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Editor de manejo Tore K Kvien
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publica solo en línea. Para
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(http://dx.doi.org/10.1136/
annrheumdis-2013-203954).
Para afiliaciones numeradas, consulte
el final del artículo.
Correspondencia a
Dra. Marlene Fransen, Facultad de
Ciencias de la Salud, Universidad de
Sydney, 75 East Street,
Lidcombe, Nueva Gales del Sur 2141,
Australia;
marlene.fransen@sydney.edu.au
Recibido el 15 de mayo de 2013
Revisado el 27 de noviembre de 2013
Aceptado el 14 de diciembre de 2013
Publicado en línea primero
6 de enero de 2014
Citar: Fransen M,
Agaliotis M, Nairn L, et al.
Ann Rheum Dis
2015;74:851–858.
Fransen M, et al. Ann Rheum Dis2015;74:851–858. doi: 10.1136 / annrheumdis-2013-203954
INFORME EXTENDIDO
Glucosamina y condroitina para la osteoartritis de rodilla:
ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con
placebo que evalúa regímenes únicos y combinados
Marlene Fransen,1 María Agaliotis,1 Lillias Nairn,1 Milana Votrubec,2 Lisa Bridgett,1
Steve Su,3 Stephen Jan,4 Lyn March,5 John Edmonds,6 Robyn Norton,4
Mark Woodward,4 Día de Richard,7 en nombre del grupo colaborativo del estudio LEGS
ABSTRACTO
Objetivo Determinar si los suplementos dietéticos, glucosamina y /
o condroitina, provocan una reducción del estrechamiento del
espacio articular (JSN) y dolor entre las personas con osteoartritis
de rodilla sintomática.
Métodos Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con
placebo con un seguimiento de 2 años. 605 participantes, de 45 a 75
años, que informaron dolor crónico de rodilla y con evidencia de
estrechamiento del compartimento tibio-femoral medial (pero que
retuvieron> 2 mm de ancho del espacio articular medial) fueron
asignados al azar a una vez al día: sulfato de glucosamina 1500 mg (n
= 152), condroitín sulfato 800 mg (n = 151), ambos suplementos
dietéticos (n = 151) o cápsulas de placebo correspondientes (n = 151).
Se midió JSN (mm) durante 2 años a partir de radiografías de rodilla
digitalizadas. Dolor máximo de rodilla (0–
10) fue autoinformado en un diario del participante durante 7
días cada 2 meses durante 1 año.
Resultados Después de ajustar los factores asociados con la progresión de
la enfermedad estructural (sexo, índice de masa corporal (IMC), gravedad
de la enfermedad estructural inicial y nódulos de Heberden), la asignación a
la combinación de suplementos dietéticos (glucosamina-condroitina)
resultó en una reducción estadísticamente significativa (p = 0,046) de JSN a
2 años en comparación con placebo: diferencia de medias 0,10 mm (IC del
95%: 0,002 mm a 0,20 mm); no se detectó ningún efecto estructural
significativo para las asignaciones de tratamiento único. Los cuatro grupos
de asignación demostraron una reducción del dolor de rodilla durante el
primer año, pero no se detectaron diferencias significativas entre los
grupos (p = 0,93). 34 (6%) participantes informaron eventos médicos
adversos posiblemente relacionados durante el período de seguimiento de
2 años.
Conclusiones La asignación a la combinación glucosamina-
condroitina resultó en una reducción estadísticamente significativa
en JSN a los 2 años. Si bien todos los grupos de asignación
demostró una reducción del dolor de rodilla durante el período de
estudio, ninguno de los grupos de asignación de tratamiento demostró
un beneficio sintomático significativo por encima del placebo.
Registro del ensayo Identificador de ClinicalTrials.gov:
NCT00513422; http://www.clinicaltrials.gov
La osteoartritis (OA) sigue siendo una de las principales causas
de "años vividos con discapacidad" en todo el mundo.1 2 La
artrosis de rodilla sintomática es muy prevalente entre las
personas de 50 años o más en la mayor parte del mundo.3 Hasta
la fecha no existe una cura conocida para la OA y no se ha
demostrado de manera inequívoca que ninguna intervención
retrase la progresión de la enfermedad o retrase el tiempo hasta
la cirugía de reemplazo articular.
Investigación clínica y epidemiológica
La glucosamina y la condroitina son compuestos
naturales del cuerpo; son los principales sustratos en la
biosíntesis del proteoglicano, un compuesto esencial
para mantener la integridad del cartílago. Si bien la
glucosamina y la condroitina se desarrollaron como
medicamentos recetados para la OA en Europa y Asia,
en los EE. UU. Y Australia están disponibles como
productos de venta libre. Muchas personas compran
glucosamina y / o condroitina con la esperanza de que
estos suplementos alivien el dolor articular y
disminuyan la velocidad de destrucción articular y
pérdida de cartílago. En el estudio basado en la
población 'The 45 and UP Study' de más de 260 000
personas en Nueva Gales del Sur, Australia, el 22%
informó haber usado glucosamina 'en el último mes'.4
Una revisión sistemática Cochrane que evaluó los efectos de
la glucosamina identificó 25 ensayos clínicos aleatorizados y
concluyó que solo los estudios que utilizaron la fórmula de
prescripción original de sulfato de glucosamina mostraron
superioridad frente al placebo en el dolor y la función.5 Para la
condroitina, una revisión sistemática reciente de 20 ensayos
controlados determinó que "no hay evidencia sólida que apoye
el uso de condroitina en la osteoartritis", ya que la calidad de los
ensayos fue en general deficiente.6 Una revisión posterior
demostró una reducción pequeña pero significativa en el
estrechamiento del espacio articular (JSN) en un análisis
conjunto de tres estudios de al menos 2 años de duración.7 El
estudio GAIT, que es el único gran ensayo clínico aleatorizado
publicado que evalúa un clorhidrato de glucosamina y sulfato de
condroitina
El régimen de combinación para la artrosis de rodilla
sintomática no encontró ningún beneficio general sintomático o
estructural significativo a largo plazo.8 9 Sin embargo, un análisis
exploratorio de participantes con dolor de moderado a severo al
inicio del estudio sugirió un beneficio sintomático de la
combinación glucosamina-condroitina.
Las directrices internacionales para el tratamiento de la
OA siguen siendo ambiguas en sus recomendaciones para
la glucosamina y la condroitina.10 11 Se ha observado una
heterogeneidad significativa de los resultados y una
considerable evidencia de sesgo de publicación que
favorece los estudios positivos.10 Sin embargo, estos
suplementos dietéticos, ya sea solos o combinados, siguen
siendo muy populares entre las personas con problemas en
las articulaciones. El objetivo principal del estudio de
Evaluación a largo plazo del sulfato de glucosamina (LEGS)
es determinar si el sulfato de glucosamina, el sulfato de
condroitina o la combinación de ambos suplementos
dietéticos limitan o reducen la enfermedad estructural.
851
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Investigación clínica y epidemiológica
progresión (pérdida de cartílago) o proporcionar alivio del dolor a personas con dolor
crónico de rodilla debido a OA.
MÉTODOS
Realizamos un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo, el
estudio LEGS. Los participantes fueron reclutados a través de publicidad
en los medios generales y centros de atención primaria en Nueva Gales
del Sur, Australia, durante un período de dos años (2007-2009). Se obtuvo
el consentimiento informado de todos los participantes del estudio y la
aprobación del estudio fue otorgada por el Comité de Ética en
Investigación en Humanos de la Universidad de Sydney (No 8821). El
estudio LEGS se registró en ClinicalTrials.gov (NCT00513422).
Participantes
Los posibles participantes fueron evaluados inicialmente por teléfono para
confirmar: dolor de rodilla durante más de 6 meses; dolor de rodilla la
mayoría de los días del mes pasado (o al tomar analgésicos); no tener
artritis reumatoide, reemplazos bilaterales de rodilla o diabetes inestable;
sin alergia a los mariscos; sin cirugía de miembros inferiores en los últimos
6 meses; no planea tener un reemplazo de rodilla el próximo año; sin
inyección intraarticular para el dolor de rodilla en los últimos 3 meses; y "el
peor dolor" experimentado en la rodilla izquierda y derecha durante la
última semana calificada como 4 o más en una escala de 0 a 10. A las
personas con diabetes o que tomaban warfarina se les proporcionó un
consejo por escrito que fomentaba una mayor vigilancia con la
monitorización de la glucosa o el INR.
Se tomaron radiografías semiflexionadas controladas con aumento
de peso de ambas rodillas en uno de los cuatro centros de radiología
específicos.12 utilizando el estrictamente estandarizado
protocolo metatarsofalángico y mapas de pies.13 El protocolo de
estudio permitió una sola repetición, aumentando la angulación
del haz, si la distancia entre bordes tibial medial (TIRD) era
> 2,0 mm.14 Para ser elegible, se necesitaba una rodilla suficientemente sintomática
para demostrar una reducción del ancho del espacio articular del compartimento tibio-
femoral medial, en comparación con el compartimento lateral, pero que conservara al
menos 2,0 mm de ancho mínimo del espacio articular medial.
Evaluación clínica (línea de base, año 1, año 2)
En cada ocasión de evaluación, altura, peso, antecedentes de cirugía
de rodilla o traumatismo significativo, presencia autoinformada de
dolor o 'artritis' en otras articulaciones, presencia de ganglios de
Heberden, respuestas a la comorbilidad autoadministrada
Cuestionario15 y se evaluaron todos los medicamentos actuales. El dolor de
rodilla y la función física se evaluaron mediante el índice de OA de las
universidades de Western Ontario y McMaster (WOMAC), un cuestionario
específico de la enfermedad bien validado que incluye dos subescalas:
dolor (0-20) y función física (0-68), con mayor puntuaciones que indican
mayor dolor o pérdida de la función física.dieciséis La calidad de vida
relacionada con la salud se midió mediante el cuestionario Medical
Outcomes Study Short Form (SF-12v2), que proporciona dos medidas de
resumen: la puntuación de la escala de resumen del componente físico
(PCS) y la puntuación de la escala de resumen del componente mental
(MCS).17 El PCS y MCS son puntuaciones basadas en normas de población
con una media (DE) de 50 (10), puntuaciones más altas que indican una
mejor calidad de vida relacionada con la salud. Los participantes también
completaron un tiempo de caminata de 50 pies, con la instrucción de
"caminar lo más rápido que pueda".18
Run-in, aleatorización y enmascaramiento
Una vez completada la evaluación inicial, a los posibles participantes se les
proporcionó un suministro para 2 semanas de cápsulas del estudio placebo
(cegadas al contenido) y el diario de participantes del estudio LEGS de 7 días.
Solo los participantes que devolvieron un diario de participante de 7 días
completo y confirmaron su compromiso con el estudio en curso fueron
852
aleatorizado. El programa de asignación al azar se basó en bloques permutados
aleatoriamente de diferentes tamaños generados por un estadístico
independiente y colocados en un archivo protegido con contraseña que no está
disponible para el personal del estudio responsable de la selección y el
reclutamiento. Todas las evaluaciones fueron realizadas por investigadores
cegados a la asignación del tratamiento.
Tratamientos de estudio
En este ensayo clínico de diseño factorial 2 × 2, todos los participantes
fueron asignados al azar (1: 1) para tomar, una vez al día, dos cápsulas de
cada uno de: sulfato de glucosamina, cloruro de potasio o placebo
equivalente; y condroitín sulfato o placebo equivalente. Cada cápsula de
sulfato de glucosamina contenía 753 mg de sulfato de glucosamina como
un polvo blanco soluble en agua. Cada cápsula de condroitina contenía
400 mg de sulfato de condroitina de bajo peso molecular de origen
bovino. La condroitina fue fabricada por TSI Health Sciences (Australia) de
acuerdo con los requisitos de la Administración de Productos Terapéuticos
(TGA) de Australia para minimizar el riesgo de transmisión de
encefalopatías espongiformes transmisibles. Las cápsulas de placebo eran
indistinguibles de su comparador activo en apariencia, sabor, olor y
empaque. Todas las demás cápsulas de tratamiento del estudio (incluido el
placebo) fueron suministradas por Sanofi-Aventis Consumer Healthcare
(anteriormente Symbion Consumer) y fabricadas en condiciones de
Buenas Prácticas de Fabricación donde la referencia de calidad para los
ingredientes es la Farmacopea de los Estados Unidos. Un laboratorio
independiente (Chemika, Australia) realizó un análisis químico de la pureza
y el contenido de ingrediente activo de una muestra seleccionada al azar
de las cápsulas de tratamiento del estudio activo inmediatamente después
de la entrega de cada lote de cápsulas de tratamiento del estudio al centro
de envío. En cada análisis, se confirmó la pureza y el contenido de
ingrediente activo indicado. Los participantes fueron contactados por
teléfono o correo electrónico cada 2 meses para verificar la dirección de
entrega e informar cualquier evento médico adverso.
Diario del participante
El diario del participante de 7 días se envió cada 2 meses con las cápsulas de
tratamiento del estudio durante 2 años (consulte el apéndice complementario
S1 en línea). Los participantes debían comenzar a informar el día en que se
recibió el diario del participante:
▸ En el peor de los casos, ¿cuánto dolor tenías en la rodilla?
¿hoy dia?' (escala de calificación numérica, 0-10). Se utilizó la puntuación
máxima registrada durante 7 días.
▸ Teniendo en cuenta todas las formas en que le afecta la artritis de rodilla, ¿cómo
¿Dirías que tus rodillas están hoy? (excelente 0, muy bueno
1, bueno 2, regular 3, malo 4). La puntuación media durante 7 días se
dicotomizó con valores> 2,5 designados como una evaluación global
"deficiente".
▸ ¿Participó en alguna actividad recreativa moderada o vigorosa?
ejercicio que duró más de 20 minutos hoy? (sí No). Menos de 5
de los 7 días registrados de participación se consideró
ejercicio recreativo "inadecuado".
Principales resultados
Enfermedad progresiva
La JSN tibio-femoral medial se evaluó a partir de las tres radiografías
anuales de rodilla. El ancho mínimo del espacio articular tibio-femoral
medial (mm) se midió utilizando un software de análisis de imágenes
digitalizado (software de Holy, UCLB, Lyon, Francia) para cada participante
a la vez por un evaluador (MF) cegado a la asignación del tratamiento,
pero no a la secuencia de fechas ( línea de base, año 1, año 2).19 Se decidió,
a priori, que para estimaciones válidas de JSN, un TIRD de
≤Se requirieron 1,7 mm en cada punto de tiempo para que se incluyera una
radiografía en los análisis JSN. También elegimos un punto de corte riguroso de
Fransen M, et al. Ann Rheum Dis2015;74:851–858. doi: 10.1136 / annrheumdis-2013-203954
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≤0,2 mm de diferencia en TIRD entre dos puntos de tiempo de rayos X
(línea de base al año 2; línea de base al año 1; año 1 a año 2) como el
segundo criterio de inclusión para una evaluación válida de JSN.20
Dolor de rodilla
Una media de la puntuación máxima de dolor de rodilla (0-10) para cada uno de
los seis diarios de participantes bimensuales recopilados durante el año 1 fue el
resultado sintomático principal.
Problemas estadísticos
En este estudio se consideran dos resultados primarios
independientes: el JSN tibio-femoral medial medido a los 2 años y
una escala de dolor de 0 a 10 puntos, un resultado sintomático
medido durante 12 meses. Hicimos las siguientes suposiciones:
JSN media (DE) es de 0,25 (0,45) mm en el grupo de placebo, el
uso de glucosamina o condroitina sola reduce la media de JSN a
0,13 mm; La puntuación de dolor media (DE) inicial es 5 (2,5) en el grupo
de placebo, el uso de cualquiera de los suplementos dietéticos produce
una reducción del dolor del 20%. El cálculo del tamaño de la muestra se
basa en un análisis de varianza de 2 vías (prueba F) con α de dos lados =
0.05, potencia (1 − β)> 80% para cualquiera de los dos efectos principales.
Además, asumimos un modelo aditivo sin interacción. En estas
condiciones, se necesita un tamaño de muestra de 440 (4 × 110). Después
del ajuste por pérdidas durante el seguimiento y no adherencia, se
consideró necesario un tamaño de muestra de 608 (4 × 152). Este cálculo
está básicamente impulsado por JSN (la potencia alcanzada para la
puntuación de dolor es> 90%).
Realizamos pruebas F, la prueba de Kruskal-Wallis y la prueba de Pearson
χ2 probar en todos los grupos de tratamiento sobre JSN, dolor de rodilla y
los resultados secundarios (dolor WOMAC, función física WOMAC, SF12-
PCS, SF12-MCS, tiempo de caminata de 50 pies) cuando corresponda.
Examinamos JSN entre los grupos de tratamiento sin ajustar y luego
ajustamos por factores asociados con la progresión de la enfermedad.9
como sexo, índice de masa corporal (IMC), ancho del espacio articular
inicial, grado Kellgren-Lawrence (KL) <221 y la presencia de nodos de
Heberden utilizando técnicas de regresión estándar. Recientemente se ha
demostrado que un JSN≥El 7% durante 2 años fue altamente predictivo de
la cirugía de reemplazo de rodilla en los próximos 2 a 5 años.22 Se calculará
el número necesario a tratar (NNT) para evitar este resultado. Siguiendo
las recomendaciones de OARSI-OMERACT, la proporción de participantes
que demostraron
> 0,5 mm JSN durante 2 años también se informará como un análisis secundario
adicional de la progresión de la enfermedad estructural.
Para el dolor máximo de rodilla (diario del participante bimestral), el ajuste
del dolor inicial y las mediciones repetidas a lo largo del tiempo se realizaron
mediante un modelo lineal mixto con el sujeto como efecto aleatorio. Todos los
análisis se llevaron a cabo con un nivel de significancia del 5% y los análisis de
ambos resultados primarios se basaron en la intención de tratar: se analizaron
conjuntos válidos de radiografías disponibles independientemente de la
finalización del tratamiento o la adherencia, sin imputación de los datos
faltantes ; a la inversa, se adoptó el enfoque de la última observación trasladada
para los resultados sintomáticos. El análisis estadístico se realizó mediante
RV.2.14.2 (http://www.r-project.org/).
RESULTADOS
A partir de 2288 consultas telefónicas iniciales, 605 personas procedieron
a la asignación al azar (octubre de 2007 a noviembre de 2009) (figura 1).
Un total de 502 (83%) participantes completaron las evaluaciones clínicas
del año 1 y del año 2 (figura 1) en noviembre de 2011. De los 502
participantes con un seguimiento completo de la evaluación clínica, 23
(5%) se habían retirado del tratamiento del estudio durante el período de 2
años: placebo (n = 11), glucosamina (n = 3), glucosamina-condroitina (n =
5), condroitina (n = 4). Las devoluciones del diario del participante
completo oscilaron entre el 98% para el diario del participante 1 y el 80%
Fransen M, et al. Ann Rheum Dis2015;74:851–858. doi: 10.1136 / annrheumdis-2013-203954
Investigación clínica y epidemiológica
para el diario del participante 6 (final del año 1) y el 77% para el diario del
participante 12 (final del año 2), sin diferencias entre los grupos de
asignación.
Al inicio del estudio, la edad media de los participantes fue de 60 años;
poco más del 50% eran mujeres y el 36% eran obesas (tabla 1). La mayoría
de los participantes tenían 50 años o más (90%) y cumplían, para la rodilla
del estudio, los criterios clínicos del American College of Rheumatology
para el diagnóstico de OA de rodilla. Aproximadamente la mitad de los
participantes tenían solo una enfermedad radiográfica leve (grado KL <2)
en la rodilla del estudio.21 Un total de 449 (74%) participantes del estudio
informaron de al menos un 90% de adherencia al tratamiento con cuatro
cápsulas diarias durante el período de estudio de 2 años. En la evaluación
clínica final, se preguntó a los participantes si consideraban que habían
sido asignados a cápsulas activas (simples o dobles) o de placebo. De los
499 participantes que respondieron, 233 (47%) informaron "no sé",
mientras que 168 (34%) estimaron la asignación "activa" y 95 (19%)
placebo. La proporción demostrada de estimaciones de verdadero activo
(66%) y placebo verdadero (44%) es aproximadamente consistente con el
75% de tratamiento activo y el 25% de asignaciones de tratamiento de
doble placebo de nuestro estudio.
La seguridad
Durante el seguimiento de 2 años, 126 (21%) participantes se retiraron del
tratamiento del estudio, solo 34 (6%) por eventos médicos posiblemente
relacionados, sin diferencias importantes entre los grupos de asignación
(fifigura 1). Se detalla una descripción de los eventos adversos que llevaron
al retiro del tratamiento del estudio por grupo de asignación (ver el
apéndice complementario S2 en línea).
Estrechamiento del espacio articular
Para el resultado estructural principal, se evaluaron 303
(50%) series de radiografías de rodilla como válidas para la
medición de JSN a 2 años (tabla 2). No se demostró una
interacción significativa entre los tratamientos del estudio (p
= 0,24). No hubo diferencias notables entre los participantes
con y sin datos radiográficos de rodilla de seguimiento de 2
años válidos en ninguna de las variables demográficas
iniciales informadas en la tabla 1. Otros 193 (32%)
participantes tenían un valor inicial válido y un año 1 , o un
conjunto de rayos X de año 1 y año 2 para la medición de JSN
de 1 año. No hubo diferencia en JSN (año 1 y año 2, n = 496)
entre los cuatro grupos de asignación de tratamiento (prueba
F p = 0.106). Teniendo en cuenta el sexo, el IMC, el ancho del
espacio articular tibio-femoral medial al inicio del estudio, el
grado de KL y la presencia de ganglios de Heberden,
0,10 mm (IC del 95%: 0,00 a 0,20 mm), en comparación con placebo (tabla
2). La reducción del riesgo absoluto del 7% para≥El 7% de JSN encontrado
en este estudio (tabla 2) equivale a un NNT de 14, o 14 personas
necesitarían tomar glucosamina-condroitina durante 2 años para evitar
una cirugía de reemplazo de rodilla en el siguiente período de 2 a 5 años.
No hubo efectos significativos en JSN para ninguna de las asignaciones de
tratamiento del estudio único (glucosamina o condroitina) en comparación
con placebo después de tener en cuenta el sexo, el IMC, el grado KL <2, el
ancho del espacio articular inicial o la presencia de nodos de Heberden en
el análisis del modelo de regresión lineal.
Dolor de rodilla
Para el resultado sintomático principal, no se demostró una interacción
significativa entre los tratamientos del estudio (p = 0,57) y no se demostró
ningún efecto significativo sobre el dolor máximo de rodilla durante el año
1 (diarios 1 a 6) para las tres asignaciones de tratamiento, en comparación
con placebo ( Tabla 3). Durante el segundo año, observamos una
reducción adicional en el dolor máximo de rodilla entre todas las
asignaciones de tratamiento. Sin embargo, no hubo diferencias
853
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Investigación clínica y epidemiológica

Figura 1 Estudio de evaluación a largo plazo

del sulfato de glucosamina (LEGS). EA: evento
médico adverso. Otro: tratamiento ineficaz,
demasiado ajetreado, salud general,
reemplazo de rodilla, no se proporcionó
ninguna razón. * No todos se retiraron de las
evaluaciones del estudio.

entre las cuatro asignaciones (prueba F p = 0,494) y no hubo diferencias
significativas en la reducción del dolor de rodilla entre ninguno de los
grupos de tratamiento y el placebo después de ajustar los valores iniciales
(tabla 3). Entre el subgrupo de 221 (37%) participantes con dolor severo de
rodilla (≥6/10) al inicio del estudio, no hubo diferencias significativas con
respecto al dolor máximo de rodilla o la evaluación global y la puntuación
entre los diferentes grupos de tratamiento.
Medidas de resultado secundarias
No hubo diferencias significativas entre los cuatro grupos de asignación en el
año 1 o el año 2 para ninguna de las medidas de resultado secundarias (todas
p> 0,05), excepto para el ejercicio inadecuado al inicio del estudio) (tabla 4). IMC
medio, tiempo de caminata de 50 pies y uso de analgesia
(simples o AINE / opioides) se mantuvo bastante constante durante el
seguimiento de 2 años en todos los grupos de asignación. El dolor de
rodilla y la función física (WOMAC) mejoraron entre el inicio y el año 1, sin
más mejoras desde el año 1 al año 2, en todos los grupos de asignación.
DISCUSIÓN
Los resultados de este estudio sugieren que la ingesta diaria de sulfato de
glucosamina (1500 mg) en combinación con condroitín sulfato de bajo
peso molecular (800 mg) durante 2 años proporcionó una reducción
significativa de JSN entre las personas con artrosis de rodilla sintomática y
evidencia de enfermedad radiográfica mayoritariamente leve. El JSN medio
entre las personas asignadas al tratamiento combinado fue

854 Fransen M, et al. Ann Rheum Dis2015;74:851–858. doi: 10.1136 / annrheumdis-2013-203954

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Investigación clínica y epidemiológica

tabla 1 Datos demográficos de referencia

Placebo Glucosamina Glucosamina-condroitina (n Condroitina

Demografía (n = 151) (n = 152) = 151) (n = 151)

Años de edad) 60,6 (8,1) 61,2 (7,7) 60,7 (8,4) 59,5 (8,0)
IMC (kg / m2) 29,1 (5,8) 28,4 (4,7) 28,8 (6,0) 29,6 (5,4)
Mujer 81, 54% 84, 55% 89, 59% 85, 56%
Nodos de Heberden 45, 30% 42, 28% 48, 32% 29, 19%
Historial de cirugía de rodilla 40, 26% 45, 30% 46, 30% 45, 30%
Comorbilidad 3,5 (3,5) 3,4 (2,8) 3,3 (3,0) 3,1 (2,8)
Diabetes 11, 7% 7, 5% 11, 7% 13, 9%
Warfarina 3, 2% 2, 1% 5, 3% 0
Dolor de cadera 29, 19% 35, 23% 29, 19% 26, 17%
Dolor de espalda 43, 28% 66, 43% 59, 39% 51, 34%
Glucosamina el mes pasado 43, 28% 52, 34% 53, 35% 39, 26%
Rodilla de estudio * KL <2 92, 61% 74, 49% 72, 48% 80, 53%
Estudio rodilla JSW (mm) 3,81 (0,96) 3,78 (1,06) 3,81 (0,95) 3,71 (0,97)
Diario del participante n = 147 n = 150 n = 149 n = 148

Dolor de rodilla (0-10) 4,8 (2,4) 4,7 (2,4) 4,7 (2,3) 4,6 (2,4)
Evaluación global 'pobre' 59, 40% 59, 40% 58, 39% 59, 40%
Analgésicos simples 48, 33% 48, 32% 54, 36% 49, 33%
AINE / opioides 22, 15% 29, 19% 34, 23% 19, 13%

Resultados expresados como media (DE) on,%.

* Rodilla utilizada para evaluar la progresión de la enfermedad.
IMC: índice de masa corporal; JSW, ancho del espacio articular tibio-femoral medial; Grado de KL, Kellgren y Lawrence.

aproximadamente la mitad de lo demostrado en el grupo de placebo Por supuesto. En las condiciones experimentales de este estudio, no se
después de 2 años de tratamiento. Si esta reducción en JSN se mantuviera logró una reducción significativa en JSN para la glucosamina o la
durante un período clínicamente significativo de desarrollo de OA (por condroitina sola. Con la misma salvedad, no se detectaron reducciones
ejemplo, 10 a 15 años), entonces sería muy significativo significativas en el dolor de rodilla con glucosamina o condroitina.

Tabla 2 Ancho del espacio articular todas las radiografías, radiografías de estrechamiento del espacio articular (JSN) disponibles para una evaluación válida de la progresión de la enfermedad estructural, media

(SD) JSW y JSN, diferencia de IC del 95% con placebo

Placebo Glucosamina Glucosamina condroitina Condroitina

Ancho del espacio articular

Línea de base, mm (DE) 3,81 (0,96) 3,78 (1,06) 3,81 (0,95) 3,71 (0,97)
n = 151 n = 152 n = 151 n = 151

Año 1, mm (DE) 3,75 (1,03) 3,70 (1,18) 3,76 (0,96) 3,61 (1,00)
n = 127 n = 131 n = 132 n = 129

Año 2, mm (DE) 3,70 (1,04) 3,62 (1,22) 3,80 (1,03) 3,63 (1,06)
n = 121 n = 125 n = 121 n = 117

Estrechamiento del espacio articular

Conjuntos de rayos X disponibles *, n (%)

Seguimiento de 1 año solamente 40, 26% 52, 34% 55, 36% 47, 31%
Seguimiento a 2 años 80, 53% 76, 50% 74, 49% 73, 48%
Seguimiento a 1 y 2 años
n (%) 120 (79%) 128 (84%) 129 (85%) 120 (79%)
JSN, mm (SD) 0,18 (0,29) 0,21 (0,33) 0,12 (0,27) 0,18 (0,29)
Diferencia con placebo (IC del 95%) 0,03 (−0,04 a 0,11) −0,06 (−0,14 a 0,01) 0,00 (−0,08 a 0,08)
Ajustado† 0.02 (−0.05 a 0.10) −0,06 (−0,14 a 0,01) −0,01 (−0,09 a 0,07)
Seguimiento a 2 años

n (%) 80 (53%) 76 (50%) 74 (49%) 73 (48%)

JSN, mm (SD) 0 · 22 (0 · 33) 0 · 24 (0 · 37) 0 · 12 (0 · 25) 0 · 20 (0 · 32)

Diferencia con placebo (IC del 95%) 0,03 (−0,07 a 0,13) −0,10 (−0,20 a 0,00) −0,01 (−0,11 a 0,09)
Ajustado† 0,01 (−0,09 a 0,11) −0,10 (−0,20 a 0,00) −0 · 03 (−0,13 a 0,07)
n / N (%)
JSN de 2 años ≥7% 23/80 (29%) 24/76 (32%) 16/74 (22%) 20/73 (27%)
JSN de 2 años ≥0,5 mm 11/80 (14%) 14/76 (18%) 6/74 (8%) 10/73 (14%)

* Equipos de rayos X disponibles: <1,7 mm de distancia entre bordes tibial medial, <0,2 mm de diferencia en la distancia entre bordes tibiales entre la línea de base y la radiografía de seguimiento.
†Ajustado por sexo, IMC basal, ancho del espacio articular tibio-femoral basal, grado KL y presencia de ganglios de Heberden utilizando un modelo de regresión múltiple. IMC: índice de masa
corporal; JSW, ancho del espacio articular tibio-femoral medial.

Fransen M, et al. Ann Rheum Dis2015;74:851–858. doi: 10.1136 / annrheumdis-2013-203954 855

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Investigación clínica y epidemiológica

Tabla 3 Dolor máximo de rodilla (0-10), diarios de los participantes año 1 y año 2, media (DE o IC del 95%)

Placebo Glucosamina Glucosamina-condroitina N Condroitina

N = 151 N = 152 = 151 N = 151

Diario de línea de base 4,75 (2,43) 4,72 (2,37) 4,71 (2,25) 4,61 (2,38)
Año 1, diarios 1-6 Diferencia 4,14 (2,46) 4.02 (2.75) 3,94 (2,57) 4.01 (2.63)
(IC del 95%) * −0,01 (−0,34 a 0,31) p = 0,02 (−0,31 a 0,34) p −0,10 (−0,43 a 0,22) p =
0,93 = 0,92 0,53
Año 2, diarios 7-12 4.03 (2.61) 3,86 (2,52) 3,58 (2,60) 3,76 (2,66)
Diferencia (IC del 95%) * −0,13 (−0,52 a 0,27) p = −0,12 (−0,51 a 0,28) −0,27 (−0,67 a 0,13) p =
0,53 p = 0,57 0,19

* Diferencia (con placebo) ajustada por dolor inicial y mediciones repetidas a lo largo del tiempo usando un modelo lineal mixto con sujeto como efecto aleatorio.

solos o en combinación, durante el período de seguimiento de 2 años
versus placebo.
Para JSN, nuestro hallazgo para esta combinación no apoyó los
hallazgos generales del estudio GAIT, el único otro ensayo clínico
aleatorizado a largo plazo que evalúa una combinación de glucosamina-
condroitina de venta libre sobre la progresión de la enfermedad.9
Sin embargo, del 20 al 30% de los participantes de GAIT tenían enfermedad
radiográfica moderada a grave (grado 3 de KL), en comparación con solo el 5%
en el estudio actual. Como se concluye en los resultados de la progresión
estructural del estudio GAIT, los participantes con una gravedad de la
enfermedad radiográfica menos grave parecían responder mejor a estos
suplementos dietéticos, en términos de ralentizar la progresión de la
enfermedad.9 Además, nuestros rigurosos criterios para seleccionar radiografías
disponibles para una evaluación válida de JSN redujeron notablemente el error
de medición. Estudios recientes han demostrado que un TIRD pequeño y
diferencias mínimas en TIRD entre dos medidas del ancho del espacio articular
son fundamentales para evitar evaluaciones erróneas de JSN.20
Otra explicación de nuestros hallazgos positivos para JSN puede ser que
nuestro régimen de dosificación una vez al día (en comparación con tres
dosis divididas por día) probablemente mejore la adherencia al
tratamiento con la dosis completa y mejore la farmacocinética de los
ingredientes activos.23
Los beneficios sintomáticos de los suplementos dietéticos individuales, o su
combinación, no se detectaron durante el primer año de seguimiento en este
estudio o en los resultados sintomáticos del estudio GAIT de 6 meses.8 Ambos
estudios demostraron pequeñas reducciones continuas en el dolor de rodilla, en
comparación con el valor inicial, para las asignaciones de placebo y tratamiento
activo durante un período de seguimiento de 2 años.24
Curiosamente, los únicos ensayos clínicos aleatorios que demostraron un
beneficio sintomático significativo, aunque pequeño, de la glucosamina
para las personas con OA de rodilla, tuvieron períodos de seguimiento de
3 años (y excluyeron a los pacientes obesos).25 26 Originalmente, en el
registro del estudio se había declarado que la reducción en el uso de AINE
sería la principal medida de resultado sintomática.

Cuadro 4 Medias (DE) de las medidas de resultado secundarias y posibles factores de confusión

Placebo Glucosamina Glucosamina-condroitina N Condroitina

Evaluación N = 151 N = 152 = 151 N = 151 Valor p

Dolor de WOMAC (0-20) Base 6,7 (3,4) 6,5 (3,4) 6,7 (3,6) 6,8 (3,7) 0,89
Año 1 4,7 (3,8) 4,5 (3,7) 4,9 (3,5) 4,8 (3,9) 0,83
Año 2 4,6 (3,5) 4,5 (3,7) 4,7 (3,7) 4,4 (3,6) 0,87
Función WOMAC * (0–68) Base 21,7 (12,8) 21,7 (11,8) 22,7 (13,4) 22,5 (11,9) 0,86
Año 1 16,5 (12,7) 16,3 (13,0) 17,2 (12,5) 16,2 (11,8) 0,90
Año 2 17,8 (12,9) 17,8 (13,5) 17,8 (13,7) 17,4 (13,1) 0,99
SF-12 UDS Base 42,1 (9,6) 40,9 (9,6) 41,2 (10,1) 41,0 (8,9) 0,72
Año 1 44,0 (9,5) 44,5 (10,2) 43,2 (9,8) 44,7 (8,9) 0,51
Año 2 44,2 (9,7) 43,9 (9,4) 42,6 (10,0) 44,1 (9,4) 0,47
SF-12 MCS Base 51,6 (10,7) 53,7 (9,5) 53,7 (9,3) 52,7 (10,3) 0,21
Año 1 51,3 (10,6) 52,3 (10,0) 52,8 (8,0) 52,4 (9,2) 0,53
Año 2 51,6 (10,0) 53,1 (10,3) 54,6 (7,6) 53,6 (9,8) 0,05
50 pies a pie (s) Base 8,6 (1,9) 8,7 (2,0) 8,7 (1,8) 8,7 (1,9) 0,97
Año 1 8,5 (2,0) 8,6 (2,2) 8,5 (1,9) 8,4 (1,7) 0,77
Año 2 8,4 (1,9) 8,5 (2,1) 8,7 (2,0) 8,4 (1,7) 0,61
IMC (kg / m) Base 29,1 (5,8) 28,4 (4,7) 28,8 (6,0) 29,6 (5,4) 0,25
Año 1 29,1 (5,7) 28,7 (5,6) 28,8 (5,8) 29,7 (5,2) 0,39
Año 2 29,2 (5,7) 28,8 (5,7) 28,9 (5,8) 29,8 (5,2) 0,43
Inadecuado Base 72% (106/147) 62% (92/149) 66% (99/149) 55% (82/148) 0,02
Ejercicio Año 1 62% (92/148) 55% (83/151) 61% (92/150) 55% (82/149) 0,42
% (n)† Año 2 61% (91/148) 61% (93/152) 62% (93/150) 62% (92/149) 0,99
AINE / opioides Base 15% (22/151) 19% (29/152) 23% (34/151) 13% (19/151) 0,09
% (n) † Año 1 15% (22/151) 21% (32/152) 20% (30/151) 16% (24/151) 0,39
Año 2 19% (28/151) 20% (30/152) 17% (26/151) 11% (17/151) 0,20
Todos los valores de p se calculan mediante la prueba F, excepto:
* Prueba de Kruskal-Wallis.
†Pearson χ2 prueba.
MCS, puntaje de la escala de resumen del componente mental; PCS, resumen de componentes físicos; Universidades WOMAC, Western Ontario y McMaster.

856 Fransen M, et al. Ann Rheum Dis2015;74:851–858. doi: 10.1136 / annrheumdis-2013-203954

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Nuestra principal medida de resultado sintomática se cambió (y registró) a dolor
autoinformado después de que el reclutamiento de los primeros 200
participantes demostró que solo alrededor del 20% usaba AINE. Además,
consideramos que el foco específico del dolor de rodilla ('en su peor momento')
para la escala de calificación numérica diaria de 7 días del diario del participante
sería menos vulnerable a un 'efecto piso' entre los participantes de nuestro
estudio con enfermedad radiográfica mayoritariamente leve , y es más probable
que detecte los "episodios breves de dolor más intenso" que experimentan
muchas personas con artrosis de rodilla.27 Curiosamente, las puntuaciones
medias de dolor de WOMAC al inicio del estudio fueron bajas en comparación
con las puntuaciones de la escala de calificación numérica, lo que posiblemente
impida la detección del beneficio del tratamiento con esta medida en una
población levemente sintomática.
Este fue un ensayo clínico aleatorizado iniciado por un investigador
y rigurosamente realizado.28 El seguimiento de dos años fue
excelente, con un control cuidadoso adicional del uso concomitante
de analgesia, el IMC y la actividad física, variables que pueden
confundir la asociación entre el tratamiento del estudio y los
resultados. Las cápsulas de tratamiento activo se probaron de forma
independiente para garantizar el contenido apropiado de
glucosamina y condroitina. Reclutamos a los participantes con más
probabilidades de responder a estos suplementos dietéticos, es decir,
principalmente a la enfermedad radiográfica tibio-femoral temprana.
29 Todos los participantes tenían evidencia de JSN en el
compartimento tibio-femoral medial y al menos labio osteofítico al
inicio del estudio. Sin embargo, para muchos participantes, el
'osteofito definitivo' requerido para KL grado 2 puede haberse
pasado por alto al tener solo una radiografía anteroposterior de la
rodilla, lo que resulta en una probable subestimación del número de
participantes con KL grado 2 en esta muestra. Las principales
limitaciones de este estudio fueron que el seguimiento se restringió a
2 años y que no pudimos reclutar participantes con dolor más severo
al inicio del estudio. Las personas que presentaban dolor más severo
fueron excluidas en su mayoría debido a la inelegibilidad
radiográfica, es decir, <2,0 mm de ancho del espacio articular del
compartimento medial. Además, aunque pudimos considerar la gran
mayoría de las radiografías a lo largo del estudio,
Si bien es concebible que la glucosamina y la condroitina puedan
mejorar la composición y la resistencia del cartílago, es difícil interpretar
una justificación para un modo de acción analgésico a corto plazo en el
cartílago libre de nociceptivos. Sin embargo, se ha demostrado una
reducción de la inflamación de las articulaciones entre las personas con
enfermedad radiográfica temprana, una disminución de la resorción ósea
subcondral y una reducción de las lesiones de la médula ósea a los 12
meses para el sulfato de condroitina. Estos mecanismos biológicos
necesitarían un período de seguimiento más prolongado para ser
clínicamente detectables.30–32 La glucosamina y la condroitina tienen varias
acciones similares en el cartílago articular, como aumentar la síntesis de
proteoglicanos e inhibir citocinas y proteasas.33 El beneficio demostrado en
términos de modificación de la enfermedad puede deberse simplemente
al logro de una dosis biológicamente significativa con el tratamiento
combinado, una dosis que no se logra con los productos de glucosamina o
condroitina solos utilizados en este estudio.34 35 El hecho de que tanto la
glucosamina como la condroitina contengan sulfato puede ser un
mecanismo biológico que impulse los resultados superiores para la
asignación de tratamiento de combinación en este estudio, ya que se ha
demostrado que el agotamiento del sulfato inhibe la síntesis de
proteoglicanos en el cartílago humano.36 37 La importancia clínica de los
hallazgos del estudio se destaca por el mayor riesgo demostrado de la
cirugía de reemplazo de la articulación de la rodilla con un aumento anual
de JSN o pérdidas de volumen de cartílago.22 38 39
En general, el estudio LEGS no pudo detectar un beneficio sintomático
significativo de estos suplementos dietéticos durante un período de
seguimiento de 2 años. Las investigaciones futuras deberían permitir una
Fransen M, et al. Ann Rheum Dis2015;74:851–858. doi: 10.1136 / annrheumdis-2013-203954
Investigación clínica y epidemiológica
periodo de estudio. Sin embargo, el estudio LEGS demostró que en esta
cohorte de participantes con enfermedad radiográfica en su mayoría
temprana, la combinación de sulfato de glucosamina y sulfato de
condroitina logró una reducción significativa en JSN tibio-femoral durante
2 años, en comparación con placebo.
Afiliaciones de autor
1Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Sydney, Lidcombe, Nueva Gales del Sur,
Australia
2Facultad de Medicina de la Universidad de Notre Dame, Darlinghurst, Nueva Gales del
Sur, Australia
3Covance Pty Ltd, Sídney, Nueva Gales del Sur, Australia
4The George Institute for Global Health, Universidad de Sydney, Camperdown, Nueva
Gales del Sur, Australia
5Instituto de Investigación Ósea y Conjunta, Universidad de Sydney, Royal North Shore
Hospital, St Leonards, Nueva Gales del Sur, Australia
6Escuela Clínica del Hospital St George, Universidad de Nueva Gales del Sur, Kogarah, Nueva
Gales del Sur, Australia
7Departamento de Farmacología Clínica, St Vincent's Hospital y Universidad de Nueva Gales
del Sur, Darlinghurst, Nueva Gales del Sur, Australia
Agradecimientos El profesor emérito Charles Bridges-Webb (fallecido), médico
generalista, que fue un investigador jefe muy influyente responsable del diseño y la
implementación del estudio.
Colaboradores Los siguientes son miembros del grupo colaborativo LEGS (Evaluación a
largo plazo del estudio de glucosamina): Maria Agaliotis, Lisa Bridgett, Chris Buckland-
Wright (Reino Unido), Charles Bridges-Webb (fallecido), Richard Day, John Edmonds,
Stephen Jan, Stephane Heritier, Marlene Fransen, Graeme Jones, Lyn March, Lillias
Nairn, Robyn Norton, Phillip Sambrook (fallecido), Catherine Speechly, Steve Su, Eric
Vignon (Francia), Milana Votrubec, Mark Woodward. El Grupo Colaborativo LEGS
también incluye a los radiógrafos del estudio (Australia): Gorica Jovanovic, Shila Jeram,
Mitchell Dowd, Mandy Champion, Sarah Grealy, Deanne Watson (Royal Prince Alfred
Hospital, Camperdown), Anton Vrataric, Cecil Johnson, Rose White, Paul O Connell
(Radiología del Noroeste, Westmead), Fay Milwraith, Danielle Kennedy, Christine
Faulkes, Olivia Bulton (Hospital St George,
Colaboradores Todos los autores han contribuido a la concepción y diseño del estudio,
adquisición de datos o análisis e interpretación de los datos. Además, todos los autores han
contribuido a la redacción del artículo o a su revisión crítica de contenido intelectual
importante. Todos los autores han dado su aprobación final a la versión publicada.
Fondos Este estudio fue financiado a través del Consejo Nacional de Investigación Médica y de
Salud de Australia (ID 402511), el Departamento de Salud y Envejecimiento (Australia) (ID
402781) y con algunos fondos complementarios (<15% del total) de Sanofi-Aventis Consumer
Healthcare Pty. Ltd, Australia. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño o la
realización del estudio; recopilación, gestión, análisis o interpretación de los datos; o
preparación, revisión o aprobación del manuscrito.
Conflicto de intereses Ninguno.
Aprobación de ética Comité de Ética en Investigación en Humanos de la Universidad de Sydney.
Procedencia y revisión por pares No encargado; revisado externamente por pares.
Declaración de intercambio de datos Dispuesto a considerar solicitudes razonables para compartir
datos anónimos recopilados como parte de este estudio.
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Glucosamina y condroitina para la osteoartritis

de rodilla: ensayo clínico doble ciego,
aleatorizado y controlado con placebo que
evalúa regímenes únicos y combinados
Marlene Fransen, Maria Agaliotis, Lillias Nairn, Milana Votrubec, Lisa
Bridgett, Steve Su, Stephen Jan, Lyn March, John Edmonds, Robyn Norton,
Mark Woodward, Richard Day y en nombre del grupo colaborativo del
estudio LEGS

Ann Rheum Dis2015 74: 851-858 publicado originalmente en línea el 6 de enero de 2014

doi: 10.1136 / annrheumdis-2013-203954

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