Annals d’Urologia 2008-1, Num.
24, febrer de 2008
Article
ESTADO ACTUAL DE LA DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA (DA) EN EL
CÁNCER DE PRÓSTATA
Dr. Iván Henríquez 1,2, Dr. Benjamín Guix 1, Dr. Francesc Pujol 2, Dra. Ana Lafuerza 2 ,Dr. Hugo Caffaratti 3
1 Instituto Médico de Oncología Radioterápica, IMOR, Barcelona
2 Hospital Universitario Sant Joan, Reus
3 Hospital Nostra Senyora de Meritxell, Principado D’Andorra
Introducción.
La DA juega un papel importante
en el tratamiento del cáncer de próstata
en todos los estadios de la enfermedad.
Primero, en el cáncer de próstata avan-
zado, la DA es la piedra angular del trata-
miento. La DA induce una remisión entre
el 80 y el 90% de los pacientes con cáncer
de próstata avanzado con una supervi-
vencia libre de progresión entre 12 y 33
meses (1).
En un paciente avanzado, cuyos paráme-
tros clínicos sugieren un escaso margen
para la curación que no justifique un tra-
4 tamiento radical, agresivo y tóxico, el tra-
tamiento sistémico antiandrogénico es el
tratamiento de primera elección, a través
de una castración quirúrgica o farmaco-
lógica, sola o en combinación. En estos
casos, el objetivo del tratamiento antian-
drogénico es paliativo.
Segundo, en lo que se refiere a pacientes
con cáncer de próstata localmente avan-
zado, múltiples estudios randomizados
han demostrado un beneficio en la super-
vivencia global, libre de recidiva bioquí-
mica y causa específica, cuando se com-
bina radioterapia externa y DA, ya sea,
de forma neoadyuvante, concomitante o
adyuvante (2-6).
Y tercero, en los pacientes con cáncer de
próstata clínicamente localizado, princi-
palmente aquellos clasificados como ries-
go intermedio y elevado, la DA asociada a
la radioterapia externa es un tratamiento
que ha demostrado no solo beneficio en el
control local si no también en la supervi-
vencia (7-9).
Así pues, el tratamiento con deprivación
androgénica (DA) se utiliza en múltiples
facetas en los pacientes con cáncer de
próstata, ya sea sola o asociada a radiote-
rapia externa. Sin embargo, muchas son
las cuestiones que permanecen aún sin
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responder en cada una de estos subgru-
pos.
Esta revisión pretende reflejar los aspec-
tos más relevantes y reflexionar sobre los
temas más controvertidos en la utilización
de la DA en los pacientes con cáncer de
próstata.
MÉTODOS DE ABLACIÓN ANDROGÉ-
HISTORIA DE LA DEPRIVACIÓN AN- NICA
DROGÉNICA 1.Orquiectomía
En 1895, White (10), fue el primero en docu-
mentar el uso de la ablación androgénica en 111
pacientes con hipertrofia prostática tratados con
castración. David y col., aislaron la testosterona
en 1935, y en 1941, Huggins y Hodges introdu-
jeron la DA como tratamiento en el cáncer de
próstata avanzado (11,12). En 1950s, Nesbit RM,
y col., presentan los primeros datos retrospec-
tivos que sugieren que pacientes con cáncer de
próstata tratados con hormonas en forma de
estrógenos u orquiectomía presentaban mayor
supervivencia y calidad de vida que aquellos
pacientes no tratados (13,14).
Entre 1960 y 1975, el primer grupo cooperativo
en intentar demostrar que la DA podía producir
un cambio (impacto) en la historia natural del
cáncer de próstata en estadios iniciales y avanza-
dos fue The Veterans Administration Cooperative
Urological Research Group (VACURG) en tres
estudios randomizados. Estos estudios promo-
vieron la utilización de las guías en la práctica
clínica de los estrógenos y la orquiectomía como
tratamiento estándar en el cáncer de próstata.
En los años 80s los agonistas de la LHRH y los
antiandrógenos fueron introducidos en la prác-
tica clínica. Estos dos compuestos por sí solos,
han sido utilizados en todos los ensayos clínicos
concebidos, tanto en la enfermedad avanzada
como en la enfermedad localizada en forma de
neoadyuvancia, concomitancia y adyuvancia a la
cirugía o radioterapia. Finalmente, la combina-
ción de un antiandrógeno y un agonista LHRH,
( llamada “bloqueo hormonal completo” o “blo-
queo androgénico completo”) fue el siguiente
paso en la investigación del tratamiento del
cáncer de próstata avanzado.
2.Dietilestibestrol (DES): Compuesto estróge-
no semisintético. El mecanismo de acción es la
supresión de la secreción LHRH
3.Cyproterona: Antiandrógeno esteroideo
progestacional. El mecanismo de acción es
el bloqueo del receptor androgénico. Acción
gonadotrópica leve.
4.Agonistas LHRH: Actúan en parte anterior
hipófisis. El mecanismo de acción es una dismi-
nución de la LH a través de los receptores GnRH.
5.Antagonistas LHRH: Inhiben directamente
los receptores GnRH.
6.Ablación adrenal: Actuán sobre la glándula
suprarrenal. Su mecanismo de acción es la inhibi-
ción de la esteroidogénesis.
7.Antiandrógenos no esteroideos: Actúan
en la glándula prostática. El mecanismo de
acción es una inhibición competitiva del receptor
androgénico.
8.Bloqueo androgénico completo: Utilización
de un antiandrógeno y un agonista LHRH
Hasta la actualidad, a pesar de la
enorme cantidad de conocimientos adquiridos,
múltiples estrategias siguen siendo utilizadas
para inducir a niveles de castración la testoste-
rona sérica o interferir en su función (Figura 1).
En la práctica clínica, las posibles explicaciones
son, entre otras, la efectividad de la DA en la
supresión del PSA, el efecto natural de paliación
de la DA, su coste y toxicidad, su tratamiento
prolongado requerido, la elevada variabilidad en

tiempo entre la elevación del PSA y la enferme-
dad avanzada sintomática, y algunas veces, los
resultados clínicos controvertidos.
A. Enfermedad avanzada
¿Cuál es la opción inicial estándar de trata-
miento?
1. Orquiectomía vs LHRH vs Antiandrógenos
vs DES
La evidencia se basa en dos estudios randomiza-
dos que comparan orquiectomía o placebo y di-
ferentes dosis de DES o placebo. Estos resultados
han sido publicados en varias ocasiones (15,16).
Otro estudio randomizado compara DES u or-
quiectomía (17). Un meta-análisis de la literatura
refleja la efectividad de los agonistas de la LHRH
(18).
Comentario: A pesar que la orquiectomía es
un procedimiento simple y coste-efectivo, el
procedimiento es irreversible y puede ocasionar
un trastorno psicológico importante al paciente.
Los agonistas LHRH son igualmente efectivos,
su efecto secundario es potencialmente reversi-
ble, está disponible en inyecciones de liberación
retardada, pero su precio es elevado. El DES es
un fármaco oral muy barato que tiene igual su-
pervivencia global cuando se compara con la
orquiectomía, en estudio randomizado pequeño
(17), pero comporta un riesgo de morbilidad sig-
nificativo cardiovascular y trombótico, aún a dosis
de 1 mg/d.
Recomendaciones: La orquiectomía o la cas-
tración con agonistas LHRH son el tratamiento
inicial recomendado para pacientes con cáncer
de próstata metastático. Se recomienda valorar
las diferentes alternativas con el paciente para
encontrar la mejor opción de tratamiento. El DES
no debe ser considerado como tratamiento de
primera línea.
2. Antiandrógenos vs castración
La evidencia se basa en una revisión sistemática
con meta-análisis de la literatura (18) y otro estu-
dio de calidad de vida comparado con castración
médica o quirúrgica (19)
Comentario: La monoterapia con antiandróge-
nos no esteroideos demuestra igual supervivencia
que la orquiectomía, y presenta menos toxicidad
en relación a la perdida de la libido y capacidad
física. Los antiandrógenos esteroideos presentan
un tiempo de progresión de la enfermedad infe-
rior en comparación a los agonistas LHRH.
Recomendaciones: El tratamiento monoterápi-
co con antiandrógenos no esteroideos puede ser
considerado como alternativa a la castración. Los
antiandrógenos esteroideos no son recomenda-
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bles como monoterapia.
3. Es mejor el tratamiento combinado que la
castración sola?
La evidencia se basa 3 meta-análisis (2 meta-aná-
lisis de la literatura y un meta-análisis con datos
de paciente individual) (20-22). Un estudio ran-
domizado (23) y una revisión sistemática basada
en el modelo de Markov (24).
Comentario: El bloqueo androgénico completo
confiere una mejoría en la supervivencia, esta-
dísticamente significativa, pero cuestionable, en
comparación a la orquiectomía o la monoterapia
con agonistas LHRH. El beneficio parece limitado
a pacientes tratados con antiandrógenos no este-
roideos y este beneficio se observa después de los
5 años de seguimiento. Los efectos secundarios,
gastrointestinales, oftalmológicos o hematológi-
cos, se incrementan con el bloqueo androgénico
completo. Aunque la combinación represente una
mayor estimación de calidad de supervivencia
ajustada, el tratamiento combinado es más cos-
toso.
Recomendaciones: Una amplia discusión entre
médico y paciente es recomendable. El paciente
debe apreciar que existe una pequeña ganancia
potencial de la supervivencia con la combinación
de un antiandrógeno no esteroideo y la castración
médica o quirúrgica y que los efectos secundarios
pueden ser superiores.
4. Es mejor el tratamiento con DA inmediato o di-
ferido?
La evidencia se basa en una revisión sistemática
con meta-análisis de la literatura (25), 7 estudios
randomizados (15,26-30) y un modelo de Markov
(24)
Comentario: El tratamiento inmediato con ago-
nistas LHRH confiere un pequeño, pero estadísti-
camente significativo aumento en la supervivencia
y en la supervivencia libre de progresión que se
mantiene hasta los 10 años de seguimiento. Sin
embargo, estos resultados están basados en una
revisión de la literatura (25), que no seleccionó en
el seguimiento el subgrupo de pacientes que pro-
gresaron post-tratamiento, ni tampoco aquellos
pacientes que tenían metástasis al diagnóstico, ya
sea ganglionar o a distancia.
El tratamiento resultó ser más costoso cuando se
iniciaba después del inicio de los síntomas (tardío).
El tratamiento inicial disminuye la progresión de la
enfermedad y las complicaciones debido a la pro-
gresión, fracturas, metástasis óseas, obstrucción
uretral y afectación extra-ósea. Valorada la lite-
ratura sobre este tema, sería recomendable más
datos utilizando métodos diagnósticos modernos,
y test bioquímicos con seguimiento más estanda-
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rizados para poder hacer una recomendación más
precisa.
Recomendaciones: No hay una recomendación
específica. Sin embargo, es importante dialogar
con el paciente de las ventajas y desventajas de
la utilización temprana o tardía de la DA. En líneas
generales, en pacientes con cáncer de próstata
avanzado y sintomáticos, el tratamiento con DA
de forma inmediata es deseable. En pacientes
asintomáticos y de edad avanzada, un segui-
miento clínico más frecuente es recomendable y
una vez los síntomas aparezcan se podría iniciar
el tratamiento.
5. Es el tratamiento con DA de forma intermi-
tente mejor que el tratamiento continuo?
La evidencia se basa en estudios no randomizados,
retrospectivos y con pocos pacientes. Actualmente
hay en marcha dos estudios randomizados lidera-
dos por varios grupos cooperativos (31).
Comentario: La premisa en la utilización del
bloque androgénico intermitente se basa en dos
aspectos: primero, la DA prolongada puede tener
un efecto negativo en facilitar el paso de la depen-
dencia a la independencia androgénica, y segun-
do, los efectos agudos y crónicos, están asociados
con los niveles de castración de la testosterona.
Resultados preliminares (32,33) han evidenciado
que el aumento de los niveles de testosterona en 5
períodos sin tratamiento están asociados a una
mejoría de los síntomas. Asimismo, se estima que
entre el 35 y 55% de los pacientes pueden perma-
necer fuera del ciclo de tratamiento con la modali-
dad intermitente (34,35). Después de administrar
el primer ciclo, el 90% de los pacientes responden
cuando reintroduces el tratamiento con DA. Las
limitaciones de estos estudios no randomizados
son obvias.
Recomendaciones: Hasta que no estén los re-
sultados definitivos de los dos grandes estudios
randomizados, la utilización de la DA de forma
intermitente es experimental.
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATA-
MIENTO ANTI-ANDROGÉNICO
Los efectos adversos producidos por
la DA son variados, frecuentes y pueden afectar
de una manera importante la calidad de vida de
los pacientes. El médico debe valorar el efecto
claro del beneficio y la morbilidad asociada al
tratamiento y saber optimizar el manejo de estos
efectos adversos.
Tanto los antiandrógenos como los agonistas
LHRH producen efectos adversos diferentes,
aunque alguno de ellos son compartidos. Los más
importantes son los siguientes:

• Sofocos: (LHRH 80%). Se produce por
un aumento de las catecolaminas. Pueden
afectar significativamente la calidad de vida del
paciente. Un estudio randomizado, doble ciego
placebo control con acetato de megestrol para la
prevención de los sofocos en mujeres con historia
de cáncer de mama y hombres en tratamiento
con DA por cáncer de próstata, mostró una reduc-
ción de los síntomas en el 70% de los pacientes
tratados con acetato de megestrol y un 20% en
el grupo placebo (36). Sin embargo, los niveles
de PSA aumentan con el acetato de megestrol y
disminuyen cuando se suspende (37,38).
• Complicaciones esqueléticas: Osteope-
nia/Osteoporosis: (LHRH 50%). Muchos han sido
los estudios prospectivos que han establecido
una disminución importante de la Densidad
Mineral Ósea (DMO) en pacientes que reciben
DA en comparación a aquellos que no la reciben
(39). El riesgo de fractura (5 - 15% de fractures
patológicas) en pacientes con cáncer de próstata
y tratados con DA se incrementa a partir del año
y es proporcional al número de dosis de análogos
LHRH administradas. Se estima en 28 el número
de dosis requeridas para pacientes tratados con
análogos LHRH y de 16 para pacientes tratados
con orquiectomía (40). Las intervenciones
6 para prevenir complicaciones esqueléticas en
pacientes tratados con DA se han valorado tanto
en ensayos clínicos randomizados en pacientes
no metastáticos y metastáticos (41,42). En estos
dos estudios randomizados, le media de DMO no
cambio significativamente en el grupo tratado
con análogos y pamidronato cada 3 meses por
un año, ni tampoco en pacientes con cáncer de
próstata metastáticos andrógeno independientes
tratados con ácido zoledrónico cada 3 meses por
un año. Los pacientes tratados con ac. Zoledróni-
co presentaron una disminución significativa de
eventos esqueléticos relacionados (43).
Cualquier paciente que reciba DA debería ser
evaluado por el riesgo de osteoporosis. Los
factores que influyen a presentarla son, entre
otros, historia familiar de osteoporosis, bajo
peso, fracturas previas, uso excesivo de alcohol,
fumador, uso de glucocorticoides, niveles
bajos de vitamina D y otras comorbilidades.
Los pacientes deberían recibir suplementos de
calcio y vitamina D y todos deben realizarse una
densitometría basal (44,45).
• Función sexual: Disminución de la libido y la
potencia sexual (LHRH 90%)
La testosterona juega un papel importante en
la función sexual masculina. La disminución de
la testosterona sérica puede tener un impacto
negativo en la calidad de vida de los pacientes
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tratados con DA. Aunque la disfunción eréctil
no es infrecuente después de la prostatectomía
radical, aquellos pacientes sometidos a un tra-
tamiento de DA presentan una inhabilidad para
la relación sexual y una disminución en el deseo
o apetito sexual en comparación con aquellos
pacientes que no son tratados con DA (46).
En un estudio de 431 pacientes con cáncer de
próstata, en todos los estadios, tratados con DA,
se observó una alteración de todos los pará-
metros de función sexual: no interés sexual, no
erecciones, no actividad sexual. Sorprendente-
mente, a pesar del efecto cosmético y el impacto
psicológico de la orquiectomía, los análogos
presentan efectos similares en la función sexual
cuando se compara con la orquiectomía (47).
• Cambios metabólicos: Los niveles de testos-
terona tienen una correlación negativa con la
masa grasa y una correlación positiva con la masa
muscular (48).
Son 3 los estudios prospectivos que han compa-
rado la composición corporal y el metabolismo en
una cohorte de pacientes con cáncer de próstata
antes de la DA y 6 y 12 meses después de la DA
(49-51). Todos los estudios confirmaron un au-
mento en el índice de masa corporal, disminución
de masa muscular, aumento de los triglicéridos y
el colesterol total y más intolerancia a la glucosa.
Todos estos cambios son conocidos como el
síndrome metabólico. La crítica de los estudios es
que la valoración estaba hecha con los mismos
pacientes y no existía un brazo control.
• Cambios humor y cognitivos: En relación a
los cambios cognitivos, la literatura es confusa
en pacientes tratados con DA. En un estudio
randomizado con 82 pacientes se observaba
alteración en el test de memoria y atención (52).
Otro estudio no sugiere ningún cambio (53). Un
estudio reciente, asocia disminución en la fluencia
verbal, memoria visual y reconocimiento visual
con disminución en el estradiol inducido por la
DA (54).
• Otros cambios: Anemia normocítica normocró-
mica (55). Es un factor que contribuye a la astenia
asociada a la DA (LHRH 18%). Ginecomastia
(LHRH 10%), mastodinia (LHRH 7%, AD 40%),
eventos tromboembólicos (AD 58%, LHRH <5%),
hepatotoxicidad severa (AD <5%), toxicidad GI
(LHRH 8%, AD 18%), edema (AD 10%), ojos secos,
pérdida de cabello corporal y vértigo (56).
B. Enfermedad localizada
Muchas son las alternativas de tratamiento en el
carcinoma de próstata localizado, como se especi-
fican a continuación:
• Observación
• Cirugía
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• Radioterapia externa 3D conformada (RTE-3Dc)
• Radioterapia externa 3D conformada con IMRT
• Braquiterapia permanente con I125
• Radioterapia externa 3D conformada (RTE-3Dc)
y braquiterapia con alta tasa de dosis (Ir 192)
• Radioterapia externa 3D conformada y Hormo-
noterapia
A continuación comentaremos los aspectos más
relevantes de la utilización de la hormonoterapia
y otros tratamientos en el cáncer de próstata
localizado.
1.HORMONOTERAPIA Y CIRUGÍA
La cirugía retropúbica ha sido el procedimiento
más utilizado en los últimos años en el trata-
miento del carcinoma localizado de próstata.
Actualmente son cada vez más los pacientes
intervenidos por vía laparoscópica. Actualmente
estamos asistiendo a técnicas más novedosas
como la cirugía robótica laparoscópica asistida.
Todas las técnicas han ofrecido efectividad y una
buena calidad en el procedimiento.
Por otro lado, hoy sabemos que es mejor operar
que observar en el subgrupo de pacientes con
cáncer de próstata T1b - T2. Existe un beneficio
estadísticamente significativo en la reducción de
riesgo de muerte específica, reducción del riesgo
de metástasis, reducción de progresión local y re-
ducción de riesgo de muerte absoluta (57). Ahora
bien, en los últimos años varias modalidades
como la quimioterapia u hormonoterapia se han
utilizado asociada a la cirugía con la intención de
mejorar el control local y la supervivencia.
La utilización de hormonoterapia neoadyuvante
a la cirugía en pacientes T2 parece reducir el
porcentaje de márgenes positivos en algunos es-
tudios, pero sin claro impacto sobre la progresión
de la enfermedad o la supervivencia (58). Asimis-
mo, está demostrado que un bloqueo androgéni-
co completo durante 9 meses reduce el tamaño
tumoral entre 30% y 50%, pero sin traducirse en
mayor resecabilidad debido a la posible fibrosis
inducida por el tratamiento, que dificultaría un
buen plano de clivaje quirúrgico (59).
Hay 5 estudios randomizados que comparan 3
meses de hormonoterapia previa a la cirugía vs
cirugía sola. Todos los estudios son negativos en
términos de control local y supervivencia (60).
Hay otro estudio que comparó 3 meses vs 8
meses de hormonoterapia neoadyuvante previa a
la cirugía y también fue negativo (60).
En resumen, podemos concluir que la prostatec-
tomía radical sigue siendo el tratamiento están-
dar, ya que la neoadyuvancia corta o prolongada
con hormonoterapia no beneficia a los pacientes
con carcinoma de próstata localizado.

2.HORMONOTERAPIA Y RADIOTERAPIA
A. INTRODUCCIÓN
Los avances observados en los últimos 20 años en
relación al tratamiento con Radioterapia Externa
han sido muchos e importantes. Atrás han
quedado los tratamientos convencionales con
técnicas 2D. Desde los años 80s, con la introduc-
ción de la tomografía axial computarizada (TAC),
la RTE-3Dc ha sido el tratamiento estándar y el
más utilizado en los servicios de Oncología Radio-
terápica. Otras técnicas más actuales e igualmen-
te efectivas para el tratamiento del cáncer de
próstata son la RTE-3Dc con intensidad modulada
(IMRT), la braquiterapia permanente con I125 o
la braquiterapia temporal con alta tasa (Ir192)
sola o asociada a la RTE-3Dc y la más reciente-
mente introducida, la Tomoterapia. Actualmente,
todas estas técnicas han pueden conseguir una
mayor precisión de la dosis de irradiación sobre
la próstata y los ganglios pélvicos cuando van
acompañadas de técnicas guiadas por la imagen
(IGRT). El objetivo final deseable de la RTE-3Dc
e IGRT es conseguir un mayor incremento de la
dosis total de irradiación, así como, un mayor
control local y bioquímico sin producir una mayor
toxicidad de los órganos críticos.
Otros tratamientos más complejos con Radiote-
rapia externa son los utilizados con neutrones
o protones con conformación de la dosis en el
cáncer de próstata localizado. Se realizan en
centros muy selectos de Europa y América.
La naturaleza específica de la interacción entre
DA y RTE-3Dc permanece aun sin responder,
aunque datos preclínicos basados en los estudios
de Zietman AL y Pollack A (61,62), postulan la
existencia de una respuesta apoptótica supra-
aditiva entre radiación y supresión androgénica.
B. JUSTIFICACIÓN
Incrementar el control local y la supervivencia
La justificación clínica de la utilización de
hormonoterapia y radioterapia está basada en
datos procedentes del beneficio del tratamiento
hormonal como tratamiento único en pacientes
con cáncer de próstata avanzado, que se comentó
en el apartado anterior, pero que podemos
resumir diciendo que existe un beneficio real
del tratamiento hormonal en este subgrupo de
pacientes por un aumento en la supervivencia
libre de recidiva bioquímica, aumento de la
supervivencia libre de metástasis y aumento de
la supervivencia global.
En el cáncer de próstata localmente avanzado
existen 7 ensayos randomizados en más de 4000
pacientes donde se ha utilizado la hormono-
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terapia en sus diferentes alternativas, como trata-
miento neoadyuvante, concomitante o adyuvan-
te (2-3 años) asociada a dosis convencionales de
radioterapia externa.
A pesar de que estos estudios son heterogéneos
en los criterios de selección de los pacientes, la
dosis total de irradiación utilizada, el número de
campos de tratamiento, y el tiempo de adminis-
tración de la DA que hacen difícil una compara-
ción entre ellos, podemos extraer la siguiente
conclusión:
• Cada uno de estos estudios ha demos-
trado una ventaja estadísticamente significativa
con la adición de DA y RTE-3Dc en el control
local, supervivencia libre de recidiva bioquímica
y supervivencia libre de metástasis a distancia.
Un solo estudio (7) ha demostrado también
beneficio en la supervivencia global y supervi-
vencia causa específica con la asociación de DA y
RTE-3Dc en comparación a RTE- 3Dc sola.
Con el grado de evidencia oncológica existente,
podemos asegurar que la combinación de DA
y RTE-3Dc se ha convertido en el tratamiento
estándar en pacientes con cáncer de próstata
localmente avanzado o de alto riesgo.
Uno de los factores más importantes que hemos
aprendido de todos los estudios previos en pa-
cientes avanzados y localmente avanzados es el
desarrollo de los “criterios de estratificación” que
nos informan del riesgo que tiene un paciente
de recidivar de su enfermedad en un período de
tiempo definido (normalmente 5 -10 años) des-
pués de un tratamiento local radical (63). Sin lle-
gar a sorprendernos, la probabilidad de recidivar
de la enfermedad en los diferentes grupos varía
dramáticamente dependiendo del tratamiento
único (solo Radioterapia o solo Cirugía). Pacientes
con riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo eleva-
do tienen una probabilidad de recidiva bioquími-
ca a 5 años de aproximadamente < 30% para el
riesgo bajo, 40% a 50% para el riesgo intermedio
y 65% a 75% para el riesgo elevado. Por lo tanto,
un mayor incremento terapéutico utilizando
nuevas técnicas o modalidades de tratamiento en
los subgrupos de riesgo intermedio y elevado es
importante, urgente y deseable.
Con la única intención de incrementar los
resultados terapéuticos muchos investigadores
introdujeron la DA asociada a RTE-3Dc en el
manejo de pacientes con cáncer de próstata
clínicamente localizado.
El trabajo más relevante de los últimos años
que combina la RTE-3Dc a dosis convencionales
(70 Gy) y la DA en pacientes diagnosticados
con cáncer de próstata localizado ha sido el
estudio de D’Amico AV y col., (9). En este estudio
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prospectivo y randomizado, un total de 206
pacientes recibieron 70 Gy (104 ptes) solo o
asociado a 6 meses (2 meses antes de la RT, 2 me-
ses concomitante con la RT y 2 meses adyuvante
a la RT) de bloqueo hormonal completo (102
ptes). Pacientes con PSA igual o superior a 10
ng/ml, Gleason igual o superior a 7 o evidencia
radiográfica de afectación extraprostática fueron
incluidos. Los objetivos primarios fueron tiempo a
fallo bioquímico y supervivencia global. Con una
mediana de seguimiento de 4.5 años, el grupo de
pacientes tratados con la combinación presenta-
ron una mayor supervivencia (p= .04), disminu-
ción de la mortalidad cáncer específica (p= .02)
y una mayor supervivencia libre de rescate de DA
(p= .002). La supervivencia a 5 años fue 88% y
78% respectivamente. Los autores concluyen que
la asociación de 6 meses de DA completa a 70
Gy RTE-3Dc confiere un beneficio en la supervi-
vencia en pacientes con diagnóstico de cáncer de
próstata clínicamente localizado.
El estudio de D’Amico y col., es muy importante.
Es el primer estudio que demuestra que pacientes
con cáncer de próstata clínicamente localizado
que son tratados con solo 6 meses de bloqueo
hormonal completo y RTE-3Dc consiguen un be-
neficio en la supervivencia global, supervivencia
causa específica y supervivencia sin rescate de DA
en comparación a aquellos pacientes que recibie- 7
ron RTE-3Dc sola. Todas las variables alcanzadas
en este estudio son positivas, particularmente en
este subgrupo de pacientes con riesgo intermedio
y elevado, cuya tasa de recidivas es alta y clínica-
mente significativa. Por lo tanto en este estudio,
se introduce por primera vez un nuevo concepto
en el manejo del cáncer de próstata clínicamente
localizado de riesgo intermedio y elevado.
A pesar de la relevancia de los datos, hay algunos
aspectos del estudio de D’Amico que deben ser
considerados. El primero, es que se incluyen
pacientes con Gleason >7 ng/ml y PSA < 40
ng/ml, y pacientes con afectación extraprostática
detectada por RMN. Todos estos pacientes están
considerados como riesgo elevado. Es decir, una
mezcla de pacientes con diferentes grupos de
riesgo (intermedio, elevado), que hacen difícil
una extrapolación de los resultados ha un solo
grupo de riesgo.
Los autores definen el fallo bioquímico con un
requerimiento del PSA sérico superior a 1 ng/ml
y un incremento mayor que 0.2 ng/ml en dos
valoraciones consecutivas. Asimismo, los autores
no definieron prospectivamente cuando el
tratamiento de rescate con DA debía instaurarse
después del fallo. Esta omisión añade un nivel de
variabilidad que ha podido afectar el tiempo de
recidiva y el tiempo a la muerte. Sin embargo, la
mediana de tiempo a iniciar un tratamiento de

rescate en el estudio fue comparable en ambos
grupos.
Otro de los aspectos a destacar es el tiempo de
duración del tratamiento hormonal. Es necesario
un tratamiento prolongado o corto?. De entrada,
los resultados de D’Amico parecen contradictorios
con los estudios randomizados previos, particu-
larmente el de la RTOG 9202 donde no se observó
una diferencia en la supervivencia global cuando
comparaban 4 meses de DA y RTE-3Dc vs 2 años
y 4 meses de DA y RTE-3Dc. Estas diferencias son
complicadas por el hecho que los 2 estudios no
incluyeron pacientes con idénticas caracterís-
ticas de riesgo. El RTOG 9202 incluyó cáncer de
próstata clínicamente localizado y localmente
avanzado. Este último grupo es el más beneficia-
do cuando la DA se utiliza a largo plazo (7). En el
estudio de D’Amico no se incluyeron pacientes
con enfermedad localmente avanzada.
En un estudio muy reciente, un segundo grupo ha
intentado responder a la pregunta de la duración
de la DA. Es el estudio de Heymann JJ y col., (67).
En un fase II prospectivo, evaluaron 123 pacientes
con adenocarcinoma de próstata cT1a-T4,
tratados con una dosis total de RTE-3Dc de 75.6
Gy después de una respuesta máxima a la DA y
posteriormente una adyuvancia hasta completar
9 meses. El objetivo primario del estudio fue
tiempo a fallo de PSA, definido como dos eleva-
8 ciones consecutivas por encima de un nivel de
PSA >1.5 ng/ml. Los autores concluyeron que el
control local fue excelente y la disfunción eréctil
fue baja. Los autores también concluyen que
los pacientes que se regulariza la testosterona
después de suspender la DA presentan una mejor
supervivencia que aquellos que no la normalizan
Quedan muchas preguntas sin responder todavía
en relación a la asociación de la DA y la RTE-3Dc,
por ejemplo, el beneficio en la supervivencia es
equivalente en pacientes con cáncer de próstata
clínicamente localizado y localmente avanzado
cuando se administra la DA completa por 6
meses?. Como debe utilizarse un tratamiento con
DA corto para que sea realmente efectivo?. Como
debe administrarse la DA cuando se asocia a la
RTE-3Dc, de forma neoadyuvante, concomitante
o adyuvante?. Inclinan mas la balanza los efectos
secundarios de la DA que el beneficio aparente?.
Cuál es el mecanismo de actuación de la DA que
produce un beneficio a los pacientes?.
Aunque muchas de estas preguntas están sin
responder, podemos buscar, aunque sea en parte,
algunas de las respuestas a través del estudio
de D’Amico. En primer lugar, la magnitud del
beneficio en la supervivencia observada con el
tratamiento corto de DA en el estudio de D’Amico
fue tan significativa y similar a la alcanzada
cuando la DA se utilizó a largo plazo en asociación
a la RTE-3Dc (7). En esta línea, los estudios de
Annals d’Urologia 2008-1, Num. 24, febrer de 2008
la RTOG 9404 y EORTC darán una respuesta más
acertada a esta pregunta. Es importante recordar,
que el estudio de D’Amico no estaba diseñado
para responder o sugerir como deben ser tratados
los pacientes con cáncer de próstata localmente
avanzados, como si lo fueron todos los estudios
previamente comentados (6,7).
Otro tema como la toxicidad en el estudio de
D’Amico no parece haber sido valorada de una
manera rigurosa. Los autores no utilizaron un
instrumento validado de calidad de vida, instru-
mento capaz de medir de una manera precisa
y completa los efectos de la DA y determinar el
ratio riesgo-beneficio en relación a su uso.
En relación al tiempo óptimo de la administra-
ción de la DA. Es decir, si el beneficio obtenido
es gracias a la interacción directa de las dos
modalidades o es el resultado del tratamiento
sobre la enfermedad metastásica subclínica. El
único estudio que ha respondido esta pregunta es
el RTOG 9413, la cual demostró un beneficio de la
interacción de las dos modalidades.
Finalmente, otro aspecto relevante es la dosis de
radioterapia utilizada. La utilización de altas do-
sis de irradiación (escalada de dosis) a la próstata
y los tejidos periprostáticos permiten una mayor
erradicación de las células tumorales que las
dosis mas bajas. Las técnicas como la radioterapia
conformada, la intensidad modulada o la radiote-
rapia conformada con protones permiten utilizar
altas dosis de irradiación sobre la próstata de una
manera segura (66).
El concepto de escalada de dosis de irradiación
en el cáncer de próstata ha quedado claramente
demostrado en varios estudios randomizados
(64,65). Dosis de 78 Gy o 79 Gy han demostrado
mejorar la supervivencia libre de recidiva bioquí-
mica o clínica en pacientes con riesgo intermedio
o elevado cuando se comparan con dosis de 70
Gy. Sin embargo no se ha observado beneficio
en la supervivencia global. Los efectos adversos
observados difieren de la técnica utilizada,
sobretodo, la toxicidad intestinal.
Curiosamente, en el estudio de D’Amico se
utilizan dosis de 70 Gy, una dosis que se aproxima
más al grupo de dosis bajas e insuficientes para
tratar el cáncer de próstata. Estas dosis bajas en
el estudio han podido traer como consecuencia
una reducción en el control de la enfermedad en
ambos grupos de tratamiento, probablemente
con mayor impacto en el grupo de la RT sola.
En conclusión, y a la vista de los datos actuales
en la literatura y a la espera de datos confirma-
torios para clarificar muchas de las preguntas
todavía sin responder, podemos concluir lo
siguiente:
• La DA neoadyuvante, concomitante y adyuvante
Annals d’Urologia 2008-1, Num. 24, febrer de 2008
(6 – 9 meses) a la RTE-3Dc es beneficiosa para
pacientes con riesgo intermedio
• Pacientes con alto riesgo deben recibir DA
neoadyuvante y concomitante así como adyu-
vante a la RTE-3Dc a largo plazo, como mínimo
2 años
• La DA neoadyuvante y concomitante a la RTE-
3Dc sin DA adyuvante a largo plazo es inadecuada
para pacientes con riesgo elevado
• La duración óptima de la DA neoadyuvante y/o
concomitante es probablemente 3-4 meses
• Una DA adyuvante y corta a la RTE-3Dc no
confiere beneficio para pacientes con alto riesgo
BIBLIOGRAFIA
1. Denis L, Murphy GP. Overview of phase III trials on
combined androgen treatment in patients with metastatic
prostate cancer. Cancer 1993; 72: 388-3895.
2. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in
patients with locally advanced prostate cancer treated with
radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997; 337(5):
295-300.
3. Pipelich MV, Winter K, John MJ, et al. Phase III radiation
therapy oncology group (RTOG) trial 8610 of androgen
deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally
advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2001; 50(5): 1243-52.
4. Roach III M, DeSilvo M, Lawton C et al. Phase III trial
comparing whole-pelvic versus prostate only radiotherapy
and neoadjuvant versus adjuvant combined androgen
suppression: Radiation Therapy Oncology Group 9413. J Clin
Oncol 2003; 21(10): 1904-11.
5. Lamb DS, Denham JW, Mameghan H et al. Acceptability of
short term neo-adjuvant androgen deprivation in patients
with locally advanced prostate cancer. Radiother Oncol
2003; 68(3): 255-67.
6. Hanks GE, Pajak TF, Porter A, et al. Phase III trial of long-
term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant
hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advan-
ced carcinoma of the prostate: Radiation Therapy Oncology
Group Protocol 92-02. J Clin Oncol 2003; 21(21): 3972-8.
7. Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results with
immediate androgen suppression and external irradiation
in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC
study): A phase III randomized trial. Lancet 2002; 360:
103-106.
8. Denham J, Steigler A, Lamb DS, et al. Short-term
androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced
prostate cancer: Results from the Tran-Tasman Radiation
Oncology Group 9601 randomised controlled trial. Lancet
Oncol 2005; 6: 841-850.
9. D’Amico AV, Manola J, Loffredo M, et al. 6-month andro-
gen supressión plus radiation therapy vs radiation therapy
alone for patients with clinically localizad prostate cancer: A
randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 821-827.
10. White JW. The results of double castration in hypertrophy
of the prostate. Ann Surg 1895; 22: 1-80.
11. Burrows H. Biological actions of sex hormones. Cambrid-

ge, Cambridge University Press, 1949: 176.
12. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I.
The effect of castration estrogen and androgen injection
on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the
prostate. Cancer Res 1941; 1: 293-297.
13. Nesbit RM, Plumb RT. Prostatic carcinoma, follow-up on
795 patients prior to endocrine era and comparison of survi-
val rates between these and patients treated by endocrine
therapy. Surg 1946; 20: 263-272.
14. Nesbit RM, Baum WC. Endocrine control of prostatic
carcinoma, clinical and statistical survey of 1.818 cases.
JAMA 1950; 143: 1317-1320.
15. Byar DP: Proceedings: The Veterans Administration
Cooperative Urological Research Group´s studies of cancer of
the prostate. Cancer 1973; 32: 1126-1130.
16. Byar DP, Corle DK. Hormone therapy for prostate cancer:
Results of the Veterans Administration Cooperative Urologi-
cal Research Group studies. NCI Monogr 1988; 165-170.
17. Robinson MR, Smith PH, Richards B, et al. The final
analysis of the EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Co-Opera-
tive Group phase III clinical trial (protocol 30805) comparing
orquiectomy plus cyproterone acetate and low dose
stilboestrol in the management of metastatic carcinoma of
the prostate. Eur Urol 1995; 28: 273-283
18. Seidenlfeld J, Damson DJ, Hasselblad V, et al. Single-the-
rapy androgen suppression in men with advanced prostate
cancer: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern
Med 2000; 132: 566-577.
19. Reese DM. Choice of hormonal therapy for prostate
cancer. Lancet 2000; 355: 1474-1475.
20. Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, et al. Systematic
review and meta-analysis of monotherapy compared with
combined androgen blockade for patients with advanced
prostate carcinoma. Cancer 2002; 95: 361-376.
21. Schmitt B, Wilt TJ, Schellhammer PF. Combined andro-
gen blockade with nonsteroidal antiandrogens for advanced
prostate cancer: A systematic review. Urology 2001; 57:
727-732.
22. Prostate Cancer Trialists´ Collaborative Group: Maximun
androgen blockade in advanced prostate cancer: An over-
view of the randomised trials. Lancet 2000; 355: 1491-1498.
23. Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED, et al. Bi-
lateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic
prostate cancer. N Engl J Med 1998; 339: 1036-1042.
24. Bayoumi AM, Brown AD, Garber AM. Cost-effectiveness
of androgen suppression therapies in advanced prostate
cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1731-1739.
25. Wilt T, Nair B, MacDonald R, et al. Early versus deferred
androgen suppression in the treatment of advanced pros-
tatic cancer. The Cochrane Library (1) (ed issue 4), Oxford,
Update Software, 2003.
26. Wirth M, Tyrrell C, Wallace M, et al. Bicalutamide
(Casodex) 150 mg as immediate therapy in patients with
localized or locally advanced prostate cancer significantly
reduces the risk of disease progression. Urology 2001; 58:
146-151.
27. Borkowski KR. Casodex 150: Health Canada mandated
important new safety information. Mississauga, AstraZene-
ca, 2003, pp1-2.
Annals d’Urologia 2008-1, Num. 24, febrer de 2008
28. Jordan WP Jr, Blackard CE, Byar DP. Reconsideration of
orchiectomy in the treatment of advanced prostatic carcino-
ma. South Med J, 1977; 70: 1411-1413.
29. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate
hormonal therapy compared with observation after radical
prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with
node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999; 341:
1781-1788.
30. Medical Reasearch Council Prostate Cancer Working Party
Investigators Group: Immediate versus deferred treatment
for advanced prostate cancer: Initial results of the Medical
Research Council Trial. Br J Urol 1997; 79: 235-246.
31. National Cancer Institute: Clinical Trials, http//cancer.
gov/clinicaltrials. Last accessed: February 2004.
32. Higano CS, Ellis W, Russell K, et al. Intermittent androgen
suppression with leuprolide and flutamide for prostate
cancer: A pilot study. Urology 1996; 48: 800-804.
33. Klotz LH, Herr HW, Morse MJ, et al. Intermittent endocri-
ne therapy for advanced prostate cancer. Cancer 1986; 58:
2546-2550.
34. Grossfeld GD, Chaudhary UB, Reese DM, et al. Intermit-
tent androgen deprivation: Update of cycling characteristics
in patients without clinically apparent metastatic prostate
cancer. Urology 2001; 58: 240-245.
35. Bouchot O, Lenormand L, Karam G, et al. Intermittent
androgen supresión in the treatment of metastatic prostate
cancer. Eur Urol 2000; 38: 543-549.
36. Loprinzi CL, Michalak JC, Quella SK, et al. Megestrol
acetate for the prevention of hot flashes. N Engl J Med 1994;
331: 948-955.
37. Sartor O, Eastham JA. Progressive prostate cancer
associated with use of megestrol acetate administered for
control of hot flashes. South Med J199; 92: 415-416.
38. Dawson NA, McLeod DG. Dramatic prostate specific
antigen decrease in response to discontinuation of
megestrol acetate in advanced prostate cancer: expansion of
the antiandrogen withdrawal syndrome. J Urol 1995; 153:
1946-1947.
39. Higano CS. Bone loss and the evolving role of biphos-
phonate therapy in prostate cancer. Urol Oncol 2003; 21:
392-398.
40. Shahinian VB, Kuo Y-F, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of
fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N
Engl J Med 2005; 352: 154-164.
41. Smith MR, McGoverm FJ, Zietman AL, et al. Pamidronate
to prevent bone loss during androgen deprivation therapy
for prostate cancer. N Engl J Med 2001; 345: 948-955.
42. Smith MR, Eastham J, Gleason DM, et al. Randomized
controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in
men receiving androgen deprivation therapy for nonmetas-
tatic prostate cancer. J Urol 2003; 169: 2008-2012.
43. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized,
placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with
hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl
Cancer Inst 2002; 94: 1458-1468.
44. Diamond TH, Higano CS, Smith MR, et al. Osteoporosis in
men with prostate carcinoma receiving androgen-depriva-
tion therapy. Cancer 2004; 100: 892-899.
45. Higano C. Understanding treatments for bone loss and
Annals d’Urologia 2008-1, Num. 24, febrer de 2008
bone metastases in patients with prostate cancer: a practical
review and guide for the clinician. Urol Clin North Am 2004;
31: 331-352.
46. Fowler FJ, McNaughton Collins M, Walker Corkery E, et al.
The impact of androgen deprivation on quality of life after
radical prostatectomy for prostate carcinoma. Cancer 2002;
95: 287-295.
47. Potosky AL, Knopf K, Clegg LX, et al. Quality-of-life
outcomes alter primary androgen deprivation therapy:
results from the cancer outcomes study. J Clin Oncol 2001;
19: 3750-3757.
48. Smith M. Changes in body composition during hormonal
therapy for prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2003; 2:
18-21.
49. Smith MR, Finkelstein JS, McGovern FJ, et al. Changes in
body composition during androgen deprivation therapy for
prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 599-603.
50. Berruti A, Dogliotti L, Terrone C, et al. Changes in bone
mineral density, lean body mass and fat content as measu-
red by dual energy x-ray absorptiometry in patients with
prostate cancer without apparent bone metastases given
androgen deprivation therapy J Urol 2002; 167: 2361-2367.
51. Nishiyama T, Ishizaki F, Anraku T, et al. The influence of
androgen deprivation therapy on metabolism in patients
with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:
657-660.
52. Green HJ, Pakenham KI, Headley BC, et al. Altered
cognitive function men treated for prostate cancer with
luteinizing hormone–releasing hormone analogues and
cyproterone acetate: a randomized controlled trial. BJU Int
9
2002; 90: 427-432.
53. Salminen E, Portin R, Korpela J, et al. Androgen depriva-
tion and cognition in prostate cancer. Br J Cancer 2003; 89:
971-976.
54. Salminen EK, Portin RI, Koskinen AI, et al. Estradiol and
cognition during androgen deprivation in men with prostate
carcinoma. Cancer 2005; 103: 1381-1387.
55. Strum SB, McDermed JE, Scholz MC, et al. Anaemia
associated with androgen deprivation in patients with
prostate cancer receiving combined hormonal blockade. Br J
Urol 1997; 79: 933-941.
56. Chen AC, Petrylak DP. Complications of androgen
deprivation therapy in men with prostate cancer. Curr Oncol
Rep 2004; 6: 209-215.
57. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. Radical pros-
tatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer.
N Engl J Med 2005; 352: 1977-1984.
58. Van Poppel H, De Ridder D, Elgammal AA, et al. Neo-
adjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy de-
creases the number of positive surgical margins in stage T2
prostate cancer: interim results of a prospective randomized
trial. J Urol 1995; 154: 429-434.
59. Schulman CC. Neoadjuvant androgen blockade prior
to prostatectomy: a retrospective study an critical review.
Prostate 1994; 5 (suppl): 9.
60. Pendleton J, Pisters LL, Nakamura K, et al. Neoadjuvant
therapy before radical prostatectomy: where have we been?
Where are we going?. Urol Oncol 2007; 25: 11-18.
61. Zietman Al, Prince EA, Nakfoor BM, et al. Neoadjuvant
 Annals d’Urologia 2008-1, Num. 24, febrer de 2008
androgen suppression with radiation in the management
of locally advanced adenocarcinoma of the prostate: expe-
rimental and clinical results. Urology 1997; 49(suppl): 74-83.
62. Pollack A, Ashoori F, Sikes C, et al. The early supra-addi-
tive apoptotic response of R3327-G prostate tumors to an-
drogen ablation and radiation is not sustained with multiple
fractions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 153-158.
63. D’Amico A, Whittington R, Malkowicz S, et al. Biochemi-
cal outcome after radical prostatectomy, external beam ra-
diation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically
localized prostate cancer. JAMA 1998; 280: 969-974.
64. Pollack A, Zagars G, Starkschall G, et al. Prostate cancer
radiation dose response: results of the M.D. Anderson phase
III randomized trial. InT J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53:
1097-1105.
65. Zietman AL, DeSilvio ML, Slater JD, et al. Comparison of
conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy
in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a
randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 1274-1276.
66. Leibel S, Fuks Z, Zelefsky M, et al. Technological advances
in external-beam radiation therapy for the treatment of
localized prostate cancer. Sem Oncol 2003; 30: 596-615.
67. Heymann JJ, Benson MC, O’Toole KM, et al. Phase II
study of neoadjuvant androgen deprivation followed by
external beam radiotherapy with nine months of androgen
deprivation for intermediate- to high-risk localized prostate
cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 77-84.

Figura 1. Mecanismo de acción de los diferentes métodos

10 de ablación androgénica.

Annals d’Urologia 2008-1, Num. 24, febrer de 2008