
Sangre extraída con EDTA para
separación de leucocitos
sanguíneos o tarjeta
impregnada con muestras de
sangre Corticoides la eficacia de
la administración de prednisona
para mantener niveles más
elevados de hemoglobina
durante el curso de las crisis
Trastorno de la permeabilidad,
pérdida neta de K+ , que excede la
entrada pasiva de Na+ . Célula
deshidratada. Eritrocitos con
apariencia de glóbulos blancos
Mutaciones en el canal PIEZO, un
canal catiónico activado por
fuerzas mecánicas, codificado por
el gen PIEZO 1. También, puede
ser por mutaciones en el canal
Gardos. ● Anemia hemolítica
crónica. ● Esplenomegalia. ●
Reticulocitosis. ● Ligera
macrocitosis. ● Aumento de
hemoglobina corpuscular media.
● Osmolaridad alterada. El
tratamiento varía en cada
paciente, ya que la anemia tiende
a ser regenerativa y compensada,
pero se evidencia sobrecargas de
hierro que afectan la condición
clínica del paciente.
MEMBRANOPATIAS ADQUIRIDAS:
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Trastorno adquirido y poco común de la
membrana de los eritrocitos. Se
caracteriza por su sensibilidad anormal al
complemento. El estado se exacerba
durante el sueño Los GR de pacientes
portadores de las HPN al ser transfundida
a individuos normales presentan
sobrevida acortada. Por otra parte, los GR
normales tienen supervivencia normal en
los pacientes con HPN. ● Síntesis del GPI:
es sintetizada al interior de la cisterna del
retículo endoplásmico y una transaminasa
la une a una etanolamina terminal.Una
vez que la proteína está anclada al GPI es
transferida al aparato de Golgi y luego es
transportada a la membrana ●
Hemoglobinuria ● Hipoplasia medular ●
Trombosis ● Alteraciones renales ●
Infecciones Laboratorio: Se basa en
pruebas que investigaban la sensibilidad
exagerada de los eritrocitos a la acción del
complemento hemolítico: ● Hemólisis
ácida ● Hemólisis por inulina y sacarosa ●
Hemosiderinuria ● Citometría de flujo
(para la GPI) Tratamiento con sales de
hierro y si se requiere se le indican
transfusiones En pacientes que presentan
trombosis venosa se utilizan
anticoagulantes orales En caso de
infecciones se indican antibióticos El
trasplante de médula ósea es el único
tratamiento curativo
 Enzimopatias

Enzimopatías: Las deficiencias enzimáticas que generan cuadros hemolíticos se encuentran

vinculadas a la vía glicolítica (vía de Embden-Meyerhof) que suple los requerimientos
energéticos del eritrocito y a la vía de las pentosas (“shunt” hexosa monofosfato) que protege a
la célula del daño oxidativo, se da por el déficit de las enzimas glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
(G6PD), que es la más frecuente y del piruvato quinasa.

Déficit de Piruvatoquinasa (PK) Déficit de la Glucosa Fosfato Isomerasa (GPI)

enzimopatías del metabolismo glucolítico
alteran la capacidad energética del
eritrocito, dificultando la formación o
utilización del ATP Cuando disminuye la
capacidad energética del eritrocito éste
envejece prematuramente y es eliminado
de la circulación sanguínea CLÍNICA anemia
● ictericia ● esplenomegalia
frecuentemente. ● LABORATORIO
Hemoglobina: entre 6 a 12 g/dl,
reticulocitosis, moderada macrocitosis
(VCM: 98-105 fl), disminución de la vida
Déficit de la Triosafosfato Isomerasa (TPI)
media eritrocitaria, equinocitosis ausencia
de esferocitos fragilidad osmótica normal
diagnóstico ensayo enzimático cuantitativo
que es la medida La anemia puede ser
severa y desde el nacimiento, necesitando
transfusiones mensuales Los pacientes con
anemia severa dependientes de
transfusiones se deben esplenectomizado
y después de ella ocurre un fenómeno
denominado reticulocitosis paradojal con
reticulocitos de 50-70 y hasta 90% a pesar
de que la hemólisis disminuye y la
necesidad de transfusiones también. de la
actividad enzimática en el hemolizado en
UI por gramo de hemoglobina (rango
normal: 11.1-18.9 UI/gHb) prueba de
fluorescencia y autohemólisis técnicas
moleculares.
Su causa es por mutaciones
homocigotas o heterocigotas
compuestas del gen GPI ●
Estudios bioquímicos que
muestran la deficiencia de GPI en
eritrocitos ● Diagnóstico
molecular prenatal ●
Transfusiones de sangre ●
Esplenectomía
Su causa es por mutaciones que
afectan la estabilidad de la enzima
y genera una esperanza de vida es
reducida a primera infancia por
desarrollo de afecciones
neuromusculares y necesidad de
soporte respiratorio El diagnóstico
prenatal es posible durante el
primer trimestre del embarazo
por análisis del ADN en
vellosidades coriónicas o por
análisis de glóbulos rojos fetales.
No existe tratamiento curativo
para el déficit de TPI y existe
tratamiento paliativo con
transfusiones repetidas de GR y
soporte respiratorio.
 Déficit de Hexoquinasa (HK) Déficit de la Fosfofructoquinasa (PFK)

Son 3 genes los involucrados en La enzima convierte la fructosa 6-

codificar la enzima (HK-1, HK-2 y
HK-3). La enzima eritrocitaria es
codificada por el gen HK-1, se ve
más pronunciada en reticulocitos.
La alteración es causa de un
déficit heredado de una mutación
autosómica recesiva. ● Ictericia. ●
Hiperbilirrubinemia. ●
Esplenomegalia. ● Anemia de
Fanconi (regularmente). ●
Hipoxia. ● Microcitosis. ●
Microplaquetas. ● Fragilidad
osmótica. Se tratan los síntomas
clínicos de por vida, ya que es una
deficiencia genética. ● Actividad
de HK disminuida.
fosfato a fructosa 1,6-bifosfato en
la glucólisis Se da debido al
almacenamiento de glucógeno de
tipo 7 Demostración del déficit
enzimático en el músculo y el
déficit parcial en los hematíes No
requiere un tratamiento
específico, pero se recomienda no
tomar hidratos de carbono antes
de realizar ejercicio

Déficit de la Fosfogliceratoquinasa (PGK)

La enzima PGK es codificada por dos genes, uno situado en el cromosoma

19 (PGK testicular) y otro ligado al cromosoma X (Xq13) El diagnóstico se
basa en las manifestaciones clínicas y los hallazgos de laboratorio propios
de la hemólisis: un grado variable de anemia, reticulocitosis, aumento de la
bilirrubina no conjugada y disminución de los niveles de haptoglobina. La
confirmación del diagnóstico requiere de pruebas genéticas. La base del
tratamiento es la transfusión sanguínea y, en casos graves, la esplenectomía
que debe basarse en la capacidad del paciente para tolerar la anemia y las
necesidades de transfusión se reducen en muchos pacientes y suele existir
aumento considerable del recuento de reticulocitos. El tratamiento curativo
de la deficiencia de PK es el trasplante de médula ósea, pero rara vez se
aplica por el riesgo que comporta. La terapia basada en la administración de
pequeñas moléculas activadoras de la enzima se encuentra en fase de
ensayo clínico.
 Enzimopatías del metabolismo óxido-reductor
Déficit de Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa
(GS)M
Es el déficit enzimático del glóbulo rojo
más frecuente en el ser humano. Se cree
que hay 200 millones de personas
afectadas, y la razón de esto, es que el
déficit de ella confiere resistencia a la
Malaria. Genera la La deficiencia de la
glucosa 6 fosfatodehidrogenasa (G6PD)
esta tiene un rol metabólico por su
potencial reductivo y así, la deficiencia
de esta enzima provoca un daño
oxidativo en él y su posterior
destrucción. Clínica: El déficit de esta
enzima se manifiesta en el individuo en 3
formas clínicas: ● anemia hemolítica
aguda (AHA) ● (b) anemia hemolítica
crónica no esferocítica (AHCNE) ●
anemia hemolítica neonatal.
Actualmente se cree que esta última
presentación se debe más a inmadurez
hepática por déficit de la enzima en la
célula hepática que a una hemólisis
propiamente tal, ya que los recién
nacidos no presentan anemia cuando
hacen la ictericia. Laboratorio ●
Hematológicas ● Bioquímicas El
diagnóstico definitivo se realiza en
técnicas como: ensayo enzimático
cuantitativo que es la medida de la
Carece de tratamiento etiológico y
siempre debe ser paliativo, a base de
transfusiones sanguíneas cuando se
requiera; además una vez establecido el
diagnóstico debe procurarse evitar el
contacto del paciente con todas aquellas
sustancias capaces de desencadenar el
cuadro hemolítico. actividad enzimática
en el hemolizado en UI por gramo de
hemoglobina (rango normal: 4.6 - 13.5
UI/gHb) prueba de fluorescencia, prueba
de reducción de metahemoglobina,
prueba de ascorbato-cianide y la
electroforesis.
Déficit del Glutatión sintetasa
El déficit de glutatión sintetasa
(GSS) es una enfermedad rara
autosómica recesiva, originada
por una mutación en el gen GSS
ubicado en el cromosoma 20q11.
La reducción de los niveles de
glutatión causa hemólisis crónica
por la mayor susceptibilidad que
los hematíes presentan al estrés
oxidativo. Clínica Los síntomas
incluyen anemia hemolítica,
acidosis metabólica, 5-
oxoprolinuria, síntomas
neurológicos progresivos, e
infecciones bacterianas
recurrentes. Laboratorio varias
etapas: hallazgos clínicos,
detección de 5- oxoprolinuria,
bajos niveles de glutatión y
glutatión sintetasa, y análisis
mutacional del gen de glutatión
sintetasa. pruebas de screening El
manejo incluye la corrección de la
acidosis, la suplementación con
antioxidantes y evitar los
fármacos desencadenantes de
crisis hemolíticas en pacientes con
deficiencia de glucosa-6- fosfato
deshidrogenasa, p. ej.
fenobarbital, ácido acetilsalicílico
y sulfonamidas.
Déficit de GammaGlutamilcisteín sintetasa (GGS) Déficit de Glutatión reductasa
(GR)

La deficiencia parcial de glutatión

Ayuda a catalizar el primer paso
reductasa se debe a una dieta
de la reducción para la síntesis del
deficiente de FAD, riboflavin y
Es un desorden autosómico
NADPH. es así que los niveles de
recesivo. Sólo se observa este tipo
glutatión reductasa aumentan
de anemia en estados
luego de administrar
homocigotos, donde se evidencia
concentraciones fisiológicamente
la marcada disminución de la
adecuadas de riboflavina. La
enzima. Se realiza evaluando el
alteración de la actividad de la
nivel sérico del Glutatión para
GRd y de los niveles de GSH por
observar la proporción de éste. El
esta consecuencia se ha
tratamiento va dirigido a las
reportado en varios procesos
enfermedades causadas por este
patológicos y está asociada con un
déficit como: ● Parkinson. ●
aumento del riesgo al estrés
Alzheimer. Glutatión (protege
oxidativo. Patologías ● Cáncer ●
como antioxidante celular). ●
Diabetes Mellitus ● Obesidad ●
Esclerosis lateral amiotrófica. ●
Úlcera péptica ● Enfermedad de
Esquizofrenia. ● Eventos
parkinson ● Isquemia El glutatión
vasculares cerebrales.
es un antioxidante clave en la
célula y desempeña un rol de
mayor importancia en la fase 2 de
la eliminación metabólica de
xenobióticos electrofílicos. No hay
hasta la fecha ningún compuesto
terapéutico que haga diana sobre
ella. En particular, la glutatión
reductasa pareciera ser una buena
diana terapéutica para la acción
de antimaláricos, ya que la
glutatión reductasa del parásito P.
Falciparum es significativamente
diferente en cuanto a estructura y
plegamiento a la glutatión
reductasa de los mamíferos