JUAN JOSE VERA ASALDE

HERENCIA MULTIFACTORIAL

Ciertas enfermedades son el resultado de una compleja interacción de múltiples factores

genéticos y ambientales.

PRINCIPIOS

 La variación de los rasgos determinados por múltiples genes se denomina poligenes

 Cuando se considera que los factores ambientales provocan variación de los rasgos se
denomina multifactorial.
 Rasgos cuantitativos como presión arterial se miden con una escala numérica
 Hay muchos fenotipos posibles, con ligeras diferencias, y la distribución de la altura se
aproxima a la curva en forma de campana.
 Se han identificado por GWAS han identificado más de 200 loci asociados a la altura
humana, lo que confirma que este rasgo es en realidad poligenico y multifactorial.

MODELO UMBRAL

 Hay una distribución de la susceptibilidad subyacente a estas enfermedades en una

población.
 Las personas que se encuentran en el extremo bajo de la distribución tiene pocas
probabilidades de desarrollar la enfermedad en cuestión, tienen pocos alelos o
factores ambientales que causarían la enfermedad.
 Los que se encuentran más cerca del extremo alto de la distribución presentan más
alelos y factores ambientales causantes de la enfermedad y tienen más probabilidades
de desarrollarla.
 Para las enfermedades multifactoriales que están presentes o ausentes, es necesario
que pasen el umbral de susceptibilidad para que se exprese la enfermedad.
 Por debajo del umbral, la persona parece no afectada, por encima está afectado.
 En la distribución de susceptibilidad se puede determinar en ciertas enfermedades, si
predomina en el sexo, el riesgo es mayor para los parientes de sujetos del sexo menos
afectado.
 En la estenosis pilórica los varones que tienen el umbral más bajo, siempre presentan
un mayor riesgo que las mujeres. Sin embargo, el riesgo de recurrencia también
depende del sexo del probando.
 Las mujeres al tener un umbral más elevado, deben exponerse a mas factores
causantes de la enfermedad que los varones para desarrollarla.

RIESGO DE RECURRENCIA Y PATRONES DE TRANSMISION

 La estimación de riesgo es más compleja en el caso de las enfermedades

multifactoriales, debido a que se ignora el número de genes, la constitución alélica y el
grado de efectos ambientales pueden variar de manera sustancial el fenotipo.
 Para estimar los riesgos empíricos se examina una serie de familias de cada probando.
 Los factores de riesgo varían de una enfermedad a otra, los riesgos de recurrencia
empírica son específicos para cada enfermedad multifactorial.
 Los riesgos de recurrencia de una enfermedad pueden varias de una población a otra
por las frecuencias alélicas y factores ambientales.
  El riesgo de recurrencia es más elevado si está afectado más de un miembro de la
familia.
 Si la expresión de la enfermedad es más grave en el probando el riesgo de recurrencia
es mayor.
 El riesgo de la recidiva es más elevado si el probando pertenece al sexo afectado con
menor frecuencia.
 El riesgo de recurrencia para la enfermedad disminuye con rapidez en los familiares
mas lejanos.
 Es improbable que todos los factores de riesgo estén presentes en los familiares con
un parentesco más lejano.

HERENCIA MULTIFACTORIAL Y MONOGENICA

 La herencia monogenica, por la heterogeneidad de locus una única mutación en uno

de dos más loci puede causar la enfermedad, unas personas presentan una mutación y
otras personas las otras
 Las enfermedades multifactoriales están influenciadas por varios genes y factores
ambientales que ejercen pequeños efectos individuales.
 Por ejemplo, la altura puedes tener 3 genotipos AA (personas altas), Aa (personas
medias), aa (personas bajas). Pero existen factores ambientales que ejercen pequenos
efectos, como las personas AA (altas) miden de 1.75-1.90cm, las personas medias (Aa)
miden de 1.50-1.75 cm y las personas aa (bajas) miden 1.40-1.50cm.
 Es posible distinguir las enfermedades multifactoriales de los trastornos monogenicos
causados por mutaciones en loci diferentes (heterogeneidad de locus).
 A veces una enfermedad tiene componentes monogenicos y multifactoriales

ESTUDIOS DE GEMELOS

 Los gemelos tienen una frecuencia de 1/100 nacimientos en poblaciones de

ascendencia europea, y menos frecuentes en asiáticos.
 Los gemelos monocigotos son un ejemplo de clones naturales, idénticos
genéticamente. Cualquier diferencia entre ellos solo se deberá a los efectos
ambientles
 Los gemelos dicigotos, no son más similares genéticamente. Sus diferencias
ambientales deberán ser similares a los gemelos MC, pero sus diferencias genéticas
son tan grandes como las que hay entre hermanos.
 Si los dos miembros de un par de gemelos tienen un rasgo en común se dice que son
concordantes. Si no tienen el rasgo en común son discordantes
 Los gemelos monocigotos siempre serán concordantes, y los dicigotos serán menos
concordantes.
 Las estimaciones de la concordancia no son adecuadas para los rasgos cuantitativos
como pueden ser la presión arterial o la altura, para ello se emplea un coeficiente de
correlacion intraclase que mide el grado de homogeneidad de un rasgo en una mestra
de individo, varia de -1 a +1.
 Las tasas de concordancia para enfermedades infecciosas como el sarampión son
similares en gemelos MC y DC, probablemente no hay la influencia de genes.
 La tasa de corcordancia en esquizofrenia es distinta entre gemelos MC y DC, indicando
la influencia de componentes genéticos.
  La heredabilidad es el porcentaje de variación poblacional en un rasgo debido a los
genes, estadísticamente es la proporción de la varianza total de un rasgo que está
causada por los genes.
 Las comparaciones de las correlaciones y tasas de concordancia en gemelos MC y DC
permiten medir la heredabilidad.

TRASTORNOS MULTIFACTORIALES EN LA POBLACION ADULTA

Enfermedad de Alzheimer

 Se caracteriza por la perdida de memoria progresiva y por la formación de placas

amiloides y ovillos neurofibrilares en el cerebro, especialmente en la corteza cerebral y
el hipocampo. Las placas y ovillos llevan a una perdida neuronal progresiva y en
general, la muerte.
 El riesgo de desarrollar EA es el doble en las personas con un pariente de primer grado
afectado.
 Se puede dar por herencia autosómica dominante (inicio temprano) o multifactorial
(inicio tardío).
 Un pequeño porcentaje (10%) son causados de forma monogenica, pero la gran
mayoría son multifactoriales.
 Los genes de APP, PS1 y PS2 cuyas mutaciones conllevan a la acumulación de B-
amiloides en forma placas amiloides. De forma autosómica dominante.
 La mayoría de los casos de EA poligénica de etiología compleja tiene un patrón
esporádico, si bien aproximadamente un 25% de estos pacientes tienen antecedentes
familiares de EA.
 Estudios de ligamiento únicamente han podido identificar diversas regiones delos
cromosomas 6, 9, 10 y 12, donde, potencialmente, pueden encontrarse genes de
susceptibilidad para la EA.
 Una excepción es el polimorfismo ε4 del gen APOE (cromosoma 19). Este gen posee 3
alelos: el ε2 que actuaría como un factor protector, el ε3 que es el más frecuente en la
población y el ε4 que constituye el único factor de riesgo genético para la EA de inicio
tardío.
 Además, el alelo ε4 influye en la edad de inicio de la enfermedad y tiene un efecto de
dosis, es decir, la presencia de 2 copias se asocia con un riesgo más elevado.
 Podrían estar en relación con la agregación/aclaramiento del β-amiloide y/o en la
homeostasis del colesterol.