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Química Heterocíclica
Concepción Barthélemy González
M.ª Pilar Cornago Ramírez
Soledad Esteban Santos
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Química Heterocíclica
CoNCEPCIÓN BarTHÉLEMY goNZÁLEZ

Mª dEL PILar CorNago raMÍrEZ
SoLEdad ESTEBaN SaNToS
UNIVErSIdad NaCIoNaL dE EdUCaCIÓN a dISTaNCIa

química heterocíclica
quedan rigurosamente prohibidas, sin la

autorización escrita de los titulares del
copyright, bajo las sanciones establecidas
en las leyes, la reproducción total o
parcial de esta obra por cualquier medio
o procedimiento, comprendidos la reprografía
y el tratamiento informático, y la distribución
de ejemplares de ella mediante alquiler
o préstamos públicos.
© universidad Nacional de educación a Distancia

madrid 2015
www.uned.es/publicaciones
© concepción Barthélemy González, m.ª del Pilar cornago ramírez,

Soledad esteban Santos
rosa m.ª claramunt Vallespí (coordinación y revisión)
iSBN electrónico: 978-84-362-6912-3
Edición digital: julio 2015

aUToraS
Concepción Barthélemy González es licenciada y doctora en Ciencias Quí-

micas por la UCM y la UNEd, respectivamente. Profesora Titular desde 1991 en la
Facultad de Ciencias de la UNEd, su labor docente se ha desarrollado en Química
general y en varios cursos de Formación Permanente. Ha desempeñado su labor
investigadora en colaboración con el Instituto de Catálisis y Petroleoquímica del
CSIC desde 1988, originando numerosas publicaciones en revistas cientíicas y con-
gresos especializados, siendo coautora de diferentes materiales didácticos con la
metodología de la enseñanza a distancia.
M.ª del Pilar Cornago Ramírez es licenciada en Ciencias Químicas y en Far-
macia por la UCM y doctora en Ciencias Químicas por la UNEd. Profesora Titular
del área de Química orgánica en la UNEd, ejerce su labor docente en varias asig-
naturas del grado en Química, en el Máster Universitario de Ciencia y Tecnología
Química y en cursos de Formación de Profesorado. Es autora de diversos textos
educativos y materiales didácticos y su labor investigadora desarrollada en el CSIC
y en la UNEd, se traduce en publicaciones en revistas de alto índice de impacto.
Soledad Esteban Santos doctora en Ciencias Químicas y licenciada en Socio-
logía por la UCM. Profesora Titular de Química general ejerce también su docencia
en los Másteres Universitarios de Ciencia y Tecnología Química y de Formación del
Profesorado de Educación Secundaria. asimismo es directora de cursos del Progra-
ma de Formación de Profesorado de la UNEd. autora de textos y otros materiales
didácticos de enseñanza a distancia, así como de artículos en investigación experi-
mental y en didáctica de la química, educación a distancia y divulgación cientíica.
ÍNdICE
Presentación
UNIdad dIdÁCTICa I
Tema 1. HETEROCICLOS AROMÁTICOS

objetivos
1.1. Introducción
1.2. orientaciones generales sobre la nomenclatura de los
compuestos heterocíclicos
1.3. Clasificación de los heterociclos
1.4. Heterociclos aromáticos
1.5. Criterios de aromaticidad
1.6. Tautomería en compuestos heteroaromáticos
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
Tema 2. HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS

objetivos
2.1. Introducción
2.2. Tensión de ángulo de enlace en carbociclos
2.3. Tensión de ángulo de enlace en heterociclos
2.4. Torsión de enlace
2.5. Conformaciones preferentes en heterociclos flexibles
2.6. Interacciones de tipo atractivo a través del espacio
9
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
Tema 3. HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES

objetivos
3.1. Introducción
3.2. aziridinas
3.3. 2h-azirinas
3.4. oxiranos
3.5. Tiiranos
3.6. diaziridinas y 3h-diazirinas
3.7. oxaziridinas
3.8. aplicaciones de los compuestos con anillos de tres eslabones
y dos heteroátomos
3.9. azetidinas 8
3.10. oxetanos
3.11. Tietanos
Tema 4. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)

objetivos
4.1. Introducción
4.2. Pirrol, furano y tiofeno: características generales
4.3. Pirroles
4.4. Furanos
4.5. Tiofenos
4.6. Indoles
4.7. Benzo[b]furanos y benzo[b]tiofenos
4.8. Heterociclos benzo[c] condensados
Tema 5. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)

objetivos
5.1. Introducción
10
ÍNDICE
5.2. Características generales de los azoles .
5.3. Imidazoles
5.4. Pirazoles
5.5. Triazoles y tetrazoles
5.6. Benzodiazoles y benzotriazoles
Tema 6. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)

objetivos
6.1. Introducción
6.2. oxazoles, tiazoles y benzoderivados
6.3. Isoxazoles, isotiazoles y benzoderivados
6.4. oxadiazoles y tiadiazoles
6.5. Betaínas y compuestos mesoiónicos
UNIdad dIdÁCTICa II
Tema 7. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS

objetivos
7.1. Introducción
7.2. Piridinas
7.3. deshidropiridinas
7.4. reacciones de sustitución por radicales
7.5. reducción de piridinas y sales de piridinio: dihidropiridinas
7.6. N-óxidos, N-imidas y N-iluros de piridina
7.7. Hidroxi- y aminopiridinas
7.8. alquil y alquenilpiridinas
7.9. Ácidos piridincarboxílicos
11
Tema 8. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (II). QUINOLINAS

E ISOQUINOLINAS. OTRAS PIRIDINAS FUSIONADAS. SALES DE PIRILIO
objetivos
8.1. Quinolinas e isoquinolinas
8.2. otras piridinas fusionadas
8.3. Sistemas con oxígeno
8.4. Benzopiranos
Tema 9. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS,

TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
objetivos
9.1. Introducción
9.2. reactividad general de diazinas, triazinas y tetrazinas ..
9.3. Pirimidinas y purinas

9.4. otras diazinas, triazinas y tetrazinas
9.5. Sistemas fusionados
9.6. oxazinas y tiazinas
Tema 10. HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS.

OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS
objetivos
10.1. Introducción
10.2. Métodos de obtención
10.3. Propiedades
10.4. diazepinas y benzodiazepinas
12
ÍNDICE
Tema 11. NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS

11.1. Monociclos
11.2. Policiclos
11.3. Formas de nombrar derivados de heterociclos
11.4. representación del estado de hidrogenación en determinados
heterociclos
11.5. resumen
Bibliografía
13
PRESENTACIÓN
El texto química heterocíclica constituye el material básico para el es-

tudio de la asignatura optativa de la materia química orgánica del título de
grado en Química, denominada química heterocíclica y aplicaciones a la
química Farmacéutica de 5 créditos ECTS.
Su objetivo general consiste en el estudio de la estructura, comporta-
miento químico y aplicaciones de los heterociclos, o moléculas orgánicas
con estructuras cíclicas o anillos que contienen, además de átomos de car-
bono e hidrógeno, heteroátomos entre los que destacan nitrógeno, oxígeno,
azufre, o fósforo, entre otros. La importancia de los heterociclos no deriva
sólo de su abundancia, son un 80% de los compuestos orgánicos, sino por
formar parte de las estructuras de moléculas de gran relevancia en la vida
y en la sociedad: bases púricas o pirimidínicas de los ácidos nucleicos, vita-
minas, hormonas, antibióticos, alcaloides, fármacos, herbicidas, colorantes
y otros agentes de importancia industrial como colorantes, inhibidores de
la corrosión o agentes estabilizadores.
El programa se ha desarrollado en 11 temas, organizándolo en dos Uni-
dades didácticas. La primera Unidad didáctica consta de seis temas. En
los temas 1 y 2 se presentan las características generales de los heterociclos
aromáticos y no aromáticos. En el tema 3 se tratan los de tres y cuatro esla-
bones con uno o más heteroátomos y en los temas 4, 5 y 6 los heterociclos de
cinco eslabones aromáticos, pirrol, furano, tiofeno con un heteroátomo, y
la familia de los azoles con varios heteroátomos, para terminar examinando
las betaínas y los compuestos mesoiónicos de carácter más complejo.
En la segunda Unidad didáctica de cinco temas, se estudian los hetero-
ciclos de seis eslabones con uno o más heteroátomos (piridinas, piridazinas,
pirimidinas, pirazinas, triazinas y tetrazinas) y sus benzoderivados en los
temas 7, 8 y 9. a continuación se procede a examinar los de siete eslabones
en el tema 10 y por último se analizan las diferentes reglas de nomenclatura
en el tema 11.
15
En cuanto a la estructura de cada tema, se han incluido bien sea al prin-

cipio o al inal diferentes epígrafes comunes a todos ellos: objetivos, lista de
heterociclos nombrados, ejercicios de autocomprobación y solución a los
ejercicios de autocomprobación, cuyo propósito es el de facilitar la com-
prensión de los contenidos y su aprendizaje.
agradecemos a la profesora rosa Mª Claramunt Vallespí por la lectura y
revisión del manuscrito, así como por sus comentarios y sugerencias.
las autoras
16
UNIdad dIdÁCTICa I
Tema 1
Heterociclos aromáticos
objetivos
1.1. Introducción
1.2. orientaciones generales sobre la nomenclatura de los compuestos

heterocíclicos
1.3. Clasiicación de los heterociclos
1.4. Heterociclos aromáticos
1.5. Criterios de aromaticidad
1.6. Tautomería en compuestos heteroaromáticos

OBJETIVOS
Objetivo General:
En este tema se estudian la estructura de los compuestos heterocíclicos aro-
máticos y los criterios físico-químicos más importantes que permiten determi-
nar la heteroaromaticidad.
Objetivos especíicos:
1. deinir el concepto de compuesto heterocíclico
2. distinguir los compuestos heterocíclicos aromáticos de los no aromá-
ticos.
3. deinir el concepto general de aromaticidad.
4. Establecer las condiciones para que un compuesto sea aromático, no
aromático o antiaromático.
5. dentro de los heterociclos aromáticos, distinguir los π-excedentes de los
π-deicientes.
6. Justiicar la aromaticidad de un heterociclo a través de los valores de
sus longitudes de enlace y de sus momentos dipolares.
7. Explicar en qué consiste la corriente diamagnética de anillo y sus con-
secuencias.
8. relacionar la aromaticidad de un heterociclo con los datos aportados
por técnicas espectroscópicas de rMN, ultravioleta, fotoelectrónica y
de transmisión electrónica.
9. Justiicar la aromaticidad de un heterociclo a través de la energía de
resonancia calculada empíricamente por técnicas termoquímicas.
10. Explicar los términos de energia de deslocalización, de energía de reso-
nancia de dewar y de energía de resonancia por electrón, así como su
relación con el carácter aromático.
11. razonar cuáles serán las formas tautómeras predominantes en los hete-
rociclos aromáticos más importantes de cinco y de seis eslabones.
1.1. INTRODUCCIÓN
Primeramente daremos una deinición muy general de lo que en Quími-

ca orgánica se entiende por compuestos heterocíclicos: son aquéllos que
contienen anillos o ciclos cuyos eslabones están constituidos, además de
por átomos de carbono, por otro u otros elementos distintos a éste (heteroá-
tomo). En esto se diferencian, pues de los llamados carbociclos, en los que
todos los elementos que forman el esqueleto del anillo son carbonos.
El número de este tipo de compuestos es enorme, encontrándose en
gran cantidad en la naturaleza. En este sentido, hay que considerar que
los tres hechos clave en la historia de la Química de Heterociclos están
relacionados precisamente con productos naturales. Estos hechos son: a)
el aislamiento de diversos derivados de furano a partir de plantas, en el
año 1780; b) el descubrimiento del pirrol por destilación seca de pezuñas y
cuernos de animales en 1834, y c) la separación de la picolina del alquitrán
de hulla, en 1846.
Muchos de los compuestos naturales constituidos por heterociclos son
de una importancia fundamental para los sistemas vivos. Por ejemplo, las
bases púricas y pirimidínicas de los ácidos nucleicos (dichas bases son de-
rivados de los heterociclos purina y pirimidina, respectivamente) o la clo-
roila, la hemoblobina, los pigmentos biliares, que contienen el heterociclo
pirrol. También en numerosas vitaminas encontramos heterociclos (vitami-
nas B1, B2, B3, C, etc...).
Por otra parte, también poseen estructura heterocíclica la mayoría de
los alcaloides. Entre ellos se encuentra un gran número de sustancias utili-
zadas como drogas (morina, cocaína, nicotina, codeína...). Estas últimas a
menudo pueden ser manipuladas en el laboratorio con objeto de modiicar
su estructura, dando lugar así a productos semisintéticos, como por ejem-
plo la heroína.
21
otras veces es necesario realizar su síntesis o la de otros compuestos de

estructura relacionada, generalmente con ines farmacéuticos, ya que aunque
se encuentren en la naturaleza frecuentemente lo hacen en muy bajas con-
centraciones. a este grupo hay que añadir otros heterociclos empleados con
ines industriales, tales como pesticidas, tintes, tejidos poliméricos (como la
caprolactama, con la que se fabrica el nylon) y tantos otros.
1.2. ORIENTACIONES GENERALES SOBRE LA NOMENCLATURA DE

LOS COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS
Como acabamos de decir, existe una gran cantidad y diversidad de hete-

rociclos. además, su estructura suele ser bastante compleja. Todo ello da lu-
gar a que la forma de nombrarlos no resulte fácil. Por esta razón, exponer en
este momento unas normas completas de nomenclatura heterocíclica resul-
taría tedioso y lleno de diicultad para el estudiantado, que aún no está fami-
liarizado con estos compuestos.
Sin embargo, es necesario señalar al menos algunas normas básicas con
las que se pueda abordar el estudio de esta asignatura sin que se presenten
problemas en la comprensión del lenguaje heterocíclico. de esta manera,
cada vez que se nombre un heterociclo se podrá entender cuál es su estruc-
tura y así identiicarlo.
Por ello, daremos ahora solamente unas orientaciones mínimas sobre la
forma de nombrar los heterociclos. En este momento no es necesario apren-
der estas normas de memoria. Lo más conveniente es que las lea dos o tres
veces y que después, cuando se nombre un heterociclo, vuelva atrás a este
apartado, y compruebe de cuál se trata. asi irá tomando contacto de un modo
paulatino con la relación nombre/estructura de los heterociclos.
al inal del programa se expondrá en el Tema 11 la nomenclatura de he-
terociclos de una forma más completa y extensa.
1.2.1. Normas básicas
El objetivo ideal de un sistema de nomenclatura es encontrar una forma

tal de nombrar los compuestos que se pueda deducir sin ambigüedad su
estructura a partir de su nombre, y viceversa. Esta es la característica de
22
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
la nomenclatura sistemática. cuyas normas están formuladas y recogidas

por la IUPaC (Internacional Union of Pure and applied Chemistry).
Por otra parte, desde un punto de vista histórico hay que tener en cuen-
ta que en los primeros tiempos de la Química orgánica se fueron aislando
y caracterizando numerosos heterociclos, de los que en un principio no
se conocía la estructura y que, sin embargo, era necesario nombrar. Para
esto se utilizaron nombres relacionados, bien con sus fuentes naturales
o bien con alguna de sus propiedades. Estos son los llamados nombres
vulgares.
Este tipo de nomenclatura no proporciona una relación nombre/estruc-
tura, por lo que se ha intentado erradicarla. Sin embargo, esto solo se ha
conseguido en parte, debido a su profundo arraigo. actualmente se conser-
van solo los nombres vulgares de los heterociclos más importantes (unos se-
senta), que están permitidos por la IUPaC y que se utilizan como base para
construir los nombres de otros heterociclos estructuralmente relacionados
con ellos. Para esto se necesitan unas normas de numeración que permitan
indicar la posición de los sustituyentes. En el caso de heterociclos monocí-
clicos la numeración comienza por el heteroátomo y en los heterociclos po-
licíclicos, por un átomo inmediatamente próximo a la unión de los anillos.
Ejemplos:
Nombres vulgares: piridina pirimidina isoquinolina

(1) (2) (3)
En este texto, cuando utilicemos nombres vulgares, serán solamente

aquéllos reconocidos por la IUPaC, y se usarán siempre junto con la repre-
sentación de la estructura del heterociclo correspondiente.
además de este tipo de nomenclatura basada en los nombres vulgares, se
utiliza la nomenclatura sistemática, sobre todo para los nuevos sistemas
heterocíclicos y para los antiguos menos corrientes. dentro de esta nomen-
clatura sistemática existen a su vez distintos métodos. El sistema más utili-
23
zado —sobre todo para heterociclos monocíclicos— consiste en construir el

nombre del heterociclo por medio de preijos y de suijos.
El preijo indica el heteroátomo o heteroátomos presentes, y el suijo, el
tamaño del anillo y si es saturado o no saturado (en este último caso, solo
para anillos que contengan el máximo número posible de dobles enlaces no
acumulados).
Ejemplos de preijos:
— oxa (oxígeno)
— tia (azufre)
— selena (selenio)
— telura (teluro)
— aza (nitrógeno), etc...
Ejemplos de suijos
irina sólo cuando el heteroátomo es N

insaturado
ireno para los demás heteroátomos
Anillo de tres eslabones
iridina sólo cuando el heteroátomo es N
saturado
irano para los demás heteroátomos
eto insaturado para todos los heteroátomos
Anillo de cuatro eslabones etidina solo cuando el heteroátomo es N

saturado
etano para los demás heteroátomos
ol insaturado para todos los heteroátomos
Anillo de cinco eslabones olidina solo cuando el heteroátomo es N

saturado
olano para los demás heteroátomos
ina solo cuando el heteroátomo es N

insaturado
Anillo de seis eslabones ino para los demás heteroátomos
inano saturado para todos los heteroátomos
24
Ejemplos de Nomenclatura:
aziridina tiirano oxireno

(4) (5) (6)
az−heterociclo con N; −iridina: ciclo saturado de tres eslabones con N

ti−heterociclo con S; −irano: ciclo saturado de tres eslabones
ox−heterociclo con o; −ireno: ciclo insaturado de tres eslabones
Cuando en un mismo heterociclo hay dos (o más) heteroátomos iguales

se emplea el preijo di (o tri−, etc.) y además se numeran estos heteroátomos.
Cuando los heteroátomos son diferentes se nombran teniendo en cuenta un
orden de prioridad, que es el orden en que aparecen los preijos correspon-
dientes en la Tabla 11.1 y el mismo en el que han aparecido en este apartado.
El ciclo en este caso se numera comenzando por el heteroátomo preferente,
siguiendo en un sentido tal que los otros heteroátomos lleven los números
más bajos posibles. Tenga en cuenta que para los heteroátomos más corrien-
tes (N, o y S) el orden de prelación es: oxígeno > azufre > nitrógeno.
Ejemplos:
1,3-diazeto 1,2-oxazetidina 5-hidroxioxazol

(7) (8) (9)
Oxazol: en este heterociclo no es necesario indicar con números

la posición del O y del N.
En el caso de que en un heterociclo, a pesar de existir el máximo núme-

ro de dobles enlaces posibles, haya aun átomos saturados, la nomenclatura
se complica. Lo mismo ocurre con los heterociclos policíclicos, en los que
cabe además más de un sistema para nombrarlos. Por ello, no los trataremos
ahora, sino que según vayan apareciendo heterociclos de nomenclatura más
compleja, explicaremos en ese momento la forma en que ésta se ha realizado.
Si siguiera teniendo dudas al respecto, avance en este texto hasta el Tema 11.
25
1.3. CLASIFICACION DE LOS HETEROCICLOS
Se clasiican en dos grandes grupos:

a) Heterociclos alifáticos: en realidad pueden considerarse desde un
punto de vista estructural como los análogos cíclicos de éteres, aminas,
amidas, enaminas, etc. Poseen muchas propiedades comunes a las de sus
análogos acíclicos. Sin embargo, el hecho de que haya un heteroátomo for-
mando parte de un ciclo da lugar a características especíicas, ya que las
propiedades peculiares del grupo funcional quedan por ello más o menos
modiicadas. También se les conoce como heterociclos no aromáticos.
b) Heterociclos aromáticos: poseen algunas de las propiedades típicas
de los compuestos aromáticos.
de estos dos grupos es la Química Heteroaromática la que presenta ma-
yor interés, razón por la que comenzaremos por el estudio de este tipo de
heterociclos.
1.4. HETEROCICLOS AROMÁTICOS
Una forma bastante tradicional de comenzar su tratamiento consiste en

partir de dos tipos de sistemas de anillos aromáticos:
Grupo I: compuestos heteroaromáticos derivados de reemplazar en el
benceno o en hidrocarburos policíclicos bencenoides, uno o más grupos CH
por uno o más heteroátomos (como son o, S, Se, Te, N, P. etc...). Tales son
los casos de:
piridina pirimidina quinolina

(1) (2) (10)
Grupo II: compuestos heteroaromáticos derivados de reemplazar en

el carbanión ciclopentadienilo uno o más grupos CH por uno o más hete-
roátomos. Tales son, por ejemplo:
26
furano tiofeno pirrol

(11) (12) (13)
Nota: consideraremos a estos dos grupos de heterociclos como «deriva-

dos» del benceno o del ciclopentadienilo sólo de una forma teórica.
en la práctica ello no signiica que se sinteticen así.
Pero, ¿por qué podemos considerar como aromáticos a todos estos tipos
de heterociclos? Para comprenderlo mejor antes de seguir adelante hare-
mos una revisión del concepto general de aromaticidad.
1.4.1. Concepto de aromaticidad
El término «aromático» nace como consecuencia del olor agradable de

ciertos compuestos que se habían aislado de los aceites esenciales de algu-
nas plantas. Posteriormente se comprobó experimentalmente que en esos
compuestos la proporción H/C era relativamente baja, y se llegó a la conclu-
sión de que el benceno era el compuesto aromático por excelencia. recorda-
remos ahora a grandes rasgos la asignación de la estructura dada al benceno
(de todas formas, puede revisarlo con mayor profundidad en cualquier texto
de Química orgánica general). Las teorías con las que se justiicó su estruc-
tura fueron, en primer lugar, la teoría de la resonancia y, posteriormente, la
teoría de orbitales moleculares.
Según la teoría de la resonancia el benceno sería un híbrido entre una
serie de formas canónicas, de las que las de mayor peso son las dos formas
de Kekulé:
Experimentalmente se comprobó que, en efecto, los enlaces C/C del bence-

no eran intermedios entre doble y sencillo, ya que las longitudes de los enlaces
C/C del benceno eran todas iguales y de un valor comprendido entre las de los
27
enlaces C/C sencillo y doble. Por otra parte, se supuso que con esta estructura
resonante la molécula adquiría estabilidad, denominándose energía de reso-
nancia a la diferencia de la energía de la molécula real del benceno y la que
tendría la molécula teórica del ciclohexatrieno (es decir, una de las formas de
Kekulé). Su cálculo se realizó experimentalmente por procesos termoquími-
cos, mediante calores de combustión o de hidrogenación.
La teoría de orbitales moleculares nos brinda una interpretación que
resulta bastante gráica: los seis orbitales atómicos p procedentes de cada
uno de los seis átomos de carbono del ciclo —que tienen hibridación sp2— y
que se encuentran en posición perpendicular respecto al hexágono plano que
constituye la molécula, se solapan dando lugar a seis orbitales moleculares
(tres enlazantes y tres antienlazantes). Lo seis electrones π, pertenecientes
cada uno a cada uno de esos orbitales p, se situan ahora en esos tres orbitales
moleculares enlazantes, asociados a todos los átomos de carbono del bence-
no. Constituyen así seis electrones π deslocalizados por toda la molécula, con
lo cual ya no están localizados en ningún enlace olefínico. Mediante un trata-
miento matemático se deduce que esta deslocalización supone una estabiliza-
ción de la molécula, obteniendose con ello una energía de deslocalización.
Hückel estableció una regla —regla de Hückel— para determinar si un
sistema cíclico plano y totalmente conjugado es o no aromático, es decir, si
está estabilizado por deslocalización. Esta regla está basada en sencillos cál-
culos de orbitales moleculares y hace referencia a moléculas en las que exis-
ten orbitales p situados en todos los eslabones de un ciclo plano. La condición
de aromaticidad para tales moléculas es que en ese sistema cíclico plano
debe haber 4n +2 electrones π deslocalizados (siendo n cero o un número
entero). En el caso de sistemas de estructura análoga, pero que contienen
4n electrones π se ha comprobado que no ya sólo no presentan las caracte-
rísticas aromáticas, sino que son mucho menos estables que los compuestos
similares que no son aromáticos. Por eso se les denomina antiaromáticos y
de ellos se dice que están desestabilizados por resonancia.
Según lo anterior se han sintetizado numerosos sistemas cíclicos conju-

gados con (4n + 2) electrones π y que pudieran ser planos, muchos de los
cuales, efectivamente, resultaron tener propiedades parecidas a las del ben-
ceno. También se han sintetizado compuestos con 4n electrones π. En la
Tabla 1.1 aparecen los compuestos más importantes de estas características,
referidas solo a carbociclos.
28
Tabla 1.1. Algunos carbociclos aromáticos y antiaromáticos

Sistemas aromáticos Sistemas antiaromáticos
4n + 2 4n
n n.º electrones π ciclos n n.º electrones π ciclos
0 2 0 0
1 6 1 4
2 10 2 8
3 4
1.4.2. Heterociclos aromáticos π−deficientes
Pensemos en los heterociclos aromáticos del Grupo I, que poseen una

estructura directamente relacionada con la del benceno u otros hidrocarbu-
ros aromáticos bencénicos, al sustituir en ellos uno o más grupos CH por
heteroátomos. Son ejemplos, como hemos visto ya, la piridina, pirimidina o
quinolina, entre otros. En todos ellos existen (4n + 2) electrones π desloca-
lizados sobre (4n + 2) átomos, en ciclos planos, por lo que según la regla de
Hückel serán aromáticos.
Para comprenderlo mejor analizaremos en primer lugar la piridina, que
dentro de los heterociclos aromáticos más importantes —de seis eslabones,
conteniendo nitrógeno— es el más sencillo. Su estructura geométrica con-
siste en un anillo hexagonal y plano, aunque algo distorsionado debido a
que la longitud de los enlaces C/N es algo menor que la de los enlaces C/C.
análogamente al benceno, se puede representar por una estructura cíclica,
con cinco átomos de carbono y uno de nitrógeno, todos ellos con hibrida-
ción sp2 y con un orbital p perpendicular al plano de la molécula, habiendo
un electrón en cada uno de ellos.
29
En este caso es fácil comprobar que la piridina cumple con la condición

de aromaticidad según la regla de Hückel, haciendo n=1. Es decir, como en
el benceno existirán seis electrones π deslocalizados entre los tres orbitales
moleculares (oM) enlazantes (Fig. 1.1).
Todo esto es cualitativamente similar al caso del benceno, teniendo en
ambas moléculas los orbitales moleculares la misma simetría (Fig. 1.1). Sin
embargo, existen también algunas diferencias:
a) Las energías de los orbitales moleculares π de la piridina son más ba-
jas que las energías de los orbitales moleculares correspondientes del ben-
ceno, debido a la mayor electronegatividad del átomo de nitrógeno. Esto se
traduce en diferencias en la reactividad, ya que al ser de menor energía los
oM π, serán menos nucleóilos que los del benceno.
b) En el benceno los oM π 2 y π 3 son degenerados (es decir, de igual
energía), mientras que en la piridina no.
Fig. 1.1. orbitales moleculares π del benceno (a) y de la piridina (b) (el tamaño
de los círculos es indicativo del valor relativo de los coeicientes de orbital;
y fases opuestas de las funciones de onda).
30
La presencia del átomo de nitrógeno en el ciclo aromático impone, pues,

ciertas diferencias. Tambien altera sensiblemente la distribución de la den-
sidad electrónica π sobre los átomos del anillo. En el benceno esta distri-
bución en el estado fundamental es tal que a cada átomo de carbono le co-
rresponde un electrón π. En la piridina esta distribución se distorsiona (Fig.
1.2.a) porque al ser el nitrógeno más electronegativo que el carbono tiende
a «tirar» de la densidad electrónica π de los restantes carbonos del anillo.
Fig. 1.2. distribución de la densidad electrónica π:

a) en la piridina; b) en la pirimidina
Como puede observarse el resultado es que los carbonos en a y g al nitró-

geno piridínico tienen en el estado fundamental una densidad electrónica π
menor que la unidad. Por el contrario, habrá una localización de densidad
electrónica sobre el heteroátomo.
Se llega a la misma conclusión si se aplica la teoría de la resonancia. así,

tendríamos para la piridina las formas resonantes siguientes:
a b c d e
La existencia de las formas canónicas polares c, d y e justiica la densi-

dad electrónica π de la piridina, indicada en la igura 1.2.a.
Continuando con los heterociclos de seis eslabones que contienen nitró-
geno, puede haber también otros resultantes de sustituir en el benceno no
ya un solo grupo CH por un átomo de nitrógeno —como era la piridina—
sino por sustitución de dos —como la pirimidina— e, incluso, tres o cuatro.
31
En estos casos los resultados en cuanto a la distribución de la densidad

electrónica π son parecidos a la piridina, aunque aún más acusados, debido
a la presencia de varios heteroátomos (que son más electronegativos que el
carbono). Tal es el caso de la pirimidina (Fig. 1.2.b).
En deinitiva, en este tipo de heterociclos aromáticos, al sustituirse en
el benceno un carbono por un átomo más electronegativo, tendremos que:
esta diferencia de electronegatividad da lugar a un incremento de densi-

dad electrónica π sobre el heteroátomo, con la consiguiente pérdida de
densidad electrónica en los átomos de carbono del anillo.
Por este motivo, los heterociclos aromáticos de esta característica fue-

ron denominados como π−deicientes (debido a esa deiciencia electrónica
sobre los átomos de carbono del anillo).
asimismo los grupos CH bencénicos pueden ser reemplazados por otros
heteroátomos (elementos de los grupos III, IV y VI, como boro, silicio, fós-
foro, arsénico, oxígeno, azufre, etc...) Hay que tener en cuenta la valencia
de estos heteroátomos. Por ejemplo, el oxígeno y el azufre, al ser divalentes,
podrán participar en este tipo de ciclos formando una especie iónica carga-
da positivamente; o el silicio, que como es tetravalente saturará su cuarta
valencia con un hidrógeno:
(14) (15) (16) (17)
1.4.3. Heterociclos aromáticos π−excedentes
El Grupo II de los heterociclos aromáticos está constituido, como ya

dijimos, por los que derivarían de la sustitución de grupos CH del anión
ciclopentadienilo por un heteroátomo. Consistirán en un ciclo plano de
32
cinco eslabones en el que hay seis electrones π (cuatro de los dos dobles
enlaces más un par de electrones sin compartir del heteroátomo). Se trata
pues de un sistema que también cumple la regla de Hückel para la aro-
maticidad, ya que hay 4n + 2 electrones π (con n=1) deslocalizados sobre
cinco átomos.
Estudiemos el caso del heterociclo con un nitrógeno, el pirrol, (nombre

vulgar). El análisis de la geometría de esta molécula nos muestra que es
plana, lo cual a su vez indica que el nitrógeno ha de tener hibridación sp2.
El nitrógeno forma tres enlaces σ —dos con dos carbonos y uno con un hi-
drógeno— que se situan en el plano de la molécula, mientras que su par de
electrones sin compartir se encuentra en un orbital p, perpendicular a
ese plano. Este orbital p interaccionará así con los otros cuatro orbitales p
que provienen de cada átomo de carbono del ciclo (Fig. 1.3).
Fig.1.3. Estructura del pirrol
Sobre los orbitales moleculares del pirrol y del anión ciclopentadienilo

pueden hacerse consideraciones análogas al caso de la piridina y el benceno
(Fig. 1.4).
33
(a) (b)
Fig. 1.4. orbitales moleculares π del anión ciclopentadienilo (a) y del pirrol (b)
Hay dos hechos muy importantes que hay que tener en cuenta y que de-
rivan de la distribución de electrones π en el pirrol (Fig. 1.5.a):
a) el anillo es rico en electrones, ya que se distribuyen seis electrones π
sobre cinco átomos.
b) los cuatro átomos de carbono tienen una densidad electrónica mayor
que los carbonos del benceno (aunque la densidad electrónica sea
aún mayor en el átomo de nitrógeno).
En otros heterociclos de este tipo ocurre algo similar (furano en la igura
1.5.b). Es como si el heteroátomo hubiera perdido parte de su par de elec-
34
trones y lo hubiera repartido entre los carbonos. recordar que en la piridina

ocurría lo contrario, la densidad electrónica de los cinco carbonos disminuía
en relación a la de los carbonos del benceno.
(a) (b)
Fig. 1.5. densidades de electrones π: (a) en el pirrol; (b) en el furano.
Según la teoría de la resonancia, se llegaría al mismo resultado. así, en

general, tendríamos:
a b c d e
Por este motivo, a estos heterociclos aromáticos de anillos de cinco esla-

bones se les clasiica como heterociclos aromáticos π−excedentes.
Los más importantes son el pirrol (13), furano (11) y tiofeno (12). En es-
tos dos últimos heterociclos los heteroátomos son divalentes, por lo que ya
no estarán unidos a ningún hidrógeno. Este grupo de heterociclos de cinco
eslabones es aún más numeroso que el de seis. así, pueden participar en
ellos otros elementos de los grupos V y VI del Sistema Periódico, o pueden
ser sustituidos más grupos CH del ciclo por otros heroátomos, principal-
mente nitrógeno.
35
(imidazol y pirazol: nombres vulgares; oxazol e isotiazol: nombres semivul-
gares; isotiazol, para diferenciarlo de su isómetro, tiazol ).
Nota: cuando un anillo posee el máximo número de dobles enlaces, pero

contiene aún un átomo saturado, para evitar ambigüedad en su no-
menclatura se ha de indicar ese átomo: se utiliza un preijo constituido
por un número que indica su posición y h−. en el caso que nos ocupa
resulta 1h−pirazol.
Para que sean aromáticos, uno de los heteroátomos —precisamente el
que soporta los dos enlaces sencillos— deberá poder deslocalizar uno de
sus pares de electrones sin compartir en el ciclo y que se forme así el
sextete electrónico π deslocalizado. Por ello, no podrá haber carbonos en
ese ciclo con hibridación sp3, sino sp2.
1.4.4. Otros heterociclos con carácter aromático
1.4.4.1. Sistemas monocíclicos
además de los dos tipos de heterociclos aromáticos que acabamos de ver,

se ha sintetizado gran número de otros diferentes, que normalmente cum-
plen la regla de Hückel de aromaticidad; es decir, sistemas cíclicos planos
insaturados que contienen (4n + 2) electrones π. Los más sencillos son los
monocíclicos y, entre ellos, los más corrientes son los que contienen nitróge-
no como heteroátomo. Este, bien puede contribuir con un par de electrones
al sistema deslocalizado π (como en el pirrol), o bien puede formar parte de
un doble enlace (como en la piridina).
Los heterociclos de este tipo más simples son de tres y cuatro eslabones,
respondiendo a los tipos:
(X, Y, Z: heteroátomos)
36
Sin embargo, en realidad se trata generalmente de compuestos muy ines-

tables, ya que revierten rápidamente a estructuras de cadena abierta. Ejem-
plos de estos heterociclos son ciertos derivados de triaziridina (23), el ditieto
(24) o el anión del tieto (25):
triaziridina ditieto anión del tieto

(23) (24) (25)
En estos casos el número de electrones π es de seis (es decir, cumplen la

ley de Hückel siendo n = 1). Tambien es de seis en los cationes heterocíclicos
de cinco eslabones (26) y (27) que son bastante estables y poseen caracterís-
ticas aromáticas según muestran sus longitudes de enlace intermedias y
sus espectros rMN, criterios de aromaticidad que después estudiaremos.
catión 1,2−ditiolio catión 1,3−ditiolio

(26) (27)
Existen asimismo ejemplos de heterociclos mayores con propiedades

aromáticas. Los más importantes poseen diez electrones π (n=2). así en-
contramos heterociclos de ocho y nueve eslabones con nitrógeno (de tipo
«pirrólico») como heteroátomo,
(28) (29)
(28) derivado de 1,4−dihidro−1,4−diazocina (diaz−: dos nitrógenos; −oci-

na: heterociclo insaturado de ocho eslabones).
(29) derivado de azonina (az−: heteroátomo nitrógeno; −onina: hetero-
ciclo insaturado de nueve eslabones).
37
Se ha comprobado que cuando los grupos r no son aceptores de electro-

nes esos ciclos tienen la planaridad suiciente para que se produzca una im-
portante deslocalización electrónica. Sin embargo, cuando los sustituyentes
r tienen un fuerte carácter electrón-aceptor esas estructuras tienden a ser
no planas, con lo que hay una gran localización de los pares electrónicos sin
compartir sobre los heteroátomos.
Hasta ahora, todas estas estructuras poseían sistemas de dobles enlaces
cis. Sin embargo, también se han sintetizado estructuras que contien dos
dobles enlaces trans unidos por un puente metileno, y que poseen caracte-
rísticas aromáticas. Tal es el caso del compuesto (30):
(nitrógeno de tipo «piridínico»)
(30)
Por otra parte, existen también ejemplos —aunque escasos— de hetero-

ciclos con propiedades aromáticas que poseen catorce e, incluso, dieciocho
electrones π. así, el aza[18]anuleno (31):
(nitrógeno de tipo «piridínico»)

18 electrones π (n = 3)
(31)
Nota: el término anuleno se utiliza para nombrar compuestos carbocícli-

cos con dobles enlaces conjugados. el número 18 indica los eslabo-
nes del ciclo y el preijo aza− que hay un nitrógeno.
1.4.4.2. Sistemas de heterociclos fusionados
Pueden estar fusionados al benceno o a otros sistemas cíclicos. así, por

ejemplo, con diez electrones π (n=2) tenemos:
38
indolizina
quinolina pirrolo[1,2-a]piridina ciclopenta[b]piridina
(10) (32) (33)
indol ciclo[3,2,2]azina (X = NH, O, S)

Derivado heterocíclico del
dianión pentaleno
(34) (35) (36)
1.4.5. Heterociclos antiaromáticos
Se han sintetizado sistemas heterocíclicos antiaromáticos con cuatro u

ocho electrones π (es decir, n = 1 o n = 2 según la regla de Hückel para com-
puestos antiaromáticos). Muchos de ellos son muy poco estables, pudiéndo-
se aislar tan solo a bajas temperaturas.
(X = O, S) azetes benzo−fusionados 1H−azepina

(37) (38) (39)
4 electrones π 8 electrones π 8 electrones π
(38) az−: nitrógeno; ete: heterociclo insaturado de cuatro eslabones.

(39) az−: nitrógeno, −epina: heterociclo insaturado de siete eslabones.
39
Para que sean considerados como antiaromáticos —lo cual queda verii-
cado por la determinación de ciertas propiedades isicoquímicas, como ve-
remos seguidamente— deben, además, ser planos. En caso de no tener pla-
naridad sus características corresponden simplemente a las de los polienos.
1.5. CRITERIOS DE AROMATICIDAD
Existen una serie de propiedades físicas con las que se puede determinar
claramente si un heterociclo posee o no naturaleza aromática. Tales son las
longitudes de enlace, los momentos dipolares, la energía de resonancia y los
espectros rMN, como más importantes.
a continuación examinaremos uno a uno estos criterios que nos permi-
tirán determinar si un heterociclo es o no aromático.
1.5.1. Longitudes de enlace
En un principio se puede hacer la generalización de que en los compues-

tos aromáticos las longitudes de los enlaces del anillo tienen un valor inter-
medio entre el correspondiente al enlace simple y al doble. así, en un polieno
conjugado acíclico las longitudes de enlace no son iguales, sino que van alter-
nándose sus valores, mientras que por ejemplo en el benceno, las longitudes
sí lo son.
Veamos lo que ocurre en algunos de los compuestos heterocíclicos aro-
máticos que ya hemos tratado anteriormente. Para ello, habremos de exa-
minar las longitudes de enlaces sencillos y dobles entre los correspondientes
átomos (referidos a compuestos acíclicos y a átomos con hibridación sp2).
Tabla 1.2. Valores de las longitudes de enlace entre átomos

con hibridación sp2
Enlaces sencillos (Å) Enlaces dobles (Å) Enlace (Å)
C−C 1,48 C=C 1,34 Cbenc −Cbenc 1,39

C−N 1,45 C=N 1,27
C−o 1,36 C=o 1,22
C−S 1,75 C=S 1,64
40
Comenzaremos por los que tienen nitrógeno. así, en la piridina los datos
experimentales indican que las longitudes de enlace son las indicadas en
este esquema:
(1)
Es decir, las de los enlaces C/N son intermedias entre las correspondien-
tes a enlaces carbono−nitrógeno sencillo y doble, mientras que las de los
enlaces carbono−carbono son prácticamente iguales a la del benceno.
algo análogo puede decirse de otros heterociclos de seis miembros que
poseen átomos de nitrógeno. Esto es indicativo de que existe en ellos una
gran deslocalización de electrones.
Sin embargo, en los heterociclos de cinco miembros hay ya una alter-
nancia considerable en cuanto al valor de las longitudes de los enlaces
carbono−carbono. Veamos el pirrol:
Fíjese en los valores de 1,417 y los 1,382 Å para esos enlaces carbono−
carbono y compárelos con los de la Tabla 1.2.
Esta alternancia denota en este caso cierto grado de localización elec-
trónica. Este hecho es aún más acusado en los heterociclos de cinco eslabo-
nes que contienen azufre y, sobre todo, oxígeno. así:
(11) (40) (12)
41
Es decir, puede extraerse la conclusión de que:
heterociclos de seis miembros... mayor deslocalización electrónica que

en los heterociclos de cinco miembros.
Este efecto de localización de electrones se acentua aún más en los siste-

mas bicíclicos resultantes de la fusión de un heterociclo de cinco eslabones
con un ciclo de seis, tales como:
indol indolizina
(41) (32)
El valor de las longitudes de los enlaces nos da una medida del orden de
los mismos.
Las constantes de acoplamiento vecinales en los espectros rMN 1H pue-
den proporcionar en muchas ocasiones una medida de la longitud de los
enlaces y, por tanto, también del orden de los mismos. Supongamos en un
ciclo tres átomos de hidrógeno —a, b y c— adyacentes entre sí, las cons-
tantes de acoplamientos Jab y Jbc serán iguales si los enlaces Ca−Cb y Cb−Cc
tienen la misma longitud. Es decir, en este caso Jab / Jbc será 1. Sin embargo,
en el caso de que uno de esos enlaces fuera sencillo y el otro doble, esa re-
lación sería 0,5.
Jab / Jbc = 1 Jab / Jbc = 0,5
42
Es decir, según el valor de la relación Jab / Jbc y reiriéndonos a los hete-

rociclos tendremos:
0,5... alternancia completa C−C y C=C... no aromaticidad

Jab / Jbc
1... no alternancia C−C y C=C... aromaticidad
Por tanto, cuanto más próxima a 1 sea Jab / Jbc, más aromático será el
heterociclo.
1.5.2. Medida de momentos dipolares
También se ha propuesto como prueba de aromaticidad el valor de los

momentos dipolares. así, se ha comprobado en el furano y en el tiofeno que
sus momentos dipolares son menores que los de los correspondientes hete-
rociclos tetrahidrogenados, e incluso, que en el pirrol tiene sentido opues-
to. Esto demuestra la participación de formas canónicas con separación de
carga (formas b, c, d y e de la sección 1.4.3), que contrarrestan en parte el
efecto inductivo del heteroátomo.
Entre los heterociclos aromáticos de seis eslabones, analizaremos el
caso de la piridina; en ella el valor del momento dipolar es, por el contrario,
superior a lo que cabría esperar. Esto también es indicativo de la participa-
ción de formas canónicas con separación de cargas (c, d y e, sección 1.4.2),
en las que el átomo de nitrógeno soporta una carga negativa.
1.5.3. Efectos de corriente de anillo
En el anillo bencénico existe el llamado efecto de corriente diamagné-

tica de anillo, que es en parte responsable de que los desplazamientos quí-
micos en los espectros rMN 1H de compuestos bencénicos sean superiores
a los de polienos acíclicos análogos. Explicaremos este fenómeno algo más
detenidamente:
La presencia de los electrones π deslocalizados induce una corriente
diamagnética de anillo cuando el compuesto bencénico en solución se sitúa
43
en un campo magnético, alineándose las moléculas perpendicularmente a

ese campo exterior.
Esta corriente diamagnética de anillo da lugar a su vez a un campo mag-
nético secundario, como puede verse en la igura 1.6.
campo aplicado campo inducido

Fig.1.6. Corriente diamagnética de anillo y campo magnético inducido por ella
Este campo secundario tiene la particularidad siguiente:
— Dentro del anillo, se opone al campo externo. Por tanto, los nú-
cleos de hidrógeno situados hacia el interior del anillo, resultarían apanta-
llados, su desplazamiento químico δ será menor que el esperado.
— Fuera del anillo, refuerza el campo externo. Por tanto, los núcleos
de hidrógeno situados en la periferia del anillo estarán desapantallados, su
desplazamiento químico δ será mayor al esperado.
de todo lo anterior se deduce fácilmente que la existencia en un ciclo de

esta corriente de anillo dará prueba de su aromaticidad. Esto es observable
en sus espectros rMN 1H, a través de cambios en el valor del desplaza-
miento químico de los protones de dicho ciclo. Un interesente ejemplo, lo
constituye el polieno cíclico conjugado llamado aza[18]anuleno, del que ya
hemos hablado en la sección 1.4.4 que cumple la regla de Hückel para n=2 y
es prácticamente plano. Su espectro rMN 1H muestra un multiplete alrede-
dor de un d de 9 ppm que correspondería a los cinco protones internos, que
se encuentran apantallados, y un doblete a campo más bajo (aproximada-
mente a 10 ppm), perteneciente a los Ha, que al ser externos al ciclo estarían
desapantallados.
44
Hay que considerar que para comprobar si hay o no desapantallamiento

es necesario emplear un término de comparación como referencia, que será
un compuesto no aromático que se corresponda con el estudiado. así en los
casos del tiofeno y furano tendríamos:
Heterociclos a
estudiar:
(12) (13)
Heterociclos
de referencia:
(42) (43)
al comparar los desplazamientos químicos del tiofeno y del furano con

los de los dihidroheterociclos correspondientes, observamos que en los pri-
meros ha habido un desplazamiento hacia campo más bajo, es decir, pre-
sentan valores mayores de los desplazamientos químicos de los protones
análogos. Esto sería, pues, una prueba de su aromaticidad.
Sin embargo, este método de medida de la posible aromaticidad, aunque
es uno de los criterios más modernos tiene varias limitaciones:
— En ocasiones, el compuesto no aromático de referencia es difícil de
conseguir.
— Hay otros factores a considerar que pueden inluir también en el va-
lor de los desplazamientos químicos. Tales son los efectos del disolvente, e
incluso la misma presencia del heteroátomo, que distorsiona la distribución
de los electrones π.
45
— También ha de tenerse presente el tamaño del anillo, ya que si es

grande incrementa la corriente diamagnética, como ocurre en los anulenos
y heteroanulenos.
Por todo ello debe concluirse que el efecto de corriente de anillo ha de con-
siderarse más bien desde un punto de vista cualitativo que cuantitativo.
1.5.4. Otras pruebas espectroscópicas
Existen otros datos espectroscópicos que, si bien no pueden considerar-

se estrictamente como criterios de aromaticidad, son válidos para compro-
bar los cálculos por orbitales moleculares en las estructuras heterocíclicas.
I. espectroscopía de absorción ultravioleta: los espectros UV de los com-
puestos carbocíclicos aromáticos tienen una absorción característica π − π*.
Pues bien, en muchos compuestos heteroaromáticos se obseva que las ban-
das asignadas a absorciones π − π* son muy similares a las del correspon-
diente compuesto carbocíclico aromático (si bien en los heterociclos existen
más bandas, debidas con gran seguridad a absorciones n − π*). así tenemos:
π − π* n − π*
λmax (nm) log ε λmax (nm) log ε
Benceno 256 2,40 _ _

Piridina 251 3,30 270 2,65
II. espectroscopía fotoelectrónica: cuando la luz ultravioleta de alta ener-

gía interacciona con moléculas en fase gaseosa, produce un impacto por el
que los electrones son lanzados fuera de los orbitales moleculares que ocu-
paban. La energía de estos electrones está directamente relacionada con los
valores de los potenciales de ionización, por lo cual este tipo de espectros
proporciona en deinitiva la energía de los orbitales moleculares llenos.
Las bandas se asignan a estados electrónicos de los iones moleculares y así
se puede reconocer de que orbitales han sido expulsados los electrones.
46
Esta espectroscopia ofrece así una evidencia experimental de la si-

militud de los enlaces π entre los compuestos heterocíclicos y sus análogos
carbocíclicos. Por otra parte, también se pueden comprobar con esta técni-
ca las predicciones de cambios en los niveles energéticos ocurridos en series
de heterociclos cuando se introducen determinadas modiicaciones en su
estructura (por ejemplo, sustitución del heteroátomo por otro del mismo
grupo del Sistema Periódico).
III. espectroscopía de transmisión electrónica: esta técnica se basa en el
hecho de que un electrón perteneciente a un haz de electrones puede ser
capturado —aunque solo por un periodo de tiempo muy pequeño, de 10−12
a 10−15 s— y situarse así en un orbital molecular desocupado de una molé-
cula. Mediante el análisis de los cambios que se producen en el espectro de
dispersión electrónica se pueden determinar los valores de las ainidades
electrónicas de los orbitales moleculares de esa molécula. Esto, a su vez,
permite conocer los niveles energéticos de sus orbitales moleculares no
ocupados.
de esta forma, por estas dos técnicas, se han determinado los valo-
res de las energías de los orbitales π de los compuestos heteroaromáticos
más corrientes, valores que ratiican los obtenidos mediante cálculos meca-
nocuánticos.
1.5.5. Energía de resonancia empírica: determinación de la aromatici-

dad a través de métodos termoquímicos
Hay otra prueba de aromaticidad que, además, tiene mayor carácter

cuantitativo: la evidencia termodinámica de que las energías de enlace de
una estructura aromática son mayores que si esa estructura no lo fuera. Es
decir, si la aromaticidad, tal y como hemos dicho, coniere más estabilidad
a la molécula, ésta tendrá una entalpía de formación mayor (aHf) que si
su estructura no fuera aromática.
Sin embargo, hay un problema de tipo práctico: las entalpías de forma-
ción son difíciles de obtener experimentalmente. Por ello, hay que recurrir
a métodos indirectos, como son la determinación del valor de las entalpías
de hidrogenación o de combustión de los compuestos que se sospechan
sean aromáticos.
47
¿Por qué? Porque si la entalpía o calor de formación del compuesto aro-

mático es mayor (en valor absoluto), las entalpías de hidrogenación o de
combustión, por el contrario, serán menores de lo que correspondería a una
estructura no aromática.
i. método basado en la obtención de las entalpías de hidrogenación
analicemos como ejemplo el caso concreto del benceno y su reacción de

hidrogenación (Fig. 1.7).
Fig. 1.7. diagrama energético del benceno y del ciclohexatrieno
Si la estructura aromática (con electrones deslocalizados) es más estable

que una no aromática (con electrones localizados), por ejemplo, una de las
de Kekulé, la entalpía de formación de la primera, ∆Ηf será mayor que la de
la segunda, ∆Ηf'. Consideremos ahora el caso de la hidrogenación total, en
ambos casos el producto inal es el mismo, ciclohexano. Sin embargo, el ca-
lor de hidrogenación del compuesto aromático, ∆Ηh, debería ser menor que
el de la estructura con doble enlaces alternados, ∆Ηh', por razones obvias,
como puede observarse fácilmente en la igura 1.7.
48
Veamos cómo puede veriicarse lo anterior. Experimentalmente se ha

comprobado que al hidrogenarse el benceno hasta ciclohexano se despren-
den 208 kJ.mol−1. Es decir, ∆Ηh = −208 kJ.mol−1. Sin embargo, el cálculo de
∆Ηh' no puede hacerse de forma experimental, ya que la estructura de Keku-
lé es una molécula irreal. Este cálculo puede realizarse de forma teórica,
utilizando como datos los valores de los calores de hidrogenación de dobles
enlaces carbono/carbono. Esto podría hacerse de distintas maneras.
Una de estas formas sería tomando como base el modelo del ciclohexe-
no, cuyo calor de hidrogenación de −119 kJ.mol−1:
ΔΗh = -119 kJ.mol-1
Entonces y para el caso de la reacción:
ΔΗh'?
podemos suponer que el calor de hidrogenación, ∆Ηh' sería 3 x (−119 kJ.

mol−1) = −357 kJ.mol−1, ya que existen en esa molécula (irreal) tres dobles
enlaces carbono−carbono. Comparando este valor con el obtenido experi-
mentalmente para el benceno tendríamos que, en efecto, este último es me-
nor, con una diferencia de:
(−357 kJ.mol−1) − (−208 kJ.mol−1) = −149 kJ.mol−1
Esta diferencia expresa que si el benceno libera al hidrogenarse menos

energía que si no fuera aromático (149 kJ menos por mol) es porque su mo-
lécula contendrá menos energía (precisamente 149 kJ menos por mol) que
si tuviera la estructura de Kekulé. Es decir, al ser aromático es más estable
que esa estructura de enlaces localizados. ¿Y en qué cuantía es más estable?
En esos 149 kJ.mol−1.
49
Esta energía de estabilización es lo que se conoce como energía de re-

nonancia empírica (ER), que, en deinitiva, resulta ser:
ER = ∆Η fdeslocalización − Δ Η f localización
Con todo esto podemos obtener datos cuantitativos de cuanto más esta-
ble resulta un compuesto por ser aromático.
No obstante, hay que tener en cuenta que el valor de esta energía de

resonancia empírica depende en primer lugar del modelo con enlaces loca-
lizados elegido como referencia, y tambien de las energías de enlace que se
hayan tomado.
En nuestro caso, hemos tomado como modelo el 1,3,5−ciclohexatrieno
y como energía de hidrogenación la del doble enlace del ciclohexeno, que
es un doble enlace aislado. Sin embargo, en nuestro modelo los tres dobles
enlaces están conjugados. Por ello, otra forma en que hubiéramos podido
calcular la energía de hidrogenación de esa estructura de Kekulé, tal vez
más rigurosa, sería teniendo en cuenta los calores de hidrogenación de los
procesos siguientes:
ΔΗ1 = −119 kJ.mol−1
ΔΗ2 = −111 kJ.mol−1
El valor del calor de hidrogenación del tercer enlace se obtendría por

extrapolación de los calores de hidrogenación del primero y del segundo:
ΔΗ3 = −103 kJ.mol−1
50
Con ello resultaría que el calor de hidrogenación de la estructura de

Kekulé sería ligeramente diferente a la que se calculó por el procedimiento
anterior: ∆Η'h = (−119) + (-111) + (−103) = −333 kJ.mol−1. Por tanto, el valor
de la energía de resonancia empírica será ahora también algo distinto:
ER = (−208) − (−333) = 125 kJ.mol−1
Lo importante en este tipo de cálculos no está en el valor en sentido

absoluto de la energía de resonancia, sino en que se pueden establecer
con ellos una comparación aceptable del grado de estabilidad de una
serie de compuestos (siempre que los cálculos se hayan realizado por
métodos similares).
Precisamente, el mayor problema de los cálculos de energías de resonan-

cias basados en calores de hidrogenación radica en la diicultad de encon-
trar unos modelos teóricos adecuados con los que se puedan calcular dichos
calores de hidrogenación.
Por estos problemas se suele utilizar también otro método:
ii. método basado en la obtención de las entalpías de combustión.
En este caso el valor de la energía de resonancia puede conseguirse a

partir de la entalpía de combustión (∆Hcomb.) de la molécula real y de la
correspondiente a una de sus formas con enlaces localizados, simplemente
restando una de otra.
Por ejemplo en el caso de la piridina, tendríamos, la entalpía de combus-
tión de la piridina —obtenida experimentalmente por técnicas termoquí-
micas— y la entalpía de combustión de una de las formas de Kekulé. Esta
última entalpía no puede determinarse experimentalmente, ya que se trata
de una molécula «irreal», por lo que ha de hacerse recurriendo a distintos
métodos teóricos.
Uno de estos procedimientos consiste en considerar la contribución de
cada enlace a la entalpía de combustión total. Para ello, se utilizan los va-
lores de la entalpía de combustión de cada enlace, los cuales han sido cal-
culados previamente y son datos disponibles que se hallan tabulados en los
manuales de constantes isicoquímicas pertinentes.
51
Volviendo a nuestro ejemplo de la piridina, tendríamos que su forma de

Kekulé, habría de considerarse
∆Ηcomb. calc. = 2 ∆Hcomb. (c=c) + 2 ∆Hcomb. (c– c) +

+ ∆Hcomb. (c=n) + ∆Hcomb. (c−n) +
+ contribución del anillo
Resultaría así:
Er piridina = ∆Hcomb. exp. − ∆Ηcomb. calc.
El método basado en las entalpías de combustión presenta también un

inconveniente. Las entalpías de combustión son muy grandes —mucho más
que las de hidrogenación—, por lo que el error experimental, aunque sea
pequeño, arrastra al inal de los cálculos un error considerable.
1.5.6. Energía de deslocalización: determinación de la aromaticidad

por cálculos mecanocuánticos
Hay otra forma de determinar la energía debida a la deslocalización. Uti-

lizaremos la aproximación de Hückel, teniendo en cuenta que partimos de
compuestos completamente insaturados, planos o casi planos, con un ciclo
completo de átomos con orbitales p interaccionando unos con otros. Según
dicha aproximación, los electrones de los orbitales moleculares π se tratan
independientemente de los electrones en los enlaces σ. Es decir, es como si
en ese sistema los electrones σ no inluyeran para nada en los electrones π
deslocalizados.
Las energías de los orbitales moleculares π se pueden expresar en fun-
ción de dos constantes:
— Integral de Coulomb, a, que da una medida aproximada de la capa-
cidad de un átomo determinado para atraer electrones. Se puede expresar
este término de otra forma, considerando que en un sistema de electrones π
y constituidos solo por carbonos, a representa la energía de un electrón en
un orbital p aislado, antes de que se solape.
52
— Integral de resonancia, b, que es una medida de la estabilización

ganada con la interacción de orbitales p adyacentes.
todo esto puede comprenderse mejor analizando el caso del benceno. Su
molécula contiene un total de doce núcleos y cuarenta y dos electrones, por
lo que la solución de la ecuación de Schrödinger para este sistema es compli-
cada en grado sumo. Por ello hay que recurrir a aproximaciones. Una forma
de simpliicar el problema consiste en considerar el sistema π independiente-
mente del sistema σ. El hecho de que ambos sistemas sean perpendiculares
entre sí permite esta aproximación. Consideraremos así los seis electrones π
moviéndose en el campo potencial creado por el sistema σ, con lo que ya si es
posible una solución, aunque sea aproximada, de la ecuación de Schrödinger.
Pensemos ahora que para formarse el sistema π del benceno se han jun-
tado los sistemas π de tres etilenos. Para ello analizaremos antes lo que
ocurre al aproximarse los orbitales p de dos átomos de carbono (con hibri-
dación sp2) para dar el sistema π del etileno. Cada átomo de carbono contri-
buye con un electrón y un orbital dando lugar al combinarse estos últimos
a un orbital π−enlazante y a un orbital π*−antienlazante. Por cálculos me-
canocuánticos se ha encontrado que el orbital molecular π enlazante tiene
una energía a + b (Fig. 1.8). Como en el estado fundamental este orbital π
contiene dos electrones, la energía de esos dos electrones en el orbital π en-
lazante será pues, 2 (a + b) = 2a + 2b.
Por otra parte, el orbital antienlazante π* del etileno tiene una energía a−b.
Si, como ya hemos dicho, consideramos que tres orbitales enlazantes
aislados de tres moléculas de etileno se juntan para dar lugar al sistema π
del benceno, la energía total sería:
3(2a+2b) = 6a+6b
Energía π
OM π*
antienlazantes
OM π
átomos enlazantes
aislados orbitales
moleculares π orbitales moleculares π
del etileno del benceno
Fig. 1.8. diagrama de energía orbital de los sistema π del etileno y del benceno
53
Por otra parte, en la solución aproximada de la ecuación de Schrödinger

para el benceno según el método de orbitales moleculares de Hückel, se
encontró que las energías de los orbitales π eran las señaladas en la igura
1.8. Por tanto, la energía total de los seis electrones π del benceno que ocu-
pan los tres orbitales moleculares enlazantes en el estado fundamental será:
2(a+2b) + 2(a+b) + 2(a+b)= 6a+8b
Sin embargo, si esos seis electrones π hubieran estado en tres orbitales

enlazantes aislados de tres etilenos, es decir, en tres moléculas de etileno, la
energía total sería de 6a + 6b, como ya habíamos calculado.
de esto se deduce que al estar situados estos seis electrones π en el anillo
bencénico se consigue una estabilización que corresponde a una diferencia
de energía de:
(6a+8b) − (6a+6b) = 2b
Esta diferencia de energía es lo que se conoce como energía de deslo-

calización (a veces también, como energía de conjugación).
Indica, pues, que el benceno tiene una estabilidad mayor (en ese valor de
energía, 2b) que tres etilenos separados.
aunque en un principio pudiera parecer lo contrario, la energía de deslo-
calización no es lo mismo que la energía de resonancia. Esta diferencia se
debe a que el cálculo de la energía de deslocalización se basa también en un
modelo hipotético de enlaces localizados, pero que tiene igual geometría
que el sistema deslocalizado, mientras que para la energía de resonancia se
toma un modelo cuya geometría es ya diferente, puesto que las longitudes
de enlace se van alternando. Haría falta, pues, comunicar una energía a esa
estructura para comprimirla y pasar a otra en la que no hubiera esa alter-
nancia de enlaces. Esta energía, hipotética, es lo que se conoce como ener-
gía de distorsión. Para el benceno, esta energía de distorsión resulta ser de
unos 113 kJ.mol−1. Es decir, es una energía muy considerable en relación al
valor de la energía de resonancia (que resulta ser unos 125 kJ.mol−1, según
vimos en el apartado 1.5.4).
Para compuestos heterocíclicos pueden hacerse consideraciones análo-
gas, aunque es necesario introducir parámetros que corrijan la deformación
en la distribución electrónica producida por la presencia del heteroátomo.
54
En general, es conveniente tomar el dato de la energía de deslocaliza-

ción no desde un punto de vista cuantitativo, sinó más bien cualitativo,
en el sentido de que proporciona una medida de la estabilización debida
a la aromaticidad.
1.5.7. Energías de resonancia calculadas por métodos teóricos
Hay que matizar todavía algo más acerca de lo que hemos deinido como
energía de deslocalización en cuanto a medida de estabilización por aro-
maticidad. Y es, sencillamente, que la energía de deslocalización no es sólo
exclusiva de los sistemas cíclicos. así a los sistemas conjugado acíclicos
también se les puede atribuir una energía de deslocalización (por ejemplo,
la del butadieno es de 0,472b).
Cuando esta medida se reiere al carácter aromático, hay que tener en
cuenta la contribución a la energía de deslocalización que corresponde a la
estructura cíclica del compuesto, y separar así esa contribución.
Se ha comprobado en polienos lineales que la contribución de cada en-
lace carbono/carbono, ya sea doble o triple, es aditiva y tiene carácter indi-
vidual. Por ello, dicha contribución será la misma, independientemente de
la longitud del polieno.
de esta manera, se pueden calcular las energías de enlace π de refe-
rencia para cualquier sistema π, cíclico o acíclico, simplemente sumando
los valores correspondientes a los tipos de enlaces presentes, ya sean en-
laces π carbono/carbono o enlaces π en los que están implicados heteroá-
tomos.
Es decir, la conjugación tiene las mismas consecuencias energéticas por

enlace. o de otra manera, la contribución energética de cada enlace tie-
ne carácter aditivo.
Se puede deinir con todo esto el término «aromatico» como el corres-

pondiente a aquellos sistemas cíclicos que muestran una energía de enla-
ce π adicional cuando se compara su energía π con el valor de referencia
55
calculado. Esta energía de estabilización adicional se conoce como ener-

gía de resonancia de Dewar. Esta denominación se debe a que dewar
fue el primero en apreciar todo esto. Propuso que las energías de enlace
de las estructuras de referencia utilizadas para los cálculos de energías de
resonancia deberían ser, más que de sistemas no conjugados, de sistemas
no aromáticos.
Según el valor de la energía de resonancia de dewar se hace una clasii-
cación de los sistemas cíclicos:
— Sistemas cíclicos con una energía de resonancia próxima a cero (o
más bien, alrededor de 10 kJ.mol−1): se clasiican como no aromáticos.
— Sistemas cíclicos con una energía de resonancia menor de cero (es
decir, con una energía de enlace π menor que la de la estructura de referen-
cia): se clasiican como antiaromáticos (son muy escasos).
— Sistemas cíclicos con una energía de resonancia mayor de cero: se
clasiican como aromáticos.
Las energías de resonancia basadas en el modelo de dewar también pue-
den calcularse por el método de oM de Hückel (teniendo en cuenta que en
los enlaces con heteroátomos deben modiicarse los valores de las integrales
de Coulomb y de resonancia).
Las energías de enlace π han sido calculadas para distintos tipos de enla-
ce en unidades de resonancia. Para ello se ha calculado previamente por el
método oM de Hückel la energía de resonancia π en compuestos conocidos
en los que había una buena coincidencia con el valor obtenido experimen-
talmente. Se obtienen así distintas energías de enlace π, que se tabulan.
de esta forma, para un determinado compuesto el procedimiento a seguir
consistirá en buscar primeramente una estructura de referencia —que será
una de las estructuras de valencia de mayor importancia− y se calculará su
energía total de enlaces π sumando las contribuciones de los enlaces indivi-
duales. después podrá comparase este valor con la energía total de enlace π
obtenida por el método de oM de Hückel.
Muchas veces resulta de mayor utilidad emplear la Energía de resonan-
cia Por Electrón π (más conocida abreviadamente por las siglas rEPE). que
obviamente se obtiene dividiendo la energía de resonancia por el número
de electrones π de la molécula. Proporciona una forma rápida y cómoda de
56
comparar el grado de aromaticidad de distintos heterociclos. así, teniendo

en cuenta que el valor de la REPE para el benceno es de 0,065b, viene dado
siempre en unidades de la integral de resonancia b, tenemos para los si-
guientes heterociclos:
Heterociclo REPE (b)
Piridina 0,058
Pirimidina 0,049
indol 0,047
Pirrol 0,039
Furano 0,007
El cálculo del valor de la REPE sirve, incluso, para predecir el grado de

aromaticidad en heterociclos que aún no se han sintetizado.
Tabla 1.3. Resumen de los principales criterios de aromaticidad

en los heterociclos
Criterio de aromaticidad:
Indicio de aromaticidad
característica a medir
Longitudes de enlace no alternancia de las longitudes de enlace
Valores diferentes a los de los correspondientes heteroci-

momentos dipolares
clos completamente hidrogenados
Efecto corriente de anillo H en el exterior del anillo: desapantallados

(por Rmn) H en el interior del anillo: apantallados
Expectros UV absorciones π−π* similares a las de carbociclos aromáticos
Energías de los oM π llenos similares a las de carbociclos

Espectros fotoelectrónicos
aromáticos
Energías de los oM π vacios similares a las de carbociclos

Espectros transmisión electrónica
aromáticos
Energía de resonancia empírica a mayor energía de resonancia, mayor aromaticidad
Energía de deslocalización Cuando la hay
Energía de resonancia por electrón π: rEPE Cuando su valor es parecido al del benceno
57
1.6. TAUTOMERÍA EN COMPUESTOS HETEROAROMÁTICOS
La tautomería es un fenómeno de suma importancia en la Química de

los Heterociclos aromáticos, ya que muchos de ellos pueden existir en dos o
más formas tautómeras. tal es el caso. por ejemplo, de la purina y de la pi-
rimidina, que forman parte de la estructura de los ácidos nucleicos y cuyos
equilibrios tautómeros juegan un papel fundamental en la acción bioquími-
ca de esas moléculas biológicas.
El tipo más frecuente de tautomería prototrópica entre los compues-
tos heterocíclicos es aquél en que coexisten en equilibrio la forma ceto y
la forma enol o tautomería ceto−enólica (a). menos corrientes, aunque
también posibles, son las tautomerías imina−enamina (b) y tiocetona−
tioenol (c).
(a)
(b)
(c)
nos centraremos en la tautomería más importante, la ceto−enólica.

En los compuestos acíclicos la forma ceto es la más estable. Sin embargo,
cuando se trata de compuestos cíclicos en los que existe la posibilidad de
que la forma enol sea aromática, en principio el equilibrio se encuentra más
desplazado hacia esta estructura. El ejemplo más sencillo de este caso lo
encontramos en el fenol, cuya forma tautómera ceto sería:
58
(2,4−ciclohexadienona)
(44)
En cuanto a los heterociclos, analizaremos primeramente a título de

ejemplo la tautomería en un heterociclo de seis eslabones, la 2−hidroxipi-
ridina (45), cuya forma tautómera ceto sería la 2−piridona (46):
2−hidroxipiridina 2−piridona
(45) (46)
Se observará que esta forma ceto (46) es en realidad una amida. como
tal amida estará resonando entre las formas canónicas (46a) y (46b), según:
(46)
Por ello, la forma (46) queda estabilizada por resonancia, y más aún si
tenemos en cuenta que la estructura canónica (46b) es aromática. Por esta
razón, resulta que en deinitiva el equilibrio tautomérico queda desplazado
hacia la forma amida —es decir, hacia la forma ceto—, a diferencia de lo
que ocurría en el caso del fenol.
59
Hay que tener en cuenta que el caso más frecuente es que estos hetero-
compuestos se encuentren en disolución.
Volvamos así al caso de la 2−hidroxipiridina (46). Para comprobar si en
solución hay un tautómero que predomine sobre el otro, se comparan los
espectros iR, Rmn y UV de esa disolución con los espectros de derivados al-
quilados de cada forma tautómera en los que, lógicamente, no pueda darse
esa tautomería. Por ejemplo, con los derivados alquilados (47) y (48):
1−metil−2−piridona y 2−metoxipiridina
(47) (48)
al observar los espectros del heterociclo en disolución se observó que se

parecían mucho más a los del derivado alquilado 1−metil−2−piridona. con
esto se demuestra que en disolución ese equilibrio se halla muy desplazado
hacia la forma cetónica.
Sin embargo, la concentración del soluto y también la naturaleza del di-
solvente —su mayor o menor polaridad— pueden afectar las posiciones de
estos equilibrios. La razón de este hecho es que la 2−piridona en disolventes
no polares se asocia formando dímeros y es, precisamente, la existencia de
estos dímeros la responsable de que la 2−piridona esté favorecida en disolu-
ciones de disolventes no polares y de concentraciones no demasiado diluidas.
Sin embargo, en disoluciones muy diluidas (del orden de 10−7 m) la forma
predominante es la 2−hidroxipiridina, debido a que a tan bajas concentra-
ciones la 2−piridona ya no está asociada. Lo mismo ocurre en fase gaseosa.
Por otra parte, los disolventes polares también afectan al equilibrio de-
bido al distinto grado de solvatación de cada forma tautómera, ya que éstas
poseen generalmente diferente polaridad. Esto a su vez inluye en su capa-
cidad para formar enlaces de hidrógeno con el disolvente. Por esta misma
razón, cuando se desean conocer las diferencias en cuanto a energías de
enlace de ambos tautómeros, es necesario efectuar las determinaciones co-
rrespondientes en fase gaseosa.
60
La causa fundamental de las diferencias en el predominio de uno u otro

tautómero hay que atribuirla en parte, como ya dijimos, a su distinto
grado de aromaticidad (relejado en la considerable energía de resonan-
cia empírica de muchas de estas estructuras). Sin embargo, si se consi-
deran los equilibrios tautómeros en disolución, mayor inluencia tienen
la concentración y la naturaleza del disolvente.
analicemos seguidamente la tautomería en isómeros de posición de la

2−hidroxipiridina. comencemos por la 4−hidroxipiridina. Las dos formas
tautómeras son en este caso (49) y (50):
(49) (50)
también ahora cabe la estabilización por resonancia de la forma ceto

(50) según:
(a) (50) (b)
Por ello, al igual que en caso de la 2−hidroxipiridina el equilibrio tau-

tomérico se encuentra desplazado hacia dicha forma ceto.
Sin embargo, en el otro isómero de posición 3−hidroxipiridina, no caben
formas resonantes de tipo aromático de sus formas cetónicas, como en los
dos compuestos anteriores. Por esta razón, en este caso la forma fenólica
(51) es la más importante:
61
(51) (52) (53) (54)
¿Qué ocurrirá cuando en el núcleo de piridina hay dos sustituyentes OH

en las posiciones 2 y 4? En principio cabrían tres posibilidades de formas
tautómeras cetónicas:
(55) (56) (57)
Experimentalmente se ha comprobado que la forma predominante es

la (56), 4−hidroxi−2−piridona; es decir, la forma amídica que además está
totalmente conjugada, es la preferida.
cuando se trata de heterociclos aromáticos de seis eslabones con más
de un heteroátomo, el número de tautómeros posibles aumenta enorme-
mente, con lo que el estudio de estos sistemas se complica.
no obstante, en general puede decirse que la forma predominante es la
ceto cuando está en posición 2 ó 4 respecto a los heteroátomos.
Por ejemplo, en las 4−hidroxipirimidinas resulta predominante la forma
que es amídica (60).
(58) (59) (60)
62
La fusión de estos heterociclos de seis eslabones con núcleos bencénicos

o incluso a otros heterociclos de cinco o seis eslabones afecta muy poco a
los equilibrios tautómeros.
Siguiendo con los heterociclos de seis eslabones, estudiaremos ahora la
composición de mezclas tautómeras con otros sustituyentes: el grupo tiol
y el grupo amino.
Grupo tiol: Pueden hacerse las mismas consideraciones que cuando el

sustituyente es el grupo hidroxi. así, en:
(61)
la forma predominante es la (62) tioceto, que en realidad es una tioamida.
(62)
Por el contrario, cuando el grupo SH está en posición 3 la forma predo-

minante es la equivalente a la enólica.
Grupo amino: cuando el sustituyente es el grupo nH2 las cosas ya cam-

bian, ya que en general la forma tautómera preferente es la aminica. Esto
es debido a que en la tautomería imino−enamina la forma imínica es muy
poco estable, mucho menos que la enamina.
Según esto, serán formas favorecidas en sus respectivos equilibrios tau-
toméricos las estructuras:
63
(63) (64)
Tautomería en heterociclos aromáticos de cinco eslabones:

Veremos la tautomería en derivados de los heterociclos furano, pirrol y
tiofeno.
En el caso del sustituyente OH la forma ceto es, en general, la predo-
minante. cuando el sustituyente está en posición 2, caben formular tres
formas tautómeras posibles (65, 66 y 67):
(65) (66) (67)
En posición 3 sólo pueden existir dos formas tautómeras:
(68) (69)
Pues bien, en posición 2 se ha comprobado que, efectivamente, existen

preferentemente los tautómeros cetónicos (66) y (67), sobre todo en el caso
del furano. así, se han encontrado en la naturaleza formas lactónicas co-
rrespondientes a 2−hidroxiderivados del furano.
Por el contrario con el sustituyente en posición 3 aparecen mezclas de
ambos tautómeros, (68) y (69).
64
En general, la fusión de estos anillos con un anillo bencénico o la pre-

sencia de un segundo átomo en el heterociclo favorecen el tautómero ceto.
con el caso del sustituyente tiol, muchas veces predomina, en contra de
los que cabía esperarse, la forma aromática, como lo demuestran estudios
por Rmn 1H. tal es el caso de 2− y 3−tioltiofenos.
En cuanto al sustituyente nH2, el tautómero aromático es el más favo-
recido, aunque muchas veces coexisten en equilibrio las distintas formas
tautómeras.
debe considerarse que también puede existir tautomería en heterociclos
no sustituidos. tales como en el caso de los triazoles. Esta tautomería tiene
lugar por protonación−desprotonación de los distintos átomos de nitrógeno
del anillo:
(70) (71) (72)

(1,2,3−triazoles)
Nota: respecto a la manera de nombrar y representar los compuestos

heteroaromáticos que existen como tautómeros, en general se
realiza atendiendo a la forma predominante en disolución.
65
LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS
66
67
EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. Indique si cada una de las siguientes airmaciones es cierta o falsa

justiicando brevemente la respuesta:
a) En el pirrol los átomo de carbono tienen una densidad electrónica
menor que la del benceno, ya que uno de los eslabones del ciclo es
nitrógeno, átomo más electronegativo que el carbono.
b) La única condición para que un heterociclo sea considerado como
antiaromático es que su número de electrones π sea 4n (siendo n
cero o un número entero).
2. Observe en la sección 1.5.1 las longitudes de enlace en los heteroci-
clos pirrol, furano y tiofeno. A la vista de estos datos, ¿en cuál de esos
heterociclos será mayor la deslocalización electrónica? ¿En cuál de
ellos los electrones π estarán más localizados? Asimismo, ordene esos
heterociclos según su aromaticidad. Justiique las respuestas dadas.
3. Los espectros RMN 1H muestran que las constantes de acoplamiento
Jab y Jbc de los compuestos heterocíclicos indol e isoindol guardan res-
pectivamente la relación 0,91 y 0,74:
indol isoindol
Jab / Jbc = 0,91 Jab / Jbc = 0,74
Con estos datos, ¿podría determinarse en cuál de estos dos heterociclos

habrá mayor grado de deslocalización electrónica? ¿Por qué?
4. Señale la/s alternativa/s válida/s:
a) La energía de resonancia empírica tiene un valor único para cada
compuesto aromático.
b) La energía de resonancia empírica determinada a partir de las en-
68
talpías de combustión tiene un valor menos exacto que la obtenida

a partir de las entalpías de hidrogenación.
c) Los términos «energía de deslocalización» y «energía de resonan-
cia» son equivalentes.
d) Los valores de las energías de resonancia por electrón se obtienen
experimentalmente por técnicas termoquímicas.
5 El pirazol (heterociclo de cinco eslabones, con dos nitrógenos conti-
guos y dos dobles enlaces) se puede presentar en tres formas tautó-
meras diferentes. Escríbalas y nombre cada una. indique si todas esas
formas serán aromáticas y explique razonadamente su respuesta.
6. Represente otras formas tautómeras posibles de las estructuras si-
guientes e indique en cada caso que forma será la predominante en
solución. Justiique la respuesta.
(a) (b)
(c) (d)
69
SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. a) Falso. Los cuatro átomos de carbono del pirrol tienen una densi-
dad electrónica mayor que la del benceno, ya que el par de elec-
trones sin compartir del átomo de nitrógeno se deslocaliza en el
anillo. Lo que ocurre es que la densidad electrónica del nitrógeno
es aún mayor que la de los átomos de carbono del anillo del pirrol.
b) Falso. Ha de tratarse además de un ciclo plano, ya que de no serlo
sus características corresponderían simplemente a las de un polieno.
2. La diferencia entre las longitudes de los enlaces C3−C4 y C2−C3 es:
Pirrol: 0,035 1,417−1,382 = 0,035

Furano: 0,070 1,431−1,361 = 0,070
Tiofeno: 0,053 1,423−1,370 = 0,053
Esto indica que la alternancia en las longitudes de enlace y, por

tanto, la localización electrónica es mayor en el anillo de furano, si-
guiendo la del tiofeno y siendo la menor la del pirrol. Por tanto, la
aromaticidad seguirá el orden inverso (es decir, el mismo orden que
el de la deslocalización electrónica):
pirrol > tiofeno > furano
La aromaticidad es función de la deslocalización de los 4n + 2

electrones π en un ciclo plano. En el caso de los heterociclos de cinco
miembros depende, en deinitiva, de la capacidad de deslocalización
en el ciclo de uno de los pares de electrones sin compartir del hete-
roátomo. Cuanto mayor sea la electronegatividad del heteroátomo,
más retendrá ese par de electrones, por lo que su deslocalización en
el anillo —y con ello la aromaticidad— será menor.
Como las electronegatividades siguen el orden O > S > N, la aro-
maticidad seguirá el orden furano < tiofeno < pirrol, de acuerdo con
lo deducido según las longitudes de enlace.
3. Cuanto más próxima a la unidad esté la relación Jab / Jbc, mayor será
la no alternancia de las longitudes de enlace, lo cual a su vez es indi-
70
cativo de una mayor deslocalización electrónica. Por tanto en el indol

habrá más deslocalización electrónica que en el isoindol.
4. Verdadera: b) falsas: (a), (c) y (d). El valor de la energía de resonancia
empírica depende del procedimiento seguido para determinarla, así
como del modelo teórico de enlaces localizados que se haya elegido
(falsa a).
El cálculo de la energía de deslocalización y el de la energía de re-
sonancia se basan en un modelo hipotético de molécula con enlaces
localizados; pero en el primer caso este modelo tiene la misma geo-
metría que el sistema deslocalizado, mientras que en el cálculo de la
energía de resonancia la geometría es distinta (en este caso el modelo
hipotético tienen una geometría con alternancia de longitudes de en-
lace) (falsa c).
5. Las tres formas tautómeras son:
1H-pirazol 3H-pirazol 4H-pirazol
De estas tres formas solo será aromática la primera (1h−pirazol).

Las otras dos no podrán serlo por existir en cada una un carbono que
no presenta hibridación sp2 (los carbonos 3 y 4, respectivamente). Al
no presentar todos los átomos del ciclo hibridación sp2 no podrán
deslocalizarse los tres pares de electrones π en el ciclo.
6. a)
(1) (2) (3) (4)
71
La forma predominante será (2), ya que se ha comprobado que en

estos casos la forma más probable es la amida totalmente conjugada.
b)
(1) (2) (3)
La forma predominante es la 3, pues corresponde a la forma

amídica.
c)
(1) (2) (3)
En este caso la forma predominante es 1, ya que las formas imínicas son

mucho menos estables que la amina.
d)
(1) (2) (3)
En los 2−hidroxifuranos las formas tautómeras predominantes son las

lactónicas (2 y 3 en este caso).
72
Tema 2
Heterociclos no aromáticos
Objetivos
2.1. Introducción
2.2. Tensión de ángulo de enlace en carbociclos
2.3. Tensión de ángulo de enlace en heterociclos
2.4. Torsión de enlace
2.5. Conformaciones preferentes en heterociclos lexibles
2.6. Interacciones de tipo atractivo a través del espacio

OBJETIVOS
Objetivo General:
En este tema se realiza un estudio de la estructura de los heterociclos no
aromáticos y de sus conformaciones preferentes, interpretando todo ello en
función de los tipos de tensión existente en sus anillos y de las interacciones
entre sus átomos. Se analizan asimismo las repercusiones de esas estructuras
en algunas propiedades de estos compuestos.
Cuando haya terminado de estudiar este tema deberá haber alcanzado los
siguientes.
1. Interpretar el origen de la tensión de ángulo de enlace en carbociclos y
heterociclos según las teorías más difundidas.
2. Justiicar algunas propiedades de los heterociclos en función de la ten-
sión de ángulo a la que están sometidos.
3. Explicar la tensión por torsión de enlace en heterociclos con diferente
grado de insaturación en su anillo.
4. Analizar la inluencia de la tensión de torsión en ciertas propiedades de
los heterociclos que la sufren.
5. Explicar la inversión tetraédrica del nitrógeno, así como los cambios con-
formacionales a los que da lugar en heterociclos de distintos tamaños.
6. Predecir de forma razonada las conformaciones preferentes en hetero-
ciclos de seis miembros.
7. Explicar la existencia del efecto anomérico en ciertos heterociclos, así
como su repercusión en algunas de sus propiedades.
8. Describir las distintas interacciones de tipo atractivo a través del espa-
cio que pueden darse en los heterociclos.
2.1. INTRODUCCIÓN
Delimitaremos primeramente el campo que abarca el grupo de compues-

tos heterocíclicos no aromáticos, dando una deinición de los mismos: son
aquellos compuestos cuya estructura contiene uno o más heterociclos
bien completamente o bien parcialmente saturados. En los ciclos de estas
características nunca puede haber deslocalización electrónica, al contrario
de lo que ocurre en los heterociclos aromáticos.
Al estudiar sus propiedades buscaremos los factores de los que depende-
rán sus semejanzas y diferencias con los correspondientes compuestos aná-
logos de cadena abierta. Por ejemplo, pensemos en las propiedades de los
éteres o de las aminas acíclicos y en cómo pueden variar por el hecho de que
estos grupos funcionales formen parte de un anillo.
Desde el punto de vista estructural, ¿cuál es la diferencia más evidente?
Obviamente, la presencia del anillo heterocíclico. Ese anillo disminuirá la
lexibilidad de la molécula, imponiéndole unas restricciones geométricas que
marcarán, a su vez, diferencias en la propiedades químicas y físicas con los
análogos acíclicos.
¿Y por qué esas diferencias? Porque, si la molécula es lexible, adoptará
preferentemente conformaciones en las que las interacciones de tipo atrac-
tivo entre distintos puntos de la misma resulten máximas, mientras que las
interacciones de tipo repulsivo resulten mínimas. Cuando existe un heteroci-
clo en la molécula, muchas veces ya no puede adoptar esas conformaciones
preferentes, con lo cual se encuentra sometida a una tensión, siendo así su
energía mayor que la del modelo acíclico.
Aunque los tipos de tensión a los que pueden estar sometidas estas mo-
léculas son diversos (tensión de ángulo de enlace, de estiramiento y compre-
sión de enlace, de torsión de enlace, y de interacciones no enlazantes), todos
ellos son interdependientes. Además, la de mayor importancia es la tensión
75
de los ángulos de enlace, por lo que centraremos nuestro análisis en este tipo,
aunque sin olvidar los restantes. Por otra parte, haremos una diferenciación
según el tamaño del ciclo, factor de gran importancia, tratando separada-
mente los ciclos pequeños (tres, cuatro, cinco y seis miembros), medianos
(siete y ocho miembros) y grandes (más de ocho miembros).
2.2. TENSIÓN DE ÁNGULO DE ENLACE EN CARBOCICLOS
Primeramente, haremos un estudio en los ciclos constituidos solo por

carbono y luego lo haremos extensivo a los heterociclos.
El creador de la teoría de las tensiones de ángulo de enlace fue Baeyer, en
1885 —teoría de las tensiones de Baeyer—, dedicada a los ciclos constituidos
por átomos de carbono. Baeyer suponía que en muchos cicloalcanos los án-
gulos de enlace ya no podrían tener el valor correspondiente a la hibridación
tetraédrica (109,5°), por claras razones geométricas. En ese caso al ciclo esta-
ría sometido a una tensión y e1 compuesto sería inestable y, por tanto, muy
reactivo. Sin embargo, esta teoría clásica de la tensión es solo válida para
los ciclos pequeños, de tres y cuatro eslabones, ya que en los cicloalcanos
superiores (incluso ya en los de cuatro) se comprobó que los anillos no eran
planos, sino plegados.
El ángulo de enlace entre unos átomos determinados, considerando una
posición de equilibrio, tiene un valor deinido, que efectivamente se encuen-
tra alterado en muchos sistemas cíclicos. Para distorsionar un determinado
ángulo de enlace desde esa posición de equilibrio se requiere una energía
que se conoce como tensión del ángulo de enlace o tensión de Baeyer.
Se ha encontrado experimentalmente que para pequeñas distorsiones
del ángulo de enlace se requiere una energía que, aproximadamente, es pro-
porcional al cuadrado del valor del desplazamiento angular producido.
Además, estos valores de la tensión de Baeyer no son elevados. Por ejem-
plo, para una distorsión de 10º se necesitan solamente unos 4 kJ.mol−1 y
para una de 20°, 1,6 kJ.mol−1 .
La teoría de la tensión de Baeyer explica muchas de las propiedades de
los ciclos pequeños, tales como son las reacciones de apertura de anillo. Sin
embargo, para justiicar otras propiedades hay que recurrir a teorías más so-
isticadas, considerando modelos de orbitales moleculares. En este sentido,
76
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
Coulson y Mofitt desarrollaron un modelo para anillos pequeños en el que

suponían que para formarse los enlaces no era necesario que se cumpliese
el principio de máximo solapamiento de orbitales. De esta manera los ángu-
los de enlace en el ciclo, aunque no llegaban al valor tetraédrico, resultaban
mayores que siguiendo el modelo de Baeyer. Así, por ejemplo, en el caso del
ciclopropano (Fig. 2.1), los ángulos internos de enlace (a) C−C−C serían de
106°, solo ligeramente inferiores que el valor correspondiente a la hibrida-
ción sp3 (109,5°).
Fig. 2.1. Solapamiento de orbitales en la formación del ciclopropano
Este menor valor del ángulo de enlace signiica una mayor participación
de los orbitales p en los orbitales híbridos correspondientes, aproximándo-
se al valor de 90° correspondiente al ángulo ortogonal de los orbitales. Es
decir, la hibridación tendría mayor caracter p que la hibridación sp3. Esto
estaría compensado porque los ángulos formados por los orbitales externos
(θ) serían mayores que el ángulo tetraédrico; es decir, esos orbitales exter-
nos tendrían menor caracter p. Efectivamente, se ha comprobado que estos
ángulos externos están comprendidos entre 109,5° (sp3) y 120° (sp2). En este
caso, los enlaces del ciclos se denominan enlaces curvados o enlace banana,
debido a su aspecto.
— a mayor valor del ángulo de enlace... menor carácter p de los orbita-

les híbridos correspondientes... mayor carácter s.
— a menor valor del ángulo de enlace... mayor carácter p de los orbita-
les híbridos correspondientes... menor carácter s.
77
Por otra parte, en el ciclobutano el modelo sería similar, aunque existe

un pequeño plegamiento, con el cual las interacciones entre los átomos de
hidrógeno vecinos eclipsados se encuentran reducidas respecto al modelo
plano (Fig. 2.2).
Fig. 2.2. Ciclobutano: modelo plegado (a) y modelo plano (b)
En los ciclos superiores existen igualmente conformaciones plegadas,

con las que disminuye la tensión y que son interconvertibles. Así, las confor-
maciones preferidas del ciclopentano son las de sobre (a) y la de mediasilla
(b) (Fig. 2.3). En el anillo de ciclohexano las conformaciones más importan-
tes son de silla (c,e) y de bote (d), resultando las primeras preferidas frente
a la segunda, ya que en esta última hay más interacciones estéricas (las
debidas a los sustituyentes de los carbonos superiores).
Las formas de silla son dos, (c) y (e), interconvertibles, existiendo entre
ambas un pequeña barrera energética. En el caso de ciclohexanos sustitui-
dos, los sustituyentes más voluminosos preieren la conformación de silla
en la que se encuentran en posición ecuatorial, ya que las interacciones
estéricas 1,3−diaxiales son bastante grandes.
(a) (b)
(c) (d) (e)

Fig. 2.3. Conformaciones en el ciclopentano (a y b) y en el ciclohexano (c, d y e)
78
A continuación trataremos la tensión en los heterociclos, analizando

el efecto producido en un ciclo por el hecho de sustituir en él uno o más
carbonos por heteroátomos.
En principio, podría considerarse que las conformaciones preferidas en
los heterociclos serían análogas a las de los correspondientes compuestos
carbocíclicos. Sin embargo, la presencia del heteroátomo originará en mu-
chos casos una serie de efectos nuevos a tener en cuenta cuando se realiza
el análisis conformacional de estos compuestos.
2.3. TENSIÓN DE ÁNGULO DE ENLACE EN HETEROCICLOS
2.3.1. Heterociclos de tres miembros
Pensemos en el caso más sencillo: un anillo saturado de tres miembros

con un heteroátomo. Los ángulos internucleares de enlace son aproxima-
damente de 60°, por lo que habrá una gran tensión. Aplicando el modelo
de enlaces tipo banana, esta tensión quedaría aliviada por cambios en la
hibridación en los átomos que forman esos enlaces, de la misma manera
que para los cicloalcanos pequeños, según estudiamos anteriormente (igu-
ra 2.4.a). Tal vez una manera más clara de percibirlo sería considerando que
un heterociclo del tipo:
(X: átomo o grupo atómico)
podría construirse partiendo de un fragmento de etileno más otro fragmen-

to que sería el heteroátomo mismo. Habría una interacción entre los orbita-
les π y π* del etileno con un orbital vacio y otro lleno, respectivamente, del
heteroátomo. Es decir, habría una doble interacción:
— Orbital π etileno−orbital vacio de X: transferencia de densidad elec-

trónica al heteroátomo (Fig. 2.4.b).
— Orbital π* etileno−orbital lleno de X: retrodonación de densidad eléc-
trónica al fragmento olefínico (Fig. 2.4.c).
79
(a) (b) (c)

Fig. 2.4. Heterociclo de tres miembros: a) modelo de enlaces banana.
b) y c) construcción de su sistema de enlaces por interacción de los orbitales
del heteroátomo con los orbitales del etileno
Según la importancia relativa de esas interacciones, así será la distribu-

ción electrónica en el anillo. Lógicamente, la primera crecerá en importan-
cia al ser X más electronegativo.
También se ven afectados por estos cambios de hibridación los enlaces
que forman los átomos del anillo con los sustituyentes. Como ya vimos
(sección 2.2.), los orbitales híbridos externos tenían mayor carácter s (o
dicho de otra manera, menor carácter p), por lo que los ángulos entre el
ciclo y el enlace con el sustituyente serán superiores al valor tetraédrico
de la hibridación sp3. Este hecho va a proporcionar una vía para poder
determinar cualitativamente el estado de hibridación de los orbitales res-
pectivos: con las constantes de acoplamiento 13C−H de los espectros RMN,
ya que dichas constantes aumentan con el carácter s de los orbitales im-
plicados en los enlaces C−H. Realizar en este momento el ejercicio de au-
tocomprobación 2.
El cambio de hibridación en los átomos del anillo también puede de-
tectarse a través de otros datos espectroscópicos. Así, en los espectros IR
de heterociclos del tipo (1) —es decir, 2h−azirinas— la vibración de
tensión del enlace C=N aparece a una frecuencia de unos 1.800 cm−1, mayor
que la correspondiente a una imina sin tensión (unos 1.650 cm−1). Esto es
indicativo de que el orden del enlace C=N es mayor en el primer caso, de-
bido a la diferente hibridación de los orbitales del átomo de carbono que
interviene en la formación de dicho enlace.
80
Nota: 2H−azirina: az−, heterociclo con nitrógeno; −irina, heterociclo in-

saturado con N, de tres miembros; 2H, indica que el enlace 2−3
está saturado (así se diferencia este compuesto, del isómero
1H-azirina.
Por otra parte, al ser mayor el orden de enlace, su longitud será menor,
como lo demuestran también los datos experimentales. Así, en la Tabla 2.1.
se observa como la longitud de los enlaces C−C es menor en compuestos
cíclicos que en moléculas sin tensión.
Tabla 2.1. Algunas características de heterociclos saturados

con anillos de tres miembros
C−X (Å) C−C (Å)

X C−X (Å) C−C (Å) «normal» sp3−sp3 «normal» sp3−sp3
(sin tensión) (sin tensión)
CH2 1,510 1,510 1,540
NH 1,475 1,481 1,470 1,540
O 1,436 1,472 1,430
Repercusiones de la tensión angular sobre algunas propiedades físico-

químicas en heterociclos de tres y cuatro eslabones:
Existe en ellos, como acabamos de ver, un aumento del carácter π en los
enlaces dentro del anillo, lo que da lugar a su vez a que pueda transmitirse
la conjugación a través de él, como lo demuestran los espectros de absor-
ción UV de oleinas conjugadas con un ciclo de este tipo, en las que la tran-
sicición π → π* aparece a mayor longitud de onda.
Por otra parte, lo mismo que ocurre con los hidrocarburos alicíclicos
inferiores, la tensión de ángulo en estos heterociclos de anillo pequeño da
también lugar a que dicho anillo se rompa fácilmente, lo cual justiica su
gran reactividad (más aun en los ciclos de tres miembros).
Hay otra consecuencia importante, derivada directamente del aumen-
to de carácter s en la hibridación de los átomos del anillo, y que se reiere
81
concretamente al caso de los heterociclos saturados de tres eslabones que

llevan un nitrógeno. Es decir, las aziridinas, que en realidad son aminas se-
cundarias. Pues bien, las aziridinas tienen menor basicidad que las aminas
secundarias de cadena abierta.
Busquemos una explicación a este hecho: la menor basicidad habremos
de interpretarla, en primer lugar, en términos de que el par de electrones
sin compartir del átomo de nitrógeno interacciona con menor efectividad
en reacciones tipo ácido−base. Esto a su vez lo justiica el hecho de que al
tener el átomo de nitrógeno una hibridación con mayor carácter s, el orbital
donde se encuentra ese par solitario de electrones tendrá menos carácter
direccional y la densidad electrónica será menor (recuerde que los orbitales
sp3 tienen un carácter marcadamente direccional, mientras que los orbitales
s, por ser de simetría esférica, no lo tienen). Además, los electrones en un
orbital s estarán más próximos al núcleo, por lo que quedarán menos dispo-
nibles para reaccionar con un ácido.
Otra consecuencia de la tensión de ángulo es el aumento de la barrera
energética para lo que se conoce como «inversión piramidal del nitrógeno»
en las aziridinas respecto a las aminas alifáticas. Todo ello será tratado con
más detalle posteriormente, en la sección 2.5.1.
2.3.2. Heterociclos de cuatro, cinco y seis miembros
Estos heterociclos, análogamente a lo que ocurre en los cicloalcanos de

igual número de eslabones, pueden plegarse y dar lugar así a ciclos no pla-
nos. De esta manera, las interacciones estéricas entre átomos de hidrógeno
vecinos eclipsados son menores que si los ciclos fueran planos.
forma plegada forma plana
82
Veamos los casos más simples, es decir, heterociclos de estos tipos con un
solo heteroátomo. Así, el de cuatro eslabones, con un nitrógeno: azetidina,
(2) (az−: nitrógeno; −etidina: heterociclo de nitrógeno saturado y de cuatro
eslabones). Se ha comprobado que la barrera energética de plegamiento es
muy baja, algo más incluso que en el ciclobutano. En este caso existen dos
confórmeros, que son formas plegadas en las que el enlace N−H está bien en
posición axial, bien en posición ecuatorial siendo esta última la más estable.
ecuatorial axial
Sin embargo, en el ciclo de cuatro eslabones con un oxígeno como he-

teroátomo, oxetano, la barrera energética de plegamiento es menor que la
energía vibracional del estado fundamental, por lo que la molécula es prác-
ticamente plana. Este hecho también podría atribuirse a que al ser en este
caso el heteroátomo divalente y no poder soportar ningún sustituyente, el
número de interacciones estéricas es ya mucho menor.
Los heterociclos de cinco miembros con un solo heteroátomo existen en
distintas estructuras no planas que se interconvierten unas en otras «libre-
mente». Con ello, no solo se consigue que las interacciones entre los susti-
tuyentes eclipsados de carbonos vecinos sean menores, sino que también la
tensión de ángulo disminuya.
Cuando existe más de un heteroátomo el análisis conformacional se
complica, ya que las conformaciones vendrán también determinadas por el
hecho de que las interacciones entre los pares electrónicos de los heteroáto-
mos sean mínimas.
Los heterociclos de seis miembros se presentan igualmente en formas
plegadas. Por su importancia los estudiaremos más extensamente en la sec-
ción 2.5.
2.3.3. Heterociclos medianos y grandes
A partir de los anillos de cinco miembros la tensión desaparece, como

acabamos de ver, por la posibilidad de plegamiento de los ciclos, lo cual
83
permite que los ángulos sean parecidos a los «normales» (es decir, ángulos
en cadenas abiertas sin tensión).
Sin embargo, en algunos heterociclos más grandes aparece un efecto
parecido al de los ciclos pequeños, pero producido por una causa contraria:
la tensión angular se debe en este caso a que los ángulos son mayores que
los ángulos de enlace «normales».
Esto es más frecuente en compuestos bicíclicos en los que una estructu-
ra de «caja» obliga a que los grupos alrededor del heteroátomo adopten una
disposición casi plana.
A veces tiene este fenómeno consecuencias muy interesantes. Tal es el
caso en compuestos bicíclicos con nitrógeno cabeza de puente, como por
ejemplo:
En este caso, los grupos alrededor del nitrógeno quedan obligados a te-
ner una estructura casi plana, como ya dijimos. Además, el par de electro-
nes del nitrógeno queda hacia adentro de la «caja» con lo que la basicidad
de este heterociclo es muy baja.
Lo mismo ocurre en otros heterociclos parecidos, con anillos aún más
grandes, como son las llamadas aminas macrobicíclicas:
Otro caso interesante de heterociclos saturados superiores lo constitu-

yen los llamados éteres corona, que en realidad son poliéteres cíclicos.
84
Cuando el anillo es lo suicientemente grande son capaces de alojar un ca-

tión metálico, que queda retenido en su cavidad central mediante fuerzas de
tipo dipolo−dipolo entre dicho catión y los oxígenos:
Estos complejos metalo-orgánicos así formados resultan solubles en di-

solventes orgánicos debido a que la zona externa de sus estructura es pre-
cisamente la parte hidrocarbonada del anillo. De ahí su interés para lograr
solubilizar ciertas sales metálicas en disolventes orgánicos.
La estabilidad de estos complejos depende de la relación entre el tamaño
de la cavidad interna del heterociclo y el tamaño del catión. A esto se debe
su gran especiicidad para determinados iones, lo que permite separar con
ellos iones de distintos tamaños.
2.4. TORSION DE ENLACE
Se deine como tal la rotación alrededor del eje imaginario que uniría
los dos núcleos unidos por ese enlace. Esta rotación se mide según el valor
del ángulo de torsión, el cual se deine a su vez como el ángulo corres-
pondiente al giro producido cuando el enlace va rotando desde la posición
en que los sustituyentes de los dos núcleos de ese enlace están eclipsados
hasta otra nueva posición. Al irse produciendo la rotación, la posición de
los sustituyentes de uno de los núcleos va variando respecto a la posición de
los sustituyentes del otro núcleo. Por tanto, la energía de la molécula tam-
bién varía al producirse la rotación (recuerde el caso del etano, en el que la
máxima energía corresponde a la conformación eclipsada y la mínima, a la
alternada).
85
Hay pues una barrera de energía de rotación, que además en sistemas

cíclicos es mayor que en sistemas abiertos, más lexibles. Por ejemplo, la
interconversión en el ciclohexano de las dos conformaciones de silla es un
caso en el que se producen torsiones de enlaces, y posee una barrera de
energía de rotación superior a la del etano (algo más de tres veces mayor).
Estudiaremos las torsiones de enlace y las barreras energéticas corres-
pondientes en el caso de los heterociclos, tanto pequeños como de tamaño
medio. Tendremos en cuenta, además, la multiplicidad de los enlaces; es
decir, en los heterociclos saturados y en los no saturados.
Conviene destacar ante todo que en los heterociclos el origen de la ba-
rrera energética para la torsión proviene no solo de la interacción entre los
núcleos, sino que también hay que tener en cuenta la interacción con los
pares de electrones sin compartir de los heteroátomos.
2.4.1. Torsión de enlace en heterociclos saturados
Los tipos de enlace presentes en estos anillos son carbono-carbono, car-

bono−heteroátomo y también, algunas veces, heteroátomo−heteroátomo.
Los datos experimentales informan que las barreras de rotación de los en-
laces sencillos carbono−heteroátomo son ligeramente inferiores a las de los
enlaces sencillos carbono−carbono, mientras que las de los enlaces sencillos
heteroátomo−heteroátomo son mayores que éstas últimas (a decir verdad,
mucho más, del orden de 4 a 5 veces mayor).
Barreras de rotación... C−het. < C−C << het. − het.
En este último caso, el aumento de energía es atribuible con gran seguri-

dad a la interacción entre los pares de electrones sin compartir de los heteroá-
tomos. Se ha comprobado en estudios de periles energéticos de rotación co-
rrespondientes a enlaces simples entre heteroátomos —como en la hidrazina
o en la hidroxilamina— que la máxima energía corresponde al rotámero en el
que los pares electrónicos solitarios de los dos heteroátomos están eclipsados.
Sin embargo, la mínima corresponde al caso en que esos pares electrónicos
están formando entre sí ángulos de 90°. Es decir, cuando son perpendiculares.
86
Adviertase que el confórmero en el que los pares electrónicos están en

posición trans tiene una energía, que, aunque baja, es superior a la del con-
fórmero en el que esa disposición es en ángulo recto (Fig. 2.5).
Fig. 2.5. Peril de energía rotacional para la hidrazina
Reiriéndonos pues al caso de los heterociclos en los que existen enlaces

heteroátomo−heteroátomo, según lo anterior resultará que:
Las conformaciones preferentes serán aquéllas en las que los orbitales

con los pares solitarios de electrones de los dos heteroátomos contiguos
se encuentran en posición más o menos perpendicular. Esto se conoce
también como efecto «gauche».
Cuando los pares electrónicos no pueden adoptar esa disposición —de-

bido a imposiciones geométricas impuestas por la estructura de la molé-
cula— y resulten así en posiciones eclipsadas, el compuesto tendrá un alto
grado de inestabilidad.
Tal es el caso de esta diaziridinona bicíclica (4), que vista espacialmente
tiene la estructura:
87
(4)
Es decir, los pares electrónicos están eclipsados y el compuesto es, efec-

tivamente, muy inestable, como se ha comprobado experimentalmente. Por
ejemplo, se descompone fácilmente a temperatura ambiente.
Nota: la diaziridinona es la cetona correspondiente al heterociclo diaziri-
dina (−iridina: ciclo saturado con N, de tres miembros; diaz−: con
dos nitrógenos).
2.4.2. Torsión de enlace en heterociclos no saturados
Estudiaremos ahora las energías de torsión en heterociclos que poseen

enlaces dobles o parcialmente dobles.
Es bien sabido que los enlaces π poseen una barrera energética de rota-
ción muy elevada. Es decir, se les puede considerar como enlaces rígidos.
Vayamos al caso de heterociclos en los que haya un sistema electrónico tal
que suponga solapamiento π de orbitales. Recordemos ante todo que los
átomos directamente implicados en un sistema π están en posición copla-
nar. Pues bien, hay heterociclos de este tipo en los que ese sistema electró-
nico π, debido a los propios condicionamientos geométricos del resto de la
molécula, se encuentra obligado a estar «retorcido» como ocurre, por ejem-
plo, en el caso de la imina bicíclica presentado en la igura 2.6.
Fig. 2.6. Ejemplo de «no coplanaridad» de los átomos implicados en un sistema π
88
Es decir, los átomos pertenecientes a ese sistema π ya no estarían en el

mismo plano. Entonces el doble enlace estaría sometido a una torsión y
la molécula, por tanto, estaría a su vez sometida a una tensión torsional.
Por este motivo es bastante inestable, con una reactividad exaltada. Este es
el caso de algunos heterociclos que, como el de la igura 2.6, presentan un
enlace π C = N en posición cabeza de puente.
Asimismo, este hecho había sido observado con anterioridad en siste-
mas olefínicos carbocíclicos en los que existía un ciclo con un doble enlace
y que además se encontraba fusionado con anillos menores de ocho esla-
bones. Cuando ese doble enlace se hallaba en posición cabeza de puente,
la fusión entre ambos ciclos ocurría en trans. Se había comprobado que la
estabilidad de esas oleinas venía determinada por el tamaño del ciclo que
contuviera la unión trans−olefínica. Si ese ciclo era lo suicientemente gran-
de, la tensión del sistema disminuía y el compuesto reusltaba estable. Se
había formulado así una regla empírica —regla de Bredt— para predecir
si la síntesis de esas oleinas cabeza de puente era posible, en función del
tamaño de ese ciclo y, en deinitiva, de la tensión.
En sistemas heterocíclicos con enlaces parcialmente dobles esta tensión
por torsión tiene también consecuencias muy importantes sobre su reactivi-
dad. Pensemos así en una amida en la que no exista tensión. El grupo amido,
por razones evidentes que derivan de la estructura geométricas del enlace
C = O, es plano. Ello hace posible la existencia de una deslocalización elec-
trónica en ese sistema plano, con la consiguiente energía de estabilización.
De esta manera, los enlaces C/N y C/O resultan intermedios entre doble
y sencillo, como lo demuestra la longitud del enlace C/N, intermedia entre
la de los enlaces C/N sencillo y doble y la frecuencia de tensión del grupo
carbonílico en el espectro IR, más baja de lo habitual.
Sin embargo, si el par de electrones π del grupo C = O y el par solitario
de electrones del átomo de nitrógeno ya no fueran coplanares, no se podría
89
dar esta deslocalización. Esto es lo que ocurre en lactamas en las que el

átomo de nitrógeno se encuentra en posición cabeza de puente. Así,por
ejemplo:
(7)
El par de electrones del nitrógeno se encuentra casi perpendicular al

enlace π carbonílico, con lo que aquella deslocalización resulta imposible.
Desde el punto de vista práctico este hecho da lugar a que esos compuestos
resulten de una basicidad anormalmente elevada (recuerde la escasa basi-
cidad de las amidas) y que el grupo carbonilo sea atacable fácilmente por
reactivos nucleóilos.
2.5. CONFORMACIONES PREFERENTES EN HETEROCICLOS

FLEXIBLES
Visto todo lo anterior, podemos ya abordar el estudio de las conforma-

ciones adoptadas preferentemente por un grupo muy importante de hetero-
ciclos: el grupo de los llamados heterociclos lexibles. Como tales enten-
demos aquellos heterociclos en los que el tamaño de su anillo permite que
éste pueda plegarse más o menos y aliviar con ello la tensión debida a los
ángulos de enlace.
En principio, puede airmarse que en los heterociclos lexibles saturados
que contienen nitrógeno y oxígeno como heteroátomo, las conformaciones
preferidas son generalmente las mismas que las de los correspondientes
compuestos carbocíclicos. Sin embargo, en algunos casos aparecen diferen-
cias —aunque más bien de tipo cuantitativo— determinadas por ciertos
factores originados a su vez por la presencia del/de los heteroátomo/s:
— valores diferentes en las energías de torsión alrededor de los distintos
enlaces del ciclo. Como en los ciclos pequeños, siguen el orden C−heteroá-
tomo < C−C  heteroátomo−heteroátomo.
90
— diferencias en las longitudes de los distintos enlaces del ciclo, en sus

ángulos de enlace y en las barreras de inversión de anillo. Todo esto viene
motivado, a su vez, por la existencia de pares solitarios de electrones en los
heteroátomos, porque las longitudes de los enlaces en los que intervienen
esos heteroátomos son diferentes de las de los enlaces carbono−carbono y
tambien porque sus radios de Van der Waals son diferentes.
Si tenemos en cuenta que:
— Longitud de enlaces sencillos: C−O < C−N < C−C
— Radios de Van der Waals: O < NH < CH2
resultará que los átomos no implicados directamente en enlaces con el he-
teroátomo se podrán aproximar más al heteroátomo oxígeno o al grupo NH
que al grupo CH2 de un carbociclo.
Por todo ello, al estar más próximos los átomos en el heterociclo las inte-
racciones de estos átomos entre sí serán más importantes que en el caso
de un carbociclo. Además hay que tener en cuenta las interacciones con
los pares de electrones solitarios de los heteroátomos. Estos efectos son
más acusados en los heterociclos con oxígeno por ser con este átomo
menores las longitudes de enlace y el radio de Van der Waals.
Antes de seguir adelante estudiaremos un fenómeno muy importante y

que ha de tenerse en cuenta en los heterociclos no aromáticos que contie-
nen nitrógeno como heteroátomo: la inversión tetraédrica o piramidal del
nitrógeno.
2.5.1. Inversión tetraédrica del nitrógeno
Antiguamente se había pensado que el nitrógeno trivalente tenía hibrida-

ción plana, ya que de no ser así las aminas asimétricamente sustituidas, es
decir, con los tres sustituyentes distintos, darían lugar a dos formas quirales.
Como no se había logrado resolver estas aminas asimétricamente sustituidas
en el nitrógeno en esas dos formas quirales, es por lo que se creyó que el
91
nitrógeno trivalente tendría una estructura geométrica plana, es decir, ac-

tuaría con hibridación sp2. No obstante, los datos experimentales aportados
posteriormente por estudios de rayos X y de momentos dipolares en este tipo
de compuestos evidenciaron que el nitrógeno tenía geometría piramidal.
¿Por qué, entonces, esa imposibilidad de resolución de las mezclas racé-
micas correspondientes? Se llegó a la conclusión de que si la barrera ener-
gética para la inversión piramidal de ese nitrógeno era muy baja, se produci-
ría una racemización muy rapidamente, con lo cual las dos formas quirales
sería imposibles de separar en la práctica. Esta inversión que por eso se llama
piramidal o tetraédrica se representaría como:
(I) (II) (III)
Es decir, las dos formas piramidales I y III, de hibridación sp3, se inter-

convertirían a través de un estado de hibridación sp2 del nitrógeno (II).
Ello supone que el ángulo de 109,5° (en I) se abre hasta 120° (en II), lo
cual en aminas de cadena abierta puede ocurrir sin diicultad.
Pensemos ahora no ya en una amina de cadena abierta, sino en una
amina en la que el nitrógeno forme parte de un ciclo. En este caso, la aper-
tura de ángulo dará lugar a un incremento en la tensión del anillo según lo
dicho en la sección 2.2, con lo cual la barrera energética para esta inversión
será mayor. No obstante, la inversión tetraédrica del nitrógeno en muchos
de estos heterociclos sigue siendo un proceso de baja energía, por lo que se
producen fácilmente los cambios conformacionales correspondientes. Así,
en el caso de la piperidina (8) tendríamos:
(8)
92
Nota: piperidina: nombre vulgar reconocido del heterociclo saturado de seis

eslabones con un nitrógeno.
En heterociclos de seis eslabones, como la piperidina que acabamos de
ver, la inversión piramidal es, pues, bastante rápida. Sin embargo, en he-
terociclos más pequeños la velocidad de inversión piramidal del nitrógeno
es ya mucho menor. Tal es el caso de las aziridinas (9) —heterociclos sa-
turados de tres eslabones (−iridina), con nitrógeno (az−)— debido a que
para que se produzca esa inversión se ha de pasar a través de un estado de
transición plano:
(9)
El ángulo C−N−C de la aziridina es, por claras razones geométricas, apro-

ximadamente de 60°, por lo que se desvía del ángulo tetraédrico (109,5°) en
unos 50°. Por otra parte, en el estado de transición plano se desvía del ángulo
correspondiente a la hibridación trigonal del nitrogeno (120°) en 60°. Por tan-
to, hay un aumento de la tensión de ángulo en el estado de transición, lo que
aumenta también la barrera energética para la inversión. De esta manera, en
muchos casos se produce la interconversión de los confórmeros solo a tempe-
raturas relativamente altas y éstos pueden aislarse a temperaturas inferiores.
La barrera energética para la inversión piramidal se encuentra también
inluida por otros factores, aparte del incremento en la tensión de anillo
ya mencionado. Uno de estos factores es la existencia de sustituyentes
unidos al nitrógeno —tanto dentro como fuera del anillo— que sean muy
electronegativos y con pares solitarios de electrones. Ello es atribuible, en
primer lugar, a que al atraer ese sustituyente hacia sí los electrones de su
enlace con el nitrógeno, la electroilia de éste último se verá aumentada.
Por este motivo el par solitario de electrones del nitrógeno estará más
próximo a su núcleo. Este hecho diicultará la inversión piramidal. Pero,
además, existirán interacciones desfavorables entre los pares solitarios de
electrones del nitrógeno y del otro sustituyente electronegativo en el esta-
do de transición plano. Todo ello aumentará la barrera energética para la
inversión piramidal, en algunos casos tanto que se han conseguido aislar
93
los invertómeros. Por ejemplo, se han logrado sintetizar oxaziridinas del
tipo (10) que son ópticamente activas debido al efecto pro-
ducido por la existencia en el ciclo de ese átomo de oxígeno.

Nota: oxaziridina: ciclo de tres eslabones (−iridina) con oxígeno (ox−) y
nitrógeno (az−) como heteroátomos.
Al estudiar este tipo de inversión piramidal en heterociclos con otros
heteroátomos del grupo del nitrógeno y pertenecientes a periodos superio-
res, se comprobó que su tendencia a la inversión era mucho menor. Ello es
atribuible a que la hibridación entre orbitales s y p para elementos del tercer
periodo de la Tabla Periódica y siguientes es mucho más difícil. Por este
motivo los heterociclos con fósforo y arsénico son ya mucho más rígidos.
2.5.2. Análisis conformacional en heterociclos de seis miembros
De los heterociclos lexibles los más frecuentes e importantes son los

de seis eslabones, por lo que será sobre ellos donde centraremos nuestro
estudio.
Las conformaciones preferidas son, como en el campo de los ciclohexa-
nos, las de silla.
En cuanto a la posición ecuatorial o axial de los sustituyentes, si los hay,
en general está también favorecida la ecuatorial, aunque existen diferencias
de tipo cuantitativo respecto a los ciclohexanos.
Al realizar el análisis conformacional de estos heterociclos hay que tener
en cuenta estos factores:
a) La inversión tetraédrica (o piramidal) del nitrógeno, en el caso
de heterociclos con nitrógeno, como la piperidina, que acabamos de es-
tudiar (sección 2.5.1). Resulta de dicha inversión que las conformacio-
nes de silla más estables son aquellas en las que el hidrógeno del grupo
NH —o más general, el sustituyente unido al nitrógeno— ocupa posición
ecuatorial.
b) La inversión de anillo (como en los ciclohexanos), entre las dos for-
mas de silla. Esto complica aún más el análisis conformacional, sobre todo
94
en los heterociclos de seis eslabones que tienen nitrógeno, ya que según

hemos dicho presentan también inversión piramidal. Todos estos cambios
conformacionales quedan recogidos en la igura 2.7.
Fig. 2.7. Cambios conformacionales en la piridina: inversiones piramidales

(1 y 3) e inversiones de anillo (2 y 4)
Estos invertómeros no son igualmente estables: aquellos en los que el

enlace N−H es ecuatorial son más estables que cuando está en posición
axial, por obvias razones estéricas. Es decir, las conformaciones preferentes
serán aquéllas con el par solitario de electrones del nitrógeno en posición
axial, (*) y (**).
c) Las interacciones de los sustituyentes con los pares electrónicos
solitarios del heteroátomo. Como son más importantes con el heteroáto-
mo oxígeno, analizaremos el caso de un dioxano que tenga un sustituyente
alquilo. Por ejemplo, el 2−metil−1,3−dioxano (11) (dioxano:−ano, heterociclo
saturado de seis miembros; diox−: con dos oxígenos).
Cabe esperar como preferente la conformación con el metilo ecuatorial
11 (I), ya que con el metilo axial, 11(II), habría interacciones con los hidró-
genos 4 y 6 (interacciones 1,3). Efectivamente es así, pero además la confor-
mación (I) está aún más favorecida que en el correspondiente ciclohexano,
ya que al ser los enlaces C−O más cortos que los enlaces C−C, el metilo y los
hidrógenos en 4 y 6 estarán más próximos, con lo que estas interacciones
1,3 serán mayores en el dioxano.
95
11 (I) 11 (II)
Veamos un isómero del compuesto anterior, con el sustituyente metilo en

otra posición. Por ejemplo, el 5−metil−1,3−dioxano. También estará favore-
cida la conformación con el metilo ecuatorial, 12(I), aunque menos que en
el caso anterior, ya que en 12(II) las interacciones 1,3 del metilo axial no son
con dos hidrógenos, sino con los pares electrónicos, uno de cada oxígeno,
que se hallan también en posición axial, siendo estas interacciones menos
fuertes que las otras.
12 (I) 12 (II)
En otros casos de heterociclos con dos heteroátomos hay que tener en

cuenta también las interacciones entre los pares electrónicos
sin compartir de aquéllos. Así, en el heterociclo (13) la
conformación preferente es aquella en la que el par de electrones sin com-

partir del nitrógeno adopta posición ecuatorial. De esta manera se evita su
interacción 1,3 con el par de electrones sin compartir axial del oxígeno, re-
sultando así el grupo R en posición axial en lugar de ecuatorial, como en un
principio podría pensarse:
96
Nota: ¿cómo se llamará este heterociclo, ? Vea la respuesta
al inal del tema, en la lista de heterociclos.

d) Interacciones de orbitales a través de enlaces o efecto anomérico:
hemos visto cómo la presencia de los pares de electrones sin compartir de los
heteroátomos origina determinados efectos en los heterociclos. Así favore-
cen la existencia de ciertas conformaciones en principio no esperadas, como
acabamos de estudiar. Pero, además esos pares electrónicos pueden afectar
a otros enlaces de la molécula. El más extendido de este tipo de acciones es
el conocido como efecto anomérico.
Hasta ahora hemos estudiado las conformaciones más estables en he-
terociclos con sustituyentes constituidos por grupos alquilo. Como hemos
discutido, en general las conformaciones preferentes son aquéllas en las que
el sustituyente está en posición ecuatorial.
Sin embargo, los tetrahidropiranos con un sustituyente electronega-
tivo en posición 2 representan una excepción muy particular y no por ello
menos importante. En ellos, la conformación preferente de ese sustituyente
es la axial. Ello es debido precisamente a ese efecto anomérico al que nos
hemos referido y al que, por su interés, dedicaremos un apartado.
NOTA: La estructura del tetrahidropirano es . Su nombre proviene
de tetrahidro−, cuatro hidrógenos, y de pirano, nombre vulgar reco-
nocido del heterociclo .
2.5.3. Efecto anomérico
El orbital de un par de electrones sin compartir puede combinarse con

orbitales enlazantes o antienlazantes de un enlace, siempre que sus ener-
gías sean próximas y que la orientación del orbital del par electrónico así lo
permita. El caso más frecuente es la interacción entre el par solitario y un
enlace σ antiperiplanar de un átomo adyacente (a). Esta interacción puede
97
representarse en términos de la teoría de la resonancia mediante las dos

formas resonantes (b) y (c)
(a) (b) (c)
o también en términos de la teoría de orbitales moleculares, mediante un

diagrama que represente la interación de los orbitales implicados:
orbitales
orbital del par
n(x) enlazante (σ) y
solitario de X
antienlazante (σ*)
del enlace σ
C−Y
Aunque en principio el orbital del par electrónico del átomo X puede

interaccionar tanto con el orbital enlazante σ como con el orbital antien-
lazante σ* del enlace C−Y, esta segunda interacción resulta más importante
cuando Y es muy electronegativo (esto se debe a que en ese caso la energía
del par electrónico es más próxima a la energía de σ* que a la de σ).
El resultado inal es que hay una transferencia de densidad electrónica
del heteroátomo X al orbital antienlazante σ*, con lo cual:
— El enlace X−C se fortalece, pues adquiere cierto carácter de doble

enlace.
— El enlace C−Y se debilita.
¿Y por qué ha sido posible esa interacción? Por la posición antiperi-

planar del enlace C−Y respecto al orbital del par electrónico, que proporcio-
na una condición geométrica adecuada a esa interacción, así como por la
98
proximidad de energía del orbital de dicho par electrónico y del orbital σ*

del enlace C−Y.
Nota: recuerde cuáles son las condiciones necesarias para que se pueda
producir una interacción entre dos orbitales atómicos y dé lugar a
la formación de orbitales moleculares.
¿Y en qué se traduce de forma inmediata?
a) En que la longitud de los los enlaces X−C y C−Y se ve afectada: el en-
lace X−C se acorta y el C−Y se alarga.
b) En que la reactividad del sustituyente Y aumenta, ya que el enlace
C−Y se ha debilitado al haber una transferencia electrónica hacia un
orbital antienlazante σ*.
En este caso en que Y es un elemento electronegativo esa interacción
contribuye a estabilizar la molécula, debido a que el par de electrones sin
compartir pasa a ocupar un orbital de menor energía. Por tanto, las molé-
culas adoptarán conformaciones —si su lexibilidad lo permite— que posi-
biliten esta interacción. Es decir, conformaciones en las que el sustituyente
esté en posición antiperiplanar al par solitario de electrones de X.
Llevado lo anterior al campo de los heterociclos, resulta que:
ese sustituyente Y —que está en posición 2 y es electronegativo— ocupará

preferentemente una posición axial en lugar de ecuatorial, aunque ésta úl-
tima se halle en principio más favorecida desde el punto de vista estérico.
Es en la Química de los Hidratos de Carbono, y más concretamente en

azúcares con anillos de estructura piranosa con sustituyentes oxigenados
en posición 2, donde primero se observó esta preferencia conformacional.
Precisamente, se denominó así, como efecto anomérico, por haberse en-
contrado en equilibrios anoméricos entre α− y β−glicósidos.
Nota: un glicósido es un acetal formado por un monosacárido cuando se

encuentra en forma de hemiacetal cíclico. Pueden ser a− o b glicó-
sidos, según que el grupo OR sea axial o ecuatorial, respectivamen-
te. Estas dos formas a y b se llaman anómeros y entre ambos existe
un equilibrio a través de la forma carbonílica abierta.
99
La posición de ese equilibrio entre las dos conformaciones se ve afecta-

da, sin embargo, por diversos factores:
a) La presencia de otros sustituyentes en el anillo puede aumentar la

proporción de la conformación con el sustituyente Y en posición ecuatorial,
siempre que la interacción estérica sea importante. Así:
14(I) 14(II)
15(I) 15(II)
En A el equilibrio está muy desplazado hacía el confórmero ecuatorial

—en contra del efecto anomérico— por la gran interacción estérica de los
grupos CH3 y OCH3. En B sin embargo, el confórmero axial es el más favo-
recido.
b) La naturaleza del disolvente. Se ha comprobado que el confórmero

ecuatorial es más polar. Por esta razón los disolventes de elevada constante
dieléctrica favorecen la proporción de dicho confórmero, disminuyendo por
tanto la del axial. De la misma manera, los disolventes que pueden dar lugar
a enlaces de hidrógeno también estabilizan los confórmeros con el grupo Y
en posición ecuatorial, siempre que Y sea capaz de formar ese tipo de enla-
ces (como, por ejemplo, el grupo alcoxi OR).
100
Repercusiones del efecto anomérico sobre la reactividad de los hete-

rociclos.
Desde el punto de vista de la reactividad, las consecuencias prácticas del
efecto anomérico son sumamente importantes. Para comprenderlo mejor
recuerde que en un heterociclo en el que se de el efecto anomérico los en-
laces antiperiplanares a los pares de electrones solitarios del heteroátomo
quedan debilitados por dicho efecto. Esto se traduce muy a menudo en que
cuando el sustituyente está en posición axial es mucho menos resistente a
la hidrólisis que cuando está en posición ecuatorial, y en general a la acción
de cualquier reactivo.
Este debilitamiento puede incluso transmitirse a través de un esquele-
to de enlaces σ, si la posición espacial es la adecuada. Por ejemplo, en el
heterociclo : , hay dos enlaces σ antiperiplanares al par solitario
de electrones del nitrógeno: un enlace C−C(*) y el enlace C−Cl. Ambos enla-

ces se rompen al interaccionar con dicho par electrónico, según:
(16)
Nota: ¿cómo nombraríamos este compuesto heterocíclico? Se trata de

un sistema bicíclico con un anillo puente y se nombra de forma
similar a como se haría en un sistema carbocíclico. en este caso
la numeración comenzaría por el heteroátomo, por ser cabeza de
puente, con lo que se numeraría así:
4-cloro-1-azabiciclo[2,2,2]octano
101
2.6. INTERACCIONES DE TIPO ATRACTIVO A TRAVÉS DEL ESPACIO
Algunos heterociclos pueden presentarse en determinadas conformacio-

nes que, sin embargo, no son favorables desde el punto de vista estérico. De
esto ya hemos visto algunos ejemplos. Pero además puede haber otros casos
en que esto sea debido a interacciones de tipo atractivo entre un sustituyen-
te del heterociclo y el heteroátomo, cuando la geometría de esa conforma-
ción así lo permite.
Las interacciones de tipo atractivo a través del espacio, son de dis-

tintas clases:
a) Interacción por enlace de hidrógeno. Por ejemplo, tiene lugar en
heterociclos que poseen un grupo hidroxi como sustituyente, al interaccio-
nar éste con el heteroátomo. Así, las 3−hidroxipiperidinas (17) pueden exis-
tir en la conformación tipo (I) —en la que el sustituyente OH es axial y, por
tanto, menos favorecida estéricamente— debido a que en ella tiene lugar ese
enlace de hidrógeno. Sin embargo, en la conformación (II) no puede darse
esa interacción. Por ello, la conformación con el OH axial está en equilibrio
con la del OH ecuatorial, la cual en ausencia de ese tipo de interacción sería
la conformación más favorecida estéricamente.
17(I) 17(II)
b) Interacción entre un heteroátomo nucleóilo y un carbono elec-

tróilo. Esta interacción da lugar al tipo de tautomería denominada tauto-
mería de anillo−cadena. Así, en compuestos acíclicos que contienen un gru-
po amino o un grupo hidroxi (grupos nucleóilos) separado por una cadena
de tres o cuatro eslabones de un carbono electróilo, se produce una inte-
racción heteroátomo nucleóilo−carbono electróilo. Esta interacción es la
responsable de que esos compuestos existan en forma acíclica en equilibrio
con la forma cíclica correspondiente. Buen ejemplo de ello lo constituyen
las g− y d−aminoacetonas:
102
(n = 3 ó 4)
Este fenómeno da también lugar a que ciertas cetonas cíclicas que for-
man parte de anillos de tamaño mediano, se presenten en conformaciones
que aparentemente resultan algo extrañas. Por ejemplo, en aminocetonas
cíclicas de este tipo
(18)
(derivado del heterociclo azocina; az−, nitrógeno; −ocina, hetero-
ciclo saturado de ocho eslabones).
En el heterociclo (18) el átomo de nitrógeno se encuentra «anormalmente»

próximo al grupo carbonilo. El grupo carbonilo posee una longitud de enlace
también «anormalmente» grande y su frecuencia de tensión en el espectro IR
es «anormalmente» baja. Esto es indicativo de que el orden del enlace C=O
es menor de lo que cabría esperar. Por otra parte, este compuesto es menos
básico de lo que le correspondería. Todo ello se interpreta fácilmente por la
interacción atractiva a través del espacio entre el par de electrones del nitró-
geno y el carbono del grupo carbonilo, que supera cualquier otra interacción
estérica no favorable que también pudiera darse en la molécula.
¿Por qué el tamaño del ciclo debe ser «mediano»? Porque este tamaño da
lugar a una lexibilidad del anillo que permite que la molécula adopte una
geometría más o menos complicada, con la que pueda ocurrir esa interacción.
Todas estas interacciones de tipo atractivo a través del espacio inluyen,

pues, en las conformaciones en las que el heterociclo puede existir y, en
deinitiva, en su reactividad.
103
104
1. ¿Piensa Vd. que las N−cloroaziridinas del tipo podrían sepa-
rarse en dos formas enantiómeras por determinados métodos isico-

químicos? Justiique su respuesta.
2. Le dan esta serie de heterociclos y las constantes de acoplamiento
13
C−1H de los enlaces señalados en negrita. Proponga según este dato
un orden decreciente para el valor del ángulo de enlace X−C−H (X:
heteroátomo) de cada compuesto. Justiique el orden dado.
J 13C-1H 176 148 176 168

(1) (2) (3) (4)
3. Se dan estas dos lactamas isómeras:
(1) (2)
Indique algunas sencillas pruebas químicas y/o espectroscópicas para

poder distinguirlas entre sí con facilidad.
4. Indique si las siguientes airmaciones son ciertas o falsas, justiicando
brevemente la respuesta:
a) En todas las aminas cíclicas la barrera energética para la inversión
tetraédrica del nitrógeno es muy elevada.
105
b) En los heterociclos las interacciones entre los sustituyentes y los

pares electrónicos sin compartir del heteroátomo son siempre de
tipo repulsivo.
5. Razone cuál será la conformación preferente en cada uno de los isó-
meros:
a) 2−etil−1,3−dioxano
b) 5−etil−1,3−dioxano
Compare, asimismo, la importancia relativa de las conformaciones
preferentes.
6. El compuesto heterocíclico llamado comunmente ortoamida es un
sistema tricíclico cuya estructura es:
Esta estructura en realidad no es plana, sino plegada:
Su espectro de RMN 1H indica para el hidrógeno central señalado en

la igura un desplazamiento químico d = 2,33 ppm, que corresponde
a un valor del campo anormalmente alto. Por otra parte, al tratar este
compuesto con ácidos inorgánicos diluidos se rompe el enlace con
ese hidrógeno central y desprende hidrógeno molecular.
Dé un razonamiento a estos hechos experimentales.
106
SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACION
1. Si. En este caso la inversión tetraédrica del nitrógeno se ve diicultada

debido a la presencia de un elemento tan electronegativo como es el
cloro unido al átomo de nitrógeno. Por una parte, aumentará la elec-
troilia del nitrógeno, con lo que el par solitario de electrones de éste
quedará más próximo al núcleo, diicultando la inversión piramidal.
Por otra parte, existirán interacciones desfavorables entre los pares
electrónicos solitarios del cloro y del nitrógeno. Todo esto, unido a la
gran tensión angular de estos heterociclos aumenta tanto la barrera
energética para que se produzca la inversión, que ésta no tiene lugar.
Por tanto, las formas
no son interconvertibles, por lo que podrán aislarse una de otra.

2. Una mayor constante de acoplamiento indica una mayor participa-
ción del carácter s en el orbital híbrido implicado en el enlace CH.
Esto último, a su vez, da lugar a que el ángulo X−c−H sea también
mayor. En deinitiva, tendremos que a mayor constante de acopla-
miento 13c−1H, mayor será ese ángulo de enlace. Luego el orden de-
creciente será:
X−c−H: (1) ~ (3) > (4) > (2)
3. La lactama (1) contiene un átomo de n cabeza de puente. En ella,
debido a razones estéricas, no hay coplanaridad entre el orbital con el
par solitario de electrones del nitrógeno y el doble enlace c=O, por lo
que no se puede dar la deslocalización de electrones propia del grupo
amido.
debido a esto, el compuesto (1) tendrá mayor basicidad que el (2) y
será atacado con mayor facilidad por reactivos nucleóilos. Además,
y por el mismo motivo, el enlace C=O tiene mayor carácter de doble
107
enlace en la lactama con nitrógeno cabeza de puente (1) y en su es-

pectro IR aparecerá a frecuencia más alta que en (2). Asimismo, la
longitud de ese enlace será menor en (1) que en (2).
4. a) Falso. Aunque en las aminas cíclicas de anillo de un tamaño peque-
no la barrera energética es bastante elevada, en general, disminuye
mucho al aumentar el número de eslabones del ciclo. Por ejemplo,
en las piperidinas esa barrera es bastante baja.
b) Falso. También existen interacciones que son atractivas, como son
las interacciones por enlace de hidrógeno.
5. a) Las dos conformaciones posibles son:
(1) (2)
La conformación preferente es la (1) con el etilo en posición ecuato-

rial, ya que en la (2) se produce una interacción tipo 1,3 de dicho etilo
con los hidrógenos de los carbonos 4 y 6.
b) Las conformaciones posibles son:
(1) (2)
La conformación preferente es también la que posee el sustituyente

etilo en posición ecuatorial, por no producirse en ella interacciones
tipo 1,3.
Aunque en ambos casos la conformación preferente es la del etilo
ecuatorial, desde un punto de vista relativo en el caso a) está aún más
108
favorecida que en el caso b). Esto es debido a que las interacciones

1,3 en las conformaciones con el etilo axial son diferentes: en el caso
a) interacciona con dos hidrógenos, mientras que en b) lo hace con el
par de electrones sin compartir axial de cada oxígeno, y esta segunda
interacción es menos importante.
6. La señal de ese hidrógeno central en el espectro RMN 1H a campo
anormalmente alto indica que su densidad electrónica es elevada.
Si representamos en la estructura de este compuesto heterocíclico los
pares de electrones sin compartir de cada nitrógeno tenemos:
Se observa fácilmente que esos orbitales están en posición antiperi-

planar respecto al enlace C−H central. Por tanto, se produce un efecto
anomérico entre ese enlace y dichos pares electrónicos. Con ello, el
enlace C−H se debilita por donación de electrones al orbital σ* y la
densidad electrónica de ese hidrógeno aumenta. Esto último está de
acuerdo con el dato espectroscópico obtenido.
El hecho de que se desprenda hidrógeno molecular se explica porque
ese enlace, que se encuentra debilitado, se romperá fácilmente por
la acción de los ácidos. Se desprende H2 por reacción del protón del
ácido con el ion de hidruro ocasionado en la ruptura del enlace C−H.
109
Tema 3
Heterociclos de tres y cuatro eslabones
Pilar cornago ramírez
Objetivos
3.1. Introducción
3.2. Aziridinas
3.3. 2h-azirinas
3.4. Oxiranos
3.5. Tiiranos
3.6. Diaziridinas y 3h-diazirinas
3.7. Oxaziridinas
3.8. Aplicaciones de los compuestos con anillos de tres

eslabones y dos heteroátomos
3.9. Azetidinas
3.10. Oxetanos
3.11. Tietanos

OBJETIVOS
Objetivo General:
En este tema se pretende que el alumno conozca los procedimientos más
generales de síntesis, así como las reacciones principales de los heterociclos
más representativos de tres y cuatro eslabones, tanto saturados como no sa-
turados.
1. Determinar a que es debida la reactividad de los heterociclos de tres y
cuatro miembros y justiicar las diferencias.
2. Formular y nombrar los heterociclos de tres y cuatro eslabones, conte-
niendo uno y dos heteroátomos.
3. Conocer los distintos procedimientos de síntesis de heterociclos de tres
y cuatro eslabones.
4. Obtener información de las aplicaciones prácticas mas sobresalientes de
algunos de estos compuestos.
5. Remarcar las analogías y diferencias, entre los distintos tipos de hetero-
ciclos, bien a nivel de síntesis como de reactividad.
3.1. INTRODUCCIÓN
Los heterociclos de tres eslabones, debido a la tensión del anillo, tienden

a experimentar procesos en los que dicha tensión se elimine. Así, el ataque
de un nucleóilo, el calentamiento o la irradiación, entre otros tratamientos,
originan la apertura de estos ciclos. Además como resultado de esta reacti-
vidad, muchos de estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis.
Los anillo de cuatro miembros presentan menos tensión, son menos re-
activos y por tanto son también menos útiles como intermedios en otras re-
acciones.
ANILLOS DE TRES ESLABONES CON UN HETEROÁTOMO
La basicidad de los heterociclos saturados de tres eslabones es conside-
rablemente más baja que la de sus compuestos análogos de cadena abierta,
basicidad que según datos de RMN sigue el orden:
aziridina > oxirano > tiirano
3.2. AzIRIDINAS
Los heterociclos de tres eslabones que contienen un átomo de nitrógeno

se denominan aziridinas (1)
(1)
113
3.2.1. Síntesis
Las reacciones que conducen a la formación de aziridinas se pueden cla-

siicar en dos grandes grupos: ciclaciones intramoleculares y cicloadiciones.
3.2.1.1. Ciclaciones intramoleculares
Son reacciones de desplazamiento nucleóilo intramolecular, y se pue-

den llevar a cabo:
A) Mediante reacción de β-aminoalcoholes con:
— ácido sulfúrico (método de Wenker)
— ácido clorhídrico y sosa (método de Gabriel)
(En este punto intente resolver el ejercicio de autocomprobación 1.

— dibromuro de trifenilfosina en presencia de trietilamina
Este procedimiento presenta, sobre los anteriores, la ventaja de realizar-
se con facilidad en un sólo paso, en lugar de dos.
114
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
Los β-aminoalcoholes se pueden obtener, a su vez, por apertura del ani-

llo de oxiranos con aminas, o por reducción de α−amino ésteres.
B) Por reacción de oleinas con:
— azida de yodo (2) y tratamiento posterior con hidruro de litio y alu-
minio o un alquil o aril dicloroborano; se trata de una reacción de adición
que es estereoespecíica anti.
Nota: una adición es «anti» cuando ambas partes del reactivo que se adi-
ciona se encuentran en lados opuestos del sustrato. al contrario, si
las dos partes se encuentran en el mismo lado o cara del sustrato la
adición es «sin».
— yodoisocianato (3) y alcohol. Como en el caso anterior, se trata de
una adición anti lo que sugiere que la reacción transcurre con la formación
como intermedio de un ión yodonio cíclico:
115
Este, es un método apropiado para la conversión de oleinas parcial o

totalmente sustituidas a aziridinas.
3.2.1.2. Reacciones de cicloadición
Las aziridinas se pueden preparar por fotolisis o termolisis de una mez-

cla de azida y compuestos oleinicos. Estas reacciones, como veremos pue-
den transcurrir por dos caminos:
A) adición 1,3−dipolar de la azida (4) que conduce a la obtención de
1,2,3−triazolinas (5), que por fotolisis o termolisis dan aziridinas.
116
La reacción de contracción del anillo no es estereoselectiva por lo que se

producen mezclas de aziridinas.
Esta síntesis está especialmente indicada para la obtención de aziridinas
con sustituyentes en el nitrógeno de tipo vinilo, ciano y arenosulfonilo.
B) Conversión previa de la azida a nitreno (6) por fotolisis o termolisis y
posterior adición al doble enlace.
(6)
Esta reacción es muy común para acilnitrenos, no existiendo evidencia

de que los arilnitrenos se adicionen a oleinas.
3.2.2. Reactividad
Debido a la tensión del anillo, las aziridinas sufren reacciones de apertu-

ra o fragmentación, que tienden a aliviar esa tensión. Sin embargo, también
117
experimentan otras reacciones análogas a las de aminas secundarias o ter-

ciarias acíclicas y que no conllevan apertura del ciclo.
3.2.2.1. Reacciones que transcurren sin apertura del anillo
El átomo de nitrógeno de aziridinas no sustituidas o de n−alquil aziri-

dinas es un nucleóilo y éstos compuestos se comportan frente a muchos
reactivos como aminas secundarias o terciarias.
En b), la mayor electronegatividad del oxígeno favorece la ruptura del

anillo y es la aziridina la que actúa como nucleóilo. Sin embargo, las aziri-
118
dinas reaccionan con algunos aldehídos, de forma distinta a como lo hacen

la mayoría de las aminas secundarias, dando compuestos de adición 1:1
(hemiaminales).
(En este punto intenten resolver el ejercicio de autocomprobación 2).
3.2.2.2. Reacciones de apertura del anillo
Aunque la mayor parte de estas reacciones transcurren con ruptura del

enlace carbono−heteroátomo, existen también otras donde es el enlace car-
bono−carbono el que se rompe.
a) apertura por ruptura del enlace carbono−heteroátomo.
La facilidad de apertura de las aziridinas por reactivos nucleóilos au-
menta con el efecto −i de los sustituyentes del nitrógeno y es más rápida
cuando se realiza en medio ácido (formación de cationes aziridinio .

Esta apertura, transcurre en gran medida con inversión de la coniguración
en el átomo donde se ha producido el ataque del nucleóilo.
Cuando la aziridina está asimétricamente sustituida, el producto que
suele predominar es el originado por ataque del nucleóilo al carbono me-
nos sustituido, es decir, con menos impedimento estérico, aunque muchas
veces es diicil de predecir ya que la proporción de ambos depende del disol-
vente y del reactivo utilizados.
Nu: H2O ~ 66% 34%

CH3OH ~ 100%
B) apertura por ruptura del enlace carbono−carbono.

La apertura electrocíclica de anillos de tres eslabones implica cuatro elec-
trones π, siendo térmicamente conrotatoria y fotoquímicamente disrotatoria.
119
Las aziridinas n−sustituidas y en especial aquellas con sustituyentes

atrayentes de electrones en el carbono, experimentan la apertura del anillo.
fundamentalmente por calor, dando lugar a la formación de iluros de azo-
metino (7). Estos intermedios a través de una cicloadición 1,3−dipolar dan
lugar a heterociclos de cinco eslabones, cuya estereoquímica es la corres-
pondiente a una ruptura conrotatoria del anillo.
(7)
c) Reacciones de fragmentación.
La desaminación estereoselectiva de aziridinas no sustituidas en el n
con cloruro de nitrosilo u otros agentes alquilantes, constituye un ejemplo
de reacciones de apertura de anillo con pérdida del heteroátomo.
120
3.2.3. Presencia en la naturaleza
Existe un grupo muy importante de aziridinas con propiedades antibió-

ticas y antitumorales que han sido aisladas a partir de distintas cepas de
Streptomyces.
Las propiedades antitumorales de estos compuestos, como es el caso de la
Mitomicina A (8), se deben a la capacidad del anillo de aziridina para actuar
como agente alquilante modiicando químicamente la estructura del ADN.
(8)
3.3. 2H−AzIRINAS
La presencia de un doble enlace en los heterociclos de tres eslabones

aumenta la tensión del anillo; esto hace que las azirinas sean más reactivas
que las aziridinas. de las dos posibles azirinas isómeras sólo se han aislado
las 2h−azirinas (10), teniendo la mayor parte de las que se conocen un sus-
tituyente alquilo o arilo en el c−3.
(9) (10)
Las 1h−azirinas (9) deben probablemente su inestabilidad a la antiaro-

maticidad del anillo.
121
3.3.1. Síntesis de 2H−azirinas
Existen dos procedimientos para la preparación de 2h−azirinas.

A) Descomposición térmica o fotoquímica de azidas vinilicas (11).
(11)
Este es el procedimiento más general y puede transcurrir con formación

de un vinil nitreno.
B) Reacción de la sal (12) con una base (modiicación de la reacción de
Neber).
(12)
Debido a la presencia de un buen grupo saliente [N(CH3)3]+, es posible
realizar la reacción en condiciones suaves lo que permite aislar la azirina.
A continuación se recuerda la reacción de Neber: el tratamiento de
tosilatos de ceto−oximas (13) con una base da lugar a aminocetonas, por
hidrólisis de la azirina que se forma como intermedio.
(13)
R = alquil, aril, H ...

R1 ≠ H
122
3.3.2. Reactividad
Las reacciones de 2h−azirinas se pueden encuadrar en tres grupos:

— Reacciones de termólisis
— Reacciones de fotólisis
— Reacciones del enlace C = N
3.3.2.1. Reacciones de termólisis
La acción del calor en las 2h−azirinas conduce, generalmente, a la rup-

tura del enlace n−c2, reacción inversa a la de síntesis (3.3.1).
Si el sustituyente en el c2 presenta enlaces conjugados con el doble enla-

ce del anillo (carbonilo, fenilo, etc...) se produce un reordenamiento y una
nueva ciclación, posterior a la ruptura, que conduce a la obtención de ani-
llos de cinco eslabones.
123
3.3.2.2. Reacciones de fotólisis
Estas reacciones transcurren con ruptura del enlace c−c y formación de

iluros de nitrilo (14) que pueden reaccionar con diferentes reactivos dipo-
laróilos.
(14)
Como en las reacciones de termólisis, cuando existen sustituyentes con

enlaces conjugados al del anillo en el c−2, se obtienen heterociclos de cinco
eslabones a través de una reacción electrocíclica 1,5−dipolar.
124
3.3.2.3. Reacciones del enlace C=N
Los reactivos nucleóilos pueden atacar estereoselectivamente al enlace

C = N de 2h−azirinas, por el lado de la molécula donde existe menor impe-
dimento estérico.
Este enlace también participa en reacciones tipo diels−alder, especial-

mente con dienos deicientes en electrones.
125
3.4. OXIRANOS
Estos compuestos (15), que son heterociclos de tres miembros con un

átomo de oxígeno en el anillo, son relativamente fáciles de preparar y expe-
rimentan gran número de reacciones, por lo que son los oxacicloalcanos de
mayor importancia práctica.
(15)
3.4.1. Síntesis
3.4.1.1. A partir de alquenos
La oxidación de oleinas con perácidos, generalmente ácido m−cloroper-

benzoico, es el procedimiento de uso más frecuente en el laboratorio.
La epoxidación transcurre por ataque electróilo del perácido al doble
enlace y está favorecida por la presencia de grupos dadores de electrones en
la oleina y aceptores en el perácido.
La reacción es altamente estereoespecíica y el oxirano formado retiene

la coniguración de la oleina de partida como veremos en las siguientes
reacciones.
126
Oleina Cis
Oleina Trans
Mediante una reacción de ciclación intramolecular SN2, las oleinas tra-

tadas con HOBr o HOCl dan lugar a halohidrinas (16) que por reacción
con una base se convierten en oxiranos, [reacción similar a la de síntesis de
aziridinas (3.2.1.1)].
Oleina Cis treo฀halohidrina

(16)
3.4.1.2. A partir de compuestos carbonílicos
La reacción de Darzens, condensación de una cetona o aldehído aromá-

tico con un α−haloester o cetona en presencia de una base fuerte, conduce
a la formación de epóxidos (17).
127
(17)
Esta reacción transcurre de forma estereoselectiva, dando lugar a epóxi-

dos trans y se ha realizado igualmente con α−halonitrilos y α−halosulfonas.
Los oxiranos también pueden prepararse a partir de compuestos carbo-
nílicos, por reacción con iluros de azufre (síntesis de Corey), generalmente
metiluros de dimetilsulfonio (18) y dimetilsufoxonio (19):
(18) (19)
La reacción transcurre con formación de una betaína intermedia (20).
(20)
Finalmente la reacción de un compuesto carbonílico y un diazocom-

puesto (21) origina oxiranos (3.2.1.2).
128
3.4.2. Reactividad
De la misma forma que las aziridinas, los oxiranos son susceptibles a

reacciones de apertura del anillo, liberando así la tensión existente.
3.4.2.1. Reacciones con nucleófilos
Igual que en las aziridinas, la reacción transcurre con inversión de la

coniguración en el carbono donde se ha producido el ataque del nucleóilo.
Cuando el oxirano está asimétricamente sustituido, el nucleóilo se une

al carbono con menor impedimento estérico. Sin embargo, estas reacciones
son a menudo difíciles de predecir, debido a la inluencia que en muchos
casos ejercen la naturaleza del disolvente y de los reactivos en la proporción
de los productos obtenidos.
129
3.4.2.2. Reacciones de transposición
La transformasión de alquil oxiranos en alcoholes alílicos catalizada por

una base fuerte como diisopropilamiduro de litio conduce de forma estereo-
selectiva a la obtención de oleinas trans.
Se produce la eliminación de un protón del átomo de carbono menos

sustituido.
Otro ejemplo de este tipo de reacciones, es la transformación de viniloxi-
ranos (22) a dihidrofuranos (23).
(22) (23)
3.4.2.3. Reacciones de desoxigenación
La conversión de oxiranos a oleinas, puede transcurrir por diversos ca-

minos, dependiendo de la naturaleza del sustrato y del reactivo utilizados.
Los derivados del fósforo del tipo Ar3P=X (X=S, Se, ó Te) son particular-
mente útiles como agentes desoxigenantes, debido a que la oleina que se
forma retiene la coniguración del oxirano.
130
mientras que si el agente desoxigenante es una fosina terciaria, la oleina

que se forma mayoritariamente tiene coniguración opuesta a la del epóxido
inicial.
3.4.3. Aplicaciones y aspectos biológicos
El oxirano tiene aplicación como fumigante y esterilizante, por ejemplo

para vehículos espaciales, aunque su principal interés radica en su utilidad
como materia prima para la fabricación de etilenglicol, plásticos y resinas.
El oxirano más importante es, probablemente, el óxido de escualeno (24)
precursor del colesterol.
(24)
3.5. TIIRANOS
Son compuestos heterocíclicos de tres miembros con un átomo de azu-

fre en el anillo (25).
Muchas de las reacciones que presentan estos compuestos, son análogas
a las de oxiranos y aziridinas, sin embargo, otras son mas especiicas y se
deben a la presencia del átomo de azufre en el anillo.
131
(25)
3.5.1. Síntesis
La síntesis de tiiranos a partir de halotioles (26) es una reacción de cicla-

ción catalizada por bases, análoga a las descritas en la síntesis de aziridinas
y oxiranos a partir de 1,2−haloaminas y 1,2−halohidrinas, respectivamente.
(26)
Otro proceso también análogo es la reacción de tiocetonas aromáticas

(27) con aril diazometanos (28).
(27) (28)
Sin embargo, el método de síntesis más utilizado, para la preparación de

tiiranos consiste en la reacción de un epóxido (29) con sales de tiocianato o
con tiourea.
132
En la síntesis se producen dos desplazamientos con inversión de la con-

iguración. Esto hace que el tiirano tenga una coniguración opuesta al oxi-
rano de partida.
3.5.2. Reactividad
3.5.2.1. Reacciones de apertura por nucleófilos
De la misma forma que aziridinas y oxiranos, los tiiranos reaccionan

con nucleóilos, con inversión de la coniguración en el lugar de ataque.
3.5.2.2. Reacciones con pérdida del heteroátomo
Reactivos como fosinas terciarias o fositos de alquil o arillitio, condu-

cen a la formación de oleinas por desulfuración del anillo de tiiranos.
La coniguración de la oleina formada es la misma que la del heterociclo

de partida. [Compárese ésta reacción con la de oxiranos (3.4.2.3)].
3.5.3. Tiiranos de interés práctico
Muchos polímeros y copolímeros de interés están formados por tiiranos.

El Thiolon, un politiirano, se utiliza mucho cuando se requiere una alta resis-
tencia a disolventes orgánicos. Otros tiiranos son importantes como insecti-
cidas y herbicidas o como drogas.
133
ANILLOS DE TRES ESLABONES CON DOS HETEROÁTOMOS

A partir de 1950 el estudio de diaziridinas, 3h−diazirinas y oxaziridinas
se desarrolló rápidamente. En la química de estos compuestos, igual que en
la de los heterociclos de tres eslabones con un sólo heteroátomo, la tensión
existente en el anillo tiene un papel importante; son por tanto compuestos
muy reactivos, y a la vez fáciles de preparar.
3.6. DIAzIRIDINAS Y 3h−DIAzIRINAS
Se han aislado dos tipos de compuestos conteniendo dos átomos de ni-

trógeno: diaziridinas (30) y 3h−diazirinas (31).
(30) (31)
3.6.1. Síntesis
El método más general de síntesis de diaziridinas, es la reacción de imi-

nas (32) con ácidos hidroxilamino−O−sulfónicos (H2nOSO3H, RnHOSO3 H)
o con cloraminas (nH2cl, RnHcl). El mecanismo, probablemente, consiste
en la adición del reactivo a la imina, seguido de un desplazamiento nucleóilo
intramolecular.
(32)
134
La adición de amoníaco o de aminas primarias a cetonas, junto con un

agente aminante como cloramina o ácido hidroxil amino−O−sulfónico, lle-
va también a la formación de diaziridinas.
La oxidación de diaziridinas con reactivos como óxido de plata o per-

manganato potásico, da lugar a la obtención de 3h−diazirinas, con buenos
rendimientos.
3.6.2. Reactividad
Las diaziridinas son estables en medio alcalino, aunque se hidrolizan fácil-

mente en medio ácido, originando una hidrazina y un compuesto carbonílico.
Las diaziridinas con sustituyentes aceptores de electrones en las posicio-

nes 1 o 1,2, al ser calentadas, se transponen dando compuestos isómeros a
la diaziridina de partida.
135
Por ejemplo, en el caso de sustituyentes arilcarbonilo sobre uno de los

átomos de nitrógeno el producto isómero es un heterociclo de cinco eslabo-
nes, una oxadiazolidina
Las 3h−diaziridinas son más estables en general, tanto en medio ácido

como básico a temperatura ambiente, que sus isómeros los diazoalcanos,
pero al ser irradiadas se descomponen dando carbenos.
tanto las diaziridinas corno las diazirinas participan en reacciones en

las que no se produce ruptura del anillo y aquellas diaziridinas que tienen
al menos un grupo n−H experimentan ciertas reacciones típicas de aminas
secundarias.
3.7. OXAzIRIDINAS
Los heterociclos saturados de tres eslabones, que contienen nitrógeno y

oxígeno, se denominan oxaziranos y preferiblemente oxaziridinas (33).
(33)
136
La tensión del anillo junto con la presencia de un enlace débil (N−O)

hace que estos compuestos sean muy reactivos, generalmente más que las
diaziridinas.
3.7.1. Síntesis y reactividad
La oxidación de iminas con perácidos orgánicos, es el procedimiento

más utilizado en la síntesis de oxaziridinas
Las reacciones de oxaziridinas, a diferencia de las de aziridinas y aziri-

nas, siempre conducen a la apertura del anillo. (Intenten resolver el ejerci-
cio de autocomprobación 3).
3.8. APLICACIONES DE LOS COMPUESTOS CON ANILLOS DE TRES

ESLABONES Y DOS HETEROÁTOMOS
La facilidad y el buen rendimiento con que se suele formar tanto el enla-

ce N−O como N−N, hace que estos heterociclos esten considerados como in-
termedios útiles en muchas síntesis orgánicas. También pueden servir como
grupos protectores en reacciones de sustitución.
Algunos de estos compuestos de estructura general, (34) y (35) son de
interés farmacológico ya que poseen actividad antihipertensiva, antiinla-
matoria y/o actividad anestésica local.
(34) (35)
137
ANILLOS DE CUATRO ESLABONES CON UN HETEROÁTOMO

Las azetidinas (36), oxetanos (37) y tietanos (38) son en general más esta-
bles que los correspondientes compuestos de tres miembros y por tanto me-
nos reactivos, ya que la tensión en el anillo es menor.
(36) (37) (38) (39)
3.9. AzETIDINAS
Las azetidinas y en especial sus derivados las azetidin−3−onas (β−lacta-

mas) (39) han sido objeto de numerosos estudios, a causa de sus propieda-
des antibacterianas.
El método más general de preparar azetidinas, consiste en el desplaza-

miento intramolecular de un grupo saliente apropiado, por un grupo amino
situado en posición γ respecto al anterior.
Esta reacción transcurre mas lentamente que en el caso de las aziridinas

(3.2.1.1), siendo mayor el rendimiento obtenido cuando el sustituyente del
grupo amino es voluminoso y cuando el grupo saliente está situado en un
carbono primario.
Las reacciones de apertura del anillo transcurren con más facilidad que
en aminas cíclicas de mayor tamaño, aunque menos fácilmente que en las
aziridinas. En general, las azetidinas son susceptibles al ataque de electrói-
los y bastante resistentes a la acción del calor y de bases y nucleóilos.
138
3.10. OXETANOS
La reacción de alcoholes que poseen un buen grupo saliente en posición

γ, como bromo, cloro o tosilato, con una base (reacción de Williamson) es
uno de los procedimientos más utilizados en la síntesis de oxetanos. Varia-
ciones de ésta reacción como la acetilación del grupo alcohol, mejoran en
muchos casos el rendimiento obtenido.
El mecanismo consiste en un desplazamiento SN2 del grupo saliente por

el alcóxido, con inversión de la coniguración del átomo de carbono que
lleva dicho grupo. En contraste con la síntesis de oxiranos, donde la mayor
sustitución de la halohidrina favorece el proceso de ciclación, en el caso de
oxetanos, aunque el grupo −OH pueda ser primario, secundario o terciario,
el grupo saliente, sin embargo, debe estar en un carbono primario o secun-
dario. La presencia del grupo saliente en un carbono terciario favorece el
mecanismo Sn1, dando lugar a un proceso de fragmentación.
Otro procedimiento de síntesis alternativo son las reacciones de cicloadi-
ción [2+2]. entre un compuesto carbonilo y una oleina rica en electrones.
139
La regioselectividad de esta reacción se puede predecir en base a la esta-

bilidad relativa de los birradicales intermedios que se forman.
La tensión del anillo junto con la polaridad del enlace c−O hace a los
oxetanos susceptibles a reacciones de ruptura:
siendo las temperaturas necesarias para:

oxetano y alquil oxetanos ≈ 400−500 ºc
vinil y fenil oxetanos ≈ 250−300 ºc
debido a la basicidad, relativamente alta, reaccionan con electróilos, así
como con combinaciones de electróilos y nucleóilos.
3.11. TIETANOS
Igual que en el caso de los oxetanos, tanto las reacciones de ciclación

como las de cicloadición, son válidas para la síntesis de tietanos.
A) El tratamiento de 1,3−dihalopropanos con tiourea conduce a la sal
de la S−alquiltiourea, que por reacción con una base da lugar al tietano.
140
B) Por fotolisis de un compuesto tiocarbonílico y un alqueno, se obtie-

nen tietanos con buenos rendimientos.
Aunque generalmente en menor grado, los tietanos experimentan mu-

chas de las reacciones de apertura de sus homólogos de tres miembros,
siendo en este sentido susceptibles al ataque de electróilos como cloro, bro-
muro de alilo, etc ...
141
142
1. La síntesis de Gabriel falla en la preparación de tetraalquilaziridinas,

debido a la diicultad de obtener las cloraminas necesarias. En estos
casos se utiliza un procedimiento alternativo que conlleva tres etapas:
Se pide completar la reacción.

2. En el apartado 3.2.2.1 se hace referencia a la distinta forma de re-
accionar que tienen las aminas secundarias y las aziridinas con los
aldehídos. ¿Recuerda como transcurre la reacción en el caso de las
aminas?
3. Un ejemplo de reacción de apertura de oxaziridinas es la hidrólisis ca-
talizada por ácidos, hidrólisis que puede transcurrir por dos caminos
diferentes en función de la naturaleza de los sustituyentes, y que im-
plica ruptura, bien del enlace c−O o del n−O. completar el siguiente
esquema que representa la hidrólisis ácida de una oxaziridina con
ruptura del enlace c−O.
4. completar las siguientes reacciones indicando excepto en d), el nom-

bre del o de los productos que se forman:
143
a)
b)
c)
d)
e)
5. Completar la siguiente reacción indicando si el producto resultante pre-

senta o no actividad óptica.
ópticamente activo
SS
144
1.
A: 2−cloro−2,3−dimetil−3−nitrosobutano
B: 2−cloro−2,3−dimetil−3−aminobutano
2.
(1)
Cuando se adicionan aminas secundarias a aldehídos o cetonas, los

hemiaminales N,N−disustituidos (1) no pueden perder agua y pasar a
iminas, por lo que es posible aislarlos. Sin embargo son, generalmen-
te, inestables y bajo las condiciones de reacción siguen normalmente
reaccionando.
Así:
— Si no hay hidrógenos en α, (1) se convierte en el aminal (2) que es
más estable.
(1) (2)
145
— Si por el contrario hay hidrógenos en α, se puede eliminar agua a

partir de (1) o R2NH a partir de (2) para dar una enamina (3).
(3)
Este es el procedimiento más común para preparar enaminas.

3.
4.
a)
7−etoxicarbonil−7−aza−biciclo[4.1.0]heptano
146
b)
oxirano−2−carboxamida
c)
cis−2−buteno
d)
147
e)
4−cloro−2−butanol
3−cloro−1−butanol
5.
La apertura del anillo de aziridinas por reacción con nucleóilos transcu-

rre en gran medida con inversión de la coniguración en el lugar de ataque.
La inversión de la coniguración en uno de los carbonos de la aziridina
de partida como resultado de la reacción origina un producto meso, de con-
iguración rS y por tanto ópticamente inactivo.
148
Tema 4
Heterociclos de cinco eslabones (I)
Objetivos
4.1. Introducción
4.2. Pirrol, furano y tiofeno: características generales
4.3. Pirroles
4.4. Furanos
4.5. Tiofenos
4.6. Indoles
4.7. Benzo[b]furanos y benzo[b]tiofenos
4.8. Heterociclos benzo [c] condensados

OBJETIVOS
Objetivo General:
En este tema abordaremos el estudio de la química de los compuestos he-
terocíclicos de cinco eslabones conteniendo un heteroátomo y el máximo nú-
mero de insaturaciones así como la de sus benzoderivados más importantes,
en base a su carácter aromático y a su reactividad.
1. Conocer la estructura y nomenclatura de estos heterociclos.
2. Justiicar la facilidad que presentan estos heterociclos en dar reaccio-
nes de sustitución, adición electróila, o cicloadición Diels-Alder en
función de su aromaticidad, comparativamente con el benceno.
3. Distinguir la posición más favorable del anillo frente a las reacciones de
sustitución electróila.
4. Establecer la falta de reactividad de estos heterociclos frente a reactivos
nucleóilos.
5. Determinar, a partir de la inluencia del anillo o de las características
propias del sustituyente la reactividad de los principales derivados sus-
tituidos de estos heterociclos.
6. Establecer las analogías y diferencias más importantes que existen en-
tre el pirrol y su homólogo el indol.
7. Conocer las diferencias que existen a nivel de reactividad con electrói-
los, entre los heterociclos benzo [b] y benzo [c] condensados.
8. Conocer los procedimientos de síntesis más importantes de estos hete-
rociclos.
4.1. INTRODUCCIÓN
En este capítulo veremos la química de los principales heterociclos de

cinco eslabones conteniendo un heteroátomo: pirrol (1), furano (2) y tiofe-
no (3), así como la de sus benzoderivados. Recuerde que según lo estudia-
do en el Tema 1, estos compuestos se pueden considerar como aromáticos
en mayor o menor grado de acuerdo a sus propiedades físicas y su energía
de resonancia. Asimismo, todos ellos tienen un exceso de electrones π,
debido a que los cinco átomos con hibridación sp2 pueden soportar seis
electrones π (un electrón de cada uno de los orbitales «p» de los carbonos
y dos electrones del orbital «p» del heteroátomo).
(1) (2) (3)
4.2. PIRROL, FURANO Y TIOFENO: CARACTERÍSTICAS

GENERALES
4.2.1. Formas resonantes
De acuerdo con el método de enlaces de valencia estos compuestos se

pueden describir como híbridos de resonancia con las siguientes formas ca-
nónicas, cómo vimos en la sección (1.4.3).
151
(a) (b) (c) (d) (e)
X = NH, O, S
De estas formas, la (a) al no existir separación de cargas y las (b) y (c)
con estructura de iluro son las que más contribuyen a la estructura híbrida
real del compuesto.
4.2.2. Reactividad
A causa del exceso electrónico existente en el anillo, estos compuestos

presentan ciertas analogías en cuanto a reactividad, por un lado con com-
puestos aromáticos como anilina y fenol o con enaminas y éteres enólicos o
tioenólicos, y por otro con dienos conjugados con el heteroátomo apropiado
en la posición 1. Su comportamiento como nucleóilos, es función de su
energía de resonancia.
Teniendo en cuenta que los datos de energías de resonancia indican una
disminucion de la aromaticidad en el orden:
benceno > tiofeno > pirrol > furano
resulta fácil comprender que el pirrol y el tiofeno den preferentemente reac-

ciones de sustitución electróila y que el furano tenga una tendencia mayor
a dar reacciones de adición.
El orden de reactividad, en general, frente a agentes electróilos es:
pirrol > furano > tiofeno > benceno
152
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
Orden que se pone de maniiesto si se comparan las velocidades relativas

de reacción de estos heterociclos con el anhídrido triluoracético.
X velocidad relativa
NH 5,3 107
O 1,4 102
S 1
A su vez todos ellos son más reactivos que el benceno, debido a que la ce-
sión de electrones por parte del heteroátomo, hace que los carbonos tengan
un exceso de densidad electrónica.
4.2.3. Sustitución electrófila
La sustitución electróila ocurre preferentemente en el carbono 2. Esto

es debido a que el ión que se forma como intermedio es más estable que
el ión que se formaría si el electróilo atacara a la posición−3 (tres formas
resonantes frente a dos).
4.2.4. Efecto del sustituyente
A diferencia del benceno donde la posición de ataque por un electróilo

está determinada prácticamente por las características del grupo presente,
en el pirrol, furano y tiofeno, además de este factor hay que considerar tam-
bién el efecto dirigente del heteroátomo.
153
A continuación veremos, de forma general, pues existen excepciones,

la/s posición/es preferentes en las que entrará un segundo sustituyente.
— Sustituyente atractor de electrones en el C−2.
Un sustituyente de esta naturaleza favorece la sustitución electróila en la
posición 4, mientras que el heteroátomo del anillo lo hace en la posición 5.
La proporción de los productos dependerá tanto de la capacidad rela-
tiva de ambos factores, de controlar la reacción de sustitución, como de la
selectividad del reactivo atacante. De forma general el furano da productos
resultantes de una sustitución en 5, mientras que el tiofeno y el pirrol dan
mezclas de los isómeros 2,5 y 2,4.
— Sustituyente dador de electrones en el C−2.
La presencia de un grupo dador de electrones en el C−2 del furano da
productos 2,5−disustituidos mientras que en el tiofeno y pirrol se producen
mezclas de derivados 2,5 y 2,3. El derivado 2,5 será mayoritario ya que la
posición a está favorecida por el efecto del sustituyente y del anillo, mien-
tras que la posición β solo lo está por el efecto del sustituyente.
— Sustituyente atractor de electrones en el C−3.
En este caso el electróilo atacante entrará en la posición α mas alejada
del sustituyente en 3.
— Sustituyente dador de electrones en el C−3.
Estos sustituyentes orientan al electróilo entrante a la posición α ad-
yacente.
La presencia de grupos voluminosos como puede ocurrir en el caso de
los derivados alquílicos, hace que la diferencia en cuanto a reactividad de
las posiciones 2 y 5 sea muy pequeña y por tanto que se produzcan mezclas
de productos 2,3 y 2,4 disustituidos.
(En este punto, intenten resolver el ejercicio de autocomprobación 1).
4.3. PIRROLES
El pirrol es un líquido incoloro (p.e. = 129 °C}, con un olor bastante pa-
recido al de la anilina y que al igual que ésta se oscurece con la luz y el aire.
154
A causa de la separación de cargas, el pirrol es una molécula polar con

un momento dipolar (µ) dirigido desde el nitrógeno al carbono, sentido que
es contrario al de la pirrolidina (4) donde no existen formas resonantes y su
momento (µ) es debido exclusivamente a efectos inductivos
(4)
El pirrol es una base débil, ya que la formación de una sal conllevaría

pérdida del caracter aromático.
La estructura del catión formado en medio ácido corresponde a la fór-
mula (5) en la que la protonación ocurre en el átomo de carbono en α.
pKa = −3,60
(5)
Es por tanto una base más débil que la anilina (pKa = 4,6) y la piridina
(pKa = 5,2) donde el par de electrones libres implicado en la resonancia, no
es imprescindible para mantener el sistema de 6 electrones π. Por supuesto
los N−alquilpirroles serán bases más fuertes que el pirrol y, al contrario, si
el anillo tiene sustituyentes atractores de electrones, el compuesto será una
base más débil que el pirrol.
El pirrol es también un ácido débil (pKa = 17,5) de fuerza comparable

a la del metanol. Puede formar sales por reacción con magnesianos o con
Na o K en un disolvente inerte. Estos pirroles N−metalados son, como
veremos a continuación muy importantes para la obtención de derivados
N−sustituidos.
Otras propiedades físicas como: distancia de enlace, energía de resonan-

cia, etc., así como su estructura fueron discutidas en el tema 1.
155
4.3.1. Síntesis del anillo
Las reacciones de ciclación son generalmente la base de los métodos

más empleados en la síntesis del pirrol.
— Síntesis de Knorr
Es el procedimiento más importante y más utilizado y consiste en la re-
acción entre una α−aminocetona (6) y un β−cetoester (7) o un compuesto
β−dicarbonilico.
(6) (7)
Las α−aminocetonas, debido a su inestabilidad, se generan in situ por

nitrosación de una cetona y posterior reducción.
oximinocetona (6)
La introducción de sustituyentes alquilo y arilo, permite la obtención de

los correspondientes pirroles N−sustituidos.
— Síntesis de Paal−Knorr
Permite la obtención de pirroles N−H, N−alquil, N−hidroxi y N−amino
por reacción de un compuesto 1,4−dicarbonílico (8) y amoniaco, amina pri-
maria, hidroxilamina e hidrazina respectivamente.
156
(8) 90%
— Síntesis de Hantzsch
Reacción de condensación entre α−halocetonas (9) y β−cetoesteres (10),
en presencia de amoniaco o de una amina primaria.
(10) (11) (9)
Esta reacción es una modiicación de la síntesis de Feist−Benary que

veremos para furanos (4.4.1) y transcurre probablemente con formación de
una enamina (11).
Existen otros procedimientos de síntesis, que a diferencia de los tres an-
teriormente descritos, permiten la obtención, de forma directa, de pirroles
con una o ambas posiciones α libres.
— La condensación de cetonas con la mono−N,N−dimetilhidrazona del
glioxal (12) conduce a la obtención de pirroles 2,3−disustituidos.
157
(12)
— La condensación del tosilmetilisocianuro (13) con alquenos que po-

sean sustituyentes atractores de electrones permite la obtención de pirroles
3,4−disustituidos.
4.3.2. Reactividad
4.3.2.1. Reacciones de sustitución electrófila
Los pirroles son muy susceptibles al ataque de reactivos electróilos,

siendo su reactividad muy parecida a la de fenoles y anilinas.
158
— Sustitución en el nitrógeno
Se han aislado compuestos N−sustituidos por reacción de aniones pirro-
latos con reactivos electróilos. La N−sustitución está favorecida por el em-
pleo de: a) disolventes dipolares apróticos, b) electróilos fuertes y c) sales
potásicas con preferencia a las sódicas o a las de litio, es decir, por todas
aquellas condiciones que favorezcan la disociación de la sal.
Así:
4 : 1
mientras que:
70%
— Reacción con ácidos

El pirrol y los pirroles N y C alquilsustituidos se polimerizan fácilmente
en medio ácido fuerte, siendo la especie protonada (14) producida en menor
concentración que (5), aunque más reactiva, la que actúa como electróilo
en la reacción de polimerización.
(5) (14)
(En este punto intenten resolver el ejercicio de autocomprobación 2).
159
— Nitración
51% 13%
— Sulfonación
En esta reacción, igual que en la nitración, es necesario utilizar reactivos
poco ácidos para evitar las reacciones de polimerización.
90%
La sulfonación ocurre en β cuando ambas posiciones α están bloqueadas.

— Halogenación
La halogenación transcurre de forma rápida, obteniendose normalmen-
te derivados tetrasustituidos.
160
Solo con reactivos especiales y condiciones muy suaves es posible obte-

ner derivados monohalogenados, aunque son compuestos muy inestables.
— Acilación
El procedimiento mas general para la introducción de un grupo formilo
es la reacción de Vilsmeier−Haack.
78-79%
+
La reacción de Houben−Hoesch (RCN / HCl) en la que la especie RC≡≡NH
actua como electróilo o la de Gattermann (Zn(CN)2 / HCl), sólo pueden
utilizarse con derivados di y trialquil sustituidos debido a las condiciones
fuertemente ácidas.
La acilación de pirroles a través de una reacción de Friedel−Crafts es

efectiva solo cuando en el anillo existen grupos atractores de electrones. En
161
ausencia de estos sustituyentes los ácidos de Lewis inducen polimerización.

El pirrol no sustituido reacciona, sin embargo, con anhídrido acético en
medio básico y a temperaturas 150 − 200 ºC para dar 2 y 3 acetilpirrol en
proporción 4 : 1.
— Condensación con aldehídos y cetonas
El color rojo que se observa en la reacción del p−dimetilamino benzal-
dehído con pirroles que tengan alguna posición libre en el anillo, constituye
la base del test de Ehrlich para heterociclos π−excedentes, y es debido a la
formación del catión (16).
(16) (15)
Cuando la reacción se realiza con aldehídos o cetonas más simples, se

forma también el catión (15), que al no estar estabilizado por resonancia
con el grupo dimetilamino en posición para del grupo fenilo, actúa como
electróilo frente a otras moléculas de pirrol dando lugar generalmente a
polímeros.
— Reacción con sales de diazonio
Ocurre de forma rápida entre pirroles y sales de benceno diazonio, en
medio básico.
162
En condiciones fuertemente básicas se forma el derivado disustituido.

— Carboxilación
Ocurre fácilmente bajo presión y de forma paralela a la carboxilación de
fenoles.
Esta reacción y la anterior de acoplamiento transcurren vía desprotona-

ción debido al medio básico.
4.3.2.2. Reacciones con reactivos nucleófilos
Las reacciones del pirrol con nucleóilos, debido a su caracter π exceden-

te, se producen sólo cuando existen sustituyentes atractores de electrones
en el anillo.
4.3.2.3. Reacciones de oxidación y de reducción
Los pirroles expuestos al aire se oxidan fácilmente formando polímeros

coloreados. La presencia de sustituyentes dadores de electrones aumenta la
163
susceptibilidad de estos compuestos a la oxidación, mientras que aquellos

con grupos atractores son relativamente inertes.
El tratamiento de pirrol con peróxido de hidrógeno / piridina a pH (4−6),
da lugar a la formación de una mezcla tautómera de pirrolin−2−onas (17) y
(18) en proporción 1 : 9.
∆3 −pirrolin−2−ona ∆4 −pirrolin−2−ona
(18) (17)
Cuando las condiciones de oxidación son más vigorosas o se utilizan

otros oxidantes como CrO3 / H2SO4 se suelen producir succinimidas susti-
tuidas (19).
(19)
Por tratarse de heterociclos π−excedentes, los pirroles no se reducen

fácilmente. Son resistentes a agentes como hidruro de litio y aluminio y
metales en amoníaco líquido o etanol, pero por hidrogenación catalítica
con platino, paladio o níquel Raney a temperaturas y presiones modera-
das se transforman en pirrolidinas. Si el tratamiento es con zinc en medio
ácido se forman principalmente ∆3−pirrolinas.
164
4.3.2.4. Reacciones de adición y cicloadición
Los pirroles, normalmente, no experimentan reacciones de Diels-Alder;

la reacción típica con ilodienos (20) es una sustitución electróila en α.
(20)
En general, los derivados pirrólicos N−alquil, N−aril y N−metoxicar-

bonil son los que muestran mayor tendencia a dar reacciones de cicloadi-
ción−1,4.
(22)
El tratamiento de pirrol con diclorocarbeno conduce a una mezcla de

2−formilpirrol (22) y 3−cloropiridina (21) (reacción de Reimer−Tiemann).
En este caso se ha producido ampliación del ciclo de cinco a uno de seis
eslabones.
165
4.3.3. Pirroles sustituidos
— Derivados carbonílicos
La desactivación del grupo carbonilo por el sistema π del anillo, hace
que los derivados α y β carbonílicos muestren menos reactividad hacia re-
activos nucleóilos que el benzaldehído.
166
Esta es la razón que justiica que reacciones típicas de aldehídos como la

formación de cianhídrinas y la condensación de Perkin (reacción con anhí-
dridos) fallen en estos compuestos. y que otras se produzcan más lentamente.
— Derivados carboxílicos
Estos compuestos se descarboxilan con bastante facilidad.
— Derivados alquílicos
La presencia de un sustituyente alquilo facilita la sustitución electróila
en el anillo, siendo factible la acilación de (23) con anhídrido acético sin
catalizadores.
(23)
Cuando el anillo está totalmente sustituido el grupo metilo puede halo-
genarse fácilmente a temperaturas reducidas.
— Derivados hidroxilados
Tanto el pirrol−2−ol como el pirrol−3−ol existen preferentemente en la
forma tautómera ceto.
(En este punto intente resolver el ejercicio de autocomprobación 3).
167
En algunos casos, sin embargo, predomina la forma hidroxi, como en

(24) debido a la posibilidad de formación de enlaces de hidrógeno intramo-
leculares
(24)
4.3.4. Derivados pirrólicos
El pirrol es un heterociclo muy importante ya que su estructura se en-

cuentra formando parte, entre otros de la hemina (pigmento respiratorio de
la sangre), la cloroila a (pigmento fotosintético de las plantas). La vitamina
B12 y pigmentos biliares como la bilirrubina responsable del color amarillo
que toma la piel en los enfermos de ictericia.
4.4. FURANOS
Los furanos son compuestos poco estables, y volátiles. El furano es un

líquido (p. e. = 31 ºC), ligeramente soluble en agua y precursor de muchos
disolventes tetrahidrofuránicos.
Tiene un momento dipolar, dirigido desde el anillo al heteroátomo (sen-
tido opuesto al del pirrol), debido al predominio del efecto inductivo del
oxígeno sobre la polarización de la nube electrónica π.
(25)
168
El valor de µ es, sin embargo, menor que en el tetrahidrofurano (25)

donde existe ese efecto de polarización.
La electronegatividad del oxígeno, mayor que la del nitrógeno, hace que
las formas canónicas b−e (4.2.1) con carga positiva sobre el heteroátomo
tengan una participación muy pequeña en la estructura real del compuesto;
la deslocalización electrónica y por tanto la aromaticidad es menor en el
furano que en el pirrol.
— Síntesis de Paal−Knorr
Reacción de ciclación de compuestos 1,4−dicarbonílicos (26) en presen-
cia de un catalizador ácido como óxido de fósforo (V), ácido sulfúrico, etc.
(26)
Igual que ocurría en el caso del pirrol, esta síntesis está limitada por la
disponibilidad de los compuestos 1,4−dicarbonílicos.
— Síntesis de Feist−Benary
Reacción de compuestos 1,3−dicarbonílicos (27) y α−haloaldehídos o
cetonas (28) en presencia de una base, a excepción del amoniaco o las ami-
nas primarias. El mecanismo, propablemente, transcurre por condensación
aldólica con el grupo carbonilo del compuesto halogenado.
169
(28) (27)
Además de estos métodos clásicos de síntesis, es posible obtener furanos

a partir de un compuesto heterocíclico, el furfural o 2−furanocarboxaldehí-
do, (29) por reducción, oxidación, sustitución o pérdida del grupo aldehído
por calor en fase gaseosa.
(29)
4.4.2. Reactividad
El furano aunque menos reactivo que el pirrol, debido a que el oxígeno

soporta peor la carga positiva, es un heterociclo rico en electrones y por
tanto reacciona también con agentes electróilos.
Debido, sin embargo, a su menor aromaticidad tiene más tendencia a
dar productos de adición que de sustitución. En general, si el ataque elec-
tróilo al furano se realiza en presencia de un nucleóilo, predominan las
reacciones de adición especialmente a bajas temperaturas.
170
El furano se polimeriza rápidamente, en contacto con ácido sulfúrico

concentrado o con ácidos fuertes de Lewis, reaccionando, sin embargo, len-
tamente cuando se trata con ácido clorhídrico concentrado o disuelto en un
disolvente hidroxílico.
Cuando el tratamiento se realiza con disoluciones acuosas de ácidos mi-
nerales en caliente, se obtienen compuestos 1,4−dicarbonílicos por apertura
del anillo.
(30) (31)
El furano se protona más fácilmente en la posición 2. Sin embargo, igual

que ocurría en el pirrol, el catión (31), más reactivo que (30) es el que adi-
ciona agua, y conduce a la apertura del anillo.
— Nitración
(a) Adición−eliminación
(32)
35%
(b) Sustitución
(33) 14%
171
Cuando el ataque electróilo se realiza en presencia de un agente nucleó-

ilo (situación a), y especialmente a bajas temperaturas, se forma un inter-
medio 2,5−disustituido (32), el cual, mediante una eliminación, conduce a
un producto de sustitución.
En ausencia de un nucleóilo efectivo (situación b), el catión (33) se des-
protona dando también 2−nitrofurano, pero a través de un mecanismo de
sustitución.
— Sulfonación
41% 15%
La utilización, igual que en el pirrol, de reactivos fuertemente ácidos

conduciría a la descomposición del furano.
— Halogenación
Si la halogenación se realiza en etanol a −40 ºC se forma el aducto (34),

resultado de un mecanismo de adición−eliminación,
(34)
mientras que si el tratamiento es con Cl2 o Br2 a temperatura ambiente se

originan productos polihalogenados.
172
El furano puede acetilarse (CH3COOCOCH3 / SnCl 4) y formilarse

((CH 3) 2NCHO / POCl3) aunque no reacciona con sales de diazonio. Las re-
acciones con aldehídos y cetonas originan generalmente polímeros.
4.4.2.2. Reacciones de sustitución nucleófila
De la misma forma que en el benceno, la presencia en el furano de gru-

pos atractores de electrones (−NO2, −COOH, etc...) hace posible la susti-
tución nucleóila.
4.4.2.3. Reacciones con agentes reductores
La mejor forma de reducir el furano a tetrahidrofurano es con níquel

Raney.
El furano reacciona con ilodienos potentes como el anhídrido malei-

co (35) o el bencino, mediante una reacción de Diels−Alder (cicloadición
[4 + 2]).
(35)
173
o con carbenos generados fotolíticamente (cicloadición [2 + 1]).
4.4.2.5. Reacciones de apertura del anillo
El anillo de furano se abre más fácilmente que el del pirrol, conduciendo

a compuestos 1,4−dicarbonílicos cuando reacciona con ácidos minerales
diluidos (reacción inversa a la de síntesis de Paal−Knorr).
86-90%
4.4.3. Furanos sustituidos
La reactividad de los furanos sustituidos en posición 2 está inluenciada

por las propiedades electrónicas del anillo
Igual que ocurría en el pirrol (4.3.3), la desactivación del grupo carboni-
lo por el sistema del anillo hace que la reactividad de los carbonil-furanos
174
hacia reactivos nucleóilos sea menor que la de los aldehídos y cetonas ali-
fáticos.
El furano−2−carboxaldehído, conocido como furfural, es el derivado
más importante. Da la reacción de Cannizaro y se oxida fácilmente con
óxido de plata.
Se descarboxilan con facilidad sobre todo los ácidos 2−furoicos.
Estos derivados se encuentran casi totalmente en la forma ceto.
(más estable)
La reactividad de los 2−oxofuranos es equivalente a la de lactonas no

saturadas.
175
4.4.4. Furanos. Productos naturales y derivados
La mayoría de los productos naturales con un anillo de furano, como

(36), tienen carácter terpenoide.
(36) (37)
Muchos de sus derivados destacan por su importancia como agentes

quimioterápicos. Por ejemplo, la Nitrofurazona (37) se utiliza como bacte-
ricida y el Nifurtimox (38) como antiparasitario frente a trypanosoma cruzi.
(38)
4.5. TIOFENOS
Los tiofenos más sencillos son líquidos estables con algunas propiedades
físicas, como puntos de ebullición, muy parecidas a las de los correspon-
dientes derivados bencénicos.
El valor del momento dipolar, dirigido desde el anillo al heteroátomo, es
parecido al del furano. En principio esto es extraño, ya que la participación
de las formas resonantes (b−e) (4.2.1) es mayor en el tiofeno, debido a que
el S es menos electronegativo que el O y por tanto soporta mejor la carga
positiva. Este hecho se puede explicar, sin embargo, teniendo en cuenta que
el S al pertenecer al segundo período del Sistema Periódico, puede formar
cuatro enlaces utilizando sus orbitales «d».Según esto se puede describir al
tiofeno como híbrido de resonancia con las siguientes formas canónicas.
176
(f) (g) (h) (i) (j)
Estas formas canónicas (g−j) se oponen a las anteriormente menciona-

das dando lugar a un valor de µ más pequeño de lo esperado.
Industrialmente los tiofenos se sintetizan a partir de un hidrocarburo

alifático lineal y azufre elemental o S2C, a temperaturas de 200−700 ºC y en
presencia de catalizadores.
Los procedimientos más importantes de síntesis en el laboratorio están
basados en reacciones de ciclación. Entre ellos se encuentran:
— Síntesis de Paal
Reacción entre compuestos 1,4−dicarbonílicos (39) y sulfuro de fósfo-
ro (V).
(39)
Aunque los rendimientos obtenidos no son muy altos, es un buen proce-

dimiento para obtener tiofenos 2,5−disustituidos.
177
— Ciclación de diacetilenos
— Síntesis de Hinsberg
A partir de tiodiacetatos (41) y compuestos 1,2−dicarbonílicos (40).
(40)
(41)
Este procedimiento incluye dos condensaciones aldólicas consecutivas,

y es apropiado para la síntesis de tiofenos 3,4−disustituidos.
— Síntesis de Fiesselmann
Reacción entre mercaptoacetatos (42) y compuestos 1,3−dicarbonílicos
o ésteres acetilénicos conjugados (43).
(43) (42)
178
4.5.2. Reactividad
Debido a su gran carácter aromático, el tiofeno tiende a dar reacciones

de sustitución electróila, sustitución que, salvo algunas excepciones como
la nitración, ocurre preferentemente en la posición−2. La sustitución en la
posición−3 es prácticamente despreciable, de la misma forma que el ataque
electróilo al átomo de azufre tampoco es una reacción común.
Sin embargo, es menos reactivo que el furano y el pirrol, lo cual es de-
bido a:
— La participación de los orbitales d
— A su mayor aromaticidad, lo que diiculta la formación del ión inter-
medio (4.2.3) que implica pérdida de dicha aromatiddad.
El tiofeno es estable a la acción de ácidos minerales acuosos, aunque no
a la de ácidos minerales anhidros. Así, en presencia de ácido sulfúrico del
100% da lugar a un polímero amorfo y tratado con ácido fosfórico en con-
diciones suaves conduce a la formación de un trímero.
179
Con la mayoría de las mezclas nitrantes, el tiofeno reacciona violenta-

mente. En condiciones más suaves se obtienen mezclas de derivados 2 y 3
sustituidos en proporción 6 : 1.
1 : 6
Cuando se trata con tetraluoroborato de nitronio en éter, se obtiene el

2−nitrotiofeno en un 91%.
— Sulfonación
Debido a su mayor estabilidad en medio ácido, puede ser sulfonado con
ácido sulfúrico del 95%.
— Halogenación
La utilización de Cl2 o Br2 da lugar a tiofenos polihalogenados. Sin em-
bargo, con Br2 y ácido acético o N−bromosuccinimida se obtienen deriva-
dos monobromados con buenos rendimientos.
42% 10%
180
— Acilación
Tanto la reacción de Vilsmeier como la de Friedel−Crafts con AlCl3 o
SnCl4 como catalizadores, conducen a la obtención de derivados α−sustitui-
dos con buenos rendimientos.
El tiofeno no reacciona con sales de diazonio, y con aldehídos y cetonas

da lugar a reacciones de polimerización.
4.5.2.2. Reacciones de sustitución nucleóflla
Los tiofenos con grupos atractores de electrones en el anillo, especial-

mente nitro, reaccionan con nucleóilos más rápidamente que los corres-
pondientes derivados bencénicos.
4.5.2.3. Reacciones con agentes oxidantes y reductores
El anillo de tiofeno es estable frente a oxidantes de acción moderada. Sin

embargo, con reactivos más oxidantes como ácido nítrico se rompe, dando
generalmente ácidos maleico y oxálico y ácido sulfúrico.
Debido a su mayor aromaticidad y al envenenamiento de los catalizadores
por el azufre, el tiofeno se reduce con más diicultad que el furano y el pirrol.
Cuando se trata con Ni−Raney en un disolvente inerte, se produce una
reducción con pérdida de azufre.
181
El tiofeno puede dar reacciones de Diels−Alder con ilodienos fuerte-

mente activados. Reacciona, por ejemplo, con anhídrido maleico a altas
temperaturas y presiones, con bencino y con acetilenos activados como el
diciano−acetileno.
(44)
Debido a la inestablidad del aducto (44), se obtiene naftaleno como pro-

ducto mayoritario.
Con carbenos como el que se forma a partir del diazoacetato de etilo
N2CHCO2Et, da lugar a un derivado ciclopropánico.
4.5.3. Tiofenos sustituidos
Los tiofenos sustituidos son más parecidos en cuanto a reactividad a los

homólogos derivados bencénicos que a los pirroles y furanos.
Estos compuestos se reducen fácilmente con N2H4 / KOH y calor (reduc-
ción de Wolff−Kishner) o con Zn−Hg / HCl (reducción de Clemmensen) y
182
dan las reacciones típicas de aldehídos y cetonas aromáticas (reacción de

Cannizaro, condensación benzoínica, etc...).
La descarboxilación igual que en el caso de los ácidos benzoicos requiere
condiciones enérgicas.
(no detectable) (no detectable) 2(5H)−tiofenona
Los 3−hidroxitiofenos son menos estables y existen predominantemente

en la forma tautómera hidroxi.
3−hidroxitiofeno 3(2H)−tiofenona
Nota: El grupo −OH en los derivados hidroxilados del tiofeno se indica
como preijo. Así, el compuesto es el 3−hidroxitiofeno y
no el tiofenol, nombre que correspondería al C6H5SH.
183
4.5.4. Tiofeno. Productos naturales y derivados
El tiofeno se encuentra formando parte de productos naturales aislados

de plantas.
Sin embargo, tiene más importancia como componente de productos
farmacéuticos. El Banminth (45), por ejemplo, es un antihelmíntico muy
utilizado en animales. Entre los derivados naturales se encuentra la vitami-
na H o biotina (46).
(45) (46)
4.6. INDOLES
Indol es el nombre común con el que se conoce al 1h−benzo[b]pirrol,

representado por la estructura (47).
1H−benzo[b]pirrol 2H−benzo[c]pirrol o benzo[a]pirrol o

(2H−isoindol) indolizina
(47) (48) (49)
Existen isómeros del indol (48), (49) que son muy comunes; de ellos el
correspondiente a la estructura (48) será tratado más adelante.
De acuerdo con el método de enlaces de valencia, estos compuestos se
pueden describir como híbridos de resonancia con las siguientes formas
canónicas.
184
(I) (II) (III)
(V) (IV)
De ellas las (I), (II) y (III) son las más importantes, ya que no implican
pérdida de la aromaticidad del anillo bencénico.
De forma similar al pirrol, el indol es:
— débilmente ácido (pKa =16,97)
— débilmente básico
— atacable por reactivos electróilos, siendo la reactividad de ambos

muy parecida
— resistente a reactivos nucleóilos
La diferencia principal entre ambos compuestos es que frente a reacti-
vos electróilos, el indol reacciona en el C−3 (4.6.2) mientras que el pirrol lo
hace con preferencia en el C−2 (4.3.2).
185
Los métodos de síntesis más importantes se basan en reacciones de ci-

clación.
— Síntesis de Fischer
Es el procedimiento más importante y más ampliamente utilizado y con-
siste en la ciclación de fenilhidrazonas (50) por calentamiento, en presencia
de catalizadores como cloruro de zinc, triluoruro de boro, ácidos polifos-
fóricos, etc...
(50)
En la ciclación se pierde el átomo de nitrógeno más alejado al anillo

bencénico.
Un inconveniente de esta síntesis es que si la fenilhidrazona de partida
es asimétrica se pueden formar mezclas de indoles. Se sabe sin embargo
que la dirección de cierre se puede controlar según el disolvente y ácido ele-
186
gidos y que, generalmente, predomina el derivado indólico que resulta de la

formación de la enamina más sustituida.
— Síntesis de Bischler
Reacción de ciclación de una α−arilaminocetona (51) catalizada por un
ácido.
(51)
R = R1
Cuando los sustituyentes son diferentes, se pueden obtener mezclas de

indoles.
187
— Síntesis de Reissert
Reacción que aprovecha la reactividad del metilo contiguo al grupo ni-

tro y que es útil para la obtención de indoles no sustituidos en C−2, C−3.
— Síntesis de Madelung
Reacción entre o−toluidinas (52) y un ácido carboxílico, catalizada por
una base (NaNH2 o NaOBut).
(52)
188
— Síntesis de Nenitzescu
Condensación de 1,4−benzoquinonas (53) con 3−aminocrotonatos (54)
y posterior ciclación.
(53) (54)
Esta reacción es muy útil para la obtención de 5−hidroxiindoles.
4.6.2. Reactividad
— Sustitución en el nitrógeno
Los indoles N−metalados son reactivos nucleóilos y pueden reaccionar
con electróilos en el N o en el C−3. Las condiciones que favorecen la N−sus-
titución son las mismas que en el pirrol.
189
Los reactivos electróilos atacan normalmente al anillo de cinco eslabo-

nes con preferencia al de seis y lo hacen en el C−3, es decir, en posición β
respecto al nitrógeno, igual que en las enaminas.
El catión formado por ataque electróilo al C−3 es más estable que el

formado por ataque al C−2, ya que puede deslocalizar la carga positiva sin
destruir la aromaticidad del anillo bencénico.
Si la posición 3 está ya ocupada, el ataque electróilo, produce inicial-
mente el derivado 3,3−disustituido, que por reordenación puede conducir
al derivado 2,3−disustituido. No existen, sin embargo, evidencias de ataque
directo a la posición 2 de indoles sustituidos en el C−3.
190
Cuando en la posición 1, 2 o 3 existen sustituyentes atractores de elec-

trones, el heterociclo se vuelve menos susceptible al ataque de electróilos y
la sustitución se produce en el anillo de seis, siendo, generalmente, el orden
de reactividad en cuanto a posición:
6 > 4 > 5 > 7
La presencia de un grupo amino o hidroxi en el anillo bencénico hace

que la sustitución electróila se produzca en dicho anillo, aunque las posi-
ciones más reactivas del heterociclo estén sin sustituir.
— Nitración
La nitración del indol y de 1 y 3 metilindoles con mezcla sulfonítrica da
lugar a la formación de polímeros, obteniéndose, sin embargo, los corres-
pondientes derivados nitrados por reacción con nitrato de benzoilo a bajas
temperaturas.
35%
bajo rendimiento
En contraste con lo anterior, los 2−alquil y 2−arilindoles, debido a su re-

sistencia a la polimerización pueden ser nitrados en condiciones más enér-
gicas.
191
85%
Nota: La mayor resistencia a la polimerización de los 2−alquilindoles se

debe probablemente a que el catión (55) es menos electróilo que el
(56), además del impedimento estérico existente.
(55) (56)
— Sulfonación
1)
2)
70%
192
— Halogenación
NBS = N−bromosuccinimida
Los 3−haloindoles son relativamente estables a pH alto, sin embargo,

cuando la reacción transcurre en medios próticos, se obtienen oxoindoles
(57).
(57)
— Acilación
La reacción de Vilsmeier, igual que en pirroles, es el mejor procedi-
miento para obtener 3−formilindoles.
193
El indol reacciona con anhídrido acético / ácido acético a temperaturas

superiores a 100 ºC, para dar mezclas de 1,3−diacetitindol y 3−acetilindol.
y con anhídrido acético / acetato sódico para dar exclusivamente N−aceti-

lindol.
Igual que el pirrol, el indol reacciona con el p−metilaminobenzaldehído

(reacción de Ehrlich); con cloruro de fenildiazonio forma 3−fenilazoderiva-
dos aunque con bajo rendimiento.
4.6.2.2. Reacciones de oxidación−reducción
Los indoles se oxidan con bastante facilidad y en muchos casos con aper-
tura del anillo heterociclíco. La reducción puede hacerse selectivamente en
el heterociclo o en el anillo bencénico.
(reducción de Birch)
4,7- dihidroindol
(58)
indolina
(59)
194
4.6.2.3. Reacciones de sustitución nucleófila y de cicloadición
Los indoles, excepto aquellos con sustituyentes atractores de electrones

en el anillo, son relativamente inertes a las reacciones de sustitución nu-
cleóilas y tampoco reaccionan con ilodienos, debido a que se produciría
pérdida de aromaticidad.
4.6.3. Indoles sustituidos
El carácter dador de electrones del núcleo del indol ejerce una gran in-
luencia en las propiedades de los sustituyentes del heterociclo, sobre todo
de los que están en posición 3.
Un ejemplo de este efecto es la facilidad con que se reduce el β−indolil-
metanol (60) a 3−metilindol.
(60)
Los 2 y 3−carboxiindoles se descarboxilan fácilmente por calor en medio
ácido.
195
El indol−2−ol y el indol−3−ol existen predominantemente en la forma
ceto.
oxindol (casi 100%)

(61)
indoxilo (mayoritario pero no 100%)

(62)
La química de estos compuestos está basada en la acidez de los hidróge-

nos α respecto al grupo carbonilo.
196
4.6.4. Indoles. Productos naturales y derivados
La unidad del indol se encuentra formando parte de muchos productos

naturales. El triptófano (63) es un aminoácido esencial, constituyente de
muchas proteínas.
(63) (64)
Alcaloides indólicos como reserpina y vincristina se utilizan en medi-

cina como tranquilizantes y para el tratamiento de la leucemia, respecti-
vamente. Entre los derivados sintéticos de uso quimioterápico podemos
destacar el ácido β−indolilacético (64) utilizado en el tratamiento de la
artritis.
197
4.7. BENzO [b] FURANOS Y BENzO [b] TIOFENOS
4.7.1. Síntesis
Los métodos más importantes de síntesis del anillo se basan en reaccio-

nes de ciclación a partir de compuestos bencénicos orto−disustituidos.
O a partir de bencenos mono−sustituidos.
198
4.7.2. Reactividad
Datos experimentales de velocidad de reacción frente a la sustitución

electróila muestran una mayor reactividad del tiofeno y furano respecto a
sus derivados benzo [b] condensados.
El benzo[b]tiofeno (65) reacciona con electróilos dando, generalmente,
mezclas de derivados sustituidos en C−2 y C−3, aunque la posición 3, igual
que en el indol, es más reactiva que la 2.
(65) 65% 10%
En el benzo[b]furano (66), por el contrario, existe una mayor preferen-

cia por la sustitución en 2 que en 3, pudiendo obtenerse, además, derivados
sustituidos sólo en la posición 2, en las siguientes reacciones.
(66) 37%
DMF = dimetilformamida
199
4.7.2.2. Reacciones de oxidación
La reacción del benzo[b)furano con oxidantes conlleva la apertura del

anillo de furano debido a su carácter débilmente aromático.
Mientras que la mayor estabilidad del anillo de tiofeno permite reac-

cionar al benzo[b]tiofeno con oxidantes, como peróxido de hidrógeno sin
apertura del heterociclo.
4.8. HETEROCICLOS BENzO [c] CONDENSADOS
El 2h−isoindol (48), benzo[c]furano (67) y benzo[c]tiofeno (68) son sus-

tancias muy reactivas, aislables solamente a bajas temperaturas.
(67) (68)
Los datos de energías de resonancia de estos compuestos, bastante infe-

riores a las de sus isómeros benzo [b] condensados, indican una disminu-
ción de la aromaticidad en el orden:
isoindol > benzo[c]tiofeno > benzo[c]furano
4.8.1. Síntesis
Para sintetizar el isoindol, benzo[c]furano y benzo[c]tiofeno, es necesa-

rio partir de precursores que contengan ya el heterociclo requerido.
200
Mientras que las reacciones de ciclación son un buen procedimiento para

la obtención de derivados sustituidos de estos heterociclos. Por ejemplo:
4.8.2. Reactividad
Los heterociclos benzo [c] condensados y en especial el benzo[c]furano

dan reacciones de cicloadición de Diels−Alder, mientras que los isoindoles
debido al mayor carácter aromático reaccionan con electróilos para dar
preferentemente productos de sustitución.
201
202
1. La posición en la que se introduce un segundo sustituyente en el fura-

no, tiofeno y pirrol, depende del heteroátomo y del sustituyente ya pre-
sente. Teniendo esto en cuenta, completar las siguientes reacciones:
2. Cuando el pirrol reacciona con ácidos minerales se obtiene una mez-

cla polimérica. Sin embargo, bajo condiciones de reacción controla-
das se puede aislar un trímero. Indique los pasos sucesivos y el meca-
nismo de reacción que conduciría a la estructura del trímero.
203
3. Cuando el pirrol−2−ol reacciona con formiato de etilo se forma el

compuesto A. Explicar este hecho.
4. El 3−furanol existe fundamentalmente en la forma ceto. Sin embargo

la presencia de un grupo carbonilo en el C−2 hace que la forma hi-
droxi esté favorecida en este compuesto. Explicar porqué.
5. Un compuesto A, derivado del tiofeno y de fórmula (C7H8SO) se trans-
forma en B por tratamiento con N2H4 / KOH a 200 ºC. La reacción de
B con dimetilformamida en presencia de POCl3 origina el derivado
2,5−disustituido C que tratado de nuevo con N2H4 / KOH a 200 ºC
conduce a D. Teniendo en cuenta que A no es reductor, ni da la reac-
ción del haloformo, se pide escribir todas las reacciones que se produ-
cen, así como las estructuras y el nombre de A, B, C, y D.
6. Propóngase un método de síntesis para cada uno de los compuestos
heterocíclicos siguientes:
a) 3−etoxicarbonil−2,4−dimetilfurano
b) 2,3,4,5−tetrametiltiofeno
c) 2−bromo−3−metilindol
d) 2−acetil−3–etilbenzo[b]tiofeno
e) 2,2’−furoina
f) 2,2’−dimetil−3−hidroxi−3-(2−benzo[b]tienil) propanoato de etilo
g) 1−acetil−3−fenil−2h−isoindol
204
1.
2. La especie formada en menor cantidad que
aunque más reactiva, actúa como electróilo frente a una molécula

de pirrol, originando el dímero (1). La repetición de esta secuencia
de reacciones con otra molécula del pirrol conduce inalmente al tri-
mero (2).
205
(1)
(2)
3. El 2−hidroxipirrol se encuentra mayoritariamente en la forma ceto,

más estable.
(1)
Los hidrógenos α de (1) son ácidos ya que el anión que se forma es

muy estable, debido a la posibilidad de deslocalizar la carga negativa.
206
Por tanto:
4. Este comportamiento se atribuye a la formación de enlaces de hidró-

geno entre el oxígeno del grupo carbonilo y el hidrógeno hidroxílico.
5.
De acuerdo con la fórmula molecular establecida en el enunciado

para A y sabiendo que no tiene carácter reductor ni da la reacción del
haloformo, su estructura sólo puede ser la arriba indicada. La reduc-
207
ción de A con N2H4 / KOH conduce al 2−propiltiofeno B que con DMF

/ POCl3 (reacción de Wilsmeier−Haack) origina 2−formil−5−propil-
tiofeno C. Finalmente por reducción del grupo aldehído se obtiene
el 2−metil−5− propiltiofeno D.
6.
a)
b)
c)
d)
208
e)
Condensación benzoínica
f)
Los derivados carbonílicos de los benzo[b]tiofenos igual que los

del tiofeno, se comportan en cuanto a reactividad de forma análo-
ga a los aldehídos y cetonas aromáticos.
g)
209
Tema 5
Heterociclos de cinco eslabones (II)
Objetivos
5.1. Introducción
5.2. Características generales de los azoles
5.3. Imidazoles
5.4. Pirazoles
5.5. Triazoles y tetrazoles
5.6. Benzodiazoles y benzotriazoles
Lista de heterociclos nombrados en el tema

OBJETIVOS
Objetivo General:
El objetivo general de este tema es dar una visión de conjunto de las pro-
piedades generales de los azoles, centrándose luego en el estudio de los pro-
cedimientos de síntesis, reactividad y aplicaciones de aquellos diazoles, tria-
zoles, tetrazoles y benzoderivados que poseen caracter aromático.
1. Conocer la nomenclatura de los azoles aromáticos que sólo contienen
nitrógeno en el anillo.
2. Describir mediante la representación por orbitales moleculares la es-
tructura de los 1,2 y 1,3-diazoles.
3. Justiicar las propiedades ácido-base de los azoles, comparativamente
con las del pirrol.
4. Describir las formas tautómeras de anillo, en el imidazol, pirazol y en
los tri– y tetrazoles no sustituidos en el nitrógeno.
5. Conocer la existencia de la tautomería anillo-cadena en algunos 1,2,3-
triazoles y 1h-tetrazoles.
6. Mostrar las analogías y diferencias que existen en cuanto a reactividad,
entre los azoles y los heterociclos de cinco y de seis eslabones con un
único heteroátomo.
7. Conocer los procedimientos de síntesis más importantes de los azoles
que contienen sólo nitrógenos en su estructura.
8. Indicar algunas de las aplicaciones de estos compuestos.
5.1. INTRODUCCIÓN
La sustitución de uno o más grupos =CH en el furano, tiofeno y pirrol

por átomos de nitrógeno, da lugar a un conjunto muy amplio de heteroci-
clos aromáticos que son los azoles.
Existen azoles monocíclicos generados por la sustitución de un sólo CH
del anillo, bien en la posición 3 como son imidazol o 1,3−diazol (1), oxazol
o 1,3−oxazol (2) y tiazol o 1,3−tiazol (3), o en la posición 2 como son pirazol
o 1,2−diazol (4), isoxazol o 1,2−oxazol (5) e isotiazol o 1,3−tiazol (6).
(1) (2) (3)
(4) (5) (6)
El número de átomos de nitrógeno existentes se indica mediante los pre-

ijos di, tri o tetra. Así el imidazol y pirazol, con dos nitrógenos, son diazoles.
El anillo de los azoles se encuentra presente en compuestos de gran im-

portancia biológica y práctica como histidina, histamina o vitamina B1, en-
tre otros. Por ello, una vez conocidas las características generales de estos
213
compuestos, su estudio lo haremos en dos temas, comenzando por aquellos

azoles que sólo tienen nitrógeno en el núcleo y dedicando el tema siguiente
a aquellos que contienen nitrógeno en combinación con oxígeno o azufre.
5.2. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS AzOLES
5.2.1. Estructura
Si consideramos la representación por orbitales moleculares de estas

sustancias, por ejemplo de los azoles 1,2 y 1,3 (Fig. 5.1), vemos que cada
uno de los tres átomos de carbono, así como el átomo de nitrógeno azólico
contribuye con un electrón «p» al orbital molecular, mientras que el se-
gundo heteroátomo X lo hace con dos electrones para completar el sextete
aromático.
Fig. 5.1. Representación por orbitales moleculares de un 1,2 y un 1,3 azol
La presencia, sin embargo, del par de electrones adicional del nitrógeno

azólico, situados de forma ortogonal respecto a la nube π, hace que existan
diferencias importantes entre las propiedades de estos compuestos y las de
furano, tiofeno y pirrol.
5.2.2. Propiedades ácido−base
Los azoles excepto el imidazol son bases débiles aunque la mayoría de

ellos más fuertes que el pirrol, debido a la presencia del par de electrones
libres en el nitrógeno que facilita la protonación. La basicidad de estos com-
puestos (Tabla 5.1) es función de:
214
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
— El número de nitrógenos existentes en el anillo. La basicidad dismi-

nuye a medida que aumenta el número de nitrógenos, debido al efecto −i
que ejercen estos átomos adicionales.
— El heteroátomo X presente. La basicidad de los heterociclos con
X = NH es mayor que la de los que contienen S, siendo los de menor basici-
dad aquellos con X = O, debido al mayor efecto inductivo del oxígeno.
— La posición de los heteroátomos. Son menos básicos aquellos hete-
rociclos en los que el heteroátomo se encuentra situado en una posición
adyacente a la que se produce la protonación. Así los 1,3 diazoles son más
básicos que los 1,2. intenten en este punto resolver el ejercicio de autocom-
probación 1 de este tema.
Tabla 5.1. Valores de pKa como bases de algunos azoles
Posición del nitrógeno pKa

1 −3,80
1,2 2,48
1,3 6,99
1,2,3 1,15
1,2,4 2,45
1,2,3,4 −2,68
La acidez de los azoles no sustituidos aumenta con el número de átomos

de nitrógeno presentes en el anillo como se puede ver en la tabla 5.2.
Tabla 5.2. Valores de pKa como ácidos de algunos azoles
Posición del nitrógeno pKa

1 16,50
1,2 14,21
1,3 14,44
1,2,3 9,26
1,2,4 10,04
1,2,3,4 4,89
El efecto que sobre la acidez del nH ejerce la orientación del nitróge-

no es mucho menor que el efecto del número total de nitrógenos, como
se puede observar si se comparan los valores de pKa del 1,2,3-triazol y el
1,2,4 triazol.
215
5.2.3. Tautomería de anillo
En el pirazol, imidazol y en los triazoles y tetrazoles existen varias for-

mas tautómeras.
Los tautómeros del imidazol y del pirazol son idénticos; los triazoles y
tetrazoles al tener más átomos de nitrógeno presentan un número mayor de
formas tautómeras.
Los pirazoles e imidazoles asimétricamente sustituidos presentan dos

formas tautómeras diferentes que generalmente no pueden separarse debi-
do a la rapidez con que se interconvierten.
216
A veces puede predominar una forma tautómera sobre otras. Por ejem-
plo, el pirazol con un sustituyente (R) atractor de electrones en la posición
3 (5) existe predominantemente como 3-R (7).
(7)
(En este punto intenten realizar el ejercicio de autocomprobación 2).
5.2.4. Reactividad
La química de los heterociclos aromáticos de cinco eslabones con dos

heteroátomos muestra analogías con la de los heterociclos tanto de cinco
como de seis eslabones conteniendo un heteroátomo. Así:
— Igual que la piridina, son fácilmente atacados por electróilos en el ni-
trógeno azólico, debido a la presencia de pares de electrones sin compartir.
Al nitrógeno azólico se le denomina también nitrógeno piridínico.
— La presencia de nitrógenos adicionales causa un descenso en los ni-
veles de energía de los orbitales π, lo que hace que los azoles sean menos
ricos en electrones π que el furano, tiofeno y pirrol y por lo tanto más dii-
cilmente atacables en el carbono por reactivos electróilos (disminuye la ve-
locidad de reacción frente a la SE)· El orden de reactividad en los azoles es:
imidazol > oxazol > tiazol > pirazol > isoxazol > isotiazol
217
Veamos cual será la posición más favorable en que se produce el ataque

de un electróilo en los 1,2 y 1,3−azoles, considerando para ello las principa-
les formas canónicas de los intermedios de reacción para las tres posiciones
posibles.
1,2–azoles
X = O,S,N,H,
En los 1,2–azoles la sustitución electróila se produce en posición 4(C-4),

ya que en ninguna de las formas canónicas para el intermedio de reacción,
existe carga positiva en el nitrógeno−2.
1,3–azoles
X = O,S,N,H,
218
La posición más favorable para la sustitución electróila en tiazoles e

imidazoles es la 5(C-5); hay tres formas canónicas para el intermedio de
reacción y en ninguna de ellas existe carga positiva en el nitrógeno−3. Las
reacciones de sustitución electróila en oxazoles y compuestos con tres o
más heteroátomos son, sin embargo, todavía poco conocidas.
Efecto del sustituyente

Generalmente, el efecto de los sustituyentes solo es importante en caso
de que sean activantes. Cuando la posición más favorable como en (8) está
ocupada, el sustituyente activante puede facilitar la sustitución en otras po-
siciones.
(8)
— La presencia de átomos de nitrógeno adicionales ejerce un efecto −i

en el anillo, que permite la estabilización de intermedios con carga negati-
va, en reacciones como:
Esta reacción es difícilmente observable en furano, tiofeno y pirrol.

— a causa de la mayor importancia en estos compuestos del efecto −i,
el desplazamiento nucleóilo de un buen grupo saliente a través de un me-
canismo de adición−eliminación ocurre generalmente en condiciones más
suaves que las requeridas para reacciones análogas con piridinas (tema 7).
La sustitución nucleoila (SN) se produce más fácilmente si el sustitu-
yente está en la posición 2(c-2) para los 1,3−azoles y en la posición 3(c-3) o
5(c-5) en los 1,2−azoles.
219
5.3. IMIDAzOLES
El imidazol, igual que los otros 1,3−azoles, el tiazol y oxazol es un líqui-

do miscible con el agua. no obstante, si se comparan sus puntos de ebulli-
ción recogidos en la tabla 5.3 se observa que el del imidazol es mucho más
alto debido a la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares.
Tabla 5.3. Puntos de ebullición de 1,3−azoles a 760 mmHg
imidazol tiazol oxazol
256 ºc 117 ºc 69 ºc
El imidazol en estado sólido forma agregados de varias moléculas, me-

diante enlaces de hidrógeno n–H--n.
El imidazol es una base orgánica moderadamente fuerte (pKa=7,0) que

puede actuar también como ácido débil (pKa=14,5) (Fig. 5.2).
pKa=14,5 pKa=7,0
Fig. 5.2. Equilibro de transferencia protónica
Existen varios procedimientos utilizados en la síntesis de imidazoles, bien

a partir de compuestos acíclicos (reacciones a y B), o de otros heterociclos
(reacción c).
220
A) Reacción de Bredereck entre α−dicetonas, α−hidroxi, α−halo o α−ami-

nocetonas con formamida / nH3 y ácido sulfúrico como agente condensante.
Se obtienen imidazoles no sustituidos en el c−2 con muy buenos rendi-

mientos.
B) a partir de α−aminocetonas por reacción con tiocianatos o isotiocia-
natos y con cianamidas, se obtienen 2−mercapto (9) y 2−aminoimidazoles
(10) respectivamente.
(9)
(10)
El grupo SH en (9) puede eliminarse fácilmente por oxidación lográndo-

se imidazoles no sustituidos en el c−2.
c) Por calentamiento de oxazoles con amoníaco, aminas, formamida, o
hidrazina, en presencia de un ácido de Brönsted.
221
5.3.2. Reactividad
5.3.2.1. Reacciones con electrófilos
Adición al Nitrógeno−3
El imidazol es un buen nucleóilo y reacciona fácilmente con ácidos pró-
ticos fuertes y con agentes alquilantes y acilantes.
El ataque del electróilo al átomo de nitrógeno−3 con un par libre de
electrones es seguido frecuentemente por pérdida del hidrógeno del grupo
NH en posición 1.
Cuando el imidazol de partida es asimétrico, se obtienen mezclas de (11)

y (12) cuya proporción es función de factores electrónicos y estéricos del
sustituyente r.
222
(11)
(12)
La reacción de imidazol con haluros de alquilo en medio neutro puede

conducir a la formación de sales cuaternarias (13):
(13)
Los imidazoles pueden acilarse fácilmente por reacción con haluros de
acilo en un disolvente inerte a temperatura ambiente.
223
El imidazol es un buen nucleóilo, pero si está protonado es también un

buen grupo saliente, fácilmente atacable por agua u otros nucleóilos.
Los n−acilimidazoles (14) y n−acilbencimidazoles son muy importantes
como agentes acilantes, de actividad comparable a la de los haluros de acilo
o anhídridos. de esta forma, reaccionan con H2O, LialH4 y otros nucleóilos,
originando ácidos, aldehídos, etc... (reacciones que tienen interés a nivel
preparativo).
(14)
224
Sustitución electróila en el carbono

El imidazol es menos reactivo hacia electróilos que el pirrol o el tiofeno,
siendo su reactividad función de las condiciones de reacción y del reactivo
electróilo empleado. De esta forma:
1. Reacciones como halogenación o acoplamiento transcurren con re-
lativa facilidad ya que el sustrato que interviene es la molécula neutra o la
forma aniónica del imidazol.
2. Cuando las condiciones son fuertemente ácidas el sustrato que intervie-
ne es el catión imidazolio y consecuentemente reacciones como sulfonación y
nitración ocurren con diicultad y otras como las de Friedel-Crafts sólo se dan
si el anillo posee sustituyentes fuertemente activantes.
— Nitración
Cuando el imidazol reacciona con una mezcla de HNO3/H2SO4 se forma
el 4−nitroimidazol.
400 : 1
— Sulfonación
— Halogenación
La bromación de imidazoles transcurre fácilmente obteniéndose deriva-
dos polibromados.
225
La reacción con I2 parece que transcurre vía especie iónica (15), ya que
los imidazoles sustituidos en el n−1 no dan esta reacción.
(15)
— acilación
Los imidazoles n−H no dan esta reacción porque el protón del nH es

más ácido que el H en posición 2.
La síntesis de 2−acil o 2−aroil imidazoles no sustituidos en el nitrógeno
se logra a partir de 1−metoximetilimidazol, ya que el grupo −cH2OcH3 se
puede eliminar posteriormente sin afectar a la función entrante.
Nota: La facilidad con que se puede eliminar el protón en el C−2 en medio
básico o neutro es una característica importante de los imidazoles
que permite la obtención de derivados C−2 sustituidos por ataque
de electróilos al iluro (16) generado, por ejemplo, por reacción del
catión 1,3−dimetilimidazolio con hidruro sódico.
226
(16)
Los imidazoles no dan reacciones de sustitución nucleóila con despla-

zamiento de hidrógeno.
Las reacciones de desplazamiento nucleóilo en imidazoles que poseen
un buen grupo saliente como halógeno se producen siempre que existan en
el anillo sustituyentes activantes adicionales.
Los imidazoles reaccionan rápidamente con bases fuertes como butillitio

(17) en disolventes no hidroxilicos, reacción que transcurre por abstracción
del protón del c−2 y que constituye un método alternativo en la síntesis de
derivados c−sustituidos.
227
(17)
5.3.3. Importancia y aplicaciones de los imidazoles
El núcleo del imidazol se encuentra formando parte de muchos pro-

ductos naturales como por ejemplo del aminoácido histidina (18) o de la
histamina (19), responsable entre otros efectos de la dilatación de los capi-
lares sanguíneos o actuando como neurotransmisor en el sistema nervioso
central.
(18) (19)
4-(2-aminoetil)imidazol
La importancia de estos compuestos justiica la enorme variedad de imi-
dazoles sintéticos que se han preparado y entre los que cabe destacar a los
nitroimidazoles.
Así, el metronidazol (20) utilizado como agente antibacteriano y el miso-
nidazol (21) como droga radiosensibilizante, debido a que sensibiliza selec-
tivamente las células tumorales frente a la radiación ionizante.
(20) (21)
1-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-2-nitroimidazol
228
5.4. PIRAzOLES
El pirazol es un heterociclo débilmente básico (pKa = 2,5) que se protona

por reacción con muchos ácidos. como ácido (pKa= 14,21) es más fuerte
que el pirrol, debido al efecto aceptor de electrones del n−azólico, pudiendo
formar sales con iones metálicos.
igual que el imidazol forma enlaces de hidrógeno intermoleculares lo
que justiica su elevado punto de ebullición (187 ºc a 760 mm Hg) si se
compara por ejemplo con el del 1−metilpirazol (127 °c). En estado sólido
y en disoluciones concentradas los pirazoles forman dímeros del tipo (22),
trímeros, tetrámeros, hexámeros o catémeros, según los sustituyentes.
(22)
5.4.1. Síntesis
Los dos métodos más importantes utilizados en la síntesis de pirazoles son:

a) Reacción entre hidrazinas y compuestos 1,3−difuncionales (23) y (24)
(23)
(24)
229
El incoveniente de este procedimiento es la formación de pirazoles isó-

meros cuando el compuesto de partida es asimétrico.
B) cicloadiciones 1,3−dipolares.
La reacción de diazocompuestos y alquinos conduce a la formación de
pirazoles.
Existen otros procedimientos también importantes como es la reacción

de tiohidrazidas (25) con α−halocetonas.
(25) (26)
X = SR o NR2
Las tiadiazinas (26) formadas como intermedios pierden azufre, bien es-
pontáneamente o por tratamiento con ácidos, dando pirazoles con buenos
rendimientos.
230
5.4.2. Reactividad
5.4.2.1. Reacción con electrófilos
Adición al nitrógeno
El átomo de nitrógeno−2 es susceptible al ataque de reactivos electrói-
los. así, el pirazol igual que los imidazoles, reacciona con agentes alquilan-
tes y acilantes.
Cuando el pirazol es asimétrico cabe la posibilidad de formación de dos

derivados aunque generalmente sólo se aisla uno de ellos, aquél en que exis-
te menor impedimento estérico.
El pirazol es menos reactivo que el pirrol hacia reactivos electróilos.
Igual que en el imidazol, aquellas reacciones vía su forma neutra o aniónica
transcurren con facilidad, mientras que en las que interviene la forma catió-
nica transcurren con diicultad o no se producen.
— Nitración
231
— Sulfonación
La sulfonación del pirazol es una reacción difícil que exige una calefac-
ción prolongada, debido a la formación de la especie catiónica.
— Halogenación
Para la obtención de pirazoles polibromados es necesario el uso de cata-

lizadores de hierro.
— Acilación
Los pirazoles sustituidos en el n−1 se acetilan (reacción de Friedel -crafts)
y se formilan (reacción Vilsmeier−Haack) en el c−4.
Igual que los imidazoles, los pirazoles no reaccionan con nucleóilos por
sustitución del hidrógeno. Las reacciones de desplazamiento nucleóilo en
232
derivados halogenados de pirazoles se producen sólo si en el anillo existe

un sustituyente atractor de electrones en posición α respecto al halógeno.
La desprotonación del anillo en pirazoles n−sustituidos con una base

fuerte se produce en el c−5.
(27)
El tratamiento de (27) con cO2 origina el correspondiente derivado ácido

carboxílico.
5.4.2.3. Reacciones fotoquímicas
Una de las reacciones fotoquímicas más importantes de los pirazoles es

su transformación en imidazoles.
233
5.4.3. Importancia y aplicaciones de los pirazoles
Existen muy pocos productos naturales que contengan en su estructura

el anillo de pirazol, debido posiblemente a la diicultad que entraña para los
seres vivos construir la unión n−n. Estos compuestos tienen, sin embargo,
interés farmacológico, y por eso se conocen muchas drogas sintéticas, como
(28) y (29) con actividad analgésica y antiinlamatoria, o (30) una sulfona-
mida activa contra escherichia coli.
(28) (29)
(30)
234
5.5. TRIAzOLES Y TETRAzOLES
Existen seis posibles sistemas heterocíclicos aromáticos conteniendo tres

y cuatro átomos de nitrógeno.
1H−1,2,3,−triazoles 1H−1,2,4,−triazoles 2H−1,2,3,−triazoles

(31) (32) (33)
4H−1,2,4,−triazoles 1H−1,2,3,4−tetrazoles 2H−1,2,3,4−tetrazoles

(34) (35) (36)
La existencia de tautomería, cuando nR = nH hace que (31) = (33),

(32) = (34) y (35) = (36). Los 1,2,3−triazoles y 1,2,4−triazoles se conocen
también como v−triazoles (v de vecinal) y s−triazoles (s de simétrico) res-
pectivamente.
algunos derivados de estos heterociclos tienen importantes aplicaciones
comerciales. Por ejemplo, el triazol (37) es un herbicida y el tetrazol (38) se
utiliza como estimulante del sistema nervioso central.
(37) (38)
235
5.5.1. Síntesis
La mayoría de los procedimientos de síntesis de 1,2,3−triazoles, inclu-

yen azidas como reactivos.
1H−1,2,3−triazoles
— Reacción de cicloadición 1,3−dipolar de azidas orgánicas (39) a ace-
tilenos.
(39)
— condensación de azidas con compuestos que tengan un grupo meti-

lénico activado.
Otros compuestos como enaminas (40) e iluros de fósforo α acilados

(41) reaccionan también con azidas para dar 1,2,3−triazoles.
(40)
(41) (42)
236
La triazolina (42) formada como intermedio, elimina espontáneamente

óxido de fosina para dar 1,5−difenil−1,2,3−triazol.
2H−1,2,3−triazoles
El método más general de síntesis es por ciclación de derivados nitróge-
nados de compuestos α,β−dicarbonílicos (43).
(43)
1,2,4−triazoles
— reacción de Pellizzari: condensación térmica entre una acilhidrazi-
da (44) y una amida o tioamida (45).
(44) (45)
237
— Reacción de Einhorn−Brunner: condensación de hidrazina o hidra-

zinas monosustituidas con diacilaminas (46).
(46)
Nota: cuando la diacilamina de partida es asimétrica reaccionará pri-

mero el grupo carbonilo que sea mas electróilo.
Tetrazoles
— Reacción de un haluro de imidoilo (47) con una azida.
(47)
Se obtienen tetrazoles 1−sustituidos y 1,5−disustituidos.

— Reacción de hidrazidinas sustituidas (48) con ácido nitroso.
(48)
Se obtienen tetrazoles 2,5−disustituidos con buenos rendimientos.
— adición de azida a nitrilos es la ruta más utilizada para la obtención
de tetrazoles 5−sustituidos.
238
5.5.2. Reactividad
La reactividad de estos azoles se vuelve más diferente a la del pirrol a

medida que aumenta el número de nitrógenos en el ciclo.

Las reacciones de sustitución electróila en el carbono son poco comu-
nes en estos compuestos a causa del número reducido de átomos de carbo-
no existentes en el anillo.
Los 1,2,3,−triazoles por reacción con bromo, originan el 4,5−dibromo
derivado,
mientras que los 1,2,4−triazoles se halogenan en el c−3, reacción que trans-

curre vía formación de n−halotriazoles.
De acuerdo con lo mencionado anteriormente, el ataque por electróilos
ocurre preferentemente en el nitrógeno. Así, por ejemplo, estos compuestos
reaccionan fácilmente con agentes alquilantes. La diicultad radica en pre-
decir el resultado de la reacción ya que el isómero que se forma depende de
las condiciones de reacción, del agente alquilante utilizado y de la naturale-
za de los sustituyentes presentes en el anillo heterocíclico.
Las reacciones de desplazamiento nucleóilo de sustituyentes en el car-

bono que sean buenos grupos salientes, transcurren con facilidad en estos
239
compuestos. así, el 5−cloro−1−feniltetrazol reacciona con fenol para dar el

éter (49) que por tratamiento posterior con H2 / Pd conduce a (50).
(49) (50)
La facilidad con que transcurren estas reacciones de desplazamiento

aumenta con la presencia de sustituyentes atractores de electrones en los
átomos de carbono del anillo. de esta forma, el 5−diazo−1,2,3−triazol−4−
carboxamida (51) se convierte rápidamente en 5−iodo−1,2,3, triazol−4−car-
boxamida (52).
(51) (52)
5.5.2.3. Reacciones de ruptura
Los 1,2,4−triazoles junto con los pirazoles son los azoles más resistentes
a las reacciones de ruptura. Los 1,2,4−triazoles son estables a temperaturas
próximas a los 300 ºc, a rupturas por agentes oxidantes y en reacciones de
fotolisis. Una forma de ruptura consiste en la cuaternización, seguida de
tratamiento con álcali concentrado.
240
Los 1,2,3−triazoles y los tetrazoles son también resistentes a las rupturas

por oxidantes y a las reacciones con la mayoría de los agentes reductores.
Sin embargo, muchos de ellos se rompen fácilmente por calor.
El equilibrio tautómero anillo−cadena es frecuente en los 1,2,3− triazo-
les−1−sustituidos como el 1−ciano−1,2,3−triazol (53) y en los 1h−tetrazo-
les−1,5−disustituidos.
(53)
Los tautómeros de cadena abierta, dependiendo de la temperatura, di-

solvente y naturaleza de los sustituyentes se pueden volver a ciclar o sufrir
reacciones de transposición o de eliminación de n2. La interconversión tér-
mica, catalizada por un ácido o una base, de triazoles y tetrazoles con un
grupo amino en el c−5, se conoce como transposición de Dimroth.
(54a) (54b)
241
En el caso de triazoles transcurre a través de un intermedio diazoimina

(54), formándose una azidoimina intermedia cuando se trata de 5−amino−
tetrazoles. Los sustituyentes atractores de electrones y los grupos volumi-
nosos tienden a favorecer aquel tautómero en el que dichos sustituyentes se
encuentren unidos a un n exocíclico.
Los 1,2,3−triazoles−1−sustituidos y los tetrazoles 2,5−disustituidos, por
efecto de la luz y el calor pierden n2 dando lugar a distintos productos que
serán función de la naturaleza de los sustituyentes y de las condiciones de
reacción. La pirólisis de los triazoles isómeros (55) y (56) conduce entre
otros productos a las 2h−azirinas (57) y (58) también isómeras.
(55)
(57)
(58)
(56)
242
La fotólisis del 2,5−difeniltetrazol (59) y posterior tratamiento con

c6H5c ≡ cc6H5 conduce a (60) como principal producto, a través de una
reacción de cicloadición 1,3−dipolar.
(59)
(60)
dependiendo de los sustituyentes y las condiciones de reacción, es posi-

ble obtener productos que son el resultado de una reacción de electrocicla-
ción 1,5, en lugar de una cicloadición 1,3.
5.6. BENzODIAzOLES Y BENzOTRIAzOLES
Existen 5 posibles sistemas heterocíclicos benzo condensados y con ca-

racter aromático conteniendo dos y tres átomos de nitrógeno en el anillo
pentagonal.
1H−indazoles 2H−indazoles 1H−bencimidazoles

o indazoles o isoindazoles
(61) (62) (63)
243
1H−benzo[d][1,2,3]triazoles 2H−benzo[d][1,2,3,]triazoles
o 1H−benzotriazoles o 2H−benzotriazoles
(64) (65)
Cuando NR=NH, (61)=(62) y (64)=(65). Datos espectroscópicos revelan

que tanto en el indazol como en el benzotriazol la forma más estable y por
tanto la que predomina es la 1h.
Los bencimidazoles tienen aplicación práctica como herbicidas, fungici-
das y en productos farmacéuticos y veterinarios. El tiabenzadol (66) es un
antihelmíntico utilizado tanto en veterinaria como en humanos.
(66)
Los benzotriazoles 1−sustituidos como 1−cloro y 1−bromo benzotriazol

son poderosos oxidantes que tienen importancia en síntesis orgánica. El ben-
zotriazol y algunos derivados se han comercializado como poderosos inhi-
bidores de la corrosión de muchos metales y como fotoestabilizadores para
plásticos, ibras y para la protección de la piel humana frente a la radiación ul-
travioleta. No se han aislado, sin embargo, productos naturales conteniendo el
anillo de benzotriazol, aparentemente, debido a la diicultad que supone para
los sistemas vivos, producir moléculas con tres átomos de nitrógeno vecinales.
5.6.1. Síntesis
Los métodos generales de síntesis de estos compuestos se basan en re-

acciones de ciclación a partir de compuestos bencénicos 1,2−disustituidos.
244
así, el 1,2−diamino−benceno (67) reacciona con ácidos carboxílicos y

derivados para dar bencimidazoles 2−sustituidos.
(67)
La reacción de ciclación de (68) conduce a la obtención de indazoles.
(68)
Finalmente, los benzo[d][1,2,3]triazoles se obtienen por diazotación de

(69) y posterior ciclación de la sal de diazonio formada.
(69)
5.6.2. Reactividad
Las reacciones de sustitución electróila tales como nitración, sulfona-

ción y halogenación tienen lugar preferentemente en el carbono, bien en la
posición 5 en el bencimidazol e indazol o en la posición 4 en el benzotriazol.
245
La alquilación del indazol y el benzotriazol origina, sin embargo, mez-

clas de derivados n−1 y n−2 sustituidos en proporción que depende del
agente alquilante y de las condiciones experimentales. La acilación también
conduce a derivados sustituidos en el nitrógeno.
Los reactivos nucleóilos atacan a los bencimidazoles en el C−2, posición

que es la más reactiva debido al efecto atractor de electrones que ejerce el
anillo bencénico.
5.6.2.3. Reacciones de ruptura
Los benzotriazoles 1−sustituidos, igual que los 1,2,3−triazoles, eliminan

N2 por termólisis o fotólisis.
carbazol
(70)
Nota: observar que la numeración del carbazol constituye una excepción

a la numeración sistemática.
246
247
248
1. En base a los efectos mesómeros e inductivo existentes en el anillo,

intente dar una explicación razonada de porqué (1) presenta mayor
basicidad que (2).
2. ¿Cuál es la forma tautómera que predomina en el imidazol con un

grupo nitro en la posición 4(5)?¿Por qué?
3. Completar las siguientes reacciones, proponiendo un mecanismo de
reacción en cada caso.
249
4. Completar los siguientes esquemas de reacción:
5. La síntesis de un compuesto X, implicado en procesos como el trans-

porte de oxígeno en la hemoglobina, se realizó de la siguiente forma:
cuando la 1,3−dihidroxipropanona se trata con amoníaco y formalde-
hído a 100 ºc y en presencia de acetato de cobre se obtiene un producto
a de fórmula c4H6n2O, que reacciona con cloruro de tionilo para dar
B(c4H5n2cl). La reacción de B con el reactivo Y conduce a c (c11H14n4O3)
que por tratamiento posterior con ácido sulfúrico origina X.
Sabiendo que , establecer la estructura de X
6. Formular las siguientes reacciones indicando el nombre de los pro-

ductos obtenidos en cada una de ellas.
a) 1−acetilbencimidazol + bromuro de etilmagnesio
benzaldehído
b) 1,2−dimetilimidazol + butil−litio
–15 ºc
1-cloropropano
c) 1h−Benzo[d][1,2,3]triazol
benceno
d) Oxima de la 2−aminoacetofenona + anhídrido acético
—
e) 1−azido−3,3−dimetil−1−buteno + acetilacetato de etilo OH
f) 3−metilpirazol + 1−cloroetano
250
1. El efecto mesómero mostrado a continuación aumenta, tanto en (1)

como en (2), la densidad electrónica en el nitrógeno, facilitando la
re acción con ácidos próticos, mientras que el grupo NH ejerce un
efecto inductivo adverso; del predominio de uno u otro efecto depen-
derá la mayor o menor basicidad observada.
Así, en (1) predomina el efecto mesómero sobre el inductivo, mien-

tras que en (2) es mayor el efecto inductivo, debido a la proximidad
de los dos heteroátomos; por tanto (1) es más básico que (2).
2.
El efecto atractor de electrones del grupo nitro hace que el NH en (2)

sea más ácido que en (1) por lo que el 4−nitropirazol es más estable
que el 5−nitropirazol.
251
3.
a)
252
b)
4.
a)
253
b)
c)
254
5.
6.
a)
255
b)
c)
d)
256
e)
f)
257
Tema 6
Heterociclos de cinco eslabones (III)
Objetivos
6.1. Introducción
6.2. Oxazoles, tiazoles y benzoderivados
6.3. Isoxazoles, isotiazoles y benzoderivados
6.4. Oxadiazoles y tiadiazoles
6.5. Betaínas y compuestos mesoiónicos

OBJETIVOS
Objetivo General:
El objetivo general de este tema es el estudio de la síntesis, reactividad y
aplicaciones de aquellos azoles aromáticos que, además de nitrógeno, contie-
nen oxígeno o azufre en el anillo.
1. Conocer la nomenclatura de estos compuestos.
2. Justiicar la menor basicidad del tiazol y oxazol frente a la piridina, en
base a los efectos −i y +m ejercidos por el heteroátomo adicional.
3. mostrar los procedimientos de síntesis más importantes de estos com-
puestos.
4. Conocer el comportamiento de estos azoles frente a reactivos nucleóilos,
electróilos y en reacciones de diels−alder.
5. Indicar algunas de las transposiciones que experimentan en presencia de
luz o calor.
6. resaltar la importancia de algunos de estos azoles que se encuentran pre-
sentes en la naturaleza.
7. dar una visión general de la estructura, síntesis y reactividad de aquellos
azoles cuya representación implica la presencia de cargas eléctricas.
6.1. INTRODUCCIÓN
Este tema, y para inalizar con los heterociclos de cinco eslabones, estará
dedicado a aquellos compuestos azólicos aromáticos que contienen en su
estructura oxígeno o azufre además de nitrógeno. Se tratarán los oxazoles,
tiazoles, isoxazoles e isotiazoles y sus benzoderivados, así como los oxadia-
zoles y tiadiazoles, tanto desde el punto de vista de su síntesis y propiedades
como de sus aplicaciones y presencia en la naturaleza.
Finalmente se hará mención de aquellos compuestos cíclicos, insatu-
rados, en cuya estructura existen cargas eléctricas y que se conocen como
betainas y compuestos mesoiónicos.
6.2. OXAzOLES, TIAzOLES Y BENzODERIVADOS
El oxazol (1) y tiazol (2) son líquidos coloreados, miscibles con el agua y
con p.e. de 69 ºC y 117 ºC respectivamente. El benzotiazol es también líqui-
do, p.f. = 2 ºC mientras que el benzoxazol tiene un p.f. de 31 ºC.
El oxazol (pKa = 0,8) y el tiazol (pKa = 2,5) son bases más débiles que la
piridina (pKa = 5,2), lo que es debido a que el efecto −i ejercido por el he-
teroátomo es mucho mayor que el efecto +m.
261
Aunque el oxazol posee un sextete de electrones π, la deslocalización de

los enlaces, igual que en el furano, es muy pequeña y esto se releja en la ten-
dencia de estos compuestos a dar reacciones de Diels-Alder con ilodienos.
— Síntesis de Hantzsch: es el método más general para la síntesis de

tiazoles y consiste en la reacción entre compuestos a−halocarbonílicos (5)
y tioamidas (6), tioureas, tiosemicarbazidas, etc..., es decir, compuestos que
contengan el grupo (−N−C=S) en su estructura.
La reacción transcurre por ataque nucleóilo del S al átomo de carbono

que lleva al halógeno.
La obtención de oxazoles 2.4−disustituidos por este procedimiento, re-
quiere temperaturas más elevadas. Cuando una a−halocetona reacciona con
formamida (7) en medio ácido (reacción de Bredereck), se obtienen oxazoles
en lugar de imidazoles (5.3.1).
262
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
(7)
— Síntesis de Robinson-Gabriel: se trata de la ciclodeshidratación de

a−acilaminocetonas (8). Es uno de los métodos más importantes en la sín-
tesis de oxazoles y es análogo al utilizado en la obtención de furanos (4.4.1).
(8)
como agente deshidratante se puede utilizar P2O5, H2SO4, Pcl5.

algunos tiazoles se han preparado de forma análoga.
— La mayoría de los benzoxazoles y benzotiazoles se obtienen a partir

de 2−aminofenoles (9) y 2−aminotiofenoles (10), respectivamente.
(9)
Los 2−aminotiofenoles (10) son muy reactivos, pudiendo reaccionar con

aldehídos, dicetonas aromáticas y ácidos carboxílicos y sus derivados.
(10)
263
6.2.2. Reactividad
Los oxazoles y benzoxazoles por reacción con agentes alquilantes en me-
dio ácido originan sales.
Cuando se trata del oxazol y debido a su caracter débilmente básico, las

sales que se forman son inestables y se hidrolizan fácilmente incluso al aire.
Los tiazoles también se cuaternizan en el nitrógeno por reacción con agen-
tes alquilantes como haluros de alquilo o tosilatos.
Las reacciones de sustitución electróila en oxazoles son difíciles a me-
nos que existan sustituyentes dadores de electrones en el anillo, siendo el
c−5 la posición más favorable para el ataque (5.2.4). La bromación es una
de las reacciones de sustitución electróila más generales en oxazoles
mientras que la nitración (HNO3 / H2SO4) en feniloxazol y benzoxazol se

produce en el anillo bencénico. La presencia de sustituyentes amino en po-
sición 2 ó 4, activa el anillo frente a la SE.
264
2−dimetilamino−4−feniloxazol 2−dimetilamino−5−nitro−4−
(4−nitrofenil)oxazol
De forma similar, los tiazoles dan reacciones de SE cuando el anillo está

activado por la presencia de sustituyentes dadores de electrones (OH, NH2),
siendo el c−5 la posición más favorable para la sustitución y si ésta está
ocupada, la 4.
Las sustituciones nucleóilas por desplazamiento de hidrógeno son poco

frecuentes en oxazoles, tiazoles y benzoderivados, a menos que existan sus-
tituyentes atractores de electrones que activen la posición 2, o se empleen
nucleóilos muy fuertes. Ejemplos son la formación de 2−aminobenzoxazol
(11) y 2−aminobenzotiazol (12).
(11)
(12)
265
La presencia de un buen grupo saliente en el c−2 hace que estos com-

puestos reaccionen fácilmente por desplazamiento con nucleóilos.
Por reacción con bases fuertes, pierden hidrógeno, preferentemente en

el c−2.
6.2.2.3. Reacciones de Diels-Alder
Los oxazoles, fundamentalmente aquellos con un sustituyente dador de

electrones, son los únicos azoles conteniendo oxígeno, que actúan como
dienos en la reacción de diels−alder. La reacción de oxazoles con alquenos
conduce a piridinas (13)
266
(13)
mientras que con alquinos se obtienen normalmente, furanos (14) por pér-
dida de un grupo nitrilo.
(14)
Los tiazoles y benzotiazoles no dan reacciones de cicloadición de

Diels-Al der, debido a su menor carácter diénico.
6.2.2.4. Reacciones de fotooxigenación
Los oxazoles y tiazoles reaccionan con oxígeno singlete por adición a

las posiciones 2−5. Los productos que se originan por ruptura del aducto
(15) inicialmente formado, dependen del disolvente que se utiliza aunque,
generalmente, se obtienen triamidas (16) con buenos rendimientos a partir
de oxazoles trisustituidos.
267
(15)
(16)
6.2.2.5. Reacciones termoquímicas y fotoquímicas
En los oxazoles y tiazoles se producen transposiciones inducidas por la

luz. La irradiación del 2−fenil−4−metiloxazol (17) origina una mezcla de
3−fenil−4−metilisoxazol (18) y 2−metil−4−feniloxazol (19), al transcurrir la
reacción por dos caminos distintos.
(a)
(17) (18)
(B)
(19)
268
La vía o camino a consiste en: contracción−expansión del anillo.

La vía o camino B consiste en: cierre electrocíclico−migración sigmatró-
pica −1,3 del oxígeno−apertura electrocíclica.
Los oxazoles y benzoxazoles en general, son estables a temperaturas su-
periores a 400 ºc. Sin embargo, cuando se calientan oxazoles con un car-
bonilo en c−4, se produce una reacción de transposición (transposición de
Cornforth).
(R = H, Cl, NR2, OR; R1 = Cl, OH, OR; R2 = alquilo o arilo)
6.2.3. Oxazoles y tiazoles en la naturaleza. Aplicaciones
La presencia en la naturaleza del anillo de oxazol es poco frecuente,

aunque se encuentra formando parte de algunos alcaloides y antibióticos
macrocíclicos. Por el contrario, el anillo de tiazol es bastante común en pro-
ductos naturales, siendo el más importante la tiamina (vitamina B1) (20).
La aplicación más importante de los oxazoles, derivada de las propieda-

des luorescentes de los 2,5−diariloxazoles, es como solutos en los contado-
res de centelleo líquido.
269
6.3. ISOXAzOLES, ISOTIAzOLES Y BENzODERIVADOS
isoxazol isotiazol 1,2−benzisoxazol

(21) (22) (23)
2,1−benzisoxazol 1,2−benzisotiazol 2,1−benzisotiazol

(24) (25) (26)
El isoxazol e isotiazol son líquidos (p. e. = 94,8 ºc y 113 °c, respecti-
vamente), con un olor penetrante como la piridina. Los isoxazoles tienen
puntos de ebullición más altos que los de los correspondientes oxazoles, lo
que indica posibilidad de una mayor asociación en los primeros, aunque
menor que en pirazoles e imidazoles.
La unión directa de los dos heteroátomos ejerce un marcado descenso
en la basicidad de los 1,2 azoles respecto a los 1,3 (tabla 6.1).
Tabla 6.1. Valores de pKa como bases de algunos 1,2 y 1,3 azoles
Compuesto pKa Compuesto pKa
isotiazol −0,51 tiazol 2,5

2,1−benzisotiazol −0,05 benzotiazol 1,2
isoxazol −2,97 oxazol 0,8
1, 2−benzisotiazol −4,71 benzoxazol 0,5
tanto los sistemas monocíclicos como sus benzólogos son aromáticos.

La unión n−X en todos ellos es débil y, por tanto, es el enlace idóneo para la
ruptura en las reacciones de apertura del anillo.
270
Síntesis de isoxazoles
Más del 90% de los isoxazoles que se obtienen en la práctica se sinteti-
zan mediante reacciones (3+2) a partir de compuestos de 3 y 2 átomos, bien
(CCC + NO) o (CNO + CC).
— Reacción de hidroxilamina o hidrazina y un compuesto con tres áto-
mos de carbono como 1,3−dicetonas, vinilcetonas, etc.
cuando el compuesto de partida es asimétrico se obtienen mezclas de

isoxazoles isómeros, aunque es posible inluir en la regioespeciicidad de la
reacción. Por ejemplo en (27) la introducción del grupo CO2Et en a, hace
que el carbono en b respecto al carbonilo sea más electróilo, obteniéndose
solo el isoxazol (28).
(27) (28)
— Reacción de n−óxidos de nitrilo y compuestos insaturados.

La reacción de n−óxidos de nitrilo con alquenos mono, di o trisusti-
tuidos conduce a oxazolinas (29) que posteriormente se transforman en
isoxazoles.
271
(29)
La orientación de la cicloadición 1,3–dipolar transcurre, generalmente,

de la forma indicada:
— Cuando se trata de un alqueno monosustituido
— En alquenos di o trisustituidos cuando X es un grupo dador de elec-
trones como: OAc, OCOC6H5, OEt, OSi(CH3)3, N3, N(CH3)2, etc...
Síntesis de isotiazoles
— Reacciones de ciclación con formación de enlace n−S.
Se produce un ataque nucleóilo al S, debido a la presencia de un buen

grupo saliente.
— Por hidrogenación catalítica, sulfuración y oxidación con cloroanili-
na de los correspondientes isoxazoles.
272
Síntesis de benzoderivados
La mayoría de los métodos de síntesis de estos compuestos consisten en
reacciones de ciclación con formación de una unión entre los átomos 1 y 7a
o 1 y 2.
(reductor = Sn, Zn, Na2S, Pd/BaSO4)
En esta última reacción de formación de 2,1−benzisoxazol el átomo de

oxígeno del anillo proviene del nO2.
273
6.3.2. Reactividad
En isoxazoles e isotiazoles las reacciones de SE como nitración, sulfona-

ción, halogenación y formilación de Vilsmeier-Haack, ocurren preferente-
mente en la posición 4, mientras que los benzocompuestos solo dan sustitu-
ción en el anillo aromático.
Estas reacciones transcurren más fácilmente que en la piridina pero me-

nos que en los heterociclos de cinco eslabones con un heteroátomo.
Los isoxazoles e isotiazoles son susceptibles al ataque de nucleóilos,

bien por desplazamiento de un sustituyente presente o por abstracción de
un protón.
Generalmente, un átomo de halógeno en posición 5 puede ser desplaza-
do, si existe un sustituyente atractor de electrones en el c−4.
274
La reacción, de isoxazoles y benzisoxazoles no sustituidos en el c−3, con

una base, conlleva la apertura del anillo.
La mayoría de los isotiazoles por la acción del BuLi se desprotonan en el

c−5, pero los 5−litioisotiazoles son estables y pueden reaccionar con otros
electróilos, dando productos de sustitución. Cuando la posición 5 está ocu-
pada, se produce la desprotonación en el c−3 y la apertura del anillo, igual
que en los isoxazoles. La litiación del 2,1−benzoisotiazol ocurre en el c−3,
posición que se corresponde con la 5 en el isotiazol.
Los grupos alquilo en posición 3 y 5 están ligeramente activados y pue-
den perder hidrógeno en presencia de bases fuertes.
6.3.2.3. Reacciones fotoquímicas
ambos tipos de sistemas heterocíclos dan reacciones de fotoisomeriza-

ción y fotoruptura, igual que ocurría en los oxazoles y tiazoles.
275
La transposición representada por la conversión de (I) en (II) es típica de

aquellos azoles que tienen, al menos un grupo n−O en el núcleo.
(i) (ii)
Esta reacción, que sólo es reversible cuando c es oxígeno, es de gran uti-

lidad en la preparación de isoxazoles, a partir de otros heterociclos de cinco
eslabones. Por ejemplo, la obtención de derivados de 1,2,4−oxadiazoles (30)
a partir de 1,2−benzisoxazoles.
(30)
6.3.3. Isoxazoles e isotiazoles. Presencia en la naturaleza y aplicaciones
muchos productos naturales, con importante actividad farmacológica

contienen el anillo de isoxazol en su estructura. Entre ellos se encuentran el
muscimol (31) con efecto psicotrópico y la cicloserina (32) que es un anti-
biótico utilizado contra la tuberculosis.
(31) (32) (33)
276
El anillo de isotiazol no se encuentra en la naturaleza, y la sacarina (33)

es el derivado sintético más importante.
6.4. OXADIAzOLES Y TIADIAzOLES
1,2,3−oxadiazol 1,2,4−oxadiazol 1,2,3−oxadiazol 1,3,4−oxadiazol

o furazano
(34) (35) (36) (37)
1,2,3−tiadiazol 1,2,4−tiadiazol 1,2,5−tiadiazol 1,3,4−tiadiazol

(38) (39) (40) (41)
1,2,3−benzoxadiazol 2,1,3−benzoxadiazol
o 3,4−benzo−1,2,5−oxadiazol
o benzofurazano
(42) (43)
1,2,3−benzotiadiazol 2,1,3−benzotiadiazol
(44) (45)
277
Los 1,2,3−oxadiazoles sólo existen como compuestos mesoiónicos cono-

cidos como sidnonas (46) y sidnoniminas (47).
(46) (47)
La fusión con un anillo bencénico tampoco estabiliza al heterociclo y

los 1,2,3−benzoxadiazoles existen en la forma tautómera abierta (48)↔(49).
(48) (49)
Reacciones de cicloadición 1,3−dipolar y fundamentalmente reacciones

de ciclación, son los procedimientos que más se utilizan en la síntesis de
estos compuestos. a continuación se detallan algunas de las más represen-
tativas y que incluyen reacciones de ciclación.
1,2,3− Reaccion de acil o tosilhidrazonas (50) con cloruro de tionilo.
(50)
278
1,2,4− A partir de amidoximas (51).
(51)
(51)
1,2,5− A partir de a−dioximas (52).
(52)
(52)
1,3,4− ciclación térmica de 1,2−diacilhidrazinas (53).
(53)
(53)
279
6.4.2. Reactividad
Las reacciones de sustitución electróila en el carbono, en estos sistemas,

son muy raras.
Estos compuestos, sobre todo los tiadiazoles, dan reacciones de susti-

tución nucleóila por desplazamiento. Estas reacciones transcurren más
fácilmente cuando los dos átomos de nitrógeno pueden contribuir a la
estabilización de los intermedios. Ello implica que el halógeno en posición
3 de los 1,2,4−tiadiazoles sea más difícil de desplazar que cuando está en
posición 5.
Esta capacidad por parte del anillo de estabilizar la carga negativa, se

puede observar también en la siguiente reacción.
280
Por reacción con bases fuertes se produce frecuentemente la apertura

del anillo.

Los 1,2,4 y 1,2,5−oxadiazoles en presencia de una base o por acción del
calor, dan reacciones de transposición análoga a las que se vieron en la sec-
ción 6.3.2.4.
281
6.5. BETAÍNAS Y COMPUESTOS MESOIÓNICOS
A continuación se relacionan algunos heterociclos de cinco eslabones,

cuya representación mediante estructuras de enlace de valencia, implica
necesariamente la utilización de cargas.
a)
b)
c)
d)
282
e)
f)
Todos ellos son betaínas, es decir, están representadas mediante estruc-

turas dipolares. Sin embargo, se pueden establecer dos grupos:
— en el primero se incluyen aquellas estructuras como las a, b, y c en
las que el heteroátomo exocíclico está unido a otro heteroátomo que forma
parte del anillo. Se clasiican como N-óxidos y N-imidas.
— el segundo, formado por compuestos como d, e y f en los que el he-
teroátomo exocíclico está unido a un carbono del anillo y que se conocen
como compuestos mesoiónicos.
6.5.1. N−óxidos y N−imidas
Los heterociclos de 5 eslabones no suelen dar reacciones de n−oxida-

ción y los n−óxidos generalmente, se preparan por reacciones de ciclación.
La ciclación oxidativa de a−dioximas conduce a la obtención de furoxa-
nos (1,2,5−oxadiazol–2−óxidos) (54)
(54)
283
y la ciclación oxidativa de o−nitroanilinas (55) conduce a benzofuroxanos

(3,4−benzo−1,2,5−oxadiazol–2−óxidos o 2,1,3−benzoxadiazol–1−óxidos) (56).
(55)
(56)
Las n−imidas se forman por procesos de ciclación similares a los anterio-

res o a partir de sales de n−aminoazolio (57), por acilación y desprotonación.
(57)
6.5.2. Compuestos mesoiónicos
Según vimos en la sección 6.4, no se conoce la existencia de 1,2,3−oxa-

diazoles, aunque sí de sus derivados, las sidnonas (46) y sidnoniminas (47),
que son un ejemplo de compuestos mesoiónicos.
284
La síntesis de la n−fenilsidnona (59) se lleva a cabo por reacción de la

n−nitroso−n−fenilglicina (58) y anhídrido acético y calefacción posterior.
(58)
(59)
La hidrólisis ácida a temperaturas elevadas conduce a la apertura del

anillo de sidnonas y sidnoniminas.
Las sidnonas dan reacciones de sustitución electróila, como bromación
(Br2 + NaHCO3) y nitración (HNO3 + H2SO4), y también de sustitución nu-
cleóila por desplazamiento. La sustitución en ambos tipos de reacciones se
produce en la posición 4.
285
286
287
1. Una forma de proteger al grupo carboxilo en síntesis orgánica es a

través de su conversión en 4,5−dihidrooxazoles por reacción con 2−
amino−2−metil−1−propanol. Teniendo esto en cuenta, completar el
siguiente esquema de reacciones:
CH3CH2COOH 1 A 2 B 3 C 4 D(C5H10O2)
Datos: 1: H2NC(CH3)2CH2OH 2: CH3CH2I

2: BuLi 4: H3O+
2. Las transposiciones fotoquímicas inducidas por luz UV de alquil y

aril tiazoles e isotiazoles se han estudiado por marcaje isotópico.
Cuando
el compuesto se irradia con luz UV se obtiene una
mezcla de:
Indicar el mecanismo que sería compatible con la obtención de estos

productos.
3. La vitamina B6 o Piridoxina puede prepararse mediante el siguiente

esquema de reacciones:
2–aminopropanoato de etilo + HCO2COCH3 A (C6H11O3)
A + P2O5 B (C6H9NO2)
110 ºC
B + EtO2C — HC = CH — CO2Et C (C14H21NO6)
HCl
C D (C12H15NO5)
EtOH
288
LiAlH4
D + vitamina B6 (C8H11NO3)
4. Completar las siguientes reacciones, proponiendo un mecanismo de

reacción en cada caso.
a)
b)
5. Formular las siguientes reacciones, indicando el nombre de los pro-

ductos obtenidos en cada una de ellas.
H2SO4
a) 2−amino−4−metiltiazol + alcohol terc−butílico
b)
tetrahidrofurano
c) 3,5−dicloro−4−cianoisotiazol + amoniaco
d)
289
6. Indicar como obtendría cada uno de los compuestos siguientes:

a)
a partir de trifeniltiazol
b)
a partir de un compuesto
1,3−dicarbonílico
c)
a partir del correspondiente

isotiazol 3,4−disustituido
d)
a partir de un n−acetilimino éter

e hidroxilamina
e)
y calor, sabiendo que los pasos de la reacción son:

1º adición de cH3O2cc=ccO2cH3 y
2º eliminación de cO2.
290
1.
2.
291
3.
292
4.
a)
La base de Schiff (1) se aisla en ciertos casos. Las cetonas reac-

cionan igual pero más lentamente, dando benzotiazolinas con rendi-
mientos más bajos.
293
b)
La reactividad del átomo de halógeno en la posición 2 se encuentra

potenciada por la cuaternización del nitrógeno.
5.
a)
b)
294
c)
d)
6.
a)
b)
295
c)
d)
e)
296
UNIDAD DIDáCTICA II
Tema 7
Heterociclos de seis eslabones (I). Piridinas
concepción Barthèlemy González
Objetivos
7.1. Introducción
7.2. Piridinas
7.3. Deshidropiridinas
7.4. Reacciones de sustitución por radicales
7.5. Reducción de piridinas y sales de piridino: dihidropiridinas
7.6. N-Óxidos, N-imidas y N-iluros de piridina
7.7. Hidroxi- y aminopiridinas
7.8. Alquil y alquenilpiridinas
7.9. ácidos piridincarboxílicos

OBJETIVOS
Objetivo General:
El objetivo general de este tema es el de dar una visión amplia de los hete-
rociclos hexagonales no condensados y con un solo átomo de nitrógeno. Así
pues se estudian métodos de síntesis, propiedades y reactividad de piridinas
y otros compuestos de interés derivados de ellas.
1. Justiicar por qué la reactividad de la piridina es diferente a la del ben-
ceno.
2. Conocer la inluencia que en la reactividad de las piridinas tienen los
efectos electrónicos.
3. Explicar la basicidad de la piridina e interpretar los motivos por los que
varía en los derivados sustituidos.
4. Indicar reacciones que tengan semejanza con las de aminas terciarias o
con el benceno.
5. Explicar el efecto de la naturaleza de los sustituyentes en las reacciones
de SE y SN.
6. Explicar cuál es el tautómero predominante en las hidroxipiridinas y
aminopiridinas.
7. Razonar la diferencia de basicidad de las 3-aminopiridinas respecto de
sus isómeros.
8. Razonar a qué es debida la acidez de los grupos metilo sustituyentes.
9. Explicar la reactividad de los ácidos piridincarboxílicos en base a la exis-
tencia en dichas moléculas de dos centros reactivos, uno ácido y otro
básico.
7.1. INTRODUCCIÓN
Ya en el primer tema se ha dicho cómo un grupo CH del benceno puede

ser sustituido por un átomo de nitrógeno o por otro átomo de cualquier
elemento del grupo V sin que se altere sustancialmente el carácter de los
orbitales p, y también que esta inclusión de los heteroátomos en el anillo
del benceno, destruye su simetría estructural, hace decrecer la energía de
resonancia y disminuye por tanto el carácter aromático de los compuestos.
Esta disminución de la aromaticidad es más acusada cuanto mayor sea el
tamaño del heteroátomo. De ahí que la piridina (1), no actúe como dieno, el
análogo con fósforo sufra la reacción Diels-Alder a temperaturas superiores
a 100 °C, el compuesto con arsénico dé esta reacción a temperatura ambien-
te y el de bismuto sea inestable.
También se ha indicado en el mismo tema, que se pueden incorporar al
anillo, oxígeno u otros elementos divalentes del grupo VI. En estos casos el
heteroátomo soporta una carga positiva (2), (3) y el par de electrones libre
está implicado en el enlace.
7.2. PIRIDINAS
La piridina, el más simple y mejor conocido de estos compuestos, fue

descubierta por Anderson en 1849. Sus homólogos y demás derivados se
denominan genéricamente piridinas y constituyen un grupo de numerosos
301
e importantes compuestos presentes en sustancias de tipo animal y vegetal.

Así, se encuentran en productos de signiicación bioquímica (piridoxina, ni-
cotinamida) o farmacológica (piribenzamida, sulfapiridina), y en alcaloides
como nicotina, anabasina, etc.
La piridina con una estructura molecular como la representada en (1),
en estado puro es un líquido incoloro de olor penetrante y desagradable,
con un p.e. de 115 ºC y densidad de 0,983. Soluble tanto en agua como en
disolventes orgánicos, es a su vez un excelente disolvente polar. Entre sus
propiedades químicas más notables hay que destacar su estabilidad y ba-
sicidad, siendo ésta última, intermedia entre la de las aminas alifáticas y
aromáticas. Es más resistente a la oxidación que el benceno, soportando
bien la acción de los ácidos nítrico y crómico; el permanganato en caliente
la descompone en CO2 y NH3. Con frecuencia resulta un disolvente básico
de utilidad en aquellas reacciones en las que se desee eliminar HCl o HBr de
ciertas sustancias. Es un buen catalizador para la reacción de Claisen y para
otras condensaciones catalizadas por bases, y un importante transportador
en la halogenación del benceno. Observando en la igura 7.1 las distintas
formas de resonancia de la molécula, se ve que hay algunas en las que la
localización de la carga está en el heteroátomo (4, 5 y 6). Su participación
hace que los seis vértices no sean equivalentes de modo que las posiciones 2,
4 y 6 tienen carga parcial positiva y los carbonos en 3 y 5 son los de mayor
densidad electrónica.
Fig. 7.1. Formas resonantes de la piridina
Además de los orbitales híbridos sp2 con un electrón, los cuales forman
la nube electrónica de seis electrones π circundante al anillo, al nitrógeno
le queda un orbital hibrido sp2 con dos electrones que no contribuyen a la
aromaticidad. Este par de electrones libres y la distinta densidad electróni-
ca en los átomos del anillo, inluirán en la reactividad de la molécula como
se estudiará mas adelante.
302
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
7.2.1. Obtención de piridinas
Las piridinas, de la misma manera que otros heterociclos, se obtienen

por extracción de productos animales o vegetales, o por síntesis del anillo.
7.2.1.1. Obtención a partir de fuentes naturales
La piridina simple, se obtiene del llamado aceite animal de Dippel, líqui-

do de aspecto oleoso, de composición compleja, formado en la destilación
seca de los huesos sin desengrasar, en donde se encuentra acompañada de
algunos de sus homólogos. Puede explicarse su formación a expensas de la
acroleina o productos de su descomposición originados de las grasas, y del
amoníaco procedente de la pirólisis de las proteínas de los huesos.
También se encuentra junto con sus homólogos más inmediatos, como
principal componente de las bases piridínicas del alquitran (2-3% de éste).
La obtención industrial se lleva a cabo a partir del aceite ligero de la brea
de hulla. Se extraen de él, por su carácter básico, con ácidos minerales di-
luidos; posteriormente se liberan de la solución ácida añadiendo un álcali y
con arrastre de vapor se separa el conjunto de bases piridínicas. Finalmente
se aisla cada uno de los componentes por destilación fraccionada.
Los homólogos más inmediatos de la piridina son sus derivados me-
tilados y se denominan vulgarmente picolinas, lutidinas y colidinas según
tengan uno, dos o tres grupos metilo respectivamente. De ellos la 3-metilpi-
ridina (7) es la de mayor interés comercial por utilizarse como precursor del
ácido nicotínico (8) (vitamina del grupo B).
303
7.2.1.2. Obtención por síntesis del anillo
A pesar de que se han desarrollado numerosos métodos para la obten-

ción del anillo piridínico, la mayoría se ajustan a un esquema general basa-
do en reacciones de ciclación que implican, en etapas intermedias, la for-
mación de cadenas con cinco átomos de carbono en cuyos extremos hay
una función nitrógeno y un grupo carbonilo u otro grupo funcional con un
carbono electróilo, que pueda ser atacado por el nitrógeno. La variación
de estos grupos determinará la naturaleza de los sustituyentes y el grado de
oxidación necesario para la formación del anillo inicial.
Aunque este esquema se aplica extensamente en la obtención de derivados
sustituidos, los bajos rendimientos conseguidos para la piridina, han hecho
que se desarrollen otros especíicos para su preparación. Estos métodos son:
— Calentando clorhidrato de pentametilendiamina y oxidando la pipe-
ridina intermedia con sulfúrico concentrado a 300 °C, o deshidrogenándola
con Pt o Pd inamente divididos [7.1].
— Por reacción de amoníaco con aldehído glutacónico [7.2].
— Calentando pirrol con yoduro de metilo y metóxido de sodio [7.3].
En la última síntesis, al pasar el α-metilpirrol obtenido por un tubo calen-

tado al rojo vivo, se produce la ampliación del anillo de cinco a seis eslabones.
304
7.2.1.3. Síntesis de piridinas sustituidas
Dentro del esquema general de ciclación citado, existen dos caminos

considerados los más importantes. El primero, está representado por la
síntesis de Hantzsch, y es el más utilizado sobre todo para obtener piridi-
nas simétricamente sustituidas. La reacción se realiza entre un β-cetoéster
u otro compuesto con un grupo metileno activado, y un aldehído en presen-
cia de amoníaco. El proceso lleva consigo la formación de un compuesto
1,5-dicarbonílico por condensación aldólica, seguida de una reacción de
adición conjugada y posterior ciclación con amoníaco. La dihidropiridina
formada, se deshidrogena calentándola con mezcla de nítrico y sulfúrico.
Hay dos interpretaciones del mecanismo de reacción.
Mecanismo I:
305
Mecanismo II:
En estas reacciones, los grupos etóxicarbonilo (CO2Et), son imprescindi-

bles para dar acidez al hidrógeno. Posteriormente se pueden eliminar por
descarboxilación del ácido obtenido por hidrólisis, con KOH en medio al-
cohólico.
306
Cuando en esta síntesis en vez de NH3 se utiliza hidrocloruro de hidroxila-

mina, se obtiene directamente la amina aromática por deshidratación del
intermedio N-hidroxidihidropiridina (9).
El segundo camino de ciclación, es la reacción de 2,4-pentadiona con

acetato amónico. Una posible secuencia de reacción sería la siguiente:
307
Modiicaciones sobre estos dos caminos expuestos de síntesis del anillo

piridínico, han dado lugar a los siguientes procesos de obtención:
Síntesis a partir de aldehídos y amoníaco. Hay que someter la mezcla
en un autoclave a temperaturas altas y bajas presiones.
El mecanismo del proceso no está muy bien establecido. No obstante, se

sabe que el primer paso es una condensación aldólica, porque también se
pueden sintetizar partiendo de aldehídos α,β-insaturados.
Síntesis de Guareschi. Es la reacción de compuestos 1,3-dicarbonílicos

con cianacetamida. Conduce a la obtención de piridonas, que posterior-
mente se pueden trasformar en piridinas.
308
Cuando los dos grupos C=O del compuesto dicarbonílico de partida no

están simétricamente sustituidos y tienen parecida reactividad, se pueden
formar isómeros. Sin embargo si uno de ellos es más reactivo el problema
desaparece y el método se hace selectivo.
Síntesis a partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos. El proceso es una
ciclación como la de Paal-Knoor para la obtención del pirrol, solo que en
este caso se realiza a partir de derivados 1,5-dicarbonílicos. De esta forma
se preparan piridinas no simétricas. No obstante se requiere una condición
y es que en los carbonos 2, 3 y 4 haya un hidrógeno a in de conseguir la
aromatización inal.
La reacción supone la condensación del compuesto carbonílico con NH3

y posterior oxidación.
Síntesis de Chichibabin. Es una condensación de aldehídos o aldehí-
dos y cetonas alifáticas con amoníaco acuoso y a una temperatura de reac-
ción de aproximadamente 250 ºC. Se puede llevar también a cabo el proceso
309
en fase vapor haciendo pasar la mezcla reaccionante por óxido de aluminio

calentado a 300 ºC.
Aunque se forman siempre mezclas de alquilpiridinas, el producto

principal puede variar dependiendo de la fase en que se realice el proceso.
Así, con el acetaldehído en fase líquida, se obtiene preferentemente 2-me-
til-5-etilpiridina, y en fase vapor se forman además, cantidades apreciables
de 1 y 4 picolinas.
Síntesis a partir de compuestos β-dicarbonílicos. No se pasa por el
compuesto 1,5-dicarbonílico. El proceso transcurre en una sola etapa y la
única restricción es que haya un hidrógeno en el carbono α. Igual que en la
síntesis de Guareschi, si el compuesto β-dicarbonílico es simétrico se obtie-
ne una mezcla de piridinas.
310
El mecanismo sería:
311
La enamina necesaria se puede obtener a partir de un compuesto β-di-

carbonílico con amoníaco.
Reacciones de cicloadición [4 + 2]. Se utilizan principalmente para

obtener piridinas parcialmente reducidas (a). Requieren reacciones de
Diels-Alder en las que el átomo de nitrógeno esté incorporado al ilodieno o
formando parte del sistema diénico. No obstante con este método los rendi-
mientos que se consiguen son muy bajos. Si se utiliza como dieno un anillo
heterocíclico, se obtienen piridinas aromáticas (b).
Adición de dienos al enlace C≡N. La mayoría de los azadienos útiles

son cíclicos más bien que acíclicos y se requieren alquenos o alquinos ri-
cos en electrones. La cicloadición inicial, va seguida de otras reacciones a
in de conseguir la piridina aromática.
Algunos ejemplos se muestran en la tabla 7.1.
312
Tabla 7.1. Ejemplos de síntesis de piridinas por cicloadición de alquenos y

alquinos a dienos heterocíclicos.
En todos ellos, la cicloadición va seguida de una reacción retro Diels-

Alder en la que se elimina una molécula estable de los aductos intermedios.
En la primera se pierde CO2, en las segunda y tercera se elimina HCN y en
la última N2.
7.2.2. Reactividad de las piridinas
Si bien la reactividad de las piridinas en algunos aspectos es semejante

a la del benceno, ya al hablar de su estructura se dijo la inluencia que en
dicha reactividad tendrían tanto el par de electrones no compartidos del
nitrógeno como la distinta densidad electrónica de sus carbonos. En efecto,
los electrones libres del nitrógeno en el plano de la molécula hacen que por
él exista un punto de fácil protonación y alquilación no semejante al bence-
no. A ellos, también se debe el que muchas de las propiedades de las piridi-
nas sean las de una amina terciaria (sin intervención del sextete aromático).
313
La inluencia de la electronegatividad del nitrógeno en la distribución

electrónica tanto del sistema enlazante π como de los enlaces σ (por el efec-
to inductivo), le coniere también al anillo algunas propiedades semejantes
a las de las iminas conjugadas o compuestos carbonílicos conjugados. Esta
distorsión electrónica es todavía mayor en las sales de piridinio cuaternarias.
Por todo esto, hay que esperar que las reacciones de piridinas muestren
analogía con:
— Aminas terciarias: Reacciones en las que intervenga el par de electro-
nes del nitrógeno, como protonación, alquilación, acilación, formación de
N-óxidos y coordinación a ácidos de Lewis.
— Benceno: En reacciones de sustitución y en la resistencia a la adición
y apertura del anillo.
— Iminas conjugadas y compuestos carbonílicos: Susceptibilidad al
ataque por nucleóilos en las posiciones 2, 4 y 6.
Esta última analogía inluirá grandemente en la naturaleza y tipo de re-
acciones de sustitución que se dan en las piridinas.
7.2.3. Basicidad
Es la propiedad más signiicativa debido al par de electrones libres del

nitrógeno.
La piridina con un pKa = 5,2 reacciona con los ácidos captando un pro-
tón y formando el catión piridinio de gran estabilidad (10), que puede ser
aislado en forma de sales cristalinas (11).
314
También se evidencia la basicidad provocada por los electrones libres

del nitrógeno, en la extraordinaria facilidad con que reaccionan con los
haluros de alquilo formando sales de alquilpiridinio que cristalizan sin di-
icultad. Sales que al igual que las N-alquilanilinas, al calentarlas por enci-
ma de 300 ºC sufren la migración del grupo alquilo desde el nitrógeno al
carbono en las posiciones 2 o 4, lo que permite obtener un gran número de
homólogos de la piridina.
Por reacción con álcalis, estas sales forman bases de alquilpiridinio (12)
que pueden reaccionar a través de la forma tautómera (13) dando por oxi-
dación moderada N-alquilpiridonas (14).
El átomo de nitrógeno activa los sustituyentes alquilo de tal manera que

las tres C-monometilpiridinas son más ácidas que el tolueno, siendo la me-
nos ácida la 3-monometilpiridina. Este hecho se puede interpretar por la
315
estabilización mesomérica de los aniones derivados de ellas a través de las

estructuras resonantes siguientes:
La basicidad disminuye cuando el sustituyente es atrayente de electro-

nes principalmente en las posiciones 2 y 6. A menudo un sustituyente dador
de electrones en la posición 2 no aumenta la basicidad porque existe un
impedimento estérico que obstaculiza el acceso del ácido, generalmente un
protón, al nitrógeno. Esto sucede tanto con ácidos voluminosos B(CH3)3 y
sustituyentes pequeños, como con sustituyentes muy voluminosos C(CH3)3 y
ácidos de pequeño tamaño. Este problema no se presenta si el sustituyente
dador está en la posición 4 donde por estabilización mesomérica del catión
la basicidad aumenta. Así, la 4-dimetilaminopiridina (15), se protona sobre
el nitrógeno piridínico y forma un catión muy estable (16) con un pKa = 9,7.
316
7.2.4. Ataque electrófilo en el nitrógeno
De la misma manera que un protón se comporta como electróilo ante el

par de electrones del nitrógeno, hay otros reactivos que pueden formar com-
plejos u otros compuestos estables. Ejemplo de ello son los que se obtienen por:
— Nitración: Con NO2BF4 en éter y a temperatura ambiente [7.4].
— Sulfonación: Con SO3 en éter y a temperatura ambiente [7.5].
— Halogenación: Con X2 y un disolvente polar [7.6] o apolar [7.7].
— Acilación: Con haluros de ácido, anhídridos y derivados de ácido o
análogos [7.8].
— Alquilación: Además de como se indicó en el apartado 7.2.3. se reali-
za también con tosilatos o compuestos similares [7.9].
— Formación de N-óxidos: Por oxidación con agua oxígenada y acético
[7.10).
— Formación de sales de N-amino piridinio: Con hidroxilamina o ácido
hidroxilaminosulfónico [7.11].
317
Los productos formados en [7.4], [7.5] y [7.8], por la facilidad con que
ceden los grupos NO2, SO3 y acilo se usan como agentes nitrantes, sulfonan-
tes y acilantes respectivamente.
7.2.5. Reacciones sobre los carbonos del anillo
7.2.5.1. Sustitución electrófila sobre carbonos en anillos no sustituidos
De modo general puede decirse que la SE es un proceso difícil en las pi-

ridinas. Su reactividad es el orden de 10–6 veces menor que la del benceno,
siendo necesario usar condiciones experimentales muy enérgicas. El catión
318
piridinio, principal especie formada en el medio ácido que se emplea en

estas condiciones, es aún, por su gran estabilidad, menos reactivo que la
piridina ya que el par de electrones aislados del nitrógeno, no puede parti-
cipar en el efecto electrómero. Por ello, muchos reactivos atacan preferen-
temente al nitrógeno como ya se ha visto en el apartado anterior, o lo hacen
selectivamente en las posiciones 3 o 5 del anillo que son las menos desac-
tivadas (por tener mayor densidad electrónica), a través de un mecanismo
de adición-eliminación en el que se forman intermedios con las estructuras
resonantes siguientes:
Estas estructuras muestran cómo, cuando el ataque se hace en los carbonos

2 o 4, hay una forma (*) muy poco estable en la que el nitrógeno soporta una
carga positiva, y que no tiene lugar si el ataque del electróilo es por un C-3.
Por tanto, aunque se pueden dar reacciones de nitración, sulfonación y
halogenación a elevadas temperaturas y tiempo de reacción prolongado, los
rendimientos son escasísimos. La halogenación o acilación de Friedel-Crafts,
son desconocidas en las piridinas porque el Cl3Al se puede complejar con el
nitrógeno desactivando la moléculas.
319
A la vista de las limitaciones que tiene el procedimiento convencional

de SE se han investigado diferentes alternativas. Una de ellas es a través del
N-óxido de piridina; se puede por ejemplo nitrar éste con nítrico y sulfúrico
fumante a 90 °C obteniendose un rendimiento del 90%. Después se desoxi-
gena con PCl3 dando 4-nitropiridina (17).
También, en contraste con los heterociclos de cinco eslabones, la SE en

los compuestos litiados no es nada fácil; la piridina tiende a dar una reac-
ción de adición nucleóila con reactivos alquil-litio, más que una sustitución
entre el hidrógeno y litio. Sin embargo se pueden preparar piridinas litiadas
utilizando bromopiridinas y temperaturas de reacción muy bajas, de las que
después se obtienen las piridinas sustituidas.
Una excepción, es la reacción de sustitución de hidrógeno por deuterio

(catalizada por ácidos), la cual se efectúa en la posición 2 debido posible-
mente a la formación de un iluro intermedio 1,2 (18).
320
7.2.5.2. Sustitución electrófila en piridinas con sustituyentes
Los efectos desactivantes del nitrógeno pueden ser incrementados o

compensados por la presencia de un sustituyente determinado. Está claro
que si el sustituyente es desactivante, como el anillo ya de por sí es poco
reactivo, la reacción no ocurrirá. Sin embargo con un sustituyente que ceda
electrones, la SE se realiza con más facilidad porque predomina el efec-
to activante del sustituyente sobre el anillo así como el direccional, por el
cual, las posiciones de ataque serán orto y para respecto del mismo. Es por
ello que las metil-piridinas pueden ser halogenadas con buen rendimiento
utilizando los métodos de halogenación de la piridina. En las alcoxi- e hi-
droxi-piridinas la SE se produce también con facilidad como se verá en el
apartado 7.7.1.
7.2.6. Reacciones de sustitución nucleófila
7.2.6.1. Sustitución nucleófila en piridinas
En la sección 7.2.5.1 se ha visto cómo la piridina está desactivada frente

a reactivos electróilos y cómo también la deiciencia electrónica es mayor
en los carbonos 2 y 4 (Fig. 7.1). Es precisamente ésta, la razón de que tales
posiciones estén favorecidas para el ataque con nucleóilos.
La SN ocurre en las piridinas más fácilmente que en el benceno sin ne-
cesidad de que existan grupos atrayentes de electrones. Ahora bien, en las
piridinas sin sustituir, al hacerse el proceso a través de un ión hidruro (H–)
se requieren lógicamente condiciones más enérgicas y un nucleóilo fuerte.
El esquema general de esta SN sería el siguiente:
321
Al ser el ión hidruro una base muy fuerte es un mal grupo saliente, de
ahí que el segundo paso de la reacción, el de eliminación, sea el lento, tanto,
que incluso a veces el proceso se detiene en la primera etapa. No obstante
con reactivos enérgicos la piridina puede dar reacciones de:
— Hidroxilación: a temperatura elevada y con escasos rendimientos
[7.12].
— Halogenación: con SOCl2 a través de un complejo intermedio [7.13].
— Alquilación y acilación: con organo-litios u otros derivados litiados
en presencia de un compuesto que elimine hidruros (como O2) [7.14].
322
Como la densidad electrónica es mayor en el C-4 que en el C-2 (por el

efecto inductivo del nitrógeno), los nucleóilos duros atacarán en 2 (es el
caso en que R = alquilo) y los blandos (R = bencilo) lo harán por 4.
El intermedio litiado de la reacción [7.14] puede ser interceptado por un
E+ obteniéndose una combinación de SN y SE que conduce a la formación de
piridinas 2,5-disustituidas [7.15].
— Aminación: Se conoce también como reacción de Chichibabin y se
realiza calentando la piridina con amiduro sódico a 110 ºC y un disolvente
inerte (como la N,N-dimetilanilina). Se obtiene 2-aminopiridina como pro-
ducto principal, junto con trazas de 4-aminopiridina.
El hecho de que la reacción vaya siempre acompañada de desprendi-

miento de hidrógeno hace suponer que al mismo tiempo que la amino piri-
dina, se forma la sal sódica (19).
7.2.6.2. Sustitución nucleófila en piridinas con un sustituyente
El desplazamiento nucleóilo de un buen grupo saliente por el mecanis-

mo de adición-eliminación, se realiza con más facilidad y en condiciones
de reacción suaves. Por las formas de resonancia del intermedio obtenido
por desplazamiento nucleóilo representadas a continuación, podemos ver,
dependiendo de la posición del sustituyente, que:
323
Por ataque en 2 y 4 la carga negativa se deslocaliza en dos carbonos y el

nitrógeno (*), y cuando el ataque es en 3, la deslocalización es en tres carbo-
nos. Teniendo en cuenta que el nitrógeno es más electronegativo que el car-
bono y soporta mejor la carga negativa, será más estable el ataque en 2 y 4.
En reacciones de este tipo al ser X– un buen grupo saliente, la etapa de su
eliminación es la más rápida, al contrario de lo que ocurría con la pérdida
de un hidruro (H–).
Dentro de este grupo de SN podemos citar el desplazamiento del haluro

en las 2– y 4-halopiridinas con nucleóilos como la hidracina, aniones tiolato
y carbaniones estabilizados. El desplazamiento es catalizado por ácidos o
por ácidos de Lewis, y en estos casos la sal de piridinio formada es la especie
reaccionante.
En estos desplazamientos nucleóilos la 2-bromopiridina, es general-
mente más reactiva que la 2-cloropiridina, hecho que se maniiesta porque
324
con metil-iluro de trifenilfosfonio se forma un iluro de fósforo (también

llamado fosforano) estable, que no se obtiene con el derivado clorado.
Además, la facilidad de sustitución aumenta si hay un segundo sus-

tituyente activante adicional en la posición adecuada. Por ello la SN en
2-cloro-5-nitropiridina es una reacción 7,3·106 veces más rápida que en el
compuesto sin el grupo nitro, debido a la formación a través de él de un
intermedio estable.
También las sales de 2-halo-N-metilpiridinio, reaccionan fácilmente con

gran número de nucleóilos. Una buena muestra de su aplicación en sínte-
sis, es la conversión en sales de 2-aciloxipiridinio (20), cuando reaccionan
con ácidos carboxílicos.
Estas sales son susceptibles al ataque por nucleóilos con formación de

N-metil-2-piridona (21).
325
En general los compuestos N-sustituidos (N-óxidos, sales de piridinio o

sales de N-alcoxipiridinio) están muy activadas hacia reactivos nucleóilos
por la carga positiva que soporta el nitrógeno. Al intermedio a través del
cual transcurre la reacción le puede ocurrir que:
— Sea aromatizado formando un producto estable por la pérdida de un
grupo desde el nitrógeno [7.16].
— Forme un compuesto estable sin que tenga lugar tal pérdida [7.17].
— O que origine productos de cadena abierta [7.18] y [7.19].
326
7.3. DESHIDROPIRIDINAS
Hasta ahora los ataques por reactivos nucleóilos a piridinas, pueden

considerarse basados en un mecanismo de adición-eliminación. Sin embar-
go, el mecanismo es diferente si se utiliza amiduro potásico. Por ejemplo,
cuando las 3-halopiridinas reaccionan con amiduro, existe una reacción de
competencia por la cual antes que el desplazamiento del halógeno se eli-
mina un protón del C-4. La pérdida posterior del haluro, origina 3,4-deshi-
dropiridina. Estos compuestos pueden reaccionar con aniones amiduro o
amoniaco formando mezclas de aminopiridinas (22), o con furano para dar
un cicloaducto (23).
327
Se ha podido comprobar que la relación en que se obtienen las 3 y 4 ami-

nopiridinas (35:65), así como la no formación de 2-aminopiridina o cual-
quier isómero de la 2,3-deshidropiridina, es independiente de la naturaleza
de X. No obstante ésta última puede ser generada por métodos frecuente-
mente utilizados para producir arinos (24).
7.4. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN POR RADICALES
Las piridinas sufren sustituciones homolíticas (desplazamientos de H•

por R•) con diferentes especies radicales, que aunque no son utilizadas
como método de síntesis por su poca selectividad, ésta se puede aumentar
variando las condiciones de operación. Asi, si la fenilación de la piridina por
el radical fenilo (producido por descomposición del peróxido de benzoilo)
se efectúa en ausencia de ácido, se obtiene como producto de reacción una
mezcla de 2-, 3- y 4-fenilpiridina en una relación de 54:32:14, y si se realiza
en medio ácetico, la selectividad hacia la posición 2-, llega hasta un 85%.
Otras sustituciones de este tipo, son las que se llevan a cabo en medio
ácido con radicales que tengan cierto carácter nucleóilo, y con piridinas
con sustituyentes atrayentes de electrones. Por ejemplo, radicales alquil y
acil nucleóilos, y 4-cianopiridinas.
328
7.5. REDUCCIÓN DE PIRIDINAS Y SALES DE PIRIDINIO:

DIHIDROPIRIDINAS
La piridina, al ser deiciente en electrones π, es más susceptible a la re-

ducción que el benceno. Por ello:
— La hidrogenación catalítica del núcleo piridínico se logra a tempera-
tura y presión más bajas que las necesarias para conseguir la del bencénico.
— Por acción del sodio y alcohol absoluto, la piridina y sus homólogos
son fácilmente transformados en hexahidroderivados o piperidinas.
— Con sodio y alcohol de 95 °C la piridina se descompone en amoníaco
y resinas del aldehído glutárico.
— Con hidrógeno sobre níquel a temperaturas superiores a 200 oC o con
HI a 300 °C se reduce a pentano o a pentilamina.
— Con LiAIH4, se forma un complejo que contiene 1,2- y 1,4-dihidropi-
ridinas.
Sin embargo hay veces que modiicando las condiciones de reacción,
puede variar la proporción de la mezcla desplazándola hacia la formación
de uno de ellos. Un buen ejemplo es la reducción de piridina con un reduc-
tor suave como el NaBH4 en presencia de cloroformiato de metilo. En me-
dio básico, la reacción da una mezcla de 1,2- y 1,4-dihidropiridinas (25) y
(26), cuya relación puede variar de 98:2 a 60:40 dependiendo de que se haga
en metanol y a -70 ºC, o en tetrahidrofurano y a 10 °C.
329
Reducción de Birch
Bajo las condiciones de reducción de Birch, las piridinas son reducidas
fácilmente. Se realiza con sodio y amoníaco en presencia de una fuente de
protones generalmente etanol. Los productos de la reacción dependerán del
grado de sustitución de la piridina y de las condiciones utilizadas. Así la pi-
ridina sin sustituyentes forma un anión radical intermedio que puede o bien
dimerizarse y posteriormente por oxidación dar 4,4’-bipiridilo (27), o ser re-
ducido por protones, formando el monómero 1,4-dihidropiridina(27’), mien-
tras que las piridinas metiladas en la posición 2 originan ciclohexenonas (28).
330
Diversas 1,4-dihidropiridinas han sido sintetizadas como modelos del

NADH, la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida y adenina, e
igual que éste son capaces de actuar como agentes reductores de grupos
carbonilo y oleinas conjugadas en diferentes sistemas. Así las 1,4-dihidro-
piridinas pueden en el laboratorio, reducir a grupos carbonilo.
La reacción total, lleva consigo la transferencia de un hidruro (o un pro-

tón y dos electrones) al aceptor.
7.6. N-ÓXIDOS, N-IMIDAS Y N-ILUROS DE PIRIDINA
7.6.1. N-óxidos
La piridina oxidada con ácido perbenzoico o perftálico forma el N-óxido.

Su momento dipolar es de 4,22 D y sus propiedades químicas se interpre-
tan admitiendo que contribuyen al estado real de la molécula las siguientes
formas de resonancia:
En consonancia a su fuerte polarizabilidad, está la gran facilidad para los

ataques con electróilos sobre el átomo de oxígeno, en la posición 4 del anillo
y más difícilmente en la posición 2, y la posibilidad de ataques nucleóilos
en 2 y 4. La facilidad de SE en el anillo de los N-óxidos permite obtener, de-
rivados de la piridina que de otro modo son inaccesibles (Sección 7.2.5.1) .
331
7.6.2. N-Imidas y N-Iluros
La piridina, igual que otras aminas terciarias, es capaz de formar imidas

zwitteriónicas (29) e iluros (30). Ambos compuestos son sólidos estables
que se pueden aislar cuando existen grupos conjugados R1 y R2 que desloca-
lizan la carga negativa.
Se pueden preparar por aminación y alquilación de piridina y posterior
tratamiento con una base apropiada [7.20] [7.21].
Son compuestos que presentan algunas de las reacciones características

de los 1,3-dipolos a través del C-2 y del átomo exocíclico. Por ejemplo, todos
dan reacciones de cicloadición con dipolaróilos muy activados.
En [7.22], la adición del N-óxido de piridina a fenilisocianato a 110 ºC,
forma 2-fenilaminopiridina a través de un cicloaducto inestable. En [7.23],
partiendo de N-etoxicarbonilamida de 4-metilpiridinio y acetilendicarboxi-
lato de dimetilo, se obtiene el correspondiente cicloaducto que se ha podido
aislar durante un corto tiempo y como producto inal un derivado del siste-
ma pirazolo[1,5-a]piridina. Del mismo modo en [7.24], el iluro de piridinio
reacciona con acrilonitrilo pudiéndose aislar el aducto primario.
332
Por fotolisis, estos compuestos pueden dar lugar a la rotura del grupo
exocíclico, o a una transposición como la de la imida (31) que se transforma
en la diazepina (32) cuando es irradiada en acetona. Reacciones de este tipo
también tienen lugar con otros N-óxidos y N-imidas heterocíclicos.
333
Cuando la irradiación se efectúa sobre un iluro, éste puede perder el

grupo exocíclico como un carbeno, o sufrir una contracción del anillo (33).
7.7. HIDROXI- Y AMINOPIRIDINAS
7.7.1. Hidroxipiridinas: propiedades
Las hidroxipiridinas poseen una estructura diferente de la cual deriva su

reactividad. Su principal característica es la tautomería, y en la estabilidad
de las especies tautómeras inluye la posición del hidroxilo sustituyente.
Por eso, mientras la 3-hidroxipiridina está en equilibrio con un tautómero
zwitteriónico [7.25], por lo que es el único de los tres isómeros con carác-
ter exclusivamente fenólico, las 2- y 4-hidroxipiridinas están en equilibrio
con las correspondientes piridonas [7.26] [7.27] y presentan una estabilidad
termodinámica bastante parecida a éstas. A este equilibrio se debe que en
muchas de sus reacciones en disolventes polares, se comporten como piri-
donas, que a su vez por la participación en su estructura de formas de reso-
334
nancia dipolares, tienen una mayor polaridad que la de las hidroxipiridinas

correspondientes.
7.7.1.1. Síntesis
La 3-hidroxipiridina (34), se obtiene por fusión alcalina a partir del áci-

do β-piridinsulfónico. Las hidroxipiridinas 2 y 4 (35) y (36) se forman por
acción de los álcalis sobre el derivado halogenado, o del amoniaco sobre la
pirona correspondiente. Esta última reacción implica la rotura del anillo y
posterior ciclación.
335
7.7.1.2. Reactividad
carácter ácido-básico. Las 3-hidroxipiridinas se comportan como ácidos

y como bases. La basicidad, igual que en las piridinas es debida al par de
electrones libres sobre el nitrógeno [7.28] y la acidez, al grupo fenólico -OH
[7.29].
reacciones de Sustitución electróila. En las 3-hidroxipiridinas, se reali-

zan con más facilidad que en las piridinas. En ellas es dominante el efecto
direccional en orto- y para- del grupo -OH, sustituyente activante del anillo.
Por ejemplo con halógenos, darán derivados sustituidos en 2,4,6.
336
También estos compuestos con acrilonitrilo y calor, a través de los carbo-

nos 2 y 6 y posterior alquilación en el nitrógeno, forman aductos exo y endo
por adición 1,3-dipolar.
En las 2- y 4-hidroxipiridinas, se dan reacciones debidas a ambos tau-

tómeros. Su acidez es menor que la de las piridinas correspondientes por
el equilibrio tautómero (ver ecuaciones [7.26] [7.27]) entre las dos formas.
Pueden:
— Ser alquiladas sobre el N con halometano [7.30].
— Reemplazar el oxígeno por halógenos con PCl5 [7.31]. El hecho de
que esta reacción no la dé la 3-hidroxipiridina, indica que la misma trans-
curre a través de la piridona.
337
El procedimiento es bueno para obtener 2- y 4-cloropiridinas que por SE

no se obtendrían.
La N-metil-2-piridona tiene carácter diénico, forma aductos Diels Alder
con anhídrido maléico (con escaso rendimiento), acrilato de metilo y acri-
lonitrilo.
7.7.2. Aminopiridinas
En estos compuestos cabe pensar que exista también una tautomería, en

la que el equilibrio está desplazado hacia la izquierda por ser ésta, una forma
amínica y aromática (37) más estable que la imínica y no aromática (38).
7.7.2.1. Síntesis
Las 2-, 3- y 4-aminopiridinas. se pueden obtener por degradación de Ho-

ffman, tratando con hipobromito sódico la piridincarboxamida correspon-
338
diente [7.32]. La 2-aminopiridina también se obtiene por aminación directa

(Chichibabin), al calentar la piridina con amiduro sódico en dimetilanilina
[7.33]. En menos cantidad, se forma también 2,6-diaminopiridina.
Calentando la 2- o la 4-cloropiridina con cloruro de zinc amoniacal, se

obtiene también, la amina correspondiente. Sin embargo por reducción del
nitroderivado, sólo es posible obtener la 3-aminopiridina.
7.7.2.2. Propiedades
características ácido-base
Las aminopiridinas presentan dos centros básicos por los que pueden
ser protonadas. Sin embargo, la protonación se hace preferentemente sobre
el nitrógeno del anillo debido a que el catión formado puede estabilizar la
carga por resonancia (39). En la 3-aminopiridina (40) al no poderse estabi-
lizar la carga positiva por resonancia, su basicidad es menor que la de sus
isómeros 2- y 4- pero mayor que la de la piridina sin sustituir. Sin embargo,
tiene la propiedad de ser dibásica mientras que las otras son monobásicas.
339
La basicidad en las aminopiridinas depende por tanto de la posi-

ción del sustituyente. A 20 °C y en agua, los valores de pKa corres-
pondientes son: piridina 5,23; 2-NH2 6,82; 3-NH2 5,98; 4-NH2 9,17.
7.7.2.3. Reactividad
Sustitución electróila: Esta reacción, se da con facilidad por la existencia

de dos centros nucleóilos en la molécula. De ellos, el grupo amino es el que
determina la orientación y activa el anillo cuando está en las posiciones 2
y 4. Podemos ver en el esquema siguiente, que la sustitución se hace en el
carbono que está en la posición orto o en para respecto del grupo amino.
alquilación: Se realiza sobre el nitrógeno piridínico porque el catión que

se forma es más estable que si se hace por el nitrógeno amínico.
340
acilación: Tiene lugar en el anillo piridínico a través de intermedios

N-acilados, y posterior evolución al producto sustituido en el grupo amino.
El mecanismo sería:
Este proceso no se realiza en la alquilación, porque mientras el grupo –

COCH3 es atrayente de electrones y aumenta la acidez de los hidrógenos del
grupo amino, el grupo -CH3 es dador de electrones.
reacción con No2h: El grupo NH2 puede sufrir diazotación, sólo cuando
está en posición 3. En los carbonos en posición 4 y 2, no forma sales de dia-
zonio debido a la tautomería amino/imina.
341
7.8. ALQUIL Y ALQUENILPIRIDINAS
Los grupos alquilo en las posiciones 2- y 4- de piridinas y cationes piri-

dínio están activados por el átomo de nitrógeno del anillo (7.2.3), y son sen-
siblemente ácidos. Este hecho es de gran importancia en la química de la
piridina porque permite que un gran número de grupos funcionales puedan
ser introducidos fácil y eicazmente en alquilpiridinas. Pueden dar reaccio-
nes de alquilación, acilación, condensación aldólica y adición conjugada.
La aldolación se realiza generalmente en presencia de anhídrido acético o
de un ácido de Lewis como el Cl2Zn que puede coordinarse al nitrógeno pi-
ridínico incrementando la acidez del grupo alquilo. Veamos, a continuación
dos ejemplos para la 2-metilpiridina:
Los grupos alquenilo en 2- y 4- también están activados por el nitrógeno

piridínico, y son susceptibles al ataque por nucleóilos. Así, tanto la 2- como
la 4-vinilpiridina, reaccionan en medio ácido con aminas secundarias dan-
do productos de adición [7.34].
La 3-metilpiridina es menos ácida y no da reacciones de aldolación. Pue-
de sin embargo ser desprotonada con bases fuertes (NH2Na, etc.) y el anión
formado ser alquilado.
342
Los grupos 2-metilo, pueden ser funcionalizados selectivamente en pre-

sencia de grupos 3-metilo. Así, a partir de la 2,3-dimetilpiridina con butil-litio
y disulfuro de difenilo, se forma selectivamente el sulfuro [7.35].
7.9. ÁCIDOS PIRIDINCARBOXÍLICOS
ácidos piridincarboxílicos con uno, dos o tres grupos carboxílicos, se en-

cuentran frecuentemente entre los productos de degradación de alcaloides
por acción de oxidantes, ya que se originan en la oxidación permangánica o
nítrica de los homólogos de la piridina o derivados, al convertirse las cade-
nas en grupos COOH.
Los tres ácidos piridin-monocarboxílicos, se obtienen por oxidación de
las respectivas picolinas. Corrientemente se denominan ácidos picolínico
(44), nicotínico (45) e isonicotínico (46), según que el grupo COOH esté en
los carbonos 2, 3 o 4.
Entre los ácidos piridin-dicarboxílicos, destacan por su interés, el qui-

nolínico (2,3-dicarboxílico) (47), cincomerónico (3,4-dicarboxílico) (48), lu-
tidínico (2,4-dicarboxílico) (49) y apoilénico (50). Éste se encuentra en los
productos de degradación oxidativa del alcaloide cortamina y es la metil
betaina del ácido cincomerónico.
343
Entre los ácidos piridin-tricarboxílicos, están, el ácido berberónico (2,4,5)

y el α-carbocincomerónico (2,3,4) que se obtienen en la oxidación de la ber-
berina y de la quinina, y cinconina respectivamente.
7.9.1. Propiedades
El ácido nicotínico es el de mayor interés porque es el componente ter-

moestable del complejo vitamínico B.
Se encuentra en la levadura desecada, hígado, carnes rojas. germen de
trigo, col, etc. Debe ser considerado como un aminoácido, aunque no for-
ma parte de los albuminoides, que se almacenan en el hígado en grandes
cantidades eliminándose lentamente del organismo a pesar de ser solubles
en agua.
Fue aislado en 1912 de los extractos de hígado (aunque ya se conocía
desde 1867). Se obtiene fácilmente oxidando la nicotina con nítrico y des-
componiendo el nitrato de ácido nicotínico con carbonato cálcico. La oxida-
ción con permanganato potásico también es posible pero los rendimientos
son peores. En la actualidad se oxida a la nicotina catalíticamente en fase
vapor con oxígeno y pentóxido de vanadio como catalizador. También se
puede obtener por descarboxilación parcial con permanganato en medio
alcalino y calor, del ácido quinolínico [7.36].
344
De entre sus propiedades cabe destacar su eicacia en el tratamiento de

la pelagra o piel áspera, así como que es varios cientos de veces menos tóxi-
co que la nicotina. La necesidad diaria de ese factor para el adulto ha sido
estimada entre 12 y 25 mg. Se emplea también para hacer desaparecer los
efectos tóxicos de las sulfamidas aunque su administración en dosis eleva-
das da lugar a efectos secundarios alarmantes pero inofensivos (produce
una gran vasodilatación). La nicotinamida, no produce esos efectos secun-
darios, preiriéndose su empleo puesto que además, parece ser la verdadera
vitamina antipelagra y no el ácido nicotínico.
La N,N-dietilnicotinamida, se emplea con éxito como estimulante de la
respiración y tónico cardíaco con el nombre de coramina (51).
7.9.2. Reactividad
La existencia en la molécula de un centro ácido (COOH) y otro básico

(N) hace que, dependiendo de las condiciones de operación, den reacciones
de esteriicación (medio ácido), o alquilación sobre el nitrógeno (medio bá-
sico) [7.37].
Son ácidos más débiles que el ácido benzoico. Se descarboxilan fácil-

mente siendo el orden de la misma 2 > 4 > 3. Esta descarboxilación se hace
desde la forma zwitteriónica (52) en la cual preferentemente se encuentran.
345
Producen la reacción de Hammick por calefacción y en presencia de un

aldehído o cetona [7.38].
346
347
348
349
350
1. Formular los pasos necesarios para transformar la piridina en:

a) 4-Nitropiridina.
b) ácido 3-piridinsulfónico.
c) 2-Aminopiridina.
d) N-Metil-2-piridona.
2. Formular las siguientes reacciones de los derivados piridínicos.

a) 2-Aminopiridina con Br2 en AcOH.
b) 4-Aminopiridina con sulfúrico fumante.
c) 3-Etilpiridina con amiduro sódico y posterior hidrólisis.
d) 2-Bromopiridina con:
— n-butillitio/Et2O (-18 °C).
— HCl 10%.
e) 3-Cloropiridina con K NH2 en amoníaco líquido.
3. Cuando se calienta una solución de ácido 2-piridincarboxílico, pierde

CO2 dando piridina. Indicar:
a) Por qué el rendimiento de la descarboxilación es menor al añadir
un ácido o una base.
b) Por qué el N-metil derivado de dicho ácido se descarboxila mucho
más fácilmente.
4. Proponer un método de síntesis para cada uno de los siguientes com-

puestos:
a) 3-Aminopiridina a partir de piridina.
b) 3-Aminopiridina a partir de 3-picolina.
c) 3-Cianopiridina a partir de 3-picolina.
d) 2-Metilpiperidina a partir de piridina.
351
1.
a) 4-Nitropiridina.
Por nitración directa en vez del 4-nitro se obtendría el derivado ni-

trado en posición 3.
b) ácido 3-piridinsulfónico.
c) 2-Aminopiridina.
352
d) N-Metil-2-piridona.
Habria que introducir el CH3 y transformar la piridina en piridona:
2.
a)
b)
c)
353
d)
e)
3. Existe un equilibrio entre las formas (a) y (b) de las cuales (b) es la
especie reactiva.
La concentración de la especie reactiva (b) disminuye tanto en medio

ácido como básico por los equilibrios (c) y (d), con lo que el rendimiento de
descarboxilación es menor.
354
Cuando el compuesto es el derivado N-metilado, la especie reactiva es el
siguiente zwitterión , que no está en equilibrio con la for-
ma neutra por lo que su concentración es mayor, y por tanto el rendimiento

de la descarboxilación aumenta.
4.
a)
b)
355
c)
d)
356
Tema 8
Heterociclos de seis eslabones (II).
Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas
fusionadas. Sales de Pirilio
Objetivos
8.1. Quinolinas e isoquinolinas
8.2. Otras piridinas fusionadas
8.3. Sistemas con oxígeno
8.4. Benzopiranos

OBJETIVOS
Objetivo General:
El objetivo general de este tema es conocer los compuestos formados por
fusión de piridinas con el anillo bencénico así como realizar un estudio más
detallado sobre la inluencia que esta unión puede tener en su reactividad.
1. Conocer los procedimientos de síntesis más importantes para la obten-
ción de quinolinas e isoquinolinas.
2. Mostrar en cuanto a su reactividad, la analogía y diferencia con las pi-
ridinas.
3. Conocer la importancia que la naturaleza de los sustituyentes y las con-
diciones de reacción tienen para deinir la posición de ataque de un nue-
vo reaccionante.
4. Citar los principales heterociclos insaturados de seis eslabones con oxí-
geno en el anillo.
5. Explicar la estabilidad del catión pirilio y la participación de los electro-
nes libres del oxígeno en la aromaticidad.
6. Mostrar la diferencia de reactividad entre cationes pirilio y piridinio.
7. Explicar la carencia de aromaticidad de las α-pironas y γ-pironas.
8. Discutir su estabilidad y comportamiento químico por sus estructuras
resonantes.
9. Citar los benzopiranos más importantes, sus propiedades y métodos de
obtención.
8.1. QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
8.1.1. Introducción
Por condensación de un núcleo bencénico con otro piridinico, se ob-

tienen heterociclos que según la posición por donde se realice la fusión se
conocen como quinolina (1), isoquinolina (2) y sales de quinolizinio (3).
El esqueleto de la quinolina se encuentra en los alcaloides de las quinas,

y el de la isoquinolina, generalmente en forma de tetrahidroderivado, en los
del hidrástis, curare, y opio. Un ejemplo del primero puede ser la quinina,
droga tradicionalmente usada contra la malaria y también como tónico; y
del segundo, la papaverina, alcaloide opiaceo, relajante muscular de células
lisas, y vasodilatador.
La gran demanda farmacológica, ha dado lugar al desarrollo de muchas
síntesis en las que tomando como base la estructura de la quinolina, se han
obtenido numerosos compuestos de interés terapeútico. Además hay otros
que tienen una importancia considerable como colorantes.
8.1.2. Quinolinas
La quinolina se encuentra en la brea de hulla con algunos de sus homó-

logos, quinaldina (2-metilquinolina) entre otros, en donde fue descubierta
por Runge en 1834, siendo muy difícil obtenerla de la misma en estado puro.
359
Química heterocíclica
En pequeñas cantidades, se ha encontrado en la corteza de angostura.

También de los petroleos de California se han podido aislar diferentes dime-
til y trimetil quinolinas.
En un principio se obtuvo por destilación destructiva del alcaloide qui-
nina (de ahí su nombre). y más recientemente se consigue con facilidad
por diferentes síntesis, algunas de ellas generalizadas para la obtención de
derivados.
8.1.2.1. Obtención de quinolinas
El método más clásico para formar el sistema de anillos fusionado, es un

proceso de ciclación a partir de derivados sustituidos del benceno y poste-
rior formación del anillo heterocíclico. Hay otros procesos menos generales
en los que sobre piridinas sustituidas se efectúa la formación del anillo ben-
cénico. En aquellos casos en los que el producto de partida es un derivado
bencénico, por lo general, se condensa en la posición orto del anillo. Este
camino lo siguen las siguientes síntesis:
Síntesis de Skraup. Es una modiicación de la primera síntesis de la quino-
lina realizada por König que consistía en hacer pasar vapores de alilanilina
(4) sobre óxido de plomo al rojo.
En la síntesis de Skraup se calienta una mezcla de anilina, glicerina y

sulfúrico en presencia de nitrobenceno [8.1]. Por la acción deshidratante
del ácido, la glicerina se transforma en acroleina (5) que se condensa por
adición conjugada con anilina; el intermedio es ciclado, deshidratado y des-
hidrogenado dando como producto la quinolina. En esta reacción se puede
sustituir el nitrobenceno por otros oxidantes como: ácido arsénico, óxido
de arsénico, etc.
360
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
La reacción que puede ser violentamente exotérmica, se controla aña-

diendo sulfato ferroso o ácido bórico como moderadores del proceso.
Síntesis de Dobner von Miller. Es una variación de la anterior, apropia-
da para la obtención de alquilquinolinas. Se utilizan aldehídos o cetonas
α,β-insaturados como compuestos carbonílicos crotonizables en vez de gli-
cerina, y se calientan con la anilina aromática y ClH, ó Cl2Zn como cataliza-
dor. Existen dos posibles mecanismos.
En el primero [8.2], el producto originado en la crotonización reacciona
con la amina formando la quinolina metilada en la posición dos. El hecho de
que no se obtenga la 4-metilquinolina, conirma que la formación del anillo
ocurre por adición conjugada de la amina y no por el ataque carbonílico.
En el segundo mecanismo [8.3], parece que se forma en primer lugar la
base de Schiff (6) del compuesto carbonílico y que ésta es la especie que da
la adición conjugada.
361
Síntesis de Combe. La anilina reacciona con una 1,3-dicetona en medio

ácido. Una vez formada la base de Schiff, probablemente a través de un
intermedio diprotonado, tiene lugar la ciclación y la deshidratación [8.4].
362
Cuando el compuesto carbonílico es un β-cetoéster en lugar de la 1,3-di-

cetona, se pueden obtener dos productos diferentes. Veamos un ejemplo:
el acetilacetato de etilo puede formar 2-metil-4-quinolona, reacción [8.5] o
4-metil-2-quinolona, reacción [8.6].
Si el ataque se da sobre el grupo cetónico, se inicia la reacción a tem-

peratura ambiente con posterior ciclación, y está favorecida cinéticamen-
te la reacción [8.5]. Cuando se hace por la función éster entre 110-114 oC,
el compuesto formado a través de [8.6], es el favorecido termodinámica-
mente.
Todos estos métodos conllevan la desventaja de que si la anilina es me-
ta-sustituida, hay dos posiciones orto diferentes en las que es posible la
ciclación. Aunque en determinados procesos, la relación de los productos
favorece la formación de un determinado isómero, hay otros en que se for-
man mezclas de ellos. El problema se puede evitar, si para la formación del
363
anillo quinolinico, se utiliza un derivado bencénico orto-disustituido como

ocurre en el siguiente proceso:
Síntesis de Friedländer. Un orto-aminobenzaldehído o una orto-aminoce-
tona, se cicla con acetaldehido o con metil-cetona en presencia de una base
[8.7].
Este procedimiento es muy general porque pueden utilizarse derivados

del o-aminobenzaldehído o de o-aminocetonas aromáticas, y en lugar del
acetaldehido, todos los aldehídos y cetonas que tengan un grupo CH2 en α
con respecto al grupo CO.
8.1.3. Isoquinolinas
Forman aproximadamente el 4% de las bases quinolinicas obtenidas de

la brea de hulla, en donde fue descubierta y aislada por Hoogewerff y van
Dorp en forma de sulfato, muy poco soluble en etanol, a diferencia del sul-
fato de quinolina. Biogenéticamente se forma a partir de la tirosina por
incorporación de un carbono en orto que completa el esqueleto.
8.1.3.1. Obtención de isoquinolinas
Muchos de los métodos de obtención de isoquinolinas en el laboratorio

utilizan un mismo sistema que consiste en tomar como producto de partida
β-feniletilenamina u otro compuesto similar. Entre ellos podemos citar los
siguientes:
Síntesis de Bischler-Napieralski. Es la acilación de la β-feniletilamina con
cloruros de ácido, en presencia de P2O5 que actúa como deshidratante y ori-
gina la ciclación de la amina. El di- o tetrahidro-derivado formado, tanto,
364
oxidándolo con permanganato, como deshidrogenándolo catalíticamente

con Pd conducen a isoquinolinas [8.8].
Síntesis de Pictet-Gams. En esta reacción, se evitan las etapas de deshi-

drogenación aromatizante por construcción de una β-feniletilamina con un
grupo hidroxilo en la cadena lateral [8.9].
365
Síntesis de Pictet-Spengler. En esta, la β-feniletilamina reacciona con un

aldehído, y la imina formada (7) se cicla en medio ácido por una reacción
de tipo Mannich [8.10].
Síntesis de Pomeranz-Fritsch. En la etapa de ciclación del anillo, se for-

ma un enlace diferente al de las síntesis anteriores; la unión entre el C-4 y
el anillo bencénico se realiza por sustitución electróila intramolecular, por
lo que sustituyentes dadores de electrones en el anillo aromático facilitan la
condensación [8.11].
366
Se puede observar en la reacción, que el aldehído alifático se ha protegi-

do en forma de acetal, ya que al ser mayor su reactividad que la del aldehído
aromático, no se podría hacer la condensación a través de este último con
la amina.
Sintesis de Lora-Tamayo. Se basa en la condensación del cloruro de fe-
netilo con un nitrilo en presencia de SnCl4. Se forma una sal de nitrilo
que experimenta una condensación espontánea dando el derivado 3,4-di-
hidroisoquinolina [8.12].
8.1.4. Propiedades
La quinolina recién destilada, es un líquido incoloro que se oscurece al

aire, de olor picante característico, y densidad 1,09 a 20 °C. Tiene un punto de
ebullición de 238 °C y es casi insoluble en agua. Sus propiedades antisépticas
son conocidas desde 1881 en que Donath observó, que al 0,2% impedía la pu-
trefacción de la orina. Como antiséptico se ha utilizado en forma de tartrato y
salicilato, sales estables y solubles en agua. Ejerce también acción antipiréti-
ca pero se maniiesta como sustancia metahemoglobinizante y depresora del
sistema nervioso central, pudiendo llegar a producir anestesia total.
La isquinolina, es una sustancia incolora. Funde a 24 °C tiene un punto
de ebullición de 242 °C y su olor es parecido al del benzaldehído.
367
8.1.5. Reactividad general
Muchas de las reacciones de las quinolinas e isoquinolinas son análogas

a las de las piridinas. Dan por tanto reacciones de protonación, o con otros
electróilos sobre el nitrógeno. Muestran también propiedades similares a
las de sus análogos piridínicos con respecto a las reacciones de sustitución
nucleóila como desplazamiento, sustitución de hidrógeno, etc.
Sin embargo, la sustitución electróila, difícil en la piridina, es mucho
más fácil para estos compuestos porque se hace sobre el anillo bencénico
en el que la reactividad de los átomos de carbono está menos inluida por
el nitrógeno piridínico, aún estando protonado. Debido a esta facilidad, la
sustitución electróila es un método frecuente para introducir sustituyentes
en el anillo bencénico, principalmente en los C-5 y C-8, favorecidos cinéti-
camente tanto por la distribución electrónica como por la estabilidad de los
intermedios que se forman. A veces la estabilidad de estos intermedios es
tal, que puede distorsionar los resultados que previsiblemente cabría espe-
rar, ya que el ataque electróilo se efectúa en el C-4 del anillo piridínico y no
en el anillo bencénico.
Otra importante diferencia con las piridinas es que éstos sistemas dan
con más facilidad las reacciones de adición sobre el anillo piridínico; a la
coordinación inicial de un electróilo con el nitrógeno (Fig. 8.1) es bastante
frecuente que le siga la adición de un nucleóilo en el átomo de carbono
adyacente.
Fig. 8.1. Reacciones de adición por ataque electróilo en el nitrógeno
368
Tanto la quinolina como la isoquinolina, por su carácter básico (tienen

un pKa de 4,94 y 5,40 respectivamente), forman sales cristalinas con ácidos
orgánicos e inorgánicos, y complejos con F3B, SO3 y otros ácidos de Lewis.
Son alquiladas en el nitrógeno formando sales cuaternarias, y los N-óxidos
se forman de modo totalmente paralelo a los correspondientes derivados de
la piridina.
Las posiciones 2,4 para quinolinas y 1,3 para isoquinolinas (adyacentes
al átomo de nitrógeno), son las más activadas para el ataque por nucleóilos,
si bien la posición 1 en las últimas es la más favorecida por su mayor dei-
ciencia electrónica y por la estabilidad de los intermedios formados, mien-
tras que por ataque en la posición 3, los intermedios son inestables al no
poder aceptar una carga negativa sin involucrar a los electrones π del anillo
bencénico haciéndole perder su aromaticidad (Fig. 8.2).
Fig. 8.2. Formas resonantes del intermedio en la SN de la isoquinolina
La estabilización por resonancia en las especies dihidro (*) de estos com-

puestos es mayor que la de los derivados análogos de sistemas monocíclicos
porque se conserva, por lo general, la aromaticidad del anillo bencénico.
A consecuencia de la deiciencia en electrones π del anillo piridínico,

(que se puede acentuar por protonación ó cuaternización), los electróilos,
como se ha visto en la sección anterior, atacan preferentemente al anillo
bencénico tanto de quinolinas como de isoquinolinas, sobre todo en medio
369
fuertemente ácido. Las posiciones o puntos de reacción son los carbonos 5 u

8, o los dos, más que los 6 y 7. Si el ataque se hace por los primeros, la carga
se deslocaliza sin pérdida de aromaticidad del anillo heterocíclico y una vez
formados los cationes quinolinio e isoquinolinio, se sigue el mecanismo de
adición-eliminación usual.
Dan por tanto reacciones de nitración, sulfonación y halogenación
[8.13], [8.14], [8.15], dependiendo de las condiciones de operación las posi-
ciones por las que se efectúa el ataque.
Nitración
Sulfonación
(*) A elevadas temperaturas hay una interacción peri con el hidrógeno-4,

y el producto sulfonado en 5 se transforma en el sustituido en 6.
370
Halogenación. Puede ocurrir en el anillo bencénico, o en el de piridina. Esta

última transcurre a través de una especie intermedia dihidrogenada [8.15].
Los N-óxidos, activan el anillo nitrogenado frente a electróilos, por lo

que es necesario seleccionar las condiciones de operación para determinar
el producto inal [8.16].
371
8.1.5.2. Sustitución nucleófila
Ya se indicó anteriormente la similitud con las reacciones de piridinas

cuando estos sistemas son atacados por nucleóilos. Así, los haluros se des-
plazan sin diicultad de las posiciones más activadas (2 y 4 en quinolinas
o 1 en isoquinolinas [8.17]), con reactivos como alcóxidos, tiofenóxidos y
aminas secundarias, a través de un mecanismo de adición-eliminación.
En quinolinas la sustitución de hidruros es más fácil en los C-2 y C-4

que en C-3 porque se forman intermedios con la carga negativa localizada
sobre el nitrógeno y no sobre el carbono, que al ser menos electronegativo
la soporta peor (Fig. 8.3).
Fig. 8.3. Intermedios en la SN de la quinolina
372
Por reacción con amiduro sódico o mejor con amiduro bárico, en amo-
níaco líquido, se forman los correspondientes derivados aminados a través
de un proceso análogo a la aminación de piridinas, es decir a través de un
producto de adición en 1,2.
Con hidróxido potásico en caliente, son hidroxilados, formando un deriva-
do potásico (8) que en el ejemplo propuesto conduce a la 2-quinolona (9) [8.18].
8.1.5.3. Reducción
El comportamiento de quinolinas e isoquinolinas en la hidrogenación, de-

pende de la naturaleza del agente hidrogenante. Con hidrógeno molecular,
activado con níquel o platino, se hidrogena primero el anillo piridínico para
formar una tetrahidroquinolina de carácter básico muy fuerte que se compor-
ta como una amina secundaria; y por hidrogenación catalítica más avanzada
se llega a la tetrahidroquinolina hidrogenada en el anillo bencénico [8.19].
373
La reducción de quinolinas puede ser selectiva en 1,2 con hidruro de

litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio, formándose una dihidro-
quinolina que aunque es inestable y se desproporciona fácilmente, puede
servir de producto de partida, para, con cloroformiato de etilo dar derivados
1-etoxicarbonílicos [8.20].
8.1.5.4. Apertura del anillo por oxidación
El comportamiento de los benzoderivados de la piridina en reacciones de

oxidación, depende de la naturaleza de los oxidantes. Estos, pueden atacar a
las cadenas laterales o al sistema de anillos. Puesto que la oxidación depende
de la disponibilidad de electrones, y tanto en la quinolina como en la isoqui-
nolina el anillo piridínico es deiciente en ellos, el ataque al sistema tendrá
lugar por el anillo bencénico. Así, mientras el permanganato potásico oxida
a la quinolina rompiendo el anillo bencénico [8.21], los ácidos nítrico y cró-
mico sólo oxidan las cadenas laterales de los homólogos metilados formando
grupos COOH, y originando los ácidos quinolincarboxílicos [8.22].
374
8.1.5.5. Formación de N-óxidos y N-imidas
Cuando la quinolina e isoquinolina son tratadas con agua oxigenada y

acético o con peroxiácidos orgánicos, se forman los correspondientes N-óxi-
dos, compuestos que se utilizan frecuentemente en síntesis igual que sus
homólogos de piridina.
Así como la presencia de ácidos fuertes desactiva el anillo piridínico
frente a electróilos, la formación de los N-óxidos los activa frente a estos
reactivos. Por ello la quinolina N-óxido puede ser sustituida por electróilos
en el anillo de piridina. Sin embargo, teniendo en cuenta que la temperatura
de operación es el factor dominante, será importante escoger las condicio-
nes de reacción precisas para obtener un producto determinado. En [8.23]
y [8.24] se muestra un ejemplo de los distintos productos de nitración obte-
nidos según la temperatura de reacción.
Las N-imidas, se preparan también de igual modo que las de piridina.
375
Tanto los N-óxidos como las N-imidas, al ser irradiados, experimentan

inicialmente una ciclación, después de la cual, los productos inales depen-
den de los sustituyentes en el heterociclo y del disolvente. De este modo, el
N-óxido de quinolina irradiado en agua o etanol, da preferentemente 2-qui-
nolona (10) y en medio ciclohexano forma una 1,3-oxazepina (11) respecti-
vamente.
En la segunda reacción, tienen lugar dos transposiciones térmicas; una

migración sigmatrópica 1,5 del oxígeno puente, y una apertura electrocí-
clica del anillo para formar la oxazepina inal que está favorecida termodi-
námicamente tanto por la tensión existente en el anillo de tres miembros
como por el carácter o-quinoide de su precursor.
8.1.5.6. Propiedades de los sustituyentes
Los sustituyentes alquilo, hidroxi y amino activan las posiciones 2 y 4 en

quinolinas y 1 y 3 en isoquinolinas.
376
Los derivados alquilados, como las 2- y 4-metilpiridinas, tienen hidróge-

nos ácidos que pueden reaccionar en medio básico con aldehídos y cetonas.
En presencia de ácidos o ácidos de Lewis (Cl2Zn), sufren condensaciones al-
dólicas, si bien el rendimiento del producto obtenido depende de la posición
del metilo de manera tal que la 3-alquilisoquinolina aún estando catalizada
con Cl2Zn, prácticamente no sufre condensación.
En las 2- y 4-hidroxiquinolinas (12) y (13) y 1-hidroxiisoquinolinas (14),
los equilibrios tautómeros, están desplazados hacia la forma amídica. Los
demás hidroxiderivados existen preferentemente en la forma fenólica. Aun-
que la 3-hidroxiisoquinolina (15), sólo puede representarse como una es-
tructura quinónica que implicaría pérdida de la aromaticidad del anillo
bencénico, hay evidencia de que existe en esa forma.
Los aminocompuestos están en la forma amínica. Excepto las 2- y 4-

aminoquinolinas y las 1- y 3-aminoisoquinolinas, las demás actúan como
aminas aromáticas.
Los ácidos con el grupo carboxilo en 2 de la quinolina y 1 de la isoquinolina,
se descarboxilan fácilmente por calor formando los correspondientes iluros.
8.1.5.7. Cianinas colorantes
Las sales de N-alquilquinolinio obtenidas de la quinolina y sus homó-

logos quinaldina (2-metilquinolina) y lepidina (4-metilquinolina), son ma-
377
terias primas para la obtención de colorantes que aunque impropios para

tintorería por la poca solidez de sus tintes, son excelentes sensibilizantes de
placas fotográicas determinadas. Así por condensación en medio alcalino
de la sal de 1-etil-2-metilquinolinio con yoduro de 1-etilquinolinio [8.25], se
forma una cianina de color púrpura (16).
En esta reacción hay que hacer notar dos características de las sales de
quinolinio que son, por un lado, la activación de la posición 4 a los ataques
nucleóilos y por otro el aumento de la acidez del grupo sustituyente metilo
en 2 o 4.
8.2. OTRAS PIRIDINAS FUSIONADAS
8.2.1. Quinolizinas
Las sales de quinolizinio y sus derivados son sólidos cristalinos, esta-

bles, solubles en agua y pueden considerarse aromáticos. En la naturaleza
generalmente el sistema de anillos está parcial o totalmente reducido como
ocurre en la lupinina (17), alcaloide que se encuentra en plantas del género
lupinus donde los dos anillos están totalmente reducidos.
378
Se obtienen a partir de piridinas 2-sustituidas en las que se introduce la

cadena apropiada mediante una reacción de Grignard [8.26].
Su reactividad química es similar a la de las sales de piridinio. Resisten

el ataque por electróilos pero son susceptibles al de nucleóilos, llegando a
la rotura del anillo, sobre todo por la posición 4. Sin embargo, el desplaza-
miento del hidruro del C-4 [8.27] no se puede llevar a cabo debido a la for-
mación de un intermedio que experimenta apertura electrocíclica del anillo.
379
Los sustituyentes hidroxi, amino y alquilo en los carbonos 2 y 4, están

activados obteniéndose por ejemplo 2-quinolizinonas (18) [8.28] o reaccio-
nes de condensación [8.29].
8.2.2. Acridinas
La acridina (19) posee una estructura formada por condensación lineal

de dos núcleos bencénicos y uno piridínico.
380
Se encuentra en pequeñas cantidades en la fracción «aceite de antrace-

no» de la brea de hulla.
Sintéticamente se obtiene:
— Haciendo pasar bencilanilina por un tubo calentado al rojo [8.30].
— Calentando difenilamina con ácido fórmico y deshidratando con
Cl2Zn, la formil-difenilamina obtenida [8.31].
— Por oxidación de la o-metil-difenilamina con óxido de plomo [8.32].
— Por reacción de la anilina con o-cloro-benzaldehído [8.33].
Aunque estos métodos pueden generalizarse para obtener derivados

acridínicos, un procedimiento bastante frecuente de formación del sistema
de anillos es la ciclación de ácidos 2-fenilaminobenzoicos por la acción des-
hidratante del H2SO4 o H3PO4 [8.34]; se obtiene así la acridona, en equilibrio
con su tautómero 9-hidroxiacridina (20).
381
8.2.2.1. Propiedades
La acridina cristaliza en agujas incoloras de olor picante característico

que produce irritación en la piel y en las mucosas. Tiene un punto de fusión
de 110 °C. Sus soluciones presentan una luorescencia azulada propia de las
combinaciones acridínicas.
Se comporta como base débil (pKa = 5,60) que forma sales con ácidos
fuertes, y sales de alquilacridinio con haluros de alquilo. El hidrógeno la
transforma fácilmente en 9,10-dihidroacridina (21) y los oxidantes enérgi-
cos (KMnO4) la degradan a ácido acridínico o ácido quinolin-2,3- dicarboxí-
lico (22).
382
Al activar el átomo de nitrógeno las reacciones de adición en posición

9 se hacen sin diicultad. Con CNK (N-óxidos, sales cuaternarias) se forma
9-cianodihidroacridina y con NH2Na el correspondiente derivado amina-
do. Asimismo, el grupo metilo en 9, es lo suicientemente ácido como para
unirse con sales de diazonio. Aunque los haluros en 9, se sustituyen fácil-
mente por nucleóilos, si el compuesto es una sal cuaternaria, la reactividad
a estos ataques se hace mucho mayor. Por acción de los álcalis se obtienen
metiluros (23).
8.2.3. Fenantridinas
La fenantridina (24), heterociclo análogo al fenantreno, es sólida, con un

punto de fusión de 106 °C y carácter débilmente básico (pKa = 4,52).
Puede ser N-alquilada y N-oxidada igual que otras piridinas fusionadas.
Se puede sintetizar a través de una serie de reacciones de ciclación como
las que se indican en [8.35] en las que se llega a ella por ciclación de un ari-
no intermedio (25).
383
Al ser la posición 6 la más activada en estos sistemas, los haluros en di-

cha posición son desplazados sin diicultad por nucleóilos y los derivados
metilados pueden ser litiados y alquilados en el grupo metilo.
8.2.4. Indolizinas
Tienen una estructura en la que un anillo de cinco eslabones se une al

enlace 1-2 de la piridina (26). La indolizina es el miembro principal de una
familia de compuestos con uno o más grupos sustituyentes en el heterociclo.
En la naturaleza este sistema de anillos se presenta en forma completa-

mente reducida; así el alcaloide δ-coniceina (27).
Hay varias formas de sintetizar las indolizinas; la mayoría utilizan un
derivado de la piridina como en la síntesis de Chichibabin [8.36]; en ella una
piridina con un metileno activado en 2, es alquilada con un α-halocarboni-
lo, y por posterior aldolación intramolecular, se origina el anillo de cinco
eslabones.
384
Otro método de obtención es por adición 1,3-dipolar de iluros de piridi-

nio.
Se consideran aromáticas ya que tienen en su periferia un sistema de
diez electrones totalmente conjugado, una energía de resonancia no muy
baja y su espectro ultravioleta recuerda al del naftaleno.
La indolizina es un sólido sensible al aire, funde a 75 °C y tiene carácter
básico débil (pKa = 3,94) dando sales de indolizínio con ácidos fuertes. En
algunas de sus propiedades las indolizinas son similares a los pirroles, por
lo que igual que ellos dan en la posición 3 (equivalente a la 2 en pirroles),
reacciones de sustitución electróila. Si dicha posición está bloqueada el
ataque se hace por el C-1.
La reducción en medio ácido es selectiva en el doble enlace 1-2 del catión

indolizinio originando un derivado de piridínio. En medio neutro ocurre en
el anillo de seis miembros para dar un derivado de pirrol.
385
8.3. SISTEMAS CON OXÍGENO
8.3.1. Sales de pirilio
El heterociclo hexagonal cerrado con un átomo de oxigeno se ha encon-

trado en los azúcares piranosas, así llamados por su relación con el α-pira-
no (28), aunque hasta la fecha no hayan podido aislarse sin sustituir.
Sin embargo el catión pirilio (30), si se puede obtener por reacción de

la sal sódica del aldehído glutacónico con ácido perclórico a temperatura
entre -20 y 0 °C [8.37].
Este catión es un heterociclo completamente insaturado y en él, el oxí-

geno soporta una carga positiva ya que el par de electrones libres está im-
plicado en el enlace.
Al comparar su reactividad con el ión oxonio típico, resulta menor, hasta
el extremo de que es estable en disolventes nucleóilos cuando el medio de
reacción es fuertemente ácido. Esta estabilidad es por otra parte razonable
si se tienen en cuenta el carácter aromático del anillo.
386
Las sales de pirilio son mucho más reactivas frente a nucleóilos que las
de piridinio por la mayor electronegatividad del oxígeno respecto del ni-
trógeno dando intermedios muy inestables que acaban descomponiéndose
originando la apertura del anillo, sin posterior condensación.
No obstante, se pueden aislar utilizando reactivos poco nucleóilos

(ClO4— BF4—, etc.) o cuando tienen sustituyentes alquilo o arilo en las posi-
ciones 2, 4 y 6 (que ejercen un efecto moderador en la reactividad).
Se emplean como producto de partida para formar un gran número de
compuestos carbocíclicos y heterocíclicos [8.38].
387
Se preparan generalmente utilizando métodos análogos a los que se

usan para obtener sales de piridinas. En algunos casos, la etapa de ciclación
se realiza por deshidratación de 1,5-dicetonas, con ácidos como catalizador.
Cuando la dicetona es saturada se añade también un oxidante, generalmen-
te Cl3Fe. Como ejemplo para obtener una sal trisustituida, podemos citar el
siguiente:
8.3.2. Pironas
El α-pirano y γ-pirano se pueden considerar como los núcleos fundamen-

tales de las α- y γ-pironas, agrupamientos que forman parte de productos
naturales: cumarina, ácido elágico, etc,. Existe también el sistema piránico
condensado en los colorantes sintéticos luoresceinas y eosinas, y también
en pigmentos de plantas y lores como lavonas, antocianos y xantonas.
Las α- y γ-pironas poseen una estructura análoga a la de las piridinas;
no obstante hay una importante diferencia en sus espectros y reactividad
química, debida a su menor estabilización aromática por resonancia.
8.3.2.1. α-Pironas
La lactona completamente insaturada 2H-piran-2-ona o α-pirona, se en-

cuentra como un grupo lateral en diversos asteroides naturales y se deno-
mina también cumalina por obtenerse a partir del ácido cumálico o cuma-
línico.
388
Existen varios procedimientos para formar el esqueleto de estos com-

puestos.
Método de von Pechman. Por la acción del sulfúrico concentrado so-
bre el ácido málico, se obtiene α-pirona-5-carboxílico (ácido cumálico), que
se descarboxila al pasar sus vapores sobre cobre caliente [8.39].
— A partir de ácido 3-butenoico y formaldehído [8.40].
— Por la acción del H2SO4 concentrado ó de HCl seco sobre éster acetil
acético [8.41]; se condensa consigo mismo dando el éster (33) del ácido 4,6-
dimetil-α-pirona-5-carboxílico.
— El éster malónico, las β-dicetonas, el éster cianoacético y otros com-
puestos con grupos metileno activados, reaccionan con compuestos carbo-
nílicos α,β-acetilénicos en presencia de alcóxido sódico dando α-pironas
por una condensación de Michael seguida de ciclación [8.42].
389
Las propiedades físicas y químicas del sistema α-pirona, están de acuer-

do con su representación de lactona insaturada y con una estructura zwitte-
riónica aromática. Sin embargo su espectro RMN de 1H no presenta eviden-
cia de que exista una corriente de anillo, y en IR la frecuencia de vibración
del grupo carbonilo es la de una lactona insaturada.
390
Con reactivos electróilos, da reacciones de sustitución en los C-3 y C-5,

posiciones éstas las más activadas por el átomo de oxígeno del anillo, o en
el átomo de oxígeno carbonilo, formando un catión pirilio intermedio, que
se puede aislar con agentes como luorosulfonato de metilo, E=Me, (luoro-
borato de nitronio, E=NO2, etc.
La adición de bromo tiene lugar a través de las posiciones 3 y 4, dando

tras perder BrH, la 3-bromo-α-pirona.
La carencia de carácter aromático del anillo α-pirona se pone de ma-
niiesto en varias reacciones. Así, puede ser hidrolizada por álcalis, como
cualquier lactona, y también convertirse en la correspondiente lactama
(2-piridona) [8.43].
391
La α-pirona se utiliza en muchas reacciones como dieno conjugado e

igual que otros dienos, forma con Fe un complejo tricarbonílico que se rom-
pe por la acción de nucleóilos [8.44].
Es un buen dieno en reacciones de Diels-Alder. Reacciona con dienóilos

tanto ricos como deicientes en electrones con aceptables rendimientos. Una
reacción útil, típica de dienos cisoides, es la apertura electrocíclica del ani-
llo de la α-pirona por acción de la luz [8.45] formándose biciclolactona (34)
cuando se lleva a cabo en vidrio pyrex y a bajas temperaturas. A su vez, la
lactona irradiada en cuarzo se descarboxila generando ciclobutadieno (35).
Si la irradiación es en metanol, debido al equilibrio entre la α-pirona y la
cetena (36), ésta puede ser atrapada formando el compuesto (37).
8.3.2.2. γ-Pironas
La 4h-piran-4-ona ó γ-pirona, igual que su isómero α-, tiene poco ca-

rácter aromático. La energía de resonancia es muy pequeña y se considera
como una lactona vinílica.
392
Se puede obtener por los siguientes métodos:

— Calentando hasta ebullición el ester del ácido deshidroacético (38)
con ClH.
— Por condensación de ésteres propiónicos con metil-cetonas en pre-

sencia de etóxido sódico.
— Por condensación de ésteres 2-propanona-1,3-dicarboxílicos con al-

dehído en medio clorhídrico; así se obtienen derivados de la tetrahidro-γ-pi-
rona.
También se obtienen γ-pironas sustituidas:
393
— Por reacción de ácidos carboxílicos alifáticos o de sus anhidridos con

H3PO4 a 200 °C.
Representando las estructuras resonantes de la molécula γ-pirona, se

pueden interpretar claramente además de su gran estabilidad, la resistencia
que ofrece a las reacciones de adición a los dobles enlaces (Fig. 8.4).
Fig. 8.4. Estructuras resonantes de la γ-pirona
394
La forma I, contribuye de manera insigniicante según se desprende del

hecho de que el grupo carbonilo no presente propiedades cetónicas, ni se
puedan formar oximas. El ataque por nucleóilos en las posiciones 2 y 6 se
ve claramente por las formas II y III, y por las restantes, la gran capacidad
para formar sales de pirilio así como para adicionar ácidos y haluros de
alquilo [8.50].
La γ-pirona puede ser metilada sobre el oxígeno carbonílico ó en las po-

siciones 2 y 6. El compuesto dimetilado en estas posiciones, forma con ClH
un hidrocloruro cristalino cuyo catión (39), debido quizás al incremento de
su carácter aromático por la participación de la forma resonante (40), tiene
sorprendentemente un pK mayor que el de las sales de oxonio.
Reacciones de sustitución electróila como halogenación, nitración, etc.

tienen lugar con facilidad en posiciones 3 y 5. (Ver formas resonante VII y
VIII).
No adicionan hidrógeno con facilidad. El hidrógeno rompe el anillo;
pero cuando es una reducción catalítica pueden formar tetrahidro-γ-piro-
nas (41) y tetrahidro-γ-piranoles (42).
395
Ya hemos dicho que las γ-pironas son estables frente a los ácidos, pero
los reactivos alcalinos rompen el anillo dando derivados dicarbonílicos en
1,5 que regeneran las pironas con un ácido concentrado [8.51]. Si la base
es amoníaco o aminas primarias, se forman piridonas por condensación
posterior a la apertura del anillo [8.52].
396
8.4. BENzOPIRANOS
Los sistemas benzofusionados del catión pirilio y del pirano, constituyen

el esqueleto fundamental de un importante grupo de productos naturales
genéricamente denominados benzopiranos. El benzopirano o cromeno pue-
de existir en dos formas, α-cromeno (43) y γ-cromeno (44), siendo su deriva-
do hidrogenado el cromano (45).
Las benzopironas están representadas por la cumarina (46) y la cromona

(47). Se conoce también el catión benzopirilio (48).
La cumarina es una sustancia cristalina, con un punto de fusión de 67 °C,

soluble en álcalis dando soluciones de color amarillo. Se encuentra en can-
tidades apreciables en el trébol dulce. Cuando éste se almacena en malas
condiciones y fermenta, se oxida formando 4-hidroxicumarina, sustancia
que al condensarse con formaldehído origina el agente hemorrágico cono-
cido con el nombre de dicumarina (49) (3,3-metileno bis[4-hidroxicumari-
na]), responsable de las fatales hemorragias que sufren las reses que comen
el trébol fermentado. Actúa como antivitamina K, evitando la coagulación
de la sangre y se emplea con grandes precauciones como anticoagulante en
enfermedades cardiovasculares.
397
A escala industrial se fabrica para utilizarla en perfumería, por el mé-

todo Rasching [8.53]. Consiste en transformar el o-cresol en carbonato de
di-o-tolilo mediante el fosgeno, y calentar luego su derivado clorado con
acetato sódico y anhídrido acético.
398
Otros derivados cumarínicos se sintetizan por ciclación de compuestos

bencénicos mono u o-disustituidos [8.54].
La cromona, es una sustancia sólida cristalina con un punto de fusión de

59 °C. Se obtiene condensando la o-hidroxiacetofenona con oxalato de dieti-
lo, y el ácido cromona-2-carboxílico (50) formado primeramente se descar-
boxila por destilación.
399
Sus homólogos se sintetizan en reacciones análogas, sustituyendo el

oxalato de dietilo por ésteres de ácidos monobásicos [8.55].
También se forma por condensación de algunos fenoles con ésteres de

ácidos β-cetónicos en presencia de anhídrido fosfórico.
Los cationes benzopirilio y las cromonas, cuando tienen un sustituyente
fenilo en la posición 2, forman cationes lavilio y lavonas (51) y (52) respec-
tivamente.
400
El catión lavilio tiene propiedades como indicador pero es muy inesta-

ble para utilizarlo como colorante. Sus derivados se conocen como anto-
cianinas, compuestos presentes prácticamente en todas las plantas. Fueron
estudiadas en principio por Willstätter y posteriormente por Robinson.
La reactividad de cumarinas y cromonas, es en muchos casos análoga a
la de los compuestos monocíclicos. Así la cumarina es atacada por nucleói-
los en las posiciones 2 y 4. Si el reactivo pertenece al grupo de los conocidos
por «nucleóilos blandos» como puede ser el CN—, el ataque en la posición
4 origina productos de adición (53). Si se efectúa por la posición 2 hay una
apertura del anillo pero sin la posterior condensación que tenía lugar en
los monociclos, (54), debido a que el anillo bencénico no es susceptible al
ataque por nucleóilos.
La cumarina puede ser halogenada en el C-3 como las α-pironas por

adición del halógeno en el enlace 3-4 y posterior pérdida del hidrácido. Sin
embargo la nitración y sulfonación ocurre en la posición 6, en el anillo ben-
cénico.
La cromona igual que la γ-pirona reacciona con electróilos por el átomo
de oxígeno exocíclico. Es soluble en sulfúrico y con NaOH, NH4OH u otros
nucleóilos se puede abrir el anillo, en una reacción que es reversible en me-
dio ácido a menos que el anillo una vez abierto, se rompa o reaccione con
401
otra especie o centro reactivo presente en el medio. Como por ejemplo en la

reacción con hidrazina [8.56].
402
403
404
405
406
407
408
1.
a) Cuando la quinolina se trata con nítrico y sulfúrico, se obtienen

dos compuestos, A y A’ de fórmula molecular C9H6N2O2.
b) Al tratar la isoquinolina con n-BuLi el producto B formado, se hi-

droliza para dar C. Cuando C se calienta con oxígeno se forma el
derivado D cuya fórmula molecular es C13H15N. Indicar qué com-
puestos son A, A’, B, C y D.
2. Indicar las estructuras de los compuestos obtenidos al tratar con fe-

nilhidrazina:
a) Perclorato de 4-metilpirilio
b) Cloruro de lavilio
3. Escribir las reacciones de hidrólisis alcalina y posterior tratamiento

con ácido de los compuestos:
a) α-Pirona
b) Benzo-α-pirona
4. La reducción de la quinolina se puede llevar a cabo de formas dife-

rentes. Escribir el proceso de reducción y los productos obtenidos al
realizarla con:
a) Hidrógeno y platino
b) Hidruro de litio y aluminio
e) Por hidrogenación catalítica
5. El esquema de síntesis de la 4,7-dicloroquinolina, compuesto hetero-

cíclico de interés para la síntesis de 4-amino-7-cloroquinolinas (fár-
macos utilizados contra la malaria), es el siguiente:
409
a) Completar el esquema de síntesis.

b) Sugerir un mecanismo que justiique la transformación de
E → F.
410
1.
a)
Frente a agentes electróilos el anillo bencénico es más reactivo que el

heterociclico y sobre todo en medio fuertemente ácido donde este último
está protonado. La nitración ocurre en las posiciones 5 y 8.
b)
2.
a)
411
b)
3.
a)
Apertura y condensación, se obtiene de nuevo la α-pirona.
412
b)
4.
5.
413
414
Tema 9
Heterociclos de seis eslabones (III).
Diazinas, triazinas y tetrazinas. Sistemas fusionados.
Oxazinas y tiazinas.
Objetivos
9.1. Introducción
9.2. Reactividad general de diazinas, triazinas y tetrazinas
9.3. Pirimidinas y purinas
9.4. Otras diazinas, triazinas y tetrazinas
9.5. Sistemas fusionados
9.6. Oxazinas y tiazinas

OBJETIVOS
Objetivo General:
En este tema se estudian los principales compuestos cíclicos de seis es-
labones con dos o más heteroátomos en su estructura molecular, analizando
la inluencia de los mismos en sus propiedades y comportamiento químico.
1. Conocer como varia la energía de los orbitales π al aumentar el número de
átomos de nitrógeno en la molécula.
2. Explicar el efecto activador que sobre el sistema tienen los nitrógenos adi-
cionales frente a reactivos nucleóilos.
3. indicar la mayor diicultad de reacción con electróilos respecto a las pi-
ridinas.
4. mostrar los métodos de síntesis más frecuentes de pirimidinas y purinas.
5. Explicar su importancia en la estructura de los ácidos nucleicos.
6. citar otras diazinas, triazinas y tetrazinas con interés por su actividad bio-
lógica o utilidad como colorantes.
7. Presentar las oxazinas y tiazinas más signiicativas
8. conocer los métodos de síntesis.
9.1. INTRODUCCIÓN
Los heterociclos aromáticos hexagonales con dos, tres y cuatro átomos

de nitrógeno, se denominan diazinas, triazinas y tetrazinas dependiendo
de la posición relativa de los átomos de nitrógeno en el anillo. Existen tres
diazinas reconocidas con los nombres triviales de piridazinas, pirimidinas
y pirazinas (1), (2), (3).
También la benzodiazinas se conocen con nombres vulgares, sin embar-

go, las tri- y tetrazinas se nombran sistemáticamente.
9.2. REACTIVIDAD GENERAL DE DIAzINAS, TRIAzINAS

Y TETRAzINAS
Son compuestos aromáticos aunque con una energía de resonancia me-

nor que la del benceno. En ellos, se acentúa la diferencia de reactividad
existente entre las piridinas y el benceno por la presencia de más de un
átomo de nitrógeno en el anillo. De modo general se puede destacar de su
comportamiento químico lo siguiente:
— Al aumentar el número de átomos de nitrógeno en el heterociclo, dis-
minuye la energía de los orbitales π, en particular la de aquellos con mayor
coeiciente de nitrógeno. debido a ello, el ataque por electróilos en los car-
bonos del anillo, es más difícil y la reactividad frente a nucleóilos aumenta.
417
— Con la sola excepción del C-5 en la pirimidina (en posición meta res-
pecto a ambos nitrógenos), todos los átomos de carbono en estos heteroci-
clos están en posición orto- o para- al menos respecto de un nitrógeno. Así,
en la piridazina y pirazina los carbonos están activados por un nitrógeno (*)
para el ataque por nucleóilos, mientras que en la pirimidina los c-2, -4 y -6
son activados por dos nitrógenos (**) y en la 1,3,5, triazina la activación es
debida a los tres nitrógenos (***).
como consecuencia, los intermedios formados por estos ataques o por

desprotonación de sustituyentes alquilo en esas posiciones son bastante es-
tables, corno muestra el siguiente ejemplo.
— Los cationes formados por ataque de electróilos sobre el nitrógeno

son menos estables que los correspondientes cationes piridinio. de ahí que
la reactividad sea menor y formen n-óxidos y n-alquilos con más diicultad
que las piridinas. En contra de lo que cabría esperar, son compuestos menos
básicos que la piridina, pudiendo encontrar la explicación en la menor es-
tabilización de los correspondientes cationes formados. Si comparamos las
418
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
formas resonantes del catión piridinio con la del catión de una diazina (por
ejemplo piridazina) al reaccionar con un protón, (4) y (5) igura 9.1, obser-
vamos que mientras en el primero los tres átomos que deslocalizan la carga
son carbonos, en el segundo, uno de ellos es un nitrógeno. Lógicamente al
ser el nitrógeno más electronegativo que el carbono, se estabilizará mucho
menos un ión n+ que un c+.
Fig. 9.1. Formas resonantes
Por tanto y según lo expuesto, para que la SE se realice, es necesario que

haya algún sustituyente fuertemente activante (como OH, nH2) que contra-
rreste el efecto de los átomos de nitrógeno por los que el anillo es π deiciente.
El ataque nucleóilo, puede originar, más que una sustitución, una re-
acción de adición [9.1] o de apertura del anillo debido a la baja energía de
resonancia. como ejemplo podemos citar la reacción con agua de la 1,3,5-
triazina que, aunque térmicamente es muy estable, se hidroliza con gran
rapidez a temperatura ambiente con rotura de anillo, [9.2].
419
— La presencia de los átomos de nitrógeno adicionales en el anillo de

estos compuestos, activa el sistema frente a la adición de nucleóilos, siendo
por tanto la velocidad de desplazamiento en las halodiazinas mayor que en
las halopiridinas. no obstante, dentro de un mismo sistema, la rapidez del
desplazamiento depende de la posición que ocupa el sustituyente. así, será
mucho mayor en las 2- y 4-cloropirimidinas que en la 5-cloropirimidina.
Las reacciones de este tipo, no transcurren siempre por el camino con-

vencional de adición-eliminación sino que en determinados casos el me-
canismo es más complicado. Es lo que ocurre cuando diazinas o triazinas
reaccionan con amiduro potásico. El mecanismo que tiene lugar se conoce
como Sn (anRORc), (addition of nuclephile Ring Opening and Ring clo-
sure) y sus etapas se han determinado marcando previamente los heteroá-
tomos de la 2-cloro-4-fenilpirimidina y observando su reacción con nH2K
420
en medio amoniacal. Se pudo demostrar dicho mecanismo marcando los

heteroátomos con el isótopo 15N (representado por N*) (Fig. 9.2).
Fig. 9.2. Mecanismo de sustitución ANRORC
después de inalizada la reacción, se comprobó que había un 15n en la

posición 3 del anillo quedando el segundo en el grupo amino exociclico; ello
conirmó que había existido una rotura del anillo por ataque del grupo nH2
en el c-6 y posterior apertura y condensación.
9.3. PIRIMIDINAS Y PURINAS
La pirimidina como tal o formando parte de sistemas condensados (pu-

rinas, pteridinas) se encuentra en la estructura de muchas sustancias de
interés farmacológico o bioquímico. Son derivados de ella, varias sulfami-
das, los hipnóticos de la serie barbitúrica, la tiamina (vitamina B1), algunos
antimaláricos y las «bases pirimidínicas» [uracilo, timina y citosina (6), (7),
(8) respectivamente], cuyas formas tautómeras han tenido gran importan-
cia para determinar la naturaleza de los enlaces de hidrógeno en los ácidos
nucléicos, de los que todos ellos son integrantes.
421
La pirimidina simple, es soluble en agua, higroscópica, y con un punto

de fusión de 22,5°C, mientras que las pirimidinas biológicas debido a los
enlaces de hidrógeno intermoleculares funden por encima de 300 °C.
La purina es un sistema condensado de los núcleos pirimidínico e imi-
dazólico. Fue Fischer el que le dió la numeración indicada en (9), y que se
sigue utilizando hoy día. No existe libre en la naturaleza pero se ha obte-
nido a partir del ácido úrico; constituye el esqueleto principal de las bases
adenina (10), y guanina (11/12) presentes en dicho ácido y en los ácidos
nucléicos. Muchos análogos de estas bases se han estudiado como posibles
agentes quimioterapéuticos; entre otros, la tioguanina y mercaptopurina se
han usado para el tratamiento de la leucemia y la azatioprina como agente
inmunodepresor.
422
La tautomería existente en las purinas biológicas es más compleja que

en las pirimidinas, ya que a la posibilidad usual de equilibrio entre las fun-
ciones amida y amidina, hay que añadir la diferente posición del protón
en el anillo imidazólico como ocurre en la guanina, que en solución, existe
formando una mezcla de dos tautómeros (11) y (12) en equilibrio.
Mientras la guanina es insoluble en agua y en muchos disolventes orgá-
nicos, y cuando es protonada (pKa = 3,30) lo hace por el N-7, la adenina es
un sólido soluble en agua, una base más fuerte (pKa = 4,25) y forma sales
con íos ácidos minerales, siendo la protonación en ésta por el N-1.
9.3.1. Síntesis de pirimidinas
El procedimiento más general para la preparación de pirimidinas, es por

combinación de un reactivo que contenga el esqueleto N-C-N con otro en el
que haya una unidad C-C-C. Estas síntesis son ejemplos típicos de construc-
ción de heterociclos por el método de «bis-nucleóilos más bis-electróilos»;
los dos nitrógenos del primer agente actúan como nucleóilos y los carbonos
terminales del otro como electróilos. teniendo en cuenta que en el núcleo
pirimidínico los dos átomos de nitrógeno tienen la misma posición rela-
tiva que en la urea, ella, o cualquiera de sus derivados como guanidinas,
tioureas y amidinas, se pueden usar como agente nucleóilo que se podrán
condensar con 1,3-dicetonas, diesteres, dinitrilos o cetonas α,β-insaturadas,
y derivados de ácidos como electróilos [9.3]. La elección del reactivo de-
penderá del sustituyente requerido para obtener un determinado producto
inal. de modo general las reacciones se pueden esquematizar así:
423
Generalmente se realizan a la temperatura ambiente y a relujo en pre-

sencia de hidróxido o etóxido de sodio y etanol. El procedimiento es de gran
versatilidad y está perfectamente establecido, pudiéndose aprovechar para
obtener numerosos derivados, como el uracilo [9.4] y la citosina [9.5].
En los dos ejemplos, se ha utilizado la urea como fuente del fragmento

N-C-N del anillo pirimidínico.
Otros métodos de síntesis menos generales, tanto para pirimidinas sin
sustituir como con sustituyentes son los siguientes:
424
— Desde compuestos 1,3-dicarbonílicos o equivalentes, con formamida,

siendo esta la fuente que suministra el C-2 y los dos átomos de nitrógeno
[9.6].
— A partir de 1,3-dicetonas, aldehídos y amoníaco en medio oxidante
[9.7].
— Por trimerización, catalizada por bases, de nitrilos alifáticos [9.8].
— Por condensación, con catalizadores ácidos, de nitrilos y compuestos
acetilénicos [9.9].
425
9.3.2. Reacciones de pirimidinas
Aunque en el apartado 9.2 al hablar de la reactividad general de estos

heterociclos se ha expuesto gran parte del comportamiento de las pirimidi-
nas, indicaremos a continuación, otras reacciones propias de ellas y de sus
derivados.
Las pirimidinas pueden ser alquiladas en el nitrógeno con yodometano.

Si tienen sustituyentes dadores de electrones pueden ser N-aciladas. Por
ejemplo, uracilo y timina son acetilados con acético formando 1-acetil de-
rivados [9.10].
Con sustituyentes alquilo o alcoxi, son N-oxidadas y N-aminadas

por reacción con agua oxigenada en medio acético y con O-mesitilen-
sulfonilhidroxilamina respectivamente.
426
Aunque dan difícilmente reacciones SE sobre los átomos de carbono, en

pirimidonas y aminopirimidinas se producen con relativa facilidad. El ata-
que se efectúa por el C-5 si no está sustituido, ya que frente a estos reactivos
es el menos desactivado por los átomos de nitrógeno. Llegan a acloparse
con sales de diazonio formando derivados de 5-fenilazopirimidinas, de gran
interés porque a través de ellos se pueden obtener compuestos 4,5-diamino-
pirimidinicos, necesarios para la obtención de purinas. En la tabla 9.1. se
indican las condiciones necesarias para reacciones de SE en una pirimidina
activada, el uracilo.
Tabla 9.1. Condiciones para reacciones de sustitución con diferentes

reactivos electróilos
Electróilo Reactivo y condiciones Rendimiento %
NO2+ HNO3 75 °C 80
Br+ Br2, H2O 100 °C 90
Cl +
NCS, AcOH 50 °C 52
F+ F2, AcOH 10 °C 92
SO2Cl +
ClSO3H 40-100 °C —
CH2=N+(CH3)2 (CH2O)n, (CH3)2NH 78 °C 76
CH2Cl+ (CH2O)n, HCl 80 °C 57
NCS = N-clorosuccinimida
El desplazamiento por nucleóilos de sustituyentes atrayentes de electro-

nes, se da con facilidad si éstos ocupan las posiciones 2, 4 y 6. a continua-
ción mostramos algunos ejemplos, incluyendo en último lugar, un caso de
desplazamiento por el mecanismo de SN (anRORc).
427
En la última reacción, aunque en principio se interpretó su mecanismo

como un proceso de adición-eliminación a través de la formación de la ari-
na (i), un estudio posterior más detallado ha puesto de maniiesto que el
428
proceso se inicia por adición de la amina en los carbonos 2 ó 6 formando

los intermedios (II) y (III), detectados por resonancia magnética nuclear
(RMN). Se obtiene únicamente el 6-amino derivado.
9.3.2.3. Reacciones de adición
La pirimidina forma con órgano-litio y órgano-magnesianos aductos es-

tables y se hidroliza con álcalis originando a veces la apertura del anillo. Un
ejemplo de la relativa facilidad con que se produce esta última reacción, es
la transposición de Dimroth en la 1-alquil-2-iminopirimidina para dar en
solución alcalina la 2-alquilaminopirimidina (13).
Estas reacciones de adición pueden ser también provocadas por efecto

de la luz ultravioleta, en el uracilo, timina, citosina y otras pirimidinas bio-
lógicas. Si la irradiación es en solución acuosa, se forman dímeros cíclicos,
pudiendo ser un proceso reversible si la longitud de onda, λ, es inferior
a 240 nm. También las pirimidinas biológicas por irradiación pueden dar
adiciones y reacciones de cicloadición [2+2], con éteres, oleinas y otros
compuestos orgánicos; tales reacciones tienen gran importancia en la de-
gradación por ultravioleta del ácido desoxiribonucléico ó adn.
9.3.3. Síntesis de purinas
teniendo en cuenta que la purina es un sistema condensado de los he-

terociclos pirimidina e imidazol, se podrán obtener sus derivados a partir
429
de cualquiera de ellos apropiadamente sustituidos y formando el segundo

anilio por posterior ciclación.
Síntesis de Traube. Es el método más frecuente. Se utilizan 4,5-dia-
minopirimidinas sobre las que se construye el anillo imidazólico, lo que se
puede lograr por las siguientes modalidades [9.15].
Síntesis de Sarasin. Parte, de derivados imidazólicos sobre los que se

construye el anillo pirimidínico.
430
La adenina es el pentámero del ácido cianhídrico (CNH), y se obtiene,

bien, calentando CNNH4 previamente adsorbido sobre zeolitas, o con HCN
en amoníaco líquido [9.17].
9.3.4. Reacciones de purinas
Las purinas pueden ser N-alquiladas y N-oxidadas, dependiendo los pro-

ductos que se obtengan, de los sustituyentes y del agente utilizado. De este
modo la purina con sulfato de dimetilo y en medio acuoso es metilada en
posición 9 y la adenina puede serlo en N-9, N-3 y N-1 según las condiciones.
La adenina, es oxidada por peroxiácidos a 1-óxido y sin embargo la guanina
con ácido pertriluoracélico se convierte en 3-óxido.
El desplazamiento nucleóilo de haluros se realiza con facilidad, y prefe-
rentemente si está en la posición 6. Así la 2,6-dicloropurina con metanol y
amoníaco, forma 6-amino-2-cloropurina [9.18].
431
En las tricloropurinas en medio básico, el cloro en posición 8 es el me-

nos fácil de desplazar porque el protón del nitrógeno adyacente es elimi-
nado por la base; este inconveniente se evita alquilando previamente dicho
nitrógeno. Así, el orden de facilidad con que se realiza la sustitución del
cloro es el siguiente C-8 > C-6 > C-2. Un ejemplo de dicha facilidad, es la
reacción [9.19].
Las purinas además, experimentan en el anillo hexagonal algunas

reacciones típicas de pirimidinas monocíclicas como son: la protonación
a través de N-1 y C-6 y la rotura nucleóila del anillo, o la transposición de
Dimroth de la 1-alquil adenina [9.20].
432
9.3.5. Pirimidinas y purinas en ácidos nucléicos
Los ácidos nucléicos son polímeros lineales cuyo eje está formado por
unidades de fosfato y azúcar alternadas; las bases pirimidinicas y púricas se
unen al C-1 del azúcar.
Tanto el ADN (ácido desoxiribonucléico) como el ARN (ácido ribonu-
cléico), se encuentran en todas las células vivas. La estructura del primero
(ADN), contiene el azúcar desoxiribosa a la que van unidas las bases timina,
adenina, citosina y guanina. El orden que ocupan estas bases es de gran
importancia ya que es el que soporta toda la información genética. El se-
gundo, el ARN, es un polímero similar. El azúcar que hay en su estructura
molecular es la ribosa y la base uracilo, sustituye a la timina. Este ácido
es también importante ya que es el responsable de la síntesis proteica. De
acuerdo con las observaciones hechas mediante difracción rayos X por Ro-
salind Franklin, Francis Crick y James Watson han propuesto para el ADN
un modelo estructural que se puede representar por dos cadenas enrosca-
das helicoidalmente alrededor de un eje y con orientación inversa (Fig. 9.3)
siendo el paso entre dos hélices antiparalelas de 3,4 Å.
Fig. 9.3. Doble hélice del ADN
433
En los planos de los anillos y paralelamente al eje común, están los azú-
cares mientras que las bases se encuentran dispuestas perpendicularmente
al eje. Ambas cadenas se unen por enlaces de hidrógeno entre las bases.
El acoplamiento entre las bases púricas y pirimidínicas se hace en la for-
ma guanina-citosina y adenina-timina, hecho importante para que las héli-
ces tengan una forma regular, con una separación constante de las cadenas.
Uno de los éxitos de esta representación de Crick y Watson ha sido la
de proporcionar explicación a la autoduplicación de las macromoléculas
de ADN en la sustitución de los genes; según ésta, bajo inluencias no muy
bien determinadas, la doble hélice puede desligarse parcialmente liberando
las ramas de polinucleótidos y cada una de ellas servirá para el enrosca-
miento helicoidal de otra cadena que reproduzca ielmente la hélice inicial
(Fig. 9.4).
Fig. 9.4. Duplicación del ADN
434
9.4. OTRAS DIAzINAS, TRIAzINAS Y TETRAzINAS
Diazinas de menor importancia que las pirimidinas y purinas son las

piridazinas y pirazinas, (1,2- y 1,4-diazinas respectivamente).
Las piridazinas no son frecuentes como componentes en la naturaleza,
pero sin embargo, se han sintetizado muchas con gran actividad biológi-
ca, como la piridazinona (14), que es un inhibidor del crecimiento de las
plantas.
Las pirazinas, son más abundantes y conocidas; su estructura forma
parte de muchos compuestos que son responsables del sabor de determi-
nados alimentos (guisantes, café, pimientos y otros), o componentes de un
grupo de antibióticos obtenidos de hongos.
Aunque los tres isómeros de la triazina y muchos de sus derivados son
bien conocidos, el sistema 1,3,5-triazina o s-triazina es el de mayor utilidad
y el más estudiado. Algunos derivados suyos son: la 2,4,6-triamina o mela-
mina (15), muy utilizada para la fabricación de resinas, o la 2,4,6-tricloro
s-triazina, que es la materia prima para la síntesis de diversos herbicidas
como la simazina (16), y colorantes. En la estructura general de los colo-
rantes, de los tres átomo de cloro, dos han sido sustituidos por aminas que
contienen el cromóforo, quedando sin sustituir el tercero que es el que ac-
túa como ligando covalente con los grupos OH de las ibras de celulosa e
incorporando así en ellas las distintas coloraciones.
Son en general compuestos con el sistema de anillos plano y con los elec-
trones deslocalizados. Hay algunas excepciones como en la piridazina y en
1,2,4 triazinas, donde existen uniones n-n con marcado carácter de enlace
435
sencillo, lo que hace suponer que, de las diferentes formas canónicas posi-
bles, las estructuras que más contribuyen son respectivamente (17) y (18):
Tanto las azinas sin sustituir como sus alquilderivados son compuestos
líquidos, o sólidos con bajos puntos de fusión.
Las 1,2,3,4-tetrazinas son poco frecuentes y tienen colores intensos, por
lo general rojo y violeta.
9.4.1. Métodos de síntesis
Piridazinas
La piridazina se puede formar por acción de la hidrazina sobre:
— Anhídrido maleico [9.21].
— Compuestos 1,4-dicarbonílicos saturados o insaturados. En el primer
caso se requiere una leve oxidación en el dihidroderivado intermedio para
conseguir la formación del anillo aromático [9.22].
436
Pirazinas
La pirazina simple se forma por autocondensación espontánea del ami-
noacetaldehído. El proceso se inicia con la formación de una dihidropira-
zina, que rápidamente es oxidada a pirazina por el oxigeno del aire, o más
fácilmente, por cloruro mercúrico [9.23].
Las pirazinas sustituidas se obtienen por condensación de 1,2-diaminas
alifáticas con compuestos 1,2-dicarbonilos [9.24]. De nuevo las dihidropira-
zinas intermedias pueden separase como tales u oxidarse a pirazinas.
Triazinas y tetrazinas
Las 1,2,3 y 1,2,4-triazinas monocíclicas con sustituyentes aromáticos, se
obtienen respectivamente por transposición térmica del 2-azidociclopropa-
no [9.25] o a partir de compuestos 1,2-dicarbonílicos [9.26].
437
Las 1,3,5-triazinas simétricas, se forman por polimerización, con sul-

fúrico o sodio metálico, de nitrilos preferentemente aromáticos [9.27] ya
que con nitrilos alifáticos la trimerización es más difícil por la tendencia a
formar espontáneamente pirimidinas.
Para la síntesis de tetrazinas hay varios caminos; el más generalizado es

la oxidación, con nítrico, de 1,2-dihidroderivados, [9.28] compuestos éstos
que se preparan por reacción a relujo de nitrilos con hidrazinas en medio
alcohólico.
9.4.2. Propiedades químicas
Aunque las características más notables del comportamiento químico de

estos compuestos ya han sido citadas, recordaremos en este apartado que:
— Las piridazinas y pirazinas pueden ser N-alquiladas.
— Las piridazinas y sus derivados alquílicos son también N-oxidados y
N-aminados.
438
— La SE sobre un carbono es poco frecuente y se requiere la existencia

de grupos activantes, como puede ser la función N-óxido, la cual proporcio-
na un catión de gran estabilidad.
De modo semejante a las triazinas, tanto las diazinas como las tetrazi-
nas, dan reacciones de adición con nucleóilos. Las primeras, forman con
amiduro potasico en amoníaco líquido aductos del tipo (19) que se oxidan
con permanganato originando un heterociclo aromático aminado. El rendi-
miento es tan aceptable que se puede utilizar el método como alternativa a
la reacción de chichibabin, poco eicaz en estos heterociclos.
Las tetrazinas con nucleóilos, como amoníaco líquido o borohidruro

sódico, efectúan la adición entre el enlace n-1 y c-6 originando el interme-
dio (20).
— con derivados órgano-litio dan productos de adición y parece que el

mecanismo de la reacción transcurre a través de intermedios radicales (21)
y (21’) formados con o sin exceso de reactivo y que han sido detectados por
resonancia de espin electrónico.
439
— Los derivados halogenados de pirazinas y piridazinas producen reac-

ciones de adición-eliminación por el mecanismo usual, cuando se calientan
con NH3, aminas alifáticas, alcóxidos, etc.; pero con mezclas de NaNH2 y
NH3 lo hacen a través de la SN (ANRORC), efectuándose la adición inicial
en el C-6.
— La facilidad de desplazamiento de los halógenos en las trihalotriazi-
nas, varia según la posición que ocupen en el heterociclo. Así mientras en
la 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina el primer átomo de cloro se desplaza rápida-
mente por hidrólisis a 0 °C, el segundo átomo requiere calentar la solución
a 100 °C y el tercero a 125 °C; en las 3,5,6-tricloro-1,2,4-triazinas el despla-
zamiento del cloro en las posiciones 3 y 5 es muy fácil, por ser posiciones
doblemente activadas, y el átomo de cloro que está en C-6, requiere tempe-
raturas muy elevadas para ser desplazado [9.29].
440
— Por último, las 1,2,4-triazinas y 1,2,4,5,-tetrazinas, actúan como die-

nos electrón-deicientes pudiendo ser utilizados como alquenos simples en
reacciones de diels-alder.
9.5. SISTEMAS FUSIONADOS
Existen algunos sistemas fusionados formados por la unión de diazinas

con uno o más anillos bencénicos.
además de las cuatro benzodiazinas, que dependiendo de la posición
relativa de los átomos de nitrógeno se conocen como cinolina (1,2) (22),
quinazolina (1,3) (23), quinoxalina (1,4) (24) y ftalazina (2,3) (25), existen
otros dos sistemas de relativa importancia conocidos por pteridina (26) y
fenazina (27).
Estas estructuras forman parte de diferentes compuestos. así el ácido

fólico y la ribolavina (vitamina B2) son derivados naturales de la pteridina.
Numerosos pigmentos naturales y colorantes sintéticos lo son de la fenazi-
na y diversos productos farmacéuticos con efectos sedantes o antihiperten-
sores, contienen el anillo quinazolina.
Todas las benzodiazinas patrón, son sólidos cristalinos con bajos puntos
de fusión, solubles en agua y disolventes orgánicos. En estos sistemas, igual
que en el naftaleno, hay una apreciable tocalización de los enlaces, de ma-
441
nera que las uniones 1,2 y 3, 4 presentan carácter doble, y la 2,3 de enlace
sencillo.
9.5.1. Síntesis
Cinolinas. Se obtienen principalmente por reacciones de condensación

catalizadas con ácidos [9.30]. También, aunque el método es menos genera-
lizado, a partir de sales de diazonio de 2-vinilanilinas [9.31].
Quinazolinas. Se pueden sintetizar a partir de derivados acetilados del

2-aminobenzaldehido o de 2-aminocetonas y amoníaco [9.32].
442
Quinoxalinas. Se obtienen por condensación de 1,2-diaminas aromá-

ticas con compuestos 1,2-dicarbonílicos [9.33]. Por la acción de oxidantes,
dan ácidos 2,3-pirazindicarboxílicos (28).
Ftalazinas. La ftalazina simple, se obtiene a partir del tetrabromo-o-xi-

leno e hidrazina [9.34]. Otras ftalazinas se originan por deshidratación de Ia
acilhidrazona del benzaldehído o de sus derivados [9.35].
9.5.2. Reactividad
Aunque el comportamiento químico de las benzodiazinas es bastante

similar al de sus análogos monocíclicos, en este apartado podemos resumir
algunas propiedades.
— Basicidad. En general muy similar aunque algo menor que la de las
diazinas correspondientes.
443
— Los átomos de nitrógeno son básicos y nucleóilos. Forman por tanto

sales con ácidos fuertes y pueden ser n-alquiladas y también n-oxidadas
con peroxiácidos o con agua oxigenada y ácido acético.
— Ei ataque por electróilos en los carbonos es muy poco frecuente.
todas las benzodiazinas se pueden nitrar con mezcla sulfonítrica, la sustitu-
ción se hace en todos los carbonos del anillo. Sólo cuando hay grupos fuer-
temente activantes, se efectúa con una facilidad similar a la de las diazinas.
— con reactivos nucleóilos dan reacciones de adición preferentemente
en las posiciones 3,4. La quinazolina, al tener el c-4 doblemente activado
por los átomos de nitrógeno, sufre apertura de anillo cuando se calienta en
medio ácido o básico. Sin embargo en medio ácido acuoso adiciona agua
de modo reversible formando el cation (29). también con nucleóilos dan
reacciones de desplazamiento, principalmente de aquellos sustituyentes sa-
lientes que ocupan la posicion 4 [9.36].
444
9.6. OXAzINAS Y TIAzINAS
Son compuestos que en el anillo tienen como heteroátomos, oxígeno y

nitrógeno, o azufre y nitrógeno respectivamente.
9.6.1. Oxazinas
Existen tres oxazinas (parcialmente hidrogenadas) isómeras de posición

1,2-oxazina (30), 1,3-oxazina (31) y 1,4-oxazina (32). Cada una de ellas a su
vez tiene isómeros de doble enlace, nombrándose respectivamente (como
en el caso de la 1,3-oxazina) 2h-, 4h- y 6h-1,3-oxazinas.
No son sistemas aromáticos porque tienen un átomo de carbono con

hidridación sp3; sus propiedades son similares a las de los compuestos de
cadena abierta con análogo grupo funcional. Pueden perder un ión hidruro
o un protón. Si la eliminación es del ión hidruro, se obtienen el catión oxa-
zinio, aromático y muy estable (33). Sin embargo los aniones originados por
la pérdida de un protón (34) son extremadamente inestables y a temperatu-
ras muy bajas experimentan una transposición, formando a través de (35)
el compuesto bicíclico (36).
445
9.6.2. Tiazinas
En las tiazinas, existen los isómeros 4h-1,3-tiazina (37) y 2h-1,4-tiazina

(38).
Esta última, con la 1,4-oxazina, forma parte de sistemas polinucleares

orto condensados en anelación lineal (fenoxazina y fenotiazina), existentes
en importantes materias colorantes.
9.6.3. Fenoxazinas y fenotiazinas
La fenoxazina (dibenzo-1,4-oxazina) (39), se forma por acción de calor

sobre una mezcla de pirocatequina y o-aminofenol [9.37].
Otras fenoxazinas se pueden obtener a partir de derivados de la
dife nil-amina. Así se forma la 1-nitrofenoxazina por calentamiento de la
2,6-dinitro-2’-hidroxidifenilamina con sosa diluida [9.38].
446
Las sales de fenoxazina se oxidan con H2O2, Cl3Fe o halógenos, dando sa-
les de fenoxazinio inestables que han sido aisladas como percloratos explo-
sivos y se caracterizan por la facilidad con que experimentan sustituciones
nucleóilas en la posición 3. Los derivados aminados o hidroxiaminados de
estas sales son los colorantes oxazínicos.
de ellos uno de importancia considerable por su acción bactericida es el
azul meldona (40).
La fenotiazina, se obtiene análogamente a la fenoxazina sustituyendo el

o-aminofenol por o-aminotiofenol [9.39].
447
Se utiliza como insecticida y se comporta igual que la fenoxazina frente

a los oxidantes. De ella obtuvo Kehrmann al tratarla con Br2 el núcleo fun-
damental de los colorantes tiazínicos en forma de bromuro de fenotiazínio
(41). A este grupo de colorantes pertenecen entre otros el violeta de Laut
(42) y el azul de metileno (43).
448
449
450
451
1. Formular y nombrar respectivamente los siguientes compuestos indi-

cando en aquellos que proceda otros posibles nombres.
a) 2-Aminopirimidina
b) 2h, 6h-1,5,2-Oxatiazina
c) Adenina
d) 3,6-Dietilpirazina
e) 6h-1,3-Oxazina
452
2. lndicar si las siguientes proposiciones son ciertas o falsas. Justiique

la respuesta dada, mediante las estructuras resonantes.
a) Las pirazinas dan difícilmente reacciones de sustitución electró-
ila.
b) En general, las diazinas son menos básicas que las piridinas.
3. Escribir los esquemas de reacción de los sistemas formados al tratar

con sodio y etanol a ebullición los siguientes compuestos:
a) 4,6-dimetilcinolina
b) 1,4-dimetilftalazina
c) 5,7-dimetilquinazolina
4. ¿cómo explicaría los diferentes valores de momento dipolar μ en las

diazinas isómeras de posición?
5. completar los siguientes esquemas de reacciones:
453
6. Indicar los compuestos que se forman cuando el fenil-litio reacciona

con:
a) Pirimidina
b) Pirazina
c) Piridazina
d) Fenazina
d) Quinazolina
7. Ordenar de mayor a menor basicidad las siguientes aminas

a) 5-Aminopirimidina
b) 2-Aminopirazina
c) 4-Aminopirimidina
d) 4-Aminopiridazina
454
1.
a)
b)
c)
d)
e)
f) 6h-1,2,5-Tiadiazina
g) Pirimidina o 1,3-diazina o 1,3-diazabenceno
455
h) 2h, 6h-1,5,2-Ditiazina
i) Uracilo
j) Fenotiazina
2.
a) Cierto. Estructuras resonantes de la pirazina:
Ei carácter electróilo del nitrógeno tiende a disminuir la densidad

electrónica de todos los átomos de carbono del anillo. de ahí, la diicul-
tad de las reacciones de sustitución por electróilos en los carbonos.
b) cierto. Si observamos las estructuras resonantes de los cationes
de piridinas y diazinas:
456
Se puede ver que en la diazina, hay una forma resonante en la que la carga
positiva está localizada sobre un nitrógeno. Al ser éste más electronegativo
que el carbono dicha forma desestabilizará, por lo que el catión será menos
estable.
3.
a)
b)
457
c)
4. Cuando existen dos nitrógenos en el anillo, cada uno de ellos con

idéntica ainidad electrónica, el valor del momento dipolar de la mo-
lécula dependerá de la situación relativa de ambos átomos. así, si
están en el mismo lado del anillo, como en la piridazina, existe una
acumulación de electrones en esa parte de la molécula, dando como
resultado un elevado momento dipolar. Sin embargo, si están los ni-
trógenos situados simétricamente como en la pirazina, el momento
dipolar de la molécula será cero.
5.
458
459
7.
a)
El otro nitrógeno no interviene en la deslocalización de la carga +.

b)
El NH2 contribuye a deslocalizar la carga, estabiliza.

c)
460
La protonación se puede hacer en los dos nitrógenos con la misma faci-

lidad pero la forma (c1) es más estable por ser paraquinónica.
d) Se protonaría el nitrógeno en γ-respecto del grupo amino.
Por tanto la menos básica sería (a) ya que no puede deslocalizarse la car-
ga sobre el grupo amino. En (b) (c) y (d), si se deslocaliza dicha carga sobre
un nitrógeno. En (b), sólo se da la forma orto-quinonoide mientras que (c)
y (d) son para-quinonoideas. En estas últimas por tanto, habrá que ver la
diferencia entre los efectos inductivos.
Si se analizan las formas de resonancia para los casos c y d siguientes:
c)
d)
461
vemos que en (d) la carga positiva está deslocalizada sobre un nitrógeno

por lo que será menos estable que (c), con la carga positiva siempre sobre
un carbono.
Por tanto, el orden de basicidad será:
c>d>b>a
462
Tema 10
Heterociclos de siete eslabones. Azepinas.
Oxepinas y tiepinas. Diazepinas y benzodiazepinas.
Objetivos
10.1. Introducción
10.2. Métodos de obtención
10.3. Propiedades
10.4. Diazepinas y benzodiazepinas

OBJETIVOS
Objetivo General:
Con este tema, se completa el estudio de los heterociclos. Se indican fun-
damentalmente aquellos con anillos de mas de seis eslabones que tienen inte-
rés por su actividad biológica.
1. Conocer los heteroátomos más frecuentes que intervienen en su estructura.
2. Mostrar su carácter poliolefínico.
3. Indicar los diferentes factores que inluyen en el desplazamiento del equi-
librio oxepinas-óxidos de benceno.
4. Indicar la diferencia de estabilidad entre 1h -y 3h-azepinas.
5. Indicar la inestabilidad de las tiepinas y cómo pueden aislarse.
6. Conocer algunos compuestos de interés farmacológico.
10.1. INTRODUCCIÓN
Los heterociclos insaturados de siete eslabones con un átomo de nitró-

geno, oxígeno o azufre se denominan sistemáticamente azepinas, oxepinas
y tiepinas. Mientras la oxepina (1) y la 1h-azepina (2) sin sustituir se han
podido aislar, todas las tiepinas conocidas, (3) poseen sustituyentes volumi-
nosos.
Tanto las 1h-azepinas como las oxepinas tienen estructuras moleculares

que no son planas, y sin evidencia de que existan en ellas electrones deslo-
calizados. En la 1h-azepina se conirma dicha estructura ya que, si fuese
plana, el sistema electrónico estaría formado por ocho electrones π, y el
cálculo de la energía de resonancia para la misma, da un valor negativo en
comparación con la de un modelo acíclico. De ahí la importacia que para
el desarrollo del concepto de aromaticidad tiene la estructura que pueden
adoptar estas moléculas.
Las oxepinas (4) existen en equilibrio con los tautómeros bicíclicos de
valencia (5). Su interconexión tiene lugar por una reacción electrocíclica
disrotatoria de seis electrones. La oxepina (R=H), se encuentra a tempera-
tura ambiente formando una mezcla inseparable con óxido de benceno; ello
se debe a que las energías de activación de las reacciones de formación de
ambos compuestos son muy bajas y parecidas (38 y 31 kJ/mol).
465
El interés que en los últimos años han despertado los heterociclos de

siete eslabones viene relejado en numerosos trabajos de síntesis e investi-
gación y es debido por una parte al equilibrio [10.1] y a que los óxidos de
areno se obtienen como productos intermedios en la oxidación enzimática
de hidrocarburos aromáticos, y por otra, al descubrimiento de la actividad
biológica de las azepinas.
Entre las azepinas de mayor interés farmacológico están las benzo-
diazepinas y dibenzazepinas pudiendo citarse entre las primeras el cloro-
diazepóxido o Librium (6) y el diazepam o Valium (7), utilizadas para eli-
minar estados de ansiedad, y entre las segundas la imprimamina (8) que se
emplea como antidepresivo.
466
HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS
En general todos los compuestos activos del grupo benzodiazepinas con-

tienen un sustituyente arilo o ciclohexenilo en el C-5 y un grupo atrayente
de electrones (cloro, el más frecuente) en el C-7.
10.2. MÉTODOS DE OBTENCIÓN
10.2.1. 1H-Azepinas
— A partir de cianogen-azidas y sulfonil-azidas con benceno.
— Por alquilación de aziridinas obtenidas por adición de INCO a 1,4-ci-

clohexadieno, posterior adición de bromo al doble enlace del ciclohexeno y
deshidrobromación.
— También se obtienen azepinas 1-sustituidas por termólisis o fotólisis

del azidoformiato de etilo en benceno (siendo R= CO2Et).
10.2.2. 3H-Azepinas
Se sintetizan:
— Por irradiación de la fenilazida en aminas alifáticas primarias o se-
cundarias. La reacción transcurre a través de un fenilnitreno (9) que puede
derivar en los intermedios azirina (10) y cetenimina (11). Esta última ha sido
detectada a bajas temperaturas en la fotolisis de la fenilazida por lo que es
muy probable que la reacción transcurra a través de ella [10.2].
467
— Por descomposición térmica de otros precursores del fenilnitreno en

presencia de aminas. De ahí que por descomposición del NO-bis(trimetilsi-
lil)fenilhidroxilamina [C6H5NO(SiMe3)2] se obtengan 3h-azepinas con bue-
nos rendimientos.
10.2.3. Oxepinas
A partir de 1,4-ciclohexadieno, por adición de bromo y posterior epoxi-

dación y deshidrobromación, se forma la oxepina, (R = H).
468
Si el compuesto de partida es sustituido, se formarán oxepinas sustitui-

das. Así el 4,5-dimetiléster se obtiene por desbromación del oxirano corres-
pondiente (12) con yoduro sódico.
10.3. PROPIEDADES
Las estructuras más comunes en las azepinas son las que derivan de
3h-azepinas por la facilidad con que 1h-azepinas sin sustituir se tautomeri-
zan a esa forma. Al contrario que las oxepinas, las 1h-azepinas tienen poca
tendencia a isomerizarse a estructuras bicíclicas si bien, aparentemente pa-
rece que ello ocurre cuando están protonadas ya que en medio ácido se
convierten de forma irreversible en derivados bencénicos (13).
El carácter poliénico del sistema de electrones π se pone de maniiesto

en la reacción de azepina-1-carboxilato de etilo con dienóilos activados a
través de los C-2 y C-5. Por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo forma el
aducto (14).
También cuando la azepina es irradiada, se puede transformar en el tau-
tómero bicíclico (15) al originarse un anillo cerrado por un proceso electro-
cíclico disrotatorio de 4π electrones.
469
La oxepina, como se ha visto anteriormente existe en equilibrio con su

tautómero bicíclico. Aunque en dicho equilibrio el sistema de menor ener-
gía es el óxido de benceno, la entropía que lleva asociada la apertura del
anillo hace que esté desplazado en favor de la oxepina [10.3]. Hay además,
otros factores que inluyen en la tautomería como la temperatura, el carác-
ter apolar o polar del disolvente y, en oxepinas sustituidas la naturaleza y
posición del sustituyente. Así, con sustituyentes atrayentes de electrones y
en la posición 2- se favorece la formación de la oxepina mientras que si la
sustitución se efectúa por 3-, el producto principal es el óxido de benceno.
Estos hechos se pueden entender teniendo en cuenta la estabilización por
resonancia de las siguientes formas tautómeras:
Fig. 10.1. Formas tautómeras en 2- y 3-acetil-oxepinas
470
En la igura 10.1 se observa que en la 2-acetiloxepina (16) hay una posi-

ble interacción conjugada con el átomo de oxígeno del anillo que no tiene
lugar en el tautómero de valencia (17). En la 3-acetiloxepina (18), aunque
esta interacción también existe es menos intensa, que la que tiene lugar en
el tautómero óxido de benceno (19).
Todas las oxepinas monocíclicas pueden reaccionar a través de sus tau-
tómeros bicíclicos aún cuando sean estructuras menos estables. La oxepina
o la 2-acetil-oxepina a través de sus tautómeros dan fácilmente reacciones
Diels-Alder, reaccionando por ejemplo con anhídrido maleico para dar (20)
a y b, respectivamente.
Las oxepinas, también se transponen fácilmente a fenoles en medio áci-

do a través del correspondiente tautómero de valencia. La transposición
transcurre también a través de una migración de hidruro-1,2 tal como se
ha podido comprobar utilizando compuestos marcados con deuterio [10.4].
471
El mecanismo del proceso es análogo al de la hidroxilación biológica

de los compuestos aromáticos en los que la transposición de los óxidos de
areno formados implica una migración de hidruro-1,2.
El anillo oxirano de los tautómeros bicíclicos, puede abrirse por reac-
ción con iones azida y otros nucleóilos blandos, si el ataque se hace por el
C-2.
La oxepina, cuando es irradiada con luz de longitud de onda 310 nm y en
disolvente apolar, sufre una tautomería de valencia dando lugar al isómero
(21) análogo a los que se obtienen a partir de 1-etoxicarbonilazepina. Con
longitudes de onda más cortas el óxido de benceno es selectivamente excita-
do obteniéndose fenol como producto principal.
Las tiepinas simples son térmicamente inestables porque eliminan con

facilidad azufre del tautómero de valencia bicíclico. No obstante, se consi-
guen aislar cuando la tautomería se inhibe por impedimento estérico. Así la
2,7-di-terc-butiltiepina (22) es térmicamente estable ya que el tamaño de los
sustituyentes impide la isomerización a sulfuro de benceno.
10.4. DIAzEPINAS Y BENzODIAzEPINAS
Existen tres grupos de diazepinas monocíclicas con los átomos de nitró-

geno en las posiciones 1,2-, 1,3- y 1,4-. El sistema más estudiado es el de las
diazepinas 1,2- en el que coexisten los siguientes tautómeros.
472
El sistema de anillos de las 1h-1,2-diazepinas es bastante parecido al de

las 1h-azepinas teniendo ambas, coniguración y carácter poliolefínico.
Se ha preparado un elevado número de 1h-1,2 diazepinas con sustitu-
yentes atrayentes de electrones en N-1, por irradiación de imidas de piri-
dinio. Las 1h-1,2-diazepinas al tratarlas a temperatura mayor de 150 ºC
revierten a las N-imidas de piridinio (23) iniciales.
Por acción de una base hay apertura del anillo, al eliminar dicha base
el protón activado del C-3 (24) y pueden por irradiación experimentar una
electrociclación disrotatoria (25).
473
Las 3h-1,2-diazepinas se han sintetizado por ciclación térmica de diazo-

compuestos insaturados [10.5].
Las 5h-1,2-diazepinas tienen gran preferencia a presentarse como tautó-

meros bicíclicos de valencia (26) ya que sus moléculas pueden existir como
azinas conjugadas más que como azo-compuestos.
Las benzodiazepinas derivadas del sistema 1,4-diazepina, tienen gran

importancia. Se han sintetizado numerosos derivados de estos compuestos
como fármacos potenciales. Generalmente se obtienen a partir de derivados
bencénicos 1,2 disustituidos en la posición apropiada. Un método es, por
ejemplo, el utilizado para obtener clonazepam [10.6].
474
Ar = o-ClC6H4
Como resumen de la química de estos compuestos podemos destacar las

siguientes características:
1. Son polioleinas no planas en las que no hay evidencia de que exista
deslocalización cíclica.
2. Las oxepinas están en equilibrio con tautómeros de valencia bicícli-
cos (óxidos de benceno), dependiendo la posición o desplazamiento
del equilibrio, de la temperatura de reacción, la polaridad del disol-
vente y naturaleza y posición de los sustituyentes.
3. Las tiepinas son generalmente muy inestables por la facilidad con
que se forma el tautómero bicíclico.
4. Las 1h-azepinas muestran poca tendencia a esta tautomería. Cuando
no son sustituidas se transponen a la forma 3h-, mucho más estable.
5. Azepinas y óxidos de benceno dan reacciones de cicloadición típicas
de cis-dienos.
6. Las 1,4-benzodiazepinas como el diazepam y clorodiazepóxido son
importantes fármacos usados para combatir estados de ansiedad.
475
476
477
1. Indicar cuáles son las estructuras de los compuestos que intervienen

en el siguiente esquema de reacción:
Cuando D se trata con trimetilamina se obtiene un isómero E. Suge-

rir la fórmula del compuesto E.
2. a) Proponer la estructura del derivado obtenido por dimerización
térmica de una N-alcoxicarbonil-1h-azepina. Indicar de qué proceso
se trata.
b) Explicar qué ocurre cuando se calienta la 1-metoxicarbonil-2-me-
til-1h-azepina.
3. El tratamiento de la 2-clorometil-3-óxido-4-fenil-6-cloro-quinazolina
con metilamina conduce a la obtención del librium en lugar del co-
rrespondiente 2-metilamino derivado. Sugerir un mecanismo que per-
mita explicar dicho resultado.
478
4. a) Indicar la secuencia de reacciones que permitiría obtener 4,5-dime-

toxicarboniloxepina a partir de 1,2-dimetoxicarbonil-1,4-ciclohexa-
dieno.
b) Predecir el producto de reacción entre la oxepina y el acetildicar-
boxilato de dimetilo. ¿De qué proceso se trata? ¿Cuál es la especie
reaccionante?
5. La condensación del orto-ftalaldehído con tioacetato de dietilo con-
duce a un compuesto A de fórmula molecular C16H16O4S, que por hi-
drólisis permite obtener B (C12H8O4S). El calentamiento suave de B
origina el ácido naftalen-2,3-dicarboxílico. Proponer estructuras para
A y B.
479
1.
2. a) Se trata de una cicloadición térmica [6 + 4].
480
La dimerización térmica [6 + 6] no está permitida de acuerdo con las

reglas de simetría orbital.
b) Primero hay una tautomería, seguida de rotura homolítica del enlace
C-N y posterior transferencia de hidrógeno.
En este caso no hay dimerización.
3. La reacción transcurre a través de los intermedios A y B con posterior

expansión de anillo.
481
4.
482
5.
483
Tema 11
Nomenclatura de heterociclos
Nomenclatura de heterociclos
11.1. Monociclos
11.2. Policiclos
11.3. Formas de nombrar derivados de heterociclos
11.4. Representación del estado de hidrogenación en determinados

heterociclos
11.5. Resumen
NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS
Las normas están recogidas por la IUPAC, en el llamado "Libro Azul".

Deberá consultarlo si desea mayor información sobre lo que seguidamente
exponemos.
Fernández, E. y Fariña, F. Nomenclatura de la química orgánica. Edi-
tado por Consejo Superior de Investigaciones Cientíicas y Real Sociedad
Española de Química. Madrid, 1987 (“Libro Azul” de la IUPAC).
11.1. MONOCICLOS
La nomenclatura sistemáticamente debe indicar: (i) presencia de un anillo

y su tamaño; (ii) naturaleza, número y posición de los átomos distintos al car-
bono presentes en el anillo, y (iii) grado de localización de sus insaturaciones.
Se siguen distintos métodos:
1. Utilización de nombres vulgares

Para los sistemas cíclicos cabezas de serie, que se emplean a su vez como
raiz para nombres sistemáticos. Han de ser los nombres vulgares «reconoci-
dos» por la IUPAC, y la lista no es larga (Tabla 11.1): dieciseis para sistemas
de anillos monocíclicos.
Además se utilizan a veces ciertas partículas para indicar el estado de
hidrogenación: así los preijos tetrahidro- y perhidro- o las terminaciones
-olina y -olidina para expresar distinto grado de hidrogenación del anillo.
Cuando un sistema monicíclico tiene un sólo heteroátomo, la numeración
del anillo comienza por él. Si hay más de un heteroátomo y si son todos de la
misma naturaleza, la numeración comienza por el más saturado. Si los hete-
roátomos son distintos, los divalentes tienen preferencia frente a los trivalentes.
487
Tabla 11.1. Nombres vulgares para heterociclos monocíclicos reconocidos

por la IUPAC
488
Continuación Tabla 11.1
2. Sistema Hantzsch-Widman
Se expresa el número y naturaleza de los átomos del anillo que no sean
carbonos mediante un preijo, que se une a un suijo que indica a su vez la
presencia de un anillo, su tamaño y su grado de insaturación. Según este sis-
tema, se han establecido diecinueve preijos para heteroátomos (Tabla 11.2).
489
Tabla 11.2. Preijos de los heteroátomos

Elemento Valencia Preijo Elemento Valencia Preijo
F 1 luora As 3 arsa
Cl 1 clora Sb 3 estiba
Br 1 broma Bi 3 bisma
I 1 ioda Si 4 sila
O 2 oxa Ge 4 germa
S 2 tia Sn 4 estanna
Se 2 selena Pb 4 plumba
Te 2 telura B 3 bora
N 3 aza Hg 2 mercura
P 3 fosfa
Los suijos para indicar el tamaño y el grado de insaturación del anillo

(Tabla 11.3.) se extienden solamente hasta anillos de diez eslabones. Provie-
nen de las letras centrales de los preijos multiplicativos griegos: tri, tetra,
hepta, octa, deca (excepto los de cinco y seis eslabones).
Para los anillos de tres, cuatro y cinco miembros que contienen nitróge-
no, se utilizan suijos especiales. Los suijos que indican insaturación hacen
referencia a anillos con el máximo número posible de dobles enlaces no acu-
mulados.
Tabla 11.3. Suijos para los nombres de Hantzsch-Widman

Tamaño Insaturado Saturado Tamaño Insaturado Saturado
del anillo del anillo
3A -irina -iridina 6A -ina -ano

B -ireno -irano B -ina -inano
4A -eto -etidina C -inina -inano
B -eto -etano 7 -epina -epano
5A -ol -olidina 8 -ocina -ocano
B -ol -olano 9 -onina -onano
10 -ecina -ecano
A: heterociclos con N; B: heterociclos sin N; C: heterociclos en los que el

último elemento nombrado es F, Cl, I, P, As, o Sb.
490
El número de heteroátomos presentes que sean iguales se señala a su vez

con los preijos di-, tri-, etc ... Si los heteroátomos son diferentes el orden de
citación es el siguiente:
elemento grupo VII del Sistema Periódico ... antes que elemento grupo VI
... antes que elemento grupo V ... antes que elemento grupo IV ... antes que
elemento grupo III ... antes que mercurio (Hg).
Este orden es el mismo con el que aparecen los preijos de la Tabla 11.2.
Ejemplo: O > S > N
Esto también determina la numeración: el orden de la numeración será
aquel que dé el número más bajo posible al heteroátomo siguiente según el
orden de preferencia.
Si hay dos heteroátomos iguales pero con distinto grado de hidrogena-
ción se nombra primero el más hidrogenado.
3. Nombres de reemplazamiento
Según este método se nombran los heterociclos considerándolos deri-
vados del ciclo carbonado correspondiente, por sustitución de uno o más
carbonos por sendos heteroátomos. Los heteroátomos se indican con los
mismos preijos de la Tabla 11.2 y en el mismo orden con el que aparecen
en ella.
Con la numeración se sigue igual procedimiento que con el sistema
Hantzsch-Widman, aunque con una diferencia: cada número se coloca de-
lante del preijo del heteroátomo al que corresponde.
Ejemplo:
491
Aunque sencillo, este sistema de nomenclatura no se utiliza demasiado

en monoheterociclos, a no ser que contengan heteroátomos poco frecuen-
tes. Se emplea más en sistemas de heterociclos policíclicos con puentes,
sistemas de espiroanillos y sistemas fusionados complejos.
4. Otros casos más particulares

— Anillos constituidos por unidades de dos o más heteroátomos que se
repiten: se nombran con el nombre de la unidad, el número multiplicativo
pertinente y la terminación -ano, -eno o -ino según que la unión entre los
heteroátomos dentro de la unidad sea por un enlace sencillo, doble o triple,
respectivamente.
Se antepone a todo ello la partícula ciclo.
Ejemplo:
— Heterociclos constituidos solamente por un mismo heteroátomo, sin

carbonos: se pueden nombrar con un procedimiento parecido al del caso
anterior o por el sistema de Hantzsch-Widman.
Ejemplo:
492
11.2. POLICICLOS
1. Nombres vulgares
Se emplean mucho. En la Tabla 11.4 se recogen los de uso más frecuen-
te. La numeración de estos sistemas generalmente comienza en un átomo
adyacente a una unión entre anillos.
Tabla 11.4. Nombres vulgares para heterociclos mono y policíclicos

Nombre Estructura Nombre Estructura
493

494

495

496

497

2. Nombres de reemplazamiento
Análogo al caso de los monociclos, visto anteriormente. Este procedi-
miento de reemplazamiento se puede aplicar tanto a los nombres sistemáti-
cos como a los nombres vulgares reconocidos de carbociclos, expuestos en
la Tabla 11.5.
498
Tabla 11.5. Nombres vulgares de sistemas carbocíclicos

499

500

501

502

503
Sin embargo, no es correcto utilizar como nombre origen el de un hete-

rociclo fusionado, añadiéndole los preijos necesarios. Por eso, no se debe
utilizar para este compuesto el nombre 2,3,4,5-tetraazaindol.
3. Nombres fusionados
Este sistema está muy extendido. Se utiliza para estructuras que contie-
nen el máximo número de dobles enlaces no acumulados. Para las estructu-
ras parcialmente hidrogenadas se anteponen el preijo «hidro» al nombre
fusionado.
Con esta nomenclatura se indica la combinación de dos o más ciclos
unitarios que están unidos teniendo uno con otro al menos un enlace en
común. Se utiliza para sistemas bien orto-fusionados o bien orto- y peri -fu-
sionados. El nombre se construye eligiendo en primer lugar un componente
como base (componente base) y a su nombre se añaden los preijos corres-
pondientes a los nombres de los otros ciclos componentes.
Hay algunas reglas —contenidas en el Libro Azul de la IUPAC— para
elegir el componente base. En general éste ha de ser un heterociclo y si es
posible se toma su nombre vulgar reconocido o si fuera un hidrocarburo
monocíclico llevaría la terminación «eno» para indicar el máximo número
de dobles enlaces no acumulados. Los heteroátomos se indican con sus pre-
ijos, teniendo el nitrógeno la mayor prioridad y para los demás se sigue el
orden de la Tabla 11.2.
Los preijos de los otros componentes se forman con su nombre vulgar
o de Hantzsch-Widman, terminado en «o», aunque en algunos casos esos
preijos se acortan (así, de antraceno, antra; benceno, benzo, etc.). Las ope-
raciones a realizar son, pues:
a) Tomar un componente como base, que debe ser —en general— un
heterociclo con el mayor número posible de anillos. Los heteroátomos «ex-
tras» se indican con sus preijos.
b) Los otros anillos componentes se indican con preijos.
c) Los enlaces del componente base se designan con las letras a, b, c,
etc. (en cursiva), comenzando por el enlace 1-2, siguiendo la dirección de
la numeración. Los átomos de los otros componentes se indican de la for-
ma usual (1,2,3, etc.). Así, el lugar de la fusión se señala con dos números
504
y una letra (ésta en cursiva) y se escriben entre corchetes. Ejemplo: [1,2-a].

Este conjunto se coloca entre el nombre del preijo correspondiente y el del
componente base.
Ejemplo:
La numeración de la estructura fusionada inal no tiene por qué coin-

cidir con la forma de numerar los componentes originales.
Dentro de este sistema hay que considerar también:

Nombres de reemplazamiento
Siguiendo el procedimiento utilizado para monoheterociclos, se pueden
emplear estos nombres para heterociclos análogos de policarbociclos fusio-
nados.
Estructuras fusionadas con puentes
A veces conviene considerar los sistemas policíclicos como estructuras
fusionadas que contienen puentes.
Ejemplo:
Estos puentes se nombran actualmente considerándolos dentro de la es-

tructura general, utilizando el preijo correspondiente y numerándolos con el
conjunto. El compuesto anterior sería así: 3,7-etanotieno[3,2- c]piridazina.
505
4. Nombres de von Baeyer

Este sistema en un principio fué ideado para hidrocarburos saturados
bicíclicos con puentes y después se extendió a todos los tipos de compues-
tos policíclicos. Sin embargo, tiene el incoveniente de que los nombres son
complicados y difíciles de interpretar.
Es un sistema complementario del anterior (nombres fusionados), ya
que se reiere a estructuras policíclicas completamente saturadas. Cuando
se aplica a estructuras solo en parte saturadas, se añaden los suijos eno, die-
no, etc. a los nombres de von Baeyer.
Con este sistema se obtienen nombres de hidrocarburos, que a su vez
proporcionan los nombres de estructuras heterocíclicas mediante los prin-
cipios de reemplazamiento.
Estructuras biciclicas
Se coloca el preijo biciclo, seguido de unas cifras que indican el número
de átomos que separan las cabezas del puente —entre corchetes y separadas
por puntos— y después el nombre del alcano que contuviera al mismo nú-
mero de átomos que todo el esqueleto del biciclo.
Ejemplos:
(la numeración comienza por un átomo cabeza de puente, hacia el ciclo

mayor).
506
Estructuras policíclicas
De forma análoga al caso anterior, con preijos triciclo-, tetraciclo-, etc...
Las reglas para identiicar el puente principal y los secundarios, así como
para numerar estas estructuras, son complejas («Libro Azul» de la IUPAC).
5. Nombres para anillos espiránicos

Es un sistema similar al de von Baeyer, utilizado generalmente para
nombrar hidrocarburos policíclicos en los cuales las uniones entre los ani-
llos son de tipo «espiránico» es decir, solamente poseen un átomo de carbo-
no común. Los monoespiránicos se nombran anteponiendo el preijo «es-
piro» al nombre del hidrocarburo acíclico que contenga el mismo número
total de átomos de carbono.
Ejemplo: espiro[x.y]alcano
Donde x e y indican el número de carbonos de cada anillo, excluyendo el
átomo común (entre corchetes y separados por un punto).
Se ha hecho extensivo a los compuestos heterocíclicos análogos.
Ejemplo:
11.3. FORMAS DE NOMBRAR DERIVADOS DE HETEROCICLOS
Se utiliza el nombre del heterociclo cabeza de serie añadiendo suijos y/o

preijos e, incluso, a veces palabras adicionales.
Hay distintos procedimientos:
Sustitución
Es el más importante. Se emplea un suijo o un preijo de sustitución.
507
Los sustituyentes se dividen así en:

• Sustituyentes que siempre se citan como preijos (como -Cl, -OR).
• Sustituyentes que pueden citarse bien como preijos o bien como sui-
jos (como oxo-/-ona).
Si en el compuesto hay algún sustituyente de los segundos, el nombre
contendrá, generalmente, un suijo. Si hay varios de dicho segundo grupo,
solo uno de ellos puede ser citado como suijo, y éste se elige según un orden
de prioridad (grupo característico principal), que es el orden en que apare-
cen los sustituyentes en la Tabla 11.6.
Tabla 11.6. Grupos sustituyentes y sus preijos y/o suijos correspondientes

Grupo Preijo Suijo
–CO2H carboxi ácido…-carboxílico
–CONH2 carbamoil- -carboxamida
–CHO formil- -carbaldehído
C=O oxo- -ona
–OH hidroxi- -ol
–NH2 amino- -amina
=NH imino- -imina
–OR alcoxi- —
–Cl cloro- —
Habrá que realizar, pues, las operaciones siguientes:

• Nombrar y numerar el heterociclo de origen.
• Elegir el grupo principal.
• Utilizar el suijo de éste (si lo tiene) y los otros sustituyentes se
citan al principio como preijos, siguiendo el orden de prioridad.
Ejemplo:
508
Conjunción. Se considera al compuesto como formado por la unión de

otros dos compuestos, con pérdida en cada uno de ellos del mismo número
de átomos de hidrógeno. Se yuxtaponen los nombres de esos dos compues-
tos, con un número localizador adecuado.
Adición. Los átomos o grupos añadidos se indican por un preijo (por

ejemplo, hidro) o por una palabra aparte (por ejemplo, óxido).
Nomenclatura rádicofuncional. La función del compuesto se cita des-
pués de los nombres de los radicales a los que va unido ese grupo funcional.
Sustracción. Se considera el compuesto como derivado del heterociclo

de origen, por pérdida de átomos o grupos de átomos. Estos se indican por
preijos (deshidro-, desmetil, etc ...) o suijos (-eno, -ino, etc.).
Derivados carbonílicos. Representan un caso particular y muy impor-
tante. Los compuestos con un grupo carbonilo en el anillo heterocíclico se
pueden nombrar por el procedimiento de sustitución con el preijo oxo- ó
con el suijo -ona. La inserción de un grupo C=O en el anillo a veces implica
una reducción previa de un doble enlace (desde el punto de vista teórico).
Cuando se emplea el preijo oxo- esto se indica utilizando además el preijo
dihidro. Sin embargo, con el suijo -ona, no hace falta (si acaso, se indica la
posición, n, del átomo de hidrógeno, introduciendo el término nh dentro
de un paréntesis).
509
Ejemplos:
11.4. REPRESENTACIÓN DEL ESTADO DE HIDROGENACIÓN

EN DETERMINADOS HETEROCICLOS
— Los nombres según el sistema de Hantzsch-Widman para compues-

tos insaturados y los nombres de fusión hacen referencia a heterociclos con
el máximo número posible de dobles enlaces no acumulados.
— Los heterociclos completamente saturados se indican, según el siste-
ma Hantzsch-Widman, con suijos apropiados (Tabla 11.3).
— Los anillos parcialmente insaturados se pueden designar con el nom-
bre del compuesto completamente insaturado, indicando el número de hi-
drógenos con el preijo «hidro» precedido a su vez de una partícula multi-
plicativa (di, tetra, etc ...), con un número localizador.
También se puede utilizar el nombre del compuesto saturado correspon-
diente, indicando el número de hidrógenos sustraídos con el preijo «deshidro».
— Los heterociclos de cinco miembros con un solo doble enlace a veces
se nombran con el suijo -olina, pero con ello no se especiica la posición de
ese doble enlace.
En estos casos de indeterminación en la posición de un doble enlace se
utiliza la letra griega Δ, que se antepone acompañada de un número como
superíndice a su derecha, que señala la posición de ese doble enlace.
510
— En el caso de anillos heterocíclicos que, aún teniendo el máximo nú-

mero de dobles enlaces no acumulados, poseen en el ciclo algún átomo sa-
turado, resulta que habrá más de una posibilidad de colocar esos dobles
enlaces en el ciclo. En estos casos se utiliza la llamada convención del «hi-
drógeno indicado»:
Se escribe la letra h en mayúscula cursiva, precedida de un número
que indica la posición de uno (o más) hidrógenos en el átomo saturado del
ciclo. Este número de posición sirve para distinguir los correspondientes
isómeros.
Ejemplos:
Este es el procedimiento utilizado para nombrar los derivados carboní-

licos procedentes de la transformación de un grupo =C- de un anillo en un
grupo carbonilo, de lo que ya hemos hablado.
Ejemplos:
— Los métodos del hidrógeno añadido, sustraido o indicado se utilizan

también a veces para señalar en ciertos heterociclos estados de valen-
cia del heteroátomo que no son «normales».
511
Ejemplos:
Sin embargo, para estos casos de un heteroátomo con valencia no nor-

mal el procedimiento más general consiste en utilizar la letra griega λ. con
un superíndice a la derecha que indica esa valencia, precedido de otro nú-
mero que señala la posición del heteroátorno.
Ejemplos:
11.5. RESUMEN
— El nombre empleado ha de especiicar al compuesto de que se trate

de una forma clara y sin ambigüedad.
— Puede existir más de un solo nombre correcto.
— No conviene mezclar distintos sistemas de nomenclatura.
— Para sistemas monocíclicos hasta un tamaño de diez eslabones la no-
menclatura de Hantzsch-Widman es la más utilizada. Sin embargo, cuando
es posible utilizar un nombre vulgar (Tabla 11.1.) éste prevalece casi exclu-
sivamente.
— Los nombres de reemplazamiento son los menos extendidos, sobre
512
todo entre monociclos pequeños, ya que son molestos y enmascaran mu-

chas veces la naturaleza del heterociclo.
— Para sistemas policíclicos los que más se utilizan son los nombres
vulgares reconocidos. En caso que esto no sea posible se ha de acudir a al-
guno de los tipos de nomenclatura sistemática. De estos, los más empleados
generalmente son los nombres de fusión (cuando los anillos componentes
tienen solamente un enlace en común), ya que son más sencillos que los de
von Baeyer o los de reemplazamiento.
Ejemplo:
— Los nombres de fusión han de derivar de un heterociclo de origen

completamente insaturado. Los de von Baeyer son para esqueletos comple-
tamente saturados, por lo que habrá de indicarse la insaturación cuando
ésta exista.
Por ello, para los heteropoliciclos completa o casi completamente insa-
turados es mejor la nomenclatura de fusión, mientras que para los satura-
dos conviene más la de von Baeyer.
513
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QUINN, L. D. y TYRELL, J. A.: Fundamentals of heterocyclic chemistry. Wiley.
New Jersey, 2010. ISBN: 978-0-470-5669-5.
YOUNG, D. W.: química de los heterociclos. Ed. Alhambra. Madrid, 1981.
ISBN: 8420503835.
516
Juan del Rosal, 14
28040 MADRID
Tel. Dirección Editorial: 913 987 521

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CoNCEPCIÓN BarTHÉLEMY goNZÁLEZ

UNIVErSIdad NaCIoNaL dE EdUCaCIÓN a dISTaNCIa

quedan rigurosamente prohibidas, sin la

© universidad Nacional de educación a Distancia

© concepción Barthélemy González, m.ª del Pilar cornago ramírez,

rosa m.ª claramunt Vallespí (coordinación y revisión)

iSBN electrónico: 978-84-362-6912-3

Edición digital: julio 2015

Concepción Barthélemy González es licenciada y doctora en Ciencias Quí-

Tema 1. HETEROCICLOS AROMÁTICOS

Tema 2. HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS

Tema 3. HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES

Tema 4. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)

Tema 5. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)

5.2. Características generales de los azoles .

Tema 6. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)

Tema 7. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS

Tema 8. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (II). QUINOLINAS

Tema 9. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS,

9.3. Pirimidinas y purinas

Tema 10. HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS.

Tema 11. NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS

El texto química heterocíclica constituye el material básico para el es-

En cuanto a la estructura de cada tema, se han incluido bien sea al prin-

Soledad esteban Santos

1.2. orientaciones generales sobre la nomenclatura de los compuestos

1.3. Clasiicación de los heterociclos

1.4. Heterociclos aromáticos

1.5. Criterios de aromaticidad

1.6. Tautomería en compuestos heteroaromáticos

Lista de heterociclos nombrados

Solución a los ejercicios de autocomprobación

Primeramente daremos una deinición muy general de lo que en Quími-

otras veces es necesario realizar su síntesis o la de otros compuestos de

1.2. ORIENTACIONES GENERALES SOBRE LA NOMENCLATURA DE

Como acabamos de decir, existe una gran cantidad y diversidad de hete-

1.2.1. Normas básicas

El objetivo ideal de un sistema de nomenclatura es encontrar una forma

la nomenclatura sistemática. cuyas normas están formuladas y recogidas

Nombres vulgares: piridina pirimidina isoquinolina

En este texto, cuando utilicemos nombres vulgares, serán solamente

zado —sobre todo para heterociclos monocíclicos— consiste en construir el

irina sólo cuando el heteroátomo es N

eto insaturado para todos los heteroátomos

Anillo de cuatro eslabones etidina solo cuando el heteroátomo es N

ol insaturado para todos los heteroátomos

Anillo de cinco eslabones olidina solo cuando el heteroátomo es N

ina solo cuando el heteroátomo es N

inano saturado para todos los heteroátomos

aziridina tiirano oxireno

az−heterociclo con N; −iridina: ciclo saturado de tres eslabones con N

Cuando en un mismo heterociclo hay dos (o más) heteroátomos iguales

1,3-diazeto 1,2-oxazetidina 5-hidroxioxazol

Oxazol: en este heterociclo no es necesario indicar con números

En el caso de que en un heterociclo, a pesar de existir el máximo núme-

1.3. CLASIFICACION DE LOS HETEROCICLOS

Se clasiican en dos grandes grupos:

1.4. HETEROCICLOS AROMÁTICOS

Una forma bastante tradicional de comenzar su tratamiento consiste en

piridina pirimidina quinolina

Grupo II: compuestos heteroaromáticos derivados de reemplazar en